KR850000046B1 - 1rs, 4sr, 5rs-4-(4,8-디메틸-5-히드록시-7-노넨-1-일)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-아세트산의 전합성 방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 다음일반식(15)의 두고리유도체,
-4-(4,8-디메틸-5-히드록시-7-노넨-1-일)-4-메틸-3, 8-디옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-아세트산 및 그 관련 화합물의 전합성 방법에 관한 것이다. 본 발명의 두고리 아세트산 유도체와 이의 이성질체는 피임제로서 유용하다.
조아파틀식물중 활성성분의 하나인 조아파타놀(zoapatanol) 2S, 3R, 6E-(2"-히드록시에틸리덴)-2-메틸-2-(4',8'-디메틸-5'-옥소-7'-노네닐)-옥세판-3-올의 분리와 구조결정에 관해서는 1978년 4월 25일 특허된 미합중국특허 제4,086,358호에 기재되어 있다. 1978년 7월 25일에 특허된 미합중국특허 제4,102,895호에는 이 조아파타놀로 부터 유도된
-4-(4,8-디메틸-5-히드록시-7-노넨-1-일)-4-메틸-3, 8-디옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄-1-아세트산에 대하여 기재되어 있다. 그러나 이 선행특허에서는 조아파틀식물중에 미량으로 함유된 성분인 조아파타놀을 분리하여 이를 출발물질로 사용하는 관계로 천연식물사용에 따른 원료공급의 제약을 받아왔다.
이 밖에도 미량함유성분의 분리조작이 번잡하고 이에따라 수득원료가 고가인 단점이 있었다. 이에 본 발명자등은 천연물질을 사용하지 않는 두고리유도체의 전합성 방법에 관하여 예의 연구를 행한 결과로 본 발명에 도달하게 되었다. 본 발명 화합물의 전합성단계는 다음과 같이 요약도시할 수 있다.
전술한 반응도에서 X는 수소 또는 히드록시 ; Z는 수소 또는 매실기이고 ; R1은 수소 또는 1개 내지 5개 탄소원자를 갖는 저급알킬기이며 ; R2는 수소 또는 2개 내지 5개 탄소원자를 갖는 저급아실기이고 ; LDA는 리튬 디이소프로필아미드이며 ; TMS는 트리메틸실릴기이고 ; NBS는 N-브로모숙신이미드이며 ; 또 MCPBA는
-클로로페록시벤조산이다.
반응도에서 도시된 바와같이 합성 제1단계에서 게라닐 아세톤(1)을 리튬 이소프로필아미드 존재하의 적합한 용매중에서 염화트리메틸과 반응시켜서 에놀실릴에테르(2)를 제조하게 된다. 반응은 가급적-80℃내지+150℃온도에서 실시한다. 호적한 반응온도는 -70℃이다. 사용할 수 있는 적합한 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸에테르 및 디메톡시에탄을 들수 있다. 출발물질(1)은 ŋtork 및 Burgstanler방법으로 제조한다.
[ŋtork, G 및 Burgstahler, AOW., 저술의 J. Amer. Chem. SOC., 77, 5068. (1955)].
에놀실릴에테르(2)는 이어 N-브로모숙신이미드와 같은 브롬화제와 반응시켜서 브로모-케톤(3)을 수득한다. 반응은 가급적-80℃내지 0℃의 온도에서 실시한다. 호적한 온도는 약-78℃이다. 반응용 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산 디에틸 에테르 및 디메톡시에탄이 사용된다. 파르네솔, 시트랄, 유사이오닐(Pseudoionine) 또는 리날루우울 또한 전합성에서 출발물질로 사용될 수 있는데 이는 이들화합물이 게라닐 아세톤 또는 합성에서 브로모 케토산과 알데히드 및 (5a 및 5b)와 같은 1개 또는 그 이상의 중간체로 전환될 수 있기 때문이다. 브로모-케톤(3)의 말단이중결합은 이어 예컨데
-클로로퍼옥시벤조산, 퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼프탈산, 및 퍼트리플루오로아세트산과 같은 퍼옥시산과 예컨데, 염화메틸렌, 클로로포름 및 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매중에서 반응시켜 에폭시드(4)로 전환시킨다.
반응은 통상-10℃내지 20℃온도에서 실시한다. 호적한 반응온도는 상온을 사용하여도 좋지만, 0℃이다. 에폭시드(4)는 이어 수성 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 수성 매질중에서 과요드산과 반응시켜 상응하는 알데히드(5a, X=H)로 전환시킨다. 이 알데히드(5a)와 죤스시약의 반응으로 상응카르복시산(5b)을 수득한다. 산화는-10℃내지 상온 온도하의 아세톤, 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 적합한 용매중에서 실시한다. 호적한 반응온도는 0℃이다. 산은 당기술분야에 숙련된 자에게 공지된방법에 따라 반응혼합물로 부터 분리한다. 브로모-케토산(5b)은 예컨데
-클로로퍼옥시벤조산, 퍼벤조산 및 퍼프탈산과 같은 퍼옥시산과 반응시켜서 시스-브로모헤미케탈 Υ-락톤(6a)으로 전환된다.
반응은 예컨데 염화메틸렌, 클로로포름 및 에테르와 같은 적합한 용매중에서 0℃내지 상온의 온도로 진행시킨다. 호적한 반응온도는 약 2℃이다.
시스-브로모헤미케탈 Υ-락톤(6a)을 함유하는 잔류물은 예컨데 황산, 인산, 황산칼륨산 및
-톨루엔술폰산과 같은 무수강산 존재하의 예컨데, 메탄올이나 에탄올과 같은 알코올 중에서 트리메틸오르토포르메이트 및 트리에틸오르토포르메이트와 같은 트리알킬 오르토포르메이트와 반응시켜서 시스 및 트랜스 케탈(6b 및 6c)의 혼합물로 전환시킨다. 반응은 0℃내지 상온에서 실시한다. 호적한 온도 범위는 약 2℃내지 5℃이다. 반응은 또한 트리알킬 오르토포메이트 부재하에서 실시할 수 있다.
시스 및 트랜스 브로모-케탈(6b 및 6c) 혼합물 중의 시스-브로모 케탈(6b)는 예컨데 디메틸술폭시드와 같은 고도의 극성비양자성 용매중에서 수산화나트륨이나 수산화칼륨과 같은 알카리수산화물과 반응시켜서 두고리 케탈산(7)으로 전환시킨다. 두고리 케탈산(7)은 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매중에서 보란과 반응시켜 2-히드록시에틸-3,8-디옥사비시클로 [3. 2. 1]옥탄 (8a, Z=H)로 전환시킨다. 두고리 케탈 메실레이트(8b, Z=mesyl)는 두고리히드록시에틸 화합물(8a)을 예컨데 트리에틸아민 및 피리딘과같은 삼차아민 존재하에서 염화메탄술포닐과 반응시켜 제조한다.
반응은 0℃내지 상온에서 실시할 수 있다. 호적한 온도는 약 0℃내지 5℃이다.
두고리 케탈 메실레이트(8a)는 요오드화나트륨이나 브롬화리튬과 같은 할로겐화물과 반응시켜 일단 할로유도체로 전환시키고, 또 이어 이 할로유도체를 수소화나트륨, 디이소프로필아미드화리튬,
-부톡시화칼륨, 소오다미드(Sodamid), 메톡시화나트륨 및 에톡시화나트륨과 같은 강알칼리 금속염기 존재하의 예컨데 테트라히드로푸란 디옥산, 디에틸에테르 및 디메톡시에탄과 같은 적합한 용매중에서 에틸 2,6-디메틸-3-옥소-6-헵테노에이트와 반응시켜 노네닐-3,8-디옥사비시클로 [3. 2. 1]옥탄 (9a, R1=알킬)로전환시킨다. 반응은 0℃내지 상온에서 실시한다. 호적한 온도 범위는 0℃내지 10℃이다. 용매를 제거한 후에 무수디메틸포름아미드를 반응혼합물에 첨가하고 또 그 β-케토 에스테르(9a, R1=알킬)로 이 기술분야에 숙련된자에게 공지된 방법으로 반응혼합물로 부터 분리시킨다.
β-케토 에스테르 (9a)는 이어서 케톤(10)의 생성을 초래하는 탈카르복시반응이 완료될때까지 염기성 알코올 수용액중에서 교반한다. 염기로는 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성수산화물을 사용할수도 있다. 호적한 알코올은 메탄올이다. 부분적으로 수득된 β-케토산(9b, R=H)은 톨루엔, 벤젠 또는 시멘과 같은 용매중에서 가열하여 9a로 탈카르복시시킨다. 케톤(10)은 예컨데 에탄올, 테트라히드로푸란 및 메탄올과 같은 적합한 용매중에서 보론수소화 나트륨, 보론수소화리튬 및 수소화리튬 알루미늄와 같은 케톤환원제로 환원시켜 상응알코올(11a, R2=H)로 환원시킨다. 반응은 0℃내지 상온사이의 온도에서 진행시킬 수 있다. 호적한 온도범위는 0℃내지 5℃이다.
알코올(11a)은 피리딘 또는 트리메틸아민과 같은 염기 존재하의 예컨데 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산무수물, 염화아세틸, 염화벤조일등과 같은 카르복시산 무수물 또는 아실할로겐화물과 반응시켜 상응하는 에스테르(11b)로 전환시킨다. 헤미케탈(12)은 즉, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 수성염산, 황산, 인산과 같은 강산으로 케탈(11b)을 처리하여 제조한다. 반응은 30℃내지 60℃온도에서 호적하게 이루어지지만 상온을 또한 사용할 수 있다.
조아파타놀 유도체 구조의 마지막 두개의 탄소원자들의 부착은 헤미케탈(12)을 (카르베톡시메틸렌)트리페닐포스포란과 상승된 온도에서 위티히 반응시켜 에스테르(13)를 수득하는 방법으로 진행된다. 이 반응은 90℃내지 150℃온도에서 진행시킬수 있으나 호적한 온도 범위는 110℃내지 130℃이다. 에스테트(13)측쇄의 이중 결합을 이성화하여 7-노네닐 이성질체(14)로의 전환은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소용매 중에서 에스테르(13)를
-톨루엔술폰산으로 처리하여 이루어진다. 반응은 용매의 환류온도에서 호적하게 이루어진다. 본 발명의 목적 생성물인 유리산(15)은 본 기술분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 따라 에스테르(14)를 가수 분해하여 수득한다.
염기성 수성알크올 매질중에서 두고리 에스테르(13)을 가수분해시켜 조아파타놀유도체(15)의 말단 이중 결합 이성질체인 유리산(16)이 수득된다. 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 염기를 사용한다. 알코올로는 에탄올, 메탄올 및 프로판올을 사용할 수 있다. 이성질체(16)은 피임작용이 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명하게 되며, 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제시된 것으로서 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 밝혀둔다.
[실시예 1]
6, 10-디메틸-2-트리에틸실릴옥시-5(E)-1,5,9-운데카트리엔(2)
트리페닐메탄 지시약(50mg)을 테트라히드로푸란(수소화리튬 알루미늄으로 증류한 ; 60ml)에 용해시킨 디이소프로필아민(수소화리튬알루미늄으로 증류한 ; 6.5mg, 0.046M)에 첨가한다.
이 용액을 -10℃(얼음-메탄올중탕)로 냉각하고 또 -10℃에서 교반을 행하면서 헥산에 용해시킨
-부틸리튬 (2.4M, 용액 18.7ml ; 0.044M)을 첨가한다. 수득 용액을 20분간 -10℃로 보존하고 또 이어 추가 20분간 -70℃로 보존한다. -70℃로 교반하면서 무수테트라히드로푸란(6.0ml)에 용해한 게라닐아세톤(6.2g, 0.032M)을 상기 용액에 약 15분 이내에 첨가하고 이어 테트라히드로푸란(20ml)에 염화트리메틸실린(15ml, 0.118M)과 트리에틸아민(2.6ml, 0.018M)을 가해 새로 조제한 혼합물을 배관을 통하여 첨가한다. 이 반응혼합물을 -70℃로 1.5시간동안 보관한 후, 고체 NaHCO3을 첨가하고, 포화 NaHCO3수용액(70ml)을 또한-70℃에서 첨가한다. 이렇게 첨가하는 동안에, 온도는 급속하게 -10℃로 상승하게 되며 또 드라이아이스-아세톤 중탕으로 -10℃로 유지한다. NaHCO3용액을 첨가한후에 냉각중탕을 제거하고 또 물중탕으로 치환한다. 두층은 분리하고 또 수성층은 에테르로 재추출한다.
에테르추출액을 테트라히드로푸란층과 혼합하고 또 이 용액을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조한후 여과하고 또 진공에서 증발시켜서 황색 모빌유상의 조(粗) 6,10-디메틸-2-트리메틸-실릴옥시 -5(E)-1,5,9-운데카트리엔(8.7g)을 수득한다. TLC(CH2Cl2) : Rf=0.95 ; IR(원상태) : 1647,1620,1253, 849cm-1; NMR(CDCl3, δ) ; 5.10 (m, 2H. 올레핀양자) ; 4.02(s, 2H,
) ; 2.03 (m, 8H, -CH2-CH2-) ; 1.68(br. s, 3H,
) 1.62(br sm 6H,
).
[실시예 2]
1-브로모-6,10-디메틸-5(E)-5,10-운데카디엔-2-온(3)
무수고체상 NaHCO3(3.3g)을 테트라히드로푸란 (170ml)에 용해한 교반중의 조 6, 10-디메틸-2-트리메틸실릴옥시-5(E)-1,5,9-운데카르리엔 (8.7g, 0.032M)에 첨가한다. 이 혼합물을 질소를 사용하여 -78℃까지 냉각하고 또 고체 N-브로모숙신이미드 (6.04g, 0.034M)를 첨가한다. 이 반응혼합물을 2시간동안 -78℃에서 교반하고 또 이어 빙냉 10% NaHCO3수용액과 에테르의 교반 혼합물에 주입한다. 유기층은 분리하고, 10% Na2SO4수용액, 포화 NaCl 수용액으로 세척한후 Na2SO4로 건조 여과하고, 진공하에서 증발하여 갈색유상의 1-브로모-6, 10-디메틸-5(E)-5, 10-운데카디엔-2-온 (8.6g, 98.4%)을 수득한다.
TLC(CH2C2I) : Rf=0.90 ; IR(원상태) : 1724, 845cm-1: NMR(CDCl2, δ) : 5.01 (m, 2H, 비닐양자) ; 3.85(s, 2H,
-Br) : 2.55, (m, 2H,
) ; 2.28-1.96(m, 6H, 메틸렌 알릴 이중결합) ; 1.66(m, 3H, 시스 비닐메틸) ; 1.61(m, 6H, 트랜스 비닐메틸).
[실시예 3]
1-브로모-6,10-디메틸-9,10-옥시도-5(E)-운데센-2-온(4)
물(250ml)과 포화 NaHCo3-H2O (250ml)를 CH2Cl2(500ml)에 용해한 1-브로모-6,10-디메틸-5(E)-5,10 운데카디엔-2-온 (31.5g, 0.115M)에 첨가한다. CH2Cl2(500ml)에 용해한
-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA ; 22.0g, 0.127M)용액을 교반 혼합물에 +20℃에서 3시간이내에 적가한다. CH2Cl2층은 분리하여, NaCl-H2O로 세척하고 Na2SO4로 건조한후, 여과하고 또 진공하에서 증발시켜서 조 1-브로모-6,10-디메틸-9,10-옥시도-5(E)-운데센-2-온 (33.3g)을 수득한다.
TLC(Et2O) : Rf=0.77, NMR(CDCl3, δ) ; 5.08(m, 1H, 비닐양자) ; 3.87(s, 2H,
)) ; 2.68(t, 1H, 9-H) ; 1.67(br. s. 3H, 6(E)
) ; 1.30(s, 3H,10(Z)
) ; 1.27(s, 3H, 10(E)
).
조생성물은 정체하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
[실시예 4]
1-브로모-6-메틸-2-옥소-5(E)-노넨-9-알(5a)
수성테트라히드로푸란(240ml, 용적으로 5%)에 용해한 과요오드산(34.6g, 3×0.051M)을 20℃에서 3분이상 교반을 행하면서 수성 테트라히드로푸란(240ml, 용적으로 5%)중의 조 1-브로모-6,10-디메틸-9,10-옥시도-5(E)-운데센-2-온 (14.7g, 0.051M)에 첨가하고 또 이 혼합물을 9분간 20℃로 추가 교반한다. 반응 혼합물은 이어 빙냉포화 NaHCO3-H2O (400ml) 및 에테르(700ml)의 교반 혼합물에첨가한다. 혼합물을 여과하고 유기층은 분리하며, 10% NaHCO3-H2O-NaCl-H2O로 차례로 세척하여 Na2SO4로 건조한후, 여과하고 또 진공하에서 농축하여 조1-브로모-6-메틸-2-옥소-5(E)-노넨-9-알(14.5g)을 수득한다.
TLC (CH2Cl2중의 10%에테르)' : Rf=0.52 IR (원상태) : 2730(알데히드의 CH), 1706cm-1(광폭 CO기) 조반응생성물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
[실시예 5]
1-브로모-6-메틸-2-옥소-5(E)-노넨-9-오익산(5b)
죤스시약(20ml)을 아세톤(250ml)에 용해시킨 1-브로모-6-메틸-2-옥소-5(E)-노넨-9-알(14.5g,~38%순도의 0.059M)에 0℃로 교반하면서 5분이내에 첨가한다. 이 수득용액을 0℃에서 10분간 추가로 교반하고 또 이어 빙냉 포화 NaHCO3-H2O(350ml)의 교반용액에 첨가한다. 아세톤은 진공하에서 제거하고, CH2Cl2(300ml)를 첨가하여 이 혼합물을 여과한다.
유기상은 H2O로 세척하고 또이어 NaHCO3-H2O에 첨가한다. 염기성 수용액은 한번은 CH2Cl2로 한번은 에테르로 세척한다. 0℃에서 교반하고 또 빙냉 6N HCl-H2O를 주의깊게 첨가해서 pH=2.0의 산성용액으로 만든다. 산성용액은 이어 CH2Cl2로 두번 또 에테르로한번 추출한다. 추출액은 분리해서 NaCl-H2O로 세척하여 혼합하고 Na2SO4로 건조한후 여과하고 또 진공하에서 증발하여 1-브로모-6-메틸-2-옥소-5(E)-노넨-9-오익산(3.92g, 29.3%)을 수득한다. 이 화합물은 방치하면 고체화 한다.
TLC(Et2O) : Rf=0.67 ; IR(원상태) : 2700-2330(OH), 1710cm-1(CO). NMR(CDCl3,δ) : 8.67(br, 1H,
), 5.17(t, 1H, 비닐성 H),, 3.88(s, 2H, -CO-
-Br), 1.67(br. s, 3H,
).
[실시예 6]
시스/트랜스 2-(2-브로모메틸-2-메톡시테트라히드로푸란-5-일-2-메틸-5-옥소테트라히드로푸란 (6b 및 6c) CH2Cl2(20ml)에 용해한 메타클로로퍼옥시벤조산(1.40g, 8.1mM)을 2℃로 15분 이상 교반되는 CH2Cl2(15ml)에 용해한 1-브로모-6-메틸-2-옥소-5(E)-노넨-9-오익산(2.2g, 8mM)에 적가한다. 2℃에서 3시간 계속 교반한다. 아세톤 (50ml)과 0.2N HCl-H2O (10ml)를 상기의 교반된 혼합물에 첨가하여 교반을 약 5℃에서 16시간 계속한다. 용매는 외부 가열없이 진공하에서 증발된다. 잔류물을 CH2Cl2로 추출하고 또 이 추출액을 충분한 양의 NaHCO3-H2O를 함유하는 NaCl-H2O로 세척하여 염기성으로 만들고, 또 이어 포화 NaCl-H2O를 사용중성 pH로 조정한다. 추출액은 이어 Na2SO4로 건조한후, 여과하고 진공하에서 증발시켜서 유상고체(3.9g)를 수득한다. 이 혼합물 시료 약간을 CH2Cl2에서 용해하고 또 포화NaHCO3-H2O로 두번 추출한다. 추출액을 이어 NaCl-H2O로 세척하고 NaSO4로 건조한후, 여과하고 또 진공하에서 증발시켜서 시스-브로모헤미케탈 γ-락톤 2-(2-브로모메틸-2-히드록시테트라히드로푸란-5-일)-2-메틸-5-옥소테트라히드로 푸란을 수득한다.
TLC(CH2Cl2중의 10%에테르) : Rf=0.11. IR (원상태) : 3300 (OH), 1754cm-1(CO). NMR(CDCl3, δ) : 4.23(m, 1H,
), 5.53(s, 2H,
-Br), 2.05-3.00(m, 8H, -CO-
-및-
-
), 1.38(s, 3H,
)
조주요배치(batch) (~3.9g)를 트리메틸오르토포르메이트 (4.0ml)중에 분산시킨다. 분산액을 2℃질소하에 교반하고 ~0.1N H2SO4-메탄올 (100ml메탄올중의 0.27ml농 H2SO4용액 1.4ml)을 시린지(Syring)로 혈청캡(cap)을 통하여 첨가한다. 반응혼합물은 2일간 약 5℃로 교반한다. 반응혼합물은 이어 포화NaHCO3-H2O (20ml) 및 CH2Cl2(20ml)의 교반 빙냉 혼합물에 적가한다. 유기층은 포화 NaHCO3-H2O로 또이어 NaCl-H2O로 세척한다. 이어 Na2SO4로 건조한후, 여과하고 또 진공하에서 농축시켜 시스/트랜스 브로모 케탈 락톤 2-(2-브로모메틸-2-메톡시테트라히드로푸란-5-일)-2-메틸-5-옥소테트라히드로푸란(GC/MS에 의해 약 60/40 ; 1.94g)을 수득한다.
TLC(10%Et2O/CH2Cl2) ; Rf=0.30. IR (원상태) : 1770(광폭), 1709(sh), 1087,1041cm-1(에테르결합).
NMR(CDCl3,δ) ; 4.14(m, 1H,
), 3.64(s, ~60% 2H,
Br), 3.49(s, ~40%의 2H,
Br), 3.29(s, ~40%의 3H, -
-), 3.23(s, ~60%의 2H,
Br).
GC/MS=두개의 동일한 스펙트라, 비 60/40.
M+(292/294), M+-OCH3=261/263. BP=71
[실시예 7]
술폭시화디메틸 무수물 (25ml)에 용해한 브로모케탈락톤 (3.27g, 11.2mM)의 시스/트랜스 혼합물에 수산화칼륨펠릿(pellet)(6g, 0.11M)을 첨가한다. 이 혼합물을 교반하고 또 3일간 질소하에서 45℃로 가열한다. 이어 상온으로 냉각하고 또 CH2Cl2(100ml)를 첨가한다. 유기층을 경사분리하고 또 KOH 펠릿은 급속히 빙수(60ml)로 세정한다.
세정액을 유기추출액에 첨가하고 또 담황색 유기상은 빙수(2×20ml)로 2회 재추출하고 또 이어 NaCl-H2O (20ml)로 재추출한다. 암색염기성 수용액을 빙수로 냉각하고, 교반하며 6N HCl-H2O로 산성화하고 또 산성용액은 CH2Cl2(~50ml)로 추출한다. 수성층은 2N HCl-H2O (~2.0ml)로 다시 산성화하고 또 CH2Cl2(2×50ml)로 재추출한다. CH2Cl2추출액을 혼합하고 또 NaCl-H2O로 유리산을 세척한다.
약간 탁한수성층은 에테르로 재추출하고 또 NaCl-H2O로 세척한다. CH2Cl2용액 및 에테르 용액을 혼합하고 Na2SO4로 건조한후 여과하고 또, 진공하에서 증발시켜서카
-4(2-카르복시에틸)-1-메톡시-4-메틸-3,8-디옥사비시클로 [3.2.1] 옥탄과 비고리화 트랜스 브로모 케탈 락톤 2-(2-브로모메틸-2-메톡시테트라히드로푸란-5-일)-2-메틸-5-옥소테트라히드로푸란의 혼합물 (6C, 2.02g의 혼합물)을 수득한다. 이 혼합물(2g)을 에테르(50ml)에 용해하고 또 이 에테르 용액을 포화 NaHCO3-H2O (2×20ml 및 1×10ml)로 추출한다. 이 혼합NaHCO3-H2O 추출액을 에테르(3×20ml)로 재추출한다. 이 혼합 에테르 추출액을 진공하에서 증발시켜서 조 트랜스 브로모 케탈 락톤(640mg)을 수득한다.
수성 NaHCO3-H2O를 CH2Cl2로 재추출하고 또 이어 에테르로 재추출한다. 이들 중성의 CH2Cl2와 에테르 추출액을 앞에서 수득한 조잔류물에 첨가하고 또 용매를 진공하에서 증발시켜서 조 트랜스 브로모 케탈 락톤 2-(2-브로모메틸-2-메콕시테트라히드로푸란-5-일)-2-메틸-5-옥소-테트라히드로푸란 (6c, 660mg 20%)을 수득한다.
TLC(CH2Cl2중의 10% 에테르) : Rf=0.3. TLC(에테르 : Rf=0.4. IR (원상태) 1754cm-1(광폭)·NMR(CDCl3,δ) : 4.62(t, J=8Hz, 1H,
), 3.5(q, J=12Hz, 2H, -
-Br), 1.37(s, 3H,
).
NaHCO3-H2O 추출액은 빙수로 냉각하고 교반하며, 6N HCl-H2O 로 조심스럽게 산성화하고 또 이어CH2Cl2(2×50ml)와 에테르(1×50ml)로 추출한다. 추출액은 각각 별도로 포화 NaCl-H2O을 사용 무기산이 없도록 하여 혼합하고, Na2SO4로 건조한 후 여과하고 또 진공하에서 증발시켜서 방치하면 고체화 하는
-4-(2-카르복시에틸)-1-메톡시-4-메틸-3,8-디윽사비시클로[3.2.1]옥탄(1.2g 46.6%)을 수득한다.
TLC(CH2Cl2중의 10% 에테르) : Rf=0.1. TLC(에테르) : Rf=0.6. IR(원상태) 2800-2500(OH), 1715(br, CO)cm-1. NMR (CDCl3, δ) : 10.0(br, 1H,
), 3.93(t, 1H,
), 3.53(q, J=12Hz, 2H, -O-
-
), 3.43(s, 3H, -OCH3), 1.37(s, 3H,
). TMS 유도체의 GC/MS(C.I. 모우드 : (M+1)+303 ; BP 213(M+1-TMSOH).
[실시예 8]
질소화하에서 2℃로 교반되는 무수테트라히드로푸탄(30ml)에 용해시킨
-4-(2-카르복시에틸)-1-메톡시-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄(3.13g, 13.6mM) 용액에 BH3, THF(20ml의 약 1몰용액)을 3분이내에 첨가한다.
2℃에서 30분간 추가로 계속하여 교반하고 또 상온에서 2시간 동안 교반한 후에 용액을 교반중인 빙수(20ml)에 조심스럽게 적가한다. 수용액을 CH2Cl2및 에테르로 추출하고 또 혼합 추출액을 진공하에서 농축한다. 잔류물은 CH2Cl2에 용해하고 또 이 용액을 충분한 포화 NaHCO3-H2O를 함유하는 포화 NaCl-H2O로 세척하여 염기성으로 만든다. 이 추출액을 포화 NaCl-H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 여과하고 또 진공하에서 증발시켜서
-4-(2-히드록시에틸)-1-메톡시-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄(2.94g, 100%)을 수득한다.
TLC(에테르) : Rf=0.20. IR (원상태) 3330(OH) 1060 1040cm-1(에테르 밴드). NMR(CDCl3,δ) : 3.92(m, 1H,
), 3.63(m, 2H, HO-
-), 3.5(q, 2H, -O-
-C(O)-OCH3) : 3.40(s, 3H, -
), 1.37(s, 3H,
). GC/MS : M+216 BP85(
).
[실시예 9]
CH2Cl2(30ml)에 용해한
-4-(2-히드록시 에틸)-1-메톡시-4-메틸-3, 8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄(2.94g, 13.6mM) 용액에 트리에틸아민(증류하고 CaH2에 저장한 4.0ml, 27mM)을 첨가한다. 이 수득 혼합물을 빙수로 냉각하여 질소하에서 교반하고 또 염화메탄술포닐(1.8ml, 22.40mM)을 5분 이내에 적가한다. 반응혼합물을 질소하에서 5℃로 16시간 동안 교반하고 또 이어 빙수(30ml)와 2N HCl-H2O(4.0ml)의 교반 혼합물에 적가한다. 유기층은 분리하여 포화 NaCl-H2O(2×20ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 또 진공하에서 증발시켜서
-2-(2-메탄술포닐옥시프로필)-1-메톡시-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄(3.29g, 82.3%)을 수득한다.
TLC(에테르) : Rf=0.4. IR(원상태) : 1330, 1190, 1150(OSO2밴드), 1090, 1060cm-1(에테르밴드).
NMR(CDCl3,δ) : 4.23(m, 2H, CH3SO2O
), 3.87(t, 1H,
), 3.53(q, 2H,
), 3.02(s, 3H,
SO2O-)
GC/MS : M+(294), M+-CH2O=264, BQ=86(
).
[실시예 10]
앞의 실시예 9에서 수득한 두고리 케탈 메실레이트(458mg, 1.56mM)를 요오드화 나트륨(254mg, 1.6mM, 피셔(Fisher)에 의해 질소하에서 수분제거가 보증된)에 첨가하고, 이어 에틸 2, 6-디메틸-3-옥소-6-헵테노에이트(0.75ml, 3.0mM)도 첨가한다.
무수테트라히드로푸란(4ml)을 서서히 상기 교반 혼합물에 첨가하고 또 이 혼합물을 0℃로 냉각한다.
헥산에 용해한 리튬 디이소프로필아미드(약 0.7몰 용액 3ml=2.1mM)를 질소하에서 이 혼합물에 적가한다. 혼합물을 20℃가 되게 방치하고 또 1일간 상온에서 교반한다. 용매는 상온에서 고유속의 질소가스로 증발제거한다. 무수 디메틸포름아미드(4.0ml)를 잔류물에 첨가하고 또 상온에서의 교반을 72시간 등안 질소하에서 계속한다. CH2Cl2(25ml) 및 빙수(20ml)를 첨가하고 또 유기층은 분리하여 충분한 2N HCl-H2O를 함유하는 물로 세척하여 산성으로 만든다.
유기층은 포화 NaCl-H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 또 진공하에서 증발시켜 조 β-케토에스테르(1.3g)을 수득하고 또 이를 실리카 CC-7컬럼(30g)으로 크로마토그래피 분리를 행한다.
CH2Cl2(400ml) CH2Cl2중의 5% 에테르 용액(250ml), 에테르(200ml)로 용리하여 약 75ml 분획에서 전체 927mg을 회수한다.
분획 7-10(CH2Cl 용리액 중의 5% 에테르)는
-1-메톡시-4-메틸-4-(4-카르베톡시-4,8-디메틸-5-옥소-8-노네닐)-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄(418mg, 65%)을 수득한다.
TLC(CH2Cl2중의 10% 에테르) Rf=0.30. IR(원상태) 1730(에스테르 10), 1709(케토 CO) 및 1644cm-1(올레핀 이중 결합). NMR(CDCl3,δ) : 4.67(m, 2H,
), 4.17(q, J=7Hz, 2H, -O
CH3), 3.87(m, 1H,
), 3.50(q, 2H, -O-
-C(O)OCH3), 3.40(s, 3H,
), 1.72(br s, 3H, CH2=
), 1.33(s, 3H,
), 1.32(t, J=7Hz, 3H,
) , 1.30(s, 3H,
)
[실시예 11]
질소하의 2℃에서 교반되는 메탄올(10ml)에 상기 실시예 10에서 수득한 β-케토 에스테르(2.24g, 5.7mM)를 첨가한 용액에 수성 수산화나트륨(10ml)을 첨가한다.
10분 교반한 후에 이 혼합물을 상온이 되게 방치하고, 또 질소하에서 4일동안 교반을 계속한다. 메탄올은 이어 진공하에서 증발시키고 또 수성잔류물을 CH2Cl2로 추출한다. 이 CH2Cl2추출액을 포화 NaCl-H2O로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 또 진공하에서 증발시켜
-1-메톡시-4-메틸-4-(4,8-디메틸-5-옥소-8-노네닐)-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄 (1.33g, 72%)을 수득한다.
TLC(CH2Cl2중의 10% 에테르) : Rf=0.30. IR(원상태) 1709(케토 CO), 1658(이중결합), 1060-1090cm-1(에테르 결합). NMR(CDCl3δ) : 4.67(m, 2H,
=
). 3.93(m, 1H,
) : 3.50(q, J=12Hz, 2H, -O-
-C(O)OCH3, 3.37(s, 3H,
-), 1.73(br s, 3H, CH2=
), 1.32(s, 3H,
) : 1.06(d, J=7Hz, 3H,
), GC/MS : M+324 ; M-CH2O=294. BP=86
CH2Cl2에서 분리한 후에 수득한 염기성 수용액을 2℃까지 냉각하여 교반하고, 또 빙냉 6N HCl-H2O(약 3.0ml)로 조심스럽게 산성화한다. 이 산성용액을 CH2Cl 및 에테르로 추출하고 또 유기추출액을 각각 별도로 Na2Cl-H2O로 세척하여 혼합하고 NaSO4로 건조한 후, 여과하고 또 진공하에서 증발시켜
-1-메톡시-4-메틸-4-(4,8-디메틸-5-옥소-8-노네닐)-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄-4-카르복시산(9b, 0.41g, 19.6%)을 수득한다.
TLC(CH2Cl2중의 10% 에테르) : Rf=0.15(자국), IR(원상태) : 3600-3300(OH), 2800-3550(OH), 1710(CO), 1665cm-1, NMR(CDCl3,δ) : 4.67(m, 2H,
=
), 3.93(m, 1H,
), 3.50(q, J=12Hz, 2H, -O-
-C(O)OCH3), 3.42(s, 3H,
), 1.75(br s, CH2=
), 1.40(s, 3H, CH3 
), 1.35(s, 3H,
).
앞에서 수득한 β-케토산(0.41g)을 2시간 동안 질소하에서 무수톨루엔(80ml) 중에서 환류시켜 탈카르복시하여 케톤
-1-메톡시-4-메틸-4-(4,8-디메틸-5-옥소-8-노네닐)-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄(0.35g, 98.4%)을 수득한다.
이 케톤시료는 위에서 얻은 케톤시료와 동일하였다. (TLC, IR, NMR, GC/MS).
[실시예 12]
무수에틸알코올(10ml)에
-1-메톡시-4-메틸-4-(4,8-디메틸-5-옥소-8-노네닐)-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄 (1.33g, 4.1mM)을 용해시킨 용액에 질소하에서 0℃로 교반하면서 NaBH4(378mg, 10mM)를 약간씩 3분이내에 첨가한다.
이 혼합물을 냉한상태에서 2시간 동안 교반하고 또 이어 교반중인 빙수(15ml)에 적가한다. 이 수성혼합물을 조심스럽게 6N HCl-H2O로 산성화하고 또 이 산성용액을 에테르(3×30ml)로 추출한다.
추출액을 수적의 포화 NaHCO3-H2O를 함유하는 포화 NaCl-H2O(10ml)로 세척하여 염기성으로 만든다. 에테르는 진공하에서 증발시키고 또 잔류물은 CH2Cl2에 용해하여 NaCl-H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 여과하고 또 진공하에서 증발시켜 1RS, 4RS, 5RS-1-메톡시-4-메틸-4-(5-히드록시-4,8-디메틸-8-노네닐)-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄(1.25g, 93.5%)을 수득한다.
TLC(에테르) : Rf=0.76 IR(원상태) : 3350(OH), 1090-1060cm-1(에테르 결합). NMR(CDCl3,δ) : 4.68(br s, 2H,
), 3.91(m, 1H,
), 3.5(q, J=11Hz, 2H,
), 3.38(s, 3H,
), 1.72(br, s, 3H,
), 1.31(s, 3H,
), 1.18(d, J=7Hz, 1H, -CH-
). TMS 유도체의 GC/MS(C.I. 모우드) : (M+1)+=399,399-TMSO=310(BP).
[실시예 13]
위의 실시예 12에서 수득한 실수기류와, 상온의 케탈알코올(1.25g, 3.83mM)에 무수피리딘(1.5ml)과 무수아세트산(3.0ml)의 혼합물을 첨가한다. 이 혼합물을 16시간동안 상온에서 교반한 후에 용액을 고진공하의 45℃에서 1시간동안 교반하며 증발시킨다. 수득된 잔류물은 CH2Cl2에 용해하고 또 수득용액은 2N HCl-H2O를 함유하는 포화 NaCl-H2O로 세척한다. 이어 이 용액을 포화 NaCl-H2O로 세척하고, NA2SO4로 건조한 후 여과하고, 또 진공하에서 증발시켜
-1-메톡시-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-8-노네닐)-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄 (1.4g, 99.3)%을 수득한다.
TLC(CH2Cl2중의 10% 에테르) : Rf=0.65 IR(원상태) : 1739(CO), 1242(아세테이트), 1090-1030cm-1(에스테르결합), NMR(CDCl3,δ) : 4.68(br, 3H,
그리고
--OCOCH3), 3.91(m, 1H,
), 3.5(q, J=11Hz, 2H, -O-
-C(O)OCH3), 3.38(s, 3H,
), 2.03(s, 3H, -
) 1.72(br s, 3H, CH2=C
), 1.31(s, 3H,
-C-O), 1.18(d, J=7Hz, 3H,
).
GC/MS : M+368, M-CH2O=338, M-HOAC=308, BP=86(
)
[실시예 14]
아세톤(12ml)에 용해시킨
-1-메톡시-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-8-노네닐)-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄 (1.4g, 3.8mM) 용액에 1N HCl-H2O(4ml)를 첨가한다.
이 혼합물을 55℃로 4시간동안 가열교반하며 아세톤을 진공하의 상온에서 증발시키고 그 잔류물을 CH2Cl2로 추출하고 또 충분한 포화 NaHCO-H2O를 함유하는 포화 NaCl-H2O로 세척하여 염기성으로 만든다. 이어 NaCl-H2O로 세척한다. 이 용액을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 또 진공하에서 증발시켜
-1-히드록시-4-메틸-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-8-노네닐)-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄 (1.23g, 91.4%)을 수득한다.
TLC(CH2Cl2중의 10% 에테르) : Rf=0.15. IR(원상태) 333(OH), 1725(CO), 1242cm-1(아세테이트), NMR(CDCl3, δ) : 4.80(m, 1H,
), 4.72(br, 2H,
=C-CH3), 3.97(m, 1H,
), 3.58(q, 2H,
), 2.07(s, 3H, -O-CO-
), 1.75(br s, 3H,
), 1.35(s, 3H,
), 0.87(d, J=7Hz, 3H, -CH-
).
TMS 유도체의 GC/MS : M+(
; 366-CH2O=336 ;
. BP=73(TMS).
[실시예 15]
에틸(
)-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-8-노네닐)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-아세테이트(13)
(카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(3.6g, 10.3mM)을
-1-히드록시-4-메틸-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-8-노네닐)-3,8-디윽사비시클로[3.2.1] 옥탄(1.23g, 43.47mM)에 첨가한다. 이 혼합물을 질소하에서 120℃로 가열하여, 이 온도에서 2일간 교반하고 또 이어 상온으로 냉각한 후 추가로 위피히시약(1.2g, 3.4mM)을 첨가한다.
이 혼합물을 다시 질소하에서 120℃로 가열하고 또 이 온도에서 2일간 더 교반한다. 이어 이 반응혼합물을 상온까지 냉각하고 또 에테르 및 헥산의 혼합물로 6회(1ml 에테르와 20ml 헥산, 매회) 추출한다. 혼합추출액을 진공하에서 증발시켜 유상물질(1.92g)을 얻는다. 이조반응 생성물을 석유 에테르(30ml, BP 80 내지 60℃)로 처리하고 또 셀라이트를 통하여 여과시켜서, 에틸(
)-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-8-노네닐)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-아세테이트(10.0g, 68.7%)를 수득한다.
TLC(CH2Cl2중의 10% 에테르) : Rf=0.40. IR(원상태) 1725(CO), 1242cm-1(아세테이트). NMR(CDCl3,δ : 4.83H(m,
), 4.67(m, 2H,
). 4.13(q, J=7Hz, 2H,-COO
CH3), 3.83(m, 1H,
), 3.58(q, J=11Hz, 2H,
), 2.60(s, 2H,
-CO2C2H5), 2.03(s, 3H, -O-
), 1.72(br s, 3H,
), 1.30(s, 3H,
), 1.25(t, J=7Hz, 3H, -COOCH2 
), 0.88(d, J=7Hz, 3H,
)
시료(264mg)를 실리카 CC-7(2.0g)로 크로마토그래피하여 더욱 정제한다. CH2Cl2(500ml)로 용리해서 보다 빨리 용리되는 불순물(25mg)을 수득한다. CH2Cl2에 용해한 3% 에테르용액(500ml)으로 용리해서 에틸(
)-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-8-노네닐)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄-1-아세테이트(89.1mg, 35%)을 수득한다.
[실시예 16]
에틸(
)-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-7-노네닐)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄-1-아세테이트(14)
벤젠(6ml)중에 용해한 두고리 아세톡시 에스테르, 에틸(
)-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-8-노네닐)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄-1-아세테이트(85mg, 0.2mM)를 상기 혼합물에 상온에서 첨가하고 또 이수득혼합물을 2시간동안 교반 환류(130℃ 중랑)한다.
가열중탕의 온도는 이어 90℃로 낮추고 또, 교반을 90℃에서 16시간 동안 계속하고 또 상온에서 72시간동안 계속한다. 이 반응혼합물을 포화 NaHCO3-H2O(10ml)와 에테르(20ml)에 첨가한다.
유기층을 분리하여 포화 NaCl-H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조한후, 또 진공에서 증발시켜 에틸1(
)-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-7-노네닐)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄-1-아세테이트(80.4mg, 95%)를 수득한다.
TLC(CH2Cl2중의 10% 에테르) : Rf=0.4 IR(원상태) 1724(CO), 1242(아세테이트), 1087,1060,1020cm-1(에스테르결합), NMR(CDCl3,δ) : 5.12(t, 1H,
), 4.13(q, J=7Hz, 2H, -COO
CH3), 3.90(m, 1H,
) : 3.58(q, J=11Hz, 2H,
), 2.65(s, 2H,
), 2.03(s, 3H, -O-CO-
), 1.75(br s, 3H,
), 1.67(br s, 3H ,
), 1.35(s, 3H,
), 0.92(d, J=7Hz, 1H, -CH-
), GS/MS(C.I. 모우드)(M+1)+ 
(염기 피이크).
[실시예 17]
2℃의 질소하에서 교반하면서 메탄올(2.0ml)중에 용해시킨 에틸(
)-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-7-노네닐)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄-1-아세테이트(79mg, 0.19mM)용액에 2N NaOH-H2O(2.0ml)를 첨가한다.
10분간 교반한 후에 방치하여 상온으로 냉각하고 72시간동안 질소하에서 교반한다. 메탄올을 상온으로 진공하에서 증발시키고 또 잔류물을 에테르로 추출한다. 염기성 수용액은 빙수로 냉각하여 교반하고, 또 6N HCl-H2O로 산성화하고 또 에테르로 추출한다.
포화 NaCl-H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 여과하고, 진공하에서 증발시켜
-4-(5-히드록시-4,8-디메틸-7-노네닐)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄-1-아세트산(66.9mg, 91.3%)을 수득한다.
TLC 에테르 : 석유에테르 -AcOH(20 : 5 : 05) : Rf=0.57. IR(원상태) 3500-3300, 2500-2300(OH) 1720(CO, 1090, 1050, 1010cm-1(에테르결합). NMR(CDCl3, δ) : 5.43(br m, 2H, -OH+CO2 
), 5.12(t, 1H,
), 3.90(m, 1H,
), 3.58(q, J=11Hz, 2H,
), 3.33(m, 1H,
), 2.65(br s,-
-CO2H), 1.75 및 1.67(2×br s, 2×3H, 비닐메틸), 1.35(s, 3H,
), 0.92(d, J=Hz, 3H, -CH-
). 비스-TMS 유도체의 GC/MS M+498 ; M-C5H9=429 ; M-C5H9-TMSOH=339 ; BP=73.
[실시예 18]
질소하의 0℃로 교반하면서 메탄올(5.0ml)에 용해한 에틸(
)-4-(5-아세톡시-4,8-디메틸-8-노네닐)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1] 옥탄-1-아세테이트(1.06mg, 2.5mM) 용액에 2N NaOH-H2O(5.0ml)를 첨가한다. 16분후에 냉각중탕을 제거하고 또 반응혼합물을 3일간 상온에서 교반한다.
메탄올을 상온으로 진공하에서 증발시키고 또 잔류물을 에테르로 추출한다. 염기성 수용액은 빙수로 냉각하여 교반하고 6N HCl-H2O로 산성화하고 또, 에테르로 추출한다.
이 추출액을 포화 NaCl-H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조한후, 여과하고 또 진공하에서 증발시켜 608mg(68.7%)의 조(粗)산을 얻고 이것을 실리카 CC-7의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이산을 석유에테르에테르 및 아세트산=150+50+1ml ; 200+200+2ml 및 150+50+1ml의 혼합물로 용리하여(
)-4-(5-히드록시-4,8-디메틸-8-노네닐)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-산(350mg)을 수득한다.
IR(CHCl3) : 3000, 2800-2500(shld), 1750, 1720, 1650, 730cm-1.
NMR(CDCl3) : 6.10(m, 2H,
and
), 4.70(m, 2H,
), 3.86-3.31(m, 4H,
및
), 2.63(m, 2H,
-CO2H), 1.71(br s, 3H,
), 1.30(s, 3H,
), 0.88(d, J=6Hz, 3H, -
).
에틸 2, 6-디메틸-3-옥소-6-헥테노에이트의 제조
수소화나트륨(50% 광물성기름)(7.68g, 0.155M)을 헥산으로 처리하여 광물성기름을 제거하고 또 테트라히드로푸탄(300ml)에 현탁한다.
현탁액을 얼음중탕에서 +2℃까지 냉각하고 또 여기에 에틸 2-메틸아세토아세테이트(22.8ml, 0.158M)를 적가한다. 첨가완료 10분후에
-부틸리튬(2.4M 헥산용액 ; 66.4ml, 0.15M)을 +2℃에서 첨가한다. 첨가완료 10분후에, 염화메탈릴(16ml, 0.159M)을 첨가한다.
이 용액을 10분간 0℃에서 교반하여, 6N HCl-H2O로 산성화하고 또, 에테르로 추출한다. 에테르층은 분리하고 또 포화 NaCl-H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 또 용매는 진공하에서 증발시켜 황색기름을 수득한다. 분별증류로 10.1g(57%, 회수된 에틸 2-메틸아세토아세테이트기준)의 무색유상의 에틸 2,6-디메틸-3-옥소-6-헵테노에이트를 수득한다. 비점 : 83-85℃/1mm.
IR(원상태) : 3080, 2980, 2960, 2900, 1745, 1725, 1650,1450, 1180, 870cm-1.
NMR(CDCl2,δ) : 1.27(3H, t, J=7,
-H2O), 1.37(3
, d J=7.0Hz,
), 1.73(3H, br s,
), 2.06-2.85(4H, M,
), 3.53(1H, dist. q, J=7.0Hz,
), 4.16(2H, q, J=7.0Hz, OCH2-CH3), 4.70(2
, m,
)
Claims (1)
- 다음 일반식(1)화합물을 염화트리메틸실릴과 반응시켜 다음 일반식(2)의 에놀실릴에테르를 제조하고 ; 이를 브롬화제와 반응시켜 다음 일반식(3)의 브롬화물을 제조하고 ; 이를 퍼옥시산과 반응시켜 다음 일반식(4)의 에폭시드를 제조하고 ; 이를 과요오드산과 반응시켜 다음 일반식(5a)의 알데히드를 제조하며 ; 이를 산화제와 반응시켜 다음 일반식(5b)의 산을 제조하고 ; 이를 퍼옥시산과 반응시켜 다음 일반식(6a)의 브로모헤미케탈 γ-락톤을 제조하며 ; 이를 트리알킬 오르트프롬에이트와 반응시켜 다음 일반식(6b)및 (6c)의 시스/트랜스-브로모 케탈락톤의 혼합물을 제조하고 ; 이중 시스-브로모케탈 락톤을 고리화제로 고리화 반응시켜 다음 일반식(7)의 두고리케탈산을 제조하며 ; 이를 환원제와 반응시켜 다음 일반식(8a)의 알콜을 제조하고 이를 염화메탄술포닐과 반응시켜 다음 일반식(8b)의 메실레이트를 제조하며 ; 이를 다음 일반식(21)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(9)의 축합생성물을 제조하고 ; 이를 가수분해하고, 또 탈카르복시제로서 탈카르복시반응시켜 다음 일반식(10)의 케톤을 제조하며 ; 이를 환원제로 환원해서 다음 일반식(11a)의 알콜을 제조하고 ; 이를 에스테르화제로 에스테르화 반응시켜 다음 일반식(11b)의 에스테르를 제조하며 ; 이 케탈을 산과 반응시켜 다음 일반식(12)의 헤미케탈을 제조하고 ; 이를 (카르베톡시메틸렌)트리페닐포스포란과 반응시켜 다음 일반식(13)의 화합물을 제조하며 ; 이 8-노네닐에스테르를 이성화제로 이성화하여 다음 일반식(14)의 7-노네닐에스테르를 제조하고 ; 또 이를 가수분해하여 다음 일반식(15)의-4-(4,8-디메틸-5-히드록시-7-노넨-1-일)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-아세트산을 제조하는 방법.
상기 일반식에서 R1은 수소 또는 1개내지 5개 탄소원자를 갖는 저급알킬기 ; R2는 수소 또는 2개 내지 5개 탄소원자를 갖는 저급아실기 ; TMS는 트리메틸실릴기이고 ; 또 MS는 메틸술포닐기이다.
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