FI74708C - Foerfarande foer framstaellning av 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimetyl-5-hydroxi-7-nonen-1-yl)-4-metyl-3,8-dioxabicyklo /3.2.1/oktan-1-aettiksyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimetyl-5-hydroxi-7-nonen-1-yl)-4-metyl-3,8-dioxabicyklo /3.2.1/oktan-1-aettiksyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74708C FI74708C FI811351A FI811351A FI74708C FI 74708 C FI74708 C FI 74708C FI 811351 A FI811351 A FI 811351A FI 811351 A FI811351 A FI 811351A FI 74708 C FI74708 C FI 74708C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- dimethyl
- acid
- dioxabicyclo
- Prior art date
Links
- -1 4,8-DIMETHYL-5-HYDROXY-7-NONEN-1-YL Chemical class 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- VBTMMPMUTXKBBG-BYJZHYHWSA-N (5E)-undeca-1,5,9-triene Chemical compound C=CCC\C=C\CCC=CC VBTMMPMUTXKBBG-BYJZHYHWSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HNZUNIKWNYHEJJ-FMIVXFBMSA-N geranyl acetone Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CCC(C)=O HNZUNIKWNYHEJJ-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- VOEJJDCBBKYZBU-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(bromomethyl)-5-methoxyoxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-one Chemical compound O1C(OC)(CBr)CCC1C1(C)OC(=O)CC1 VOEJJDCBBKYZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNZUNIKWNYHEJJ-UHFFFAOYSA-N geranyl acetone Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=O HNZUNIKWNYHEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOEPYKFRJBUKDV-UHFFFAOYSA-N 9-(5-methoxy-2-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl)-2,6-dimethylnon-1-en-5-one Chemical compound O1C2CCC1(OC)COC2(CCCC(C)C(=O)CCC(C)=C)C XOEPYKFRJBUKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- LGBHIZIMKRKYDE-BQYQJAHWSA-N (5e)-undeca-5,10-dien-2-one Chemical compound CC(=O)CC\C=C\CCCC=C LGBHIZIMKRKYDE-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRDHAXIOHKTIGF-JECBFZOVSA-N Zoapatanol Chemical compound CC(C)=CCC(=O)[C@H](C)CCC[C@]1(C)OC\C(=C\CO)CC[C@H]1O XRDHAXIOHKTIGF-JECBFZOVSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- JZFQBWFDNWORAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dimethyl-3-oxohept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)CCC(C)=C JZFQBWFDNWORAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRDHAXIOHKTIGF-UHFFFAOYSA-N Zoapatanol Natural products CC(C)=CCC(=O)C(C)CCCC1(C)OCC(=CCO)CCC1O XRDHAXIOHKTIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004718 beta keto acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- CEXUZYMPCXKVSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-acetyloxy-4,8-dimethylnon-8-enyl)-2-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]acetate Chemical compound O1C2CCC1(CC(=O)OCC)COC2(CCCC(C)C(CCC(C)=C)OC(C)=O)C CEXUZYMPCXKVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N (2-cis,6-cis)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/CO CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 description 1
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 1
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOGWMPMOQXUKPH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-5-yl)ethanol Chemical compound C1OCC2CCC1(CCO)O2 JOGWMPMOQXUKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YWJYHOMUEWSGQJ-UHFFFAOYSA-N 3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1OCC2CCC1O2 YWJYHOMUEWSGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRDHAXIOHKTIGF-UKHUEATNSA-N 9-[(2r,3s,6e)-3-hydroxy-6-(2-hydroxyethylidene)-2-methyloxepan-2-yl]-2,6-dimethylnon-2-en-5-one Chemical compound CC(C)=CCC(=O)C(C)CCC[C@@]1(C)OC\C(=C\CO)CC[C@@H]1O XRDHAXIOHKTIGF-UKHUEATNSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940043350 citral Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229930007927 cymene Natural products 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 description 1
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTMYXAQLPHCAL-UHFFFAOYSA-N oxepan-3-ol Chemical compound OC1CCCCOC1 PGTMYXAQLPHCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008237 rinsing water Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFOEQFXUGQOMT-UHFFFAOYSA-N undeca-3,5-dien-2-one Chemical compound CCCCCC=CC=CC(C)=O RCFOEQFXUGQOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
74708
Menetelmä IRS,4SR,5RS-4-(4,8-dimetyyli-5-hydroksi-7-nonen- 1-yyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo^3.2.l^oktaani-l-etik-kahapon valmistamiseksi 5 Zoapatanolin, 2S,3R,6E-(2"-hydroksietylideeni)-2- metyyli-2-(4',81-dimetyyli-51-okso-71-nonenyyli)oksepan- 3-olin, Zoapatle-kasvin erään aktiivisen aineosan eristämistä ja rakenteen määrittelyä on selitetty US-patentti-julkaisussa 4 086 358 (25.4.1978). US-patenttijulkaisussa 10 4 102 895 (25.7.1978) selitetään IRS,4SR,5RS-4-(4,8-dime- tyyli-5-hydroksi-7-nonen-l-yyli)-4-metyyli-3,8-dioksabi-syklo^3.2.l^oktaani-l-etikkahapon, erään zoapatanolista saadun yhdisteen valmistusta. Kaksirenkaisen johdannaisen kaava on .
15 \^CH2C00H
~ch3 20 Tämä keksintö koskee menetelmää IRS,4SR,5RS-4-(4,8-dimetyyli-5-hydroksi-7-nonen-l-yyli)-4-metyyli-3,8-dioksa-bisyklo^3.2.l^oktaani-l-etikkahapon syntetisoimiseksi. Tämä etikkahappojohdannainen on aktiivinen kohdun tyhjentä- 25 vänä aineena. Monet synteesissä käytettävät väliyhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
Keksinnön mukaiseen menetelmään sisältyvät vaiheet on koottu seuraavaan reaktiokaavioons .2 74708
Reaktiokaavio 2
NBS
V
± 3 1' V°6 2. CrO,-H-SO.
Ψ 324
X / V° !· MCPBA/CH.Cl / V OH
ZTBr 27 h3 + O/asetoni > °’V' B
5 (a + b> CH3 6 a hc<och3)3 H+
V
A^“V
CH3 2 6 b , - 6 c (jatkuu..) 3 74708 (jatkoa) zo / \ 0 / \ ^0CH3 / 0CH3 11 bh3 ho > ; - 2. MsCl CH3 ch3 8 (a + b) 7 - κΛ"’ C02R1
Nai, LDA
V
.? / \/0CH3 COjRj^ _ och cry 1. MaOH, MeOH Ui / ^
/ ch3 ch3 2· TolueeniA
CH3 ^H3 10 9 (a + b) 1. NaBH4
2. RjO
V
_ OH
^ ' Ih, CH, CH, CH3 3 3 3 11 (a + b) il (jatkuu..) 4 74708 (jatkoa) o*, /-V °R2 „ , 2 / \ OH Wittig- ζ Γ \ CH2C02R1 reaktio », CH3 0h3 oh3 ch^ - il
£-TsOH
I Δ CH2C°2Rl CHj OH3 il
NaOH
H+ Ψ
OH
^ \ CHjCOOH
ch3 öh2 74708 Näissä kaavoissa X on vety tai hydroksi, Z on vety tai metyylisulfonyyliryhmä, on vety tai alempi alkyyli-ryhmä, on vety tai alempi asyyliryhmä, LDA on litiumdi-isopropyyliamidi, TMS on trimetyylisilyyliryhmä, NBS on N-5 bromisukkiini-imidi ja MCPBA on m-klooriperoksibentsoehappo.
Kuten kaaviosta voidaan nähdä, synteesin ensimmäisenä vaiheena on enolisilyylieetterin (2) valmistus antamalla geranyyliasetonin (1) reagoida trimetyylisilyylikloridin kanssa litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa sopivassa 10 liuottimessa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä -80 - +15°C. Edullinen reaktiolämpötila on -70°C. Sopivia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dioksaani, dietyylieetteri ja dimetoksietaani. Lähtöainetta (1) valmistetaan tunnetulla y menetelmällä /j3tork, G. ja Burgstahler, A. W., J. Amer.
15 Chem. Soc., 77 (1955), s. 50687 .
Enolisilyylieetterin (2) annetaan sitten reagoida bromausaineen, kuten N-bromisukkiini-imidin kanssa, jolloin muodostuu bromiketonia (3). Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa välillä -80 - 0°C, edullinen lämpötila on noin -78°C. 20 Reaktiossa voidaan käyttää liuottimena tetrahydrofuraania, dioksaania, dietyylieetteriä ja dimetoksietaania. Synteesissä voidaan käyttää lähtöaineena myös farnesolia, sitraalia, pseudoniinia tai linalolia, koska ne voidaan muuttaa gera-nyyliasetoniksi tai yhdeksi tai useammaksi synteesin väli-25 yhdisteeksi, kuten bromiketohapoksi ja -aldehydiksi (5a ja 5b) .
Bromiketonissa (3) oleva pääte-kaksoissidos muutetaan sitten epoksidiksi (4) antamalla yhdisteen reagoida peroksihapon, kuten esimerkiksi m-klooriperoksibentsoeha-30 pon, peretikkahapon, permaleiinihapon, perbentsoehapon, per-ftaalihapon ja pertrifluorietikkahapon kanssa sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa ja dietyylieetterissä. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilan ollessa välillä -10 - +20°C, edullinen lämpötila on 0°C, 35 joskin huoneen lämpötilakin on käyttökelpoinen.
Epoksidi (4) muutetaan sitten vastaavaksi aldehydiksi (5a, X = H) antamalla sen reagoida perjodihapon kanssa vesipitoisessa väliaineessa, kuten vesipitoisessa tetrahyd- 6 74708 rofuraanissa, dioksaanissa ja dimetoksietaanissa. Aldehy-din (5a) reagoidessa Jones-reagenssin kanssa, saadaan vastaavasti karboksyylihappoa (5b). Hapettamisen suoritetaan lämpötilassa välillä -10°C ja huoneen lämpötila, sopivassa 5 liuottimessa, kuten asetonissa, metyleenikloridissa tai kloroformissa. Edullinen reaktiolämpötila on 0°C. Happo eristetään reaktioseoksesta alan asiantuntijain tuntemin menetelmin.
Bormiketohappo (5b) muutetaan cis-bromi-hemiketaa-10 li-Y'-laktoniksi (6a) antamalla sen reagoida peroksihapon, kuten m-klooriperoksibentsoehapon, perbentsoehapon tai per-ftaalihapon kanssa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila, sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa tai eetterissä. Edulli-15 nen reaktiolämpötila on noin 2°C. Cis-bromi-hemiketaali-"|f-laktonin (6a) sisältävä jäännös muutetaan cis- ja trans-ketaalien (6b ja 6c) seokseksi antamalla sen reagoida tri-alkyyliortoformiaatin, kuten trimetyyliortoformiaatin ja trietyyliortoformiaatin kanssa vahvan vedettömän hapon, ku-20 ten rikkihapon, fosforihapon, kaliumvetysulfaatin ja p- tolueenisulfonihapon länsäollessa alkoholissa, kuten meta-nolissa tai etanolissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila, edullinen reaktio-lämpötila on noin 2 - 5°C. Reaktio voidaan suorittaa myös 25 ilman trialkyyliortoformiaattia.
Tämä cis/trans-bromiketaalien (6b ja 6 c) seoksessa oleva cis-bromi-ketaali (6b) muutetaan kaksirenkaiseksi ke-taalihapoksi (7) antamalla sen reagoida alkalihydroksidin, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin kanssa erit-30 täin polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyy-lisulfoksidissa.
Kaksirenkainen ketaalihappo (7) muutetaan 2-hydrok-sietyyli-3,8-dioksabisyklo£3.2.l^oktaaniksi (8a, Z = H) antamalla sen reagoida boorihydridin kanssa sopivassa liuot-35 timessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila. Kaksiren-kaista ketaali-mesylaattia (8b, Z = mesyyli) valmistetaan antamalla kaksirenkaisen hydroksietyyliyhdisteen (8a) rea- 7 74708 goida metaanisulfonyylikloridin kanssa tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin ja pyridiinin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila, edullinen lämpötila on noin 0 - 5°C.
5 Kaksirenkainen ketaali-mesylaatti (8b) muutetaan nonenyyli-3,8-dioksabisyklo^3.2. l^oktaaniksi (9a, = al- kyyli) muuttamalla se ensin halogeenijohdannaiseksi antamalla sen reagoida halogenidin, kuten natriumjodidin tai li-tiumbromidin kanssa ja antamalla sitten halogeenijohdannai-10 sen reagoida etyyli-2,6-dimetyyli-3-oksi-6-heptenoaatin kanssa vahvan alkalimetalliemäksen, kuten natriumhydridin, litiumdi-isopropyyliamidin, kalium-t-butylaatin, natrium-amidin, natriummetylaatin ja natriumetylaatin läsnäollessa, esimerkiksi sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraa-15 nissa, dioksaanissa, dietyylieetterissä ja diemtoksietaanis-sa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila, edullinen lämpötila-alue on välillä 0 - 10°C. Liuottimien poistamisen jälkeen reaktioseokseen lisätään kuivaa dimetyyliformamidia ja /6-ketoesteri (9a, R^ = alkyy-20 li) eristetään reaktioseoksesta alan asiantuntijain tuntemin menetelmin.
y^>-ketoesteriä (9a) sekoitetaan sitten emäksisessä vesi-alkoholiliuoksessa, kunnes dekarboksylointi on saatu suoritetuksi, minkä seurauksena muodostuu ketonia (10).
25 Emäksenä voidaan käyttää vesipitoista hydroksidia, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin vesiliuosta. Edullinen alkoholi on metanoli. Saatu /¾ -ketohappo-osa (9b, R = H) dekarboksyloidaan yhdisteeksi 9a lämmittämällä liuottimessa, kuten tolueenissa, bentseenissä tai symeenissä.
30 Ketoni (10) pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi (11 a, R2 = H) pelkistävällä aineella, kuten natriumboori-hydridillä, litiumboorihydridillä tai litiumaluminiumhydri-dillä sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, tetrahydro-furaanissa tai metanolissa. Reaktio voidaan suorittaa läm-35 pötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila, edullinen reak-tiolämpötila on 0 - 5°C.
8 74708
Alkoholi (11a) muutetaan vastaavaksi esteriksi (11b) antamalla sen reagoida karboksyylihappo-anhydridin tai asyylihalogenidin, kuten etikkahappoanhydridin, propio-nihappoanhydridin, voihappoanhydridin, asetyylikloridin, 5 bentsoyylikloridin, jne. kanssa, emäksen, kuten pyridiinin tai trimetyyliamiinin läsnäollessa.
Hemiketaalia (12) valmistetaan käsittelemällä ke-taalia (11b) vahvan hapon, kuten kloorivedyn vesiliuoksen, rikkihapon tai fosforihapon kanssa sopivassa liuottimessa, 10 kuten asetonissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Reaktio suoritetaan lähinnä lämpötilan ollessa välillä 30 - 60°C, joskin voidaan käyttää myös huoneen lämpötilaa.
Kahden viimeisen hiiliatomin liittäminen zoapatano-lijohdannaisen struktuuriin suoritetaan Wittig'in reaktion 15 avulla antamalla hemiketaalin (12) reagoida (karbetoksimety-leeni)trifenyylifosforaanin kanssa normaalia korkeammassa lämpötiloissa, jolloin saadaan esteriä (13). Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 90 - 150°C, edullinen reak-tiolämpötila on kuitenkin välillä 110 - 130°C.
20 Esterin (13) sivuketjussa olevan kaksoissidoksen isomerointi 7-nonenyyli-isomeeriksi (14) suoritetaan käsittelemällä esteriä (13) p-tolueenisulfonihapon kanssa hiilivety liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa. Reaktio suoritetaan lähinnä liuottimen kiehumislämpötilassa.
25 Haluttua vapaata happoa (15) saadaan hydrolysoimal la esteri (14) alan asiantuntijain tuntemin menetelmin.
Seuraava esimerkki kuvaa keksintöä yksityiskohtaisemmin.
9 74708
Esimerkki a) 6,10-dimetyyli-2-trimetyylisilyyiioksi-5(E)-1,5,9-undekatrieeni (2)
Trifenyylimetaani-indikaattoria (50 mg) lisätään di-5 isopropyyliamiinin joukkoon (tislattu litiumaluminiumhyd-ridistä; 6,5 mg 0,046 mol), joka on liuotettuna tetrahyd-rofuraaniin (tislattu litiumaluminiumhydridistä; 60 ml). Liuos jäähdytetään -10°C:seen (jää-metanoli-haude) ja -10°C:ssa sekoittaen lisätään n-butyylilitiumia heksaaniin 10 liuotettuna (18,7 ml 2,4-molaarista, 0,044 mol). Saatua liuosta pidetään -10°C:ssa 20 minuuttia ja sitten -70°C:ssa vielä toiset 20 minuuttia. Edellä mainittuun liuokseen lisätään noin 15 minuutin kuluessa -70°C:ssa sekoittaen gera-nyyliasetonia (6,2 g, 0,032 mol) liuotettuna kuivaan tetra-15 hydrofuraaniin (6,0 ml), minkä jälkeen lisätään liitosput-ken kautta vastavalmistettua seosta, jossa on trimetvyli-silyylikloridia (15 ml, 0,118 mol) ja trietyyliamiinia (2,6 ml, 0,018 mol) tetrahydrofuraanissa (20 ml). Kun reak-tioseosta on pidetty -70°C:ssa 1,5 tuntia, lisätään kiin-20 teää NaHCO^ra ja sen jälkeen kyllästettyä NaHCO^rn vesi-liuosta (70 ml), joka myöskin lisätään -70°C:ssa. Tämän lisäyksen aikana lämpötila kohoaa nopeasti -10°C:seen ja pidetään -10°C:ssa kuivajää-asetonihauteen avulla. NaHCO^-liuoksen lisäämisen jälkeen jäähdytyshaude poistetaan ja 25 korvataan vesihauteella. Muodostuneet kaksi kerrosta erotetaan ja vesikerros uutetaan uudelleen eetterillä. Eette-riuutteet yhdistetään tetrahydrofuraanikerroksen kanssa ja liuos pestään kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella, kuivataan Na^O^rlla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuu-30 missä, jolloin saadaan raakaa 6,10-dimetyyli-2-trimetyyli-silyylioksi-5(E)-1,5,9-undekatrieeniä (8,7 g) herkästi liikkuvana keltaisena öljynä.
TLC (CH2C12): R = 0,95; IR (puhdas): 1647, 1620, 1253, 849 cm”1; NMR (CDC13,6): 5,10 (m, 2H. olefiini-pro-35 tönit); 4,02 (s, 2H,\^0-Si-); 2,03 (m, 8H, -CH2-CH2~) ; ΙΓ Έ 10 74708 y \ ch3\ r~ 1,68 (br. s, 3H, CH^ H); 1,63 (br sm 6H, T==\
CH / \H
Hy > ^-CH3 5 b) l-bromi-6,10-dimetyyli-5(E)-5,10-undekadien-2-oni (3)
Kuivaa kiinteää NaHCO^:a (3,3 g) lisätään sekoittaen raa'an 6,10-dimetyyli-2-trimetyylisilyyoksi-5(E)-1,5,9-un-dekatrieenin joukkoon (8,7 g, 0,032 mol), joka on liuotettu tetrahydrofuraaniin (170 ml). Seos jäähdytetään -78°C:seen 10 typen suojaamana ja lisätään kiinteää N-bromisukkiini-imi-diä (6,04 g, 0,034 mol). Reaktioseosta sekoitetaan -78°C:ssa kaksi tuntia ja se kaadetaan sitten sekoitettuun seokseen, jossa on jääkylmää 10-%:ista NaHCO^n vesiliuosta ja eetteriä. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään 10-%:isella 15 Na2SO^:n vesiliuoksella, kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella, kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan l-bromi-6,10-dimetyyli-5(E)-5,10-undekadien-2-onia ruskeana öljynä (8,6 g, 98,4 %).
TLC (CH2C12): Rf = 0,90; IR (puhdas): 1724, 745 cm-1; 20 NMR (CDCl^fd): 5,01 (m, 2H, vinyyliprotonit); 3,85 (s, 2H,
O O
-C-CH2-Br); 2,55 (m, 2H, -CH2-C-CH2-Br); 2,28 - 1,96 (m, 6H, metyleenit allyyliset kaksoissidokseen); 1,66 (m, 3H, cis-vinyyli-metyyli); 1,61 (m, 6H, trans-vinyyli-metyylit).
25 c) l-bromi-6,10-dimetyyll-9,10-oksido-5(E)-undeken-2-oni (4) l-bromi-6,10-dimetyyli-5(E)-5,10-undekadien-2-onin joukkoon (31,5 g, 0,115 mol), joka on liuotettu CH2Cl2:een 30 (500 mi), lisätään vettä (250 ml) ja kyllästettyä
NaHCO-j-I^O-liuosta (250 ml) . 20°C:ssa sekoitettuun seokseen lisätään tiputtamalla kolmen tunnin kuluessa liuos, jossa on m-klooriperoksibentsoehappoa (MCPBA; 22,0 g, 0,127 mol) liuotettuna CH2Cl2:een (500 ml). CH2Cl2-kerros erotetaan, 35 pestään NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na^O^rllä, suoda- 11 74708 tetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan raakaa l-bromi-6,10-dimetyyli-9,10-oksido-5(E)-undeken-2-onia (33,3 g).
TLC (Et20): Rf = 0,77; NMR (CDC13,<5): 5,08 (m, 1H, 5 vinyyli-protoni); 3,87 (s, 2H, -C-CH~-Br); 2,68 (t, 1H, M ^ 0 9-H); 1,67 (br. s, 3H, 6(E)CH3); 1,30 (s, 3H, 10(Z)CH3); 1,27 (s, 3H, 10 (E)CH3) .
Raakatuotetta käytetään enempää puhdistamatta seulo raavassa vaiheessa.
d) l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-aali (5a)
Raa'an l-bromi-6,10-dimetyyli-9,10-oksido-5(E)- undeken-2-onin joukkoon (14,7 g, 0,051 mol), joka on vesi-15 pitoisessa tetrahydrofuraanissa (240 ml, 5 tilavuus-%) lisätään 20°C:ssa sekoittaen kolmen minuutin kuluessa liuos, jossa on perjodihappoa (34,6 g, 3 x 0,051 mol) liuotettuna vesipitoiseen tetrahydrofuraaniin (240 ml, 5 tilavuus-%) ja seosta sekoitetaan 20°C:ssa vielä yhdeksän minuuttia. Reak-20 tioseos lisätään sitten sekoitettuun seokseen, jossa on jääkylmää kyllästettyä NaHCC^-I^O-liuosta (400 ml) ja eetteriä (700 ml). Seos suodatetaan, orgaaninen kerros erotetaan, pestään 10-%:isella NaHCC^-F^O-liuoksella, NaCl-I^O-liuoksella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan 25 kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan raakaa l-bromi-6-me-tyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-aalia (14,5 g).
TLC (10 % eetteriä Cl^C^sssa) : R^ = 0,52; IR (puhdas) : 2730 (aldehydin CH), 1706 cm 1 (leveät CO-ryhmät).
Raakaa reaktiotuotetta käytetään enempää puhdista-30 matta seuraavassa vaiheessa.
e) l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-oehappo (5b) l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-aalin joukkoon (14,5 g, 0,059 mol, puhtaus -v 38 %), joka on asetonissa 35 (250 ml), lisätään viiden minuutin kuluessa 0°C:ssa sekoit taen Jones'in reagenssia (20 ml). Saatua liuosta sekoitetaan vielä 10 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen se lisätään 74 70 8 sekoitettuun jääkylmään kyllästettyyn NaHCO^-i^O-liuokseen (350 ml) . Asetoni poistetaan vakuumissa, lisätään CH2Cl2:a (300 ml) ja seos suodatetaan. Orgaaninen faasi pestään IVOilla ja lisätään sitten NaHCO^-I^O-liuokseen.
5 Emäksinen vesiliuos pestään kerran CH2Cl2:lla ja kerran eetterillä, sekoitetaan 0°C:ssa ja tehdään varovaisesti happameksi jääkylmällä 6-normaalisella HCl-H20-liuoksel-la, kunnes pH on 2,0. Hapan liuos uutetaan sitten kahdesti CH2Cl2:lla ja kerran eetterillä. Uutteet pestään erikseen 10 NaCl-H20-liuoksella, yhdistetään, kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-oehappoa (3,92 g, 29,3 %). Yhdiste muuttuu kiinteäksi ollessaan paikoillaan.
15 TLC (Et20): Rf = 0,67; IR (puhdas): 2700 - 2330 (OH), 1710 cm-1 (CO). NMR (CDC13,6): 8,67 (br, 1H, -C02H); 5,17 (t, 1H, vinyyli-H); 3,88 (s, 2H, -CO-CH2-Br); 1,67 (br, s, 3H, vinyyli-CH^).
20 f) Cis/trans-2-(2-bromimetyyli-2-metoksitetrahydrofuran- 5-yyli-2-metyyli-5-oksotetrahydrofuraani (6b ja 6c)
Seokseen, jossa on l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-oehappoa (2,2 g, 8,4 mmol) CH2Cl2:ssa (15 ml) 2°C:ssa, lisätään tiputtamalla 15 minuutin kuluessa sekoit-25 taen liuos, jossa on metaklooriperoksibentsoehappoa (1,40 g, 8,1 mmol) CH2Cl2:ssa (20 ml). Sekoittamista jatketaan 2°C:ssa kolme tuntia. Edellä mainittuun 2^C:ssa sekoitettuun seokseen lisätään asetonia (50 ml) ja 0,2-norm. HC1-H20-liuosta (10 ml) ja sekoittamista jatketaan noin 5°C:ssa 30 16 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois vakuumissa ulkois ta lämmitystä käyttämättä. Jäännös uutetaan CH2Cl2:lla ja uute pestään NaCl-H20-liuoksella, jossa on emäksiseksi tekemiseen riittävästi NaHC03-H20-liuosta ja sitten kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, kunnes pH on neutraalia vas-35 taava. Uute kuivataan sitten Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan öljyistä kiinteää ainetta (3,9 g). Pieni näyte seoksesta liuotetaan 13 74708 CH2Cl2:iin ja uutetaan kaksi kertaa kyllästetyllä NaHC03~ H20-liuoksella. Uute pestään sitten NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan cis-brorai-hemiketaali- -lakto-5 ni-2-(2-bromimetyyli-2-hydroksitetrahydrofuran-5-yyli)-2- metyyli-5-oksotetrahydrofuraania.
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): = 0,11. IR (puh das): 3300 (OH), 1754 cm”1 (CO). NMR (CDC13,<S) : 4,23 (m, 1H, C(0)CH2-), 3,53 (s, 2H, -CH2~Br), 2,05 - 3,00 (m, 8H, 10 -CO-CH2CH2~ ja -CH2CH2-C-0-), 1,38 (s, 3H, CH-^-).
0
Raaka pääerä (^3,9 g) dispergoidaan trimetyyliorto-formiaattiin (4,0 ml). Dispersiota sekoitetaan typen suojaamana 2°C:ssa ja injektioruiskulla lisätään seerumikan-15 nen läpi ^0,1-norm. H^O^-metanoliseosta (1,4 ml seosta, jossa on 0,27 ml väkevää H^O^ 100 ml:ssa metanolia) . Reaktioseosta sekoitetaan noin 5°C:ssa kaksi päivää. Reak-tioseos lisätään sitten tiputtamalla sekoitettuun, jääkylmään kyllästetyn NaHC03~H20-liuoksen (20 ml) ja CH2Cl2:n 20 (20 ml) seokseen. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä
NaHC03-H20-liuoksella ja sitten NaCl-H20-liuoksella. Sen jälkeen se kuivataan Na^O^rlla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan cis/trans-bromi-ketaali-laktonien 2-(2-bromimetyyli-2-metoksitetrahydro-25 furan-5-yyli)-2-metyyli-5-oksotetrahydrofuraaniseosta (suunnilleen 60/40 GC/MS:n perusteella, 1,94 g).
TLC (10 % Et20/CH2C12): Rf = 0,30; IR (puhdas): 1770 (leveä, 1709 (sh), 1087, 1041 cm ^ (eetterisidokset); NMR (CDC13,6): 4,14 (m, 1H, H-C-0-), 3,64 (s, ~60 % 2H:ta, 30 -CH2Br), 3,49 (s, ~40 % 2H:ta,'CH2Br), 3,29 (s, *40 % 3H:ta, -0CH3) , 3,23 (s, rx/60 % 2H:ta, CH2Br) . GC/MS = kaksi identtistä spektriä, suhde λ/60/40. M+ (292/294) , M+ -0CH3 = 261/263. BP = 71 (+9 — C-CH,) .
14 74708 g) lRS,4RS,5SR-4-(2-karboksietyyli)-l-metoksi-4-metyy-11-3,B-dioksablsyklo/B.2.l/oktaani (7)
Kaliumhydroksidirakeita (6 g, 0,11 mol) lisätään seokseen, jossa on bromiketaalilaktonien cis/trans-seosta 5 (3,27 g, 11,2 mmol) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (25 ml).
Seosta sekoitetaan ja lämmitetään 45°C:ssa typen suojaamana kolme päivää. Sitten se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään CH2C12 (100 ml) . Orgaaninen kerros dekan-toidaan erilleen ja KOH-rakeet huuhdellaan nopeasti jääve-10 dellä (60 ml). Huuhteluvesi lisätään orgaaniseen uutteeseen ja vaaleankeltainen orgaaninen faasi uutetaan uudelleen kaksi kertaa jäävedellä (2 x 20 ml) ja sitten NaCl-H20-liuoksella (20 ml). Tumma, emäksinen vesiliuos jäähdytetään jäävedellä, sekoitetaan tehdään happameksi 6-norm. HC1-H20-15 liuoksella ja hapan liuos uutetaan CH2Cl2:lla (^50 ml). Vesikerros tehdään uudelleen happameksi 2-norm. HC1-H20-liuoksella (λ/ 2 ml) ja uutetaan uudelleen CH2Cl2:lla (2 x 50 ml). CH2Cl2-uutteet yhdistetään ja pestään hapottomaksi NaCl-H20-liuoksella. Lievästi samea vesikerros uute-20 taan uudelleen eetterillä ja pestään NaCl-H20-liuoksella.
CH2C12~ ja eetteriliuokset yhdistetään, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan lRS,4RS,5SR-4-(2-karboksietyyli)-l-metoksi-4-metyy-li-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaanin ja syklisoitumattoman 25 trans-bromiketaalilaktonin 2-(2-bromimetyyli-2-metoksitet-rahydrofuran-5-yyli)-2-metyyli-5-okso-tetrahydrofuraanin seosta (6c, 2,02 g seosta). Seos (2 g) liuotetaan eetteriin (50 ml) ja eetteriliuos uutetaan kyllästetyllä NaHCO^-i^O-liuoksella (2 x 20 ml ja 1 x 10 ml). Yhdistetyt 30 NaHCO^-H^-uutteet uutetaan uudelleen eetterillä (3 x 20 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan trans-bromi-ketaalilaktonia (640 mg). Vesipitoinen NaHCO^-H^-seos uutetaan uudelleen CH2Cl2:lla ja sitten eetterillä. Nämä neutraalit CH2C12- ja eetteri-35 uutteet lisätään edellä saadun raa'an jäännöksen joukkoon ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jolloin saadaan 15 74708 raakaa trans-bromiketaalilaktonia 2-(2-bromi-metyyli-2-metoksitetrahydrofuran-5-yyli)-2-metyyli-5-okso-tetrahydro-furaania (6c, 660 mg, 20 %) .
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,3; TLC (eet-5 teri) ;Rf = 0,4. IR (puhdas) 1754 cm ^ (leveä). NMR (CDCl^ <$) : 4,62 (t, J = 8 Hz, 1H, H-C-0-) , 3,5 (q, J = 12 Hz, 2H, -CH2-Br), 1,37 (s, 3H, -0-C-CH3).
NaHC03-H20-uute jäähdytetään jäävedellä, sekoitetaan, tehdään varovaisesti happameksi 6-norm. HCl-H20-liuoksella 10 ja uutetaan sitten CH2Cl2:lla (2 x 50 ml) ja eetterillä (1 x 50 ml). Uutteet pestään erikseen vapaaksi epäorgaanisesta haposta kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, yhdistetään, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan lRS,4RS,5SR-4-(2-karboksietyy-15 li)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaania (1,2 g, 46,6 %), joka muuttuu paikoillaan ollessaan kiinteäksi .
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,1; TLC (eetteri): Rf = 0,6; IR (puhdas) 2800-2500 (OH> 1715 (br, CO) 20 cm-1; NMR (CDC13,<5): 10,0 (br, 1H, C02H) , 3,93 (t, 1H, H-C-0-) , 3,53 (q, J = 12 Hz, 2H, -O-CH^-C (0)OCH-.) , 3,43 (s, 3H, -OCH-j) , 1,37 (s, 3H, -C-Ο-) . TMS-johdannaisen
J I
ch3 GC/MS (C.I. mode): (M+l)+ 303; BP 213 (M+l-TMSOH).
25 h) lRS,4RS,5SR-4-(2-hydroksietyyli)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/*3.2.1/oktaani (8a) BH3·THF (20 ml noin 1-molaarista liuosta) lisätään 2°C:ssa typen suojaamana sekoittaen kolmen minuutin kulues-30 sa liuokseen, jossa on lRS,4RS,5SR-4-(2-karboksietyyli)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaania (3,13 g, 13,6 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml). Sekoittamista jatketaan 30 minuuttia 2°C:ssa ja huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, minkä jälkeen liuos lisätään tiputtamalla 35 varovaisesti sekoittaen jääveteen (20 ml). Vesiliuos uutetaan CH2Cl2:lla ja eetterillä ja yhdistetyt uutteet konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotetaan CH2Cl2:een ja 16 74708 liuos pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, jossa on riittävästi kyllästettyä NaHCO^-i^O-liuosta sen tekemiseksi emäksiseksi. Uute pestään kyllästetyllä NaCl-HjO-liuok-sella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan 5 kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan IRS,4RS,5SR-4-(2-hydr-oksietyyli)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/-oktaania (2,94 g, 100 %).
TLC (eetteri: Rf = 0,20; IR (puhdas) 3330 (OH), 1060, 1040 cm ^ (eetterivyöhykkeet); NMR (CDCl^/ö): 3,92 (m, 1H, 10 H-C-0-) , 3,63 (m, 2H, HO-CH2p) , 3,5 (q, 2H, -0-CH2~C (O) -OCH-j) , 3,40 (s, 3H, -OCH3), 1,37 (s, 3H, -0-C-CH3). GC/MS: M+216.
CH=CH
BP 85 (+0=C-0CH3) .
15 i) IRS ,4RS,5SR-4-(2-metaanisulfonyylioksipropyyli)-1- metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaani (8b)
Trietyyliamiinia (4,0 ml, 27 mmol, tislattua, varastoitua CaH2:n päällä) lisätään liuokseen, jossa on 1RS,4RS-5SR- 4-(2-hydroksietyyli)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo-20 /3.2.l/oktaania (2,94 g, 13,6 mmol) CH2Cl2:ssa (30 ml). Saa tu seos jäähdytetään jäävedellä, sekoitetaan typen suojaamana ja viiden minuutin kuluessa lisätään tiputtamalla me-taanisulfonyylikloridia (1,8 ml, 22,40 mmol). Reaktioseosta sekoitetaan 5°C:ssa typen suojaamana 16 tuntia ja sen jäl-25 keen se lisätään tiputtamalla sekoitettuun seokseen, jossa on jäävettä (30 ml) ja 2-norm. HCl-H20-liuosta (4,0 ml). Orgaaninen kerros erotetaan, pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella (2 x 20 ml), kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 30 1RS,4RS,5SR-2-(2-metaanisulfonyylioksipropyyli)-l-metoksi- 4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaania (3,29 g, 82,3 %).
TLC (eetteri): R^ = 0,4; IR (puhdas): 1330, 1190, 1150 (OS02-vyöhykkeet), 1090, 1060 cm ^ (eetterivyöhykkeet); 35 NMR (CDC13,(5): 4,23 (m, 2H, CH3S020-CH2-CH2-) , 3,87 (t, 1H, H-C-0), 3,53 (q, 2H, -OCH2~C(0)OCH3), 3,02 (s, 3H, 17 74708 CH2S020-). GC/MS: M+ (294), M+ -CH2 = 264, BP = 86 ch2-ch (0=C-OCH.) .
+ 3 5 j) IRS ,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4-karbetoksi-4,8- dimetyyli-5-okso-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/ok-taani (9a)
Edellä kohdassa i) saatu kaksirenkainen ketaalime-sylaatti (458 mg, 1,56 mmol) lisätään natriumjodidin jouk-10 koon (254 mg, 1,6 mmol, Fisher, koetodistus, kosteudelta suojattuna, typen suojaamana), minkä jälkeen lisätään etyy-li-2,6-dimetyyli-3-okso-6-heptenoaattia (0,75 ml, 3,0 mmoL). Hitaasti sekoitettuun seokseen lisätään kuivaa tetrahydro-furaania (4 ml) ja seos jäähdytetään 0°C:seen. Tähän seok-15 seen lisätään typen suojaamana tiputtamalla liuos, jossa on litiumdi-isopropyyliamidia heksaanissa (3 ml noin 0,7-molaarista = 2,1 mmol). Seoksen annetaan lämmetä 20°C:seen ja sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa päivän ajan. Liuottimet poistetaan haihduttamalla huoneen lämpötilassa käyt-20 tämällä nopeaa typpivirtausta. Jäännökseen lisätään kuivaa dimetyyliformamidia (4,0 ml) ja sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa typen suojaamana 72 tuntia. Lisätään CH2C12 (25 ml) ja jäävettä (20 ml) ja orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, jossa on riittävästi 2-norm.
25 HCl-H20-liuosta liuoksen tekemiseksi happameksi. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin va-kuumissa, jolloin saadaan raakaa /3rketoesteriä (1,3 g), joka kromatografoidaan SilicAR CC-7-kolonnissa (30 g).
30 Eluoitaessa CH2Cl2:lla (400 ml), 5 % eetteriä sisältävällä CH2Cl2:lla (250 ml), eetterillä (200 ml) suunnilleen 75 ml:n fraktioin, kokonaissaannoksi saadaan 927 mg. Fraktiot 7-10 (5 % eetteriä CH2Cl2:ssa) sisältävät IRS,4RS,5SR-l-motoksi- 4-metyyLi-4-(4-karbetoksi-4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyy-35 li)-3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaania (418 mg, 65 %).
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,30; IR (puhdas) 1730 (esteri 10), 1709 (keto CO) ja 1644 cm ^ 18 74708 (olefiini-kaksoissidos); NMR (CDC1^,<5): 4,67 (m, 2H, CH2=C-) , 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H, -OCH2CH3), 3,87 (m, 1H, H-C-0-), 3,50 (q, 2H, -0-CH2-C(0)OCH3), 3,40 (s, 3H, -0CH3), 1,72 CO 2 5 (br, s, 3H, CH,=C-CH^), 1,33 (s, 3H, -CO-C- ), 1,32 (t, CH3 J = 7 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1,30 (s, 3H, -C-0-).
ch3 10 k) lRS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaani (10) Natriurahydroksidin vesiliuosta (10 ml) lisätään 2°C:ssa typen suojaamana sekoitettuun liuokseen, jossa on edellä kohdassa j) saatua /3-ketoesteriä (2,24 g, 5,7 mmol) 15 metanolissa (10 ml). 10 minuutin sekoittamisen jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatketaan typen suojaamana neljä päivää. Sitten me-tanoli haihdutetaan pois vakuumissa ja vesipitoinen jäännös uutetaan CH2Cl2:lla. CH2Cl2-uute pestään kyllästetyllä 20 NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 1RS,4SR, 5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyy-li)-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaania (1,33 g, 72 %).
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^= 0,30* IR (puh-25 das). 1709 (keto CO), 1658 (kaksoissidos), 1060-1090 cm ^ (eetterisidokset) * NMR (CDC13,<$): 4,67 (m, 2H, CH2=C-CH3) , 3,93 (m, 1H, H-C-0-), 3,50 (q, J = 12 Hz, 2H, -0-CH2~ C(0)0CH3), 3,37' (s, 3H, -OCH3), 1,73 (br, s, 3H, CH2=C-CH3), 1,32 (s, 3H, CH -C-0-), 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H, -CH-CH3).
30 ' CH-CH2 GC/MS: M+ 324 ; M-CH30 = 294. BP = 86 (O =C=(j>CH3) .
CH2Cl2:sta erottamisen jälkeen saatu emäksinen vesi-liuos jäähdytetään 2°C:seen, sekoitetaan ja tehdään varovaisesti happameksi jääkylmällä 6-norm. HCl-H20-liuoksella 35 (noin 3,0 ml). Hapan liuos uutetaan CH2Cl2:lla ja eetterillä ja orgaaniset uutteet pestään erikseen NaCl-HjO-liuok-sella, yhdistetään, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja 19 74708 haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 1RS,4RS, 5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyy-li)-3,8-dioksabisyklo/3.2. iyoktaani-4-karboksyylihappoa (9b, 0,41 g, 19,6 %).
5 TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa) : R^ = 0,15 (viiva) > IR (puhdas): 3600 - 3300 (OH), 2800 - 3550 (OH), 1710 (CO), 1665 cm"1; NMR (CDC13,<$): 4,67 (m, 2H, CH2=C-CH) , 3,93 (m, 1H, H-C-O), 3,50 (q, J = 12 Hz, 2H, -0-CH2~C(O)0CH3), 3,42 (s, 3H, -OCH3), 1,75 (br, s, CH2=C-CH3), 1,40 (s, 3H, 10 CH3-C-C02H), 1,35 (s, 3H, CH3-C-0-).
Edellä saatu /3-ketohappo (0,41 g) dekarboksyloidaan kiehuttamalla sitä kuivassa tolueenissa (80 ml) typen suojaamana kaksi tuntia, jolloin saadaan ketonia 1RS,4RS,5SR- l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyyli)-15 3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaania (0,35 g, 98,4 %). Tämä ketoninäyte on identtinen (TLC, IR, NMR, GC/MS) edellä saadun ketoninäytteen kanssa.
1) lRS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(5-hydroksi-4,8-20 dimetyyli-8-nonenyyli)-3,e-dioksabisyklo/^.2.l7oktaani (11a) NaBH3:ää (378 mg, 10 mmol) lisätään pienin erin kolmen minuutin kuluessa 0°C:ssa typen suojaamana sekoitettuun liuokseen, jossa on IRS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/ok-25 taania (1,33 g, 4,1 mmol) absoluuttisessa etyylialkoholissa (10 ml). Seosta sekoitetaan kylmänä kaksi tuntia ja sen jälkeen se lisätään tiputtamalla ja sekoittaen jääveteen (15 ml). Vesiseos tehdään varovaisesti happameksi 6-norm. HC1-H20-seoksella ja hapan liuos uutetaan eetterillä (3 x 30 ml).
20 Uute pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella (10 ml), jossa on muutama pisara liuoksen emäksiseksi tekevää kyllästettyä NaHC03-H20-liuosta. Eetteri haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan CH2Cl2:een, pestään NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haih-35 dutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 1RS,4RS,5SR- l-metoksi-4-metyyli-4-(5-hydroksi-4,8-dimetyyli-8-none-nyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaania (1,25 g, 93,5 %).
20 74 70 8 TLC (eetteri): Rf = 0,76? IR (puhdas): 3350 (OH), 1090 - 1060 cm (eetterisidokset); NMR (CDCl^/i): 4,68 (br, s, 2H, CH2=C-CH3), 3,91 (m, 1H, H-C-0-), 3,5 (q, J = 11 Hz, 2H, -0-Ch'-C(0)0CH ), 3,38 (s, 3H, -OCH ), 1,72 Z I O I ^ 5 (br, s, 3H, CH2=C-CH3) , 1,31 (s, 3H, -0-C-CH.j) , 1,18 (d, J = 7 Hz, 1H, -CH-CH3). TMS-johdannaisen GC/MS (C.I. mode): (M+l)+ = 399, 399 - TMSO = 310 (BP).
m) IRS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(5-asetoksi-4,8- 10 dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.\Joktaani (lib)
Seos, jossa on kuivaa pyridiiniä (15, ml) ja etikka-happoanhydridiä (3,0 ml), lisätään huoneen lämpötilassa typen suojaamana edellä esimerkissä 12 saatuun ketaali-alkoholiin (1,25 g, 3,83 mmol). Seosta sekoitetaan huoneen 15 lämpötilassa 16 tuntia, minkä jälkeen liuosta haihdutetaan sekoittaen suurvakuumissa 45°C:ssa tunnin ajan. Saatu jäännös liuotetaan CH2Cl2:een ja saatu liuos pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, jossa on 2-norm. HCl-2H20-liuos-ta. Liuos pestään sitten kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, 20 kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuitiin vakuumissa, jolloin saadaan 1RS,4RS,5SR-l-metoksi-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo-/3.2.1/oktaania (1,4 g, 99,3 %).
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,65; IR (puh-25 das): 1739 (CO), 1242 (asetaatti), 1090 - 1030 cm-1 (eetterisidokset); NMR (CDC13,0): 4,68 (br, 3H, CH2=C-CH3 ja -CH-OCOCH3), 3,91 (m, 1H, H-C-O-), 3,5 (q, J = 11 Hz, 2H, -0-CH2-C(0)0CH3), 3,38 (s, 3H, -OCH3), 2,03 (s, 3H, -OCOCH3), 1,72 (br, s, 3H, CH2=C-CH3), 1,31 (s, 3H, 30 CH3-C-0-), 1,18 (d, J = 7 Hz, 3H, -CH-CH3). GC/MS: M+ ch-ch2 368, M-CH20 = 338, M-HOAc = 308, BP = 86 (O— C=(j>-CH3) .
74708 n) IRS,4RS,5SR-l-hydroksi-4-metyyli-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaani (12) 1-norm. HCl-H20-liuosta (4 ml) lisätään liuokseen, jossa on 1RS,4RS,5SR-l-metoksi-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-5 8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/"3.2.1/oktaania (1,4 g, 3,8 mmol) asetonissa (12 ml). Seosta sekoitetaan ja lämmitetään 55°C:ssa neljä tuntia. Asetoni haihdutetaan pois vakuumissa huoneen lämpötilassa, jäännös uutetaan CH2Cl2:lla ja pestään kyllästetyllä NaCl-I^O-liuoksella, jossa on 10 riittävästi sen emäksiseksi tekemiseksi kyllästettyä
NaHCO^-i^O-liuosta ja sitten NaCl-I^O-liuoksella. Liuos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan, ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan lRS,4RS,5SR-l-hydroksi-4-metyy-li-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabi-15 syklo/3.2.l7oktaania (1,23 g, 91,4 %) .
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,15; IR (puhdas). 333 (OH), 1725 (CO), 1242 cm-1 (asetaatti.); NMR (CDC13,£): 4,80 (m, H-C-OCOCH3), 4,72 (br, 2H, CH2=C-CH3), 3,97 (m, 1H, H-C-0-), 3,58 (q, 2H, -0-CH2~C(O)OCH3), 2,07 20 (s, 3H, -0-C0-CH3), 1,75 (br, s, 3H, CH2=C-CH3), 1,35 (s, 3H, CH3-C-0-), 0,87 (d, J = 7 Hz, 3H, -CH-CH3). TMS-joh-dannaisen GC/MS: M+ (426_-^^366) ; 366-CH20 = 336; 336 -CH2 = C(CH3)CH2CCH2 = 267. BP 73 (TMS).
25 o) Etyyli-(1RS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3♦2.l7oktaani-l-asetaatti (13) (Karbetoksimetyleeni)trifenyylifosforaania (3,6 g, 10,3 mmol) lisätään 1RS,4RS,5SR-l-hydroksi-4-metyyli-4-(5-30 asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo- /3.2.1/oktaaniin (1,23 g, 3,47 mmol). Seos lämmitetään typen suojaamana 120°C:seen, sekoitetaan tässä lämpötilassa kaksi päivää ja sitten jäähdytetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen lisätään vielä Wittig'in reagenssia (1,2 g, 35 3,4 mmol). Seos lämmitetään uudelleen typen suojaamana 120°C:seen ja sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä kaksi 22 74708 päivää. Sitten seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja uutetaan eetterin ja heksaanin seoksella kuusi kertaa (1 ml eetteriä ja 20 ml heksaania kullakin kerralla). Yhdistetyt uutteet haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan öl-5 jyä (1,92 g). Raakaa reaktiotuotetta käsitellään petroli-eetterin kanssa (30 ml, kp. 30-60°C) ja suodatetaan Celite'n läpi, jolloin saadaan etyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.1J-oktaani-l-asetaattia (10,0 g, 68,7 %).
10 TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,40; IR (puh das) 1725 (CO), 1242 cm ^ (asetaatti); NMR (CDCl^, ): 4,83 (m, 1H, -C-OCOCH3), 4,67 (m, 2H, CH2=C-CH3), 4,13 (q, J =
H
7 Hz, 2H, -COOCH2CH3), 3,83 (m, 1H, H-C-), 3,58 (q, J = 11 15 o
Hz, 2H, -0-CH2-C(0)CH2-), 2,60 (s, 2H, -0-C-CH2-C02C2H5), 2,03 (s, 3H, -0-CH3), 1,72 (br, s, 3H, CH2=C-CH3), 1,30 (s, 3H, -C-0-) , 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H, -COOCH2CH3) , 0,88 in3 20 (d, J = 7 Hz, 3H, -CH-CH,).
t 3 Näyte-erä (264 mg) puhdistetaan edelleen kromatogra-foimalla SilicAR CC-7:llä (2,0 g). Eluoitaessa CH2Cl2:lla (500 ml) saadaan nopeammin juoksevia epäpuhtauksia (25 mg). Eluoitaessa 3 % eetteriä sisältävällä CH2Cl2:lla (500 ml) 25 saadaan etyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.l/oktaani-l-ase-taattia (89,1 mg, 35 %).
p) Etyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-7-30 nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaani-l-asetaatti (14) p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (8,2 mg) lisätään bentseeniin (12 ml). Seosta sekoitetaan ja kiehutetaan Dean-Stark -laitteessa ja sivuputkesta juoksutetaan jonkin 35 verran bentseeniä (4 ml). EdeLLä mainittuun seokseen Lisätään huoneen lämpötilassa bentseeniin (6 mL) liuotettuna kaksirenkaista setoksiesteriä, etyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-(5- 74708 asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksa-bisyklo/3.2.1/oktaani-l-asetaattia (85 mg, 0,2 mmol) ja saatua seosta sekoitetaan ja kiehutetaan (haude 130°C:ssa) kaksi tuntia. Lämmityshauteen lämpötila lasketaan sitten 5 90°C:seen ja sekoittamista jatketaan 90°C:ssa 16 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Reaktioseos lisätään seokseen, jossa on kyllästettyä NaHCO^-I^O-liuosta (10 ml) ja eetteriä (20 ml). Orgaaninen kerros erotetaan, pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2S04:lla, 10 suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan etyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyLi-7-nonenyyli) -4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2 . l_7oktaani-l-asetaattia (80,4 mg, 95 %).
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,4; IR (puh-15 das): 1724 (CO), 1242 (asetaatti), 1087, 1060, 1020 cm ^ (eetterisidokset) ; NMR (CDC1_,<5): 5,12 (t, 1H, C=C-), •4 i
H
4,13 (q, J = 11 Hz, 2H, -COOCH2CH3), 3,90 (m, 1H, H-C-0-), 3,58 (q, J = 11 Hz, 2H, -0-CH2~C(O)CH2~), 2,65 (s, 2H, 20 -0-C-CH2-C02C2H5), 2,03 (s, 3H, -0-C0-CH3), 1,75 (br, s,
H^C\ /H H^Cy /H
3H, J /=( )' 1'67 (br* s, 3H' )=\ )# 1,35 (S/ 3H, h3c/ \ h3c/ \ -C-C) , 0,92 (d, J = 7 Hz, 1H, -CH-CH-.) . GS/MS (C.I. mode) 25 CH? + (M+l) 425_HOA)j36 5 (emäshuippu) .
q) 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimetyyli-5-hydroksi-7-nonen-l-yyli) -4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/~3.2 . l7oktaani-l-etikka-30 happo (I) 2-norm. NaOH-H20-liuosta (2,0 ml) lisätään 2°C:ssa typen suojaamana sekoittaen liuokseen, jossa on etyyli-(lRS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-7-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.l/oktaani-l-asetaattia (79 mg, 35 0,19 mmol) metanolissa (2,0 ml). 10 minuutin sekoittamisen jälkeen sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan typen suojaamana 72 tuntia. Metanoli haihdutetaan pois 24 7 4 7 0 8 vakuumissa huoneen lämpötilassa ja jäännös uutetaan eetterillä. Emäksinen vesiliuos jäähdytetään jäävedellä, sekoitetaan ja tehdään happameksi 6-norm. HCl-H20-liuoksella ja uutetaan eetterillä. Pestään kyllästetyllä NaCl-H^O-liuok-5 sella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan IRS,4SR,5RS-4-(5-hydr-oksi-4,8-dimetyyli-7-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyk-lo/3.2.J/oktaani-l-etikkahappoa (66,9 mg, 91,3 %).
TLC, eetteri:petrolieetteri-AcOH (20:5:05): R^ = 10 0,57; IR (puhdas): 3500 - 3300, 2500 - 2300 (OH), 1720 (CO), 1090, 1050, 1010 cm ^ (eetterisidokset); NMR (CDCl^, ): 5,43 (br, m, 2H, -OH+ -C02H) , 5,12 (t, 1H, 2" ), 15 3,90 (m, 1H, H-C-0-), 3,58 (q, J = 11 Hz, 2H, -0-CH2~ C(0)CH2-), 3,33'(m, 1H, -CH-OH), 2,65 (br, s, -CH2-C02H), 1,75 ja 1,67 (2 x br, s, 2 x 3H, vinyylimetyylit, 1,35 (s, 3H, -C-0-) , 0,92 (d, J = Hz, 3H, -CH-CH.J ; bis-TMS-johdan-
I I J
CH3 20 naisen GC/MS: M+ 498; M-C5H9 = 429; M-C5H^-TMSOH = 339; BP = 73.
Menetelmävaiheessa j) käytettävän etyyli-2,6-di-metyyli-3-okso-6-heptenoaatin valmistus
Natriumhydridiä /50 % mineraaliöljyssä (7,68 g, 0,155 mol)./ käsitellään mineraaliöljyn poistamiseksi hek-saanin kanssa ja suspendoidaan tetrahydrofuraaniin (300 ml). Suspensio jäähdytetään 2°C:seen jäähauteessa ja siihen lisätään tiputtamalla etyyli-2-metyyliasetoasetattia (22,8 ml, 0,158 mol). Kun lisäyksen päättymisestä on kulunut 10 mi-30 nuuttia, lisätään 2°C:ssa n-butyylilitiumia (2,4-mol. hek-saanissa; 66,4 ml, 0,15 mol). Kun tämän lisäyksen päättymisestä on kulunut 10 minuuttia, lisätään metallyylikloridia (16 ml, 0,159 mol). Liuosta sekoitetaan 0°C:ssa 10 minuuttia, tehdään happameksi 6-norm. HCl-H20-liuoksella ja uute-35 taan eetterillä. Eetterikerros erotetaan ja pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jolloin saadaan keltaista öljyä. Fraktiotislaamalla saadaan 10,1 g (57 % talteen otetun etyyli-2-metyyliasetoasetaatin perusteella laskien) 25 74 70 8 etyyli-2,6-dimetyyli-3-okso-6-heptenoaattia värittömänä öljynä, kp. 83-85°C/l mm.
IR (puhdas): 3080, 2980, 2900, 1745, 1725, 1650, 1450, 1180, 870 cm-1; NMR (CDC13, ): 1,27 (3H, t, J = 7, CH3-H20);
5 O CH, O CH
I» V * »I f O jti 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz, C-C-C) , 1,73 (3H, br, s, ~C=\ ), O ή 2,06 - 2,85 (4H, M, -CCH2CH2-C-), 3,53 (1H, tisl. q, J = C=0 10 7,0 Hz, CH3C_H)^ 4^16 {2U' q/ J = 7,0 Hz, OCH2-CH3), 4,70 C=0
H ^ /H
(2H, M, jf ) .
ch2^\ch3
Claims (5)
1. Uusi menetelmä lRS,4SR,5RS-4-(4,8-dimetyyli- 5-hydroksi-7-nonen-l-yyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyk-lo/_3.2 ._l7oktaani-l-etikkahapon valmistamiseksi, jonka 5 kaava on °H /—v ,ch2cooh x' CH CH- 10 3 3 tunnettu siitä, että geranyyliasetoni, jonka kaava on yvO· saatetaan reagoimaan trimetyylisilyylikloridin kanssa 20 6,10-dimetyyli-2-trimetyylisilyylioksi-5(E)~1,5,9- undekatrieenin muodostamiseksi, jonka kaava on / \^0-TMS Y saatu yhdiste saatetaan reagoimaan bromausaineen kuten N-bromisukkiini-imidin kanssa l-bromi-6,10-dimetyyli-30 5(E)-5,10-undekadien-2-onin valmistamiseksi, jonka kaa va on vJCX 27 74708 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan peroksihapon kuten m-klooriperoksibentsoehapon, peretikkahapon, peima-leiinihapon, perbentsoehapon, perftaalihapon tai pertri-fluorietikkahapon kanssa l-bromi-6,10-dimetyyli-9,10-ok-5 sido-5(E)-undeken-2-onin muodostamiseksi, jonka kaava on /~y° ^Br 10 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan perjodihapon kanssa l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-aalin muodostamiseksi, jonka kaava on ςχ “Y^ muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan hapettavan ai-20 neen kuten CrO^-^SO^-seoksen kanssa l-bromi-6-metyyli- 2-okso-5(E)-noneeni-9-hapon muodostamiseksi, jonka kaava on Or.; ΗΟγχΛ muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan peroksihapon kuten m-klooriperoksibentsoehapon, perbentsoehapon tai per-30 ftaalihapon kanssa bromihemiketaali- ^-laktonin muodostamiseksi, jonka kaava on 35 \_/ Y3 2 28 74708 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan trialkyyliorto-formiaatin kanssa cis/trans-2-(2-bromimetyyli-2-metoksi-tetrahydrofuran-5-yyli)-2-metyyli-5-oksotetrahydrofuraani -seoksen muodostamiseksi, jonka aineosien kaavat ovat 5 /" V·°“3 <X / oJ~ 0 L Br O O No 'OCH ^rcH3 10 muodostunut cis-2-(2-bromimetyyli-2-metoksitetrahydro-furan-5-yyli)-2-metyyli-5-oksotetrahydrofuraani sykli-soidaan alkalihydroksidilla lRS,4RS,5RS-4-(2-karboksi-1 - etyyli) -l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/^. 2.\J oktaaniksi, jonka kaava on O / \ OCH. λΛΡτ HO ^ N O 20 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan pelkistimen kuten boorihydridin kanssa 1RS,4RS,5SR-4-(2-hydroksietyy-25 li)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisykloZJ. 2.£7oktaanin muodostamiseksi, jonka kaava on HO >—, OCH3 k^vT'o··"/^ 30 >o/ ch3 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan metaanisulfonyy-likloridin kanssa IRS,4RS,5SR-4-(2-metaanisulfonyylioksi-35 propyyli)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaanin muodostamiseksi, jonka kaava on 3 7 4 7 0 8 29 MSO y——X nrH ch3 5 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan alkyyli-2,6-di-metyyli-3-okso-6-heptenoaatin kanssa, jonka kaava on O 10 v^^<N^CH3 ' COOR^ 1RS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4-alkoksikarbonyyli- 4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo-15 Z3.2.l7oktaanin muodostamiseksi, jonka kaava on O COORn / -0CH3 CH CH- 20 3 3 muodostunut yhdiste hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan emäksellä kuten alkalihydroksidilla vesi-alkoholiliuok-sessa 1RS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli- 5-okso-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.l/oktaanin 25 muodostamiseksi, jonka kaava on °. / V-OCH v II (w/0%“7 3
30 CH3 CH3 muodostunut yhdiste pelkistetään toisella pelkistimellä kuten natriumboorihydridillä, litiumboorihydridillä tai litiumaluminiumhydridillä IRS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli- 4-(5-hydroksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabi-35 sykloZ3.2.l7oktaanin muodostamiseksi, jonka kaava on 9H / \JDCH C \^ 40 ' ch3 ch3 30 7 4 7 0 8 muodostunut yhdiste esteröidään esteröintiaineella kuten happohalogenidilla tai karboksyylihappoanhydridillä 1RS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(5-asyylioksi-4,8-di-metyyli-8-nonenyyli) -3,8-dioksabisyklo/3.2 . l_7oktaanin 5 muodostamiseksi, jonka kaava on ch3 ch3 10 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan vahvan hapon kuten kloorivedyn, rikkihapon tai fosforihapon kanssa IRS,4RS,5SR-l-hydroksi-4-metyyli-4-(5-asyylioksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli) -3,8-dioksabisyklo/3.2 .JL/oktaanin 15 valmistamiseksi, jonka kaava on ?*2 /-\ OH CH3 «ζ 20 3 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan (karbetoksimety-leeni)trifenyylifosforaanin kanssa alkyyli-(IRS,4SR,5RS)- 4-(5-asyylioksi-4,8-diraetyyli-8-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo£3.2.17oktaaniasetaatin muodostamiseksi, 25 jonka kaava on ?R2 / \_CH COOR, CH, CH., 30 3 3 muodostunut yhdiste isomeroidaan isomerointiaineella kuten p-tolueenisulfonihapolla alkyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-35 (5-asyylioksi-4,8-dimetyyli-7-nonenyyli)-4-metyyli-3,8- dioksabisyklo^.3.2 .JL./’oktaani-1-asetaatiksi jonka kaava on 31 74708 OR, ; / \ CH COOR, CH3 ^H3 5 ja muodostunut esteri hydrolysoidaan sinänsä tunnetulla tavalla hapolla tai emäksellä, joissa kaavoissa R^ on vety tai alempi alkyyli ja R£ on vety tai alempi asyyli, TMS on trimetyylisilyyliryhmä ja MS on metyylisulfonyy-10 1iryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromausaine on N-bromisuk-kiini-imidi, hapettava aine on CrO^-H^SO^, peroksihappo on m-klooriperbentsoehappo, syklisointiaine on kalium-15 hydroksidi, ensimmäinen pelkistysaine on diboraani, hyd-rolysointi- ja dekarboksylointaine on natriumhydroksidi, toinen pelkistysaine on natriumboorihydridi ja isomeroin-tiaine on p-tolueenisulfonihappo. 74708
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI873254A FI873254A0 (fi) | 1980-05-02 | 1987-07-24 | 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimetyl-5-hydroxi -8-nonen-1-yl)-4-metyl-3,8-dioxabicyklo/3.2.1/oktan-1-aettikssyra och foerfarande foer dess framstaellning. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/146,538 US4284565A (en) | 1980-05-02 | 1980-05-02 | Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl)-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid and related compounds |
| US14653880 | 1980-05-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811351L FI811351L (fi) | 1981-11-03 |
| FI74708B FI74708B (fi) | 1987-11-30 |
| FI74708C true FI74708C (fi) | 1988-03-10 |
Family
ID=22517836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811351A FI74708C (fi) | 1980-05-02 | 1981-04-29 | Foerfarande foer framstaellning av 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimetyl-5-hydroxi-7-nonen-1-yl)-4-metyl-3,8-dioxabicyklo /3.2.1/oktan-1-aettiksyra. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4284565A (fi) |
| EP (2) | EP0116375B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56169692A (fi) |
| KR (1) | KR850000046B1 (fi) |
| AU (1) | AU536915B2 (fi) |
| CA (1) | CA1170266A (fi) |
| DE (1) | DE3169505D1 (fi) |
| DK (1) | DK151966B (fi) |
| ES (1) | ES501775A0 (fi) |
| FI (1) | FI74708C (fi) |
| GR (1) | GR67294B (fi) |
| IE (1) | IE52148B1 (fi) |
| IL (1) | IL62768A (fi) |
| NO (1) | NO152415C (fi) |
| NZ (1) | NZ196835A (fi) |
| PH (1) | PH16215A (fi) |
| YU (1) | YU112281A (fi) |
| ZA (1) | ZA812923B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4603213A (en) * | 1984-09-27 | 1986-07-29 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid |
| GB2348879B (en) | 1999-04-16 | 2004-03-31 | Hydron Ltd | Process |
| US7905183B2 (en) * | 2008-01-29 | 2011-03-15 | Gibson Daniel J | Structural cardboard runner, pallet, shipping article |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2322821A (en) * | 1940-06-22 | 1943-06-29 | Atlas Powder Co | Partial esters of ethers of polyhydroxylic compounds |
| US2771471A (en) * | 1950-12-01 | 1956-11-20 | Petrolite Corp | Polycarboxy acid esters of oxypropylated hexides |
| US4102895A (en) * | 1976-11-18 | 1978-07-25 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Oxepanes |
| US4237055A (en) * | 1979-06-18 | 1980-12-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid |
-
1980
- 1980-05-02 US US06/146,538 patent/US4284565A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-02 CA CA000374497A patent/CA1170266A/en not_active Expired
- 1981-04-13 PH PH25494A patent/PH16215A/en unknown
- 1981-04-14 KR KR1019810001261A patent/KR850000046B1/ko active IP Right Grant
- 1981-04-15 NZ NZ196835A patent/NZ196835A/xx unknown
- 1981-04-21 JP JP5932581A patent/JPS56169692A/ja active Pending
- 1981-04-28 AU AU69903/81A patent/AU536915B2/en not_active Ceased
- 1981-04-29 GR GR64810A patent/GR67294B/el unknown
- 1981-04-29 FI FI811351A patent/FI74708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-29 ES ES501775A patent/ES501775A0/es active Granted
- 1981-04-30 IE IE965/81A patent/IE52148B1/en unknown
- 1981-04-30 NO NO811475A patent/NO152415C/no unknown
- 1981-04-30 YU YU01122/81A patent/YU112281A/xx unknown
- 1981-04-30 IL IL62768A patent/IL62768A/xx unknown
- 1981-05-01 EP EP84200026A patent/EP0116375B1/en not_active Expired
- 1981-05-01 DE DE8181301934T patent/DE3169505D1/de not_active Expired
- 1981-05-01 DK DK195381AA patent/DK151966B/da not_active Application Discontinuation
- 1981-05-01 EP EP81301934A patent/EP0039595B1/en not_active Expired
- 1981-05-01 ZA ZA00812923A patent/ZA812923B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU536915B2 (en) | 1984-05-31 |
| NO152415B (no) | 1985-06-17 |
| DK195381A (da) | 1981-11-03 |
| FI74708B (fi) | 1987-11-30 |
| DK151966B (da) | 1988-01-18 |
| NO152415C (no) | 1985-09-25 |
| IE52148B1 (en) | 1987-07-08 |
| ES8207542A1 (es) | 1982-09-16 |
| ES501775A0 (es) | 1982-09-16 |
| KR850000046B1 (ko) | 1985-02-14 |
| EP0039595A1 (en) | 1981-11-11 |
| NZ196835A (en) | 1983-11-18 |
| CA1170266A (en) | 1984-07-03 |
| EP0116375B1 (en) | 1986-11-12 |
| DE3169505D1 (en) | 1985-05-02 |
| ZA812923B (en) | 1982-12-29 |
| IE810965L (en) | 1981-11-02 |
| EP0116375A1 (en) | 1984-08-22 |
| FI811351L (fi) | 1981-11-03 |
| GR67294B (fi) | 1981-06-29 |
| US4284565A (en) | 1981-08-18 |
| AU6990381A (en) | 1981-11-05 |
| IL62768A0 (en) | 1981-06-29 |
| YU112281A (en) | 1983-09-30 |
| NO811475L (no) | 1981-11-03 |
| PH16215A (en) | 1983-08-05 |
| IL62768A (en) | 1984-03-30 |
| JPS56169692A (en) | 1981-12-26 |
| EP0039595B1 (en) | 1985-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Harada et al. | Total synthesis of (+)-halenaquinol and (+)-halenaquinone. Experimental proof of their absolute stereostructures theoretically determined | |
| JPH045660B2 (fi) | ||
| US5334740A (en) | Cyclohexanetriol derivatives | |
| Cases et al. | Synthetic studies towards furanocembrane diterpenes. A total synthesis of bis-deoxylophotoxin | |
| Kido et al. | Lactone annulation of. beta.-keto esters with. beta.-vinylbutenolide and the total synthesis of racemic frullanolide | |
| Bosch et al. | A stereoselective total synthesis of (.+-.)-muzigadial | |
| FI74708C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimetyl-5-hydroxi-7-nonen-1-yl)-4-metyl-3,8-dioxabicyklo /3.2.1/oktan-1-aettiksyra. | |
| Masjedizadeh et al. | Linearly fused vs bridged regioselection in the intramolecular 1, 3-diyl trapping reaction | |
| EP0183132B1 (en) | A process for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein | |
| Davies et al. | Rhodium carbenoid mediated cyclisations. Part 4. Synthetic approaches to oxepanes related to zoapatanol | |
| Fodor et al. | New reaction of L-ascorbic acid: unusual molecular complexes of the product | |
| US4855481A (en) | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein | |
| US4237055A (en) | Synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid | |
| Snider et al. | Total synthesis of (.+-.)-velloziolone. | |
| Armstrong et al. | Synthetic studies on CP-225,917 and CP-263,114: concise synthesis of the bicyclic core using an intramolecular Mukaiyama aldol reaction | |
| US4276216A (en) | Synthesis of dioxabicyclo[3.2.1]octanes and oxepanes | |
| Maezaki et al. | Studies on Intramolecular Alkylation of an α-Sulfinyl Vinylic Carbanion: a Novel Route to Chiral 1-Cycloalkenyl Sulfoxides | |
| KOJIMA et al. | A Stereoselective Synthesis of a Stable Prostacyclin Analogue; dl-3-Oxa-9 (Ο)-methano-Δ6 (9α)-prostaglandin I1 | |
| JPH047346B2 (fi) | ||
| Abramson et al. | Synthesis of nectriapyrone | |
| Hajos et al. | Total synthesis of (1RS, 4SR, 5RS)-4-(5-hydroxy-4, 8-dimethyl-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3, 8-dioxabicyclo [3.2. 1] octane-1-acetic acid from geraniol | |
| Bélanger et al. | Reactions of Ketene Acetals. III. A New Synthesis of α-Pyrones. II | |
| IE52149B1 (en) | 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-8-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo(3.2.1)octane-1-acetic acid and process for its preparation | |
| KITAGAWA et al. | Biogenetically Patterned Transformation of Eudesmanolide to Eremophilanolide. V. Studies on Stereochemical Factors for Favorable Conversion of 5α, 6α-Epoxy-eudesman-8β, 12-olide leading to Eremophilane-type Derivatives | |
| Jacob et al. | Synthesis of 3, 3-dimethoxy-2-aryl-2, 3-dihydro-1-oxa-cyclopenta [l] phenanthren-2-ols and their conversion to 2 (3H)-and 3 (2H)-furanones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION |