FI74708C - Foerfarande foer framstaellning av 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimetyl-5-hydroxi-7-nonen-1-yl)-4-metyl-3,8-dioxabicyklo /3.2.1/oktan-1-aettiksyra. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimetyl-5-hydroxi-7-nonen-1-yl)-4-metyl-3,8-dioxabicyklo /3.2.1/oktan-1-aettiksyra. Download PDF

Info

Publication number
FI74708C
FI74708C FI811351A FI811351A FI74708C FI 74708 C FI74708 C FI 74708C FI 811351 A FI811351 A FI 811351A FI 811351 A FI811351 A FI 811351A FI 74708 C FI74708 C FI 74708C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
formula
dimethyl
acid
dioxabicyclo
Prior art date
Application number
FI811351A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI74708B (fi
FI811351L (fi
Inventor
Zoltan George Hajos
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of FI811351L publication Critical patent/FI811351L/fi
Priority to FI873254A priority Critical patent/FI873254A0/fi
Publication of FI74708B publication Critical patent/FI74708B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI74708C publication Critical patent/FI74708C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08Bridged systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

74708
Menetelmä IRS,4SR,5RS-4-(4,8-dimetyyli-5-hydroksi-7-nonen- 1-yyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo^3.2.l^oktaani-l-etik-kahapon valmistamiseksi 5 Zoapatanolin, 2S,3R,6E-(2"-hydroksietylideeni)-2- metyyli-2-(4',81-dimetyyli-51-okso-71-nonenyyli)oksepan- 3-olin, Zoapatle-kasvin erään aktiivisen aineosan eristämistä ja rakenteen määrittelyä on selitetty US-patentti-julkaisussa 4 086 358 (25.4.1978). US-patenttijulkaisussa 10 4 102 895 (25.7.1978) selitetään IRS,4SR,5RS-4-(4,8-dime- tyyli-5-hydroksi-7-nonen-l-yyli)-4-metyyli-3,8-dioksabi-syklo^3.2.l^oktaani-l-etikkahapon, erään zoapatanolista saadun yhdisteen valmistusta. Kaksirenkaisen johdannaisen kaava on .
15 \^CH2C00H
~ch3 20 Tämä keksintö koskee menetelmää IRS,4SR,5RS-4-(4,8-dimetyyli-5-hydroksi-7-nonen-l-yyli)-4-metyyli-3,8-dioksa-bisyklo^3.2.l^oktaani-l-etikkahapon syntetisoimiseksi. Tämä etikkahappojohdannainen on aktiivinen kohdun tyhjentä- 25 vänä aineena. Monet synteesissä käytettävät väliyhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
Keksinnön mukaiseen menetelmään sisältyvät vaiheet on koottu seuraavaan reaktiokaavioons .2 74708
Reaktiokaavio 2
NBS
V
± 3 1' V°6 2. CrO,-H-SO.
Ψ 324
X / V° !· MCPBA/CH.Cl / V OH
ZTBr 27 h3 + O/asetoni > °’V' B
5 (a + b> CH3 6 a hc<och3)3 H+
V
A^“V
CH3 2 6 b , - 6 c (jatkuu..) 3 74708 (jatkoa) zo / \ 0 / \ ^0CH3 / 0CH3 11 bh3 ho > ; - 2. MsCl CH3 ch3 8 (a + b) 7 - κΛ"’ C02R1
Nai, LDA
V
.? / \/0CH3 COjRj^ _ och cry 1. MaOH, MeOH Ui / ^
/ ch3 ch3 2· TolueeniA
CH3 ^H3 10 9 (a + b) 1. NaBH4
2. RjO
V
_ OH
^ ' Ih, CH, CH, CH3 3 3 3 11 (a + b) il (jatkuu..) 4 74708 (jatkoa) o*, /-V °R2 „ , 2 / \ OH Wittig- ζ Γ \ CH2C02R1 reaktio », CH3 0h3 oh3 ch^ - il
£-TsOH
I Δ CH2C°2Rl CHj OH3 il
NaOH
H+ Ψ
OH
^ \ CHjCOOH
ch3 öh2 74708 Näissä kaavoissa X on vety tai hydroksi, Z on vety tai metyylisulfonyyliryhmä, on vety tai alempi alkyyli-ryhmä, on vety tai alempi asyyliryhmä, LDA on litiumdi-isopropyyliamidi, TMS on trimetyylisilyyliryhmä, NBS on N-5 bromisukkiini-imidi ja MCPBA on m-klooriperoksibentsoehappo.
Kuten kaaviosta voidaan nähdä, synteesin ensimmäisenä vaiheena on enolisilyylieetterin (2) valmistus antamalla geranyyliasetonin (1) reagoida trimetyylisilyylikloridin kanssa litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa sopivassa 10 liuottimessa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä -80 - +15°C. Edullinen reaktiolämpötila on -70°C. Sopivia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dioksaani, dietyylieetteri ja dimetoksietaani. Lähtöainetta (1) valmistetaan tunnetulla y menetelmällä /j3tork, G. ja Burgstahler, A. W., J. Amer.
15 Chem. Soc., 77 (1955), s. 50687 .
Enolisilyylieetterin (2) annetaan sitten reagoida bromausaineen, kuten N-bromisukkiini-imidin kanssa, jolloin muodostuu bromiketonia (3). Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa välillä -80 - 0°C, edullinen lämpötila on noin -78°C. 20 Reaktiossa voidaan käyttää liuottimena tetrahydrofuraania, dioksaania, dietyylieetteriä ja dimetoksietaania. Synteesissä voidaan käyttää lähtöaineena myös farnesolia, sitraalia, pseudoniinia tai linalolia, koska ne voidaan muuttaa gera-nyyliasetoniksi tai yhdeksi tai useammaksi synteesin väli-25 yhdisteeksi, kuten bromiketohapoksi ja -aldehydiksi (5a ja 5b) .
Bromiketonissa (3) oleva pääte-kaksoissidos muutetaan sitten epoksidiksi (4) antamalla yhdisteen reagoida peroksihapon, kuten esimerkiksi m-klooriperoksibentsoeha-30 pon, peretikkahapon, permaleiinihapon, perbentsoehapon, per-ftaalihapon ja pertrifluorietikkahapon kanssa sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa ja dietyylieetterissä. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilan ollessa välillä -10 - +20°C, edullinen lämpötila on 0°C, 35 joskin huoneen lämpötilakin on käyttökelpoinen.
Epoksidi (4) muutetaan sitten vastaavaksi aldehydiksi (5a, X = H) antamalla sen reagoida perjodihapon kanssa vesipitoisessa väliaineessa, kuten vesipitoisessa tetrahyd- 6 74708 rofuraanissa, dioksaanissa ja dimetoksietaanissa. Aldehy-din (5a) reagoidessa Jones-reagenssin kanssa, saadaan vastaavasti karboksyylihappoa (5b). Hapettamisen suoritetaan lämpötilassa välillä -10°C ja huoneen lämpötila, sopivassa 5 liuottimessa, kuten asetonissa, metyleenikloridissa tai kloroformissa. Edullinen reaktiolämpötila on 0°C. Happo eristetään reaktioseoksesta alan asiantuntijain tuntemin menetelmin.
Bormiketohappo (5b) muutetaan cis-bromi-hemiketaa-10 li-Y'-laktoniksi (6a) antamalla sen reagoida peroksihapon, kuten m-klooriperoksibentsoehapon, perbentsoehapon tai per-ftaalihapon kanssa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila, sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa tai eetterissä. Edulli-15 nen reaktiolämpötila on noin 2°C. Cis-bromi-hemiketaali-"|f-laktonin (6a) sisältävä jäännös muutetaan cis- ja trans-ketaalien (6b ja 6c) seokseksi antamalla sen reagoida tri-alkyyliortoformiaatin, kuten trimetyyliortoformiaatin ja trietyyliortoformiaatin kanssa vahvan vedettömän hapon, ku-20 ten rikkihapon, fosforihapon, kaliumvetysulfaatin ja p- tolueenisulfonihapon länsäollessa alkoholissa, kuten meta-nolissa tai etanolissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila, edullinen reaktio-lämpötila on noin 2 - 5°C. Reaktio voidaan suorittaa myös 25 ilman trialkyyliortoformiaattia.
Tämä cis/trans-bromiketaalien (6b ja 6 c) seoksessa oleva cis-bromi-ketaali (6b) muutetaan kaksirenkaiseksi ke-taalihapoksi (7) antamalla sen reagoida alkalihydroksidin, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin kanssa erit-30 täin polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyy-lisulfoksidissa.
Kaksirenkainen ketaalihappo (7) muutetaan 2-hydrok-sietyyli-3,8-dioksabisyklo£3.2.l^oktaaniksi (8a, Z = H) antamalla sen reagoida boorihydridin kanssa sopivassa liuot-35 timessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila. Kaksiren-kaista ketaali-mesylaattia (8b, Z = mesyyli) valmistetaan antamalla kaksirenkaisen hydroksietyyliyhdisteen (8a) rea- 7 74708 goida metaanisulfonyylikloridin kanssa tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin ja pyridiinin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila, edullinen lämpötila on noin 0 - 5°C.
5 Kaksirenkainen ketaali-mesylaatti (8b) muutetaan nonenyyli-3,8-dioksabisyklo^3.2. l^oktaaniksi (9a, = al- kyyli) muuttamalla se ensin halogeenijohdannaiseksi antamalla sen reagoida halogenidin, kuten natriumjodidin tai li-tiumbromidin kanssa ja antamalla sitten halogeenijohdannai-10 sen reagoida etyyli-2,6-dimetyyli-3-oksi-6-heptenoaatin kanssa vahvan alkalimetalliemäksen, kuten natriumhydridin, litiumdi-isopropyyliamidin, kalium-t-butylaatin, natrium-amidin, natriummetylaatin ja natriumetylaatin läsnäollessa, esimerkiksi sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraa-15 nissa, dioksaanissa, dietyylieetterissä ja diemtoksietaanis-sa. Reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila, edullinen lämpötila-alue on välillä 0 - 10°C. Liuottimien poistamisen jälkeen reaktioseokseen lisätään kuivaa dimetyyliformamidia ja /6-ketoesteri (9a, R^ = alkyy-20 li) eristetään reaktioseoksesta alan asiantuntijain tuntemin menetelmin.
y^>-ketoesteriä (9a) sekoitetaan sitten emäksisessä vesi-alkoholiliuoksessa, kunnes dekarboksylointi on saatu suoritetuksi, minkä seurauksena muodostuu ketonia (10).
25 Emäksenä voidaan käyttää vesipitoista hydroksidia, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin vesiliuosta. Edullinen alkoholi on metanoli. Saatu /¾ -ketohappo-osa (9b, R = H) dekarboksyloidaan yhdisteeksi 9a lämmittämällä liuottimessa, kuten tolueenissa, bentseenissä tai symeenissä.
30 Ketoni (10) pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi (11 a, R2 = H) pelkistävällä aineella, kuten natriumboori-hydridillä, litiumboorihydridillä tai litiumaluminiumhydri-dillä sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, tetrahydro-furaanissa tai metanolissa. Reaktio voidaan suorittaa läm-35 pötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila, edullinen reak-tiolämpötila on 0 - 5°C.
8 74708
Alkoholi (11a) muutetaan vastaavaksi esteriksi (11b) antamalla sen reagoida karboksyylihappo-anhydridin tai asyylihalogenidin, kuten etikkahappoanhydridin, propio-nihappoanhydridin, voihappoanhydridin, asetyylikloridin, 5 bentsoyylikloridin, jne. kanssa, emäksen, kuten pyridiinin tai trimetyyliamiinin läsnäollessa.
Hemiketaalia (12) valmistetaan käsittelemällä ke-taalia (11b) vahvan hapon, kuten kloorivedyn vesiliuoksen, rikkihapon tai fosforihapon kanssa sopivassa liuottimessa, 10 kuten asetonissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Reaktio suoritetaan lähinnä lämpötilan ollessa välillä 30 - 60°C, joskin voidaan käyttää myös huoneen lämpötilaa.
Kahden viimeisen hiiliatomin liittäminen zoapatano-lijohdannaisen struktuuriin suoritetaan Wittig'in reaktion 15 avulla antamalla hemiketaalin (12) reagoida (karbetoksimety-leeni)trifenyylifosforaanin kanssa normaalia korkeammassa lämpötiloissa, jolloin saadaan esteriä (13). Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 90 - 150°C, edullinen reak-tiolämpötila on kuitenkin välillä 110 - 130°C.
20 Esterin (13) sivuketjussa olevan kaksoissidoksen isomerointi 7-nonenyyli-isomeeriksi (14) suoritetaan käsittelemällä esteriä (13) p-tolueenisulfonihapon kanssa hiilivety liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa. Reaktio suoritetaan lähinnä liuottimen kiehumislämpötilassa.
25 Haluttua vapaata happoa (15) saadaan hydrolysoimal la esteri (14) alan asiantuntijain tuntemin menetelmin.
Seuraava esimerkki kuvaa keksintöä yksityiskohtaisemmin.
9 74708
Esimerkki a) 6,10-dimetyyli-2-trimetyylisilyyiioksi-5(E)-1,5,9-undekatrieeni (2)
Trifenyylimetaani-indikaattoria (50 mg) lisätään di-5 isopropyyliamiinin joukkoon (tislattu litiumaluminiumhyd-ridistä; 6,5 mg 0,046 mol), joka on liuotettuna tetrahyd-rofuraaniin (tislattu litiumaluminiumhydridistä; 60 ml). Liuos jäähdytetään -10°C:seen (jää-metanoli-haude) ja -10°C:ssa sekoittaen lisätään n-butyylilitiumia heksaaniin 10 liuotettuna (18,7 ml 2,4-molaarista, 0,044 mol). Saatua liuosta pidetään -10°C:ssa 20 minuuttia ja sitten -70°C:ssa vielä toiset 20 minuuttia. Edellä mainittuun liuokseen lisätään noin 15 minuutin kuluessa -70°C:ssa sekoittaen gera-nyyliasetonia (6,2 g, 0,032 mol) liuotettuna kuivaan tetra-15 hydrofuraaniin (6,0 ml), minkä jälkeen lisätään liitosput-ken kautta vastavalmistettua seosta, jossa on trimetvyli-silyylikloridia (15 ml, 0,118 mol) ja trietyyliamiinia (2,6 ml, 0,018 mol) tetrahydrofuraanissa (20 ml). Kun reak-tioseosta on pidetty -70°C:ssa 1,5 tuntia, lisätään kiin-20 teää NaHCO^ra ja sen jälkeen kyllästettyä NaHCO^rn vesi-liuosta (70 ml), joka myöskin lisätään -70°C:ssa. Tämän lisäyksen aikana lämpötila kohoaa nopeasti -10°C:seen ja pidetään -10°C:ssa kuivajää-asetonihauteen avulla. NaHCO^-liuoksen lisäämisen jälkeen jäähdytyshaude poistetaan ja 25 korvataan vesihauteella. Muodostuneet kaksi kerrosta erotetaan ja vesikerros uutetaan uudelleen eetterillä. Eette-riuutteet yhdistetään tetrahydrofuraanikerroksen kanssa ja liuos pestään kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella, kuivataan Na^O^rlla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuu-30 missä, jolloin saadaan raakaa 6,10-dimetyyli-2-trimetyyli-silyylioksi-5(E)-1,5,9-undekatrieeniä (8,7 g) herkästi liikkuvana keltaisena öljynä.
TLC (CH2C12): R = 0,95; IR (puhdas): 1647, 1620, 1253, 849 cm”1; NMR (CDC13,6): 5,10 (m, 2H. olefiini-pro-35 tönit); 4,02 (s, 2H,\^0-Si-); 2,03 (m, 8H, -CH2-CH2~) ; ΙΓ Έ 10 74708 y \ ch3\ r~ 1,68 (br. s, 3H, CH^ H); 1,63 (br sm 6H, T==\
CH / \H
Hy > ^-CH3 5 b) l-bromi-6,10-dimetyyli-5(E)-5,10-undekadien-2-oni (3)
Kuivaa kiinteää NaHCO^:a (3,3 g) lisätään sekoittaen raa'an 6,10-dimetyyli-2-trimetyylisilyyoksi-5(E)-1,5,9-un-dekatrieenin joukkoon (8,7 g, 0,032 mol), joka on liuotettu tetrahydrofuraaniin (170 ml). Seos jäähdytetään -78°C:seen 10 typen suojaamana ja lisätään kiinteää N-bromisukkiini-imi-diä (6,04 g, 0,034 mol). Reaktioseosta sekoitetaan -78°C:ssa kaksi tuntia ja se kaadetaan sitten sekoitettuun seokseen, jossa on jääkylmää 10-%:ista NaHCO^n vesiliuosta ja eetteriä. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään 10-%:isella 15 Na2SO^:n vesiliuoksella, kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella, kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan l-bromi-6,10-dimetyyli-5(E)-5,10-undekadien-2-onia ruskeana öljynä (8,6 g, 98,4 %).
TLC (CH2C12): Rf = 0,90; IR (puhdas): 1724, 745 cm-1; 20 NMR (CDCl^fd): 5,01 (m, 2H, vinyyliprotonit); 3,85 (s, 2H,
O O
-C-CH2-Br); 2,55 (m, 2H, -CH2-C-CH2-Br); 2,28 - 1,96 (m, 6H, metyleenit allyyliset kaksoissidokseen); 1,66 (m, 3H, cis-vinyyli-metyyli); 1,61 (m, 6H, trans-vinyyli-metyylit).
25 c) l-bromi-6,10-dimetyyll-9,10-oksido-5(E)-undeken-2-oni (4) l-bromi-6,10-dimetyyli-5(E)-5,10-undekadien-2-onin joukkoon (31,5 g, 0,115 mol), joka on liuotettu CH2Cl2:een 30 (500 mi), lisätään vettä (250 ml) ja kyllästettyä
NaHCO-j-I^O-liuosta (250 ml) . 20°C:ssa sekoitettuun seokseen lisätään tiputtamalla kolmen tunnin kuluessa liuos, jossa on m-klooriperoksibentsoehappoa (MCPBA; 22,0 g, 0,127 mol) liuotettuna CH2Cl2:een (500 ml). CH2Cl2-kerros erotetaan, 35 pestään NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na^O^rllä, suoda- 11 74708 tetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan raakaa l-bromi-6,10-dimetyyli-9,10-oksido-5(E)-undeken-2-onia (33,3 g).
TLC (Et20): Rf = 0,77; NMR (CDC13,<5): 5,08 (m, 1H, 5 vinyyli-protoni); 3,87 (s, 2H, -C-CH~-Br); 2,68 (t, 1H, M ^ 0 9-H); 1,67 (br. s, 3H, 6(E)CH3); 1,30 (s, 3H, 10(Z)CH3); 1,27 (s, 3H, 10 (E)CH3) .
Raakatuotetta käytetään enempää puhdistamatta seulo raavassa vaiheessa.
d) l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-aali (5a)
Raa'an l-bromi-6,10-dimetyyli-9,10-oksido-5(E)- undeken-2-onin joukkoon (14,7 g, 0,051 mol), joka on vesi-15 pitoisessa tetrahydrofuraanissa (240 ml, 5 tilavuus-%) lisätään 20°C:ssa sekoittaen kolmen minuutin kuluessa liuos, jossa on perjodihappoa (34,6 g, 3 x 0,051 mol) liuotettuna vesipitoiseen tetrahydrofuraaniin (240 ml, 5 tilavuus-%) ja seosta sekoitetaan 20°C:ssa vielä yhdeksän minuuttia. Reak-20 tioseos lisätään sitten sekoitettuun seokseen, jossa on jääkylmää kyllästettyä NaHCC^-I^O-liuosta (400 ml) ja eetteriä (700 ml). Seos suodatetaan, orgaaninen kerros erotetaan, pestään 10-%:isella NaHCC^-F^O-liuoksella, NaCl-I^O-liuoksella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan 25 kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan raakaa l-bromi-6-me-tyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-aalia (14,5 g).
TLC (10 % eetteriä Cl^C^sssa) : R^ = 0,52; IR (puhdas) : 2730 (aldehydin CH), 1706 cm 1 (leveät CO-ryhmät).
Raakaa reaktiotuotetta käytetään enempää puhdista-30 matta seuraavassa vaiheessa.
e) l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-oehappo (5b) l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-aalin joukkoon (14,5 g, 0,059 mol, puhtaus -v 38 %), joka on asetonissa 35 (250 ml), lisätään viiden minuutin kuluessa 0°C:ssa sekoit taen Jones'in reagenssia (20 ml). Saatua liuosta sekoitetaan vielä 10 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen se lisätään 74 70 8 sekoitettuun jääkylmään kyllästettyyn NaHCO^-i^O-liuokseen (350 ml) . Asetoni poistetaan vakuumissa, lisätään CH2Cl2:a (300 ml) ja seos suodatetaan. Orgaaninen faasi pestään IVOilla ja lisätään sitten NaHCO^-I^O-liuokseen.
5 Emäksinen vesiliuos pestään kerran CH2Cl2:lla ja kerran eetterillä, sekoitetaan 0°C:ssa ja tehdään varovaisesti happameksi jääkylmällä 6-normaalisella HCl-H20-liuoksel-la, kunnes pH on 2,0. Hapan liuos uutetaan sitten kahdesti CH2Cl2:lla ja kerran eetterillä. Uutteet pestään erikseen 10 NaCl-H20-liuoksella, yhdistetään, kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-oehappoa (3,92 g, 29,3 %). Yhdiste muuttuu kiinteäksi ollessaan paikoillaan.
15 TLC (Et20): Rf = 0,67; IR (puhdas): 2700 - 2330 (OH), 1710 cm-1 (CO). NMR (CDC13,6): 8,67 (br, 1H, -C02H); 5,17 (t, 1H, vinyyli-H); 3,88 (s, 2H, -CO-CH2-Br); 1,67 (br, s, 3H, vinyyli-CH^).
20 f) Cis/trans-2-(2-bromimetyyli-2-metoksitetrahydrofuran- 5-yyli-2-metyyli-5-oksotetrahydrofuraani (6b ja 6c)
Seokseen, jossa on l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-oehappoa (2,2 g, 8,4 mmol) CH2Cl2:ssa (15 ml) 2°C:ssa, lisätään tiputtamalla 15 minuutin kuluessa sekoit-25 taen liuos, jossa on metaklooriperoksibentsoehappoa (1,40 g, 8,1 mmol) CH2Cl2:ssa (20 ml). Sekoittamista jatketaan 2°C:ssa kolme tuntia. Edellä mainittuun 2^C:ssa sekoitettuun seokseen lisätään asetonia (50 ml) ja 0,2-norm. HC1-H20-liuosta (10 ml) ja sekoittamista jatketaan noin 5°C:ssa 30 16 tuntia. Liuottimet haihdutetaan pois vakuumissa ulkois ta lämmitystä käyttämättä. Jäännös uutetaan CH2Cl2:lla ja uute pestään NaCl-H20-liuoksella, jossa on emäksiseksi tekemiseen riittävästi NaHC03-H20-liuosta ja sitten kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, kunnes pH on neutraalia vas-35 taava. Uute kuivataan sitten Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan öljyistä kiinteää ainetta (3,9 g). Pieni näyte seoksesta liuotetaan 13 74708 CH2Cl2:iin ja uutetaan kaksi kertaa kyllästetyllä NaHC03~ H20-liuoksella. Uute pestään sitten NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan cis-brorai-hemiketaali- -lakto-5 ni-2-(2-bromimetyyli-2-hydroksitetrahydrofuran-5-yyli)-2- metyyli-5-oksotetrahydrofuraania.
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): = 0,11. IR (puh das): 3300 (OH), 1754 cm”1 (CO). NMR (CDC13,<S) : 4,23 (m, 1H, C(0)CH2-), 3,53 (s, 2H, -CH2~Br), 2,05 - 3,00 (m, 8H, 10 -CO-CH2CH2~ ja -CH2CH2-C-0-), 1,38 (s, 3H, CH-^-).
0
Raaka pääerä (^3,9 g) dispergoidaan trimetyyliorto-formiaattiin (4,0 ml). Dispersiota sekoitetaan typen suojaamana 2°C:ssa ja injektioruiskulla lisätään seerumikan-15 nen läpi ^0,1-norm. H^O^-metanoliseosta (1,4 ml seosta, jossa on 0,27 ml väkevää H^O^ 100 ml:ssa metanolia) . Reaktioseosta sekoitetaan noin 5°C:ssa kaksi päivää. Reak-tioseos lisätään sitten tiputtamalla sekoitettuun, jääkylmään kyllästetyn NaHC03~H20-liuoksen (20 ml) ja CH2Cl2:n 20 (20 ml) seokseen. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä
NaHC03-H20-liuoksella ja sitten NaCl-H20-liuoksella. Sen jälkeen se kuivataan Na^O^rlla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan cis/trans-bromi-ketaali-laktonien 2-(2-bromimetyyli-2-metoksitetrahydro-25 furan-5-yyli)-2-metyyli-5-oksotetrahydrofuraaniseosta (suunnilleen 60/40 GC/MS:n perusteella, 1,94 g).
TLC (10 % Et20/CH2C12): Rf = 0,30; IR (puhdas): 1770 (leveä, 1709 (sh), 1087, 1041 cm ^ (eetterisidokset); NMR (CDC13,6): 4,14 (m, 1H, H-C-0-), 3,64 (s, ~60 % 2H:ta, 30 -CH2Br), 3,49 (s, ~40 % 2H:ta,'CH2Br), 3,29 (s, *40 % 3H:ta, -0CH3) , 3,23 (s, rx/60 % 2H:ta, CH2Br) . GC/MS = kaksi identtistä spektriä, suhde λ/60/40. M+ (292/294) , M+ -0CH3 = 261/263. BP = 71 (+9 — C-CH,) .
14 74708 g) lRS,4RS,5SR-4-(2-karboksietyyli)-l-metoksi-4-metyy-11-3,B-dioksablsyklo/B.2.l/oktaani (7)
Kaliumhydroksidirakeita (6 g, 0,11 mol) lisätään seokseen, jossa on bromiketaalilaktonien cis/trans-seosta 5 (3,27 g, 11,2 mmol) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (25 ml).
Seosta sekoitetaan ja lämmitetään 45°C:ssa typen suojaamana kolme päivää. Sitten se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään CH2C12 (100 ml) . Orgaaninen kerros dekan-toidaan erilleen ja KOH-rakeet huuhdellaan nopeasti jääve-10 dellä (60 ml). Huuhteluvesi lisätään orgaaniseen uutteeseen ja vaaleankeltainen orgaaninen faasi uutetaan uudelleen kaksi kertaa jäävedellä (2 x 20 ml) ja sitten NaCl-H20-liuoksella (20 ml). Tumma, emäksinen vesiliuos jäähdytetään jäävedellä, sekoitetaan tehdään happameksi 6-norm. HC1-H20-15 liuoksella ja hapan liuos uutetaan CH2Cl2:lla (^50 ml). Vesikerros tehdään uudelleen happameksi 2-norm. HC1-H20-liuoksella (λ/ 2 ml) ja uutetaan uudelleen CH2Cl2:lla (2 x 50 ml). CH2Cl2-uutteet yhdistetään ja pestään hapottomaksi NaCl-H20-liuoksella. Lievästi samea vesikerros uute-20 taan uudelleen eetterillä ja pestään NaCl-H20-liuoksella.
CH2C12~ ja eetteriliuokset yhdistetään, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan lRS,4RS,5SR-4-(2-karboksietyyli)-l-metoksi-4-metyy-li-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaanin ja syklisoitumattoman 25 trans-bromiketaalilaktonin 2-(2-bromimetyyli-2-metoksitet-rahydrofuran-5-yyli)-2-metyyli-5-okso-tetrahydrofuraanin seosta (6c, 2,02 g seosta). Seos (2 g) liuotetaan eetteriin (50 ml) ja eetteriliuos uutetaan kyllästetyllä NaHCO^-i^O-liuoksella (2 x 20 ml ja 1 x 10 ml). Yhdistetyt 30 NaHCO^-H^-uutteet uutetaan uudelleen eetterillä (3 x 20 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan trans-bromi-ketaalilaktonia (640 mg). Vesipitoinen NaHCO^-H^-seos uutetaan uudelleen CH2Cl2:lla ja sitten eetterillä. Nämä neutraalit CH2C12- ja eetteri-35 uutteet lisätään edellä saadun raa'an jäännöksen joukkoon ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jolloin saadaan 15 74708 raakaa trans-bromiketaalilaktonia 2-(2-bromi-metyyli-2-metoksitetrahydrofuran-5-yyli)-2-metyyli-5-okso-tetrahydro-furaania (6c, 660 mg, 20 %) .
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,3; TLC (eet-5 teri) ;Rf = 0,4. IR (puhdas) 1754 cm ^ (leveä). NMR (CDCl^ <$) : 4,62 (t, J = 8 Hz, 1H, H-C-0-) , 3,5 (q, J = 12 Hz, 2H, -CH2-Br), 1,37 (s, 3H, -0-C-CH3).
NaHC03-H20-uute jäähdytetään jäävedellä, sekoitetaan, tehdään varovaisesti happameksi 6-norm. HCl-H20-liuoksella 10 ja uutetaan sitten CH2Cl2:lla (2 x 50 ml) ja eetterillä (1 x 50 ml). Uutteet pestään erikseen vapaaksi epäorgaanisesta haposta kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, yhdistetään, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan lRS,4RS,5SR-4-(2-karboksietyy-15 li)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaania (1,2 g, 46,6 %), joka muuttuu paikoillaan ollessaan kiinteäksi .
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,1; TLC (eetteri): Rf = 0,6; IR (puhdas) 2800-2500 (OH> 1715 (br, CO) 20 cm-1; NMR (CDC13,<5): 10,0 (br, 1H, C02H) , 3,93 (t, 1H, H-C-0-) , 3,53 (q, J = 12 Hz, 2H, -O-CH^-C (0)OCH-.) , 3,43 (s, 3H, -OCH-j) , 1,37 (s, 3H, -C-Ο-) . TMS-johdannaisen
J I
ch3 GC/MS (C.I. mode): (M+l)+ 303; BP 213 (M+l-TMSOH).
25 h) lRS,4RS,5SR-4-(2-hydroksietyyli)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/*3.2.1/oktaani (8a) BH3·THF (20 ml noin 1-molaarista liuosta) lisätään 2°C:ssa typen suojaamana sekoittaen kolmen minuutin kulues-30 sa liuokseen, jossa on lRS,4RS,5SR-4-(2-karboksietyyli)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaania (3,13 g, 13,6 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml). Sekoittamista jatketaan 30 minuuttia 2°C:ssa ja huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, minkä jälkeen liuos lisätään tiputtamalla 35 varovaisesti sekoittaen jääveteen (20 ml). Vesiliuos uutetaan CH2Cl2:lla ja eetterillä ja yhdistetyt uutteet konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotetaan CH2Cl2:een ja 16 74708 liuos pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, jossa on riittävästi kyllästettyä NaHCO^-i^O-liuosta sen tekemiseksi emäksiseksi. Uute pestään kyllästetyllä NaCl-HjO-liuok-sella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan 5 kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan IRS,4RS,5SR-4-(2-hydr-oksietyyli)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/-oktaania (2,94 g, 100 %).
TLC (eetteri: Rf = 0,20; IR (puhdas) 3330 (OH), 1060, 1040 cm ^ (eetterivyöhykkeet); NMR (CDCl^/ö): 3,92 (m, 1H, 10 H-C-0-) , 3,63 (m, 2H, HO-CH2p) , 3,5 (q, 2H, -0-CH2~C (O) -OCH-j) , 3,40 (s, 3H, -OCH3), 1,37 (s, 3H, -0-C-CH3). GC/MS: M+216.
CH=CH
BP 85 (+0=C-0CH3) .
15 i) IRS ,4RS,5SR-4-(2-metaanisulfonyylioksipropyyli)-1- metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaani (8b)
Trietyyliamiinia (4,0 ml, 27 mmol, tislattua, varastoitua CaH2:n päällä) lisätään liuokseen, jossa on 1RS,4RS-5SR- 4-(2-hydroksietyyli)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo-20 /3.2.l/oktaania (2,94 g, 13,6 mmol) CH2Cl2:ssa (30 ml). Saa tu seos jäähdytetään jäävedellä, sekoitetaan typen suojaamana ja viiden minuutin kuluessa lisätään tiputtamalla me-taanisulfonyylikloridia (1,8 ml, 22,40 mmol). Reaktioseosta sekoitetaan 5°C:ssa typen suojaamana 16 tuntia ja sen jäl-25 keen se lisätään tiputtamalla sekoitettuun seokseen, jossa on jäävettä (30 ml) ja 2-norm. HCl-H20-liuosta (4,0 ml). Orgaaninen kerros erotetaan, pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella (2 x 20 ml), kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 30 1RS,4RS,5SR-2-(2-metaanisulfonyylioksipropyyli)-l-metoksi- 4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaania (3,29 g, 82,3 %).
TLC (eetteri): R^ = 0,4; IR (puhdas): 1330, 1190, 1150 (OS02-vyöhykkeet), 1090, 1060 cm ^ (eetterivyöhykkeet); 35 NMR (CDC13,(5): 4,23 (m, 2H, CH3S020-CH2-CH2-) , 3,87 (t, 1H, H-C-0), 3,53 (q, 2H, -OCH2~C(0)OCH3), 3,02 (s, 3H, 17 74708 CH2S020-). GC/MS: M+ (294), M+ -CH2 = 264, BP = 86 ch2-ch (0=C-OCH.) .
+ 3 5 j) IRS ,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4-karbetoksi-4,8- dimetyyli-5-okso-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/ok-taani (9a)
Edellä kohdassa i) saatu kaksirenkainen ketaalime-sylaatti (458 mg, 1,56 mmol) lisätään natriumjodidin jouk-10 koon (254 mg, 1,6 mmol, Fisher, koetodistus, kosteudelta suojattuna, typen suojaamana), minkä jälkeen lisätään etyy-li-2,6-dimetyyli-3-okso-6-heptenoaattia (0,75 ml, 3,0 mmoL). Hitaasti sekoitettuun seokseen lisätään kuivaa tetrahydro-furaania (4 ml) ja seos jäähdytetään 0°C:seen. Tähän seok-15 seen lisätään typen suojaamana tiputtamalla liuos, jossa on litiumdi-isopropyyliamidia heksaanissa (3 ml noin 0,7-molaarista = 2,1 mmol). Seoksen annetaan lämmetä 20°C:seen ja sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa päivän ajan. Liuottimet poistetaan haihduttamalla huoneen lämpötilassa käyt-20 tämällä nopeaa typpivirtausta. Jäännökseen lisätään kuivaa dimetyyliformamidia (4,0 ml) ja sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa typen suojaamana 72 tuntia. Lisätään CH2C12 (25 ml) ja jäävettä (20 ml) ja orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, jossa on riittävästi 2-norm.
25 HCl-H20-liuosta liuoksen tekemiseksi happameksi. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin va-kuumissa, jolloin saadaan raakaa /3rketoesteriä (1,3 g), joka kromatografoidaan SilicAR CC-7-kolonnissa (30 g).
30 Eluoitaessa CH2Cl2:lla (400 ml), 5 % eetteriä sisältävällä CH2Cl2:lla (250 ml), eetterillä (200 ml) suunnilleen 75 ml:n fraktioin, kokonaissaannoksi saadaan 927 mg. Fraktiot 7-10 (5 % eetteriä CH2Cl2:ssa) sisältävät IRS,4RS,5SR-l-motoksi- 4-metyyLi-4-(4-karbetoksi-4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyy-35 li)-3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaania (418 mg, 65 %).
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,30; IR (puhdas) 1730 (esteri 10), 1709 (keto CO) ja 1644 cm ^ 18 74708 (olefiini-kaksoissidos); NMR (CDC1^,<5): 4,67 (m, 2H, CH2=C-) , 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H, -OCH2CH3), 3,87 (m, 1H, H-C-0-), 3,50 (q, 2H, -0-CH2-C(0)OCH3), 3,40 (s, 3H, -0CH3), 1,72 CO 2 5 (br, s, 3H, CH,=C-CH^), 1,33 (s, 3H, -CO-C- ), 1,32 (t, CH3 J = 7 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1,30 (s, 3H, -C-0-).
ch3 10 k) lRS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaani (10) Natriurahydroksidin vesiliuosta (10 ml) lisätään 2°C:ssa typen suojaamana sekoitettuun liuokseen, jossa on edellä kohdassa j) saatua /3-ketoesteriä (2,24 g, 5,7 mmol) 15 metanolissa (10 ml). 10 minuutin sekoittamisen jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatketaan typen suojaamana neljä päivää. Sitten me-tanoli haihdutetaan pois vakuumissa ja vesipitoinen jäännös uutetaan CH2Cl2:lla. CH2Cl2-uute pestään kyllästetyllä 20 NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 1RS,4SR, 5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyy-li)-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaania (1,33 g, 72 %).
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^= 0,30* IR (puh-25 das). 1709 (keto CO), 1658 (kaksoissidos), 1060-1090 cm ^ (eetterisidokset) * NMR (CDC13,<$): 4,67 (m, 2H, CH2=C-CH3) , 3,93 (m, 1H, H-C-0-), 3,50 (q, J = 12 Hz, 2H, -0-CH2~ C(0)0CH3), 3,37' (s, 3H, -OCH3), 1,73 (br, s, 3H, CH2=C-CH3), 1,32 (s, 3H, CH -C-0-), 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H, -CH-CH3).
30 ' CH-CH2 GC/MS: M+ 324 ; M-CH30 = 294. BP = 86 (O =C=(j>CH3) .
CH2Cl2:sta erottamisen jälkeen saatu emäksinen vesi-liuos jäähdytetään 2°C:seen, sekoitetaan ja tehdään varovaisesti happameksi jääkylmällä 6-norm. HCl-H20-liuoksella 35 (noin 3,0 ml). Hapan liuos uutetaan CH2Cl2:lla ja eetterillä ja orgaaniset uutteet pestään erikseen NaCl-HjO-liuok-sella, yhdistetään, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja 19 74708 haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 1RS,4RS, 5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyy-li)-3,8-dioksabisyklo/3.2. iyoktaani-4-karboksyylihappoa (9b, 0,41 g, 19,6 %).
5 TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa) : R^ = 0,15 (viiva) > IR (puhdas): 3600 - 3300 (OH), 2800 - 3550 (OH), 1710 (CO), 1665 cm"1; NMR (CDC13,<$): 4,67 (m, 2H, CH2=C-CH) , 3,93 (m, 1H, H-C-O), 3,50 (q, J = 12 Hz, 2H, -0-CH2~C(O)0CH3), 3,42 (s, 3H, -OCH3), 1,75 (br, s, CH2=C-CH3), 1,40 (s, 3H, 10 CH3-C-C02H), 1,35 (s, 3H, CH3-C-0-).
Edellä saatu /3-ketohappo (0,41 g) dekarboksyloidaan kiehuttamalla sitä kuivassa tolueenissa (80 ml) typen suojaamana kaksi tuntia, jolloin saadaan ketonia 1RS,4RS,5SR- l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyyli)-15 3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaania (0,35 g, 98,4 %). Tämä ketoninäyte on identtinen (TLC, IR, NMR, GC/MS) edellä saadun ketoninäytteen kanssa.
1) lRS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(5-hydroksi-4,8-20 dimetyyli-8-nonenyyli)-3,e-dioksabisyklo/^.2.l7oktaani (11a) NaBH3:ää (378 mg, 10 mmol) lisätään pienin erin kolmen minuutin kuluessa 0°C:ssa typen suojaamana sekoitettuun liuokseen, jossa on IRS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/ok-25 taania (1,33 g, 4,1 mmol) absoluuttisessa etyylialkoholissa (10 ml). Seosta sekoitetaan kylmänä kaksi tuntia ja sen jälkeen se lisätään tiputtamalla ja sekoittaen jääveteen (15 ml). Vesiseos tehdään varovaisesti happameksi 6-norm. HC1-H20-seoksella ja hapan liuos uutetaan eetterillä (3 x 30 ml).
20 Uute pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella (10 ml), jossa on muutama pisara liuoksen emäksiseksi tekevää kyllästettyä NaHC03-H20-liuosta. Eetteri haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan CH2Cl2:een, pestään NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haih-35 dutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 1RS,4RS,5SR- l-metoksi-4-metyyli-4-(5-hydroksi-4,8-dimetyyli-8-none-nyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaania (1,25 g, 93,5 %).
20 74 70 8 TLC (eetteri): Rf = 0,76? IR (puhdas): 3350 (OH), 1090 - 1060 cm (eetterisidokset); NMR (CDCl^/i): 4,68 (br, s, 2H, CH2=C-CH3), 3,91 (m, 1H, H-C-0-), 3,5 (q, J = 11 Hz, 2H, -0-Ch'-C(0)0CH ), 3,38 (s, 3H, -OCH ), 1,72 Z I O I ^ 5 (br, s, 3H, CH2=C-CH3) , 1,31 (s, 3H, -0-C-CH.j) , 1,18 (d, J = 7 Hz, 1H, -CH-CH3). TMS-johdannaisen GC/MS (C.I. mode): (M+l)+ = 399, 399 - TMSO = 310 (BP).
m) IRS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(5-asetoksi-4,8- 10 dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.\Joktaani (lib)
Seos, jossa on kuivaa pyridiiniä (15, ml) ja etikka-happoanhydridiä (3,0 ml), lisätään huoneen lämpötilassa typen suojaamana edellä esimerkissä 12 saatuun ketaali-alkoholiin (1,25 g, 3,83 mmol). Seosta sekoitetaan huoneen 15 lämpötilassa 16 tuntia, minkä jälkeen liuosta haihdutetaan sekoittaen suurvakuumissa 45°C:ssa tunnin ajan. Saatu jäännös liuotetaan CH2Cl2:een ja saatu liuos pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, jossa on 2-norm. HCl-2H20-liuos-ta. Liuos pestään sitten kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, 20 kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuitiin vakuumissa, jolloin saadaan 1RS,4RS,5SR-l-metoksi-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo-/3.2.1/oktaania (1,4 g, 99,3 %).
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,65; IR (puh-25 das): 1739 (CO), 1242 (asetaatti), 1090 - 1030 cm-1 (eetterisidokset); NMR (CDC13,0): 4,68 (br, 3H, CH2=C-CH3 ja -CH-OCOCH3), 3,91 (m, 1H, H-C-O-), 3,5 (q, J = 11 Hz, 2H, -0-CH2-C(0)0CH3), 3,38 (s, 3H, -OCH3), 2,03 (s, 3H, -OCOCH3), 1,72 (br, s, 3H, CH2=C-CH3), 1,31 (s, 3H, 30 CH3-C-0-), 1,18 (d, J = 7 Hz, 3H, -CH-CH3). GC/MS: M+ ch-ch2 368, M-CH20 = 338, M-HOAc = 308, BP = 86 (O— C=(j>-CH3) .
74708 n) IRS,4RS,5SR-l-hydroksi-4-metyyli-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaani (12) 1-norm. HCl-H20-liuosta (4 ml) lisätään liuokseen, jossa on 1RS,4RS,5SR-l-metoksi-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-5 8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/"3.2.1/oktaania (1,4 g, 3,8 mmol) asetonissa (12 ml). Seosta sekoitetaan ja lämmitetään 55°C:ssa neljä tuntia. Asetoni haihdutetaan pois vakuumissa huoneen lämpötilassa, jäännös uutetaan CH2Cl2:lla ja pestään kyllästetyllä NaCl-I^O-liuoksella, jossa on 10 riittävästi sen emäksiseksi tekemiseksi kyllästettyä
NaHCO^-i^O-liuosta ja sitten NaCl-I^O-liuoksella. Liuos kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan, ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan lRS,4RS,5SR-l-hydroksi-4-metyy-li-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabi-15 syklo/3.2.l7oktaania (1,23 g, 91,4 %) .
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,15; IR (puhdas). 333 (OH), 1725 (CO), 1242 cm-1 (asetaatti.); NMR (CDC13,£): 4,80 (m, H-C-OCOCH3), 4,72 (br, 2H, CH2=C-CH3), 3,97 (m, 1H, H-C-0-), 3,58 (q, 2H, -0-CH2~C(O)OCH3), 2,07 20 (s, 3H, -0-C0-CH3), 1,75 (br, s, 3H, CH2=C-CH3), 1,35 (s, 3H, CH3-C-0-), 0,87 (d, J = 7 Hz, 3H, -CH-CH3). TMS-joh-dannaisen GC/MS: M+ (426_-^^366) ; 366-CH20 = 336; 336 -CH2 = C(CH3)CH2CCH2 = 267. BP 73 (TMS).
25 o) Etyyli-(1RS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3♦2.l7oktaani-l-asetaatti (13) (Karbetoksimetyleeni)trifenyylifosforaania (3,6 g, 10,3 mmol) lisätään 1RS,4RS,5SR-l-hydroksi-4-metyyli-4-(5-30 asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo- /3.2.1/oktaaniin (1,23 g, 3,47 mmol). Seos lämmitetään typen suojaamana 120°C:seen, sekoitetaan tässä lämpötilassa kaksi päivää ja sitten jäähdytetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen lisätään vielä Wittig'in reagenssia (1,2 g, 35 3,4 mmol). Seos lämmitetään uudelleen typen suojaamana 120°C:seen ja sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä kaksi 22 74708 päivää. Sitten seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja uutetaan eetterin ja heksaanin seoksella kuusi kertaa (1 ml eetteriä ja 20 ml heksaania kullakin kerralla). Yhdistetyt uutteet haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan öl-5 jyä (1,92 g). Raakaa reaktiotuotetta käsitellään petroli-eetterin kanssa (30 ml, kp. 30-60°C) ja suodatetaan Celite'n läpi, jolloin saadaan etyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.1J-oktaani-l-asetaattia (10,0 g, 68,7 %).
10 TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,40; IR (puh das) 1725 (CO), 1242 cm ^ (asetaatti); NMR (CDCl^, ): 4,83 (m, 1H, -C-OCOCH3), 4,67 (m, 2H, CH2=C-CH3), 4,13 (q, J =
H
7 Hz, 2H, -COOCH2CH3), 3,83 (m, 1H, H-C-), 3,58 (q, J = 11 15 o
Hz, 2H, -0-CH2-C(0)CH2-), 2,60 (s, 2H, -0-C-CH2-C02C2H5), 2,03 (s, 3H, -0-CH3), 1,72 (br, s, 3H, CH2=C-CH3), 1,30 (s, 3H, -C-0-) , 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H, -COOCH2CH3) , 0,88 in3 20 (d, J = 7 Hz, 3H, -CH-CH,).
t 3 Näyte-erä (264 mg) puhdistetaan edelleen kromatogra-foimalla SilicAR CC-7:llä (2,0 g). Eluoitaessa CH2Cl2:lla (500 ml) saadaan nopeammin juoksevia epäpuhtauksia (25 mg). Eluoitaessa 3 % eetteriä sisältävällä CH2Cl2:lla (500 ml) 25 saadaan etyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.l/oktaani-l-ase-taattia (89,1 mg, 35 %).
p) Etyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-7-30 nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.l7oktaani-l-asetaatti (14) p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (8,2 mg) lisätään bentseeniin (12 ml). Seosta sekoitetaan ja kiehutetaan Dean-Stark -laitteessa ja sivuputkesta juoksutetaan jonkin 35 verran bentseeniä (4 ml). EdeLLä mainittuun seokseen Lisätään huoneen lämpötilassa bentseeniin (6 mL) liuotettuna kaksirenkaista setoksiesteriä, etyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-(5- 74708 asetoksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksa-bisyklo/3.2.1/oktaani-l-asetaattia (85 mg, 0,2 mmol) ja saatua seosta sekoitetaan ja kiehutetaan (haude 130°C:ssa) kaksi tuntia. Lämmityshauteen lämpötila lasketaan sitten 5 90°C:seen ja sekoittamista jatketaan 90°C:ssa 16 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Reaktioseos lisätään seokseen, jossa on kyllästettyä NaHCO^-I^O-liuosta (10 ml) ja eetteriä (20 ml). Orgaaninen kerros erotetaan, pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2S04:lla, 10 suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan etyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyLi-7-nonenyyli) -4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2 . l_7oktaani-l-asetaattia (80,4 mg, 95 %).
TLC (10 % eetteriä CH2Cl2:ssa): R^ = 0,4; IR (puh-15 das): 1724 (CO), 1242 (asetaatti), 1087, 1060, 1020 cm ^ (eetterisidokset) ; NMR (CDC1_,<5): 5,12 (t, 1H, C=C-), •4 i
H
4,13 (q, J = 11 Hz, 2H, -COOCH2CH3), 3,90 (m, 1H, H-C-0-), 3,58 (q, J = 11 Hz, 2H, -0-CH2~C(O)CH2~), 2,65 (s, 2H, 20 -0-C-CH2-C02C2H5), 2,03 (s, 3H, -0-C0-CH3), 1,75 (br, s,
H^C\ /H H^Cy /H
3H, J /=( )' 1'67 (br* s, 3H' )=\ )# 1,35 (S/ 3H, h3c/ \ h3c/ \ -C-C) , 0,92 (d, J = 7 Hz, 1H, -CH-CH-.) . GS/MS (C.I. mode) 25 CH? + (M+l) 425_HOA)j36 5 (emäshuippu) .
q) 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimetyyli-5-hydroksi-7-nonen-l-yyli) -4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/~3.2 . l7oktaani-l-etikka-30 happo (I) 2-norm. NaOH-H20-liuosta (2,0 ml) lisätään 2°C:ssa typen suojaamana sekoittaen liuokseen, jossa on etyyli-(lRS,4SR,5RS)-4-(5-asetoksi-4,8-dimetyyli-7-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.l/oktaani-l-asetaattia (79 mg, 35 0,19 mmol) metanolissa (2,0 ml). 10 minuutin sekoittamisen jälkeen sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan typen suojaamana 72 tuntia. Metanoli haihdutetaan pois 24 7 4 7 0 8 vakuumissa huoneen lämpötilassa ja jäännös uutetaan eetterillä. Emäksinen vesiliuos jäähdytetään jäävedellä, sekoitetaan ja tehdään happameksi 6-norm. HCl-H20-liuoksella ja uutetaan eetterillä. Pestään kyllästetyllä NaCl-H^O-liuok-5 sella, kuivataan Na2SO^:lla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan IRS,4SR,5RS-4-(5-hydr-oksi-4,8-dimetyyli-7-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyk-lo/3.2.J/oktaani-l-etikkahappoa (66,9 mg, 91,3 %).
TLC, eetteri:petrolieetteri-AcOH (20:5:05): R^ = 10 0,57; IR (puhdas): 3500 - 3300, 2500 - 2300 (OH), 1720 (CO), 1090, 1050, 1010 cm ^ (eetterisidokset); NMR (CDCl^, ): 5,43 (br, m, 2H, -OH+ -C02H) , 5,12 (t, 1H, 2" ), 15 3,90 (m, 1H, H-C-0-), 3,58 (q, J = 11 Hz, 2H, -0-CH2~ C(0)CH2-), 3,33'(m, 1H, -CH-OH), 2,65 (br, s, -CH2-C02H), 1,75 ja 1,67 (2 x br, s, 2 x 3H, vinyylimetyylit, 1,35 (s, 3H, -C-0-) , 0,92 (d, J = Hz, 3H, -CH-CH.J ; bis-TMS-johdan-
I I J
CH3 20 naisen GC/MS: M+ 498; M-C5H9 = 429; M-C5H^-TMSOH = 339; BP = 73.
Menetelmävaiheessa j) käytettävän etyyli-2,6-di-metyyli-3-okso-6-heptenoaatin valmistus
Natriumhydridiä /50 % mineraaliöljyssä (7,68 g, 0,155 mol)./ käsitellään mineraaliöljyn poistamiseksi hek-saanin kanssa ja suspendoidaan tetrahydrofuraaniin (300 ml). Suspensio jäähdytetään 2°C:seen jäähauteessa ja siihen lisätään tiputtamalla etyyli-2-metyyliasetoasetattia (22,8 ml, 0,158 mol). Kun lisäyksen päättymisestä on kulunut 10 mi-30 nuuttia, lisätään 2°C:ssa n-butyylilitiumia (2,4-mol. hek-saanissa; 66,4 ml, 0,15 mol). Kun tämän lisäyksen päättymisestä on kulunut 10 minuuttia, lisätään metallyylikloridia (16 ml, 0,159 mol). Liuosta sekoitetaan 0°C:ssa 10 minuuttia, tehdään happameksi 6-norm. HCl-H20-liuoksella ja uute-35 taan eetterillä. Eetterikerros erotetaan ja pestään kyllästetyllä NaCl-H20-liuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jolloin saadaan keltaista öljyä. Fraktiotislaamalla saadaan 10,1 g (57 % talteen otetun etyyli-2-metyyliasetoasetaatin perusteella laskien) 25 74 70 8 etyyli-2,6-dimetyyli-3-okso-6-heptenoaattia värittömänä öljynä, kp. 83-85°C/l mm.
IR (puhdas): 3080, 2980, 2900, 1745, 1725, 1650, 1450, 1180, 870 cm-1; NMR (CDC13, ): 1,27 (3H, t, J = 7, CH3-H20);
5 O CH, O CH
I» V * »I f O jti 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz, C-C-C) , 1,73 (3H, br, s, ~C=\ ), O ή 2,06 - 2,85 (4H, M, -CCH2CH2-C-), 3,53 (1H, tisl. q, J = C=0 10 7,0 Hz, CH3C_H)^ 4^16 {2U' q/ J = 7,0 Hz, OCH2-CH3), 4,70 C=0
H ^ /H
(2H, M, jf ) .
ch2^\ch3

Claims (5)

26 7 4 7 0 8
1. Uusi menetelmä lRS,4SR,5RS-4-(4,8-dimetyyli- 5-hydroksi-7-nonen-l-yyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyk-lo/_3.2 ._l7oktaani-l-etikkahapon valmistamiseksi, jonka 5 kaava on °H /—v ,ch2cooh x' CH CH- 10 3 3 tunnettu siitä, että geranyyliasetoni, jonka kaava on yvO· saatetaan reagoimaan trimetyylisilyylikloridin kanssa 20 6,10-dimetyyli-2-trimetyylisilyylioksi-5(E)~1,5,9- undekatrieenin muodostamiseksi, jonka kaava on / \^0-TMS Y saatu yhdiste saatetaan reagoimaan bromausaineen kuten N-bromisukkiini-imidin kanssa l-bromi-6,10-dimetyyli-30 5(E)-5,10-undekadien-2-onin valmistamiseksi, jonka kaa va on vJCX 27 74708 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan peroksihapon kuten m-klooriperoksibentsoehapon, peretikkahapon, peima-leiinihapon, perbentsoehapon, perftaalihapon tai pertri-fluorietikkahapon kanssa l-bromi-6,10-dimetyyli-9,10-ok-5 sido-5(E)-undeken-2-onin muodostamiseksi, jonka kaava on /~y° ^Br 10 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan perjodihapon kanssa l-bromi-6-metyyli-2-okso-5(E)-nonen-9-aalin muodostamiseksi, jonka kaava on ςχ “Y^ muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan hapettavan ai-20 neen kuten CrO^-^SO^-seoksen kanssa l-bromi-6-metyyli- 2-okso-5(E)-noneeni-9-hapon muodostamiseksi, jonka kaava on Or.; ΗΟγχΛ muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan peroksihapon kuten m-klooriperoksibentsoehapon, perbentsoehapon tai per-30 ftaalihapon kanssa bromihemiketaali- ^-laktonin muodostamiseksi, jonka kaava on 35 \_/ Y3 2 28 74708 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan trialkyyliorto-formiaatin kanssa cis/trans-2-(2-bromimetyyli-2-metoksi-tetrahydrofuran-5-yyli)-2-metyyli-5-oksotetrahydrofuraani -seoksen muodostamiseksi, jonka aineosien kaavat ovat 5 /" V·°“3 <X / oJ~ 0 L Br O O No 'OCH ^rcH3 10 muodostunut cis-2-(2-bromimetyyli-2-metoksitetrahydro-furan-5-yyli)-2-metyyli-5-oksotetrahydrofuraani sykli-soidaan alkalihydroksidilla lRS,4RS,5RS-4-(2-karboksi-1 - etyyli) -l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/^. 2.\J oktaaniksi, jonka kaava on O / \ OCH. λΛΡτ HO ^ N O 20 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan pelkistimen kuten boorihydridin kanssa 1RS,4RS,5SR-4-(2-hydroksietyy-25 li)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisykloZJ. 2.£7oktaanin muodostamiseksi, jonka kaava on HO >—, OCH3 k^vT'o··"/^ 30 >o/ ch3 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan metaanisulfonyy-likloridin kanssa IRS,4RS,5SR-4-(2-metaanisulfonyylioksi-35 propyyli)-l-metoksi-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo/3.2.1/oktaanin muodostamiseksi, jonka kaava on 3 7 4 7 0 8 29 MSO y——X nrH ch3 5 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan alkyyli-2,6-di-metyyli-3-okso-6-heptenoaatin kanssa, jonka kaava on O 10 v^^<N^CH3 ' COOR^ 1RS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4-alkoksikarbonyyli- 4,8-dimetyyli-5-okso-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo-15 Z3.2.l7oktaanin muodostamiseksi, jonka kaava on O COORn / -0CH3 CH CH- 20 3 3 muodostunut yhdiste hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan emäksellä kuten alkalihydroksidilla vesi-alkoholiliuok-sessa 1RS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(4,8-dimetyyli- 5-okso-8-nonenyyli)-3,8-dioksabisyklo/3.2.l/oktaanin 25 muodostamiseksi, jonka kaava on °. / V-OCH v II (w/0%“7 3
30 CH3 CH3 muodostunut yhdiste pelkistetään toisella pelkistimellä kuten natriumboorihydridillä, litiumboorihydridillä tai litiumaluminiumhydridillä IRS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli- 4-(5-hydroksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli)-3,8-dioksabi-35 sykloZ3.2.l7oktaanin muodostamiseksi, jonka kaava on 9H / \JDCH C \^ 40 ' ch3 ch3 30 7 4 7 0 8 muodostunut yhdiste esteröidään esteröintiaineella kuten happohalogenidilla tai karboksyylihappoanhydridillä 1RS,4RS,5SR-l-metoksi-4-metyyli-4-(5-asyylioksi-4,8-di-metyyli-8-nonenyyli) -3,8-dioksabisyklo/3.2 . l_7oktaanin 5 muodostamiseksi, jonka kaava on ch3 ch3 10 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan vahvan hapon kuten kloorivedyn, rikkihapon tai fosforihapon kanssa IRS,4RS,5SR-l-hydroksi-4-metyyli-4-(5-asyylioksi-4,8-dimetyyli-8-nonenyyli) -3,8-dioksabisyklo/3.2 .JL/oktaanin 15 valmistamiseksi, jonka kaava on ?*2 /-\ OH CH3 «ζ 20 3 muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan (karbetoksimety-leeni)trifenyylifosforaanin kanssa alkyyli-(IRS,4SR,5RS)- 4-(5-asyylioksi-4,8-diraetyyli-8-nonenyyli)-4-metyyli-3,8-dioksabisyklo£3.2.17oktaaniasetaatin muodostamiseksi, 25 jonka kaava on ?R2 / \_CH COOR, CH, CH., 30 3 3 muodostunut yhdiste isomeroidaan isomerointiaineella kuten p-tolueenisulfonihapolla alkyyli-(IRS,4SR,5RS)-4-35 (5-asyylioksi-4,8-dimetyyli-7-nonenyyli)-4-metyyli-3,8- dioksabisyklo^.3.2 .JL./’oktaani-1-asetaatiksi jonka kaava on 31 74708 OR, ; / \ CH COOR, CH3 ^H3 5 ja muodostunut esteri hydrolysoidaan sinänsä tunnetulla tavalla hapolla tai emäksellä, joissa kaavoissa R^ on vety tai alempi alkyyli ja R£ on vety tai alempi asyyli, TMS on trimetyylisilyyliryhmä ja MS on metyylisulfonyy-10 1iryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromausaine on N-bromisuk-kiini-imidi, hapettava aine on CrO^-H^SO^, peroksihappo on m-klooriperbentsoehappo, syklisointiaine on kalium-15 hydroksidi, ensimmäinen pelkistysaine on diboraani, hyd-rolysointi- ja dekarboksylointaine on natriumhydroksidi, toinen pelkistysaine on natriumboorihydridi ja isomeroin-tiaine on p-tolueenisulfonihappo. 74708
FI811351A 1980-05-02 1981-04-29 Foerfarande foer framstaellning av 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimetyl-5-hydroxi-7-nonen-1-yl)-4-metyl-3,8-dioxabicyklo /3.2.1/oktan-1-aettiksyra. FI74708C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI873254A FI873254A0 (fi) 1980-05-02 1987-07-24 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimetyl-5-hydroxi -8-nonen-1-yl)-4-metyl-3,8-dioxabicyklo/3.2.1/oktan-1-aettikssyra och foerfarande foer dess framstaellning.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/146,538 US4284565A (en) 1980-05-02 1980-05-02 Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl)-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid and related compounds
US14653880 1980-05-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI811351L FI811351L (fi) 1981-11-03
FI74708B FI74708B (fi) 1987-11-30
FI74708C true FI74708C (fi) 1988-03-10

Family

ID=22517836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI811351A FI74708C (fi) 1980-05-02 1981-04-29 Foerfarande foer framstaellning av 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimetyl-5-hydroxi-7-nonen-1-yl)-4-metyl-3,8-dioxabicyklo /3.2.1/oktan-1-aettiksyra.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4284565A (fi)
EP (2) EP0116375B1 (fi)
JP (1) JPS56169692A (fi)
KR (1) KR850000046B1 (fi)
AU (1) AU536915B2 (fi)
CA (1) CA1170266A (fi)
DE (1) DE3169505D1 (fi)
DK (1) DK151966B (fi)
ES (1) ES501775A0 (fi)
FI (1) FI74708C (fi)
GR (1) GR67294B (fi)
IE (1) IE52148B1 (fi)
IL (1) IL62768A (fi)
NO (1) NO152415C (fi)
NZ (1) NZ196835A (fi)
PH (1) PH16215A (fi)
YU (1) YU112281A (fi)
ZA (1) ZA812923B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4603213A (en) * 1984-09-27 1986-07-29 Ortho Pharmaceutical Corporation Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid
GB2348879B (en) 1999-04-16 2004-03-31 Hydron Ltd Process
US7905183B2 (en) * 2008-01-29 2011-03-15 Gibson Daniel J Structural cardboard runner, pallet, shipping article

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2322821A (en) * 1940-06-22 1943-06-29 Atlas Powder Co Partial esters of ethers of polyhydroxylic compounds
US2771471A (en) * 1950-12-01 1956-11-20 Petrolite Corp Polycarboxy acid esters of oxypropylated hexides
US4102895A (en) * 1976-11-18 1978-07-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Oxepanes
US4237055A (en) * 1979-06-18 1980-12-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid

Also Published As

Publication number Publication date
AU536915B2 (en) 1984-05-31
NO152415B (no) 1985-06-17
DK195381A (da) 1981-11-03
FI74708B (fi) 1987-11-30
DK151966B (da) 1988-01-18
NO152415C (no) 1985-09-25
IE52148B1 (en) 1987-07-08
ES8207542A1 (es) 1982-09-16
ES501775A0 (es) 1982-09-16
KR850000046B1 (ko) 1985-02-14
EP0039595A1 (en) 1981-11-11
NZ196835A (en) 1983-11-18
CA1170266A (en) 1984-07-03
EP0116375B1 (en) 1986-11-12
DE3169505D1 (en) 1985-05-02
ZA812923B (en) 1982-12-29
IE810965L (en) 1981-11-02
EP0116375A1 (en) 1984-08-22
FI811351L (fi) 1981-11-03
GR67294B (fi) 1981-06-29
US4284565A (en) 1981-08-18
AU6990381A (en) 1981-11-05
IL62768A0 (en) 1981-06-29
YU112281A (en) 1983-09-30
NO811475L (no) 1981-11-03
PH16215A (en) 1983-08-05
IL62768A (en) 1984-03-30
JPS56169692A (en) 1981-12-26
EP0039595B1 (en) 1985-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Harada et al. Total synthesis of (+)-halenaquinol and (+)-halenaquinone. Experimental proof of their absolute stereostructures theoretically determined
JPH045660B2 (fi)
US5334740A (en) Cyclohexanetriol derivatives
Cases et al. Synthetic studies towards furanocembrane diterpenes. A total synthesis of bis-deoxylophotoxin
Kido et al. Lactone annulation of. beta.-keto esters with. beta.-vinylbutenolide and the total synthesis of racemic frullanolide
Bosch et al. A stereoselective total synthesis of (.+-.)-muzigadial
FI74708C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimetyl-5-hydroxi-7-nonen-1-yl)-4-metyl-3,8-dioxabicyklo /3.2.1/oktan-1-aettiksyra.
Masjedizadeh et al. Linearly fused vs bridged regioselection in the intramolecular 1, 3-diyl trapping reaction
EP0183132B1 (en) A process for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
Davies et al. Rhodium carbenoid mediated cyclisations. Part 4. Synthetic approaches to oxepanes related to zoapatanol
Fodor et al. New reaction of L-ascorbic acid: unusual molecular complexes of the product
US4855481A (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
US4237055A (en) Synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid
Snider et al. Total synthesis of (.+-.)-velloziolone.
Armstrong et al. Synthetic studies on CP-225,917 and CP-263,114: concise synthesis of the bicyclic core using an intramolecular Mukaiyama aldol reaction
US4276216A (en) Synthesis of dioxabicyclo[3.2.1]octanes and oxepanes
Maezaki et al. Studies on Intramolecular Alkylation of an α-Sulfinyl Vinylic Carbanion: a Novel Route to Chiral 1-Cycloalkenyl Sulfoxides
KOJIMA et al. A Stereoselective Synthesis of a Stable Prostacyclin Analogue; dl-3-Oxa-9 (Ο)-methano-Δ6 (9α)-prostaglandin I1
JPH047346B2 (fi)
Abramson et al. Synthesis of nectriapyrone
Hajos et al. Total synthesis of (1RS, 4SR, 5RS)-4-(5-hydroxy-4, 8-dimethyl-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3, 8-dioxabicyclo [3.2. 1] octane-1-acetic acid from geraniol
Bélanger et al. Reactions of Ketene Acetals. III. A New Synthesis of α-Pyrones. II
IE52149B1 (en) 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-8-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo(3.2.1)octane-1-acetic acid and process for its preparation
KITAGAWA et al. Biogenetically Patterned Transformation of Eudesmanolide to Eremophilanolide. V. Studies on Stereochemical Factors for Favorable Conversion of 5α, 6α-Epoxy-eudesman-8β, 12-olide leading to Eremophilane-type Derivatives
Jacob et al. Synthesis of 3, 3-dimethoxy-2-aryl-2, 3-dihydro-1-oxa-cyclopenta [l] phenanthren-2-ols and their conversion to 2 (3H)-and 3 (2H)-furanones

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION