BRPI0607863A2 - sal de derivado de prolina, solvato do mesmo e método para produção do mesmo - Google Patents
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Abstract
A presente invenção proporciona 3-{[(2s,4s)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-i lcarbonil}tiazolidina (composto I) útil como um inibidor de dipeptidil peptidase-IV, que tem propriedades superiores de estabilidade e higroscopicidade, e um método para produção do mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAL DE DE-RIVADO DE PROLINA, SOLVATO DO MESMO E MÉTODO PARA PRODUÇÃO DO MESMO".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um novo sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidinaútil como inibidor de dipeptidil peptidase-IV (daqui por diante referido comoDPP-IV), e um solvato do mesmo.
Antecedentes da Técnica
Inibidores de DPP-IV inibem a inativação de peptídeo-1 similar aglucagon (daqui por diante chamado de GLP-1) no plasma, e potencializamsua ação de incretina. Portanto, eles são úteis como fármacos terapêuticospara diabetes e similares, e estão sob pesquisa e desenvolvimento comofármacos potencialmente eficazes para o tratamento de diabetes, particular-mente diabetes tipo 2 (vide, referências de patente 1 a 6, e referência não-patente 1).
Uma série de compostos foi reportada como derivados de tiazo-lidina úteis (vide referência de patente 7). Dos compostos do Exemplo des-crito nessa referência, 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)pipera-zin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina é digno de nota (daqui por diante refe-rido como composto I). Embora o composto I esteja descrito na forma de 3cloridrato, este sal tem propriedades farmaceuticamente indesejáveis quantoaos aspectos de estabilidade e higroscopicidade, e verificou-se ser difícil aprodução da mesma forma com reprodutibilidade. Particularmente, para sa-tisfazer às exigências reguladoras no desenvolvimento de produtos farma-cêuticos, um composto de certa qualidade precisa ser produzido com repro-dutibilidade. Portanto, essas propriedades observadas no 3 cloridrato docomposto I são consideradas como sendo desvantajosas para o desenvol-vimento de produtos farmacêuticos.
Além disso, embora essa referência (referência de patente 7)descreva sais particulares do "composto I" e outros derivados de tiazolidinacomo compostos do Exemplo, não foi encontrada qualquer discussão sobreum cristal polimorfo de qualquer do compostos do Exemplo.
A capacidade de uma substância de cristalizar em um ou maistipos de estruturas de cristal é conhecida como polimorfismo, e as formasindividuais de cristal são chamadas de cristal polimorfo. Vários cristais poli-morfos de um composto simples mostram algumas vezes propriedadescompletamente diferentes de estabilidade de conservação, solubilidade esimilares. Tal diferença nas propriedades pode resultar em diferença no efei-to de ação. Em vista de tais diferenças, o estudo de cristais polimorfos indi-viduais e uma mistura de cristais polimorfos são particularmente úteis nodesenvolvimento dos produtos farmacêuticos.
Existem múltiplos símbolos de cristais polimorfos, dependendoda nomenclatura, tais como Forma A, Forma B, Forma I, Forma II, Forma a,Forma B e similares. Nesses símbolos, "Tipo" (Tipo A, etc.) pode ser usadoem vez de "Forma". Em qualquer caso, ambos os símbolos são usados parasignificar o mesmo.
Contudo, não é sempre fácil encontrar vários cristais polimorfosde certo composto. Uma vez que a presença de um cristal polimorfo particu-lar é reconhecida e as suas características são consideradas preferíveis, ostrabalhadores precisam encontrar um método para sempre fornecer o cristalpolimorfo constantemente em uma grande quantidade como cristais simples.Não é fácil estabelecer um método para fornecer um cristal simples ou umcristal substancialmente simples de certo cristal polimorfo, e estudos intensi-vos são requeridos.
Referência de Patente 1: WO97/040832
Referência de Patente 2: WO 98/019998
Referência de Patente 3; Patente Ne US 5.939.560
Referência de Patente 4: WO01/055105
Referência de Patente 5: WO02/002560
Referência de Patente 6: WO02/062764
Referência de Patente 7: WO02/014271
Referência Não-patente 1: J. Med. Chem., 47(17), 4135-4141 (2004)Descrição da Invenção
O problema da presente invenção é encontrar, com respeito aocomposto I, compostos tendo propriedades superiores em termos de estabi-lidade, solubilidade, higroscopicidade, biodisponibilidade e similares deseja-das para produzir produtos farmacêuticos e uma estrutura de cristal reprodu-tível, bem como proporcionar um método para produzir os mesmos.
Os presentes inventores prepararam sais do composto I comácidos mono-, di- e tribásicos, cristais caracterizados de sais individuais eseus solvatos e encontraram novos sais do composto I tendo propriedadespreferíveis em termos de estabilidade e higroscopicidade. Conduziram-seainda estudos intensivos, e encontraram um método de produção industrialestável do novo sal da presente invenção, que resultou na conclusão da pre-sente invenção.
Por conseguinte, o ponto principal da presente invenção estános sais, solvatos deste, e métodos de produção destes, dos seguintes (1) a(33).
(1) Um sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina com um ácido orgânico ou inorgânico mo-no-, di- ou tribásico, ou um solvato deste.
(2) O sal do acima mencionado (1), em que o ácido orgânico ou inorgânicomonobásico é ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido mesíli-co, ácido tosílico, ácido besílico, ácido clorídrico, ácido naftaleno-1-sulfônico,ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido gálico ou um ácido canforsulfônico, ou umsolvato deste, com a condição que quando o ácido monobásico for o ácidoclorídrico, então o sal deve ser 2 ou 2,5 cloridrato.
(3) O sal do acima mencionado (1), em que o ácido dibásico orgânico ouinorgânico é o ácido fumárico, ácido maléico, ácido sulfúrico, ácido succíni-co, ácido L-tartárico, ácido etanodissulfônico ou ácido cítrico, ou um solvatodeste.
(4) O sal do acima mencionado (1), em que o ácido tribásico orgânico ouinorgânico é o ácido fosfórico, ou um solvato deste.
(5) O sal do acima mencionado (1), que é um sal com 2,0 ácido bromídrico,2,5 ácido bromídrico, 2 ácido maleico, 2 ácido tosílico, 2 ácido besílico, 2ácido clorídrico, 2,5 ácido clorídrico, 2 ácido naftaleno-1-sulfônico, 2 ácidonaftaleno-2-sulfônico, 2 ácido canforsulfônico, ácido fumárico, ácido sulfúri-co, ácido succínico, ácido L-tartárico ou ácido cítrico, ou um solvato deste.
(6) O sal do acima mencionado (5), que é um sal com 2,0 ácido bromídrico,2,5 ácido bromídrico, 2 ácido maleico, 2 ácido tosílico, 2,5 ácido clorídrico, 2ácido naftaleno-1-sulfônico, 2 ácido mesílico, 3 ácido mesílico ou 2 ácidonaftaleno-2-sulfônico, ou um solvato deste.
(7) Um sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina com um ácido monobásico, que tem umasolubilidade em água de 7 mg/ml a 2 g/ml à temperatura ambiente, ou umsolvato deste.
(8) O sal do acima mencionado (7), que tem uma solubilidade em água denão menos que 20 mg/ml a 37°C, ou um solvato deste.
(9) O sal do acima mencionado (7), que tem uma solubilidade em água de 7mg/L em pH 9 a 12, ou um solvato deste.
(10) O sal do acima mencionado (1), que mostra higroscopicidade de nãomais que 6% conforme medida a 25°C, ou um solvato deste.
(11) 0 sal do acima mencionado (10), que mostra higroscopicidade de 5%conforme medida em umidade relativa dentro da faixa de 0% a 50% a 25°C,ou um solvato deste.
(12) O sal do acima mencionado (10), que mostra higroscopicidade de 2%conforme medida em umidade relativa dentro da faixa de 5% a 90% a 25°C,ou um solvato deste.
(13) O sal de qualquer um dos acima mencionados (10) a (12), que é um salcom o ácido monobásico do acima mencionado (2), ou um solvato deste.
(14) 2,5 Bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, ou um solvato deste.
(15) O sal do acima mencionado (14), que tem picos em ângulos de difraçãorepresentados por 29 de 5,4°, 13,4° e 14, 4o (cada ±0,2°) em um padrão deraios X de pó, ou um hidrato deste.
(16) O hidrato do acima mencionado (15), que é um 1,0 a 2,0 hidrato.(17) O sal do acima mencionado (14), que tem picos em ângulos de difraçãorepresentados por 20 de 5,4°, 13,4°, 14,4°, 22,6° e 26,5° (cada ±0,2°) em umpadrão de difração de raios X de pó, ou um hidrato deste.
(18) O hidrato do acima mencionado (17), que é um 1,0 a 2,0 hidrato.
(19) O sal do acima mencionado (14), que mostra um padrão de difração deraios X de pó, conforme ilustrado na Figura 1, ou um hidrato deste.
(20) 2,0 Bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, ou um solvato deste.
(21) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que tem picos em ângulosde difração representados por 20 de 5,7°, 7,7°, 11,3°, 16,2° e 17,0° (cada±0,2°) em um padrão de difração de raios X de pó.
(22) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que tem picos em ângulosde difração representados por 20 de 5,2°, 10,4°, 19,1°, 19,8° e 20,7° (cada±0,2°) em um padrão de difração de raios X de pó.
(23) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que tem picos em ângulosde difração representados por 20 de 5,5°, 13,4°, 14,3°, 21,4° e 26,7° (cada±0,2°) em um padrão de raios X de pó.
(24) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que mostra um padrão dedifração de raios X de pó, conforme ilustrado na Figura 2.
(25) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que mostra um padrão deraios X de pó, conforme ilustrado na Figura 3.
(26) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que mostra um padrão dedifração de raios X de pó, conforme ilustrado na Figura 4.
(27) Um método para produzir 2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina ou um sol-vato deste, que compreende eliminar a 1,1-dimetiletiloxicarbonila da 3-{(2S,4S)-1 -(1,1 -dimetiletiloxicarbonil)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina com ácido bromídrico, e for-mar, simultaneamente, um sal.
(28) Um método para produzir 2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina ou um sol-vato deste, que compreende cristalizar 2,5-bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina deum solvente aceitável.
(29) O método do acima mencionado (28), em que o solvente aceitável éágua, e/ou um solvente selecionado dos solventes que se enquadram naexposição diária permitida ("PDE") de acima de 10 mg/dia das "DiretrizesICH de solvente residual Q3C.
(30) O método do acima mencionado (28), em que o solvente aceitável éágua, e/ou um solvente selecionado dos solventes que se enquadram naclasse 3 das "Diretrizes ICH de solvente residual Q3C".
(31) O método do acima mencionado (28), em que o solvente aceitável é umsolvente selecionado de etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de etila eacetona.
(32) O método do acima mencionado (28), em que o solvente aceitável éetanol e/ou água.
(33) Um 1,0 a 2,0 hidrato de 2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina.Efeito da Invenção
Os sais do composto I, solvatos destes e novos cristais polimor-fos destes têm uma ou mais propriedades selecionadas de estabilidade a-perfeiçoada, higroscopicidade (deliqüescência) aperfeiçoada, isolamentorápido do solvente e produção de preparação fácil, que promove o desenvol-vimento do composto I como um produto farmacêutico.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra os resultados de medição da difração de raiosX de pó do composto do título do Exemplo 4, em que o eixo Y mostra a in-tensidade de difração e o eixo das abscissas mostra o ângulo (29) de difra-ção.
A Figura 2 mostra os resultados de medição da difração de raiosX de pó do composto do Exemplo 5, (1), em que o eixo Y mostra a intensi-dade de difração e o eixo das abscissas mostra o ângulo (26) de difração.
A Figura 3 mostra os resultados de medição da difração de raiosX de pó do composto do Exemplo 5, (2), em que o eixo Y mostra a intensi-dade de difração e o eixo das abscissas mostra o ângulo (20) de difração.
A Figura 4 mostra os resultados de medição da difração de raiosX de pó do composto do Exemplo 5, (3), em que o eixo Y mostra a intensi-dade de difração e o eixo da abscissa mostra o ângulo (20) de difração.
A Figura 5 mostra os resultados de medição da higroscopicidadedo composto do título do Exemplo 3, em que -o- plota a adsorção da águapara o composto na umidade do eixo das abscissas, e -•- plota a dessorçãode água para o composto na umidade do eixo das abscissas.
Melhor Modo de Demonstrar a Invenção
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirro-lidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (composto I) é mostrada na seguinte fórmula.
<formula>formula see original document page 8</formula>
O 3 cloridrato do composto I pode ser produzido de acordo como método de síntese descrito como no Exemplo 22 do WO02/14271. Essecomposto pode ser convertido em uma base livre usando-se uma base ade-quada. Podendo ser mencionados como a base a ser usada, carbonatos demetal alcalino ou metal alcalino-terroso (hidrogenocarbonato de sódio, car-bonato de sódio, carbonato de potássio, etc), hidróxidos de metal alcalinoou metal alcalino-terroso (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.) esimilares.
O composto I pode ser obtido, por exemplo, por adição do com-posto do Exemplo 22 a uma solução aquosa de qualquer base mencionadaacima, e extrair a mistura com um solvente de hidrocarboneto (benzeno, to-lueno, etc), um solvente de hidrocarboneto halogenado (diclorometano, di-cloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, etc), acetato de etila e simi-lares.Além disso, o 2,5 bromidrato do composto I pode ser tambémproduzido de acordo com o seguinte esquema.
<formula>formula see original document page 9</formula>
2,5-Bromidrato (IV) do composto I pode ser obtido submetendo-se 3-[(2S)-1 -(1,1 -dimetiletiloxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2-ilcarbonil]tiazolidina(III) à aminação redutora com 1-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazina(II) ou um sal desta, e então eliminar a 1,1-dimetiletiloxicarbonila do compos-to resultante com ácido bromídrico.
A aminação redutora é efetuada usando-se cerca de 0,5 a 10rnols, preferivelmente, cerca de 1 a 2 rnols, do composto representado pelafórmula (III) e cerca de 0,5 a 10 rnols, preferivelmente, cerca de 1 a 2 rnols,do composto complexo de metal hidrogênio (composto de hidrogênio com-pósito, tais como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxibo-roidreto de sódio e similares; diborano, etc), ambos por 1 mol do compostorepresentado pela fórmula (II) ou um sal deste, em um solvente inerte e,quando necessário, em presença de um catalisador ácido (ácido acético,ácido p-toluenossulfônico, complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico, etc).Como o solvente inerte, podem ser mencionados álcoois (metanol, etanol,1-propanol, 2-propanol (daqui por diante referido como IPA), butanol, etc),nitrilas (acetonitrila, propionitrila, etc), amidas (formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc),éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, éter t-butil metílico, 1,4-dioxano, te-traidrofurano (daqui por diante referido como THF), etc), hidrocarbonetoshalogenados (diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc), hidrocarbo-netos (n-hexano, cicloexano, benzeno, tolueno, etc), um solvente misto dequalquer um deles e similares.
A temperatura de reação é de -20°C a 200°C, preferivelmente de0°C a 80°C, e o tempo de reação é de cerca de 0,5 a 96 horas, preferivel-mente, 0,5 a 24 horas.
Ao reagir, sem isolamento e purificação, o produto resultantedesta reação com 1 a 20 rnols, preferivelmente cerca de 2,5 a 5 rnols, deácido bromídrico por 1 mol do composto representado pela fórmula (II) ouum sal deste, em água, um álcool (metanol, etanol, IPA, etc), um éter(THF, dioxano, etc), um hidrocarboneto halogenado (diclorometano, dicloro-etano, clorofórmio, etc), acetato de etila, acetonitrila e similares, ou umsolvente misto de quaisquer destes, 2,5 bromidrato do composto I pode serobtido.
A temperatura de reação é de -20°C a 200°C, preferivelmente de0°C a 100°C, e o tempo de reação é de cerca de 0,5 a 48 horas, preferivel-mente de 0,5 a 24 horas. Depois da reação, o precipitado é coletado por fil-tração para dar o sal representado pela fórmula (IV).
Na presente invenção, cloridrato, bromidrato, nitrato, mesilato,maleato, tosilato, besilato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, gala-to, (+)-canforsulfonato, (-)-canforsulfonato, fumarato, sulfato, succinato, L-tartrato, etanodissulfonato, citrato ou fosfato do composto I (daqui por diantetambém referido como "o sal da presente invenção") é opticamente puro e,por exemplo, a pureza óptica do (2S,4S)-enantiômero não é menor que 90%de excesso de enantiômero (daqui por diante referido como e.e.), preferivel-mente não menos que 9% de e.e., mais preferivelmente não menos que99% de e.e.
A forma do sal da presente invenção não é particularmente limi-tada, e o sal pode ser um óleo, uma forma amorfa ou um cristal. A forma pre-ferida do sal é um cristal.
Podendo ser mencionados como o sal na forma de cristal, 2,0cloridrato, 2,5 cloridrato, 2 bromidrato, 2,5 bromidrato, 2 mesilato, 3 mesilato,2 tosilato, 2 besilato, 2-naftaleno-1-sulfonato, 2 naftaleno-2-sulfonato, 2 (+)-canforsulfonato, 2 maleato, 2 fumarato, 2 L-tartrato e similares. Esses saispodem ser também caracterizados pelos picos de difração do padrão de di-fração de raios X de pó.Na presente invenção, o cristal polimorfo do 2,0 bromidrato éreferido como Forma A, Forma B ou Forma C. O sal na forma de um cristal éreferido como 2,0 bromidrato desde que ele seja adequado para o presenterelatório descritivo. Além disso, o cristal polimorfo de 2 tosilato é referidocomo Forma A, Forma B ou Forma C, o cristal polimorfo de 2 tosilato é refe-rido como Forma A, Forma B ou Forma C, o cristal polimorfo de 2 besilato éreferido como Forma A ou Forma B, o cristal polimorfo de 2 maleato é referi-do como Forma A ou Forma B, e o cristal polimorfo de 2 fumarato é referidocomo Forma A ou Forma B.
O solvato do sal da presente invenção pode estar presente comohemi-, mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, hexassolvatos e similares. O solventeusado para cristalização tais como álcool (metanol, etanol, IPA, etc), aldeí-do, cetona (acetona, etc.) ou éster (acetato de etila), etc. e água contida nes-tes solventes podem ser incorporados no látice de cristal. Em geral, é im-possível predizer se um solvente se torna um solvato ou um não-solvato du-rante a cristalização e depois disso, etapa de produção. Isso depende dacombinação do composto, condições de produção e várias interações comum solvente selecionado, particularmente água. Além disso, a estabilidadede um cristal e uma forma amorfa de um sal de certo composto ou um solva-to deste pode ser somente confirmado realmente por valores de medição.
O sal da presente invenção pode ser um solvato com um solven-te (água, um solvente orgânico, etc.) ou um não-solvato. Em outras palavras,o sal da presente invenção pode ser um hidrato ou um não-hidrato. Quandoele é um hidrato, a quantidade de água para hidratação pode variar depen-dendo de várias condições. Ele é preferivelmente não mais que 2,0 hidrato,mais preferivelmente, 1,0 a 2,0 hidrato.
O sal da presente invenção pode conter um solvente seguro pa-ra mamíferos (sal farmacêutica, farmacológica ou fisiologicamente aceitável,etc), ou um solvato com um solvente. O "solvente" é selecionado daquelesque se enquadram na exposição diária permitida ("PDE") de acima de 10mg/dia das "Diretrizes ICH de solvente residual Q3C" e/ou aqueles que seenquadram na classe 3 das "Diretrizes ICH de solvente residual Q3C". Paraser específico, podem ser mencionados etanol, 1-propanol, IPA, 1-butanol,2-butanol, 1-pentanol, ácido acético, acetato de metila, acetato de etila, ace-tato de propila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, acetato de isobuti-la, ácido fórmico, formiato de etila, acetona, metil etil cetona, metil isobutilcetona, heptano, pentano, éter dietílico, éter t-butil metílico, THF, anisol, cu-meno, sulfóxido de dimetila e similares. Destes solventes, etanol é preferido.O teor do "solvente" é de não mais que 50.000 ppm.
O sal da presente invenção pode ser produzido de acordo comum método conhecido per se. Por exemplo, o sal da presente invenção podeser obtido reagindo-se o composto I com um ácido orgânico ou inorgânicoselecionado de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido mesíli-co, ácido maléico, ácido tosílico, ácido besílico, ácido naftaleno-1-sulfônico,ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido gálico, ácido (+)-canforsulfônico, ácido (-)-canforsulfônico, ácido fumárico, ácido sulfúrico, ácido succínico, ácido L-tartárico, ácido etilenodissulfônico, ácido cítrico e ácido fosfórico.
Essa reação é geralmente efetuada em um solvente inerte ousem solvente. Podendo ser mencionados como o "solvente inerte", água,álcoois (metanol, etanol, 1-propanol, IPA, butanol, etc), cetonas (acetona,metil etil cetona, etc), nitrilas (acetonitrila, propionitrila, etc), amidas (for-mamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, éter t-butil me-tílico, 1,4-dioxano, THF, etc), ésteres (formiato de etila, acetato de etila, ace-tato de propila, etc), hidrocarbonetos halogenados (diclorometano, clorofór-mio, 1,2-dicloroetano, etc), hidrocarbonetos (n-hexano, cicloexano, benze-no, tolueno, etc), sulfóxidos (sulfóxido de dimetila, etc), solventes polares(sulfolano, hexametilfosforilamida, etc), um solvente misto de quaisquer des-tes e similares. Desses solventes, são preferíveis água, solventes mistos deágua e um álcool (solvente misto de água e metanol, solvente misto de águae etanol, solvente misto de água e 1-propanol, solvente misto de água e IPA, etc).
O "solvente inerte" é geralmente usado em uma quantidade de 1a 100% p/v, preferivelmente 2 a 50 p/v, relativa ao composto I.A temperatura de reação é geralmente de -20°G à temperaturade refluxo do solvente, preferivelmente de 0°C à temperatura de refluxo dosolvente. O tempo de reação é geralmente de cerca de 1 minuto a 24 horas,preferivelmente cerca de 10 minutos a 6 horas, mais preferivelmente cercade 30 minutos a 3 horas.
O sal assim obtido pode ser isolado e purificado da mistura rea-cional de acordo com meios de separação conhecidos per se (concentração,concentração sob pressão reduzida, extração por solvente, cristalização,recristalização, transferência de fase, cromatografia, etc).
Um sal do composto I pode ser obtido na forma de um cristal porcristalização do sal assim obtido. Podendo ser citado como o método de cris-talização, os métodos conhecidos per se e cristalização de uma solução,cristalização de vapor, cristalização de uma forma em fusão podem sermencionados (vide A. S. Myerson Ed., Handbook of Industrial CrystallizationSecond Edition, Butterworth-Heinemann, 2002).
Podendo ser citados como o método para a "cristalização deuma solução", método de concentração, método de recozimento, métodosreacionais (método de difusão ou método de eletrólise), método de cresci-mento hidrotérmico, método de agente de fusão e similares. Como o solven-te a ser usado, um solvente similar ao "solvente inerte" acima referido podeser mencionado.
Podendo ser mencionados como o método de "cristalização deum vapor", métodos de gaseificação (método do tubo vedado ou método decorrente gasosa), método de reação em fase gasosa, método de transportequímico, e similares.
Podem ser mencionados como a "cristalização de um forma emfusão", métodos de congelamento normal (método de 'pulling-up', método degradiente de temperatura ou método de Bridgman), métodos de fusão dezona (método de nivelamento de zona ou método de zona de flutuação), mé-todos de crescimento especiais (método VLS ou método de epitaxia em faselíquida) e similares.
Para cristalização do sal do composto I, são utilizados precipita-ção de cristal por resfriamento de uma solução contendo o sal do composto Idissolvido nesta por aquecimento para geralmente de 40°C à temperatura derefluxo do solvente a ser usado, ou precipitação do cristal por adição de umsolvente pobre a uma solução contendo o sal do composto I dissolvido nesta(particularmente solução concentrada) e similares. Como um método deanálise do cristal obtido, método de análise por raios X é convencionalmenteusado. Os resultados de medição da análise de raios X são expressos com oeixo Y mostrando a intensidade de difração e o eixo das abscissas mostra osângulos de difração (26), em que os valores de 29 mostram a dispersão den-tro de certa faixa mesmo quando a mesma forma de cristal é medida. Paraser específico, a dispersão de ±0,2° é a faixa geral. Um erro maior pode serproduzido dependendo das condições de medição e similares. Para compa-ração das formas de cristal com bases nos valores de 26, aqueles versadosda técnica comparam as formas de cristal em consideração à dispersão.
Além disso, o sal e o solvato deste da presente invenção podem mostraralguma dispersão no ângulo de difração dependendo do teor de água, que étambém englobado pelo escopo da presente invenção.
O sal e o solvato deste da presente invenção (daqui por diantesimplesmente referido como um sal da presente invenção) são superioresem estabilidade, e, portanto, permitem uma conservação de longo prazo àtemperatura ambiente. Além disso, já que eles não requerem operaçãocomplicada durante a etapa de produção e conservação, e a produção dapreparação é fácil, eles são úteis como volume dos produtos farmacêuticos.
Em vista da alta solubilidade do sal da presente invenção em água, umaforma de dosagem tendo um grau maior de liberdade pode ser desenvolvida,como uma preparação para injeção.
Quando o sal da presente invenção é usado como agente far-macêutico, o sal da presente invenção é misturado com um veículo farma-ceuticamente aceitável (excipiente, ligante, desintegrador, corretivo, aromati-zante, emulsificante, diluente, auxiliares de dissolução, etc.) para produziruma composição ou preparação farmacêutica (comprimido, pílula, cápsula,grânulo, pó, xarope, emulsão, elixir, suspensão, solução, injeção, infusão porgotejamento, supositório, etc), que pode ser administrada oral ou parente-ralmente. Uma composição farmacêutica pode ser processada para umapreparação de acordo com um método convencional.
No presente relatório descritivo, parenteral significa injeção sub-cutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal,infusão e similares. Uma preparação para injeção pode ser produzida por ummétodo conhecido na técnica. Um supositório para administração retal podeser produzido misturando-se o fármaco com excipiente adequado; e simila-res. Como a forma de dosagem de um sólido para administração oral, aque-las referidas acima tais como pó, grânulo, comprimido, pílula, cápsula e simi-lares, podem ser mencionadas. Como um líquido para administração oraí,emulsão, xarope, elixir, suspensão, solução farmaceuticamente aceitáveis esimilares podem ser mencionados.
A dose do sal da presente invenção é determinada em conside-ração à idade, peso corporal, condições gerais de saúde, sexo, dieta, tempode administração, método de administração, taxa de depuração, combinaçãode farmacos e então a gravidade da condição para a qual os pacientes estãorecebendo tratamentos, e outros fatores. O sal da presente invenção mostratoxidez mais baixa e pode ser usado seguramente. Embora a dose diáriavarie dependendo da condição e peso corporal dos pacientes, tipo de sal, viade administração e similares, a mesma é, por exemplo, de 0,01 a 100 mg/kgde peso corporal/dia, preferivelmente de 0,05 a 50 mg/kg de peso corpo-ral/dia para administração parenteral por vias subcutânea, intravenosa, in-tramuscular ou retal, e 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia, preferivelmen-te de 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal/dia para administração oral, que épreferivelmente dada uma vez ou em várias porções por dia.
A presente invenção será explicada em detalhes por meio doseguinte Exemplo de Referência e dos Exemplos, que não devem ser inter-pretados como limitativos.
A menos que de outro modo especificado, sulfato de sódio ani-dro ou sulfato de magnésio anidro foi usado para secagem de uma soluçãoorgânica para extração. Cromatografia em coluna foi realizada usando-sesílica-gel fabricada pela FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.
Para análise térmica (DSC), são mostradas a temperatura (valorinicial) no ponto de interseção de uma extensão de uma parte linear antes dafusão com uma extensão de uma parte linear durante a fusão em uma curvatérmica e a temperatura (valor da parte superior do pico) em um ponto deflexão próximo ao ponto de fusão na curva térmica. O padrão de difração deraios X de pó (XRD) mostrou picos característicos em ângulos 20 (±0,2°).RMN 1H foi medida por um Espectrômetro de Ressonância Magnética Nu-clear de 300 MHz. O deslocamento químico da RMN 1H é expresso com ovalor 8 relativo em partes por milhão (ppm) usando tetrametilsilano (TMS)como padrão interno. A constante de acoplamento mostra multiplicidade ób-via em hertz (Hz), usando s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto) esimilares. A intensidade da absorbância por espectrometria no infravermelho(IV) é expressa usando st (forte), m (médio) e w (fraco).
Embora os compostos no seguinte Exemplo de Referência e nosExemplos sejam mostrados como não-solvatos, os mesmos podem tomar aforma de solvatos (particularmente hidratos) dependendo das condições du-rante a preparação e similares.
Exemplo de Referência 1
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarboniljtiazolidina
3-{(2S,4S)-1 -(1,1 -Dimetiletiloxicarbonil)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (25,45 g, sintetizadade acordo com o composto descrito no Exemplo 222 do WO02/14271) foidissolvida em diclorometano (200 ml). Ácido trifluoracético (50 ml) foi adicio-nado à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 19 horas. A misturareacional foi concentrada sob pressão reduzida e solução aquosa, saturadade hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado ao resíduo. A mistura foi ex-traída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solven-te foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna de sílica-gel para dar o composto do título como um sólido(19,28 g, rendimento de 93%).Exemplo 1
2,5 cloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
(1) O composto (2,50 g) obtido no Exemplo de Referência 1 foidissolvido em THF (100 ml). Solução de acetato de etila (3,0 ml, 4 mols/L) deácido clorídrico foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura foi agita-da por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressãoreduzida, a 50°C, para dar um sólido (2,69 g).
(2) O produto (300 mg) mencionado acima foi dissolvido em umsolvente misto de água (150 uL) e etanol (1,0 ml) por aquecimento, e a solu-ção foi agitada por uma hora, sob resfriamento com gelo. O precipitado foicoletado por filtração e seco sob pressão reduzida, a 50°C, para dar o com-posto do título como cristais (144 mg, rendimento de 48%).XRD: 5,2°, 14,3°, 16,2°, 21,8°, 25,2°.
Análise calculada para C22H30N6OS 2,3 HCI 2H20: C, 48,35; H, 6,69; N,15,38; encontrado: C, 48,02; H, 6,60; N, 15,20.
Exemplo 2
2,0 cloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
O composto do título (60 mg) obtido no Exemplo 1 foi suspensoem acetato de etila (3,0 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por 13horas e deixada resfriar para a temperatura ambiente. O precipitado foi cole-tado por filtração e seco com ar quente a 40°C para dar o composto do títulocomo cristais (50 mg, rendimento de 85%).XRD: 5,0°, 14,8°, 21,0o, 21,5o, 25,2°.
Análise calculada para C22H3oN60S 2,0 de HCI H20: C, 51,05; H, 6,62; N,16,24; encontrado: C, 50,89; H, 6,58; N, 16,12.
Exemplo 3
2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
O composto (5,09 g) obtido no Exemplo de Referência 1 foi dis-solvido em etanol (50,9 ml). Ácido bromídrico a 48% (5,03 g) foi adicionadona temperatura de refluxo, e a mistura foi resfriada à temperatura ambientepor cerca de uma hora, com agitação, e subseqüentemente agitada à tempe-ratura ambiente por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavadocom etanol (5 ml) e seco com ar quente a 45°C para dar o composto do títulocomo cristais (6,76 g).
ponto de fusão: 202,0°C (decomposição)
IV (KBr): 3600-3300 (st), 3116-2850 (st), 2800-2400 (st), 1647 (st), 1592 (m),1572 (m), 1496 (m), 1450 (m), 1385 (m), 1361 (w), 768 (m), 692 (w).
Exemplo 4
2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (método sintético alternativo para o com-posto do título do Exemplo 3)
(1) A uma suspensão de triacetoxiboroidreto de sódio (13,68 kg)em tolueno (300 L), foram adicionados acetato de 1 -[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazina (15,00 kg) e 3-[(2S)-1-(1,1-dimetiletiloxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2-ilcarbonil]tiadiazolidina (14,90 kg), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 2,5 horas. Água (90 L) foi adicionada gota a gotaà mistura reacional e a mistura foi agitada por 0,5 hora. A camada de toluenofoi separada, lavada sucessivamente com solução aquosa a 5% de bicarbo-nato de sódio (90 L) e água (90 L) e concentrada à secura, sob pressão re-duzida. IPA (224 L) foi adicionado ao resíduo e ácido bromídrico a 48%(25,08 kg) foi adicionado, gota a gota, a cerca de 80°C, e a mistura foi reflu-xada por 2,5 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar, e agitada porcerca de 60°C, por 1,5 hora, a cerca de 40°C por cerca de duas horas, e en-tão à temperatura ambiente por cerca de duas horas. O precipitado foi cole-tado por filtração, lavado com IPA (30 L) e seco com ar quente para dar ocomposto do título como um sólido (29,76 kg, rendimento de 91%).
(2) Ao sólido (28,00 kg) obtido em (1) foi adicionado etanol (168L), e o sólido foi dissolvido por aquecimento. A solução foi filtrada a quente.
O vaso de reação foi lavado com etanol (28 L), e o filtrado e a lavagem fo-ram combinados. Água (3 L) foi adicionada a 67°C, por uma hora, e então a20-15°C, por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado cometanol (28 L) e seco com ar quente para produzir o composto do título comcristais (25,84 kg, rendimento de 92%).
XRD: 5,4°, 13,4°, 14,4°, 22,6°, 26,5°.
Exemplo 5
2,0 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
(1) O composto do título (130 g) obtido no Exemplo 4 foi adicio-nado à água (260 ml), à temperatura ambiente, e o composto foi dissolvidopor agitação. O precipitado foi coletado por filtração e seco para render 3,5hidrato (53,58 g) do cristal de Forma A do composto do título.
XRD: 5,7°, 7,7°, 11,3°, 16,2°, 17,-0°.
(2) O hidrato (8,5 g) do cristal de Forma A obtido em (1) foi adi-cionado a etanol (100 ml, contendo 2% de água), a 28-30°C, e o hidrato foidissolvido por agitação. O precipitado foi coletado por filtração e seco paradar um hidrato (4,56 g) do cristal de Forma A do composto do título.
XRD: 5,2°, 10,4°, 19,1°, 19,8°, 20,7°.
(3) O hidrato (8,5 g) do cristal de Forma A obtido em (1) foi adi-cionado a etanol (100 ml, contendo 2% de água) a 15-18°C, e o hidrato foidissolvido por agitação. O precipitado foi coletado por filtração e seco pararender um hidrato (6,21 g) do cristal de Forma C do composto do título.
XRD: 5,5°, 13,4°, 14,3°, 21,4o, 26,7°.
Exemplo 6
n nitrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 1 foidissolvido em etanol (2 ml). Ácido nítrico (0,07 ml) foi adicionado à tempera-tura ambiente, e a mistura foi agitada por 4 horas. O solvente foi evaporadoe acetato de etila (3 ml) foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtra-ção e seco sob pressão reduzida para dar o composto do título como umaforma amorfa (208 mg, rendimento 80%). (n é de 1 a 3).Exemplo 7
3 mesilato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
(1) O composto (2,64 g) obtido no Exemplo de Referência 1 foidissolvido em THF (25 ml). Ácido mesílico (1,32 ml) foi adicionado à tempe-ratura ambiente e a mistura foi agitada por 1,5 hora. O precipitado foi coleta-do por filtração e seco sob pressão reduzida para produzir cristais (3,52 g,rendimento de 80%).
(2) Os cristais mencionados acima (1,76 g) foram dissolvidos emetanol (10 ml) por aquecimento e a solução foi agitada à temperatura ambi-ente por 17 horas. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressãoreduzida para dar o composto do título como cristais (1,26 g, rendimento de 72%).
DSC: 193-197°C
Análise calculada para C22H3oN60S 3CH403S H20: C, 40,97%; H, 6,05%; N,11,47%; encontrado: C, 41,05%; H, 5,27%; N, 11,48%.
Exemplo 8
2 mesilato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
(1)0 composto (7,96 g) obtido no Exemplo de Referência 1 foidissolvido em IPA (60 ml). Uma solução de ácido mesílico (3,59 g) em IPA(20 ml) foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada porduas horas. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão redu-zida para dar um sólido (9,03 g, rendimento de 78%).
(2) O sólido mencionado acima (1000 mg) foi suspenso em ace-tonitrila (20 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por 30 minutos edeixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado porfiltração para render um sólido (847 mg). O sólido (813 mg) foi suspenso emacetonitrila (16 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por uma hora edeixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado porfiltração e seco sob pressão reduzida para render o composto do título comocristais (690 mg, rendimento 72%).DSC: 213-216°C
Análise, calculada para C22H3oN60S 2CH403S 0,5H2O: C, 45,92; H, 6,26; N,13,39; encontrado: C, 45,96; H, 6,17; N, 13,37.
Exemplo 9
2 tosilato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il]pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
(1) O composto (5,28 g) obtido no exemplo Referência 1 foi dis-solvido em IPA (30 ml). Ácido tosílico monoidratado (4,94 g) foi adicionadoem temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1,5 hora. O precipitadofoi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render cristal deforma A do composto do título (7,84 g, rendimento 82%).
XRD: 5,3°, 6,0°, 14,8°, 16,4°, 20,8°,
Análise, calculada para C22H3oN60S 2C7H803S 0,25H2O: C, 55,76%; H,6,04%; N, 10,84%; encontrado: C, 55,71%; H, 6,06%; N, 10,80%.
(2) O produto (1,5 g) mencionado acima foi dissolvido em água(20 ml) através de aquecimento e a solução foi agitada em temperatura am-biente por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pres-são reduzida para render cristal de forma B do composto do título (1,2g, ren-dimento de 80%).
XRD: 5,7°, 11,4°, 14,0°, 18,2°, 19,7°,
Análise, calculada para C22H30N6OS 2C7H803S 0,5H2O: C, 55,43%; H,6,07%; N, 10,77%; encontrado: C, 55,14%; H, 6,09%; N, 10,73%.
(3) O produto resultante (1,4 g) obtido em (1) foi suspenso emIPA (100 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por uma hora e deixa-da resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtraçãoe seco sob pressão reduzida para render cristal de forma C do composto dotítulo (1,1 g, rendimento de 81%).
DSC: 227-230°C
XRD: 4,7°, 5,7°, 11,3o, 19,8°, 21,4o,
Análise, calculada para C22H30N6OS 2C7H803S: C, 56,08%; H, 6,01%; N,10,90%; encontrado: C, 55,83%; H, 6,11%; N, 10,87%.2 Besilato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il]pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
(1) O composto (4,36 g) obtido em Exemplo Referência 1 foi dis-solvido em IPA (70 ml). Ácido besílico (3,78 g) foi adicionado em temperatu-ra ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O precipitado foi coletadopor filtração e seco sob pressão reduzida para render cristal de forma A docomposto do título (6,05 g, rendimento 80%).
XRD: 5,7°, 8,9°, 19,4°, 20,2°, 21,6o.
1H-RMN (DMSO-d6):ô 1,82-2,10 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,60-4,20 (16H, m),4,11-4,72 (3H, m), 5,91 (1H, s), 7,31-7,35 (7H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 7,59-7,62 (4H, m), 7,75 (2H, d, J = 7,8 Hz).
(2) O produto (1,81 g) mencionado acima foi dissolvido em eta-nol (25 ml) por aquecimento e a solução foi agitada em temperatura ambien-te por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressãoreduzida para render cristal de forma B do composto do título (1,25 g, rendi-mento 69%).
XRD: 5,6°, 6,7°, 19,3°, 22,9°, 23,2°.
Análise, calculada para C22H3oN6OS 2C6H603S: C, 54,97%; H, 5,70%; N,11,31%; encontrado: C, 54,67%; H, 5,61%; N, 11,25%.
Exemplo 11
2 naftaleno-1-sulfonato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) pi-perazin-1 -il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
(1) O composto (4,01 g) obtido no Exemplo Referência 1 foi dis-solvido em THF (80 ml). Uma solução de ácido naftaleno-1-sulfônico (4,11 g)em THF (40 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agi-tada por 3 horas. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressãoreduzida para render um sólido (5,96 g, rendimento 75%).
(2) O sólido mencionado acima (500 mg) foi dissolvido em etanol(25 ml) através de aquecimento e a solução foi refluxada por 30 minutos edeixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado porfiltração e seco sob pressão reduzida para render o composto do título comocristais (445 mg, rendimento 89%).DSC: 184-189°C
Análise, calculada para C22H30N6OS 2C10H8O3S 0,25H2O: C, 59,52; H, 5,52;N, 9,92; encontrado: C, 59,32; H, 5,46; N, 9,88.
Exemplo 12
2 naftaleno-2-sulfonato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) pi-perazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
(1) O composto (2,57 g) obtido no exemplo Referência 1 foi foidissolvido em acetato de etila (50 ml). Uma solução de ácido naftaleno-2-sulfônico monoidrato (2,86 g) em acetato de etila (25 ml) foi adicionada emtemperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 12 horas. O precipitado foicoletado por filtraçao e seco sob pressão reduzida para render um sólido(4,60 g, rendimento 91%).
(2) O sólido mencionado acima (500 mg) foi dissolvido em etanol(25 ml) através de aquecimento e a solução foi agitada em temperatura am-biente. O precipitado foi coletado por filtraçao e seco sob pressão reduzidapara render o composto do título como cristais (372 mg, rendimento 74%).DSC: 205-211°C
Análise, calculada para C22H30N6OS 2C10H8O3S 0,75H2O: C, 58,89; H, 5,59;N, 9,81; encontrado: C, 58,96; H, 5,49; N, 9,76.
Exemplo 13
gaiato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il] pirroli-din-2-il carbonil} tiazolidina
O composto (4,05 g) obtido em exemplo Referência 1 foi dissol-vido em IPA (30 ml). Uma solução de IPA (30 ml) de monoidrato de ácidogálico (1,96 g) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agi-tada por uma hora. O precipitado foi coletado por filtraçao e seco sob pres-são reduzida para render o composto do título como um sólido (4,84 g, ren-dimento 85%).
1H-RMN (DMSO-de): ô 1,43-1,62 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,19-3,08 (13H, m),3,55-3,96 (4H, m), 4,20-4,69 (2H, m), 5,91 (1H, s), 7,31-7,35 (7H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 7,59-7,62 (4H, m), 7,75 (2H, d, J = 7,8 Hz).Exemplo 14
2 (+)-canforsulfonato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) pipe-razin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
(1) O composto (3,00 g) obtido no exemplo Referência 1 foi dis-solvido em um solvente misto de THF (72,5 ml) e éter t-butil metílico (52,5ml). Ácido (+)-canforsulfônico (3,25 g) foi adicionado em temperatura ambi-ente e a mistura foi agitada por 5 horas. O precipitado foi coletado por filtra-ção e seco sob pressão reduzida para render um sólido (5,65 g, rendimento90%).
(2) O sólido mencionado acima (650 mg) foi dissolvido em umsolvente misto de etanol (7,0 ml) e éter dietílico (15,0 ml) através de aqueci-mento, e a solução foi agitada por toda noite em temperatura ambiente. Oprecipitado foi coletado por filtração e seco com ar quente para render ocomposto do título contendo etanol como cristais (380 mg, rendimento 58%).
TG/DTA: 142-156°C, 200-205°C
Análise, calculada para C22H3oN6OS 2C10Hi6O4S 0,22C2H6O 2,5H20: C,53,66; H, 7,29; N, 8,86; encontrado: C, 53,82; H, 7,27; N, 8,88.
Exemplo 15
2 (-)-canforsulfonato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) pipe-razin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
O composto (3,00 g) obtido no Exemplo Referência 1 foi dissol-vido em um solvente misto (70 ml, THF / éter t-butil metílico = 1:3). Uma so-lução de ácido (-)-canforsulfônico (3,25 g) em um solvente misto (THF / étert-butil metílico = 1:3) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foiagitada por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sobpressão reduzida para render o composto do título como um sólido (5,66 g,rendimento 91%)
Exemplo 16
2 maleato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il]pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
(1) O composto (1,70 g) obtido no Exemplo Referência 1 foi dis-solvido em etanol (50 ml). Ácido maléico (0,98 g) foi adicionado em tempera-tura ambiente, e a mistura foi agitada por uma hora. O precipitado foi coleta-do por filtraçao e seco sob pressão reduzida para render cristal de forma Ado composto do título (1,87 g, rendimento 71 %).
Análise, calculada para C22H30N6OS 2C4H404: C, 54,70%; H, 5,81%; N,12,76%; encontrado: C, 54,42%; H, 5,76%; N, 12,57%,XRD: 8,6°, 15,8°, 17,8°, 18,6°, 23,4°.
(2) O cristal mencionado acima (3,0 g) foi dissolvido em água (15ml) através de aquecimento e a solução foi agitada em temperatura ambien-te por uma hora. O precipitado foi coletado por filtraçao e seco sob pressãoreduzida para render cristal de Forma B do composto do título (1,83 g, ren-dimento 61%).
XRD: 5.9°, 13.4°, 16.3°, 17.6°, 23.9°.
Análise, calculada para C22H3oN6OS 2C4H404 2H20: C, 51.86%; H, 6.09%;N, 12.10%; encontrado: C, 51.80%; H, 5.84%; N, 12.10%.
Exemplo 17
2-fumarato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il]pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
(1) O composto (1,50 g) obtido em Exemplo Referência 1 foi dis-solvido em etanol (20 ml). Uma solução de ácido fumárico (814 mg) em eta-nol (25ml_) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por uma hora e então sob resfriamento com gelopor uma hora. 1/3 do volume do solvente de reação foi evaporado. O precipi-tado foi coletado por filtraçao e seco sob pressão reduzida para render umsólido (1,77 g, rendimento 77%).
(2) O sólido (200 mg) obtido em (1) foi suspenso em acetonitrila(5 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por 4 horas e deixada resfriarpara temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtraçao para ren-der o composto do título como cristais (141 mg, rendimento 71%). Uma vezque os cristais mostraram dois picos endotérmicos por DSC, o cristal foi as-sumido ser uma mistura de duas formas de cristais (Forma A, Forma B), oudesviar da Forma A para Forma B devido ao calor.
DSC: 128-(135 or 142)°CXRD: 3,1°, 15,2°, 17,4°, 23,4°, 25,5°,
Análise, calculada para C22H3oN6OS 2C4H404: C, 54,70; H, 5,81; N, 12,76;encontrado: C, 54,40; H, 5,88; N, 12,63
1H-RMN (DMSO-d6): ô 1,50-1,78 (1H, m), 2,14 (3H, m), 2,37-3,90 (16H, m),4,10-4,72 (3H, m), 5,79 (1H, s), 6,57 (4H, s), 7,27 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,46(2H, t, J = 8,1 Hz), 7,74 (2H, d, J = 7,7 Hz).
(3) O sólido (200 mg) obtido em (1) foi dissolvido em água (2 ml)e a solução foi agitada em temperatura ambiente. O precipitado foi coletadopor filtração para render o composto do título como cristais (47,5 mg, rendi-mento 24%). O cristal mostrou um padrão de difração de raios-x pulverizadodiferente daquele do cristal obtido em (2).XRD: 9,4°, 17,8°, 19,6°, 21,0°, 23,5°, 24,3°.
Exemplo 18
1,6 sulfato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il]pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
O composto (2,00 g) obtido em Exemplo Referência 1 foi dissol-vido em THF (40 ml). Solução aquosa de ácido sulfúrico (14,5 ml, 0,5 mol/L)foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 0,5 h. Oprecipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para ren-der o composto do título como um sólido (2,57 g, rendimento 94%).
Análise, calculada para CaaHaoNeOS 1,6H204S 2H20: C,42,65; H,6,05; N,13,57; encontrado: C, 42,56; H, 5,67; N, 13,44.
Exemplo 19
2 L-tartarato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il]pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
(1) O composto (1,17 g) obtido em Exemplo Referência 1 foi dissol-vido em IPA (30 ml). Ácido L-tartárico (823 mg) foi adicionado em temperaturaambiente e a mistura foi agitada por 3 horas. O precipitado foi coletado por filtra-ção e seco sob pressão reduzida para render cristais (1,55 g, rendimento 78%).
(2) O produto (254 mg) mencionado acima foi suspenso em ace-tato de etila (10 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por 1,5 hora edeixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado porfiltração e seco sob pressão reduzida para render o composto do título comocristais (250 mg, rendimento 98%).
1H-RMN (DMSO-de): ô 1,50-1,69 (1H, m), 2,14 (3H, m), 2,40-3,90 (16H, m),4,08 (2H, s), 4,30-4,70 (3H, m), 5,79 (1H, s), 7,27 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,46(2H, m), 7,73 (2H, d, J = 7,8 Hz).
Exemplo 20
m fosfato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il) piperazin-1-il]pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
O composto (100 mg) obtido no Exemplo Referência 1 foi dissol-vido em THF (2 ml). Ácido fosfórico (0,032 ml) foi adicionado em temperaturaambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O precipitado foi coletado porfiltração e seco sob pressão reduzida para render o composto do título comouma forma amorfa (144 mg, rendimento 93%). (m é 1 a 3).
Exemplo Experimental 1
Medição de difracão de raio-x pulverizada
A difração de raio-x pulverizada dos compostos títulos de Exem-plos 4 e 5 foi medida sob as seguintes condições de medição:
Aparelhagem: XRD-6000 fabricada por Shimadzu Corporation
Anticatodo: Cu
Monocrômetro: grafite
Voltagem de tubo: 40 kV
Corrente elétrica de tubo: 40 mA
Fenda de divergência: 1o
Fenda de recepção: 0,15 mm
Fenda de exploração: 1o
Faixa de exploração: 2-40° (20)
rpm de amostra: 60 rpm
Os resultados de medição da difração de raio-x pulverizada docomposto do título de Exemplo 4 são mostrados na Figura 1.
Os resultados de medição da difração de raio-x pulverizada decristal de forma A do composto do título de Exemplo 5 são mostrados naFigura 2.Os resultados de medição da difração de raio-x pulverizada decristal de forma B do composto do título de Exemplo 5 são mostrados naFigura 3.
Os resultados de medição da difração de raio-x pulverizada decristal de forma C do composto do título de Exemplo 5 são mostrados naFigura 4.
Exemplo Experimental 2
Medição de Hiqroscopicidade
A higroscopicidade do composto do título do Exemplo 3 foi me-dida sob as seguintes condições usando um aparelho de medição de adsor-ção de umidade.
Aparelhagem: MB-300G fabricada por VTI
Medição de temperatura: 25°C
Faixa de medição: 0-95% UR
Os resultados de medição de higroscopicidade são mostradosna Figura 5.
O composto do título do Exemplo 3 foi submetido a uma medi-ção de adsorção de umidade usando um aparelho de medição de adsorçãode umidade tipo pressão reduzida. Como um resultado, o composto foi veri-ficado ter mantido água correspondendo a 1,8 hidrato em 50% UR, e serquase completamente seco em 0% UR.
Exemplo Experimental 3
Medição de solubilidade
(1) Medição de solubilidade em água
Como um processo de medição, foi usada observação visual,que permite conveniente avaliação de solubilidade grosseira com uma pe-quena quantidade de amostra. A temperatura durante medição foi 37°C.Cerca de 3 mg do composto do título de Exemplo 3 foram tomados em umagarrafa de amostra com uma tampa de aparafusar, uma solução teste (0,15ml) foi adicionada e a tampa hermeticamente aparafusada. A amostra foiultrassonificada por 1 minuto para render uma dispersão, que foi colocadaem um banho de água em termostato tipo agitação estabilizado em 37°C eagitada por uma hora. Então, dissolução foi confirmada através de observa-ção visual. Como um resultado, a solubilidade do composto do título doExemplo 3 em água não foi menos que 20 g/ml a 37°C.
(2) Medição de solubilidade em pH 9-13
Usando solução mista de 0,2 mol/L NaOH / 0,1 mol/L NaCI comouma solução teste, a solubilidade do composto do título do Exemplo 3 tendoum pH de 9-13 em temperatura ambiente foi analisada por cromatografialíquida (HPLC) (n=3). Como um resultado, a solubilidade foi 6,4 mg/ml - 8,4mg/ml. A partir do anterior, a solubilidade do composto do título do Exemplo3 foi concluída ser cerca de 7 mg/ml.
Tabela 1
Solubilidade do composto do título do Exemplo 3 em cada pH (25°C)
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Aplicabilidade Industrial
Um sal de composto I ou um solvato do mesmo, e novos cristaispolimórficos do mesmo têm uma ou mais propriedades selecionadas de es-tabilidade aperfeiçoada, higroscopicidade aperfeiçoada (deliqüescência),rápido isolamento de solvente e fácil produção de preparação, e promove odesenvolvimento de composto I como um produto farmacêutico.
Este pedido de patente é baseado no pedido N9 2005-041851depositado no Japão, os conteúdos do qual são aqui incorporados por refe-rência.
Claims (33)
1. Sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina com um ácido orgânico ou inorgânico mono-, di- ou tribásico, ou um solvato do mesmo.
2. Sal, de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido mono-básico orgânico ou inorgânico é ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido ní-trico, ácido mesílico, ácido tosílico, ácido besílico, ácido clorídrico, ácido naf-taleno-1-sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido gálico ou um ácido can-forsulfônico, ou um solvato dos mesmos, desde que quando o ácido mono-básico for ácido clorídrico, então o sal deve ser 2 ou 2,5 cloridrato.
3. Sal, de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido dibásicoorgânico ou inorgânico é ácido fumárico, ácido maléico, ácido sulfúrico, áci-do succínico, ácido L-tartárico, ácido etanodissulfônico ou ácido cítrico, ouum solvato dos mesmos.
4. Sal, de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido tribásicoorgânico ou inorgânico é ácido fosfórico ou solvato do mesmo.
5. Sal, de acordo com a reivindicação 1, em que o sal com 2,0ácido bromídrico, 2,5 ácido bromídrico, 2 ácido maléico, 2 ácido tosílico, 2ácido besílico, 2 ácido clorídrico, 2,5 ácido clorídrico, 2 ácido naftaleno-1-sulfônico, 2 ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 2-canforsulfônico, ácido fumá-rico, ácido sulfúrico, ácido succínico, ácido L-tartáríco ou ácido cítrico, ou umsolvato dos mesmos.
6. Sal, de acordo com a reivindicação 5, que é um sal com 2,0ácido bromídrico, 2,5 ácido bromídrico, 2 ácido maléico, 2 ácido tosílico, 2,5ácido clorídrico, 2 ácido naftaleno-1-sulfônico, 2 ácido mesílico, 3 ácido me-sílico ou 2 ácido naftaleno-2-sulfônico, ou um solvato dos mesmos.
7. Sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina com ácido orgânico ou inorgânico mono-básico, que tem uma solubilidade em água de 7 mg/ml a 2 g/ml, à tempera-tura ambiente, ou um solvato do mesmo.
8. Sal, de acordo com a reivindicação 7, que tem uma solubilida-de em água de não menos que 20 mg/ml a 37°C, ou um solvato do mesmo.
9. Sal, de acordo com a reivindicação 7, que tem uma solubilida-de em água de 7 mg/ml, em pH 9 a 12, ou um solvato do mesmo.
10. Sal, de acordo com a reivindicação 1, que mostra higrosco-picidade de não mais que 6%, conforme medida a 25°C, ou um solvato domesmo.
11. Sal, de acordo com a reivindicação 10, que mostra higrosco-picidade de 5%, conforme medida na faixa umidade relativa de 0% a 50% a-25°C, ou um solvato do mesmo.
12. Sal, de acordo com a reivindicação 10, que mostra higrosco-picidade de 2%, conforme medida em umidade relativa na faixa de 5% a-90% a 25°C, e um solvato do mesmo.
13. Sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a-12, que é um sal com o ácido monobásico como definido na reivindicação 2,ou um solvato do mesmo.
14. 2,5 Bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol--5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, ou um sal do mesmo.
15. Sal, como definido na reivindicação 14, que tem picos emângulos de difração representados por 20 de 5,4°, 13,4° e 14,4° (cada ±0,2°)em um padrão de difração de raios X de pó, ou um hidrato do mesmo.
16. Hidrato como definido na reivindicação 15, que é 1,0 ou 2,0hidrato.
17. Sal como definido na reivindicação 14, que tem pico em ân-gulos de difração representados por 26 de 5,4°, 13,4°, 14,4°, 22,6° e 26,5°(cada ±0,2°) em um padrão de difração de raios X de pó, ou um hidrato domesmo.
18. Hidrato, como definido na reivindicação 17, que é 1,0 a 2,0hidrato.
19. Sal, como definido na reivindicação 14, que mostra um pa-drão de raios X de pó conforme ilustrado na Figura 1, ou um hidrato domesmo.
20. 2,0 Bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol--5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, ou um solvato do mesmo.
21. Hidrato do sal como definido na reivindicação 20, que tempicos em ângulos de difração representados por 26 de 5,7°, 7,7°, 11,3o, 16,2°e 17,0° (cada ±0,2°) em um padrão de dif ração de raios X de pó
22. Hidrato do sal como definido na reivindicação 20, que tempicos em ângulos de dif ração representados por 26 de 5,2°, 10,4°, 19,1°, 19,8° e 20,7° (cada ±0,2°) em um padrão de difração de raios X de pó.
23. Hidrato do sal como definido na reivindicação 20, que tempicos em ângulos de difração representados por 26 de 5,5°, 13,4°, 14,3°, 21,4o e 26,7° (cada ±0,2°) em um padrão de difração de raios X de pó.
24. Hidrato do sal como definido na reivindicação 20, que mostraum padrão de difração de raios X de pó conforme ilustrado na Figura 2.
25. Hidrato do sal como definido na reivindicação 20, que mostraum padrão de difração de raios X de pó conforme ilustrado na Figura 3.
26. Hidrato do sal como definido na reivindicação 20, que mostraum padrão de difração de raios X de pó conforme ilustrado na Figura 4.
27. Método para produzir 2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina ouum solvato do mesmo, que compreende eliminar a 1,1-dimetiletiloxicarbonilada 3-{(2S,4S)-1 -(1,1 -dimetiletiloxicarbonil)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina com ácido bromídrico, e for-mar, simultaneamente, um sal.
28. Método para produzir 2,5-bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina ouum solvato do mesmo, que compreende cristalizar 2,5-bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbo-niljtiazolidina de um solvente aceitável.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, em que o solven-te aceitável é água, e/ou um solvente selecionado dos solventes que se en-quadram na exposição diária permitida ("PDE") de acima de 10 mg/dia das"Diretrizes ICH de solvente residual Q3C".
30. Método, de acordo com a reivindicação 28, em que o solven-te aceitável é água, e/ou um solvente selecionado dos solventes que se en-quadram na classe 3 das "Diretrizes ICH de solvente residual Q3C".
31. Método, de acordo coma reivindicação 28, em que o solven-te aceitável é um solvente selecionado de etanol, 1-propanol, 2-propanol,acetato de etila e acetona.
32. Método, de acordo com a reivindicação 28, em que o solven-te aceitável é etanol e/ou água.
33. Composto é 1,0 a 2,0 hidrato de 2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarboniljtiazolidina.
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