JPS6138190B2 - - Google Patents
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- JPS6138190B2 JPS6138190B2 JP53113395A JP11339578A JPS6138190B2 JP S6138190 B2 JPS6138190 B2 JP S6138190B2 JP 53113395 A JP53113395 A JP 53113395A JP 11339578 A JP11339578 A JP 11339578A JP S6138190 B2 JPS6138190 B2 JP S6138190B2
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬として有用な化合物および他の医
薬の合成中間体として価値ある化合物に関する。
薬の合成中間体として価値ある化合物に関する。
本発明の化合物は次の式で表わされる。
（式中、R1は低級アルキルチオ基、１―ピロ
リジニル基または１―ピペラジニル基を意味し
R2は低級アルキル基を意味する。） 本発明の化合物は新規化合物であり、次の様に
して合成される。
リジニル基または１―ピペラジニル基を意味し
R2は低級アルキル基を意味する。） 本発明の化合物は新規化合物であり、次の様に
して合成される。
即ち、式
（式中、R1およびR2は前掲と同じものを意味
する。） で表わされる化合物〔〕に、例えばクロロホル
ム溶媒中、臭素を反応させ、得られる式 （式中、R1およびR2は前掲と同じものを意味
する。） で表わされる化合物〔〕に、ホルムアルデヒド
をやゝ過剰乃至大過剰用いて、塩基（苛性ソー
ダ、苛性カリの如き苛性アルカリ、炭酸カリ、重
炭酸ソーダの如き炭酸アルカリ、トリトンＢ、
１，５―ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ―５
―エン（DBUと略記する。）等の有機塩素）の存
在下、溶媒（メタノール、エタノール、アセトニ
トリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、水またはそれらの混合溶媒
等）中比較的温和な条件（10乃至60℃）下反応さ
せることにより、 式 （式中、R1およびR2は前掲と同じものを意味
する。） で表わされる６―ブロモ―６―ヒドロキシメチル
―５，６，７，８―テトラヒドロ―５―オキソピ
リド〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体〔〕が得
られる。
する。） で表わされる化合物〔〕に、例えばクロロホル
ム溶媒中、臭素を反応させ、得られる式 （式中、R1およびR2は前掲と同じものを意味
する。） で表わされる化合物〔〕に、ホルムアルデヒド
をやゝ過剰乃至大過剰用いて、塩基（苛性ソー
ダ、苛性カリの如き苛性アルカリ、炭酸カリ、重
炭酸ソーダの如き炭酸アルカリ、トリトンＢ、
１，５―ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ―５
―エン（DBUと略記する。）等の有機塩素）の存
在下、溶媒（メタノール、エタノール、アセトニ
トリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、水またはそれらの混合溶媒
等）中比較的温和な条件（10乃至60℃）下反応さ
せることにより、 式 （式中、R1およびR2は前掲と同じものを意味
する。） で表わされる６―ブロモ―６―ヒドロキシメチル
―５，６，７，８―テトラヒドロ―５―オキソピ
リド〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体〔〕が得
られる。
次にこの化合物〔〕に対し、やゝ過剰乃至大
過剰の脱ハロゲン化水素試薬（炭酸カリ、炭酸リ
チウムの如き炭酸アルカリ、硝酸銀、酸化マグネ
シウム等の無機塩基、トリエチルアミン、トリト
ンＢ、ピリジン、DBU等の有機塩基）を溶媒
（ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混
合溶媒等）中、室温乃至150℃で反応せしめるこ
とにより式〔１〕の化合物を得ることができる。
この反応は通常60乃至180分で完結する。
過剰の脱ハロゲン化水素試薬（炭酸カリ、炭酸リ
チウムの如き炭酸アルカリ、硝酸銀、酸化マグネ
シウム等の無機塩基、トリエチルアミン、トリト
ンＢ、ピリジン、DBU等の有機塩基）を溶媒
（ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混
合溶媒等）中、室温乃至150℃で反応せしめるこ
とにより式〔１〕の化合物を得ることができる。
この反応は通常60乃至180分で完結する。
R1が低級アルキルチオ基である化合物〔〕
が上記反応により得られる場合、更に、この化合
物と当量またはやゝ過剰のアミン類（R1′H：式
中R1′は１―ピロリジニル基または１―ピペラジ
ニル基を意味する。）をキシレン、トルエン、ジ
メチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド等
の下活性溶媒中、通常100乃至180℃で加熱下反応
せしめることにより、R1がジ低級アルキルアミ
ノ基または置換されていてもよいヘテロ環状アミ
ノ基を表す化合物〔〕を得ることもできる。上
記反応で得られる化合物は、動物実験において降
圧作用、鎮痛作用または抗セルピン作用を示し、
医薬として期待される化合物である。
が上記反応により得られる場合、更に、この化合
物と当量またはやゝ過剰のアミン類（R1′H：式
中R1′は１―ピロリジニル基または１―ピペラジ
ニル基を意味する。）をキシレン、トルエン、ジ
メチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド等
の下活性溶媒中、通常100乃至180℃で加熱下反応
せしめることにより、R1がジ低級アルキルアミ
ノ基または置換されていてもよいヘテロ環状アミ
ノ基を表す化合物〔〕を得ることもできる。上
記反応で得られる化合物は、動物実験において降
圧作用、鎮痛作用または抗セルピン作用を示し、
医薬として期待される化合物である。
また上記反応で得られる化合物は合成中間体と
しても価値ある化合物である。特にR1が１―ピ
ロリジニル基または１―ピペラジニル基で、かつ
R2がエチル基である化合物〔〕を、過マンガ
ン酸塩、重クロム酸塩、硝酸、過酸化水素、亜塩
素酸塩の如き第一級アルコールをカルボン酸に導
く通常の酸化剤を用い酸化し、化学療法剤として
市販されているピロミド酸またはピペミド酸を得
ることができる。
しても価値ある化合物である。特にR1が１―ピ
ロリジニル基または１―ピペラジニル基で、かつ
R2がエチル基である化合物〔〕を、過マンガ
ン酸塩、重クロム酸塩、硝酸、過酸化水素、亜塩
素酸塩の如き第一級アルコールをカルボン酸に導
く通常の酸化剤を用い酸化し、化学療法剤として
市販されているピロミド酸またはピペミド酸を得
ることができる。
上に記したそれぞれの反応工程を、R1がメチ
ルチオ基または１―ピロリジニル基、R2がエチ
ル基である化合物を例にとり、図示すると次の通
りである。
ルチオ基または１―ピロリジニル基、R2がエチ
ル基である化合物を例にとり、図示すると次の通
りである。
以下実施例等により更に具体的に説明する。
参考例 １
６―ブロモ―８エチル―５，６，７，８―テト
ラヒドロ―２―メチルチオ―５―オキソピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジンの製法： ８―エチル―５，６，７，８―テトラヒドロ―
２―メチルチオ―５―オキソピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン10.0ｇをクロロホルム100mlに溶
解し、氷冷撹拌下に臭素8.0ｇのクロロホルム
（20ml）溶液を１時間を要して滴下する。氷浴を
除き、撹拌を更に２時間続ける。氷水を加え10％
水酸化ナトリウム水溶液にて弱アルカリ性と成
し、クロロホルム抽出する。クロロホルム層を芒
硝にて乾燥後、クロロホルムを留去する。残渣に
ベンゼン―エーテル混合溶液を加え結晶化せしめ
黄色結晶の目的物8.5ｇを得る。
ラヒドロ―２―メチルチオ―５―オキソピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジンの製法： ８―エチル―５，６，７，８―テトラヒドロ―
２―メチルチオ―５―オキソピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン10.0ｇをクロロホルム100mlに溶
解し、氷冷撹拌下に臭素8.0ｇのクロロホルム
（20ml）溶液を１時間を要して滴下する。氷浴を
除き、撹拌を更に２時間続ける。氷水を加え10％
水酸化ナトリウム水溶液にて弱アルカリ性と成
し、クロロホルム抽出する。クロロホルム層を芒
硝にて乾燥後、クロロホルムを留去する。残渣に
ベンゼン―エーテル混合溶液を加え結晶化せしめ
黄色結晶の目的物8.5ｇを得る。
m.p.134〜137℃（分解）
参考例 ２
６―ブロモ―８―エチル―６―ヒドロキシメチ
ル―５，６，７，８―テトラヒドロ―２―メチ
ルチオ―５―オキソピリド〔２，３―ｄ〕ピリ
ミジンの製法： ６―ブロモ―８―エチル―５，６，７，８―テ
トラヒドロ―２―メチルチオ―５―オキソピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン6.04ｇをメタソール
（150ml）と水（10ml）の混合溶媒に懸濁し、氷冷
撹拌下に37％ホルムアルデヒド水溶液20ml、次い
で1N―水酸化ナトリウム水溶液１mlを加え、30
分間撹拌を続ける。室温にもどし２時間撹拌後
1N―水酸化ナトリウム水溶液１mlを追加し、氷
室に一夜放置する。析出した結晶を濾取し、メタ
ノールから再結晶して無色プリズム晶の目的物
5.4ｇを得る。m.p.107〜109℃ 実施例 １ ８―エチル―５，８―ジヒドロ―６―ヒドロキ
シメチル―２―メチルチオ―５―オキソピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジンの製法： ６―ブロモ―８―エチル―６―ヒドロキシメチ
ル―５，６，７，８―テトラヒドロ―２―メチル
チオ―５―オキソピリド〔２，３，―ｄ〕ピリミ
ジン2.0ｇをクロロロホルム（30ml）とエタノー
ル（10ml）の混合溶媒に溶解し、トリエチルアミ
ン３mlを加え、沸騰水浴上2.5時間還流する。反
応後溶媒を留去し、残渣に水を加え３％酢酸水溶
液にて中和する。析出結晶を濾取し、アセトン―
エーテル混液にて洗浄後乾燥し、エタノールより
再結晶して目的物1.4ｇを取る。m.p.171〜172℃ 本品は、高血圧自然発症ラツト（SHR）を用
い試験した結果、優れた降圧作用（経口投与）を
示した。また経口投与による鎮痛効果（フエニル
キノン法）を認められた。
ル―５，６，７，８―テトラヒドロ―２―メチ
ルチオ―５―オキソピリド〔２，３―ｄ〕ピリ
ミジンの製法： ６―ブロモ―８―エチル―５，６，７，８―テ
トラヒドロ―２―メチルチオ―５―オキソピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン6.04ｇをメタソール
（150ml）と水（10ml）の混合溶媒に懸濁し、氷冷
撹拌下に37％ホルムアルデヒド水溶液20ml、次い
で1N―水酸化ナトリウム水溶液１mlを加え、30
分間撹拌を続ける。室温にもどし２時間撹拌後
1N―水酸化ナトリウム水溶液１mlを追加し、氷
室に一夜放置する。析出した結晶を濾取し、メタ
ノールから再結晶して無色プリズム晶の目的物
5.4ｇを得る。m.p.107〜109℃ 実施例 １ ８―エチル―５，８―ジヒドロ―６―ヒドロキ
シメチル―２―メチルチオ―５―オキソピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジンの製法： ６―ブロモ―８―エチル―６―ヒドロキシメチ
ル―５，６，７，８―テトラヒドロ―２―メチル
チオ―５―オキソピリド〔２，３，―ｄ〕ピリミ
ジン2.0ｇをクロロロホルム（30ml）とエタノー
ル（10ml）の混合溶媒に溶解し、トリエチルアミ
ン３mlを加え、沸騰水浴上2.5時間還流する。反
応後溶媒を留去し、残渣に水を加え３％酢酸水溶
液にて中和する。析出結晶を濾取し、アセトン―
エーテル混液にて洗浄後乾燥し、エタノールより
再結晶して目的物1.4ｇを取る。m.p.171〜172℃ 本品は、高血圧自然発症ラツト（SHR）を用
い試験した結果、優れた降圧作用（経口投与）を
示した。また経口投与による鎮痛効果（フエニル
キノン法）を認められた。
実施例 ２
８―エチル―６―ヒドロキシメチル―５，８―
ジヒドロ―５―オキソ―２―（１―ピロリジニ
ル）ピリド〔２，３―ｄ〕ピリジミンの製法： ８―エチル―５，８―ジヒドロ―６―ヒドロキ
シメチル―２―メチルチオ―５―オキソピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン3.8ｇ、ピロリジン４ｇ
およびキシレン80mlから成る混合物を６時間加熱
還流する。反応後溶媒を留去し、残渣に酢酸エチ
ルを加えて結晶化させる。結晶を濾取し、イソプ
ロパノールから再結晶して目的物3.2ｇを得る。
m.p.184〜185℃ 高血圧自然発症ラツトを用い試験した結果、本
品について降圧効果（経口投与）が認められた。
ジヒドロ―５―オキソ―２―（１―ピロリジニ
ル）ピリド〔２，３―ｄ〕ピリジミンの製法： ８―エチル―５，８―ジヒドロ―６―ヒドロキ
シメチル―２―メチルチオ―５―オキソピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン3.8ｇ、ピロリジン４ｇ
およびキシレン80mlから成る混合物を６時間加熱
還流する。反応後溶媒を留去し、残渣に酢酸エチ
ルを加えて結晶化させる。結晶を濾取し、イソプ
ロパノールから再結晶して目的物3.2ｇを得る。
m.p.184〜185℃ 高血圧自然発症ラツトを用い試験した結果、本
品について降圧効果（経口投与）が認められた。
実施例 ３
８―エチル―６―ヒドロキシメチル―５，８―
ジヒドロ―５―オキソ―２―（１―ピペラジニ
ル）ピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジンの製法： ８―エチル―５，８―ジヒドロ―６―ヒドロキ
シメチル―２―メチルチオ―５―オキソピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン1.4ｇ、無水ピペラジン
4.0ｇおよびキシレン30mlから成る混合物を５時
間加熱還流する。反応後溶媒を留去し、残渣に水
を加えクロロホルム抽出する。抽出液を芒硝で乾
燥後クロロホルムを留去し、残渣に冷エタノール
を加えて結晶化せしめ、結晶をを濾取し、エタノ
ールから再結晶して目的物1.4ｇを得る。
ジヒドロ―５―オキソ―２―（１―ピペラジニ
ル）ピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジンの製法： ８―エチル―５，８―ジヒドロ―６―ヒドロキ
シメチル―２―メチルチオ―５―オキソピリド
〔２，３―ｄ〕ピリミジン1.4ｇ、無水ピペラジン
4.0ｇおよびキシレン30mlから成る混合物を５時
間加熱還流する。反応後溶媒を留去し、残渣に水
を加えクロロホルム抽出する。抽出液を芒硝で乾
燥後クロロホルムを留去し、残渣に冷エタノール
を加えて結晶化せしめ、結晶をを濾取し、エタノ
ールから再結晶して目的物1.4ｇを得る。
m.p.188〜190℃
ラツトを用い試験した結果、本品について抗レ
セルピン作用（体温下降に対する抑制作用：経口
投与）が認められた。
セルピン作用（体温下降に対する抑制作用：経口
投与）が認められた。
参考例 ３
８―エチル―５，８―ジヒドロ―２（１―ピペ
ラジニル）―５―オキソピリド〔２，３―ｄ〕
ピリミジン―６―カルボンン酸の製法： (a) ８―エチル―5.8―ジヒドロ―２―（１ピペ
ラジニル）―５―オキソピリド〔２，３―ｄ〕
ピリミジン―６―メタノール580mgをピリジン
６mlと水１mlの混液に溶解させ、10℃に冷却す
る。この溶液に固体過マンガン酸カリウム1.0
ｇと水６mlの混液を少量宛１時間かけて加え
る。生じた混合物を10〜20℃で30分以上撹拌
し、ついで硅藻土で濾過する。濾液中の過剰の
過マンガン酸塩を重亜硫酸ナトリウム水溶液で
処理する。ついで過剰の20％塩酸水溶液で酸性
にし、容量を2/3まで減圧濃縮し、冷却したの
ち析出する結晶を濾取、エタノールおよびエチ
ルエーテルで洗浄後乾燥して目的物の塩酸塩を
得る。
ラジニル）―５―オキソピリド〔２，３―ｄ〕
ピリミジン―６―カルボンン酸の製法： (a) ８―エチル―5.8―ジヒドロ―２―（１ピペ
ラジニル）―５―オキソピリド〔２，３―ｄ〕
ピリミジン―６―メタノール580mgをピリジン
６mlと水１mlの混液に溶解させ、10℃に冷却す
る。この溶液に固体過マンガン酸カリウム1.0
ｇと水６mlの混液を少量宛１時間かけて加え
る。生じた混合物を10〜20℃で30分以上撹拌
し、ついで硅藻土で濾過する。濾液中の過剰の
過マンガン酸塩を重亜硫酸ナトリウム水溶液で
処理する。ついで過剰の20％塩酸水溶液で酸性
にし、容量を2/3まで減圧濃縮し、冷却したの
ち析出する結晶を濾取、エタノールおよびエチ
ルエーテルで洗浄後乾燥して目的物の塩酸塩を
得る。
本品を1N―苛性ソーダに溶かし、酢酸でPH
４―６に調整すると結晶が析出する。これを濾
取、水、エタノールついでエチルエーテルで洗
浄後乾燥すると目的物を得る。
４―６に調整すると結晶が析出する。これを濾
取、水、エタノールついでエチルエーテルで洗
浄後乾燥すると目的物を得る。
m.p.253〜255℃（分解）：ジメチルホルム
アミドから再結晶 (b) ８―エチル―５，８―ジヒドロ―２―（１―
ピペラジニル）―５―オキソピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン―６―メタノール100mgと水５
mlの溶液に室温で撹拌下、亜塩素酸ナトリウム
200mgと水２mlの溶液を15分で滴下する。滴下
後そのまゝ12時間放置する。反応後10％塩酸を
加え、しばらくすると結晶が析出する。結晶を
濾取し、水、エタノールついでエチルエーテル
で洗浄後、乾燥して目的物の塩酸塩を得る。
アミドから再結晶 (b) ８―エチル―５，８―ジヒドロ―２―（１―
ピペラジニル）―５―オキソピリド〔２，３―
ｄ〕ピリミジン―６―メタノール100mgと水５
mlの溶液に室温で撹拌下、亜塩素酸ナトリウム
200mgと水２mlの溶液を15分で滴下する。滴下
後そのまゝ12時間放置する。反応後10％塩酸を
加え、しばらくすると結晶が析出する。結晶を
濾取し、水、エタノールついでエチルエーテル
で洗浄後、乾燥して目的物の塩酸塩を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は低級アルキルチオ基、１―ピロ
リジニル基または１―ピペラジニル基を意味し、
R2は低級アルキル基を意味する。） で表わされる６―ヒドロキシメチルピリド〔２，
３―ｄ〕ピリミジン誘導体。 ２ R1が低級アルキルチオ基であり、R2がエチ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ RAが１―ピロリジニル基であり、R2がエチ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R1が１―ピペラジニル基であり、R2がエチ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11339578A JPS5538361A (en) | 1978-09-13 | 1978-09-13 | 6-hydroxymethylpyrido 2,3-d pyrimidine derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11339578A JPS5538361A (en) | 1978-09-13 | 1978-09-13 | 6-hydroxymethylpyrido 2,3-d pyrimidine derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5538361A JPS5538361A (en) | 1980-03-17 |
| JPS6138190B2 true JPS6138190B2 (ja) | 1986-08-28 |
Family
ID=14611210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11339578A Granted JPS5538361A (en) | 1978-09-13 | 1978-09-13 | 6-hydroxymethylpyrido 2,3-d pyrimidine derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5538361A (ja) |
-
1978
- 1978-09-13 JP JP11339578A patent/JPS5538361A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5538361A (en) | 1980-03-17 |
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