WO2006088129A1 - プロリン誘導体の塩、またはその溶媒和物、及びその製造方法 - Google Patents

プロリン誘導体の塩、またはその溶媒和物、及びその製造方法 Download PDF

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methyl
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Tomohiro Yoshida
Hiroshi Sakashita
Naoko Ueda
Shinji Kirihara
Satoru Uemori
Reiko Tsutsumiuchi
Fumihiko Akahoshi
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Mitsubishi Pharma Corporation
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to 3- ⁇ (2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenol) useful as a dipeptidyl peptidase IV (hereinafter referred to as DPP-IV) inhibitor.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • DPP-IV inhibitors inhibit the inactivity of glucagon-like peptide-1 (hereinafter referred to as GLP-1) in plasma and enhance its incretin action. It is in the research and development stage as a drug that is useful as a drug that can be effective in the treatment of diabetes, particularly type 2 diabetes (see Patent Documents 1 to 6 and Non-Patent Document 1).
  • Compound I 3- ⁇ (2 S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenol-1H-pyrazole-5- ) Piperazine-1-yl] pyrrolidin-2-ylcarbonyl ⁇ thiazolidine (hereinafter referred to as Compound I).
  • Compound I is described in the form of the trihydrochloride salt, but this salt has pharmaceutically undesirable properties in terms of stability and hygroscopicity and is difficult to manufacture in the same form with reproducibility. It was recognized that In order to meet the regulatory requirements in drug development, in particular, certain quality compounds must be produced reproducibly, so these properties found in the trihydrochloride of Compound I are important for drug development. It is considered disadvantageous.
  • Patent Document 7 “I Compound I” and other salts of other thiazolidine derivatives are disclosed as example compounds. There has been a discussion about polymorphism.
  • crystal polymorphism The ability of a substance to crystallize into two or more crystal structures is known as polymorphism, and individual crystal forms are called crystal polymorphs. Different crystal polymorphs of the same compound may have completely different physical properties such as storage stability and solubility. these Differences in physical properties may lead to differences in action effects. Because of these differences, the study of individual crystal polymorphs and mixtures of crystal polymorphs is particularly useful in drug development.
  • Patent Document 1 International Publication No. 97/040832 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 98/019998
  • Patent Document 3 US Pat. No. 5,939,560
  • Patent Document 4 International Publication No. 01/055105 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 02/002560 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 02/062764 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 02/014271 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 J. Med. Chem., 47 (17), 4135-4141 (2004)
  • An object of the present invention is to provide a compound I having excellent characteristics in terms of stability, solubility, hygroscopicity, bioavailability, and the like, and a reproducible crystal structure, which are desired for a pharmaceutical product. And to provide a method for producing them.
  • the present inventors prepared one or more tribasic acid salts of Compound I, characterized the crystals of the respective salts or their solvates, and preferred in terms of stability and hygroscopicity. Has ⁇ characteristics A new salt of Compound I was found. As a result of further intensive studies, the inventors have found a stable industrial preparation method for the novel salt of the present invention and have completed the present invention.
  • the gist of the present invention resides in the following salts (1) to (33) or a solvate thereof, and a production method thereof.
  • Organic or inorganic monobasic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, mesylic acid, tosylic acid, besylic acid, hydrochloric acid, naphthalene-1-sulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, gallic acid, Is camphorsulfonic acid, the salt according to the above (1), or a solvate thereof (however, when the monobasic acid is hydrochloric acid, the salt is 2 or 2.5 hydrochloride),
  • Solubility in water at ambient temperature is 7 mg / mL! And 2 g / mL monobasic acid and 3- ⁇ (2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenol -L-1H-pyrazole-5-yl) piperazine-1-yl] pyrrolidine-2-ylcarbol ⁇ thiazolidine salt, or a solvate thereof,
  • the diffraction angle represented by 20 has peaks at 5.4 °, 13.4 °, 14.4 °, 22.6 ° and 26.5 ° (each ⁇ 0.2 °). (14) or a hydrate thereof,
  • the acceptable solvent is water and / or the solvent selected in the “residual solvent Q3C ICH guidelines” with a daily intake allowance (“PDE”) exceeding 10 mg / day.
  • PDE daily intake allowance
  • Each of the novel crystalline polymorphs of a salt of Compound I or a solvate thereof has improved stability, improved hygroscopicity (deliquescent), rapid isolation from the solvent, and formulation Has one or more properties selected from the ease of preparation and facilitates the development of Compound I as a pharmaceutical.
  • FIG. 1 is a measurement result of powder X-ray diffraction of the title compound of Example 4.
  • the Y axis is the diffraction intensity, and the horizontal axis is the diffraction angle (2 ⁇ ).
  • FIG. 2 is a measurement result of powder X-ray diffraction of the compound of Example 5 (1).
  • the Y axis is the diffraction intensity, and the horizontal axis is the diffraction angle (2 ⁇ ).
  • FIG. 3 is a measurement result of powder X-ray diffraction of the compound of Example 5 (2).
  • the Y axis is the diffraction intensity, and the horizontal axis is the diffraction angle (2 ⁇ ).
  • FIG. 4 is a result of measuring powder X-ray diffraction of the compound of Example 5 (3).
  • the Y axis is the diffraction intensity, and the horizontal axis is the diffraction angle (2 ⁇ ).
  • FIG. 5 is a measurement result of hygroscopicity of the title compound of Example 3.
  • 101 is the adsorption of water to the compound at the horizontal axis humidity
  • ⁇ ichi is the water desorption from the compound at the horizontal axis humidity.
  • the trihydrochloride of compound I can be produced according to the synthesis method described as Example 222 of WO 02/14271.
  • This base uses an appropriate base such as an alkali metal or alkaline earth metal carbonate (sodium bicarbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate) or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide. (Such as sodium hydroxide or potassium hydroxide).
  • a hydrocarbon solvent such as benzene or toluene
  • a halogenated hydrocarbon solvent dimethoxycarbon solvent
  • dichloromethane, dichloroethane, chloroform, or Compound I can be obtained by extraction with tetrasalt, carbon, etc.
  • ethyl acetate ethyl acetate
  • the 2.5 hydrobromide salt of Compound I can also be produced by the following scheme.
  • This reductive amination reaction is carried out with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (II) or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (III) is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 1 to 2 mol, and a metal hydride complex (sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, triacetoxy borohydride).
  • a complex hydrogen compound such as sodium or diborane is used in an amount of about 0.5 to 10 moles, preferably about 1 to 2 moles, and an acidic catalyst (acetic acid, P-toluenesulfonic acid, or In an inert solvent in the presence of boron fluoride 'jetyl ether complex, etc.).
  • inert solvents examples include alcohols (methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol (hereinafter referred to as IPA), butanol, etc.), nitriles (acetonitrile, propio-tolyl, etc.), Amides (formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone), ethers (jetyl ether, diisopropyl ether, t- Butyl methyl ether, 1,4-dioxane, or tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF)), halogenated hydrocarbons (such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane), hydrocarbons ( n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, etc.), or any mixed solvent thereof.
  • alcohols m
  • the reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 80 ° C, and the reaction time is about 0.5 to 96 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C., and the reaction time is about 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the salt represented by the formula (IV) can be obtained by filtering the precipitate.
  • the form of the salt of the present invention is not particularly limited, and may be an oily substance, amorphous (amorphous), or crystalline.
  • a preferred salt form is a crystal.
  • Examples of the salt in the form of crystals include 2.0 hydrochloride, 2.5 hydrochloride, dihydrobromide, 2.5 odorous hydrochloride, 2 mesylate, 3 mesylate, 2 tosylate, 2-besylate, 2-naphthalene-1-sulfonate, 2-naphthalene-2-sulfonate, 2 (+)-camphorsulfonate, 2 maleate, 2 fumarate, or 2L-tartrate, etc. Can be illustrated. These salts can also be characterized by diffraction peaks in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the crystal polymorphs of 2.0 hydrobromide are referred to as Form A, Form B and Form C.
  • the salt in the crystalline form is also referred to herein as 2.0 hydrobromide, where appropriate.
  • the crystal polymorphs of 2-tosylate are A, B and C
  • the crystals of 2-tosylate are A, B and C
  • the crystals of 2-besylate are A.
  • Forms B and B, 2 maleate crystal polymorphs are referred to as A and B forms
  • 2 fumarate crystal polymorphs are referred to as A and B forms, respectively.
  • the solvate of the salt of the present invention may exist as a solvate such as hemi, mono-, di-, tri-, tetra-, penta, hexa and the like.
  • Solvents used for crystallization (alcohols (such as methanol, ethanol, or IPA), aldehydes, ketones (such as acetone), or esters (such as ethyl acetate)) and water contained in these solvents are contained in the crystal lattice. Can be incorporated. In general, it is impossible to predict the force at which a solvent will become a solvate or a non-solvate during crystallization and subsequent manufacturing steps. They depend on the compound, the production conditions and the combination of various interactions between the chosen solvent, especially water.
  • the salt of the present invention may be a solvate of a solvent (such as water or an organic solvent) or a non-solvate. That is, the salt of the present invention may be a hydrate or a non-hydrate. May be. In the case of a hydrate, the amount of water to be hydrated may vary depending on various conditions, but is preferably a hydrate of 2.0 or less, more preferably 1.0 to 2.0 hydrate.
  • the salt of the present invention may contain a solvent that is safe for mammals (such as those that are pharmaceutically, pharmacologically, or physiologically acceptable), or may be solvated with the solvent. May be.
  • solvents are those whose daily intake allowance (“PDE”) exceeds 10 mg / day in the “ICH Guidelines for Residual Solvent Q3C” and / or classes in the “ICH Guidelines for Residual Solvent Q3C” The power of 3 is also chosen.
  • ethanol 1-propanol, IPA, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, acetic acid, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate
  • examples include formic acid, ethyl formate, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, heptane, pentane, jetyl ether, t-butyl methyl ether, THF, anisole, tamen, and dimethyl sulfoxide.
  • solvents ethanol is preferred.
  • the content of “solvent” is 50000 ppm or less, preferably 5000 ppm or less.
  • the salt of the present invention can be produced by a method known per se, for example, Compound I, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, mesylic acid, maleic acid, tosylic acid, besylic acid, naphthalene-1 -Sulfonic acid, naphthalene-2-sulphonic acid, gallic acid, (+) _ camphorsulphonic acid, (-)-camphorsulfonic acid, fumaric acid, sulfuric acid, succinic acid, L-tartaric acid, ethanedisulfonic acid, Chenic acid or phosphoric acid power
  • the salt of the present invention can be obtained by reacting with a selected organic acid or inorganic acid.
  • This reaction is generally performed in the absence of a solvent or in an inert solvent.
  • inert solvents include water, alcohols (such as methanol, ethanol, 1-propanol, IPA, or butanol), ketones (such as acetone or methyl ethyl ketone), and nitriles (acetonitrile).
  • amides (formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone), ethers (jet ether, Diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, 1,4-dioxane, or THF), esters (such as ethyl formate, ethyl acetate, or propyl acetate), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, Or 1,2-dichloroethane, etc.), carbonization Examples include hydrogens (such as n- hexane, cyclohexane, benzene, or toluene), sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide), polar solvents (such as sulfolane or hexamethylphosphorylamide), or any mixed solvent thereof. It is done. Among these solvents,
  • the "inert solvent” is generally used in an amount of 1 to 100 w / v%, preferably 2 to 50 w / v%, relative to Compound I.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. and the reflux temperature of the solvent, preferably 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is usually about 1 minute to 24 hours, preferably about 10 minutes to 6 hours, more preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • the salt thus obtained is isolated from the reaction mixture by a separation means known per se (concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.) It can be purified.
  • the salt of Compound I can be obtained in the crystalline state.
  • crystallization method include those known per se, such as crystallization from solution, crystallization from steam, and crystallization of melt strength (AS Myerson Ed., Handbook of Industrial, rystallization second Edition, Butterworth— Heinemann 200 2).
  • Examples of the method for "crystallization of solution force" include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method or electrolysis method), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like.
  • Examples of the solvent to be used include the same solvents as the “inert solvent”.
  • Examples of the method of "vapor-powered crystal” include a vaporization method (a sealed tube method or a gas flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • crystallization of the salt of Compound I crystallization by cooling of a solution in which the salt of Compound I is dissolved by heating to 40 ° C to the reflux temperature of the solvent used, or the salt of Compound I is used. Crystallization or the like by adding a poor solvent to a solution (particularly concentrated solution) in which is dissolved.
  • an X-ray analysis method is generally used as a method for analyzing the obtained crystal. The measurement results of X-ray analysis show that the force 2 ⁇ value expressed as the diffraction intensity on the Y axis and the diffraction angle (2 ⁇ ) on the horizontal axis varies within a certain range even when the same crystal form is measured. Is observed.
  • ⁇ 0.2 ° is a general variation, but a larger error may occur depending on the measurement conditions.
  • those skilled in the art will compare crystal forms in consideration of these variations.
  • the salt of the present invention or a solvate thereof may cause a slight shift in diffraction angle depending on the water content, and these are also included in the scope of the present invention.
  • the salt of the present invention or a solvate thereof (hereinafter simply referred to as the salt of the present invention) has excellent stability, it can be stored at room temperature over a long period of time, and it is a complicated operation in the production process and storage. It is useful as a drug substance for pharmaceuticals because it is not necessary and it is easy to formulate. Furthermore, since the salt of the present invention has high solubility in water, a dosage form with a higher degree of freedom can be developed as an injectable preparation.
  • the carrier of the present invention is pharmaceutically acceptable (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, or solubilizer) and the like.
  • Pharmaceutical compositions or formulations obtained by mixing (tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs, suspensions, solutions, injections, drops, or sittings) In the form of an agent etc.) orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion method, and the like.
  • injectable preparations can be prepared by methods known in the art.
  • Suppositories for rectal administration can be prepared by mixing the drug with an appropriate excipient.
  • solid dosage forms for oral administration include those mentioned above such as powders, granules, tablets, pills, capsules and the like.
  • liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, and solutions.
  • the dosage of the salt of the present invention is the age, body weight, general health condition, sex, meal, administration time, dosage. It will be determined by considering these and other factors depending on the method of administration, the rate of excretion, the combination of drugs, or the condition of the patient being treated at the time.
  • the salt of the present invention can be used safely with low toxicity, and its daily dose varies depending on the patient's condition, body weight, type of salt, route of administration, etc.
  • 0.05 to 50 mg / kg body weight / day is administered in one to several times a day.
  • thermal analysis shows the temperature at the intersection (onset value) on the extension of the straight line part before melting and the straight line part during melting in the heat curve (onset value) and the temperature at the inflection point near the melting point ( peak top value).
  • the powder X-ray diffraction pattern showed a characteristic peak at an angle of 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) o-NMR was measured with a 300 MHz nuclear magnetic resonance spectrometer.
  • the chemical shift of ' ⁇ - ⁇ MR was expressed in parts per million (ppm) using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard and relative delta ( ⁇ ) values.
  • Coupling constants indicate trivial multiplicity in hertz (Hz), expressed as s (singlet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet), etc.
  • Infrared spectroscopic (IR) absorbance intensities were expressed as st (strong), m (medium), and w (weak).
  • Example 1 60 mg of the title compound of Example 1 was suspended in 3.0 mU of ethyl acetate and heated to reflux for 13 hours. After cooling at room temperature, the precipitate was collected by filtration and dried under hot air at 40 ° C. to give the title compound as crystals (50 mg yield 85%).
  • This toluene layer was washed with 90 L of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 90 L of water in this order, and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • 224 L of IPA was added, and 25.08 kg of 48% hydrobromic acid was added dropwise at about 80 ° C., followed by refluxing for 2.5 hours.
  • the reaction was cooled and stirred at about 60 ° C for 1.5 hours, then at about 40 ° C for 2 hours, and further at room temperature for 2 hours.
  • the precipitate was collected by filtration, washed with IPA 30 L, and dried under warm air to give the title compound solid (29.76 kg, yield 91%).
  • Test example 1 [0065] Measurement of powder X-ray diffraction
  • FIG. 2 shows the result of the powder X-ray diffraction measurement of the A-form crystal of the title compound of Example 5.
  • FIG. 3 shows the result of the powder X-ray diffraction measurement of the B-form crystal of the title compound of Example 5.
  • FIG. 4 shows the results of powder X-ray diffraction measurement of the C-form crystal of the title compound of Example 5.
  • Test example 2 shows the results of the powder X-ray diffraction measurement of the A-form crystal of the title compound of Example 5.
  • FIG. 3 shows the result of the powder X-ray diffraction measurement of the B-form crystal of the title compound of Example 5.
  • FIG. 4 shows the results of powder X-ray diffraction measurement of the C-form crystal of the title compound of Example 5.
  • the moisture absorption property of the title compound of Example 3 was measured using a moisture adsorption measuring device under the following measurement conditions.
  • a visual method was used which can easily grasp the maximum solubility with a small amount of sample.
  • the temperature was measured at 37 ° C.
  • About 3 mg of the title compound of Example 3 was placed in a sample bottle with a screw cap, and 0.15 mL of the test solution was collected and sealed. After the sample was dispersed by applying ultrasonic waves for 1 minute, this was added together and placed in a constant-temperature shaking water bath stabilized at 37 ° C. After shaking for 1 hour, dissolution was confirmed by visual observation.
  • the solubility of the title compound of Example 3 in water was 20 mg / mL or more at 37 ° C.
  • the salt of Compound I or its solvate, or each new crystalline polymorph has improved stability, improved hygroscopicity (deliquescent), rapid isolation from solvents, and ease of formulation. Promote the development of Compound I as a pharmaceutical product with one or more selected properties [0070] This application was filed with priority from Japanese Patent Application No. 2005-04-1851.

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Abstract

ジペプチジルペプチダーゼ－IV阻害薬として有用な3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン(化合物I)の安定性や吸湿性の面で優れた特性および再生可能な結晶構造を有する化合物を見出すこと、並びにそれらを製造する方法を提供する。

Description

明 細 書
プロリン誘導体の塩、またはその溶媒和物、及びその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (以下、 DPP-IVと記す)阻害薬として有用 な 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル ]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジンの新規な塩、またはその溶媒和物に関す る。
背景技術
[0002] DPP-IV阻害薬は、血漿中のグルカゴン様ペプチド- 1(以下、 GLP-1と記す)の不活 性ィ匕を阻害し、そのインクレチン作用を増強するため、糖尿病治療薬等として有用で あり、糖尿病、特に 2型糖尿病の治療において有効であり得る薬剤として研究開発段 階にある (特許文献 1ないし 6、非特許文献 1参照)。
[0003] 有用なチアゾリジン誘導体についても一連の化合物が報告されている。 （特許文献
7参照)。この文献に記載された実施例化合物の中でも、注目すべきものとして、 3-{(2 S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリ ジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジンがある (以下、化合物 Iと記す)。化合物 Iは 3塩酸 塩の形態で記載されているが、この塩は安定性や吸湿性の面で薬学的に望ましくな い特性を有し、同一形態で再現性をもって製造するのが困難であることが認められた 。医薬品の開発における規制要件を満たすためには、特に、一定の品質の化合物を 、再現性をもって製造しなければならないので、化合物 Iの 3塩酸塩に認められるこれ らの特性は医薬品の開発には不利なものと考えられる。
[0004] また、この文献 (特許文献 7)には「ィ匕合物 I」ならびにその他のチアゾリジン誘導体に おける特定の塩が実施例化合物として開示されている力 いずれの実施例化合物に ぉ ヽても結晶多形に関する議論はなされて 、な 、。
[0005] ある物質が 2種以上の結晶構造に結晶化する能力はポリモルフィズム (polymorphis m)として知れらており、個々の結晶形は結晶多形と呼ばれている。同一化合物の異 なる結晶多形は、保存安定性や溶解性等の物性が全く異なる場合がある。これらの 物性の違いは作用効果における差に結びつく場合がある。これらの相違により、個々 の結晶多形や結晶多形の混合物の検討は、医薬品開発において特に有用である。
[0006] なお、結晶多形は命名方法により、 A形、 B形、 I形、 II形、 α形、 13形等複数の表記 が存在する。また、これらの表記において、「形」の代わりに「型」 (Α型等)を使用する 場合もある力 いずれの表記であっても同様の意味で用いられる。
[0007] し力しながら、ある化合物において種々の結晶多形を見つけることは、必ずしも容 易に検討できるとは限らない。さらに、ひとたび特定の結晶多形の存在が認識され、 その特徴が好ましいものであるとされた場合、 研究者はその結晶多形を常に一定に 単一結晶として多量に供給する方法を見出さなければならない。ある結晶多形の単 一結晶あるいは実質的な単一結晶を供給する方法を確立することは容易ではなぐ 鋭意検討を必要とする。
特許文献 1：国際公開第 97/040832号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 98/019998号パンフレット
特許文献 3：米国特許第 5939560号
特許文献 4:国際公開第 01/055105号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 02/002560号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 02/062764号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 02/014271号パンフレット
非特許文献 1 :J. Med. Chem., 47(17), 4135-4141(2004)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明における課題は、化合物 Iに関して、医薬品とするために所望される、安定 性、溶解性、吸湿性、または生物学的利用能等の面で優れた特性および再生可能 な結晶構造を有する化合物を見出すこと、並びにそれらを製造する方法を提供する ことにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、化合物 Iの一な 、し三塩基酸塩を調製し、それぞれの塩またはそれ らの溶媒和物の結晶を特徴付け、安定性並びに吸湿性の点で好ま Uヽ特性を有す る化合物 Iの新規塩を見出した。さらに鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規塩の 安定的な工業的調製方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は以下の (1)ないし (33)に記す塩またはその溶媒和物、お よびそれらの製造方法に存する。
(1) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジンと有機または無機の一ないし三塩基酸 との塩、またはその溶媒和物、
(2)有機または無機の一塩基酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベ シル酸、塩酸、ナフタレン- 1-スルホン酸、ナフタレン- 2-スルホン酸、没食子酸、また はカンファースルホン酸である前記 (1)に記載の塩、またはその溶媒和物 (ただし、一 塩基酸が塩酸の場合、塩は 2または 2.5塩酸塩である)、
(3)有機または無機の二塩基酸がフマル酸、マレイン酸、硫酸、コハク酸、 L-酒石酸 、ェタンジスルホン酸、またはクェン酸である前記 (1)に記載の塩、またはその溶媒和 物、
(4)有機または無機の三塩基酸がリン酸である前記 (1)に記載の塩、またはその溶媒 和物、
(5) 2.0臭化水素酸、 2.5臭化水素酸、 2マレイン酸、 2トシル酸、 2べシル酸、 2塩酸、 2. 5塩酸、 2ナフタレン- 1-スルホン酸、 2ナフタレン- 2-スルホン酸、 2カンファースルホン 酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、 L-酒石酸、またはクェン酸との塩である、前記 (1)に記 載の塩、またはその溶媒和物、
(6) 2.0臭化水素酸、 2.5臭化水素酸、 2マレイン酸、 2トシル酸、 2.5塩酸、 2ナフタレン- 1-スルホン酸、 2メシル酸、 3メシル酸、または 2ナフタレン- 2-スルホン酸との塩である 前記 (5)記載の塩、またはその溶媒和物、
(7)周囲温度での水への溶解度が 7mg/mLな!、し 2g/mLである一塩基酸と 3-{(2S,4S)- 4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2 -ィルカルボ-ル}チアゾリジンとの塩、またはその溶媒和物、
(8) 37°Cでの水への溶解度が 20 mg/mL以上である前記 (7)に記載の塩、またはその 溶媒和物、 (9) pH9から 12での水への溶解度が 7 mg/mLである前記 (7)に記載の記載の塩、また はその溶媒和物、
(10) 25°Cで測定した吸湿性が 6%以下である前記 (1)に記載の塩、またはその溶媒和 物、
(11) 25°Cで測定した相対湿度 0%から 50%の範囲における吸湿性が 5%である前記 (10) に記載の塩、またはその溶媒和物、
(12) 25°Cで測定した相対湿度 5%から 90%の範囲における吸湿性が 2%である前記 (10 )に記載の塩、またはその溶媒和物、
(13)塩が前記 (2)記載の一塩基性酸との塩である前記 (10)な 、し (12 、ずれかに記載 の塩、またはその溶媒和物、
(14) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.5臭化水素酸塩、またはその溶媒和 物、
(15)粉末 X線回折パターンにおいて、 2 Θで表される回折角度として、 5.4° , 13.4° 及び 14.4° (それぞれ ±0.2° )にピークを有することを特徴とする前記 (14)に記載の 塩、またはその水和物、
(16) 1.0ないし 2.0水和物である前記 (15)に記載の水和物、
(17)粉末 X線回折パターンにおいて、 2 0で表される回折角度として、 5.4° , 13.4° , 14.4° , 22.6° 及び 26.5° (それぞれ ±0.2° )にピークを有することを特徴とする前 記 (14)に記載の塩、またはその水和物、
(18) 1.0ないし 2.0水和物である前記 (17)に記載の水和物、
(19)図 1に例示される粉末 X線回折パターンを示す、前記 (14)に記載の塩、またはそ の水和物、
(20) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.0臭化水素酸塩、またはその溶媒和 物、
(21)粉末 X線回折パターンにおいて、 2 Θで表される回折角度として、 5.7° , 7.7° , 11.3° , 16.2° 及び 17.0° (それぞれ ±0.2° )にピークを有することを特徴とする前 記 (20)に記載の塩の水和物、
(22)粉末 X線回折パターンにおいて、 2 0で表される回折角度として、 5.2° , 10.4° , 19.1° , 19.8° 及び 20.7° (それぞれ ±0.2° )にピークを有することを特徴とする前 記 (20)に記載の塩の水和物、
(23)粉末 X線回折パターンにおいて、 2 0で表される回折角度として、 5.5° , 13.4° , 14.3° , 21.4° 及び 26.7° (それぞれ ±0.2° )にピークを有することを特徴とする前 記 (20)に記載の塩の水和物、
(24)図 2に例示される粉末 X線回折パターンを示す、前記 (20)に記載の塩の水和物、
(25)図 3に例示される粉末 X線回折パターンを示す、前記 (20)に記載の塩の水和物、
(26)図 4に例示される粉末 X線回折パターンを示す、前記 (20)に記載の塩の水和物、
(27) 3-{(2S,4S)-l-(l,l-ジメチルェチルォキシカルボ-ル)- 4-[4- (3-メチル - 1-フエ- ル -1H-ピラゾール _5_ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2_ィルカルボ二ル}チアゾリ ジンに対して臭化水素酸で脱 1 , 1-ジメチルェチルォキシカルボニル反応を行うと共 に同時に造塩を行うことを特徴とする 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエニル -1H -ビラ ゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2.5臭 化水素酸塩、またはその溶媒和物の製造方法、
(28) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.5臭化水素酸塩を、許容される溶媒 を用いて結晶化する工程を含む 3-{(2S,4S)-4-[4_(3-メチル -トフェニル -1H-ピラゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.5臭化 水素酸塩、またはその溶媒和物の製造方法、
(29)許容される溶媒が、水、及び/または、 "残留溶媒 Q3Cの ICHガイドライン"におい て 1日摂取許容量 ("PDE")が 10 mg/dayを越える溶媒力 選ばれる溶媒である前記 (2 8)に記載の方法、
(30)許容される溶媒が、水、及び/または、 "残留溶媒 Q3Cの ICHガイドライン"におけ るクラス 3の溶媒力 選ばれる溶媒である前記 (28)に記載の方法、
(31)許容される溶媒が、エタノール、 1-プロパノール、 2-プロパノール、酢酸ェチル、 アセトン力 選ばれる溶媒である前記 (28)に記載の方法、 (32)許容される溶媒がエタノール及び/または水である前記 (28)に記載の方法、また は
(33) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.5臭化水素酸塩の 1.0ないし 2.0水和 物。
発明の効果
[0011] 化合物 Iの塩若しくはその溶媒和物、ある!、はそれぞれの新規の結晶多形は、安定 性の改善、吸湿性 (潮解性)の改善、溶媒からの迅速な単離、及び製剤化の容易性か ら選択される 1つ以上の特性を有しており、化合物 Iの医薬品としての開発を促進する 図面の簡単な説明
[0012] [図 1]実施例 4の表題ィ匕合物の粉末 X線回折の測定結果である。 Y軸を回折強度とし 、横軸を回折角 (2 Θ )で表した。
[図 2]実施例 5の (1)の化合物の粉末 X線回折の測定結果である。 Y軸を回折強度とし 、横軸を回折角 (2 Θ )で表した。
[図 3]実施例 5の (2)の化合物の粉末 X線回折の測定結果である。 Y軸を回折強度とし 、横軸を回折角 (2 Θ )で表した。
[図 4]実施例 5の (3)の化合物の粉末 X線回折の測定結果である。 Y軸を回折強度とし 、横軸を回折角 (2 Θ )で表した。
[図 5]実施例 3の表題ィ匕合物の吸湿性の測定結果である。一〇一は横軸の湿度にお ける化合物への水の吸着、ー參一は横軸の湿度における化合物への水の脱着をプ ロットしたちのである。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン (化合物 I)を以下に示す。
[0014] [化 1]
Figure imgf000008_0001
[0015] 化合物 Iの 3塩酸塩は、国際公開第 02/14271号パンフレットの実施例 222として記載 されている合成方法に準じて製造することができる。このものは適当な塩基を用いて いる塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類 金属炭酸塩 (炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等)あるいはアル カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸ィ匕物 (水酸ィ匕ナトリウム、または水酸ィ匕カリウ ム等)等が挙げられる。
[0016] 例えば、実施例 222の化合物を上記いずれかの塩基の水溶液に加えた後に、炭化 水素系溶媒 (ベンゼン、またはトルエン等)、ハロゲン系炭化水素溶媒 (ジクロロメタン、 ジクロロェタン、クロ口ホルム、または四塩ィ匕炭素等)、酢酸ェチル等で抽出することに よりィ匕合物 Iを得ることができる。
[0017] さらに、化合物 Iの 2.5臭化水素酸塩は以下のスキームによっても製造することが出 来る。
[0018] [化 2]
Figure imgf000008_0002
[0019] 1-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン (II)またはその塩と 3-[ (2S)-1-(1 , 1-ジメチルェチルォキシカルボ-ル)- 4-ォキソピロリジン- 2-ィルカルボ- ル]チアゾリジン (III)を還元的ァミノ化反応させた後、臭化水素酸により脱 1,1-ジメチ ルェチルォキシカルボ-ル反応させると化合物 Iの 2.5臭化水素酸塩 (IV)を得ることが できる。
この還元的ァミノ化反応は、式 (II)で表される化合物またはその塩の 1モルに対して、 式 (III)で表される化合物を約 0.5ないし 10モル、好ましくは約 1ないし 2モル用い、金属 水素錯ィ匕合物 (水素化ほう素ナトリウム、シァノ水素化ほう素ナトリウム、トリァセトキシ 水素化ほう素ナトリウム等の複合水素化合物、またはジボラン等）を約 0.5な 、し 10モ ル、好ましくは約 1ないし 2モル用い、必要に応じて酸性触媒 (酢酸、 P-トルエンスルホ ン酸、または三フッ化ホウ素'ジェチルエーテル錯体等）の存在下、不活性な溶媒中 で行われる。不活性な溶媒としては、アルコール類 (メタノール、エタノール、 1-プロ パノール、 2-プロパノール（以下、 IPAと記す）、またはブタノール等）、二トリル類（ァセ トニトリル、またはプロピオ-トリル等）、アミド類（ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、または 1,3-ジメチル- 2-イミダゾリジノン等）、エーテル 類（ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 t-ブチルメチルエーテル、 1,4-ジォ キサン、またはテトラヒドロフラン (以下、 THFと記す)等）、ハロゲンィ匕炭化水素類 (ジク ロロメタン、クロ口ホルム、または 1,2-ジクロロェタン等)、炭化水素類 (n-へキサン、シク 口へキサン、ベンゼン、またはトルエン等)、またはこれらの任意の混合溶媒等が挙げ られる。
[0020] このとき反応温度は- 20ないし 200°C、好ましくは 0ないし 80°Cであり、反応時間は約 0.5ないし 96時間、好ましくは 0.5ないし 24時間である。
この反応の生成物を単離精製せず、水、アルコール類 (メタノール、エタノール、また は IPA等）、エーテル類 (THF、ジォキサン等）、ハロゲンィ匕炭化水素類 (ジクロロメタン 、ジクロロ工タン、クロ口ホルム等）、酢酸ェチル、ァセトニトリル等、またはこれらの任 意の混合溶媒中、式 (II)の化合物またはその塩の 1モルに対して、臭化水素酸を 1な V、し 20モル、好ましくは約 2.5な!、し 5モルを反応させると化合物 Iの 2.5臭化水素酸塩 を得ることができる。
[0021] このとき反応温度は- 20ないし 200°C、好ましくは 0ないし 100°Cであり、反応時間は 約 0.5ないし 48時間、好ましくは 0.5ないし 24時間である。反応後、析出物をろ取するこ とにより式 (IV)で表される塩を得ることができる。
[0022] 本発明の化合物 Iの塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、ト シル酸塩、ベシル酸塩、ナフタレン- 1-スノレホン酸塩、ナフタレン- 2-スノレホン酸塩、 没食子酸塩、（+)-カンファースルホン酸塩、（-) -カンファースルホン酸塩、フマル酸塩 、硫酸塩、コハク酸塩、 L-酒石酸塩、ェタンジスルホン酸塩、クェン酸塩、またはリン 酸塩 (以下、「本発明の塩」と略すこともある）は、光学的に純粋であり、例えば (2S,4S) -ェナンチォマーの光学純度は、 90%以上のェナンチォマー過剰（以下、 e.e.と記 す)、好ましくは 95%e.e.以上、より好ましくは 99%e.e.以上である。
[0023] 本発明の塩の形態は特に制限されず、油状物、非晶質 (アモルファス)、結晶であつ てもよい。好ましい塩の形態は結晶である。
[0024] 前記結晶の形態の塩としては、 2.0塩酸塩、 2.5塩酸塩、 2臭化水素酸塩、 2.5臭ィ匕 水素酸塩、 2メシル酸塩、 3メシル酸塩、 2トシル酸塩、 2ベシル酸塩、 2ナフタレン- 1-ス ルホン酸塩、 2ナフタレン- 2-スルホン酸塩、 2(+)-カンファースルホン酸塩、 2マレイン 酸塩、 2フマル酸塩、または 2L-酒石酸塩等が例示できる。これらの塩は粉末 X線回 折パターンにおける回折ピークによっても特徴付けることが出来る。
[0025] 本発明にお 、て、 2.0臭化水素酸塩の結晶多形を、 A形、 B形および C形と称する。
前記結晶の形態の塩も本明細書において適当ならば 2.0臭化水素酸塩と称する。 また、 2トシル酸塩の結晶多形を A形、 B形および C形と、 2トシル酸塩の結晶多形を A 形、 B形および C形と、 2ベシル酸塩の結晶多形を A形および B形と、 2マレイン酸塩の 結晶多形を A形および B形と、 2フマル酸塩の結晶多形を A形および B形とそれぞれ 称する。
[0026] 本発明の塩の溶媒和物は、へミー、モノ一、ジ一、トリ一、テトラ一、ペンター、へキ サ 等の溶媒和物として存在し得る。結晶化に使用する溶媒 (アルコール (メタノール 、エタノール、または IPA等)、アルデヒド、ケトン (アセトン等)、またはエステル (酢酸ェ チル等)等)およびこれらの溶媒に含まれる水は、結晶格子中に取り込まれ得る。一般 的に、溶媒が結晶化およびその後の製造工程において、溶媒和物となるか非溶媒 和物となる力を予測することは不可能である。それらは化合物、製造条件ならびに選 択された溶媒、とりわけ水との間のさまざまな相互作用の組合せに依存する。
さらに、ある化合物の塩、またはその溶媒和物の結晶または非晶質のそれぞれの安 定性は、実測値によってのみ確認され得るものである。
[0027] 本発明の塩は、溶媒 (水、または有機溶媒等)の溶媒和物であってもよぐ非溶媒和 物であってもよい。すなわち、本発明の塩は、水和物であってもよぐ非水和物であつ てもよい。水和物である場合、水和する水の量は種々の条件によって変動することも あるが、好ましくは 2.0以下の水和物であり、より好ましくは 1.0ないし 2.0水和物である
[0028] 本発明の塩は、哺乳動物に対して安全な (薬学上、薬理学上、または生理学上に 許容されるもの等)溶媒を含んでいてもよぐまたは溶媒との溶媒和であってもよい。「 溶媒」としては、 "残留溶媒 Q3Cの ICHガイドライン"において 1日摂取許容量 ("PDE") が 10 mg/dayを越えるもの、及び/または、 "残留溶媒 Q3Cの ICHガイドライン"におけ るクラス 3のもの力も選ばれる。具体的には、エタノール、 1-プロパノール、 IPA、 1-ブ タノール、 2-ブタノール、 1-ペンタノール、酢酸、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロ ピル、酢酸イソプロピル、酢酸 n-ブチル、酢酸イソブチル、ギ酸、ギ酸ェチル、ァセト ン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、ヘプタン、ペンタン、ジェチルエー テル、 t-ブチルメチルエーテル、 THF、ァニソール、タメン、またはジメチルスルホキシ ド等が挙げられる。これらの溶媒のうち、エタノールが好ましい。「溶媒」の含有量は、 50000 ppm以下、好ましくは 5000 ppm以下である。
[0029] 本発明の塩は自体公知の方法により製造することができ、例えば、化合物 Iと、塩酸 、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、マレイン酸、トシル酸、べシル酸、ナフタレン- 1-スル ホン酸、ナフタレン- 2-スノレホン酸、没食子酸、（+)_カンファースノレホン酸、（-) -カンフ アースルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、 L-酒石酸、ェタンジスルホン酸、クェン 酸、またはリン酸力 選択された有機酸または無機酸とを反応させることにより、本発 明の塩を得ることができる。
[0030] 本反応は、一般に無溶媒または不活性な溶媒中で行われる。「不活性な溶媒」とし ては、水、アルコール類 (メタノール、エタノール、 1-プロパノール、 IPA、またはブタノ ール等)、ケトン類 (アセトン、またはメチルェチルケトン等）、二トリル類 (ァセトニトリル 、またはプロピオ-トリル等）、アミド類（ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν- ジメチルァセトアミド、または 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン等）、エーテル類 (ジェチ ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 t-ブチルメチルエーテル、 1,4-ジォキサン、ま たは THF等）、エステル類 (ギ酸ェチル、酢酸ェチル、または酢酸プロピルなど)、ハロ ゲンィ匕炭化水素類 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、または 1,2-ジクロロェタン等)、炭化 水素類 (n-へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、またはトルエン等）、スルホキシド類（ ジメチルスルホキシド等）、極性溶媒 (スルホラン、またはへキサメチルホスホリルアミド 等)またはこれらの任意の混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒の中でも、水、水と アルコールとの混合溶媒 (水とメタノールとの混合溶媒、水とエタノールとの混合溶媒
、水と 1-プロパノールとの混合溶媒、または水と IPAとの混合溶媒等)が好ましい。
[0031] 「不活性な溶媒」は、化合物 Iに対し、通常、 1ないし 100w/v%、好ましくは 2ないし 50 w/v%が用いられる。
[0032] 反応温度は、通常、 -20°Cな!、し溶媒の還流温度、好ましくは 0°Cな!、し溶媒の還 流温度である。反応時間は、通常、約 1分ないし 24時間、好ましくは約 10分ないし 6時 間、さらに好ましくは約 30分ないし 3時間である。
[0033] このようにして得られた塩は、自体公知の分離手段 (濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結 晶化、再結晶、転溶、またはクロマトグラフィー等)により、反応混合物から単離、精製 することができる。
[0034] このようにして得られた塩を結晶化に付すことにより、結晶の状態でィ匕合物 Iの塩を 得ることができる。この結晶化方法としては自体公知の方法が挙げられ、溶液からの 結晶化、蒸気からの結晶化、溶融体力もの結晶化が挙げられる (A. S. Myerson Ed., Handbook of Industrialし rystallization second Edition, Butterworth— Heinemann 200 2参照)。
[0035] 「溶液力 の結晶化」の方法としては、濃縮法、徐冷法、反応法 (拡散法、または電 解法)、水熱育成法、または融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、前記「 不活性な溶媒」と同様の溶媒が挙げられる。
[0036] 「蒸気力もの結晶ィ匕」の方法としては、気化法 (封管法、または気流法)、気相反応法 、または化学輸送法等が挙げられる。
[0037] 「溶融体力もの結晶ィ匕」の方法としては、ノルマルフリージング法 (引上げ法、温度傾 斜法、またはブリッジマン法)、帯融解法 (ゾーンレべリング法、またはフロートゾーン法 )、または特殊成長法 (VLS法、または液相エピタキシー法)等が挙げられる。
なお、化合物 Iの塩の結晶化には、一般的に、 40°Cないし使用する溶媒の還流温度 程度に加熱して化合物 Iの塩を溶解した溶液の冷却による晶析、または化合物 Iの塩 を溶解した溶液 (特に濃縮液)への貧溶媒の添カ卩による晶析等が利用される。得られ た結晶の解析方法としては、 X線解析の方法が一般的である。 X線解析の測定結果 は、 Y軸を回折強度とし、横軸を回折角 (2 Θ )として表される力 2 Θ値は同一の結晶 形を測定した場合であってもある程度の範囲でバラツキが観察される。具体的には ±0.2° が一般的なバラツキの程度であるが、測定条件などによって、より大きな誤差 を生じる場合もある。 2 Θ値により結晶形を比較する際、当業者においてこれらのバラ ツキを考慮して結晶形の比較が行われる。さらに、本発明の塩またはその溶媒和物 は水分含量によって回折角に多少のずれを生じることがあるが、これらも本発明の範 疇に含まれる。
[0038] 本発明の塩またはその溶媒和物 (以下、単に本発明の塩と記す)は、安定性に優れ ているため、長期にわたって室温で保存できるだけでなぐ製造工程や保管におい て煩雑な操作を必要としないこと、また、製剤化が容易なことから医薬品の原薬として 有用である。さらには本発明の塩は水への溶解度が高いため、注射用製剤としてより 自由度の高い投与形態を開発可能である。
本発明の塩を医薬として用いる場合、本発明の塩を製剤上許容しうる担体 (賦形剤、 結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、または溶解補助剤等)と混合し て得られる医薬組成物あるいは製剤 (錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロ ップ剤、ェマルジヨン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤、または坐 剤等)の形態で経口的または非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常 の方法にしたがって製剤化することができる。
[0039] 本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注 射あるいは点滴法等を含むものである。注射用調剤は当該分野で知られた方法で調 製することができる。直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な補形剤等と混合して製 造することができる。経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピ ル剤、またはカプセル剤等の上記したものが挙げられる。経口投与用の液剤は、医 薬として許容されるェマルジヨン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶液 剤等が挙げられる。
[0040] 本発明の塩の投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投 与方法、排泄速度、薬物の組合せ、または患者のその時に治療を行っている病状の 程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明の塩は、低 毒性で安全に使用することができ、その 1日の投与量は、患者の状態や体重、塩の 種類、投与経路等によって異なるが、例えば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内ま たは直腸内に、 0.01ないし 100 mg/kg体重/日、好ましくは 0.05ないし 50 mg/kg体重/ 日を投与され、また経口的には 0.01ないし 100 mg/kg体重/日、好ましくは 0.05ないし 50 mg/kg体重/日を、一日 1ないし数回に分けて投与するのが好ましい。
[0041] 以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこ れらに限定されるものではない。
[0042] なお、抽出における有機溶液の乾燥には、特に明記しない限り、無水硫酸ナトリウ ムまたは無水硫酸マグネシウムを使用した。カラムクロマトグラフィーは富士シリシァ 化学社製のシリカゲルを用いて行った。
また、熱分析 (DSC)は、熱量曲線における融解開始前の直線部分と、融解中の直線 部分との延長上の交点の温度 (onset値)及び、熱量曲線における融点付近の変極点 の温度 (peak top値)を示した。粉末 X線回折パターン (XRD)は角度 2 Θの特徴的なピ ークを示した (± 0.2° )o - NMRは 300 MHz核磁気共鳴分光装置で測定した。 'Η-Ν MRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン (TMS)を用い、相対的なデ ルタ（ δ )値をパーツパーミリオン (ppm)で表した。カップリング定数は自明な多重度を ヘルツ (Hz)で示し、 s (シングレット)、 d (ダブレット)、 t (トリプレット)、 m (マルチプレット)等 と表した。赤外分光 (IR)の吸光度の強度を st (強)、 m (中)、 w (弱)で表した。
[0043] なお、以下の参考例、実施例の表題ィヒ合物は非溶媒和物として表記する力 それ ぞれ塩は調製時の条件等により溶媒和物 (特に水和物)の形態をとることもある。
参考例 1
[0044] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン
3-{(2S,4S)-l-(l , 1-ジメチルェチルォキシカルボ-ル) -4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル- 1H-ピラゾール _5_ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2_ィルカルボ二ル}チアゾリジン (国際公開第 02/14271号パンフレットの実施例 222に記載されたィ匕合物に準じて合成 )25.45 gをジクロロメタン 200 mUこ溶解し、室温下トリフルォロ酢酸 50 mLを加え、 19 時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題ィ匕合物を固体として 得た (19.28g、収率 93%)。
実施例 1
[0045] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.5塩酸塩
(1)参考例 1の化合物 2.50 gを THF 100 mLに溶解し、室温下 4 mol/L塩酸の酢酸ェ チル溶液 3.0 mLを加えた後、 1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下 50°Cで乾燥 して固体 2.69 gを得た。
(2)上記生成物 300 mgを水 150 Lとエタノール 1.0 mLの混合溶媒に加熱溶解し、 氷冷下 1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下 50°Cにて乾燥して表題ィ匕合物を結 晶として得た (144 mg、収率 48%)。
XRD : 5.2。 , 14.3° , 16.2。 , 21.8。 , 25.2。 .
Anal, calcd for C H N OS-2.3HC1-2H O : C, 48.35; H, 6.69; N, 15.38; found: C,4
22 30 6 2
8.02; H, 6.60; N, 15.20.
実施例 2
[0046] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.0塩酸塩
実施例 1の表題化合物 60 mgを酢酸ェチル 3.0 mUこ懸濁し、 13時間加熱還流した 。室温で冷却し、析出物を濾取し、 40°Cの温風下乾燥して表題化合物を結晶として 得た (50 mg収率 85%)。
XRD : 5.0° , 14.8° , 21.0° , 21.5° , 25.2° .
Anal, calcd for C H N OS-2.0HC1-H O : C, 51.05; H, 6.62; N, 16.24; found: C, 5
22 30 6 2
0.89; H, 6.58; N, 16.12.
実施例 3
[0047] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.5臭化水素酸塩
参考例 1の化合物 5.09 gをエタノール 50.9 mLに溶解し、還流温度にて 48%臭化水 素酸 5.03 gを加えた後、攪拌しながら約 1時間かけて室温まで冷却し、室温にてさら に 1時間攪拌した。析出物を濾取後、エタノール 5 mLで洗浄し、 45°Cの温風下乾燥し て表題ィ匕合物を結晶として得た (6.76 g)。
融点 : 202.0°C (分解）
IR(KBr) : 3600-3300 (st), 3116-2850 (st), 2800-2400 (st), 1647 (st), 1592 (m), 1572 (m), 1496 (m), 1450 (m), 1385 (m), 1361 (w), 768 (m), 692 (w) .
実施例 4
3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2.5臭化水素酸塩 (実施例 3の表題ィ匕合物 の別途合成方法）
(1)水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 13.68 kgのトルエン 300 L懸濁液に 1-[4- (3-メ チル- 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピペラジン'酢酸塩 15.00 kg、 3-[(2S) - 1-(1 , 1-ジメチルェチルォキシカルボ二ル)- 4-ォキソピロリジン- 2-ィルカルボニル]チアゾ リジン 14.90 kgをカ卩えて、室温で 2.5時間攪拌した。反応液に水 90 Lを滴下し、 0.5時 間攪拌した後、トルエン層を分離した。このトルエン層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 90 L、水 90 Lの順で洗浄し、減圧下濃縮、乾固した。この残渣に IPA 224 Lを加え、 約 80°Cで 48%臭化水素酸 25.08 kgを滴下後、 2.5時間還流した。反応液を冷却し、約 60°Cで 1.5時間、次いで約 40°Cで 2時間、さらに室温で 2時間攪拌した。析出物を濾 取後、 IPA 30 Lで洗浄し、温風下乾燥して表題ィ匕合物の固体を得た (29.76 kg、収率 91%)。
(2) (1)で得た固体 28.00 kgにエタノール 168 Lを加え、加熱溶解後、熱時濾過し、反 応容器をエタノール 28 Lで洗浄した。この濾液及び洗液を合わせ、 67 °Cで水 3 Lを 加えた後に冷却し、 49 °Cで 1時間、次いで 20〜15 °Cで 1時間攪拌した。析出物を濾 取後、エタノール 28 Lで洗浄し、温風下乾燥して表題ィ匕合物を結晶として得た (25.84 kg、収率 92%)。
XRD : 5.4° , 13.4° , 14.4° , 22.6° , 26.5° . 実施例 5
[0049] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.0臭化水素酸塩
(1)実施例 4の表題ィ匕合物 130 gを室温にて水 260 mLに加え、攪拌により溶解させた 後に析出物を濾取し、乾燥して表題ィ匕合物の A形結晶の 3.5水和物を得た (53.58 g)。 XRD : 5.7° , 7.7° , 11.3。 , 16.2。 , 17.0° .
(2) (1)で得た A形結晶の水和物 8.5 gを 28〜30°Cにて 2%の水を含むエタノール 100 m Lに加え、攪拌により溶解した後に析出物を濾取し、乾燥して表題ィ匕合物の B形結晶 の水和物を得た (4.56 g)。
XRD : 5.2。 , 10.4。 , 19.1。 , 19.8。 , 20.7。 .
(3) (1)で得た Α形結晶の水和物 8.5 gを 15〜18°Cにて 2%の水を含むエタノール 100 m Lに加え、攪拌により溶解させた後に析出物を濾取し、乾燥して表題ィ匕合物の C形結 晶の水和物を得た (6.21 g)。
XRD : 5.5° , 13.4° , 14.3° , 21.4° , 26.7° .
実施例 6
[0050] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1Η-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · n硝酸塩
参考例 1の化合物 200 mgをエタノール 2 mLに溶解し、室温下硝酸 0.07 mLを加え、 4時間攪拌した。溶媒を留去後、酢酸ェチル 3 mLを加え、析出物を濾取し、減圧下 にて乾燥して表題ィ匕合物を非晶質として得た (208 mg、収率 80%)。（nは 1ないし 3を示 す）
実施例 7
[0051] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 3メシル酸塩
(1)参考例 1の化合物 2.64 gを THF25 mLに溶解し、室温下メシル酸 1.32 mLを加え、 1.5時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して結晶を得た (3.52 g、収率 80 %)。
(2)上記結晶 1.76 gをエタノール 10 mLに加熱溶解し、室温にて 17時間攪拌した。析 出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題ィ匕合物を結晶として得た (1.26 g、収率 72%)
DSC : 193-197°C
Anal, calcd for C H N OS-3CH O S -H O : C, 40.97%; H, 6.05%; N, 11.47%; found:
22 30 6 4 3 2
C, 41.05%; H, 5.72%; N, 11.48%.
実施例 8
[0052] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2メシル酸塩
(1)参考例 1の化合物 7.96 gを IPA60 mLに溶解し、室温下メシル酸 3.59 gの IPA 20 m L溶液を加え、 2時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して固体を得た (9. 03 g、収率 78%)。
(2)上記固体 1000 mgをァセトニトリル 20 mLに懸濁し、 30分間加熱還流した。室温で 冷却し、析出物を濾取して固体 847 mgを得た。この固体 813 mgをさらにァセトニトリル 16mLに懸濁させ、 1時間加熱還流した。室温で冷却し、析出物を濾取し、減圧下に て乾燥して表題ィ匕合物を結晶として得た (690 mg、収率 72%)。
DSC : 213-216°C
Anal, calcd for C H N OS-2CH O S -0.5H O : C, 45.92; H, 6.26; N, 13.39; found:
22 30 6 4 3 2
C, 45.96; H, 6.17; N, 13.37.
実施例 9
[0053] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2トシル酸塩
(1)参考例 1の化合物 5.28 gを IPA 30 mLに溶解し、室温下トシル酸一水和物 4.94 gを 加え、 1.5時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題ィ匕合物の A形結 晶を得た (7.84 g、収率 82%)。
XRD : 5.3° , 6.0° , 14.8° , 16.4° , 20.8° .
Anal, calcd for C H N OS-2C H O S-0.25H O : C, 55.76%; H, 6.04%; N, 10.84%; f
22 30 6 7 8 3 2
ound: C, 55.71%; H, 6.06%; N, 10.80%.
(2)上記生成物 1.5 gを水 20 mLに加熱溶解した。室温にて 1時間攪拌し、析出物を濾 取し、減圧下にて乾燥して表題ィ匕合物の B形結晶を得た (1.2 g、収率 80%)。
XRD : 5.7。 , 11.4。 , 14.0。 , 18.2。 , 19.7。 .
Anal, calcd for C H N OS-2C H O S-0.5H O : C, 55.43%; H, 6.07%; N, 10.77%; fo
22 30 6 7 8 3 2
und: C, 55.14%; H, 6.09%; N, 10.73%.
(3)(1)の生成物 1.4 gを IPA 100 mLに懸濁させ 1時間加熱還流した。室温で冷却し、 析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題ィ匕合物の C形結晶を得た (1.1 g、収率 81% )。
DSC : 227-230°C
XRD : 4.7。 , 5.7。 , 11.3。 , 19.8。 , 21.4。 .
Anal, calcd for C H N OS-2C H O S : C, 56.08%; H, 6.01%; N, 10.90%; found: C,
22 30 6 7 8 3
55.83%; H, 6.11%; N, 10.87%.
実施例 10
3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -IH-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2ベシル酸塩
(1)参考例 1の化合物 4.36 gを IPA 70 mLに溶解し、室温下べシル酸 3.78 gを加え、 1 時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題ィ匕合物の A形結晶を得た ( 6.05 g、収率 80%)。
XRD : 5.7° , 8.9° , 19.4° , 20.2° , 21.6° .
1H-NMR (DMSO-d ) : δ 1.82—2.10 (IH, m), 2.17 (3H, s), 2.60—4.20 (16H, m), 4.11
6
-4.72 (3H, m), 5.91 (IH, s), 7.31-7.35 (7H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59-7.62 (4H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.8 Hz).
(2)上記生成物 1.81 gをエタノール 25 mLに加熱溶解した。室温にて 1時間攪拌し、析 出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題ィ匕合物の B形結晶を得た (1.25 g、収率 69%)
XRD : 5.6° , 6.7° , 19.3° , 22.9° , 23.2° .
Anal, calcd for C H N OS-2C H O S : C, 54.97%; H, 5.70%; N, 11.31%; found: C,
22 30 6 6 6 3
54.67%; H, 5.61%; N, 11.25%.
実施例 11 [0055] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2ナフタレン- 1-スルホン酸塩
(1)参考例 1の化合物 4.01 gを THF80 mLに溶解し、室温下ナフタレン- 1-スルホン酸 4.11 gの THF 40 mL溶液を加え、 3時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して 固体を得た (5.96 g、収率 75%)。
(2)上記固体 500 mgをエタノール 25 mLに加熱溶解させ、 30分間還流した。室温にて 冷却し、析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題ィ匕合物を結晶として得た (445mg、収 率 89%)。
DSC : 184-189°C
Anal, calcd for C H N OS-2C H O S-0.25H O : C, 59.52; H, 5.52; N, 9.92; found
22 30 6 10 8 3 2
： C, 59.32; H, 5.46; N, 9.88.
実施例 12
[0056] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2ナフタレン- 2-スルホン酸塩
(1)参考例 1の化合物 2.57 gを酢酸ェチル 50 mLに溶解し、室温下ナフタレン- 2-スル ホン酸 1水和物 2.86 gの酢酸ェチル 25 mL溶液をカ卩え、 12時間攪拌した。析出物を 濾取し、減圧下乾燥して固体を得た (4.60 g、収率 91%)。
(2)上記固体 500 mgをエタノール 25 mLに加熱溶解した。室温にて攪拌し、析出物を 濾取し、減圧下乾燥して表題ィ匕合物を結晶として得た (372 mg、収率 74%)。
DSC : 205-211°C
Anal, calcd for C H N OS-2C H O S-0.75H O : C, 58.89; H, 5.59; N, 9.81; found
22 30 6 10 8 3 2
： C, 58.96; H, 5.49; N, 9.76.
実施例 13
[0057] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン ·没食子酸塩
参考例 1の化合物 4.05 gを IPA 30 mLに溶解し、室温下没食子酸 1水和物 1.96 gの I PA溶液 30 mLを加え、 1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題化合 物を固体として得た (4.84 g、収率 85%)。 Ή-NMR (DMSO-d ) : δ 1.43—1.62 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.19—3.08 (13H, m), 3.55
6
-3.96(4H, m), 4.20—4.69 (2H, m), 5.91 (1H, s), 7.31-7.35 (7H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59-7.62 (4H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.8 Hz).
実施例 14
[0058] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2(+)-カンファースルホン酸塩
(1)参考例 1の化合物 3.00 gを THF 72.5 mLと t-ブチルメチルエーテル 52.5 mLの混 合溶媒に溶解し、室温下 (+)-カンファースルホン酸 3.25 gを加え、 5時間攪拌した。析 出物を濾取し、減圧下乾燥して固体を得た (5.65 g、収率 90%)。
(2)上記固体 650 mgをエタノール 7.0 mLとジェチルエーテル 15.0mLの混合溶媒に加 熱溶解した。室温にて一晩攪拌し、析出物を濾取し、温風下乾燥してエタノールを含 有した表題ィ匕合物を結晶として得た (380mg、収率 58%)。
TG/DTA: 142-156°C, 200- 205°C
Anal, calcd for C H N OS-2C H O S-0.22C H 0 -2.5H O : C, 53.66; H, 7.29; N,
22 30 6 10 16 4 2 6 2
8.86; found: C, 53.82; H, 7.27; N, 8.88.
実施例 15
[0059] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2(-)-カンファースルホン酸塩
参考例 1の化合物 3.00 gを THF/t-ブチルメチルエーテルの 1 : 3混合溶媒 70 mLに 溶解し、室温下 (-) -カンファースルホン酸 3.25 gの THF/t-ブチルメチルエーテルの 1 : 3混合溶液を加え、 1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題ィ匕合物 を固体として得た (5.66 g、収率 91%)。
実施例 16
[0060] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2マレイン酸塩
(1)参考例 1の化合物 1.70 gをエタノール 50 mLに溶解し、室温下マレイン酸 0.98 gを 加え、 1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題ィ匕合物の A形結晶 を得た (1.87 g、収率 71%)。 Anal, calcd for C H N OS-2C H O : C, 54.70%; H, 5.81%; N, 12.76%; found: C, 5
22 30 6 4 4 4
4.42%; H, 5.76%; N, 12.57%.
XRD : 8.6。 , 15.8。 , 17.8。 , 18.6° , 23.4。 .
(2)上記結晶 3.0 gを水 15 mLに加熱溶解した。室温にて 1時間攪拌し、析出物を濾取 し、減圧下にて乾燥して表題ィ匕合物の B形結晶を得た (1.83 g、収率 61%)。
XRD : 5.9。 , 13.4。 , 16.3° , 17.6。 , 23.9。 .
Anal, calcd for C H N OS-2C H O -2H O : C, 51.86%; H, 6.09%; N, 12.10%; found
22 30 6 4 4 4 2
： C, 51.80%; H, 5.84%; N, 12.10%.
実施例 17
3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2フマル酸塩
(1)参考例 1の化合物 1.50 gをエタノール 20 mLに溶解し、室温下フマル酸 814 mgの エタノール 25mL溶液を加え、室温下 1時間攪拌後氷冷下 1時間攪拌した。反応溶媒 を 1/3留去し、析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して固体を得た (1.77 g、収率 77%)。
(2) (1)の固体 200 mgをァセトニトリル 5 mLに懸濁させ 4時間加熱還流した。室温にて 冷却後、析出物を濾取して表題ィ匕合物の結晶を得た (141 mg、収率 71%)。この結晶 は DSCで 2つの吸熱ピークを観測したことから 2つの結晶形 (A、 B)の混合物、あるいは 熱により結晶形 Aが Bに転移するものと推測した。
DSC : 128- (135及び 142)°C
XRD : 3.1° , 15.2° , 17.4° , 23.4° , 25.5° .
Anal, calcd for C H N OS-2C H O : C, 54.70; H, 5.81; N, 12.76; found: C, 54.40
22 30 6 4 4 4
； H, 5.88; N, 12.63
'H-NMR (DMSO-d ) : δ 1.50-1.78 (1H, m), 2.14 (3H, m), 2.37-3.90 (16H, m), 4.10
6
-4.72 (3H, m), 5.79 (1H, s), 6.57 (4H, s), 7.27 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.7 Hz).
(3) (1)の固体 200 mgを水 2 mLに溶解させた。室温にて攪拌し、析出物を濾取するこ とにより表題ィ匕合物を結晶として得た (47.5mg、収率 24%)。この結晶は (2)で得た結晶 とは異なる粉末 X線のパターンを示した。 XRD : 9.4。 , 17.8。 , 19.6。 , 21.0。 , 23.5。 , 24.3° .
実施例 18
[0062] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 1.6硫酸塩
参考例 1の化合物 2.00gを THF 40 mLに溶解し、室温下 0.5 mol/L硫酸水溶液 14.5 mLを加え、 0.5時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題化合物を固体と して得た (2.57 g、収率 94%)。
Anal, calcd for C H N OS- 1.6H O S-2H O : C.42.65; H.6.05; N, 13.57; found: C,
22 30 6 2 4 2
42.56; H, 5.67; N, 13.44.
実施例 19
[0063] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2 L-酒石酸塩
(1)参考例 1の化合物 1.17 gを IPA 30 mLに溶解し、室温下 L-酒石酸 823 mgを加え、 3時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して結晶を得た (1.55 g、収率 78%)。
(2)上記生成物 254 mgを酢酸ェチル 10 mLに懸濁させ 1.5時間加熱還流した。室温に て冷却し、析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題ィ匕合物を結晶として得た (250 mg、収率 98%)。
'H-NMR (DMSO-d ) : δ 1.50-1.69 (1Η, m), 2.14 (3H, m), 2.40-3.90 (16H, m), 4.08
6
(2H, s), 4.30-4.70 (3H, m), 5.79 (1H, s), 7.27 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (2H, m), 7. 73 (2H, d, J = 7.8 Hz).
実施例 20
[0064] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · mリン酸塩
参考例 1の化合物 100 mgを THF2 mUこ溶解し、室温下リン酸 0.032 mLを加え、 1時 間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題ィ匕合物を非晶質として得た (144 mg、収率 93%)。（mは 1ないし 3を示す）
試験例 1 [0065] 粉末 X線回折の測定
以下の測定条件で実施例 4および 5の表題ィ匕合物の粉末 X線回折を測定した。 装置：島津製作所製 XRD-6000
対陰極: Cu
モノクロメーター： Graphite
管電圧: 40 kV
管電流： 40 mA
発散スリット： 1°
受光スリット： 0.15 mm
散乱スリット： 1°
測定範囲： 2〜40° (2 Θ )
検体回転速度： 60 rpm
実施例 4の表題ィ匕合物の、粉末 X線回折の測定結果を図 1に示す。
実施例 5の表題ィ匕合物の A形結晶の粉末 X線回折の測定の結果を図 2に示す。 実施例 5の表題ィ匕合物の B形結晶の粉末 X線回折の測定の結果を図 3に示す。 実施例 5の表題ィ匕合物の C形結晶の粉末 X線回折の測定の結果を図 4に示す。 試験例 2
[0066] 吸湿性の測定
水分吸着測定装置を用いて以下の測定条件で実施例 3の表題化合物の吸湿性を 測定した。
装置： VTI社製 MB-300G
測定温度: 25°C
測定範囲： 0〜95% RH
吸湿性の測定結果を図 5に示した。
実施例 3の表題ィ匕合物を、減圧型の水分吸着測定装置を用いて水分吸着測定を行 つたところ、 50%RHで 1.8水和相当の水を保持し、 0%RHではほぼ完全に乾燥している ことが分力つた。
試験例 3 [0067] 溶解度の測定
(1)水への溶解度の測定
測定法として、少量の試料で簡便に大ま力な溶解性を把握できる目視法を用いた 。温度は 37°Cで測定した。実施例 3の表題化合物約 3 mgをスクリューキャップ付きサ ンプル瓶に取り、試験液 0.15 mLをカ卩えて密栓した。 1分間超音波をかけて試料を分 散させた後、これをあら力じめ 37°Cに安定させた恒温振とう水槽に入れ、 1時間振とう した後、 目視観察で溶解を確認した。その結果、実施例 3の表題ィ匕合物の水に対す る溶解度は 37°Cにおいて 20 mg/mL以上であった。
(2) pH9〜13における溶解度の測定
試験液として 0.2 mol/L NaOH/0.1 mol/L NaCl混合溶液を用いて、 pHを 9〜13に 調整した時の室温での実施例 3の表題ィ匕合物の溶解度にっ 、て、液体クロマトグラフ 法 (HPLC)により分析した (n=3)。 その結果、溶解度は 6.4 mg/mL〜8.4 mg/mLであ つた。以上より実施例 3の表題ィ匕合物の溶解度は約 7 mg/mLと結論付けた。
[0068] [表 1]
Figure imgf000025_0001
産業上の利用可能性
化合物 Iの塩若しくはその溶媒和物、あるいはそれぞれの新規の結晶多形は、安定 性の改善、吸湿性 (潮解性)の改善、溶媒からの迅速な単離、及び製剤化の容易性か ら選択される 1つ以上の特性を有しており、化合物 Iの医薬品としての開発を促進する [0070] なお、本願は特願 2005— 041851号を優先権主張して出願されたものである。

Claims

請求の範囲
[I] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジンと有機または無機の一ないし三塩基酸との 塩、またはその溶媒和物。
[2] 有機または無機の一塩基酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、べシル 酸、塩酸、ナフタレン- 1-スルホン酸、ナフタレン- 2-スルホン酸、没食子酸、または力 ンファースルホン酸である請求項 1に記載の塩、またはその溶媒和物。ただし、一塩 基酸が塩酸の場合、塩は 2または 2.5塩酸塩である。
[3] 有機または無機の二塩基酸がフマル酸、マレイン酸、硫酸、コハク酸、 L-酒石酸、ェ タンジスルホン酸、またはクェン酸である請求項 1に記載の塩、またはその溶媒和物。
[4] 有機または無機の三塩基酸カ^ン酸である請求項 1に記載の塩、またはその溶媒和 物。
[5] 2.0臭化水素酸、 2.5臭化水素酸、 2マレイン酸、 2トシル酸、 2べシル酸、 2塩酸、 2.5塩 酸、 2ナフタレン- 1-スルホン酸、 2ナフタレン- 2-スルホン酸、 2カンファースルホン酸、 フマル酸、硫酸、コハク酸、 L-酒石酸、またはクェン酸との塩である、請求項 1に記載 の塩、またはその溶媒和物。
[6] 2.0臭化水素酸、 2.5臭化水素酸、 2マレイン酸、 2トシル酸、 2.5塩酸、 2ナフタレン- 1- スルホン酸、 2メシル酸、 3メシル酸、または 2ナフタレン- 2-スルホン酸との塩である請 求項 5記載の塩、またはその溶媒和物。
[7] 周囲温度での水への溶解度が 7 mg/mLな!、し 2 g/mLである一塩基酸と 3- {(2S,4S)- 4
-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2- ィルカルボ-ル}チアゾリジンとの塩、またはその溶媒和物。
[8] 37°Cでの水への溶解度が 20 mg/mL以上である請求項 7に記載の塩、またはその溶 媒和物。
[9] pH9から 12での水への溶解度が 7 mg/mLである請求項 7に記載の記載の塩、または その溶媒和物。
[10] 25°Cで測定した吸湿性が 6%以下である請求項 1に記載の塩、またはその溶媒和物。
[II] 25°Cで測定した相対湿度 0%力 50%の範囲における吸湿性が 5%である請求項 10に記 載の塩、またはその溶媒和物。
[12] 25°Cで測定した相対湿度 5%力 90%の範囲における吸湿性が 2%である請求項 10に 記載の塩、またはその溶媒和物。
[13] 塩が請求項 2記載の一塩基性酸との塩である請求項 10ないし 12いずれかに記載の 塩、またはその溶媒和物。
[14] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2.5臭化水素酸塩、またはその溶媒和物。
[15] 粉末 X線回折パターンにおいて、 2 0で表される回折角度として、 5.4° , 13.4° 及び
14.4° (それぞれ ±0.2° )にピークを有することを特徴とする請求項 14に記載の塩、ま たはその水和物。
[16] 1.0ないし 2.0水和物である請求項 15に記載の水和物。
[17] 粉末 X線回折パターンにおいて、 2 0で表される回折角度として、 5.4° , 13.4° , 14.4 ° , 22.6° 及び 26.5° (それぞれ ±0.2° )にピークを有することを特徴とする請求項 14に記載の塩、またはその水和物。
[18] 1.0ないし 2.0水和物である請求項 17に記載の水和物。
[19] 図 1に例示される粉末 X線回折パターンを示す、請求項 14に記載の塩、またはその水 和物。
[20] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2.0臭化水素酸塩、またはその溶媒和物。
[21] 粉末 X線回折パターンにおいて、 2 Θで表される回折角度として、 5.7° , 7.7° , 11.3
° , 16.2° 及び 17.0° (それぞれ ±0.2° )にピークを有することを特徴とする請求項
20に記載の塩の水和物。
[22] 粉末 X線回折パターンにおいて、 2 0で表される回折角度として、 5.2° , 10.4° , 19.1
° , 19.8° 及び 20.7° (それぞれ ±0.2° )にピークを有することを特徴とする請求項
20に記載の塩の水和物。
[23] 粉末 X線回折パターンにおいて、 2 0で表される回折角度として、 5.5° , 13.4° , 14.3
° , 21.4° 及び 26.7° (それぞれ ±0.2° )にピークを有することを特徴とする請求項
20に記載の塩の水和物。
[24] 図 2に例示される粉末 X線回折パターンを示す、請求項 20に記載の塩の水和物。
[25] 図 3に例示される粉末 X線回折パターンを示す、請求項 20に記載の塩の水和物
[26] 図 4に例示される粉末 X線回折パターンを示す、請求項 20に記載の塩の水和物。
[27] 3-{(2S,4S)-l-(l , 1-ジメチルェチルォキシカルボ-ル) -4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル- 1 H-ピラゾール _5_ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2_ィルカルボ二ル}チアゾリジン に対して臭化水素酸で脱 1,1-ジメチルェチルォキシカルボ-ル反応を行うと共に同 時に造塩を行うことを特徴とする 3- {(2S,4S)- 4- [4- (3-メチル -1-フエ-ル- 1H-ピラゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.5臭化水 素酸塩、またはその溶媒和物の製造方法。
[28] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン · 2.5臭化水素酸塩を、許容される溶媒を用 いて結晶化する工程を含む 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール- 5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.5臭化水素 酸塩、またはその溶媒和物の製造方法。
[29] 許容される溶媒が、水、及び/または、 "残留溶媒 Q3Cの ICHガイドライン"において 1 日摂取許容量 ("PDE")が 10 mg/dayを越える溶媒力 選ばれる溶媒である請求項 28 に記載の方法。
[30] 許容される溶媒が、水、及び/または、 "残留溶媒 Q3Cの ICHガイドライン"におけるク ラス 3の溶媒力 選ばれる溶媒である請求項 28に記載の方法。
[31] 許容される溶媒が、エタノール、 1-プロパノール、 2-プロパノール、酢酸ェチル、ァセ トン力 選ばれる溶媒である請求項 28に記載の方法。
[32] 許容される溶媒がエタノール及び/または水である請求項 28に記載の方法。
[33] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン ·2.5臭化水素酸塩の 1.0ないし 2.0水和物。
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