BRPI0707161A2 - produção de cabergolina e suas novas formas polimórficas - Google Patents

Abstract

PRODUçãO DE CABERGOLINA E SUAS NOVAS FORMAS POLIMóRFICAS. O presente pedido se refere a uma nova forma polimórfica de cabergolina compreendendo cabergolina e éter t-amilmetílico, designada cabergolina Forma TAME, juntamente com um novo método de produção de cabergolina.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO

Pedido de Patente de Invenção Para: "PRODUÇÃO DECABERGOLINA E SUAS NOVAS FORMAS POLIMÓRFICAS"

O presente pedido se refere a uma nova formapolimórfica da cabergolina. A invenção proporciona ainda umnovo método de produção de cabergolina.

A cabergolina é um derivado da ergolina com o nomesistemático 1-((6-alilergolin-8p-il)-carbonil)-1-(3-dimetilaminopropil)-3-etiluréia e com a fórmula (I).

Ela é conhecida para o tratamento de uma variedade dedoenças, incluindo distúrbios do SNC, doença das viasaéreas obstrutiva reversível, inibição da prolactina e parao controle da pressão intra-ocular e para tratar glaucoma.

No passo final da via sintética levando ã cabergolina,um intermediário do ácido aliIico de Fórmula (II)

<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>

reage com a N-(3-dimetilaminopropi1)-N-etilcarbodiimida (EDAC) para produzir cabergolina, isto é:

<formula>formula see original document page 3</formula>

Em um procedimento conhecido para produzir cabergolinapor essa rota, uma mistura do intermediário de fórmula(II) , EDAC (III) e trietilamina reage na presença dedimetilformamida e, a seguir, extraída com diclorometano(ver, por exemplo, "Synthesis and nidation inhibitoryactivity of a new class of ergoline derivatives",Brambi11a, E. et al., Eur. J. Chem. 24 (1989) 421 a 426.

A cabergolina produzida dessa forma pode, dessa forma,ser submetida a procedimentos de purificação (incluindocromatografia em coluna e cristalização a partir de váriossolventes) e convertida em um polimorfo desejado paraincorporação em preparações farmacêuticas. Procedimentos depurificação típicos incluem cristalização fracionada apartir de vários solventes, assim como procedimentos deextração por solvente. Esses são tencionados na remoção deimpurezas, incluindo um isômero de cabergolina indesejadode Fórmula (IV), assim como a produção de um produtoconsistindo essencialmente de um polimorfo de cabergolinadesejado.

Adicionalmente, os procedimentos são geralmentedesignados para produzir uma forma estável e pura decabergolina, a qual é adequada para estocagem antes de serconvertida em um polimorfo desejado e/ou formulado comexcipientes, etc.

Uma variedade de diferentes formas de cabergolina éconhecida e, a titulo de exemplo, o documento WO 01/72747descreve a Forma II de cabergolina e o documento WO01/72746 descreve a Forma VII da cabergolina.

A Forma I de cabergolina é de interesse particular, esua preparação é descrita nos documentos WO 01/70740, WO03/078392 e na WO 03/078433. Ela é conhecida do documentoWO 01/70740 para preparar a Forma I de cabergolinacristalina a partir de um solvente compreendendo umamistura de tolueno/éter dietilico. A partir dos documentosWO 03/078392 e WO 03/078433, sabe-se como preparar umsolvato de cabergolina e tolueno, e para obter a Forma I decabergolina cristalina pela secagem do solvato.

Nosso documento WO 05/105796 descreve e reivindica umprocesso para produzir a Forma I de cabergolina com altorendimento e pureza e com uma distribuição de tamanho departícula desejável usando etilbenzeno, opcionalmentejuntamente com n-heptano como solvente. 0 documento WO05/105796 descreve ainda um solvato de etilbenzeno decabergolina. Nossos Pedidos de Patente do Reino Unido Nos.0505965.4 e 0515430.7 descrevem e reivindicam processospara a produção da Forma I de cabergolina com altorendimento e pureza e com uma distribuição de tamanho departícula desejável usando 4-fluortolueno, l-cloro-4-fluorbenzeno, 1,4-difluorbenzeno ou 1,3,5 -trimetilbenzenocomo solvente, novamente, opcionalmente juntamente com n-heptano.

Uma série de polimorfos de cabergolina também édescrita no documento WO 2004/101510.

Em maiores detalhes, em um procedimento típico paraproduzir cabergolina, o ácido alílico de Fórmula (II) reagecom EDAC em um meio reacional adequado. Por exemplo,dimetilformamida pode ser usada como meio reacional(conforme no procedimento de Bramilla et al.) ou, como umaalternativa, pode ser usada acetonitrila. Depois de váriospassos de extração com solvente, uma solução de cabergolinaé obtida, a qual pode ser usada como material de partidapara purificação adicional e para produzir os polimorfosdesejados para incorporação em preparações farmacêuticas,por exemplo, pelos procedimentos do Pedido de PatenteInternacional acima mencionado No. WO 05/105796 e pelosPedidos de Patente do Reino Unido Nos. 0505965.4 e0515430.7.

Não é geralmente necessário purificar a soluçãoresultante do Esquema Reacional acima e convertê-laprontamente nos polimorfos desejados, e pode serconveniente estocá-la para uso eventual. Claramente, éinconveniente estocar uma solução em vista de sua massa e évantajoso para a cabergolina ser estocada na forma sólida.Entretanto, onde a solução é uma solução de cabergolina emacetonitrila, não é prático obter cabergolina diretamenteda solução porque somente um óleo é obtenível simplesmentepela remoção por evaporação da acetonitrila. Além disso, aevaporação e outras técnicas disponíveis para obtercabergolina sólida da solução de acetonitrila geralmenteresultam em um produto impuro sendo obtido no qual acabergolina pode ser contaminada com impurezas, incluindoisômeros de cabergolina, por exemplo, o isômero da Fórmula(IV) acima.

A presente invenção deriva da pesquisa no uso devários solventes na produção de cabergolina e seuspolimorfos e solvatos e especialmente endereça o problemade produzir uma nova forma de cabergolina a qual tem purezaquímica e polimórfica excepcionalmente alta, e tempropriedades que a tornam especialmente útil para estocarem grande quantidade.

No programa de pesquisa levando até a presenteinvenção, o procedimento sintético descrito acima foimodificado pelo uso de trifluormetilbenzeno (BTF) como, oucomo um componente do meio reacional para a reação dointermediário de fórmula (II) e EDAC. Foi descoberto quepelo uso de BTF, a proporção de isômeros de cabergolinaindesejáveis foi menor do que quando é usadadimetilformamida (como pelo procedimento de Brambilla etal.) e que os problemas ambientais de usar diclorometanocomo solvente de extração poderiam ser evitados. Alémdisso, a cabergolina resultante do processo foi descobertacomo contendo uma proporção inferior de isômerosindesejados (incluindo o isômero de fórmula (IV)) do que emqualquer um dos processos anteriores referidos, isto é,para o processo de Bramilla et al. usando dimetilformamidacomo meio reacional, e aos processos usando acetonitrila.

Em um outro aspecto da invenção, foi usado éter t-amilmetílico (TAME) como solvente de extração para apurificação de cabergolina relativamente impura. Foisurpreendentemente descoberto que um solvato de éter t-amilmetílico poderia ser prontamente isolado diretamente emum estado elevado de pureza e que esse solvato poderia,caso desejado, ser estocado em preparação para transformá-lo nos polimorfos de cabergolina desejados. Também foidescoberto que TAME foi também útil no preparo . decabergolina polimorficamente homogênea pura a partir deproduto já parcialmente purificado.

Dessa forma, a presente invenção, de acordo com um deseus aspectos, proporciona um método de preparação de umanova forma sólida de cabergolina com uma elevada purezaquímica e polimórfica, a qual compreende a formação de umasolução de cabergolina em um solvente compreendendo éter t-amilmetílico e recuperando a referida forma sólida da solução.A presente invenção proporciona ainda um novo solvatode éter t-amilmetílico de cabergolina. O referido solvato édistindo dos polimorfos conhecidos de cabergolina e é aquidesignado como "forma TAME de cabergolina".

De acordo com outro aspecto da presente invenção, éfornecida a cabergolina de forma TAME, a qual exibe umpadrão de difração de raio-X compreendendo picos expressosem graus dois-teta, em aproximadamente 13,99, 15,63, 16,16,16,68, 17,06, 17,78, 20,78, 21,68, 23,40, 23,48 e 25,88.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, éfornecida a forma de cabergolina TAME, a qual exibe umpadrão de difração de raio-X da Tabela 1.

Também fornecida pela presente invenção é a forma TAMEde cabergolina, a qual exibe um padrão de difração de pó deraio-X substancialmente igual àquele mostrado na Figura 4b.

Concordantemente, a presente invenção proporcionacabergolina na forma TAME compreendendo menos de 2% em pesode outros polimorfos.

Preferivelmente, a forma TAME de cabergolinacompreende menos do que 1% em peso de outros polimorfos.

Mais prêferivelmente, a forma TAME de cabergolinacompreende menos do que 0,5% em peso de outros polimorfos.

Mais preferivelmente, a forma TAME de cabergolinacompreende menos do que 0,1% em peso de outros polimorfos.

Em um método da invenção estabelecido em maioresdetalhes nos exemplos, a cabergolina pode ser dissolvida emura solvente o qual compreende éter t-amilmetílico, e asolução esfriada até uma temperatura de 5°C ou menor. Deacordo com o primeiro aspecto da invenção, o solventepreferivelmente compreende pelo menos 75% em volume de étert-amilmetílico, preferivelmente de pelo menos 95% e, maispreferivelmente, de pelo menos 98%. Em uma modalidadeespecífica, o solvente consiste somente de éter t-amilmetíIico.

Alternativamente, por exemplo, como parte doprocedimento preparativo para sintetizar cabergolina, podeser usado éter t-amilmetílico como um solvente para extraircabergolina de uma fase aquosa. Dessa forma, de acordo comoutro aspecto da presente invenção, é fornecido um métodode preparação de uma nova forma sólida de cabergolina comuma alta pureza química e polimórfica a qual compreende aextração de cabergolina a partir de uma solução aquosa sua,usando um solvente compreendendo éter t-amilmetílico erecuperando a referida forma sólida a partir da fase deéter t-amilmetílico.

Preferivelmente, o solvente compreende pelo menos 75%em volume de éter t-amilmetílico, mais preferivelmente pelomenos 95% e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 98%. Emuma modalidade específica, o solvente consiste somente deéter t-amilmetílico.

Em modalidades da invenção estabelecidas em maioresdetalhes nos exemplos abaixo, a cabergolina é dissolvida emum solvente consistindo de éter t-amilmetílico. Isso éconvenientemente feito acima da temperatura ambiente,tipicamente em cerca de 30 a 60 °C, pref erivelmente emcerca de 40 a 50 °C e a solução resultante épreferivelmente filtrada para remover o materialparticulado. A temperatura da solução é, a seguir, reduzidaaté 20 a 30°C ou abaixo, pref erivelmente de 26 a 28°C eum precipitado de cabergolina/solvato de éter t-amilmetílico formado. Isso pode ser estimulado por agitaçãoe também por semeadura, por exemplo, usando a Formacristalina I de cabergolina.

A suspensão resultante pode, a seguir, serconvenientemente adicionalmente esfriada, por exemplo, atédê 0 a 5°C e mantida nesta temperatura por um período de10 a 20 horas.

A pasta resultante pode, dessa forma, ser filtradapara recuperar o sólido, o qual é opcionalmente lavado, porexemplo, com pequenas quantidades de éter t-amilmetílico, ea seguir seca para produzir cabergolina/solvato de éter t-amilmetílico com alta pureza. O produto pode seropcionalmente seco sob vácuo ou em uma atmosfera de gásinerte. O produto foi determinado como sendo um novopolimorfo, o qual nós designamos "forma de cabergolinaTAME".

A Forma TAME de cabergolina pode ser ainda utilizadana produção de outras formas de cabergolina com a vantagemde que o método resulta na cabergolina com uma alta pureza.A presente invenção, concordanteraente, proporciona ummétodo de preparo da Forma I de cabergolina, a qualcompreende a conversão da Forma TAME de cabergolina naForma I de cabergolina.

Em um aspecto da invenção, a Forma TAME de cabergolinaé seca para remover o solvente éter t-amilmetílico e acabergolina produzida é, a seguir, convertida na Forma I decabergolina.

Em outro aspecto da invenção, a Forma TAME decabergolina, ou a cabergolina produzida pela sua secagem, édissolvida em um solvente compreendendo tolueno,etilbenzeno, 4-fluortolueno, l-cloro-4-fluorbenzeno, 1,4-difluorbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno ou xileno e a Forma Ide cabergolina é recuperada a partir da solução formada.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, éfornecido um método de produção de cabergolina, o qualcompreende a reação de um composto de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>

em um solvente, o qual compreendetrifluormetilbenzeno.

Preferivelmente, o cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC.HCl) écombinado com trifluormetilbenzeno (BTF) e álcali aquoso, euma solução de EDAC em BTF é recuperada.

Mais pref erivelmente, a solução de EDAC em BTF écombinada com uma suspensão do composto de fórmula (II) emBTF.

Em um outro aspecto da invenção, a mistura reacional éaquecida até uma temperatura de 35 até 38 °C.

A invenção será agora descrita em maiores detalhes nosseguintes exemplos e com referência aos desenhosassociados, dos quais:

As figuras Ia e Ib mostram espectros de CPMAS 13C doproduto do Exemplo 2 (designado Forma TAME de cabergolina)a -30°C e em temperatura ambiente, respectivamente;

A figura 2 mostra um traço de calorimetria devarredura diferencial (DSC) da cabergolina forma TAME;

A figura 3 mostra uma varredura de "DRIFT IR" dacabergolina Forma TAME;

As figuras 4a e 4b mostram padrões de difração deraio-X da forma TAME de cabergolina;As figuras 5a e 5b mostram os resultados dasdeterminações do tamanho de partícula para a cabergolinaForma TAME.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Síntese da cabergolina

É adicionado Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC.HC1) a uma mistura agitada detrifluormetilbenzeno (BTF) e carbonato de potássio aquoso25% p/p. A mistura é agitada até uma solução de duas faseslímpida ser obtida. As camadas são deixadas separar e acamada aquosa inferior é descartada. A camada orgânicasuperior é agitada com carbonato de potássio anidro efiltrada para proporcionar uma solução de EDAC em BTF.

Uma suspensão de um composto de fórmula (II) em BTF éagitada a 18 a 24°C e a quantidade requerida de EDAC emsolução de BTF é carregada. A suspensão resultante é, aseguir, aquecida até uma temperatura de 35 até 38 0C emantida nessa temperatura até a reação ser completada. Asolução é filtrada e é adicionada água purificada. Ácidoacético glacial é, a seguir, adicionado para levar o pH atéde 5,0 a 5,5. A fase aquosa superior é separada. Éadicionado éter t-butilmetílico na fase aquosa superior euma solução de hidróxido de potássio 20% p/p é adicionadapara ajustar o pH de 9,5 a 10,0.

As camadas são separadas e a camada aquosa inferior éextraída com éter t-butilmetílico. As duas camadasorgânicas superiores são combinadas e lavadas com cloretode sódio 13% aquoso. A camada orgânica superior é, aseguir, separada e agitada com carvão vegetal. A mistura é,a seguir, filtrada e concentrada sob vácuo a 35 a 38 °C atécerca de 2 a 3 volumes. É adicionado acetonitrila e osolvente trocado através de destilação sob vácuo em 35 a 38°C até cerca de 2 a 3 volumes.

A solução de acetonitrila resultante pode, a seguir,ser usada como material de partida para a produção dospolimorfos desejados para incorporação em preparaçõesfarmacêuticas, por exemplo, através dos procedimentos doPedido de Patente Internacional acima mencionado No. WO05/105796 e pelos Pedidos de Patente do Reino Unido Nos.0505965.4 e 0515430.7.

Exemplo 2 Formação do solvato TAME

Cabergolina (4,0 g) foi dissolvida em 10 mL de éter t-amilmetílico e colocada em uma manta aquecedora ajustadapara 50 °C. Uma solução límpida foi obtida depois de 15minutos quando a temperatura alcançou 41 °C. A solução foifiltrada através de um filtro de 0,45 mícrons e a soluçãoresultante foi esfriada até de 20 a 26 0C e espalhada com1% p/p de cabergolina Forma 1 pura.

A cristalização se iniciou a 27 0C e a suspensãoresultante foi esfriada até de 0 a 5 0C e mantida nestatemperatura por mais de 16,5 horas. O sólido brancoresultante foi filtrado sob uma atmosfera de nitrogênio. 0produto obtido tinha um peso úmido de 3,55 g,correspondendo a uma recuperação de 88,8%.

Amostras do produto foram submetidas à espectrometriade massa 13C, à calorimetria de varredura diferencial(DSC), ao "DRIFT IR", à DSC, às análises cristalográficasde raio-X, à cromatografia a gás, à HPLC e à análise detamanho de partícula e determinadas como sendo uma novaforma cristalina. Além disso, o produto foi descoberto comoapresentando uma pureza excepcionalmente alta e como sendolivre do isômero de cabergolina de fórmula (IV).

RESULTADOS DAS ANÁLISES

1. Espectros de CPMAS 13C

Duas amostras do produto do Exemplo 2 foram submetidasà espectroscopia de CPMAS 13C a -30°C e em temperaturaambiente. Os resultados estão mostrados nas Figuras Ia eIb, respectivamente.

As amostras foram consideradas como sendoexcepcionalmente puras e não houve evidência da presença dequaisquer isômeros ou outras formas polimórficas. As linhasestreitas (rotuladas "s" no traço ambiente da Fig. IB sãoconsideradas como sendo derivadas do solvente (éter t-amilmetílico).

Diferenças de intensidade entre os traços de -30°C eda temperatura ambiente (notoriamente a 32 e 43,2 ppm) sãoconsiderados como sendo devido a uma alteração nodeslocamento da cadeia lateral de NMe2 de cabergolina.2. Análise cristalográfica de raio-X

Análises cristalográficas de raio-X indicaram que oproduto do Exemplo 2 consistiu de um único polimorfo.

Experimental

Dados de difração de pó de raio-X foram coletados emtemperatura ambiente em um difratômetro de raio-X PhilipsPW 1050/30 automatizado usando radiação CuKa filtrada comNi (λ = 1,5418 A), em uma placa plana de geometria Θ/2Θ. Osdados foram coletados na faixa de 5 a 70° 2θ, em passos de0,05°, com um tempo de varredura de 2 s por passo e com umtempo de atraso de 1 s. A amostra foi estocada a -20 °Cantes do experimento.

O padrão de difração de pó de raio-X para a amostraexaminada está mostrado na Fig. 4a e na 4b, com dados de15 pico medidos na Tabela 1.

O padrão XRD é forte, porém mostrou alargamento depico. Esse alargamento é uma conseqüência de tamanho departícula pequeno e reflete uma cristalinidaderelativamente baixa. Os dados observados foram comparadoscom os padrões de difração para os polimorfos conhecidos eas formas solvatadas. Os dados não correspondem à Forma I,forma II ou Forma V solvatada. Os dados foram transformadospara comparação com aqueles apresentados no pedido depatente PCT/US2 004/0143 67 coletados usando radiação CoKa.Nenhum emparelhamento claro é evidente.

Tabela 1<table>table see original document page 18</column></row><table>

3. Cromatografia a gás

O produto do Exemplo 2 foi submetido à cromatografia agás usando os seguintes aparelhos e condições..Aparelho

Sistema CG consistindo de: Carreador de nitrogênio,ar e gás hélio regulado

Injetor automático

Forno de coluna termostatizado, porta de injetor edetector FID

Reagentes

Éter terc-amilmetllico

Dimetilformamida grau HPLC (DMF) (solvente dissolutor)

Condições cromatográficas

Coluna: ZB-624 (3OM X 0,32 MM X 1,8 μΜ) com intervalode retenção de sílica desativada.

Entrada: 250 °C, divisão de 40:1. Pressão de cabeça decoluna de He 0,06 MPa (9,0 psi), modo de pressão constante.

Volume de injeção: 5,0 μm.

Forno: 85°C (5 min de espera) , a seguir, para 250 0Ca 120 °C/min, espera de 5,0 minutos.

Detector: FID a 250 °C. Composição de N2 a 45 mL/min,H2 a 40 mL/min e ar a 450 mL/min.

Tempos de retenção aproximados

Éter terc-amilmetílico 4,84 minutos

Preparo de padrão de 0,0 mg/mL até 2,724 mg/mL.

Quando plotado contra a concentração, as áreas dospicos mostraram uma elevada linearidade. A amostra continha18,75% de TAME.

4. DSC, wDRIFT IR", Análise de tamanho de partículasOs dados nas Figuras 2, 3, 5a e 5b confirmam a purezae a excelente distribuição de tamanho de partícula da FormaTAME de cabergolina. Análise de HPLC mostrou que o materialtem uma pureza de 99,8 %.

Claims (25)

1. Solvato para a cabergolina, caracterizado pelo fato decompreender cabergolina e éter t-amilmetílico, designadocabergolina Forma TAME.

2. Cabergolina Forma TAME7 de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de exibir um padrão de difraçãode raio-X compreendendo picos expressos em graus dois-teta em aproximadamente 13,99, 15,63, 16,16, 16,68,- 17,06, 17,78, 20,78, 21,68, 23,40, 23,48 e 25,88.

3. Cabergolina Forma TAME, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de ter o padrão de difração depó de raio-X substancialmente conforme mostrado naFigura 4b.

4. Cabergolina Forma TTiME, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato decompreender menos de 2% em peso de outros polimorfos.

5. Cabergolina Forma TAME, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de compreender menos de 1% empeso de outros polimorfos.

6. Cabergolina Forma TAME, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de compreender menos de 0,5% empeso de outros polimorfos.

7. Cabergolina Forma TAME, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de compreender menos de 0,1% empeso de outros polimorfos.

8. Método de preparo de cabergolina Forma TAME, de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 7,caracterizado pelo fato de compreender a dissolução decabergolina em um solvente compreendendo éter t-amilmetílico e a recuperação de cabergolina Forma TAME apartir da solução formada.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que a solução é esfriada até a temperaturade 5°C ou abaixo.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que a solução é esfriada até a temperaturade 0 a 5 °C.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o solventecompreende pelo menos 75% em volume de éter t-amilmetíIico.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o solvente compreendepelo menos 95% em volume de éter t-amilmetílico.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o solvente compreendepelo menos 98% em volume de éter t-amilmetílico.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 8 a 14, caracterizado pelo fato de que a cabergolinaForma TAME é recuperada por filtração.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 8 a 15, caracterizado pelo fato de que a cabergolinaForma TAME recuperada é seca.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que a cabergolina Forma TAMErecuperada é seca em uma atmosfera de gás inerte.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que a cabergolina Forma TAMErecuperada é seca sob vácuo.

18. Método de preparo de cabergolina, caracterizado pelofato de compreender a reação de um composto de fórmula(II)<formula>formula see original document page 23</formula>em um solvente, o qual compreendetrifluormetilbenzeno.

19. Método, de acordo com a . reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que cloridrato de N- (3-dimetilaminopropi1)-N-etilcarbodiimida (EDAC.HC1) écombinado com trifluormetilbenzeno (BTF) e álcaliaquoso, e uma solução de EDAC em BTF é recuperada.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que a solução de EDAC em BTFé combinada com uma suspensão do composto de fórmula(II) em BTF.

21. Método de purificação de cabergolina, caracterizadopelo fato de compreender a extração de cabergolina deuma solução aquosa utilizando um solvente, o qualcompreende éter t-amilmetílico.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa decabergolina é o resultado de um desenvolvimento aquosoda reação de qualquer uma das reivindicações 18 a 20.

23. Método de preparo de cabergolina Forma I,caracterizado pelo fato de compreender a conversão decabergolina Forma TAME em cabergolina Forma I.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que a cabergolina Foarma TAMEé seca para remover o solvente éter t-amilmetílico e acabergolina produzida é, a seguir, convertida nacabergolina Forma I.

25. Método, de acordo ou com a reivindicação 23 ou com areivindicação 24, caracterizado pelo fato de que acabergolina Forma TAME ou a cabergolina é dissolvida emum solvente compreendendo tolueno, etilbenzeno, 4-fluortolueno, 1-cloro-4-fluorbenzeno, 1,4-difluorbenzeno, 1,3,5-trimetilbenzeno ou xileno e acabergolina Forma I é recuperada a partir da soluçãoformada.