KR101446847B1 - Ｐ２ｘ７ 조절제로서의 융합된 트리아졸 아민 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 개시된다:
화학식 I
상기 식에서,
X, Y, R1, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한, 상기 화합물을 제조하는 방법 및 P2X7 퓨린성 수용체와 관련된 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법이 개시된다.
화학식 I
상기 식에서,
X, Y, R1, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한, 상기 화합물을 제조하는 방법 및 P2X7 퓨린성 수용체와 관련된 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법이 개시된다.
Description
본 발명은 P2X 퓨린성 수용체(purinergic receptor)와 관련된 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 사용가능한 P2X7 조절제에 관한 것이다.
P2X 퓨린성 수용체는 7가지의 아형들을 갖는 ATP-활성화 친이온성 수용체이다. P2X7 수용체 아형(P2Z 수용체로도 알려짐)은 비만 세포, 말초 대식세포, 림프구, 적혈구, 섬유아세포 및 상피 랑게르한스 세포에서 발견되는 리간드-개폐성 이온 채널이다. 그와 같은 면역계 세포에서의 P2X7 수용체의 활성화는 인터루킨-1 베타의 방출을 초래한다(문헌[Solle et al., J. Biol . Chemistry 276,125-132, (2001)]). P2X7 수용체는 또한 중추신경계 내의 미세아교세포(microglia), 슈반 세포 및 성상세포에서도 발견된다(문헌[Donnelly-Roberts et al., Br . J. Pharmacol . 151, 571-579 (2007)]).
P2X7의 길항제는 P2X7-매개성 IL-1 베타 방출 및 P2X7-매개성 양이온 흐름을 차단하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Stokes et al., Br . J. Pharmacol . 149, 880-887 (2006)]). P2X7 수용체가 결여된 마우스는 기계적 및 열 자극에 대한 염증성 및 신경병증성 과민증의 부재를 보였다(문헌[Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)]). 따라서, P2X7은 염증 반응(문헌[Ferrari et al., J. Immunol . 176, 3877-3883 (2006)]) 및 만성 통증의 개시 및 지속(문헌[Honore et al., J. Pharmacol. Ex . Ther . 319, 1376-1385 (2006b)])에 일정한 역할을 수행하는 것으로 생각된다.
따라서, P2X7 수용체의 조절제는 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기도 과반응성, 패혈증성 쇼크, 사구체신염, 과민성 장 질환, 당뇨병 및 크론 병(Crohn's disease)과 같은 질환 상태의 치료에 유용할 수 있다. 또한, P2X7 조절제는 만성 통증, 신경병증성 통증, 및 염증 과정 및 퇴행성 병태와 관련된 통증을 포함한, 통증의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, P2X7 수용체 길항제를 포함한, P2X 수용체의 조절제로 작용하는 화합물에 대한 필요성, 및 P2X7에 의해 매개되는 질환, 병태 및 장애의 치료 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성 및 다른 요구들을 충족시킨다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
[상기 화학식에서,
R1은:
선택적으로 치환된 페닐; 또는
선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는:
선택적으로 치환된 페닐;
선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는
선택적으로 치환된 C3 -6 사이클로알킬이고;
R3은:
수소; 또는
C1 -6 알킬이고;
X는 -O-; -NRa-; -S(O)m- 또는 -CRbRc이되, 여기서, m은 0 내지 2이고; Ra는 수소, C1 -6 알킬; 또는 C1 -6 알킬-카르보닐이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는 Rb 및 Rc가 이들과 결합된 원자와 함께, 고리 원자로서 산소를 선택적으로 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
Y는 -O-; -NRd-; -S(O)n- 또는 -CReRf-이되, n은 0 내지 2이고, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다.]
본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물의 사용 방법 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 명시되지 않은 경우, 명세서 및 특허청구범위를 포함한 본 출원에서 사용되는 하기 용어들은 하기 제시된 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 단수형은, 문백이 달리 명시하지 않을 경우 복수의 언급을 포함하는 것으로 인식되어야 한다.
"알킬(alkyl)"은 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자들만으로 이루어진, 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬(lower alkyl)"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 즉, C1-C6알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
"알케닐(alkenyl)"은 1개 이상의 이중 결합을 포함하는, 2개 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다.
"알키닐(alkynyl)"은 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐 등을 의미한다.
"알킬렌(alkylene)"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "알콕시(alkoxy)" 및 "알킬옥시(alkyloxy)"는 식 -OR의 잔기를 의미하며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예로는, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시알킬(alkoxyalkyl)"은 식 -Ra-O-Rb-를 가지며, 여기서 Ra는 본 명세서에서 정의된 알킬이고 Rb는 본 명세서에서 정의된 알킬렌인 잔기를 의미한다. 예시적인 알콕시알킬 기로는, 예를 들어, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필이 포함된다..
"알콕시알콕시(alkoxyalkoxy)"는 식 -O-R-R'를 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R'은 본 명세서에서 정의된 알콕시인 기를 의미한다.
"알킬카르보닐(alkylcarbonyl)"은 식 -C(O)-R을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬인 잔기를 의미한다.
"알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl)"은 식 -C(O)-R을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알콕시인 잔기를 의미한다.
"알킬카르보닐알킬(alkylcarbonylalkyl)"은 식 -R-C(O)-R'을 가지며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'은 본 명세서에서 정의된 알킬인 기를 의미한다.
"알콕시카르보닐알킬(alkoxycarbonylalkyl)"은 식 -R-C(O)-R'을 가지며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'은 본 명세서에서 정의된 알콕시인 기를 의미한다.
"알콕시카르보닐알콕시(alkoxycarbonylalkoxy)"는 식 -O-R-C(O)-R'을 가지며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'은 알콕시인 기를 의미한다.
"하이드록시카르보닐알콕시(hydroxycarbonylalkoxy)"는 식 -O-R-C(O)-OH를 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌인 기를 의미한다.
"알킬아미노카르보닐알콕시(alkylaminocarbonylalkoxy)"는 식 -O-R-C(O)-NHR'을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R'은 본 명세서에서 정의된 알킬인 기를 의미한다.
"디알킬아미노카르보닐알콕시(dialkylaminocarbonylalkoxy)"는 식 -O-R-C(O)-NR'R"을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 본 명세서에서 정의된 알킬인 기를 의미한다.
"알킬아미노알콕시(alkylaminoalkoxy)"는 식 -O-R-NHR'을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R'은 본 명세서에서 정의된 알킬인 기를 의미한다.
"디알킬아미노알콕시(dialkylaminoalkoxy)"는 식 -O-R-NR'R"을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"은 본 명세서에서 정의된 알킬인 기를 의미한다.
"알킬술포닐(alkylsulfonyl)"은 식 -SO2-R를 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬인 잔기를 의미한다.
"알킬술포닐알킬(alkylsulfonylalkyl)"은 식 -R'-SO2-R"을 가지며, 여기서 R'은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R"은 본 명세서에서 정의된 알킬인 잔기를 의미한다.
"알킬술포닐알콕시(alkylsulfonylalkoxy)"는 식 -O-R-SO2-R'을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R'은 본 명세서에서 정의된 알킬인 기를 의미한다.
"아미노(amino)"는 식 -NRR'을 가지며, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 잔기를 의미한다. 따라서, 아미노는 "알킬아미노(alkylamino)"(여기서, R 및 R' 중 하나는 알킬이고, 다른 하나는 수소이다) 및 "디알킬아미노(dialkylamino)"(여기서, R 및 R'은 모두 알킬이다)를 포함한다.
"아미노카르보닐(aminocarbonyl)"은 식 -C(O)-R을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 아미노인 기를 의미한다.
"알콕시아미노(alkoxyamino)"는 식 -NR-OR'을 가지며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R'은 본 명세서에서 정의된 알킬인 잔기를 의미한다
"알킬술파닐(alkylsulfanyl)"은 식 -SR을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬인 잔기를 의미한다.
"아미노알킬(aminoalkyl)"은 기 -R-R'이되, 여기서 R'은 본 명세서에서 정의된 아미노이고, R'은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이다. "아미노알킬(aminoalkyl)"로는 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등이 포함된다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어, 각각 "알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"로는, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등이 포함된다. "디알킬아미노알킬"로는 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등이 포함된다.
"아미노알콕시(aminoalkoxy)"는 기 -OR-R'을 의미하며, 여기서 R'은 본 명세서에서 정의된 아미노이고, R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이다.
"알킬술포닐아미도(alkylsulfonylamido)"는 식 -NR'SO2-R을 가지며, 여기서 R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬인 잔기를 의미한다.
"아미노카르보닐옥시알킬(aminocarbonyloxyalkyl)" 또는 "카르바밀알킬(carbamylalkyl)"은 식 -R-O-C(O)-NR'R"을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R', R"은 각각 독립적으로 수소 또는 본 명세서에서 정의된 알킬인 기를 의미한다.
"알키닐알콕시(alkynylalkoxy)"는 식 -O-R-R'을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R'은 본 명세서에서 정의된 알키닐인 기를 의미한다.
"아릴(aryl)"은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 방향족 고리로 이루어진, 1가 고리형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜타닐, 아주레닐(azulenyl), 옥시디페닐, 바이페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐술피딜, 디페닐술포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등이 포함되며, 이들의 부분 수소화된 유도체가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니며, 각각은 선택적으로 치환된다.
상호교환적으로 사용될 수 있는, "아릴알킬(arylalkyl)" 및 "아랄킬(aralkyl)"은 라디칼 -RaRb를 의미하며, 여기서 Ra는 본 명세서에서 정의된 알킬렌 기이고, Rb는 본 명세서에서 정의된 아릴 기이다; 예를 들어, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등과 같은 페닐알킬이 아릴알킬의 예이다.
"아릴술포닐(arylsulfonyl)"은 식 -SO2-R을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴인 기를 의미한다.
"아릴옥시(aryloxy)"는 식 -O-R을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 아릴인 기를 의미한다.
"아랄킬옥시(aralkyloxy)"는 식 -O-R-R"을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R'은 본 명세서에서 정의된 아릴인 기를 의미한다..
상호교환적으로 사용될 수 있는 "카르복시(carboxy)" 또는 "하이드록시카르보닐(hydroxycarbonyl)"은 식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.
"사이아노알킬(cyanoalkyl)"은 식 -R'-R"을 가지며, 여기서 R'은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R"은 사이아노 또는 니트릴인 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬(cycloalkyl)"은 모노- 또는 바이-사이클릭 고리로 이루어진, 1가 포화 탄소환 잔기를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬은 비치환되거나 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 치환기는 달리 구체적으로 명시되지 않은 경우, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되며, 이들의 부분적으로 불포화된(사이클로알케닐) 유도체들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"사이클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)은 식 -R'-R"을 가지며, 여기서 R'은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R"은 본 명세서에서 정의된 사이클로알킬인 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬알콕시(cycloalkylalkoxy)"는 식 -O-R'-R"을 가지며, 여기서 R'은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R"은 본 명세서에서 정의된 사이클로알킬인 기를 의미한다.
"헤테로알킬(heteroalkyl)"은 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 대체된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 상기 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소 원자를 통한 것으로 이해되고, 여기서 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 O인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 대표적인 예로는, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸, 메틸아미노술포닐프로필 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하며, 나머지 고리 원자는 C인, 1개 이상의 방향족 고리를 갖는, 5개 내지 12개의 고리 원자로 이루어진 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 상기 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리상일 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는, 선택적으로 치환된, 이미다졸, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 퓨라닐, 피라닐, 피리딘, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐(pteridinyl), 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등이 포함되며, 이들의 부분적으로 수소화된 유도체가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니며, 각각은 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)" 또는 "헤테로아랄킬(heteroaralkyl)"은 식 -R-R'을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R'은 본 명세서에서 정의된 헤테로아릴인 기를 의미한다.
"헤테로아릴술포닐(heteroarylsulfonyl)"은 식 -SO2-R을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 헤테로아릴인 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시(heteroaryloxy)"는 식 -O-R을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 헤테로아릴인 기를 의미한다.
"헤테로아랄킬옥시(heteroarallkyloxy)"는 식 -O-R-R"을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R"은 본 명세서에서 정의된 헤테로아릴인 기를 의미한다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로(halo)", "할로겐(halogen)" 및"할라이드(halide)"는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬(haloalkyl)"은 1개 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬로는 CH2Cl, CH2CF3, CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들면, CF3) 등이 포함된다.
"할로알콕시(haloalkoxy)"는 식 -OR을 가지며, 여기서, R이 본 명세서에서 정의된 할로알킬 잔기인 기를 의미한다. 예시적인 할로알콕시는 디플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노(heterocycloamino)"는 1개 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자들이 알킬렌 기를 형성하는, 포화된 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴(heterocyclyl)"은 (질소, 산소 및 황으로부터 선택된) 1개, 2개 또는 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는, 1개 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릭 고리는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 잔기의 예로는, 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디놀, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴뉴클리디닐(quinuclidinyl), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸리디닐, 디하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드록시피라닐, 티아모를폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl)은 식 -R-R'을 가지며, 여기서, R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R'은 본 명세서에서 정의된 헤테로사이클릴인 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시(heterocyclyloxy)"는 식 -OR을 가지며, 여기서 R이 본 명세서에서 정의된 헤테로사이클릴인 잔기이다.
"헤테로사이클릴알콕시(heterocyclylalkoxy)"은 식 -OR-R'을 가지며, 여기서 R이 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R'이 본 명세서에서 정의된 헤테로사이클릴인 잔기를 의미한다.
"하이드록시알콕시(hydroxyalkoxy)"는 식 -OR을 가지며, 여기서 R이 하이드록시알킬인 잔기를 의미한다. 예시적인 하이드록시알콕시로는, 예를 들면, 3-메톡시-2-하이드록시-프로필 및 3-하이드록시-2-메톡시-프로필이 포함된다.
"하이드록시알콕시알킬(hydroxyalkoxyalkyl)"은 식 -ROR'을 가지며, 여기서 R이 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R'이 본 명세서에서 정의된 하이드록시알킬이고, R 또는 R', 또는 이들 모두가 하이드록시로 치환된 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노(hydroxyalkylamino)"는 식 -NR-R'을 가지며, 여기서 R이 수소 또는 본 명세서에서 정의된 알킬이고, R'이 본 명세서에서 정의된 하이드록시알킬인 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬(hydroxyalkylaminoalkyl)"은 식 -R-NR'-R"을 가지며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 알킬렌이고, R'은 수소 또는 본 명세서에서 정의된 알킬이고, R"은 본 명세서에서 정의된 하이드록시알킬인 잔기를 의미한다.
"하이드록시카르보닐알킬(hydroxycarbonylalkyl)" 또는 "카르복시알킬(carboxyalkyl)"은 식 -R-(CO)-OH를 가지며, 여기서 R이 본 명세서에서 정의된 알킬렌인 기를 의미한다.
"하이드록시카르보닐알콕시(hydroxycarbonylalkoxy)"는 식 -O-R-C(O)-OH를 가지며, 여기서 R이 본 명세서에서 정의된 알킬렌인 기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카르보닐알킬(hydroxyalkyloxycarbonylalklyl)" 또는 "하이드록시알콕시카르보닐알킬(hydroxyalkoxycarbonylalkyl)"은 식 -R-C(O)-O-R-OH를 가지며, 여기서 각각의 R이 알킬렌이고, 동일하거나 상이할 수 있는 기를 의미한다.
"하이드록시알킬(hydroxyalkyl)"은 1개 이상의, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 의미하되, 동일한 탄소 원자는 1개를 초과하는 하이드록시 기를 운반하지 않는다. 대표적인 예로는, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"하이드록시사이클로알킬(hydroxycycloalkyl)"은 사이클로알킬 라디칼 내의 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예로는, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상호교환적으로 사용될 수 있는 "알콕시 하이드록시알킬(alkoxy hydroxalkyl)" 및 "하이드록시 알콕시알킬(hydroxy alkoxyalkyl)"은, 하이드록시로 1회 이상 치환되고, 알콕시로 1회 이상 치환된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 따라서, 예를 들어, 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.
"우레아(urea)" 또는 "우레이도(ureido)"는 식 -NR'-C(O)-NR"R'"을 가지며, 여기서 R', R" 및 R'" 각각이 독립적으로 수소 또는 알킬인 기를 의미한다.
"카르바메이트(carbamate)"는 식 -O-C(O)-NR'R"을 가지며, 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 기를 의미한다.
"카르복시(carboxy)"는 식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"술폰아미도(sulfonamido)"는 식 -SO2-NR'R"을 가지며, 여기서 R', R" 및 R'" 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬인 기를 의미한다.
"선택적으로 치환된(optionally substituted)"은, "아릴", 페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용되는 경우, 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 니트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR, -SO2R(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 및 (CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다) 로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기를 의미한다. "아릴", 페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"에 대한 소정의 바람직한 선택적 치환기들로는, 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 사이아노, 아미노 및 알킬술포닐이 포함된다. 보다 바람직한 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메탄술포닐이다.
"이탈기(leaving group)"는 합성 유기 화학에서의 이탈기와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 이동가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌술포닐옥시, 예를 들면, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 티오메틸, 벤젠술포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
"조절제(modulator)"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상기 상호작용으로는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 작용제(agonist), 길항제 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 후술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나 일어날 필요는 없다는 것을 의미하며, 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
"질환(disease)" 및 "질환 상태(disease state)"는 임의의 질환, 병태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매(inert organic solvent)" 또는 "불활성 용매(inert solvent)"는 그와 관련하여 기술되는 반응 조건 하에서 불활성인 용매를 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트아하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 디옥산, 피리딘 등이 포함된다. 상반되는 명시가 없는 경우, 본 발명의 반응에 사용되는 용매들은 불활성 용매이다.
"약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로 또는 다른 측면에 있어서 부적합하지 않은 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 인간 약제학적 용도 및 수의과용으로 허용가능한 것을 포함한다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 약제학적으로 허용가능하며, 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 그와 같은 염은 하기를 포함한다:
염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄술폰산, 젖산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산을 사용하여 생성된 산 부가 염; 또는
모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 착체에 의해 대체된 경우에 생성되는 염. 허용가능한 유기 염기로는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기로는, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 등이 포함된다.
바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은, 아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 생성된 염이다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은, 본 명세서에서 정의된 상기 동일한 산 부가염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정형(다형체)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"보호기(protective group or protecting group)"는 합성 화학에서 그와 관련하여 통상적으로 사용되는 의미에서는, 다작용기(multifunctional) 화합물에서 하나의 반응성 부위를 선별적으로 차단하여, 화학반응이 보호되지 않은 또다른 반응 부위에서 선별적으로 수행될 수 있게 하는 기를 의미한다. 본 발명의 소정의 방법들은 반응물 중에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들면, 용어 "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 합성 과정 동안 질소 원자를 원치 않는 반응으로부터 보호하기 위한 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기로는, 트리플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카르보닐(카르보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐(BOC) 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자는 제거의 용이성 및 하기 반응들을 견디는 능력을 위한 기의 선택 방법을 알 것이다.
"용매화물(solvate)"은 용매의 화학양론적 또는 비 화학양론적 양을 포함하는, 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물들은 결정성 고체 상태에서, 고정된 몰 비의 용매 분자를 포획하여, 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 생성된 용매화물은 수화물이며, 용매가 알코올인 경우, 생성된 용매화물은 알코올레이트(alcoholate)이다. 수화물은 1개 이상의 물 분자와, 물이 내부에서 H2O로서의 분자 상태를 유지하는 물질들 중 하나가 결합함으로써 생성되며, 그와 같은 결합은 하나 이상의 수화물을 생성할 수 있다.
"개체(subject)"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은, 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 랫트, 마우스 및 기니어피그와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 포유류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예로는, 새 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "개체(subject)"는 특정한 연령 또는 성별을 가리키지 않는다.
"관절염(arthritis)"은 신체의 관절에 대한 손상 질환 또는 상태, 및 그와 같은 관절 손상과 관련된 통증을 의미한다. 상기 관절염으로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 패혈증성 관절염 및 통풍성 관절염이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"통증(pain)"으로는 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추신경계 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 손상 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 질환 상태의 치료를 위해 개체에 투여되는 경우, 상기 질환 상태의 치료를 야기하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량은" 화합물, 치료되어야 할 질환 상태, 치료 대상 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 참여하는 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 인자들에 따라 달라질 것이다.
용어 "상기 정의된 것(those define above)" 및 "본 명세서에서 정의된 것(those defined herein)"은 변수를 지칭하는 경우, 참조에 의해 상기 변수의 넓은 정의, 및 존재하는 경우, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 포함한다.
질환 상태의 "치료(treating 또는 treatment)"는 하기를 포함한다:
(i) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태에 노출되거나, 사전노출될 수 있으나, 아직 상기 질환 상태의 증상을 경험하거나 보이지 않는 개체에서 질환 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것.
(ii) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 발생을 저지시키는 것, 또는
(iii) 질환 상태의 완화, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적인 퇴보를 초래하는 것.
용어 "처리(treating), "접촉(contacting)" 및 "반응(reacting)"은 화학 반응을 지칭하는 경우, 표시되고/되거나 원하는 산물을 생성시키기 위해 적절한 조건 하에, 둘 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하는 것을 지칭한다. 표시되고/되거나 원하는 산물을 생성하는 반응은 처음에 첨가된 두 시약의 배합으로부터 직접 얻어질 필요는 없으며, 즉, 최종적으로 상기 표시되고/되거나 원하는 산물의 생성을 초래하는, 혼합물로부터 생성된 하나 이상의 반응중간체가 존재할 수 있음을 인지해야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본 출원에서 사용되는 명명법은, IUPAC 분류적 명명법의 일반화를 위한 바일슈타인 협회 전산화 시스템인, AUTONOMTM v.4.0에 기초한다. 본 명세서에서 제시된 화학 구조들은 ISIS®2.2 버젼을 사용하여 준비하였다. 상기 구조 내에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자에 표시된 임의의 개방 원자가(open valence)는 달리 언급되지 않은 경우 수소 원자의 존재를 나타낸다. 질소-포함 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에 개방 원자가와 함께 제시되고, Ra, Rb 또는 Rc와 같은 변수들이 헤테로아릴 고리에 표시된 경우, 그와 같은 변수들은 개방 원자가 질소와 결합할 수 있다. 구조 내에 키랄 중심이 존재하지만 상기 키랄 중심에 대해 특정한 입체화학이 표시되지 않은 경우, 상기 키랄 중심과 관련된 에난티오머 모두가 상기 구조에 포함된다. 본 명세서에 표시된 구조가 다수의 호변이성체 형태로 존재할 수 있는 경우, 모든 그와 같은 호변이성체들이 상기 구조에 포함된다.
본 명세서에서 밝힌 모든 특허 및 문헌들은 전체로서 참조로 본 명세서에 통합된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R1은:
선택적으로 치환된 페닐; 또는
선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는:
선택적으로 치환된 페닐;
선택적으로 치환된 헤테로아릴; 또는
선택적으로 치환된 C3 -6 사이클로알킬이고;
R3은:
수소; 또는
C1 -6 알킬이고;
X는 -O-; -NRa-; -S(O)m- 또는 -CRbRc이되, 여기서, m은 0 내지 2이고; Ra는 수소, C1 -6 알킬; 또는 C1 -6 알킬-카르보닐이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는 Rb 및 Rc가 이들과 결합된 원자와 함께, 고리 원자로서 산소를 선택적으로 포함하는 카르보사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
Y는 -O-; -NRd-; -S(O)n- 또는 -CReRf-이되, n은 0 내지 2이고, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R3은 수소이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R3은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R3은 메틸이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐술포닐, 여기서 페닐 부분은 C1 - 6알킬; 니트릴; 하이드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 하이드록시카르보닐; 하이드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 -6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; 하이드록시 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 하이드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 니트로로 선택적으로 치환되며; 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회, 3회 또는 4회 치환된, 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이며, 각각은 선택적으로 치환되거나; 또는 2개의 인접한 치환기들이 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 - 2알킬렌디옥시를 형성할 수 있다.
R1이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 할로로 1회 또는 2회 치환되고, 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 1회 치환된 페닐인 화학식 I의 구현예에서, 그와 같은 헤테로아릴은 C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; C1-6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 할로, 할로-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환될 수 있다.
R1이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 할로로 1회 또는 2회 치환되고, 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 1회 치환된 페닐인, 화학식 I의 구현예에서, 그와 같은 헤테로아릴은 C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 할로, 할로-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 R1이 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈리지닐, 인돌릴 또는 인다졸릴이되; 각각은 C1 - 6알킬; 할로; C1-6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된다.
R1이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 할로로 1회 또는 2회 치환되고, 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 1회 치환된 페닐인, 화학식 I의 구현예에서, 그와 같은 헤테로아릴은 C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1-6알킬; 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 할로, 할로-C1 - 6알킬; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 R1이 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈리지닐, 인돌릴 또는 인다졸릴이되; 각각은 C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된다.
R1이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 할로로 1회 또는 2회 치환되고, 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 1회 치환된 페닐인, 화학식 I의 구현예에서, 그와 같은 헤테로아릴은 C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1-6알킬; 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 할로, 할로-C1 - 6알킬; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환될 수 있다.
R1이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 할로로 1회 또는 2회 치환되고, 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 1회 치환된 페닐인, 화학식 I의 구현예에서, 그와 같은 헤테로아릴은 C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환될 수 있다.
R1이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 또는 할로로 1회 또는 2회 치환되고, 피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 1회 치환된 페닐인, 화학식 I의 구현예에서, 그와 같은 헤테로아릴 각각은 C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 할로; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 트리플루오로메톡시; 메탄술포닐; 메탄술파닐; 메탄술피닐; 톨루엔술포닐; 니트릴; 아세틸; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; 메톡시카르보닐메톡시; 카르복시; 하이드록시카르보닐메톡시; 메틸아미노카르보닐메톡시; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 메틸아미노에톡시; 메탄술포닐프로필옥시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 사이클로프로필메톡시; 아미노; 니트로; 모르폴리닐; N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시; boc-피페라지닐; N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸; N,N-디메틸아미노메틸; 아미노메틸; boc-아미노메틸;메틸카르보닐아미노메틸; N,N-디-(2-하이드록시에틸)-아미노메틸; 모르폴리닐메틸; 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸; 메틸아미노카르보닐; 피페리디닐옥시; t-부톡시카르보닐메틸; N,N-디메틸아미노카르보닐메틸; n-프로필; 이소프로필; 하이드록시카르보닐메틸; 하이드록시프로폭시; 및, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸,; 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐에서 선택되는, 각각 선택적으로 치환된, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회, 3회 또는 4회 치환된, 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이거나; 또는 2개의 인접한 치환기들이 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 -6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알콕시; 및, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐에서 선택되는, 각각 선택적으로 치환된, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회, 3회 또는 4회 치환된, 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 -6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알콕시; 및, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐에서 선택되는, 각각 선택적으로 치환된, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회, 3회 또는 4회 치환된, 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 에틸렌디옥시; 피롤-1-일; 2-하이드록시-5-메틸-피라졸-3-일; 2-메틸-테트라졸-5-일; 1,5-디메틸-피라졸-3-일; 피라졸-3-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 1-(2-하이드록시-프로필)-5-메틸-피라졸-3-일; 2-이소부틸-피라졸-3-일; 1-메틸-테트라졸-5-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 피라졸-1-일; 2-메틸-피라졸-3-일; 5-에틸-피라졸-3-일; 4,5-디메틸-피라졸-3-일; 3,5-디옥소-4-5-디하이드로[1,2,4]트리아진-2-일; 5-에틸-1H-피라졸-3-일; 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일; 1-((R)-2,3-디하이드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일; 5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 1,5-디메틸-1H-[1,2,4]트리아졸[1,2,3]트리아졸-1-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 5-메틸-[1,3,4]옥사디아조-2-일; 2-프로필-피라졸-3-일; 4,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일; 2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸; 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아진-2-일; 5-메틸-피라졸-3-일; 4-(2-하이드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아진-2-일; 및 5-메틸-이속사졸-3-일로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로, 1회, 2회, 3회 또는 4회 치환된, 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 에틸렌디옥시; 피롤-1-일; 2-하이드록시-5-메틸-피라졸-3-일; 2-메틸-테트라졸-5-일; 1,5-디메틸-피라졸-3-일; 피라졸-3-일; 5-메틸-피리딘-2-일; 1-(2-하이드록시-프로필)-5-메틸-피라졸-3-일; 2-이소부틸-피라졸-3-일; 1-메틸-테트라졸-5-일; 6-메틸-피리딘-3-일; 피라졸-1-일; 2-메틸-피라졸-3-일; 5-에틸-피라졸-3-일; 4,5-디메틸-피라졸-3-일; 3,5-디옥소-4-5-디하이드로[1,2,4]트리아진-2-일; 5-에틸-1H-피라졸-3-일; 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일; 1-((R)-2,3-디하이드록시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일; 5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 1,5-디메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 3-메틸-이속사졸-5-일; 3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일; 4-메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일; 2-프로필-피라졸-3-일; 4,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일; 2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸; 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아진-2-일; 5-메틸-피라졸-3-일; 4-(2-하이드록시-에틸)-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아진-2-일; 및 5-메틸-이속사졸-3-일로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회, 3회 또는 4회 치환된, 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로폭시; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(1,2-디하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(3-메톡시-2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 3-옥소-2-메틸-2H-피리다진-4-일; 및 3-옥소-2H-피리다진-5-일로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회, 3회 또는 4회 치환된, 바람직하게는 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2개 위치에서 할로 또는 C1 - 6알킬로 치환되고, 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 추가적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2개 위치에서 할로 또는 C1 - 6알킬로 치환되고, 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; 및 C3 - 6사이클로알킬-C1-6알콕시페닐; 또는, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸,; 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐에서 선택되는, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 추가적으로 치환된 페닐이되, 그와 같은 헤테로아릴은 C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2개 위치에서 할로 또는 C1 - 6알킬로 치환되고, 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 니트릴; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노; C1 - 2알킬렌디옥시; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알콕시페닐; 및, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸,; 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐에서 선택되는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 추가적으로 치환된 페닐이되, 그와 같은 헤테로아릴은 C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은
2개 위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고;
3번 위치에서 할로 또는 C1 - 6알콕시로 선택적으로 치환되고;
4번 위치에서 C1 - 6알콕시, 하이드록시-C1 - 6알콕시; 및 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸,; 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택되는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 치환되되; 그와 같은 헤테로아릴이 C1 -6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된, 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은
2개 위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고;
3번 위치에서 할로 또는 C1 - 6알콕시로 선택적으로 치환되고;
4번 위치에서 C1 - 6알콕시, 하이드록시-C1 - 6알콕시; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(1,2-디하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(3-메톡시-2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 3-옥소-2-메틸-2H-피리다진-4-일; 또는 3-옥소-2H-피리다진-5-일로 치환된, 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 디플루오로메톡시; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 및 에틸렌디옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 2회 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 및 메톡시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 2회 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 및 사이클로프로필메톡시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2개 위치에서 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환되고, 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 디플루오로메톡시; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 및 에틸렌디옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 추가적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2개 위치에서 메틸로 치환되고, 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 디플루오로메톡시; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 및 에틸렌디옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 추가적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 하기와 같다:
2-브로모-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2,4-디클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐; 2-브로모-4,5-디클로로-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-요오도-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐; 2-이소프로필-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술파닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술포닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술피닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메톡시카르보닐-페닐;2-브로모-4-클로로-5-하이드록시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(메틸아미노-카르보닐-메틸옥시)-페닐; 2-메틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시카르보닐-페닐; 2-브로모-4-메탄술포닐-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메틸-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(메톡시카르보닐-메톡시)-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(하이드록시카르보닐-메톡시)-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시)-페닐;
4,5-디메톡시-페닐; 2-플루오로-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메톡시카르보닐-5-메톡시-페닐;6-브로모-벤조[1,3]디옥소-5-일; 2-브로모-4-클로로-5-(2-하이드록시에톡시)-페닐; 2-브로모-4-디플루오로메톡시-5-메톡시-페닐;
5-메톡시-4-메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐; 2-브로모-4-사이아노-5-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-아세틸-페닐; 5-메톡시-2-메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(3-메탄술포닐-프로폭시)-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-(t-부톡시카르보닐)-페닐;
5-메탄술포닐-2-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-페닐; 2-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-아미노카르보닐-페닐; 6-브로모-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥소-5-일; 2,6-디플루오로-페닐; 2-브로모-4-사이아노-5-메톡시-페닐; 2,5-디메톡시-페닐; 3-메톡시카르보닐-2-메틸-페닐; 3-메톡시-페닐; 4-메톡시-페닐; 2,4-디메톡시-페닐; 4-클로로-5-메톡시-페닐; 4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메틸-5-(t-부톡시카르보닐)-페닐; 3,4,5-트리메톡시-페닐; 2-브로모-4,6-디플루오로-페닐; 2-에틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-메톡시-페닐; 4-클로로-5-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸-페닐; 3-메톡시카르보닐-2-메틸-페닐; 2,5-디메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 2,3-디메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-하이드록시메틸-페닐; 2-브로모-3,5-디메틸-페닐; 4-메톡시-2-메틸-페닐; 2,4-디메틸-페닐; 2-요오도-4,5-디메톡시-페닐; 2-클로로-4,5-디메톡시-페닐; 7-브로모-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일; 4,5-디메톡시-2-트리플루오로메틸-페닐; 2-브로모-5-에톡시-4-메톡시-페닐; 2-브로모-4-에톡시-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-사이클로프로필메톡시-4-메톡시-페닐; 2-브로모-4-사이클로프로필메톡시-5-메톡시-페닐; 2-사이아노-4,5-디메톡시페닐; 2-브로모-5-디플루오로메톡시-4-메톡시-페닐; 2-브로모-4,5-비스-디플루오로메톡시-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)-페닐; 4-플루오로-4,5-디메톡시-페닐; 2,4-디메틸페닐; 3,5-디메틸페닐; 4,5-디메톡시-2-모르폴린-4-일-페닐; 3-메톡시-2-메틸-페닐; 2,3-디메톡시-페닐; 4-플루오로-5-(2-하이드록시-에톡시)-2-메틸-페닐; 4-클로로-4-(3-하이드록시-프로필)-2-메틸-페닐; 2-디메틸아미노-4,5-디메톡시-페닐; 4-클로로-5-하이드록시메틸-2-메틸-페닐; 2-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-디메틸아미노카르보닐메톡시-페닐; 4-클로로-5-{[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2-메틸-페닐; 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-메틸-4-클로로-페닐; 5-아미노메틸-4-클로로-2-메틸-페닐; 4-클로로-2-메틸-5-(메틸카르보닐아미노메틸)-페닐; 5-{[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-4-클로로-2-메틸-페닐; 4-클로로-2-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-페닐; 3-메틸-페닐; 4-클로로-5-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-페닐; 2-브로모-3,4-에틸렌디옥시-페닐 (7-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)); 3-클로로-2-메틸-페닐; 3-하이드록시메틸-2-메틸-페닐; 2-메틸-3-메틸아미노카르보닐-페닐; 4-클로로-2-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)-페닐; 2-메틸-3-(t-부톡시카르보닐메틸)-페닐; 3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-페닐; 4,5-디플루오로-2-메틸-페닐; 2-브로모-4,5-디플루오로-페닐; 3,4-디메틸-페닐; 2-클로로-3-메틸-페닐; 2-브로모-4-(2-하이드록시-에틸)-페닐; 2-브로모-4-이소프로필-페닐; 3-플루오로-2-메틸-페닐; 2-브로모-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-메틸-페닐; 2-(2-하이드록시-에틸)-4,5-디메톡시-페닐; 4-클로로-5-디메틸아미노메틸-2-메틸-페닐; 2-에틸-페닐; 2-프로필-페닐; 5-메톡시-2,3-디메틸-페닐; 및 3-(하이드록시카르보닐메틸)-2-메틸-페닐.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 하기와 같다:
2-브로모-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2,4-디클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐; 2-브로모-4,5-디클로로-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-요오도-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐; 2-이소프로필-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술파닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술포닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메탄술피닐-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-플루오로-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메톡시카르보닐-페닐;2-브로모-4-클로로-5-하이드록시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(메틸아미노-카르보닐-메틸옥시)-페닐; 2-메틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시카르보닐-페닐; 2-브로모-4-메탄술포닐-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메틸-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(메톡시카르보닐-메톡시)-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(하이드록시카르보닐-메톡시)-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-메톡시에톡시)-페닐; 4,5-디메톡시-페닐; 2-플루오로-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메톡시카르보닐-5-메톡시-페닐;6-브로모-벤조[1,3]디옥소-5-일; 2-브로모-4-클로로-5-(2-하이드록시에톡시)-페닐; 2-브로모-4-디플루오로메톡시-5-메톡시-페닐;5-메톡시-4-메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐; 2-브로모-4-사이아노-5-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-아세틸-페닐; 5-메톡시-2-메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(3-메탄술포닐-프로폭시)-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-(t-부톡시카르보닐)-페닐; 5-메탄술포닐-2-메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(1-하이드록시에틸)-페닐; 2-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-아미노카르보닐-페닐; 6-브로모-2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥소-5-일; 2,6-디플루오로-페닐; 2-브로모-4-사이아노-5-메톡시-페닐; 2,5-디메톡시-페닐; 3-메톡시카르보닐-2-메틸-페닐; 3-메톡시-페닐; 4-메톡시-페닐; 2,4-디메톡시-페닐; 4-클로로-5-메톡시-페닐; 4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-메틸-5-(t-부톡시카르보닐)-페닐; 3,4,5-트리메톡시-페닐; 2-브로모-4,6-디플루오로-페닐; 2-에틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-메톡시-페닐; 4-클로로-5-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸-페닐; 3-메톡시카르보닐-2-메틸-페닐; 2,5-디메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 2,3-디메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-하이드록시메틸-페닐; 2-브로모-3,5-디메틸-페닐; 4-메톡시-2-메틸-페닐; 또는 2,4-디메틸-페닐.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐; 2-메틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-메톡시-에틸)-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(2-하이드록시-에틸)-페닐; 2-브로모-4-디플루오로메톡시-5-메톡시-페닐; 2,5-디메톡시-페닐; 2-에틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-메틸-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-클로로-페닐; 2,5-디메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 또는 2-브로모-4,5-디메틸-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-페닐; 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐; 4,5-디메톡시-2-메틸-페닐; 2-브로모-4,5-메틸렌디옥시-페닐 (6-브로모-벤조[1,3]디옥소-5-일); 2-브로모-4-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-페닐; 2-브로모-4-디플루오로메톡시-5-메톡시-페닐; 5-메톡시-2-메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-(1-하이드록시-에틸)-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-((S)-1-하이드록시-에틸)-페닐; 2-에틸-4,5-디메톡시-페닐; 2-브로모-4-메톡시-페닐; 4-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-2-메틸-페닐; 2,5-디메틸-페닐; 2-브로모-5-메톡시-페닐; 2,3-디메틸-페닐; 2-브로모-4-클로로-5-하이드록시메틸-페닐; 2-브로모-3,5-디메틸-페닐; 2,4-디메틸-페닐; 3-메톡시-2-메틸-페닐; 4-플루오로-5-(2-하이드록시-에톡시)-2-메틸-페닐; 4-클로로-5-(3-하이드록시-프로폭시)-2-메틸-페닐; 4-클로로-5-하이드록시메틸-2-메틸-페닐; 5-{[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-4-클로로-2-메틸-페닐; 4-클로로-5-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-페닐; 2-브로모-4,5-에틸렌디옥시-페닐 (7-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일); 3-클로로-2-메틸-페닐; 3-하이드록시메틸-2-메틸-페닐; 또는 3-(2-하이드록시-에틸)-2-메틸-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-4,5-디메톡시-페닐; 4,5-디메톡시-2-메틸-페닐; 4-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-2-메틸-페닐; 2-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐; 2-메틸-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐; 2-메틸-5-[5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일]-페닐; 2-메틸-5-[5-메틸-1-(2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일]-페닐; 2-메틸-5-[5-메틸-1-(1,2-디하이드록시-프로필)-피라졸-3-일]-페닐; 2-메틸-5-[5-메틸-1-(3-메톡시-2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일]-페닐; 2-메틸-5-(6-옥소-1-메틸-피리다진-5-일)-페닐; 2-클로로-5-[5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일]-페닐; 2-메틸-5-(6-옥소-1H-피리다진-3-일)-페닐; 2-메틸-5-(6-옥소-1H-피리다진-5-일)-페닐, 또는 2-메틸-4-[4-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온]-일-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 4-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-2-메틸-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-메틸-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-메틸-5-[5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일]-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-메틸-5-[5-메틸-1-(2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일]-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-메틸-5-[5-메틸-1-(1,2-di하이드록시-프로필)-피라졸-3-일]-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-메틸-5-[5-메틸-1-(3-메톡시-2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일]-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-메틸-5-(6-옥소-1-메틸-피리다진-5-일)-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-클로로-5-[5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일]-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-메틸-5-(6-옥소-1H-피리다진-3-일)-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-메틸-5-(6-옥소-1H-피리다진-5-일)-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-4,5-디메톡시-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-4-클로로-5-메톡시-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-5-메톡시-4-메틸-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-메틸-4,5-디메톡시-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-4-클로로-5-(2-메톡시-에틸-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-4-클로로-5-(2-하이드록시-에틸-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-4-디플루오로메톡시-5-메톡시-페닐.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2,5-디메톡시-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-에틸-4,5-디메톡시-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-메틸-5-(2-하이드록시-에톡시)-4-클로로-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2,5-디메틸-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-5-메톡시-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 2-브로모-4,5-디메틸-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 각각 선택적으로, 옥소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 치환된, C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로; 하이드록시-C1 - 6알콕시; 및, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 각각 선택적으로, 옥소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 치환된, C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로; 하이드록시-C1 - 6알콕시; 및, 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 각각 선택적으로, 옥소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 치환된, C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로; 하이드록시-C1 - 6알콕시; 및, 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 메틸; 메톡시, 클로로; 브로모; 2-하이드록시-에톡시; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일; 2H-피라졸-3-일; 1-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 6-옥소-6H-피리다진-1-일; 3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일; 6-옥소-1,6-디하이드로-피라진-2-일; 2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일); 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 1-((S)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일); 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일; 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일; 2-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일; 2-옥소-피롤리딘-1-일; 2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일; 3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일; 2-옥소-2H-피리딘-1-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 또는 2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은
2번 위치에서 C1 - 6알킬 또는 할로로 치환되고;
4번 위치에서 수소; C1 - 6알콕시; 또는 할로로 치환되고;
5번 위치에서, 각각이 옥소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된, C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알콕시; 및 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐에서 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 치환된, 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은
2번 위치에서 메틸, 할로 또는 브로모로 치환되고;
4번 위치에서 수소; 메톡시; 또는 클로로로 치환되고;
5번 위치에서 메톡시; 하이드록시-에톡시; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일); 2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일; 2H-피라졸-3-일; 1-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 6-옥소-6H-피리다진-1-일; 3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일; 6-옥소-1,6-디하이드로-피라진-2-일; 2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일); 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 1-((S)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일); 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일; 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일; 2-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일; 2-옥소-피롤리딘-1-일; 2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일; 3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일; 2-옥소-2H-피리딘-1-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 또는 2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일로 치환된, 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 키녹살리닐; 프탈리지닐; 인돌릴; 또는 인다졸릴이되, 이들 각각은 C1-6알킬; 할로; C1-6알콕시; 하이드록시- C1-6알킬; 할로; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 키녹살리닐; 프탈리지닐; 인돌릴; 또는 인다졸릴이되, 이들 각각은 C1-6알킬; 할로; 하이드록시- C1-6알킬; 할로; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 또는 인다졸릴이되, 이들 각각은 C1-6알킬; 하이드록시- C1-6알킬; 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 치환된다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 6-메틸-퀴놀린-5-일; 2,6-디메틸-퀴놀린-5-일; 6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-5-일; 5-에틸-2-메틸-퀴놀린-6-일; 1-(2-하이드록시-에틸)-5-메틸-1H-인다졸-6-일; 1,5-디메틸-1H-인다졸-6-일; 2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-5-일; 또는 2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-5-일이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R1은 5-에틸-퀴놀린-6-일; 7-에틸-퀴놀린-6-일; 6-메틸-퀴놀린-5-일; 퀴놀린-5-일; 2-메틸-퀴놀린-5-일; 7-클로로-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-이소인돌-4-일; 또는 2-옥소-6-메틸-1H-키놀린-5-일이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 할로; C1-6알킬; C1-6알콕시; 할로-C1-6알킬; 할로-C1-6알콕시; C1-6알킬술포닐; C1-6알킬술파닐; C1-6알킬술피닐; 페닐술포닐로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회, 3회 또는 4회 선택적으로 치환된 페닐이되, 여기서 페닐 부분은 C1 - 6알킬; 니트릴; 하이드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시; 하이드록시카르보닐; 하이드록시카르보닐-C1-6알콕시; C1-6알킬아미노카르보닐-C1-6알콕시; C1-6알콕시-C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; C1-6알킬아미노-C1-6알콕시; C1-6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1-6알킬아미노-C1-6알킬; C1-6알콕시카르보닐아미노-C1-6알킬; C1-6알킬카르보닐아미노-C1-6알킬; C1-6알킬아미노카르보닐; C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬; C1-6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 하이드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 니트로로 선택적으로 치환되거나; 두 개의 인접한 치환기들이 C1 - 2알킬렌디옥시 또는 할로-C1 -2알킬렌디옥시를 형성할 수 있다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 메탄술파닐; 메탄술피닐; 톨루엔술포닐; 니트릴; 아세틸; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; 메톡시카르보닐메톡시; 카르복시; 하이드록시카르보닐메톡시; 메틸아미노카르보닐메톡시; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 메틸아미노에톡시; 메탄술포닐프로필옥시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 사이클로프로필메톡시; 아미노; 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐이거나: 또는 두 개의 인접한 치환기들이 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 할로; C1-6알킬; C1-6알콕시; 할로-C1-6알킬; 할로-C1-6알콕시; C1-6알킬술포닐; 니트릴; 알콕시알콕시; 하이드록시알콕시; 알킬술포닐알콕시; 하이드록시알킬; 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 및 사이클로프로필메톡시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 및 사이클로프로필메톡시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 할로; 메틸; 메톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 및 메탄술포닐로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 플루오로; 클로로; 메틸; 메톡시; 및 니트릴로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 할로로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 플루오로로 1회 또는 2회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 페닐; 4-플루오로-페닐; 3-플루오로-페닐; 2-플루오로-페닐; 2-클로로-페닐; 3,4-디플루오로-페닐; 3,5-디플루오로-페닐; 3-메틸-페닐; 4-메틸-페닐; 또는 3-사이아노-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 페닐; 4-플루오로-페닐; 3-플루오로-페닐; 2-플루오로-페닐; 2-클로로-페닐; 3,4-디플루오로-페닐; 또는 3,5-디플루오로-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 4-플루오로-페닐 또는 3-플루오로-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 4-플루오로-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 3-플루오로-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 3,4-디플루오로-페닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 C3 -6사이클로알킬이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 할로로 선택적으로 치환된 C3 -6사이클로알킬이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 사이클로헥실이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 할로로 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, R2는 플루오로로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다
화학식 I의 소정의 구현예에서, X는 -O-이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, X는 -NRa-이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, X는 -S(O)m-이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, X는 -CRbRc-이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, X는 -CH2-이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, m은 0이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, m은 1이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, m은 2이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Ra는 수소이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Ra는 C1 -6알킬이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Ra는 C1 -6알킬-카르보닐이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Ra는 메틸이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Ra는 아세틸이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Rb는 수소이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Rb는 C1 -6알킬이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Y는 -O-이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Y는 -NRd-이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Y는 -S(O)n-이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Y는 -CRdRe이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Rd는 수소이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Rd는 C1 -6알킬이다
화학식 I의 소정의 구현예에서, Re는 수소이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Re는 C1 -6알킬이다
화학식 I의 소정의 구현예에서, Rf는 수소이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, Rf는 C1 -6알킬이다
화학식 I의 소정의 구현예에서, n은 0이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, n은 1이다.
화학식 I의 소정의 구현예에서, n은 2이다.
소정의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 II의 화합물일 수 있다:
[화학식 Ⅱ]
상기 화학식에서,
p는 0 내지 3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬술포닐 또는 니트릴이고;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소; 할로; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; C1 - 6알킬술파닐; C1 - 6알킬술피닐; 페닐술포닐(여기서, 페닐 부분은 선택적으로, C1 - 6알킬로 치환된다); 니트릴; 하이드록시; C1 - 6알킬카르보닐; 아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐-C1-6알콕시; 하이드록시카르보닐; 하이드록시카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알콕시; 아미노; 아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알케닐; C1 - 6알키닐; 모르폴리닐; 모르폴리닐-C1 - 6알킬; 피페라지닐; 피페리디닐옥시; 아미노카르보닐-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시아미노-C1 - 6알킬; 하이드록시-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬카르보닐아미노-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노카르보닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬; 하이드록시카르보닐-C1 - 6알킬; 또는 니트로이거나; 또는 2 개의 인접한 치환기들이 C1 - 2알킬렌디옥시; 할로-C1 - 2알킬렌디옥시; 또는 각각 선택적으로 치환된, 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사디아졸릴; 옥사졸리디닐, 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
X 및 Rd는 화학식 I에 대해 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅱ의 소정의 구현예에서, 본원 화합물은 보다 구체적으로는, 하기 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb를 가질 수 있다.
[화학식 Ⅱa]
[화학식 Ⅱb]
상기 화학식에서,
X, p, R5, R6, R7, R8, R9 R10 및 Rd는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 구현예에서, 본원 화합물은 화학식 Ⅱa의 화합물이다.
소정의 구현예에서, 본원 화합물은 화학식 Ⅱb의 화합물이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 둘은 수소가 아니다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 셋은 수소가 아니다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 트리플루오로메톡시; 메탄술포닐; 메탄술파닐; 메탄술피닐; 톨루엔술포닐; 니트릴; 아세틸; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; 메톡시카르보닐메톡시; 카르복시; 하이드록시카르보닐메톡시; 메틸아미노카르보닐메톡시; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 메틸아미노에톡시; 메탄술포닐프로필옥시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 사이클로프로필메톡시; 아미노; 또는 니트릴; 모르폴리닐; N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시; boc-피페라지닐; N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸; N,N-디메틸아미노메틸; 아미노메틸; boc-아미노메틸;메틸카르보닐아미노메틸; N,N-디-(2-하이드록시에틸)-아미노메틸; 모르폴리닐메틸; 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸; 메틸아미노카르보닐; 피페리디닐옥시; t-부톡시카르보닐메틸; N,N-디메틸아미노카르보닐메틸; n-프로필; 이소프로필; 하이드록시카르보닐메틸; 하이드록시프로폭시; 각각 선택적으로 치환된, 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐 또는 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 인접한 치환기가 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 디플루오로메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 둘은 수소이고, 상기 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 나머지는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 둘은 수소이고, 상기 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 나머지는 각각 독립적으로, 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 둘은 수소이고, 상기 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 나머지는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 디플루오로메톡시; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로폭시; 메틸렌디옥시; 또는 에틸렌디옥시이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10 중 둘은 수소이고, 상기 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 나머지는 각각 독립적으로, 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 또는 메톡시이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6 은 할로 또는 메틸이고, R10은 수소이고, R7, R8 및 R9 중 하나는 수소이고, 상기 R7, R8 및 R9 중 나머지는 각각 독립적으로, 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 및 하이드록시프로폭시로부터 선택된다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6 은 할로 또는 메틸이고, R10은 수소이고, R7, R8 및 R9 중 둘은 수소이고, 상기 R7, R8 및 R9 중 나머지 하나는 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 및 하이드록시프로폭시로부터 선택된다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소; 할로; C1 -6알킬; C1 -6알콕시; 할로-C1 -6알킬; 할로-C1 -6알콕시; C1 -6알킬술포닐; 니트릴; 알콕시알콕시; 하이드록시알콕시; 알킬술포닐알콕시; 하이드록시알킬; 또는 C3 -6사이클로알킬-C1-6알콕시이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 또는 하이드록시에틸이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소; 플루오로; 클로로; 브로모; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 또는 사이클로프로필메톡시이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R7 및 R10은 수소이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R7, R8 및 R10은 수소이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6은 수소; 할로 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6은 할로; 또는 C1-6알킬이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6은 할로 또는 메틸이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6은 브로모; 클로로; 또는 메틸이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6은 브로모; 또는 메틸이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6은 메틸이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R8은 수소; 메톡시; 할로; 메틸; 또는 디플루오로메톡시이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R8은 수소; 메톡시; 또는 할로이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R8은 수소이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시; 수소; 2-하이드록시-에톡시; 2-메톡시-에톡시; 1-하이드록시-에틸; 또는 사이클로프로필메틸이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시; 수소; 2-하이드록시-에톡시; 2-메톡시-에톡시; 1-하이드록시-에틸; 사이클로프로필메틸; 또는, 옥소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 각각 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된, 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시; 2-하이드록시-에톡시; 또는 옥소; C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 각각 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된, 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아진로부터 독립적으로 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시; 2-하이드록시-에톡시; 또는 옥소; C1 - 6알킬; 할로; 및 하이드록시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된, 피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시; 2-하이드록시-에톡시; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(1,2-di하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(3-메톡시-2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 6-옥소-1-메틸-피리다진-5-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일; 6-옥소-1H-피리다진-3-일; 또는 6-옥소-1H-피리다진-5-일이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시; 2-하이드록시-에톡시; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일; 2H-피라졸-3-일; 1-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 6-옥소-6H-피리다진-1-일; 3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일; 6-옥소-1,6-디하이드로-피라진-2-일; 2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일); 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 1-((S)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일); 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일; 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일; 2-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일; 2-옥소-피롤리딘-1-일; 2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일; 3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일; 2-옥소-2H-피리딘-1-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일; 또는 4-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온]-1-일이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, p는 1 또는 2이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, p는 1이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로, 할로; C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로, 플루오로 또는 메틸이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R11은 할로이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R11은 플루오로이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, p는 1이고, R11은 할로이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, p는 1 또는 2이고, R11은 할로이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, p는 1이고, R11은 3-할로 또는 4-할로이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, p는 1이고, R11은 플루오로이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, p는 1이고, R11은 3-플루오로 또는 4-플루오로이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, p는 1이고, R11은 4-플루오로이다.
화학식 Ⅱ, Ⅱa 및 Ⅱb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물이다:
[화학식 Ⅲ]
상기 화학식에서,
X, R5, R6, R8 및 R9은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅲ의 소정의 구현예에서, 본원 화합물은 보다 구체적으로는 하기 화학식 Ⅲa 또는 화학식 Ⅲb의 화합물일 수 있다:
[화학식 Ⅲa]
[화학식 Ⅲb]
상기 식에서,
X, R5, R6, R8 및 R9는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 구현예에서, 본원 화합물은 화학식 Ⅲa의 화합물이다.
소정의 구현예에서, 본원 화합물은 화학식 Ⅲb의 화합물이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6은 할로; 메틸 또는 에틸이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6은 메틸이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6은 메틸이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R6은 브로모이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로, 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 또는 하이드록시프로폭시이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R8은 수소; 메톡시; 할로; 메틸; 또는 디플루오로메톡시이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R8은 수소; 메톡시 또는 할로이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R8은 수소이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R8은 메톡시이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R8은 클로로이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R8은 플루오로이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R8은 메톡시, 2-하이드록시-에톡시, 2-메톡시-에톡시, 1-하이드록시-에틸; 또는 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이되: 각각의 헤테로아릴은 옥소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시; 2-하이드록시-에톡시; 또는 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이되: 각각의 헤테로아릴은 옥소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 2-하이드록시-에톡시이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 2-메톡시-에톡시이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 1-하이드록시-에틸이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐로부터 선택되는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이되, 각각의 헤테로아릴은 옥소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 옥소; C1-6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된 피롤릴이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 옥소; C1-6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 옥소; C1-6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 옥소; C1-6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 옥소; C1-6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된 피리미디닐이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 옥소; C1-6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된 피라지닐이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 옥소; C1-6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된 피리다지닐이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 옥소; C1-6알킬; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된 트리아지닐이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일; 2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일; 2H-피라졸-3-일; 1-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 6-옥소-6H-피리다진-1-일; 3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일; 6-옥소-1,6-디하이드로-피라진-2-일; 2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일); 4-메틸-3,5-디옥소-4,5-디하이드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일; 1-((S)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일; 2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일); 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일; 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일; 2-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-일; 2-옥소-피롤리딘-1-일; 2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일; 3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일; 2-옥소-2H-피리딘-1-일; 6-메톡시-피리다진-3-일; 2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-피리미딘-1-일; 또는 4-((R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로필)-2H-[1,2,4]트리아진-3,5-디온]-1-일이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시; 2-하이드록시-에톡시; 및 피롤릴; 피라졸릴; 트리아졸릴; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 및 트리아지닐로부터 선택되는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이되, 각각의 헤테로아릴은 옥소; C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알콕시; 하이드록시-C1 - 6알킬; 및 하이드록시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시; 2-하이드록시-에톡시; 또는 피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이되, 상기 피라졸릴 및 피리다지닐 고리는 옥소; C1 - 6알킬; 할로; 및 하이드록시-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환된다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시; 2-하이드록시-에톡시; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(1,2-디하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(3-메톡시-2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 6-옥소-1-메틸-피리다진-5-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일; 6-옥소-1H-피리다진-3-일; 또는 6-옥소-1H-피리다진-5-일이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 브로모; 또는 메틸이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R9는 메톡시; 2-하이드록시-에톡시; 2-메톡시-에톡시; 또는 1-하이드록시-에틸이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R11은 할로이다.
화학식 Ⅲ, Ⅲa 및 Ⅲb 중 어느 하나의 소정의 구현예에서, R11은 플루오로이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 중 어느 하나가 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 포함하는 경우, 그와 같은 알킬은 바람직하게는, 저급 알킬, 즉, C1-C6알킬이고, 다수의 구현예에서는, C1-C4알킬이다.
본 발명은 또한, P2X7 수용체에 의해 매개되거나, 아니면 P2X7 수용체와 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 염증성, 호흡기 또는 당뇨 병태의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 개체에게 P2X7 억제제의 유효량과 함께 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
상기 질환은 관절염과 같은 염증성 질환일 수 있고, 보다 구체적으로는, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 과반응성, 패혈증성 쇼크, 사구체신염, 과민성 장 질환 및 크론 병일 수 있다.
상기 질환은 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추신경계 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발 두통; 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 회상후 손상 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증과 같은, 통증 상태일 수 있다.
상기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식, 기도폐쇄와 같은 호흡기 장애, 또는 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담석산통(biliary colic) 및 기타 담즙성 장애, 신산통(renal colic), 설사형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증과 같은 위장관(GI) 장애일 수 있다.
상기 질환은 당뇨병일 수 있다.
또한, 본 발명은 관절염과 같은 염증성 질환, 보다 구체적으로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 과반응성, 패혈증성 쇼크, 사구체신염, 과민성 장 질환 및 크론 병의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식 또는 기관지경련, 또는 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담석산통 및 기타 담즙성 장애, 신산통, 설사형 IBS, 통증과 관련된 GI 팽창과 같은 위장관(GI) 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 염증성 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물에 따른 화합물은, 관절염과 같은 염증성 질환, 보다 구체적으로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 기도 과반응성, 패혈증성 쇼크, 사구체신염, 과민성 장 질환 및 크론 병의 치료에 사용된다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물이 하기 표 1에 제시되어 있다.
합성
본 발명의 화합물은 하기에 제시 및 기술되어 있는, 예시적인 합성 반응에 설명된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약들은 일반적으로 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은, 상업적 공급자들로부터 입수가능하거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]과 같은 참고문헌에 개시된 방법에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 후술되는 합성 반응 개요들은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 일부 방법들을 단순히 예시할 뿐이며, 다양한 변형들이 이루어질 수 있고, 본원의 포함된 개시를 참고한 당업자에게 시사될 것이다.
합성 반응 개요의 출발 물질 및 반응중간체들은 원하는 경우, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 통상의 기법들을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 그와 같은 물질들의 특성은, 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한, 통상의 수단을 이용하여 규명할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 반응들은 바람직하게는 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃, 가장 바람직하고 편리하게는, 대략 실온, 예를 들어 약 20 ℃의 온도에서, 대기압에서 불활성 대기 하에 수행된다.
하기 반응식 A는 화학식 I의 특정한 화합물의 제조에 이용가능한 합성 방법을 예시한다:
[반응식 A]
상기 식에서,
Z는 이탈기이고,
X, R1, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 A의 단계 1에서, 헤테로사이클릭 케톤 a를 오황화인으로 처리하여, 상응하는 티온 화합물 b를 얻는다. 단계 2에서, 헤테로사이클릴 티온 b를, 알킬화제 RZ를 사용하여 S-알킬화하여, 이탈기 Z의 염으로서 티오 이민 화합물 c를 생성시킨다. 단계 3에서, 티오 이민 화합물 c와 아릴 세미카르바지드 화합물 d를 반응시켜, 세미카르바존 화합물 e를 얻는다. 아릴 세미카르바지드 화합물 d는, 하기 실험예에 기술된 바와 같이, 상응하는 아릴아민을 포스젠 또는 페닐 클로로포르메이트로 처리하고, 뒤이어 하이드라진으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 단계 4에서, 세미카르바존 화합물 e를 디클로로-트리페닐포스핀의 존재 하에 고리화반응시켜, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인, 트리아졸 화합물 f를 제공한다.
반응식 A의 다수의 변형이 가능하며, 당업자에게 시사될 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 구체적인 세부사항들은 하기 실시예 부분에 기술되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 척추관절병증(spondyloarthropathies), 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 소아 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절 병태를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 광범위한 염증성 질환 및 관절염과 같은 병태의 치료에 사용가능하다. 본원 화합물은 성인 호흡곤란 증후군, 폐 유육종증(sarcoidosis), 천식, 규폐증 및 만성 폐 염증 질환을 포함한, 폐 장애 또는 폐 염증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 관절염(류마티스성 관절염 및 골관절염 포함)과 관련된 통증과 같은 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추신경계 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발 두통, 신경 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 손상(골절 및 운동 부상 포함), 및 기능성 장 장애, 예를 들어 과민성 장 증후군과 관련된 통증을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 다양한 원인에 기인한 통증 관련 질환 및 병태의 치료에서 진통제로서의 용도를 가질 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지경련 등을 포함한 호흡기 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담석 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등을 포함하는 위장관 장애의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 근육 경화증(muscular sclerosis) 및 당뇨병의 치료에 유용하다.
투여 및 약제학적 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로는 기타 치료 성분 및/또는 예방 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도로 기능하는 약제의, 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적절한 투여량 범위는, 치료 대상 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지향하는 징후, 및 관여하는 의사의 선호 및 경험과 같은 다수의 인자들에 따라, 전형적으로 1일 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1일 1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 1일 1 내지 30 mg이다. 그와 같은 질환을 치료하는 기술분야의 당업자는, 과도한 실험 없이, 개인적 지식 및 본원의 개시내용에 근거하여, 주어진 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 관절내, 경막내, 피하 및 정맥 투여 포함) 투여에 적합한 제제를 포함한 약제학적 제형으로서, 또는 흡입 또는 취입(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 계획을 이용한, 경구 투여 방식이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약제학적 조성물 및 단위 투여형의 형태로 투입될 수 있다. 상기 약제학적 조성물 및 단위 투여 형태(unit dosage form)는 추가 활성 화합물 또는 성분을 포함 또는 불포함하는, 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 상기 단위 투여 형태는, 사용될 목적 1일 투여량 범위에 부합하는, 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 경구 사용을 위해, 고형, 예를 들면, 정제 또는 충진된 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제제 또는 액체, 예를 들면, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서제(elixir), 또는 충진된 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여를 위한, 좌제의 형태; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 정제 당, 1 mg의 활성 성분, 또는 보다 광범위하게는, 약 0.01 내지 약 100 mg의 활성 성분을 포함하는 제형이 적절한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 약제학적 조성물 및 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐(cachet), 좌제 및 분산성 과립(dispersible granule)이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는, 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로, 미분된 활성 성분과 혼합된, 미분된 고체이다. 정제에서, 일반적으로 활성 성분을 필요한 결합능을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합하고, 원하는 형태 및 크기로 압축시킨다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70 %의 활성 화합물을 포함한다. 적합한 담체로는, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아버터 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "제제(preparation)"는 담체로서 캡슐화 물질을 사용하여 활성 화합물을 제형화하여, 담체를 포함 또는 불포함하는 활성 성분이, 그에 결합된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태로는, 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수성 용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체형 제제, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 전환되도록 의도된, 고체형 제제가 포함된다. 에멀젼은 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제조될 수 있거나, 레시틴, 소르비탄, 모노올레이트, 또는 아카시아와 같은 유화제를 포함할 수 있다. 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 기타 잘 알려진 현탁화제를 포함하는 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 고체형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함되며, 활성 성분 외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들어, 주사, 예를 들면 볼루스 주사(bolus injection) 또는 지속적 주입에 의한) 목적으로 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충진된 시린지, 소용량 주입 또는 보존제가 첨가된 다수회 투여용(multi-dose) 용기 중의 단위 투여 형태로서 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의, 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태, 예를 들어, 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액의 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르(예를 들면, 에틸 올레이트)가 포함되며, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은, 제형화제(formulatory agent)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적절한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열성물질-제거 수와 함께 사용하기 전 재구성(consitution)하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리 또는 용액으로부터의 동결건조(lyophilization)에 의해 수득된, 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패취로서, 상피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면, 적절한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가한, 수성 또는 유성 기체를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 및 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있고, 일반적으로는 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 또한 포함할 것이다. 구강내 국소 투여에 적합한 제형으로는, 향미를 갖는 기제, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제들을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은, 불활성 기제 중에 활성 성분을 포함하는 파스티유(pastille); 및 적합한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함하는 구강세척제(mouthwash)가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은, 저융점 왁스를 용융시킨 후, 활성 성분을, 예를 들어 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 그 다음, 용융된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각 및 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여 목적으로 제형화될 수 있다. 활성 성분과 함께, 당해 기술분야에 적절한 것으로 알려진 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 등이 있다.
본원 화합물은 비강 투여 목적으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여, 비강에 직접 적용한다. 상기 제형은 단회 또는 다회 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 점적기 또는 피펫의 경우, 이는 환자가 적절한, 사전정해진 용량의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어, 정량 미립화 스프레이 펌프(metered atomizing spray pump)에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기에, 비강내 투여를 포함한 에어로졸 투여 목적으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 작은 입자크기, 예를 들면, 약 5 ㎛ 이하의 크기를 가질 것이다. 그와 같은 입자 크기는 당해 기술분야에 공지된 수단, 예를 들면 미분화(micronization)에 의해 얻을 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC)과 같은 적절한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소, 또는 기타 적합한 가스와 함께, 가압된 팩에 제공된다. 또한, 에어로졸은 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물의 투여량은 정량식 밸브에 의해 제어될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분들은 건조 분말의 형태, 예를 들면 락토오스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 전분 유도체, 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은, 적절한 분말 기제 중 상기 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 생성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면, 캡슐 또는, 예로서 젤라틴으로 된 카트리지, 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있고, 분말은 이들로부터 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.
원하는 경우, 제형은 활성 성분의 서방형 또는 제어방출형 투여에 적합한 장용성 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로서 제형화될 수 있다. 이 전달 시스템은 화합물의 지연된 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자 순응도가 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템 내의 화합물은 종종 피부 점착성 고체 지지체에 부착된다. 대상 화합물은 또한, 투과촉진제, 예를 들면, 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 배합될 수 있다. 서방형 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해, 피하층 내로 피하 주입된다. 피하 이식체는 상기 화합물을 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산 내에 캡슐화한다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 그와 같은 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 상기 단위 투여 형태는, 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내 분말과 같은, 포장된 제제일 수 있고, 상기 패키지는 별개의 양의 제제를 함유한다. 또한, 상기 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 자체이거나, 또는 이들 중 적절한 수가 포장된 형태일 수 있다.
기타 적절한 약제학적 담체 및 그의 제제들은 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형들이 하기 설명된다.
실시예
후술되는 제조예 및 실시예들은, 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명의 예시 및 대표로서 이해되어야 한다.
달리 언급되지 않은 경우, 융점(즉, MP)을 포함한 모든 온도는 섭씨 온도(℃)이다. 표시된 산물 및/또는 원하는 산물을 제조하는 반응은 처음에 첨가된 두 시약의 조합으로부터 직접적으로 야기될 필요는 없으며, 즉, 혼합물 중, 궁극적으로 표시된 산물 및/또는 원하는 산물의 생성을 야기하는 하나 이상의 반응중간체가 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 약어들이 제조예 및 실시예에서 사용될 수 있다.
약어
BETBDMS 2-브로모에톡시 t-부틸디메틸실란
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIPEA 디이소프로필 에틸아민(휘닉(Hunig) 염기)
DME 1,2-디메톡시에탄(glyme)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMFDMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMSO 디메틸 술폭사이드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCI 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
gc 가스 크로마토그래피
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HMPA 헥사메틸포스포라미드
HOAc 아세트산
HOBt N-하이드록시벤조트리아졸
hplc 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로판올
IPBAPE 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르
mCPBA m-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
NMM N-메틸 모르폴린
NMP N-메틸 피롤리디논
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
TBAF 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드
tBDMSICl t-부틸-디메틸실릴 클로라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
LDA 리튬 디이소프로필아민
TBDMS t-부틸 디메틸실릴 클로라이드
TLC 박층 크로마토그래피
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-잔텐
제조예
1
(R)-3-(4-플루오로-페닐)-5-[1,2,4]트리아졸-1-
일
-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 B에 요약되어 있다.
[반응식 B]
단계
1 (R)-5-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온
실온에서 질소 대기 하 THF(30 mL) 중 NaH(1.1 g, 45.7 mmol)의 교반 혼합물에 THF(50 mL) 중 (R)-2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-에탄올(5.0 g, 32.2 mmol)의용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0 ℃로 냉각시켰다. THF(30 mL) 중 에틸 클로로아세테이트(4.0 g, 33 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔여물에 물(50 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물에, 1M 수성 HCl을 첨가하여 pH를 약 6.5로 맞추고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 디에틸에테르로부터 재결정시켜, 2.87 g의 (R)-5-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온을 수득하였다. 재결정으로부터 얻은 모액을 농축시키고, 크로마토그래피(헥산 중 50 내지 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 추가적인 1.0 g의 (R)-5-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온을 얻었다.
단계
2 (R)-3-(4-플루오로-페닐)-5-[1,2,4]트리아졸-1-
일
-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진
480 mL의 아세토니트릴 중 20 g(0.1025 몰)의 R-5-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온, 71 g(1.03 몰)의 1,2,4-트리아졸, 및 86 mL(0.615 몰)의 트리에틸아민의 용액을 교반하고, 얼음물 배스에서 냉각시켰다. 20 mL의 아세토니트릴 중 19 mL(0.205 몰)의 옥시염화인의 용액을, 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서 20분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 35 mL(0.25 몰)의 트리에틸아민을 첨가한 뒤, 400 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 400 mL의 에틸아세테이트 및 80 mL의 포화 염화나트륨 25 mL를 함유하는 10% 중탄산나트륨 간에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(무수 황산나트륨) 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 60 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다; 이 용액을 300 mL의 50% 에틸 아세테이트-핵산과 함께 슬러리-포장된, 중성 알루미나 패드를 통해 통과시켰다. 상기 알루미나를 500 mL의 에틸 아세테이트를 사용하여 추가적으로 용리시켰다. 용리액(eluate)을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 에테로로부터 재결정시켜, 17.84 g의 (R)-3-(4-플루오로-페닐)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진(융점 165 내지 167 ℃)을 얻었다.
제조예
2
(R)-3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸술파닐-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 C에 요약되어 있다.
[반응식 C]
단계
1 (R)-5-(3-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온
실온에서 질소 대기 하 THF(25 mL) 중 NaH(900 mg, 37.5 mmol)의 교반 혼합물에 THF(25 mL) 중 (R)-2-아미노-2-(3-플루오로-페닐)-에탄올(4.0 g, 26.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0 ℃로 냉각시켰다. THF(10 mL) 중 에틸 클로로아세테이트(3.31 g, 27 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 25분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 염수와 물의 1:1 혼합물 간에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 디에틸에테르로부터 재결정시켜, 1.73 g(34%)의 (R)-5-(3-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온(MP = 119 내지 121 ℃)을 수득하였다.
단계
2 (R)-5-(3-플루오로-페닐)-모르폴린-3-티온
THF(40 mL) 중 P4S10(6.0 g, 13.4 mmol) 및 Na2CO3(1.42 g, 13.4 mmol)의 교반된 실온 현탁액에, THF(30 mL) 중 (R)-5-(3-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온(2.16 g, 11.1 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 10% 수성 Na3PO4(50 mL)를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 혼합물을 5분 더 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 디에틸에테르의 1:1 혼합물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 15 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배를 사용한 실리카 겔을 통과시켜 크로마토그래피를 거쳐, MP = 124 내지 125 ℃의 백색 고체로서, 1.84 g(78%)의 (R)-5-(3-플루오로-페닐)-모르폴린-3-이온을 수득하였다.
단계
3 (R)-3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸술파닐-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진
질소 대기 하에서, 메틸렌 클로라이드(5 mL) 중 (R)-5-(3-플루오로-페닐)-모르폴린-3-티온(128 mg, 0.61 mmol)의 실온 용액에 메틸 트리플레이트(0.2 mL, 1.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 트리플레이트 염으로서 조(crude) (R)-3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸술파닐-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진을 수득하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 직접 사용하였다.
제조예
3
3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸술파닐-3,6-디하이드로-2H-[1,4]티아진
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 D에 요약되어 있다.
[반응식 D]
단계
1 [1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르
THF(150 mL) 중 2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-에탄올(15.4 g, 99.2 mmol)의 교반된 실온 용액에, 디-t-부틸 디카르보네이트(23 g, 105 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 TEA(14 mL, 101 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이트 간에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 25.0 g(98%)의 [1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르](MP = 85 내지 86 ℃)를 얻었다.
단계
2 [1-(4-플루오로-페닐)-2-요오도-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 중 트리페닐포스핀 디클로라이드(1.53 g (5.85 mmol)의 실온 용액에 요오드(1.481 g, 5.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 이미다졸(663 mg, 9.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 더 교반한 후, [1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르(1.0 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 티오황산나트륨 수용액 간에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카(5-10% 에틸 아세테이트/헥산)를 통과시켜 크로마토그래피를 수행하여, 820 mg(58%)의 [1-(4-플루오로-페닐)-2-요오도-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르(MP = 138 내지 139 ℃)를 수득하였다.
단계
3 [2-t-
부톡시카르보닐아미노
-2-(4-플루오로-페닐)-에틸
술파닐
]-아세트산 메틸 에스테르
아세톤(100 mL) 중 [1-(4-플루오로-페닐)-2-요오도-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르(3.88 g, 10.6 mmol), 머캅토-아세트산 메틸 에스테르(1.24 g, 11.7 mmol) 및 탄산칼륩(12.21 g, 18 mmol)의 혼합물을 90분 동안 교반하면서 환류 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산으로부터 재결정시켜, 3.34 g의 [2-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-플루오로-페닐)-에틸술파닐]-아세트산 메틸 에스테르(MP = 61 내지 62 ℃)를 수득하였다.
단계
4 5-(4-플루오로-페닐)-티오모르폴린-3-온
트리플루오로아세트산(10 mL)중 [2-t-부톡시카르보닐아미노-2-(4-플루오로-페닐)-에틸술파닐]-아세트산 메틸 에스테르(3.23 g, 9.4 mmol)의 용액을, 50 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔여물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 디클로로메탄 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 2.0 g의 5-(4-플루오로-페닐)-티오모르폴린-3-온(MP = 111 내지 112 ℃)을 수득하였다.
단계
5 5-(4-플루오로-페닐)-티오모르폴린-3-티온
THF (30 mL) 중 오황화인(5.12 g, 11.5 mmol) 및 탄산나트륨(1.22 g, 11.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. THF(25 mL) 중 5-(4-플루오로-페닐)-티오모르폴린-3-온(2.0 g, 9.5 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 10% Na3PO4 수용액(40 mL)을 사용하여 희석시키고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 디에틸에테르의 1:4 혼합물로 추출하고, 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물의 용리액을 실리카(15 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 통과시켜 1.36 g의 5-(4-플루오로-페닐)-티오모르폴린-3-티온(MP = 107 내지 108 ℃)을 수득하였다..
단계
6 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸술파닐-3,6-디하이드로-2H-[1,4]티아진
THF(25 mL) 중 5-(4-플루오로-페닐)-티오모르폴린-3-티온(710 mg, 3.2 mmol)의 실온 용액에, 메틸 요오다이드(1.1 mL, 16.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서, 18시간 동안 암흑 상태로 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 하이드로요오다이드 염으로서, 조 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸술파닐-3,6-디하이드로-2H-[1,4]티아진을 수득하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 직접 사용하였다.
제조예
4
[6-페닐-피페리딘-(2Z)-
일리덴
]-하이드라진
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 E에 요약되어 있다.
[반응식 E]
단계
1 (3-하이드록시-1-페닐-
프로필
)-카르밤산 벤질 에스테르
EtOAc(60 mL)와 탄산나트륨 수용액(70 mL의 1.5M 용액)의 혼합물 중 3-아미노-3-페닐-프로판-1-올(36 mm)의 실온 용액에, 벤질 클로로포르메이트(40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 층을 분리시켰다. 유기층을 5% HCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 오일에 대해 크로마토그래피(헥산 중 10% 내지 60% EtOAc)를 수행하여, 무색 오일로서 4.7 g(46%)의 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르를 수득하였다.
단계
2 (4-옥소-1-페닐-부틸)-카르밤산 벤질 에스테르
- 50 ℃의 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중 옥살릴 클로라이드(1.6 mL, 18.2 mmol)의 교반 용액에, DMSO(2.84 g, 36.4 mmol) 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 15분 동안 - 50 ℃에서 교반하고, 메틸렌 클로라이드(35 mL) 중 (3-하이드록시-1-페닐-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르(4.7 g, 16.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 - 50 ℃에서 교반한 다음, TEA(11.5 mL, 82.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 - 50 ℃에서 5분 동안 교반한 후, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 5% HCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 엷은 황색 오일로서 4.7 g(100%)의 (4-옥소-1-페닐-부틸)-카르밤산 벤질 에스테르를 수득하였다.
단계
3 4-벤질옥시
카르보닐아미노
-4-페닐-부티르산 메틸 에스테르
건조 아세토니트릴(50 mL) 중 LiCl(0.84 g, 19.8 mmol)의 교반된 실온 현탁액에, 트리메틸 포스포노아세테이트(4 mL, 24.75 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, TEA(2.76 mL, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(15 mL) 중 (4-옥소-1-페닐-부틸)-카르밤산 벤질 에스테르(16.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 디에틸에테르 및 NH4Cl 포화 수용액으로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었으며, 이에 대해 크로마토그래피(헥산 중 5% 내지 40% EtOAc)를 수행하여, 무색 오일로서 4.41 g(79%)의 4-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐-부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계
4 6-페닐-피페리딘-2-온
4-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐-부티르산 메틸 에스테르를 EtOH(30 mL)에 용해시키고, 활성 탄소(activated carbon)상 10% 팔라듐(1.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 45 psi(3.1 bar)의 수소 대기 하에서, 22시간 동안 실온에서 교반하고, 65 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 메탄올, 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로부터 재결정시켜, 무색 결정으로서 1.85 g(81%)의 6-페닐-피페리딘-2-온을 수득하였다.
단계
5 [6-페닐-피페리딘-(2Z)-
일리덴
]-하이드라진
0 ℃에서 질소 대기 하에, 메틸렌 클로라이드(1 mL) 중 6-페닐-피페리딘-2-온(0.35 g, 2 mmol)의 교반 용액에, 메틸 트리플레이트(0.23 mL, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 메탄올(1 mL) 중 무수 하이드라진(0.5 mL)의 0 ℃의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드와 디에틸에테르의 1:1 혼합물에 부었다. 혼합물을 1.5M 탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 무색 오일로서 0.34 g(90%)의 [6-페닐-피페리딘-(2Z)-일리덴]-하이드라진을 수득하였다.
유사한 방법으로 [6-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-(2Z)-일리덴]-하이드라진을 제조하였다.
제조예 5
[6-(4-플루오로-페닐)-1H-피라진-(2Z)-
일리덴
]-하이드라진
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 F에 요약되어 있다.
[반응식 F]
단계
1 2-
클로로
-6-(4-플루오로-페닐)-피라진
디옥산(50 mL) 중 2,6-디클로로피라진(2.75 g, 18.3 mmol), 4-플루오로페닐 보론산(2.3 g, 16.5 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(0.1 g)의 혼합물을 1시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물과 디에틸에테르 간에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 디에틸에테르 및 메탄올로부터 재결정시켜, 1.2 g의 2-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피라진을 수득하였다.
단계
2 [6-(4-플루오로-페닐)-1H-피라진-(2Z)-
일리덴
]-하이드라진
디옥산(20 mL) 중 2-클로로-6-(4-플루오로-페닐)-피라진(1.0 g, 4.7 mmol)과 무수 하이드라진(1.5 mL, 47 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 후, 냉각시키고, 찬 물로 희석시켰다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 모으고, 찬 물로 세척하고, 건조시켜 0.85 g의 [6-(4-플루오로-페닐)-1H-피라진-(2Z)-일리덴]-하이드라진을 수득하였다.
제조예 6
5-[2-(t-부틸-
디메틸
-실란옥시)-
에톡시
]-4-
클로로
-2-메틸-페닐아민 세미카르바지드
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 G에 요약되어 있다.
[반응식 G]
단계
1 5-아미노-2-
클로로
-페놀
에탄올(150 ml) 및 물(150 ml) 중 2-클로로-5-니트로페놀(20.0 g, 115.2 mmol)의 용액에, 철 분말(32.2 g, 576.2 mmol) 및 염화암모늄(32.1 g, 599.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 건조 상태까지 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산:EtOAc/9:1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-아미노-2-클로로-페놀(15.85g, 96%)을 수득하였다.
단계
2 5-아미노-4-브로모-2-
클로로
-페놀
디클로로메탄(300 ml) 및 MeOH(150 ml) 중 5-아미노-2-클로로-페놀(15.85 g, 110.4 mmol)의 용액에, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(58.6 g, 121.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, Na2SO3 포화 수용액 및 Et2O 간에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건조 상태까지 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(hex:EtOAc/7:3)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 5-아미노-4-브로모-2-클로로-페놀(4.38g, 18%)을 수득하였다.
단계
3 2-브로모-5-[2-(t-부틸-
디메틸
-실라닐옥시)-
에톡시
]-4-
클로로
-페닐아민
NMP(5 ml) 중 5-아미노-4-브로모-2-클로로-페놀(0.338 g, 1.52 mmol)의 용액에, 탄산세슘(0.644 g, 1.97 mmol), 요오드화나트륨(0.228 g, 1.52 mmol) 및 2-브로모에톡시 t-부틸디메틸실란(0.424 g, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃까지 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건조 상태까지 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(hex:EtOAc/8:2)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 2-브로모-5-[2-(t-부틸-디메틸-실란옥시)-에톡시]-4-클로로-페닐아민(0.505g, 78%)을 수득하였다.
단계
4 5-[2-(t-부틸-
디메틸
-실란옥시)-
에톡시
]-4-
클로로
-2-메틸-페닐아민
아르곤 대기 하에 디옥산(120 ml)-물(12 ml) 중 2-브로모-4-클로로-5-(2-디메틸-t-부틸실록시에틸)-옥시 아닐린(6.5 g, 17.07 mmol)의 용액에, 탄산칼륨(7.08 g, 51.2 mmol), 트리메틸보록신(2.408 ml, 17.07 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.394 g, 1.707 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 110 ℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 3.66 g의 5-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐아민을 수득하였다. EtOAc로부터 재결정시켜 2.35 g의 백색 결정을 얻었다.
단계
5 5-[2-(t-부틸-
디메틸
-실라닐옥시)-
에톡시
]-4-
클로로
-2-메틸-페닐아민 세미카르바지드
포스젠(톨루엔 중 2M 용액 6 mL, 12 mmol)을 디에틸에테르(75 mL)로 희석시키고, 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. 상기 교반 용액에, 디에틸에테르(60 mL) 중 5-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐아민(3.0 g, 9.5 mmol) 및 TEA(4 mL, 28.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반한 다음, EtOH(50 mL) 중 무수 하이드라진(98%)의 교반 실온 용액 내로 즉시 여과하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 물과 EtOAc 및 물 간에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 3.4 g(96%)의 5-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐아민 세미카르바지드(MP = 136 내지 137 ℃)를 수득하였다.
제조예
7
1-[2-(t-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-에틸]-5-
메틸
-1H-
인다졸
-6-
일아민
세미카르바지드
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 반응식 H에 요약되어 있다.
[반응식 H]
단계
1 5-메틸-6-니트로-1H-인다졸
2,4-디메틸-5-니트로아닐린(1.662 g, 10.00 mmol)을 빙초산(100 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서, 물(2 ml) 중 아질산나트륨(1 eq, 690 mg)의 용액을 첨가하였다. 3시간 동안 교반을 계속하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 3일 동안 실온에서 정치시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석하고, 얻어진 혼합물을 세게 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 찬 물로 완전히 세척하고, 건조시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(99:1 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 고체로서 1.030 g(58.1%)의 5-메틸-6-니트로-1H-인다졸을 수득하였다.
단계
2 1-[2-(t-부틸-
디메틸
-
실라닐옥시
)-에틸]-5-메틸-6-니트로-1H-인다졸
5-메틸-6-니트로-1H-인다졸(354 mg, 2.0 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, 혼합물을 교반하면서 0 ℃까지 냉각시켰다. 리튬 헥사메틸디실라잔(2.2 ml의 1.0 M 톨루엔 용액)을 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, (2-브로모에톡시)-t-부틸디메틸실란(0.52 ml, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 4시간 동안 교반하면서 실온까지 가온시켰다. pH 2 완충 용액을 사용하여 반응을 종료시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(9:1 내지 4:1 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여, 백색 분말로서 340 mg(50.7%)의 1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-6-니트로-1H-인다졸을 수득하였다.
단계
3 1-[2-(t-부틸-
디메틸
-
실라닐옥시
)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-일아민
1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-6-니트로-1H-인다졸(335 mg, 1.00 mmol)을, 30 ml의 에탄올과 물의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물에 염화암모늄(108 mg) 및 철 분말(108 mg)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 교반한 후, 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(95:5 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여, 황갈색 고체로서 240 mg(78.7%)의 1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-일아민을 수득하였다.
단계
4 1-[2-(t-부틸-
디메틸
-
실라닐옥시
)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-일아민 세미카르바지드
디에틸에테르(5 mL) 중 포스젠(0.5 mL의 2M 톨루엔 용액)의 교반 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 이 교반 용액에, 디에틸에테르(10 mL) 중 1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-일아민(150 mg, 0.49 mmol) 및 TEA (0.5 mL, 3.57 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 0 ℃에서 교반한 후, EtOH(5 mL) 중 무수 하이드라진(9%)의 교반 실온 용액 내로 직접 여과하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 물 및 EtOAc 및 물 사이에서 분배시키고, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 150 mg의 1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-일아민 세미카르바지드를 수득하였다.
제조예
8
2-
브로모
-4,5-
디메톡시
-아닐린
세미카르바지드
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 I에 요약되어 있다.
[반응식 I]
단계
1 2-브로모-4,5-
디메톡시
-아닐린
문헌[JACS 1996, 118, 1028-1030]에 보고된 과정에 따라, 실온에서 4-아미노베라트롤(3.06 g, 20.0 mmol)을 디클로로메탄(80 ml)과 메탄올(40 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(1.15 eq, 11.09 g)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 아황산나트륨 포화 수용액으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(10:1 내지 7:3 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 2-브로모-4,5-디메톡시-아닐린 1.403 g(30%)을 수득하였다.
단계
2 2-브로모-4,5-
디메톡시
-아닐린 세미카르바지드
제조예 7 중 단계 4의 과정에 따라, 2-브로모-4,5-디메톡시-아닐린에 포스젠을 처리한 후, 하이드라진을 처리하여 2-브로모-4,5-디메톡시-아닐린 세미카르바지드를 얻었다.
제조예 9
6-아미노-5-에틸퀴놀린 세미카르바지드
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 J에 요약되어 있다.
[반응식 J]
단계
1 6-아미노-5-에틸퀴놀린
아르곤 대기 하에, 13 mL의 DMF 중 183 mg(0.22 mmol)의 Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 및 4.38 g(13.44 mmol)의 Cs2CO3의 용액에 500 mg (2.24 mmol)의 6-아미노-5-브로모퀴놀린 용액(ACES Pharma Product List로부터 상업적으로 입수가능함)을 첨가하였다. 헥산 중 트리에틸보레인(2.91 mL의 1.0 M 용액)을 첨가하고, 반응 생성물을 22시간 동안 50 ℃로 가열한 다음, 50 mL의 물에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 합한 에테르 층을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 오일로 농축시켰다. 상기 오일을, 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시킨 실라카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 386 mg(65.8%)의 6-아미노-5-에틸퀴놀린을 수득하였다. MS (ESI): m/z 173.2 (M+H)+.
단계
2 6-아미노-5-에틸퀴놀린 세미카르바지드
상기 제조예 7에 기술된 바와 같이, 6-아미노-5-에틸퀴놀린에 포스젠을 처리한 후, 하이드라진을 처리하여 2-브로모-4,5-디메톡시-아닐린 세미카르바지드를 수득함으로써, 6-아미노-5-에틸퀴놀린 세미카르바지드를 제조하였다.
제조예 10
2-메틸-5-(5-메틸-2H-피라졸-3-
일
)-페닐아민 세미카르바지드
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 K에 요약되어 있다.
[반응식 K]
단계
1 5-메틸-3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸
DMF 중 1-(4-메틸-3-니트로-페닐)-에탄올 및 (1,1-디메톡시-에틸)-디메틸-아민의 용액을 90 ℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 EtOH(25 ml) 및 THF(5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 하이드라진 수화물(5 ml)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 "플래쉬 크로마토그래피"(헥산 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 황색을 띤 고체로서 8.5 g의 5-메틸-3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸을 수득하였으며, 이를 EtOAc로부터 재결정시켜 황색 분말 8.2 g을 얻었다.
단계
2 2-메틸-5-(5-메틸-2H-피라졸-3-
일
)-페닐아민
5-메틸-3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸(8.2 g)을 에탄올에 용해시키고, 활성 탄소상 팔라듐(10%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안, 풍선 압력 하에서 기압 수소화반응(barometric hydrogenation)시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서 414 mg의 조 2-메틸-5-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민을 수득하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 직접 사용하였다.
단계
3 2-메틸-5-(5-메틸-2H-피라졸-3-
일
)-페닐아민 세미카르바지드
2-메틸-5-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민으로부터, 상기 제조예 7 중 단계 4의 과정을 사용하여 2-메틸-5-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 세미카르바지드를 제조하였다.
제조예 11
5-{1-[2-(t-부틸-
디메틸
-
실라닐옥시
)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-
일
}-2-메틸-페닐아민 세미카르바지드
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 L에 요약되어 있다.
[반응식 L]
단계 1 1-[2-(t-부틸-디메틸-
실라닐옥시
)-에틸]-5-
메틸
-3-(4-
메틸
-3-니트로-
페닐
)-1H-
피라졸
NMP 중 5-메틸-3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸, 2-브로모에톡시 t-부틸디메틸실란, Cs2CO3 및 NaI의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 100 ℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 "플래쉬 크로마토그래피" (헥산 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여, 미량 산물로서 1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-3-메틸-5-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸을 함유하는, 오일 상태의 867 mg의 1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸을 수득하였다.
단계
2 5-{1-[2-(t-부틸-
디메틸
-
실라닐옥시
)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-
일
}-2-메틸-페닐아민
1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-1H-피라졸(867 mg)을 에탄올에 용해시키고, 활성 탄소상 팔라듐(10%)을 첨가하였다. 혼합물을 풍선 압력 하에 실온에서 5시간 동안 기압 수소화반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 조 5-{1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-2-메틸-페닐아민을 수득하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 직접 사용하였다.
단계
3 5-{1-[2-(t-부틸-
디메틸
-
실라닐옥시
)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-
일
}-2-메틸-페닐아민 세미카르바지드
상기 제조예 7 중 단계 4에 기술된 바와 같이, 5-{1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-일}-2-메틸-페닐아민에 포스젠을 처리한 후, 하이드라진을 처리하여, 상응하는 세미카르바지드로 전환시켰다.
제조예 12
(S)-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-4-옥소-3,4-
디하이드로
-2H-피리딘-1-카르복시산 (2-브로모-4,5-
디메톡시
-
페닐
)-아미드
본 실시예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 M에 요약되어 있다.
[반응식 M]
단계
1 2-브로모-4,5-
디메톡시-아닐린
문헌[JACS 1996, 118, 1028-1030]에 보고된 과정에 따라, 4-아미노베라트롤 (3.06 g, 20.0 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(80 ml)과 메탄올(40 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(1.15 eq, 11.09 g)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 소듐 술파이트 포화 수용액으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(10:1 내지 7:3 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여, 황색 오일의 2-브로모-4,5-디메톡시-아닐린 1.403 g(30%)을 수득하였다.
단계
2 1-브로모-2-이소시아나토-4,5-
디메톡시-벤젠
2-브로모-4,5-디메톡시아닐린(464 mg, 2.0 mmol)을 실온에서, 10 ml의 톨루엔에 용해시켰다. DMAP(1 eq, 245 mg) 및 피리딘(1.3 eq, 0.22 ml)을 첨가하고, 뒤이어 포스젠(1.33 eq, 톨루엔 중 20% 용액 1.33 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜, 밝은 갈색 오일로서 1-브로모-2-이소시아나토-4,5-디메톡시-벤젠(542 mg, 정량적)을 수득하였다.
실시예 1
2-{2-
클로로
-5-[(R)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸[3,4-c][1,4]
옥사진
-3-
일아미노
]-4-메틸-페녹시}-에탄올
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 N에 요약되어 있다.
[반응식 N]
단계
1 (R)-5-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-3-
일
-{5-[2-(t-부틸-
디메틸
-
실라닐옥시
)-
에톡시
]-4-클로로-2-메틸-페닐아민} 세미카르바존
THF(25 mL) 중 5-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐아민 세미카르바지드(1.0 g, 2.7 mmol) 및 (R)-3-(4-플루오로-페닐)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진(1.31 g, 5.3 mmol)의 혼합물을, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 실리카(35 내지 50% EtOAc/헥산)에 통과시켜 크로마토그래피를 수행하여, 1.15 g(77%)의 (R)-5-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-3-일-{5-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐아민} 세미카르바존을 수득하였다.
단계 2 {5-[2-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 에톡시 ]-4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐}-[(R)-5-(4- 플루오로 - 페닐 )-5,6- 디하이드로 -8H-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-c][1,4]옥사진-3-일]-아민
아세토니트릴(30 mL) 중 (R)-5-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-3-일-{5-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐아민} 세미카르바존(1.0 g, 1.8 mmol), TEA (1.5 mL, 10.72 mmol) 및 디클로로-트리페닐포스핀(1.33 g, 4 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류 가열한 후, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카(50 내지 100 % EtOAc/헥산)에 통과시켜 크로마토그래피를 수행하여, 790 mg(82%)의 {5-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐}-[(R)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일]-아민(MP = 141 내지 142 ℃)을 수득하였다.
단계
3 2-{2-
클로로
-5-[(R)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]
옥사진
-3-
일아미노
]-4-메틸-페녹시}-에탄올
MeOH(20 mL) 중 {5-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-2-메틸-페닐}-[(R)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일]-아민(700 mg, 1.31 mmol)의 교반 실온 용액에, 6N HCl 수용액(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 감압 하에서 건조 상태까지 농축시켰다. 잔여물을 탄산나트륨 포화 수용액 및 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(MeOH/CH2Cl2/NH4OH 5%/74.75%/0.25%)을 통과시켜 크로마토그래피를 수행하여, 520 mg(95%)의 2-{2-클로로-5-[(R)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일아미노]-4-메틸-페녹시}-에탄올(MP = 161 내지 162 ℃)을 수득하였다. MS (M+H) = 420.
상기 과정을 이용하여 제조된 추가적인 화합물들을 표 1에 제시하였다.
실시예 2
[(R)-5-(3-
플루오로
-
페닐
)-5,6-
디하이드로
-8H-[1,2,4]
트리아졸로
[3,4-c][1,4]옥사진-3-일]-퀴놀린-5-일-아민
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 O에 요약되어 있다.
[반응식 O]
단계
1 5-(3-플루오로-페닐)-모르폴린-3-
일
-(5-아미노-퀴놀린) 세미카르바존
THF (3 mL) 중(R)-3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸술파닐-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진 트리플레이트(약 230 mg, 0.6 mmol, 제조예 2로부터 수득)의 교반 실온 용액에, 5-아미노-퀴놀린 세미카르바지드(140 mg, 0.7 mmol, 시판되는 (알드리히 A79205) 5-아미노-퀴놀린으로부터 수득)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 탄산나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이트 간에 분배시키고, 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(CHCl3 중 3% MeOH)에 통과시켜 크로마토그래피를 수행하여, 백색 고체로서 150 mg의 5-(3-플루오로-페닐)-모르폴린-3-일-(5-아미노-퀴놀린) 세미카르바존을 수득하였다.
단계
2 [(R)-5-(3-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]
옥사진
-3-
일
]-퀴놀린-5-
일-아민
아세토니트릴(15 mL) 중 5-(3-플루오로-페닐)-모르폴린-3-일-(5-아미노-퀴놀린) 세미카르바존(150 mg, 0.4 mmol)과 TEA(0.3 mL, 2 mmol)의 교반 실온 혼합물에 디클로로-트리페닐포스핀(290 mg, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 후, 추가적인 TEA(0.2 mL, 1.43 mmol) 및 디클로로-트리페닐포스핀(150 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 더 환류시킨 다음, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔영물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(클로로포름 중 5% MeOH)에 통과시켜 크로마토그래피를 수행하여, 포말로서 78.6 mg의 [(R)-5-(3-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일]-퀴놀린-5-일-아민을 수득하였다. MS (M+H) = 362.
상기 방법을 이용하여 제조된 추가적인 화합물들을 표 1에 제시하였다.
실시예 3
2-{6-[(R)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]
옥사진
-3-
일아미노
]-5-메틸-인다졸-1-
일
}-에탄올
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 P에 요약되어 있다.
[반응식 P]
단계
1 (R)-5-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-3-
일
-{1-[2-(t-부틸-
디메틸
-
실라닐옥시
)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-일아민} 세미카르바존
THF (5 mL) 중 1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-일아민 세미카르바지드(150 mg, 0.42 mmol) 및 (R)-3-(4-플루오로-페닐)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진(150 mg, 0.61 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. (R)-3-(4-플루오로-페닐)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진(25 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카겔(35 내지 50% EtOAc/헥산)에 통과시켜 크로마토그래피를 수행하여, 120 mg(53%)의 (R)-5-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-3-일-{1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-일아민} 세미카르바존을 수득하였다.
단계
2 {1-[2-(t-부틸-
디메틸
-
실라닐옥시
)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-
일
}-[(R)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]
옥사진
-3-
일
]-아민
아세토니트릴(3 mL) 중 (R)-5-(4-플루오로-페닐)-모르폴린-3-일-{1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-일아민} 세미카르바존(120 mg, 0.22 mmol), TEA(0.25 mL, 1.79 mmol) 및 디클로로-트리페닐포스핀(180 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 20분 동안 환류 가열한 다음, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 클로로포름 중 3% 메탄올로 용리시킨 실리카겔에 통과시켜 크로마토그래피를 수행하여, 110 mg(96%)의 {1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-일}-[(R)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일]-아민을 수득하였다.
단계
3 2-{6-[(R)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]
옥사진
-3-
일아미노
]-5-메틸-인다졸-1-
일
}-에탄올
MeOH(5 mL) 중 {1-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메틸-1H-인다졸-6-일}-[(R)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일]-아민 (110 mg, 0.21 mmol)의 교반 실온 용액에, 6N HCl 수용액(0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 MeOH/EtOAc/디에틸에테르로부터 재결정시켜, 70 mg의 2-{6-[(R)-5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사진-3-일아미노]-5-메틸-인다졸-1-일}-에탄올을 수득하였다. MP = 215 내지 217 ℃, MS (M+H) = 409.
상기 방법을 이용하여 제조된 추가적인 화합물들을 표 1에 제시하였다.
실시예 4
(4,5-
디메톡시
-2-메틸-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-7,7-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-7람다*6*-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]티아진-3-
일
]-아민
본 제조예에서 이용된 합성 방법이 하기 반응식 Q에 요약되어 있다.
[반응식 Q]
단계 1 5-(4-
플루오로
-
페닐
)-
티오모르폴린
-3-일-(4,5-
디메톡시
-2-
메틸
-
페닐아민
)
세미카르바존
건조 THF(30 mL) 중 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸술파닐-3,6-디하이드로-2H-[1,4]티아진 하이드로요오다이드(3.12 mmol)의 교반 실온 용액에, 4,5-디메톡시-2-메틸-페닐아민 세미카르바지드(710 mg, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석시키고, 탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 클로로포름 중 20% MeOH로 용리시킨 실리카겔에 통과시켜 크로마토그래피를 수행하여, 백색 고체로서 860 mg(66%)의 5-(4-플루오로-페닐)-티오모르폴린-3-일-(4,5-디메톡시-2-메틸-페닐아민) 세미카르바존을 수득하였다. MP = 161 내지 162 ℃.
단계
2 (4,5-
디메톡시
-2-메틸-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]티아진-3-
일
]-아민
아세토니트릴(6 mL) 중 5-(4-플루오로-페닐)-티오모르폴린-3-일-(4,5-디메톡시-2-메틸-페닐아민) 세미카르바존 (100 mg, 0.24 mmol), 디클로로-트리페닐 포스핀(177 mg, 0.53 mmol) 및 TEA(0.15 mL)의 용액을 질소 하에 30분 동안 85 ℃에서 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(클로로포름 중 2% MeOH)에 통과시켜 크로마토그래피를 수행하여, 황갈색 고체로서 73 mg의 (4,5-디메톡시-2-메틸-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]티아진-3-일]-아민을 수득하였다. MP = 165 내지 166 ℃, MS (M+H) = 401.
단계
3 (4,5-
디메톡시
-2-메틸-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-7,7-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-7람다*6*-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]티아진-3-
일
]-아민
(4,5-디메톡시-2-메틸-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-5,6-디하이드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]티아진-3-일]-아민(60 mg, 0.15 mmol) 및 95% 포름산(1.0 mL)의 혼합물에, 과산화수소(0.1 mL의 30% 수용액)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 과산화수소(0.1 mL의 30% 수용액)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 더 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 물과 10% 탄산나트륨 수용액 간에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(클로로포름 중 4% MeOH)에 통과시켜 크로마토그래피를 수행하여, 황갈색 고체로서 34 mg(52%)의 (4,5-디메톡시-2-메틸-페닐)-[5-(4-플루오로-페닐)-7,7-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-7람다*6*-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]티아진-3-일]-아민을 수득하였다. MP = 226 내지 227 ℃, MS (M+H) = 433.
실시예 5
(2-브로모-4,5-
디메톡시
-페닐)-(5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-
일
)-아민
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 R에 요약되어 있다.
[반응식 R]
단계
1 [6-페닐-피페리딘-(2Z)-일리덴]-2-브로모-4,5-
디메톡시
-페닐 세미카르바존
건조 THF(8 mL) 중 [6-페닐-피페리딘-(2Z)-일리덴]-하이드라진(0.34 g, 1.8 mmol)의 교반 용액에, 1-브로모-2-이소시아나토-4,5-디메톡시-벤젠(0.52 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물에 대해 크로마토그래피를 수행하여(클로로포름 중 2% 메탄올) 무색 포말로서 0.43 g(48%)의 [6-페닐-피페리딘-(2Z)-일리덴]-2-브로모-4,5-디메톡시-페닐 세미카르바존을 수득하였다.
단계
2 (2-브로모-4,5-
디메톡시
-페닐)-(5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-
일
)-아민
0 ℃에서 1,2-디브로모-테트라클로로에탄(0.16 g, 0.5 mmol) 중 [6-페닐-피페리딘-(2Z)-일리덴]-2-브로모-4,5-디메톡시-페닐 세미카르바존(0.2 g, 0.45 mmol)의 교반 혼합물에, 트리부틸 포스핀(0.25 mL, 1 mmol)을 첨가한 뒤, TEA(0.56 mL, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물에 대해 크로마토그래피를 수행하여(EtOAc 중 헥산(25 내지 50%)) 무색 검을 얻었다. 디에틸에테르 및 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 백색 결정성 고체로서 28 mg의 (2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-(5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-아민을 수득하였다. MS (M+H) = 430.
상기 방법에 의해 제조된 추가적인 화합물들을 표 1에 제시하였다.
실시예 6
(2-브로모-4,5-
디메톡시
-페닐)-(5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-
일
)-아민
본 제조예에서 사용된 합성 과정이 하기 반응식 S에 요약되어 있다.
[반응식 S]
단계
1 [6-(4-플루오로-페닐)-1H-피라진-(2Z)-일리덴]- -2-브로모-4,5-
디메톡시
-페닐 세미카르바존
THF(40 mL) 중 [6-(4-플루오로-페닐)-1H-피라진-(2Z)-일리덴]-하이드라진(0.85 g, 4.2 mmol)과 1-브로모-2-이소시아네이트-4,5-디메톡시-벤젠(1.0 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정시켜 1.7 g의 [6-(4-플루오로-페닐)-1H-피라진-(2Z)-일리덴]- -2-브로모-4,5-디메톡시-페닐 세미카르바존을 수득하였다.
단계
2 (2-브로모-4,5-
디메톡시
-페닐)-(5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-
일
)-아민
질소 대기 하에, [6-(4-플루오로-페닐)-1H-피라진-(2Z)-일리덴]- -2-브로모-4,5-디메톡시-페닐 세미카르바존(1.7 g, 3.7 mmol), 1,2-디브로모-테트라클로로에탄(1.3 g, 4 mmol) 및 트리부틸 포스핀(2.1 mL, 8.1 mmol)을 아세토니트릴(35 mL), 디클로로메탄(35 mL), THF(40 mL) 및 TEA(2.1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc로부터 재결정시켜 1.1 g의 (2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-(5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-아민을 수득하였다.
단계
3 (2-브로모-4,5-
디메톡시
-페닐)-(5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-
일
)-아민
0 ℃에서 THF(20 mL) 및 TFA(1 mL)의 혼합물 중 (2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-(5-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-아민(0.2 g, 3.7 mmol)의 교반 현탁액에, 소듐 보로하이드라이드(20 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 10% 염산 수용액을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 얻어진 혼합물을 10분 동안 환류 가열한 다음, 냉각시키고, 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 0.18 g의 (2-브로모-4,5-디메톡시-페닐)-(5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-아민을 수득하였다. MS (M+H) = 431.
실시예 7
제형
다양한 경로에 의해 전달하기 위한 약제학적 제제를 하기 표에 제시된 바와 같이 제형화하였다. 하기 표에서 사용되는 "활성 성분(Active ingredient)" 또는 "활성 화합물(Active compound)"은 화학식 I의 화합물 중 하나 이상을 의미한다.
경구 투여용 조성물
상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐에 분배한다; 1 캡슐은 총 1일 투여량에 근접한다.
경구 투여용 조성물
상기 성분들을 모아서, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 제제를 건조시키고, 적합한 타정기를 사용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물 포함)로 제형화한다.
경구 투여용 조성물
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 생성시킨다.
비경구
제형
활성 성분을 약간의 주사용수에 용해시킨다. 그 다음, 충분량의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여, 용액을 등장성으로 만든다. 용액의 나머지를 주사용수로 채우고, 0.2 ㎛의 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건 하에 포장한다.
좌제
제형
상기 성분들을 함께 용융시키고, 스팀 배스에서 혼합하고, 총 중량 2.5 g을 함유하는 몰드에 붓는다.
국소 제형
물을 제외한, 상기 성분들 모두를 모아서, 교반하면서 약 60 ℃로 가열한다. 세게 교반하면서 약 60 ℃ 물을 충분한 양으로 첨가하여, 상기 성분들을 유화시킨 후, 물을 약 100 g까지 적정량 첨가한다.
비강 분무 제형
비강 분무 제형으로서, 약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액들을 제조한다. 상기 제형들은 선택적으로, 예를 들면 미정질 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로스 등과 같은, 비활성 성분들을 함유한다. pH 조절을 위해 염산을 첨가할 수 있다. 비강 분무 제형은 1회 작동시 전형적으로 약 50 내지 100 ㎕의 제형을 전달하는, 비강 분무 정량식 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 내지 12시간 마다 2 내지 4회의 분무이다.
실시예
8
세포내 칼륨 흐름(
FLIPR
) 분석
화합물 및 시약 제조
화합물들의 스톡 용액을 분말로부터 10 mM DMSO 스톡 용액으로서 제조하였다. 이 용액들을 DMSO 스톡의 냉동-해동을 방지하기 위해 2주 간의 본 실험기간 동안 실온에서 보관하였다. DMSO 스톡을 10 μM의 농도로 적절한 분석 완충액에 첨가한 다음, 시험된 최종 농도까지 연속적으로 희석시켰다. 이 과정 중 어느 시간에도, 관찰가능한 침전은 생성되지 않았다. 화합물 및 ATP(시그마(Sigma) A7699) 및 BzATP(시그마 B6396)의 수용액들을 각각의 실험일에 신선하게 제조하였다.
세포 배양: 1321
N1
-
hP2X
7
및
HEK293
-
rP2X
7
전장 인간 P2X7 유전자(1321N1-hP2X7)를 안정적으로 발현한는 1321N1 세포 및 전장 랫트 P2X7 유전자(HEK293-rP2X7)를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 로슈 세포 배양 시설(Roche Cell Culture Facility)로부터 얻었다. 1321N1-hP2X7 세포들을, 10% FBS 및 250 ㎍/mL G418로 고농도의 포도당이 보충된, 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 증식시켰다. HEK293-rP2X7 세포들을 10% FBS, 1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 2 mM L-글루타민 및 500 mg/ml G418이 보강된 DMEM/F-12 배지에서 증식시켰다. 세포들을 분리하여, 이들이 70% 초과의 컨플루언시에 도달하지 않도록 하였다.
세포내 칼슘 흐름(
FLIPR
)
실험 전날에, 1321N1-hP2X7 또는 HEK293-rP2X7 세포를 칼슘-제거 PBS + 베르센(Versene)을 포함하는 현탁액으로 방출시키고, 칼슘-제거 PBS를 사용한 원심분리에 의해 세척하여 베르센을 제거하였다. 세포를 증식 배지에 2.5 x 105 세포/mL의 밀도로 재현탁시키고, 세포내 칼슘 흐름 실험 약 18시간 전에, 흑색 벽을 갖는, 바닥이 깨끗한 96 웰 플레이트에 분배시켰다(50,000 세포/웰).
실험일에, 플레이트를 BIO-TEK 96 채널 플레이트 세척기를 사용하여, FLIPR 완충액(10 mM 헤페스(Hepes), 2.5 mM 프로베네시드 및 2 mM 염화칼슘으로 보강된, 칼슘- 및 마그네슘-제거 행크 평형 염액(Hank's Balanced Salt Solution, HBSS))으로 세척하고, 37 ℃에서 1 시간 동안, 2 mM 플루오-3 염료와 함께 인큐베이션시켰다. 그 다음, 플레이트를 세척하여 상기 염료를 제거하고, 세포들을 길항제 또는 비히클(FLIPR 완충액)과 함께, 실온에서 20분 동안 평형화시켰다. 작용제(hP2X7의 경우, 100 μM BzATP 최종 농도; rP2X7의 경우, 5 μM BzATP 최종 농도)를 FLIPR과 온라인으로 첨가하고, 형광 측정을 60초 동안 1초 간격으로 수행하고, 뒤이은 추가 4분 동안 3초 간격으로 수행하였다(총 5분). 최종적으로 5 μM 이오노마이신을 첨가하고, 최대 BzATP-유발 형광을 최대 이오노마이신-유발 형광에 대해 정규화하였다.
실시예 9
인간
전혈
IL
-1β 방출 분석
화합물 및 시약 제조
DMSO 중 화합물의 10 mM 스톡 용액(시그마 D2650)을 제조하고, 신선한 상태로, 또는 -20 ℃에서의 저장 후에 사용하였다. 상기 화합물의 적절한(200 배) 연속 희석액을 DMSO 중에서 제조한 후, 둘베코 인산 완충 염수(DPBS; 메디아테크 인코포레이티드(Mediatech Inc.), 21-030)를 사용하여 1을 20으로(10x) 신선하게 희석시켜, 혈액 중 최종 DMSO 농도가 항상 0.5%와 같아지게 하였다.
30 mM ATP(시그마 A7699)를, 50 mM HEPES(깁코(Gibco) 15630) 중에서 사용하기 직전에 제조하고, 1M 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.2로 조정하였다.
혈액 공여자
인간 혈액 공여자는 의약을 투여받지 않았으며, 적어도 채혈 전 24시간 동안 알코올 또는 카페인의 음용을 제한받았다. 소듐 헤파린 진공채혈관(vacutainer tube) 내에 채혈하고, 동일한 날에 사용하였다.
분석 방법
분석에 사용된, OptEIA 인간 IL-1β ELISA 세트, OptEIA 코팅 완충액, 분석 희석제 및 TMB 기질 시약 세트를 BD 파민젠(Pharmingen)으로부터 입수하였다. 혈액을 둘베코 PBS로 1:1 희석시키고, LPS(대장균 0127:B8, 시그마 L3129)를 최종 농도 25 ng/mL까지 첨가하고, 37 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 상기 LPS 처리된(primed) 혈액 48 ㎕를 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 적합한 웰 내의, 5% DMSO/PBS 중 10x 화합물 6 ㎕에 첨가하였다. 혈액 및 화합물을 혼합하고, 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 30 mM ATP 6 ㎕를 상기 LPS-처리된 혈액 + 화합물에 첨가하고, 완전히 혼합하고, 37 ℃에서 30분 동안 더 인큐베이션시켰다. 96 ㎕의 ELISA 분석 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 4 ℃에서, 1200 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 제거하고, OptiEIA 키트를 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 IL-1β에 대해 분석하였다(혈청은 분석 전 - □℃에서 냉동시킬 수 있다). IC50을 XLfit를 사용하여 계산하였다.
실시예 10
천식 및 폐기능에 대한 생체 내 분석
BALb/cJ 마우스를 표준 면역화 프로토콜에 따라 면역화시킨다. 요약하면, 마우스(N=8/군)를 0일차 및 14일차에, 명반 중 오발부민(OVA; 10 mg)을 사용하여 복강내 주사에 의해 면역화시킨다. 그 다음, 21일차 및 22일차에, OVA 에어로졸(5%)을 마우스에 처리한다. 동물은 비히클(경구) 또는 본 발명의 화합물(100 mg/kg, 경구)을 투여받으며, 모두 20일차에 시작된다.
23일차에, 에어로졸 메타콜린 투여에 반응한 PenH를 측정하기 위해, 북스코 시스템(Buxco system)을 사용하여 폐 기능을 평가한다. 그 다음, 마우스를 희생시키고, 연구 종료시 혈장 샘플을 수집한다.
본 발명은 그의 특정한 구현예를 참고하여 설명되었으나, 당업자는 본 발명의 진정한 개념 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 균등물들이 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 구체적인 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 방법 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적 및 범위에 적합화하기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 그와 같은 모든 변형들은 본 명세서에 첨부된 청구항들의 범위 내인 것으로 의도된다.
Claims (34)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
화학식 I
상기 화학식에서,
R1은
C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로로 1회, 2회 또는 3회 치환되고; 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 1회 선택적으로 치환된, 페닐이되,
상기 헤테로아릴이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 할로, 할로-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는
할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알킬술포닐, 니트릴, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알콕시, C1-6 알킬술포닐-C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬-C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3은
수소 또는 C1-6 알킬이고;
X는
-O-; -NRa-; -S(O)m-; 또는 -CRbRc이되, 여기서, m은 0 내지 2이고; Ra는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬-카르보닐이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 Rb 및 Rc가 이들과 결합된 원자와 함께, 고리 원자로서 1개 또는 2개의 산소를 선택적으로 포함하는 5-원 또는 6-원 카르보사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
Y는
-NRd-이되, Rd는 수소 또는 C1-6 알킬이다. - 제1항에 있어서,
R3이 수소인, 화합물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
R1이 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시-C1-6알콕시 또는 할로로 1회 또는 2회 치환되고; 각각 C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬, 할로 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된, 피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택되는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 1회 치환된 페닐인, 화합물. - 제1항에 있어서,
R1이 플루오로; 클로로; 브로모; 요오도; 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메톡시; 메탄술포닐; 니트릴; 메톡시에톡시; 하이드록시에톡시; 하이드록시메틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로폭시; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(1,2-디하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(3-메톡시-2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 3-옥소-2-메틸-2H-피리다진-4-일; 및 3-옥소-2H-피리다진-5-일로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 1회, 2회, 3회 또는 4회 치환된 페닐인, 화합물. - 제1항에 있어서,
R1이,
2개 위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고;
3번 위치에서 할로 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고;
4번 위치에서 C1-6알콕시; 하이드록시-C1-6알콕시; 또는 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐로부터 선택되는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 치환된 페닐이되,
상기 헤테로아릴이 C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회 또는 2회 선택적으로 치환될 수 있는, 화합물. - 제1항에 있어서,
R1이,
2개 위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고;
3번 위치에서 할로 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고;
4번 위치에서 C1-6알콕시, 하이드록시-C1-6알콕시; 5-메틸-1H-피라졸-3-일; 4-메틸-피라졸-1-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(1,2-디하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 5-메틸-1-(3-메톡시-2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일; 3-옥소-2-메틸-2H-피리다진-4-일; 또는 3-옥소-2H-피리다진-5-일로 치환된
페닐인, 화합물. - 제1항에 있어서,
R1이 2-브로모-4,5-디메톡시-페닐; 4,5-디메톡시-2-메틸-페닐; 4-클로로-5-(2-하이드록시-에톡시)-2-메틸-페닐; 2-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐; 2-메틸-5-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐; 2-메틸-5-[5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일]-페닐; 2-메틸-5-[5-메틸-1-(2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일]-페닐; 2-메틸-5-[5-메틸-1-(1,2-디하이드록시-프로필)-피라졸-3-일]-페닐; 2-메틸-5-[5-메틸-1-(3-메톡시-2-하이드록시-프로필)-피라졸-3-일]-페닐; 2-메틸-5-(6-옥소-1-메틸-피리다진-5-일)-페닐; 2-클로로-5-[5-메틸-1-(2-하이드록시-에틸)-피라졸-3-일]-페닐; 2-메틸-5-(6-옥소-1H-피리다진-3-일)-페닐; 또는 2-메틸-5-(6-옥소-1H-피리다진-5-일)-페닐인, 화합물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
R2가 플루오로로 1회 또는 2회 치환된 페닐인, 화합물. - 제1항에 있어서,
X가 -O-인, 화합물. - 제1항에 있어서,
X가 -NRa-인, 화합물. - 제1항에 있어서,
X가 -S(O)m-인 화합물. - 제1항에 있어서,
X가 -CHRb-인 화합물. - 제1항에 있어서,
Rb가 수소인 화합물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
Rc가 수소인 화합물. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물:
화학식 Ⅱ
상기 화학식에서,
p는 0 내지 3이고;
R5 각각은 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알킬술포닐 또는 니트릴이고;
R6은 할로 또는 메틸이고;
R7 및 R10은 수소이고;
R8은 수소, 메톡시 또는 할로이고;
R9는 메톡시; 2-하이드록시-에톡시; 또는 피라졸릴 및 피리다지닐로부터 선택된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이되, 상기 피라졸릴 및 피리다지닐은 옥소, C1-6알킬, 할로 또는 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 기 또는 기들로 1회, 2회 또는 3회 선택적으로 치환되고;
X 및 Rd는 제1항에 정의된 바와 같다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제20항에 있어서,
하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물:
화학식 Ⅲ
상기 화학식에서,
X, R5, R6, R8 및 R9는 제20항에 정의된 바와 같다. - (a) 약제학적으로 허용가능한 담체; 및 (b) 제1항, 제2항, 제5항 내지 제9항, 제12항 내지 제17항, 제19항, 제20항 및 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는,
관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기도 과반응성, 패혈증성 쇼크, 사구체신염, 과민성 장 질환 및 크론 병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 질환; 통증; 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 및 기관지경련(bronchospasm)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 호흡기 장애; 또는 당뇨병의 치료를 위한, 약제학적 조성물. - 제27항에 있어서,
상기 염증성 질환이 관절염인, 약제학적 조성물. - 제27항에 있어서,
상기 통증이 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 손상 및 과민성 장 증후군과 관련된 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항, 제2항, 제5항 내지 제9항, 제12항 내지 제17항, 제19항, 제20항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기도 과반응성, 패혈증성 쇼크, 사구체신염, 과민성 장 질환 및 크론 병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한, 화합물. - 삭제
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