KR870000585B1 - 시클로 헵탄의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 다음 일반식(I-A)와 (I-B)로 표시되는 신규한 시클로헵탄 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화합물(I-A)에서 4-산소 및 5-메틸기는 시스이나 화합물(I-B)에서 4-산소 및 5-메틸기는 트란스이다.
본 발명의 신규한 시클로헵탄 화합물은 다음에 표시한 공정도에 따라 라세미체 혼합물로 제조된다.
반응 기간중에 고리 비대칭중심 C1, C4및 C5에 대해 4개의 부분입체 이성체가 형성될 수 있지만, 편의상 1R, 4R, 5R (I-A) 및 1S, 4S, 5R (I-B) 구조만을 표시한다. 측쇄의 비대칭중심 C5' 및 C6'에서의 입체화학 특이성은 전술한 비대칭중심의 모든 가능한 이성체에 대해 형성하게 된다.
전체적으로, 모든 비대칭중심(C1, C4, C5' 및 C6', C4에서의 입체화학 특이성에 의해 C1의 입체화학 특이성이 결정된다)에 대해 이론적으로 예상되는 16가지의 이성체가 형성된다.
여기서
또는 OSi(CH3)2C4H9-t 이고, 또 R1은 OH 또는
이다.
상기 공정도에서, PCC는 피리디늄 클로로크롬에이트 ; DIBAH는 디이소부틸 알루미늄히드리드 ; TsOH는 토스산 ; THF는 테트라히드로푸란 ; 또 HMPA는 헥사메틸포스포로아미드.
시클로헵탄 화합물(I-A 및 I-B)을 제조하는 제1공정에는 시클로헥사논(1)을 디아조에탄과 반응시켜서 적합한 5-산소치환-2-메틸시클로헵타논 (2a) 또는 (2b)를 제조하는 것이 포함된다. 이 반응은 에탄올 또는 에테르와 같은 적합한 용매중에서 또 -10℃ 내지 상온 사이의 온도에서 진행된다. 5-히드록시 화합물(2b)의 히드록시기는 이를 디메틸포름 아미드와 같은 적합한 용매중에서 상응 염화실릴과 반응시켜서 t-부틸 디메틸실릴에테르(5)로 전환시켜 보호한다. 이 적당한 5-보호-시클로헵타논(2a 또는 5)는 이어 염기촉매 미카엘 첨가방식에 따라 아크릴로니트릴로 알킬화해서 상응 2-시아노에틸화-2-메틸시클로헵타논(3 또는 6)을 제조한다. 반응은 예컨대 약 -15℃ 내지 상온 온도의 디메톡시에텐과 같은 적합한 용매중에서 진행한다. 나트륨보로히드리드 또는 칼륨보로히드리드와 같은 적합한 환원제를 사용 예컨대 에틸알코올, 메탄올, 물, 테트라히드로푸란 및 그 유사체와 같은 적합한 용매중에서 케토기를 환원시킴으로서 히드록실기와 메틸기가 모두 cis(A)이고 또 히드록실시와 메틸기가 모두 trans(B)인 상응 에피머 시클로 헵탄올 (4) 또는 (7)의 약 30 : 70 혼합물을 수득한다. 에피머사이클로헵타놀은 예컨대 용리제로 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하는 실리카겔 크로마토그라피와 같은 물리적 방법이나 또는 예비적 액체 크로마토그라피로 분리할 수 있다. 이 단계에서 입체화학적으로 순수한 사이클로 헵타놀에피머 [(4) 및 (7)]의 분리는 이후 연속공정에서 각종 중간체와 최종생성산류 (I-A 및 I-B)를 단일쌍의 입체이성체 (I-A 또는 I-B)를 수득하는 근본을 이룬다.
정제 에피머(4A나 4B 또는 7A나 7B)들중의 어느하나를 8-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-아세트산 합성용 출발물질로 사용하는 경우 상응이성체(IA 및 IB)의 입체 선택적 합성이 행해진다. 편의상, 합성순서는 4(A 및 B) 또는 7(A 및 B)의 혼합물을 사용하여 설명하겠다. 이 합성순서에서 각 중간체 화합물에 대한 개개의 이성체들은 각개의 각 운동 메틸기의 비교적 일정한 NMR 특성을 이용해서 혼합물 중에서 용이하게 측정된다.
시클로헵타놀[(4) 또는 (7)]중의 유리 히드록실기는 이어 시클로헵타놀을 내산성의 t-부틸디페닐실릴에테르 유도체(8)로 전환시켜서 보호시킨다. 산불안정성의 t-부틸디메틸실릴기는 산수용액으로 선택적으로 제거해서 시클로헵타놀을 수득하며 또 이를 피리디늄 클로로 크롬에이트로 산화해서 상응케톤(9)을 수득한다. 사용 가능한 산의 예로는 아세트산, 프로피온산 및 그 유사체와 같은 유기산류가 포함 된다. 산화반응에 사용할 수 있는 용매의 예로는 염화메틸렌, 클로로포름 및 그 유사체가 포함된다. 반응은 0℃ 내지 상온 사이의 온도에서 진행시킬 수 있다. 케톤(9)은 또한 케탈(4)의 산 가수분해로 수득할 수 있다. 사용 가능한 산의 예로는 아세트산, 프로피온산 및 그 유사체와 같은 유기산이 포함된다. 예컨대 테트라히 드로푸란과 같은 적합한 용매중에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드 또 불화 칼륨과 같은 무기불화물을 사용케톤(9)로부터 t-부틸디페닐실릴기를 제거하면 두고리헤미아세탈(10)이 수득되며, 또 이는 트리메틸오르토 포름에이트 또는 메탄올과 촉매량만큼의 황산 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 산으로 처리해서 메틸에테르(11)로 전환시킬 수 있다.
메틸에테르(11)는 또한 일차로 시클로헵타놀 유도체를 예컨대 테트라히드로푸란 -HMPA와 같은 적합한 용매중에서 브롬화벤질과 같은 할로겐화물과 반응시켜서 내산성의 벤질에테르(22)를 제조 함으로서 시클로헵타놀 유도체류[(4) 또는 (7)]의 히드록실기를 보호하여 제조할 수 있다. 산불안정성의 t-부틸 디메틸실릴기는 아세트산 수용액과 같은 산수용액으로 선택적으로 제거하여 시클로헵타놀을 제조하고 또 이를 피리디늄클로로크롬에이트와 같은 산화제로 산화시켜서 상응케톤(23)을 수득한다. 케톤(23)은 또한 케탈(22)을 산가수분해시켜 수득할 수 있다. 염화메틸렌과 같은 적합한 용매중에서 보른트리 브로미드 또는 요오도트리메틸실란으로 케톤(23)을 탈벤질화시켜 두고리헤미아세탈(10)을 제조하며 또 이를 트리메틸오르 토포름에이트 또는 무수에탄올과 촉매량만큼의 황산 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 산으로 처리해서 메틸에테르(11)로 전환시킨다.
이와는 달리, 메틸에테르(11)는 히드록시케탈(4)을 염산이나 황산과 같은 무기산수용액이나 또는 p-톨루엔 술폰산으로 가수분해시켜 두고리헤미아세탈(10)을 제조하고, 또 이를 트리메틸오르토포름에이트 또는 무수메탄올과 촉매량만큼의 황산 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 산으로 처리해서 제조할 수 있다. 메틸에테르(11)는 히드록시케탈(4)을 직접 메탄올과 촉매량만큼의 황산 또는 염산과 같은 무기산이나 p-톨루엔술폰산으로 처리해서 제조할 수 있다.
톨루엔과 같은 적합한 용매중에서 디이소부틸알미늄 히드리드와 같은 환원제로 니트릴(11)을 환원시켜 상응알데히드(12)를 수득한다. 반응은 약 -80℃ 내지 0℃ 사이의 온도에서 바람직하게 진행된다. 알데히드(12)를 테트라히드로푸란(기타용매)과 같은 적합한 용매중에서 트리에틸포스포노프로피온에이트의 일라이드와 반응시켜서 α,β-불포화 에스테르(13)를 제조한다. 에스테르(13)의 촉매 수소화반응으로 포화 에스테르(14)를 수득한다. 사용 가능한 촉매의 예로는 탄소부착팔라듐, 산화백금 및 그 유사체가 포함된다. 적합한 용매에는 아세트산에틸, 메탄올 및 테트라히드로푸란이 포함된다.
포화 에스테르(14)는 이어 디이소 부틸알루미늄 히드리드와 같은 환원제에 의한 직접 환원이나 또는 수소화리튬 알루미늄과 같은 환원제로 일차로 카르비놀(15)로 환원한후 이어 피리디늄 클로로크롬 에이트와 같은 적합한 산화제 산화에 의해 상응 알데히드(16)로 전환시킨다. 환원용으로 적합한 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 헥산이 포함된다. 산화용으로 적합한 용매의 예로는 염화메틸렌, 클로로포름 및 그 유사체가 포함된다.
알데히드(16)와 3-메틸-3-부텐일마그네슘 브로마이드의 그리그나드 반응으로 2급 알콜(16)이 제조되며 또 이는 피리딘과 같은 염기존재하에서 무수아세트산, 무수프로피온산, 무수부티르산, 무수발레르산 및 그 유사체와 같은 무수 저급 알칸산 ; 염화아세틸 또는 염화프로피오닐과 같은 알칸산 할로겐화물 ; 또는 염화벤조일과 같은 방향족산 할로겐화물로 처리해서 그 에스테르(18)로서 보호시킨다. 긴 측쇄의 말단 이중결합은 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매중에서 토시산 또는 캄포르술폰산과 같은 산과 반응시켜서 보다 안정된 이소프로필리덴 잔기로 이성체화 시킨다. 반응은 용매의 환류온도에서 바람직하게 진행된다. 염산과 같은 희석 무기산으로 메틸아세탈기를 제거하면 예컨대 헤미아세탈(20)이 수득되며, 또 이를 (카르보에톡시에틸리덴) 트리페닐포스포란과 축합시켜 디에스테르(21)를 수득한다. 축합반응은 약 80℃ 내지 150℃ 사이의 온도에서 바람직하게 진행된다. 메탄올중의 수산화나트륨과 같은 알코올성염기에 의한 이 디에스테르의 가수분해는 예컨대 라세미산(IA 및 IB)을 생성시킨다. 이들 화합물은 이의 디-트리메틸실릴 유도체의 가스 크로마토그라피를 행하여 분리될 수 있다. 시클로헵탄 화합물은 피임제로서 활성을 갖는다. 이 화합물은 약 20mg/kg 내지 400mg/kp 범위의 투여량 수준에서 임신을 방지하는데 효과적이다. 실제투여량은 이들 화합물을 투여하는 동물의 종류에 따라 달라진다. 이 화합물은 사용 가능한 제약 관습에 따라 제조한 제제형태로 투여할 수 있다. 적합한 제제형태의 예로는 용액제, 현탁액제, 약제로학적으로 허용되는 담체내의 고체투여 제 형태등이 포함된다. 이 화합물은 경구투여하거나 또는 사용 가능한 제약관습에 따른 종래방법으로 투여될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 방법으로 기술한 것이지 본 발명을 이에 제한하고저 하는 것이 아님을 밝혀둔다.
[실시예 1]
(±) 5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵타논 (2-a)
디아조에탄의 에테르 용액을 다음과 같이 제조한다 :
N-에틸-N-니트로소우레아(76g, 0.6몰)를 1ℓ 삼각 플라스크내의 에테르(500ml)와 50%, KOH 수용액(100ml)의 냉각(-10℃)시킨 교반 혼합물에 소량씩 1시간 이상에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 -10℃에서 추가로 30분간 교반하여 디아조에탄올을 함유하는 황색 에테르층을 경사분리 한다. 수성층은 새로이 에테르(100ml)와 함께 -10℃에서 15분간 교반하여 경사분리 시킨다. 혼합 에테르상(약 540ml)은 KOH 펠릿(약 25g)으로 0.5시간 동안 건조한다. 분취량(2×5ml)을 공지된 과잉량의 벤조산으로 적정하고 또 이를 0.1NNaOH로 역적정을 행하여 디아조에탄 용액의 물농도(0.235M)를 측정한다. -10℃에서 이 디아조에탄 용액(530ml, 0.124몰)에 약 10분 이상에 걸쳐 에탄올 (353ml)중에 4-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헥사논을 용해한 용액(15.48g, 0.099몰)을 첨가한다. 냉각욕을 제거하고 또, 이 용액을 2시간 동안 상온에서 교반한다. 과잉량의 디아조에탄은 아세트산을 첨가해서 분해시킨다. 진공하에서 용매를 제거하면 (±)5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵타논을 주성분으로 함유하는 액체(18.4g)를 수득한다. 조생성물의 일부(5.8g)를 실리카겔(300g) 컬럼에 가해준다. 필요로하는 제품 (±)5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵타논(2.1g)을 2% 아세트산 에틸/CH2Cl2로 용리한다.
NMR(CDCl3) δ : 1.10 (d, J=7Hz, 3H, 2-CH3), 3.95(s,4,O-CH2-CH2O) : IR (순수물) μ : 5.87 (C=O), 9.14 (C-O-C) ; GC/ms : 1개의 주성분이 RGC에서 관찰된다. m/e : 184 (M+).
[실시예 2]
(±) 5-히드록시-2-메틸시클로헵타논 (2-b)
-10℃로 냉각하고 또 개방된 1ℓ 삼각플라스크 내에서 자기교반기로 잘교반시킨 새로 제조한 디아조에탄에테르용액(약 550ml, 0.297M=163mmol)에 에탄올(150ml)중에 4-히드록시시클로헥사논(14.8g, 13mmol)을 용해한 용액을 15분 이상에 걸쳐 서서히 첨가한다. 냉각욕을 제거하고 또 교반한 반응혼합물을 상온이 되게 방치한후 또 1야간 교반한다. 과잉량의 디아조에탄온 10% 아세트산 수용액을 몇방울 첨가해서 방출시키고 또 이어 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물은 에테르에 용해하고 NaHCO3포화수용액으로 세척하여 건조 (Na2SO4) 한후 에테르는 진공하에서 제거한다. 진공하에서 잔류물을 증류하여 토우토머 두고리 헤미아세탈형과의 평형혼합물로 존재하는 (±) 5-히드록시-2-메틸시클로헵타논(bp, 1.4mm, 97-99
, 17.1g, 95%)을 수득한다.
IR (순수물) : 2.93 (OH), 5.90 (C=O), NMR (CDCl3) δ: 0.91 (d, J=7Hz, 2-y의 2-CH), 1.08:
모두 M+142와 동일한 세분(fragmentations)을 나타내는 2개의 성분을 확인하였다.
MOX 유도체화(derivatization)로 M+171의 RGC에서 단일피이크가 확인되었다.
[실시예 3]
(±) 2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸 시클로헵타논 (3)
디메톡시에탄(30ml)중에 (±) 5-에틸렌디옥시-2-메틸 시클로헵타논을 용해한 -10℃의 교반 용액(18.0g, 98mmol)에 30% KOH/메탄올(1.5ml)과 아크릴로니트릴(10.39g, 196mmol)을 첨가한다. 이 용액을 상온에서 1야간 교반하고, 에테르(300ml)로 희석하며, 또 증류수와 염수로 세척한다. 유기상은 건조(NaSO4)하고 여과한후 또 진공하에서 용매를 제거하여 주생성물로 (±) 2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헵타논을 함유하는 황색고체(23.6g)를 수득한다. 조(粗) 5-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헵타논(16.5g)을 사용하는 2번째 유사반응으로 추가로 조생성물(22.7g)을 수득한다. 혼합 조생성물(46.3g)을 실리카겔(2g) 컬럼에 가한후 경사밀도의 아세트산에틸/헥산혼합물로 용리한다. 필요로하는 시클로헵탄은 약 30% 아세트산 에틸/헥산(21.3g, 55%)으로 용리한다. 에테르/헥산중에서 시클로헵타논(4g)을 재결정화시켜 백색 결정고체인 (±) 2-(2'-시아노에 틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헵타논(2.29g)을 수득한다.
mp 58-60
. NMR (CDCl3) δ : 1.08 (s,3,2-CH3), 3.88(s, 4, O-CH2-CH2-O-) ; IR(순수물) μ: 4.47 (C
N), 5.90(C=O), 9.05(C-O-C) ; GC/MS 1개의 주요 분획이 RGC에서 관찰된다. m/e. 237(M+).
[실시예 4]
(±) 1S, 2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올 (4-A)
나트륨브르히드리드(7.13g, 10 당량)을 메탄올(400ml)중에 (±)2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸-시클로헵타논을 (16.4g)을 용해한 0℃ 질소기류하의 잘 교반한 용액에 15분간 이상에 걸쳐 첨가한다. 냉각욕을 제기하고 또 용액을 상온에서 1야간 교반한다. 용매는 진공하에서 제거하고 또 잔류물은 NH4Cl 포화 용액으로 처리하며 또 CH2Cl2로 추출한다. 혼합 유기상을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과한후, 또 진공하에서 증발시켜서 백색 결정고체 혼합물(13.7g)을 수득한다. 이 혼합물을 에테르중에서 재결정화하여 주로 trans 알코올(nmr로 약 95%)인 (±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올 고체(4.6g, 28%, mp 66-68
)를 얻는다. 순수한 알코올은 에테르중에서 수회 재결정해서 수득된다.
mp 68-70℃. NMR (CDCl3) δ : 0.97 (s,3,2-CH_3), 3.47(m,1,1-H), 3.88(s, 4, O-CH_2CH_2-O-) IR(순수물) μ: 2.88(OH) 4.45(C
N) ; GC/MS : RGC는 1개의 주요 분획으로 구성되어 있다. m/e : 221 (M+-H2O).
[실시예 5]
(±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올 (4-B)
35% 아세트산에틸/시클로헥산을 사용하는 실리카겔칼람크로마토 그라피 분리를 행하여, (±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올과 (±) 1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올의 혼합물로부터 (±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올을 분리하고, 또 다시 35-50% 아세트산에틸/시클로헥산으로 용리하여 cis 이성체 (±) 1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올을 수득한다.
mp 78-79℃ IR(KBr) μ : 2.86(OH), 4.46(C
N) ; NMR(CDCl3) δ : 0.93(s,3H,2-CH_3), 4.33(m,1H,1-H), 3.92(s,4H,-OCH_2-CH_2-O)
[실시예 6]
(±) 2-(2'-시아노에틸)-2-메틸-5-t-부틸디메틸실릴옥시 시클로헵탄 (6)
(±) 2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵타논 제조방법에서 (±) 5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵타논올 (±) 2-메틸-5-t-부틸디메틸실릴옥시시클로 헵타논과 치환시켜서 (±) 2-(2'-시아노에틸)-2-메틸-5-t-부틸디메틸실릴옥시시클로헵타논을 수득한다.
IR (순수물) μ : 4.42(C=N), 5.9(C=O) ; NMR (CDCl3-CHCl3, 436Hz에서의 ref.로) δ : 0.1[s,6H,OSi(CH3)2],0.93[s,9H,OSi(CH3)2-C(CH3)3] 1.13(s,3H,2-CH3), 3.95(bm,1H,5-H) ; MS : 294 (M+-CH3).
[실시예 7]
(±) 1S,2R 및 (±)1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-2-메틸-5-t-부틸-디메틸실릴옥시시클로헵타논-1-올 (7-A 및 7-B)
(±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올을 제조하는 방법에서 (±) 2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵타논을 (±) 2-(2'-시아노에틸)-2-메틸-5-t-부틸디메틸 실릴옥시시클로헵타논과 치환시켜서 이성체들의 혼합물을 수득하고 이를 실리카겔크로마토그라피로 분리하여 (±) 1S,2R 및 1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-2-메틸-5-t-부틸디메틸실리옥시시클로헵탄-1-올을 수득한다.
[실시예 8]
(±) 5-t-부틸디메틸실릴옥시-2-메틸시클로헵타논 (5)
이미다졸(2.45g, 31.6mmol)을 디메틸포름아미드(35ml)중에 (±) 5-히드록시-2-메틸시클로헵타논(2.03g,14.3mmol)을 용해한 용액에 첨가하고 이어 질소기류하에서 염화 t-부틸디메틸포름아미드(2.38g,15.7mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 17시간 동안 상온에서 교반하고 이어 에테르(100ml)로 희석하고 또 물로 3회 세척한다. 건조(Na2SO4)후에, 에테르를 진공하에서 제거하여 (±) 5-t-부틸디메틸실릴옥시-2-메틸시클로헵타논 (3.7g,100%)을 수득한다.
IR (순수물) : 5.88(C=O) : NMR(CDCl3) : 0.1(s,6H,Si(CH3)) 0.93 [s,9H,Si(CH3)2-C(CH3)3], 1.1(d, J=2-CH_3), 3.6-4.2(m,1H,5-H).
[실시예 9]
(±) 1S,4S-5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 (10-B)
아세톤(50ml)중에 (±) 2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렐디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올(6.5g,27mmol)을 용해한 교반용액에 질소기류하에서 농 HCl (0.25ml)을 첨가한다. 이 용액을 1시간 환류시키고 또 4시간 상온에서 교반한다. 아세톤을 진공하에서 제거한다. 잔류물을 아세트산에틸(300ml)에 용해하여 세척(NaHCO3, 염수)하고 건조(Na2SO4)한후 용매를 진공하에서 제거시켜서 조생성물(5.3g, 약 100%)을 수득한다. 이중 일부(1.0g)를 재결정화 (에테르)하여 0.31g의 재결정화 생성물(31%)을 수득한다. mp. 102-103℃. 2회 재결정화 (에테르)시켜 분석적으로 순수한 (±) 1S,4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올(0.18g, mp 104-105℃)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ : 0.82(s,3H,5-CH_3), 3.83(m,1H,4-H); IR(KBr) μ : 2.87(OH), 4.44(C≡N) GC/MS : 1개의 주성분, m/e : 195(M+).
[실시예 10]
(±) 1R,4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 (10-A)
(±) 1S,4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올의 제조방법에서 (±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올을 (±)1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올과 시환시켜서 (±) 1R,4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1]-옥탄-1-올을 수득한다.
IR (KBr) μ : 2.86(OH), 4.45(C=N) ; NMR(CDCl_3) δ : 1.12(s,3H,5-CH_3), 3.85(m,1H,4-H) ; m/e : 195(M+)
[실시예 11]
(±) 1S,4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(11-B) 메탄올성 황산(메탄올중의 0.2N 황산 0.4ml)을 오르토 포름산메틸(0.7ml, 대량과잉)중에 (±) 1S,4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올(85mg,4.36mmol)을 용해한 용액에 첨가하고, 또 이 혼합물을 17시간 질소기류하의 상온에서 교반한다. 반응혼합물을 과잉량의 10% NaHCO3수용액으로 처리하고 이어서 회전증발기로 증발건고 시킨다. 잔류물을 물과 염화메틸렌의 혼합물로 분리하고 또 분리된 유기층은 염수로 세척해서 건조(K2CO3)한후 증발 건고시켜서 (±) 1S,4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1]-옥탄-1-올 메틸에테르(79mg)를 수득한다.
IR (순수물) μ : 4.46(C
N) ; NMR(CDCl_3) δ : 0.82 (s,3H,5-CH_3),3.38(s,3H,OCH), 3.85(m,1H,4-H) ; 209(M+).
[실시예 12]
(±) 1R,4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(11-A)
(±) 1S,4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르의 제조방법에서 (±) 1S,4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올을 (±) 1R,4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올로 치환시켜서 (±) 1R,4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르를 수득한다.
IR (순수물) μ : 4.45(C=N) ; NMR(CDCl3) δ : 1.12(s,3H,5-CH3), 3.40(s,3H,-OCH_3), 3.87(m,1H,4-H) ; m/e : 209(M+).
[실시예 13]
(±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸-1-t-부틸디페닐실릴옥시시클로헵탄(8-B).
5-t-부틸디메틸옥시-2-메틸시클로헵타논의 제조방법에서, (±) 5-히드록시-2-메틸시클로헵타논을 (±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올과 치환하고, 염화 t-부틸디메틸실릴을 염화 t-부틸디페닐실릴과 치환시켜서, (±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸-1-t-부틸디페닐실릴옥시 시클로헵탄의 조생성물을 수득하고 또 이를 실리 카겔(8-16% 아세트산에틸/시클로헵산) 크로마토그라피로 정제한다.
IR (KBr) μ : 4.46(C
N) ; NMR(CDCl3) δ : 0.98 (s,3H,2-CH3), 11.06(s,9H,Si-C-(CH3)3), 3.38(bm,1H,1-H), 3.73(s,4H,-O-(CH2)2-O-), 7.2-7.8(m,10H,ArH) ; m/e : 420(M+-57).
[실시예 14]
(±) 1S,2R 및 1R, 2R-2-(2'-시아노에틸)-2-메틸-5-t-부틸디메틸실릴옥시-1-t-부틸디페닐실릴옥시시클로헵탄 [8-(A+B)]
(±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸-1-t-부틸디페닐실릴옥시시클로헵탄의 제조방법에서 (±) 1S,4S-5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올을 (±) S,2R 및 (±) 1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-2-메틸-5-t-부틸디에틸실릴옥시시클로헵탄-1-올과 치환시켜서 (±)1S,2R 및 (±) 1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-2-메틸-5-t-부틸디메틸실릴옥시-1-t-부틸디페닐실릴옥시 시클로헵탄을 수득한다.
[실시예 15]
(±) 4R,5R 및 (±) 4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-4-t-부틸디페닐실릴옥시시클로헵탄-1-온-9-(A+B)]
테트라히드로푸란(5ml)중에 케탈 (±) 1S,2R 및 (±) 1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸-5-t-부틸디페닐실릴옥시시클로헵탄(0.489g)을 상온에서 12시간 동안 80% 아세트산 수용액(5ml)으로 처리한다. 이 혼합물을 진공하에서 증발 건고시켜 케톤 (±) 4R,5R 및 (±) 4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-4-t-부틸디페닐실릴옥시시클로헵탄-1-올을 수득한다.
이와는 달리 아세트산 수용액으로 (±) 1S,2R 및 (±) 1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-2-메틸-5-t-부틸 디메틸실릴옥시시클로헵탄을 유사하게 처리하고 또 이어 (±) 1R, 4R, 5R (cis) 및 (±) 1S, 4S, 5R(trans)-5-(5'-히드록시-4'-메틸펜틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르로부터 (±) 1R,4R,5R-(cis) 및 (±) 1S,4S,5R-(trans)-5-(5'-옥소-4'-메틸펜틸)-5-메틸-8-소비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르를 제조하는 전술한 방법에 따라서 CH2Cl2중에서 중간생성물인 조(粗) 시클로헵탄올을 피리디늄 클로로크롬에이트로 산화시켜서 (±) 4R,5R 및 (±) 4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-4-t-부틸디페닐실릴옥시시클로헵탄-1-온을 수득한다.
[실시예 16]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 [11-(A+B)]
테트라히드로푸란(5ml)중에 (±) 4R,5R 및 (±) 4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-4-t-부틸디페닐실릴옥시시클로헵탄-1-온(0.443g)을 용해한 용액을 상온에서 테트라히드로푸란 중에 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드를 용해한 1M 용액(2mmol)으로 5시간 동안 처리한다. H2O로 희석하고 CH2Cl2로 추출한후 진공하에서 용매를 제거하여 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올을 수득한다.
[실시예 17]
(±) 1S,2R, 1-벤질옥시-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄 (23-B)
테트라히드로푸란(10ml)과 HMPA (8.1ml,46mmol)중에 수소화나트륨을 가한 현탁액(2.24g, 50% 기름분산, 46mmol, 헥산으로 세척한 것, 3×10ml)에 질소기류하의 상온에서 냉각하면서 테트라히드로푸란(50ml)중에 (±) 1S,4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올(5.57g,23mmol)을 용해한 용액을 첨가한다. 17시간 동안 교반한후에 (n-C4H9)4NI (3.44g, 9.3mol)와 벤질브로미드(3.3ml,28mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 4시간 교반하고 또 에테르(100ml)로 희석한후 H2O(150ml)로 세척하고 또 수용액 상은 에테르로(3×100ml)로 추출한다.
혼합 에테르 추출액을 세척(염수)하고, 건조(Na2SO4)한후, 여과하고 또 진공하에서 농축하여 조생성물(9.0g)을 수득하며 또 이를 실리카겔 컬럼(200g, Baker)에 가해준다. 정제된 벤질 에테르 (±) 1S,2R,1-벤질옥시시-2-(2'-아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄(4.4g,57%)을 15% 아세트산에틸/헥산과 0.1% 피리딘의 혼합물(250ml, 분획)로 용리한다.
NMR (CDCl3)δ : 0.97(s,3H,2-CH3), 3.13(m,1H,1-H), 3.88(s,4H,O-CH2CH2-O), 4.33(ABq, J=12HZ,2H,O-CH2-ø), 7.35(s,5H,Ar-H) ; IR (순수물) μ : 4.50(C=N), 9.22(C-O-C) ; GC/MS : RGC는 벤질케탈에 해당하는 스펙트럼을 갖는 1개 주요분획을 함유한다. m/e : 329(M+).
[실시예 18]
(±) 1R,2R,1-벤질옥시-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄 (22-A)
테트라히드로푸란(2ml)중에 수소화나트륨을 가한 현탁액(1.15g,50% 기름분산, 24mmol, 헥산과 테트라히드로푸란, 각각 1×10ml로 세척한 것)에 질소기류하의 5℃에서 테트라히드로푸란(20ml)과 HMPA (4.2ml,24mmol)중에 (±) 1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올(2.9g,12mmol)을 용해한 용액을 첨가한다.
이 혼합물을 상온에서 2시간 교반하고 또이어(n-C4H9)4NI (0.89g,20mmol)과 벤질 브로미드(1.7ml,14mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 17시간 상온에서 교반하여 에테르(200ml)로 희석하고 또 H2O (150ml)로 세척해서 수용액상을 에테르(3×100ml)로 추출한다. 혼합 에테르 추출액을 세척(염수)하고 건조(Na2SO4)한후 여과하고 또 진공하에서 농축하여 조생성물(8.0g)을 수득하고, 또 이를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 200g, 15% 아세트산에틸/헥산)로 정제해서 무색 오일상의 (±) 1R,2R,1-벤질옥시-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄(3.053g,77%)을 수득한다.
NMR (CDCl) δ : 0.95(s,3H,2-CH3), 3.08(m,1H,1-H), 3.88(s,4H,OCH2CH2O), 4.47(ABq,J=12Hz,2H,ø-CH2-O), 7.33(s,5H,Ar-H) ; IR (순수물) μ : 4.45(C=N), 9.22(COC) ; GC/MS : RGC는 시약가스(CI)로 메탄올사용해서 MH+320를 가진 1개의 주요분획을 포함한다.
[실시예 19]
(±) 4S,5R 및 (±) 4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-4-벤질옥시시클로헵탄-1-온 [23-(A+B)]
(±) 4R,5R 및 (±) 4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-4-t-부틸디페닐실릴옥시시클로헵탄-1-온은 제조방법에서 (±) 1S,2R 및 (±) 1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸-5-t-부틸디페닐실릴옥시시클로헵탄올 (±) 1R,2R (±) 1S,2R-1-벤질옥시-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄과 치환시켜서 (±) 4S,5R 및 (±) 4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-4-벤질옥시시클로헵탄-1-온을 수득한다.
유사하게 (±) 4S,5R 및 (±) 4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-4-t-부틸디페닐실릴옥시시클로헵탄-1-은을 제조하는 다른 방법에서 (±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-2-메틸-5-t-부틸디메틸실릴옥시-1-t-부틸디페닐옥시시크로헵탄올 (±) 1R,2R 및 (±) 1S,2R-1-벤질옥시-2-(2'-시아노에틸)-5-t-부틸디메틸실릴옥시-2-메틸시클로헵탄과 치환시켜서 (±) 4S,5R 및 (±) 4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-4-벤질옥시시클로헵탄-1-온을 수득한다.
[실시예 20]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1R,4R,5S-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 [10-(A+B)]
염화메틸렌(2ml)중에 (±) 4S,5R 및 (±) 4R,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-4-벤질옥시시클로헵탄-1-온(0.284g)을 용해한 0℃ 용액을 2시간 동안 보론트리브로미드(0.752g)로 처리한다. 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출한후 용매를 제거해서 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1R,4R,5S-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올을 수득한다.
[실시예 21]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르 [11-(A+B)]
알코올 (±) 1S,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올과 알코올 (±) 1R,2R-2-(2'-시아노에틸)-5-에틸렌디옥시-2-메틸시클로헵탄-1-올의 30 : 70 혼합물(16.2g, 68mmol)을 0.3% H2SO4/메탄올(300ml)에서 용해하고 4시간 동안 질소 기류하의 상온에서 교반한다. 이 용액을 10% 냉 NaHCO3(100ml)에 주입하고 또 진공하에서 메탄올을 제거한다. 수용액상은 CH2Cl2(6×100ml)로 추출한다. 혼합 CH2Cl2추출액은 세척(염수)하고 건조(Na2SO4)한후 여과하고 또 진공하에서 농축하여 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(12.6g,89%)를 무색 오일상물질로 수득한다.
NMR(CDCl3)
: 0.83, 1.10(s, 각각 3H,5-CH3, 70 : 30 트랜스 : 시스 각각), 3.37(3,3H,O-CH3), 3.82(m,1H,4-H); IR (순수물) μ : 4.46(C=N) ; GC/MS : 1개의 주성분 m/e 209(M+).
[실시예 22]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-메틸-5-(3'-옥소프로필)-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르 [12-(A+B)]
디이소부틸알루미늄히드리드(1.4M/톨루엔, 53ml,76mmol)을 톨루엔(250ml)중에 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5S-5-(2'-시아노에틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(12.2g,59mmol)를 가한 질소기류하의 80℃ 용액에 15분 이상에 걸쳐서 첨가한다.
이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 또 이어 H2O (150ml)와 함께 1시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 CHCl3(5×200ml)로 추출하고 세척(염수)하여 건조(Na2SO4)한 후 진공하에서 여과하고 또 농축하여 황색 오일상의 조생성물(14g, 조 > 100%)을 수득하고 이를 컬럼크로마토그라피(실리카겔, 300g)로 정제된다. 15% 아세트산에틸/헥산으로 용리하여 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5S-5-메틸-5-(3'-옥소프로필)-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(7.0g,56%)를 무색 오일상 물질로 수득한다.
NMR(CDCl3)
: 0.75, 1.05(각각 s, 각각 3H,5-CH3), 3.35(s,3H,OCH3), 3.82(m,1H,4-H), 11.0(d,J=2HZ,1H,CHO); IR (순수물 μ : 3.68(CHO), 5.80(C=O); GC/MS : 1개의 주성분, m/e 212(M+)
[실시예 23]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(4'-에톡시카르보닐-3'-펜테닐)-5-메틸-8-옥사비시클로[3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르 [13-(A+B)]
트리에틸-
-포스포노프로피온에이트(11.78g,50mmol)를 테트라히드로푸란 ( 5ml)중의 수소화나트륨(1.78g,74mmol,2.25 당량, 50% 오일분산 헥산(2×20ml)으로 세척한 것)에 0℃ 질소기류하에서 첨가한다. 이 혼합물을 상온에서 1시간 교반하고 또 알데히드 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-메틸-5-(3'-옥소프로필)-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(7.0g,33mmol)를 냉각(얼음욕)하면서 첨가한다. 이 혼합물을 상온에서 1시간 교반하고 1시간 환류시켜서 H2O(40ml)로 처리한 후 에테르(3×100ml)로 추출한다. 혼합에테르 추출액을 세척(염수)하여 건조(Na2SO4)한후, 여과하고 또 진공하에서 농축해서 담황색 오일상의 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(4'-에톡시카르보닐-1-3'-펜테닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(조생성물 10g, 약 100%)를 수득하며, 이는 정제하지 않은 채로 다음 공정에 사용된다.
NMR(CDCl3)
: 0.82, 1.12(각각 s, 각각 3H,5-CH3), 1.30(t,JHz,3H,CH3-CH2), 1.85(s,3H,4'-CH3), 3.38(s,3H,OCH3), 3.82(m,1H,4-H), 4.17(q,J=7HZ,2H,CH2CH3), 6.70(m,1H,3'-H,트랜스); IR (순수물) μ : 5.85(C=O), 1개의 주성분, m/e 296(M+).
[실시예 24]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(4'-에톡시카르보닐펜틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르 [14-(A+B)]
아세트산에틸(200ml)중의 에스테르 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(4'-에톡시카르보닐-3'-펜테닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르 (조생성물 10g,33mmol)를 3시간 동안 5% Od/C (6 당량)상에서 수소화 반응시킨다. 이 혼합물을 셀라이트로 여과하고 또 진공하에서 농축하여 조생성물을 수득하며, 이를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 150g ; 5-10% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 정제된(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(4'-에톡시카르보닐펜틸-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(8.4g,85%)를 수득한다.
NMR(CDCl3)
: 0.73, 1.05(각각 s, 각각 3H,5-CH3), 1.23(t,J=7Hz,3H,CH3CH2), 3.35(s,3H,OCH3), 3.82(m,1H,4-H), 4.10(q,J=7Hz,2H,CH3CH2O); IR (순수물) μ : 5.76(C=O).
[실시예 25]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-히드록시-4'-메틸펜틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르 [15-(A+B)]
테트라히드로푸란(100ml)중의 1R,4R,5R 및 1S,4S,5R-5-(4'-에톡시카르보닐)-4'-펜틸-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(7.3g,24mmol)을 질소 기류하의 테트라히드로푸란(100ml)중의 알루미늄 히드리드(0.93g,24mmol)에 15분 이상에 걸쳐서 첨가한다. 이 혼합물을 1시간 환류시킨후 냉각하고 또, 이어 H2O(0.9ml) 2N NaOH(0.9ml)와 R2O(2.7ml)를 냉각하면서 연속적으로 첨가한다. 이 용액을 아세트산에틸(3×150ml)로 추출하고 또 혼합 아세트산에틸 추출액을 세척(포화 NH4Cl 용액, 염수)하여 건조(Na2SO4)한후, 진공하에서 여과하고 농축해서 조(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-히드록시-4'-메틸펜틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-을 메틸에테르(6.4g, 약 100%)를 수득한다.
NMR(CDCl3)
: 0.77, 1.07(각각 s, 각각 3H,5-OCH3), 0.92(d,J=HZ,3H,4'-CH2),3.38(s,3H,OCH3), 3.42(d,J=7HZ,2H,5'-H), 3.87(m,1H,4-H); IR (순수물) μ : 2.90(OH); GC/MS : 1개의 주성분, m/e 256(M+).
[실시예 26]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-옥시-4'-메틸펜틸)-5-메틸-8-옥사비시클로[3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르 [16-(A+B)]
CH2Cl2(100ml)중에 알코올 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-히드록시-4'-메틸펜틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(3.8g,15mmol)를 용해한 용액을 CH2Cl2(300ml)중에 피리디늄 클로로크롬에이트(4.8g,22mmol)과 아세트산나트륨(0.36g,4mM)을 용해한 용액에 0℃에서 5분 이상에 걸쳐 첨가한다. 오렌지색 혼합물은 알코올의 첨가로 흑색으로 변한다. 이 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하고 또 셀라이트로 여과한다. 여과액을 진공하에서 농축하여 조생성물(3.8g,100%)을 수득하고 또 이를 실리카겔 컬럼(100g,20% 아세트산에틸/헥산)을 통해주어 반정제 알데히드(2.5g,66%)를 얻는다. 이를 다시 Waters Prep 300HPLC (8% 아세트산에틸/헥산)으로 정제한후 포화 NaHCO3로 세척하여 순수한 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-옥소-4'-메틸펜틸)-5-메틸-8-옥사비시클로[3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(2.0g,53%)를 수득한다.
NMR(CDCl3)
: 0.75, 1.07(각각 S, 각각 3H,5-CH3), 1.08(d,7Hz,3H,4'-CH3), 3.37(s,3H,O-CH3), 3.83(m,1H,4-H), 9.93(d,J=2Hz,1H,5'-H); IR (순수물) μ : 3.70(CHO), 5.78(C=O); GC/MS : 1개의 주성분, m/e (CI,CH4) : 255(M+).
[실시예 27]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-히드록시-4',8'-디메틸-8'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르 [17-(A+B)]
테트라히드로푸란(4ml)중에 4-보로모-3-메틸-1-부렌(2.0g, 13mmol)을 용해한 용액을 질소기류하에서 10분 이상에 걸쳐서 마그네슘 조각편(0.36g,15mmol)에 첨가한다. 이 혼합물을 50분간 50℃로 가열한다. 테트라히드로푸란(약 15ml)중에 알데히드 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-옥소-4'-메틸펜틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(1.9g,7.5mmol)를 가한용액을 -10℃에서 10분 이상에 걸쳐 첨가한다. 이 용액을 상온에서 약 18시간 동안 교반하여, H2O(5ml)로 처리한 후, 에테르(5×150ml)로 추출한다. 혼합 에테르 추출액을 세척(염수)하여 건조(Na2SO4)한후, 여과하고 또 진공하에서 농축하여 알코올 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-히드록시-4'8'-디메틸-8'-노네틸)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(조생성물 2.4g, 약 100%)를 수득한다.
NMR(CDCl3)
: 0.75, 1.07(각각 s, 각각 3H,5-CH3), 0.88(d,J=7Hz,3H,3H,4'-CH3), 3.38(s,3H,O-CH3), 3.42(m,1H,5'-H), 3.87(m,1H,4-H), 4.70(m,2H,9'-H); IR (순수물) μ : 2.88(OH), 6.08(C=C), GC/MS : 1개의 주성분, m/e : 396(M+, TMS).
[실시예 28]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',7'-디메틸-8'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르 [18-(A+B)]
알코올 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-히드록시-4',8'-디메틸-8'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(2.4g,7mmol), 피리딘(30ml)과 아세트산 무수물(10ml)을 질소기류하의 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이 용액을 H2O(20ml)로 처리하여, 30분간 교반한후 CH2Cl2(3×100ml)로 추출한다. 혼합 CH2Cl2추출액을 세척(염수)하여 건조(Na2SO4)한후, 여과하고 또 진공하에서 농축하여 조생성물 2.8g, 약 100%)를 수득하고, 또 이를 Waters prep. 500 HPLC (5-10% 아세트산에틸/헥산)으로 정제해서 정제된 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',8'-디메틸-8'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(1.9g)를 수득한다.
NMR(CDCl3)
: 0.73, 1.05(각각 s, 각각 3H,5-CH3), 0.87(d,J=7Hz,3H,4'-CH3), 2.02(s,3H,OCOCH3), 3.35(s,3H,OCH3), 3.82(m,1H,4-H), 4.62(m,2H,9'-H), 4.70(m,1R,5'-H); IR (순수물) μ : 5.76(C=O), 6.06(c=C); GC/MS : 1개의 주성분, m/e 366(M+).
[실시예 29]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',8'-디메틸-8'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르 [19-(A+B)]
알켄 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',8'-디메틸-8'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(1.9g,5mmol), p-톨루엔술폰산(300mg)과 벤젠(100ml)을 질소기류하에서 약 18시간 동안 환류시킨다. 이 용액을 CH2Cl2(100ml)로 희석하고, 세척(포화 NaHCO3, 염수)하여 건조(Na2SO4)한후 여과하고, 또 진공하에서 농축하여 조생성물(2.0g, 100%)을 수득하며, 또 이를 Waters Prep. 500 HPLC (10-20% 아세트산에틸/헥산)으로 정제해서 순수한 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',8'-디메틸-7'-노네닐-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(1.5g,80%)를 수득한다.
NMR(CDCl3)
: 0.73, 1.05(각각 s, 각각 3H,5-CH3), 0.88(d,J=7Hz,3H,3H,4'-CH3), 1.60, 1.18(각각 s, 각각 3H,8'-(CH3)2), 2.00(s,3H,OCOCH3), 3.37(s,3H,O-CH3), 3.82(m,1H,4-H), 4.85(m,1H,5'-H), 5.02(m,1H,7'-H); IR (순수물) μ : 5.68(C=O), 6.10(C=C); GC/MS : 1개의 주성분, m/e : 306(M+-HOAC).
[실시예 30]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',8'-디메틸-7'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 [20-(A+B)]
2N HCl(1ml)과 아세톤(50ml)중의 메틸에테르 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',8'-디메틸-7'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 메틸에테르(1.1g,3mmol)를 3시간 환류시킨다. 아세톤을 진공하에서 제거하고 또 잔류물을 아세트산에틸(3×150ml)로 추출한다. 혼합 아세트산에틸 추출액을 세척(포화 NaHCO3, 염수)하여 건조(Na2SO4)한후 여과하고 또 진공하에서 농축하여 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',8'-디메틸-7'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 (0.9g,82%)을 수득한다.
NMR(CDCl3)
: 0.75, 1.08(각각 s, 각각 3H,5-CH3), 0.92(d,J=Hz,4'-CH3), 1.67, 1.73(각각 s, 각각 3H,8'-(CH3)2), 2.05(s,3H,OCOCH3), 3.85(m,1H,4-H), 4.80(m,1H,5'-H), 5.03(m,1H,7'-H); IR (순수물) μ : 2.94(OH), 5.78(C=O),)6.06(C=C); GC/MS : 425(M+,TMS).
[실시예 31]
에틸 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',8'-디메틸-7'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-일 아세테이트 [21-(A+B)]
헤미아세탈 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',8'-디메틸-7'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-올 (0.85g,2.4mmol)과 (카르보에톡시메틸렌)-트리페닐포스포란(1.68g,4.8mmol)을 48시간 동안 질소기류하에서 150℃ 순수한 상태에서 가열한다. 암갈색의 오일상 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 75g)로 정제한다. 30% 아세트산에틸/헥산으로 용리하여 에틸[(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',8'-디메틸-7'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-일] 아세테이트(0.76g,75%)를 수득한다.
NMR(CDCl3)
: 0.75, 1.05(각각 s, 각각 3H,5-CH3), 0.90(d,J=7Hz,3H,4'-CH3), 1.27(t,J=7Hz,3H,CH2CH3), 1.63, 1.70(각각 s, 각각 3H,8'-(CH3)2), 2.02(s,3H,O-COCH3), 2.63(s,2H,CH2-COOEt), 3.82(m,1H,4-H), 4.15(q,J=7Hz,2H,CH2-CH3), 4.80(m,1H,5'-H), 5.07(m,1H,7'-H); IR (순수물) μ : 5.75(C=O); 6.06(C=C); GC/MS : 1개 주요 화합물, m/e : 442.
[실시예 32]
(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(4',8'-디메틸-5'-히드록시-7'-노네닐)-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-아세트산 [I-(A+B)]
에스테르인, 에틸[(±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(5'-아세톡시-4',8'-디메틸-7'-노네닐)-5-메틸-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-일] 아세테이트 (0.86g), 2N NaOH (5ml)과 메탄올(5ml)을 질소기류하에서 1시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 진공하에서 제거하고 또 잔류물을 H2O (증류한 것, 50ml)로 희석한다. 수용액상을 CH2Cl2(2×50ml)로 추출한다. 알카리 수용액상을 pH3 (2N NCl)으로 산성화하고 또, CH2Cl2(3×100ml)로 추출한다. 혼합 CH2Cl2추출액을 세척(염수)하여 건조(Na2SO4)한후, 여과하고 또 진공하에서 농축하여 조생성물(0.46g, 65%)을 수득한다. 산성 수용액상은 아세트산에틸(3×100ml)로 재추출하고 또 혼합 아세트산에틸 추출액을 세척하여 건조한후 여과하고 또 농축하여 부수적으로 조생성물(0.34g)을 수득하며, 또 이를 Prep plate 크로마토그라피(7% i-프로판올/CHCl3)로 정제해서 조생성물(0.24g, 33%)을 수득한다. 혼합 생성물시료(0.70g)을 CH2Cl2에 용해하고 또 진공에서 여과하여 (±) 1R,4R,5R 및 (±) 1S,4S,5R-5-(4',8'-디메틸-5'-히드록시-7'-노네닐)-8-옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-아세트산(0.56g,78%)을 담황색 오일상으로 수득한다.
NMR(CDCl3)
: 0.78, 1.08(각각 s, 각각 3H,5-CH3, 70 : 30 트랜스 : 시스 각각), 0.92(d,J=7Hz,3H,4'-CH3), 1.67, 1.77(각각 s, 각각 3H,8'-(CH3)2), 2.70(s,2H,CH2COOH), 3.48(m,1H,5'-H), 3.98(m,1H,4-H), 5.05(m,1H,7'-H); IR (순수물) μ : 2.8-4.2(COOH), 5.83(C=O); 6.06(C=C); GC/MS 시스 및 트랜스 이성체들의 di-TMS 유도체는 GC (5'×2mm ID, 100/200GasChrom Q 상에서 OV-17, 20℃/분에서 170°내지 230℃)로 분리되고 또 각각 496(M+)를 나타낸다.
Claims (13)
- 다음 일반식(1a)의 화합물과 디아조에탄을 반응시켜 다음 일반식(2a)의 시클로헵타논을 제조하고 ; 이를 아크릴로 니트릴과 반응시켜 다음 일반식(3)의 치환된 시클로헵타논을 제조하며 ; 이를 환원제와 반응시켜 다음 일반식(4)의 시클로헵타논을 제조하고 ; 이를 염화 t-부틸디페닐실릴과 반응시켜 다음 일반식(8a)의 화합물을 제조하며 ; 이를 유기산과 반응시켜 다음 일반식(9)의 케톤을 제조하고 ; 이를 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드와 반응시켜 다음 일반식(10)의 두고리 헤미아세탈을 제조하며 ; 이를 무기 산존재하에서 트리메틸오르로포름에이트와 반응시켜 다음 일반식(11)의 아세탈을 제조하고 ; 이를 디이소부틸알미늄히드리드와 반응시켜 다음 일반식(12)의 알데히드를 제조하며 ; 이를 다음 일반식(24)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(13)의 불포화에스테르를 제조하고 ; 이를 가수소화 반응시켜 다음 일반식(14)의 포화에스테르를 제조하며 ; 이를 디이소부틸알미늄히드리드로 환원시켜 다음 일반식(16)의 알데히드를 제조하고 ; 이를 다음 일반식(25)의 그리그나드 시약과 반응시켜 다음 일반식(17)의 2급 알콜을 제조하며 ; 이를 에스테르화제와 반응시켜 다음 일반식(18)의 에스테르를 제조하고 ; 이를 토스산 또는 캄포르술폰산으로 처리해서 다음 일반식(19)에 에스테르를 제조하며 ; 이를 산과 반응시켜 다음 일반식(20)의 헤미아세탈을 제조하고 ; 이를 다음 일반식(26)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(21)의 디에스테르를 제조한후 ; 이를 염기로 가수분해 시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 시클로헵탄을 제조하는 방법.
상기에서, R1은 벤조일 또는 2개 내지 5개 탄소원자를 갖는 저급 알칼오일기 ; R2는 t-부틸디페닐실릴옥시기이다. - 제1항에 있어서, 환원제가 나트륨 보로히드리인 시클로헵탄 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 유기산이 아세트산인 시클로헵탄 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 무기산이 황산인 시클로헵탄 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 에스테르화제가 아세트산 무수물인 시클로헵탄 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 산이 염산인 시클로헵탄 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 시클로헵탄 제조 방법.
- 다음 일반식(1b)의 화합물과 디아조에탄을 반응시켜, 다음 일반식(2b)의 시클로헵타논을 제조하고 ; 이를 염화 t-부틸디메틸실릴과 반응시켜 다음 일반식(5)의 에테르를 제조하며 ; 이를 아크릴로니트릴과 반응시켜 다음 일반식(6)의 치환된 시클로헵타논을 제조하며 ; 이를 환원제와 반응시켜 다음 일반식(7)의 시클로헵타놀을 제조하고 ; 이를 염화 t-부틸디페닐실릴과 반응시켜 다음 일반식(8)의 화합물을 제조하며 ; 이를 1차로 유기산과 반응시킨 후 이어 피리디늄클로로크롬에이트와 산화 반응시켜 다음 일반식(9)의 케톤을 제조하고 ; 이를 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드와 반응시켜 다음 일반식(10)의 두고리헤미세탈을 제조하며 ; 이를 무기산 존재하에서 트리메틸오르토포름에이트와 반응시켜 다음 일반식(11)의 아세탈을 제조하고 ; 이를 디이소부틸알미늄히드리드와 반응시켜 다음 일반식(12)의 알데히드를 제조하며 ; 이를 다음 일반식(24)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(13)의 불포화에스테르를 제조하고 ; 이를 가수소화 반응시켜 다음 일반식(14)의 포화에스테르를 제조하며 ; 이를 디이소부틸 알미늄히드로 환원시켜 다음 일반식(16)의 알데히드를 제조하고 ; 이를 다음 일반식(25)의 그리그나드 시약과 반응시켜 다음 일반식(17)의 2급 알콜을 제조하며 ; 이를 에스테르화제와 반응시켜 다음 일반식(18)의 에스테르를 제조하고 ; 이를 토스산으로 처리해서 다음 일반식(19)의 에스테르를 제조하며 ; 이를 산과 반응시켜 다음 일반식(20)의 헤미아세탈을 제조하고 ; 이를 다음 일반식(26)의 화합물 반응시켜 다음 일반식(21)의 디에스테르를 제조 한후 ; 이를 염기로 가수분해 시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 시클로헵탄을 제조하는 방법.
상기에서, R은 t-부틸디메틸실릴기 ; R2는 t-부틸디페닐실릴옥시기 ; R1은 2개 내지 5개 탄소원자를 갖는 저급알칸오일기이다. - 제8항에 있어서, 환원제가 나트륨 보로히드인 시클로헵탄 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 유기산이 아세트산인 시클로헵탄 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 무기산이 황산인 시클로헵탄 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 에스테르화제가 아세트산 무수물인 시클로헵탄 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 산이 염산인 시클로헵탄 제조 방법.
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