BRPI0607863B1 - Sal cristalino 2,5-bromidrato de 3-{(2s,4s)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1h-pirazol-5-il)piperazin-1-il] pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina e seu processo de preparo - Google Patents
Sal cristalino 2,5-bromidrato de 3-{(2s,4s)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1h-pirazol-5-il)piperazin-1-il] pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina e seu processo de preparo Download PDFInfo
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Abstract
SAL DE DERIVADO DE PROLINA, SOLVATO DO MESMO E MÉTODO PARA PRODUÇÃO DO MESMO. A presente invenção proporciona 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)piperazin-l-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (composto I) útil como um inibidor de dipeptidil peptidase-IV, que tem propriedades superiores de estabilidade e higroscopicidade, e um método para produção do mesmo.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um novo sal de 3-{(2S,4S)- 4-[4-(3- meti 1-1 -fenil-1 H-pi razol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarboni- IJtiazolidina útil como inibidor de dipeptidil peptidase-IV (daqui por diante referido como DPP-IV), e um solvato do mesmo.
[0002] Inibidores de DPP-IV inibem a inativação de peptídeo-1 similar a glucagon (daqui por diante chamado de GLP-1) no plasma, e potencializam sua ação de incretina. Portanto, eles são úteis como fármacos terapêuticos para diabetes e similares, e estão sob pesquisa e desenvolvimento como fármacos potencialmente eficazes para o tratamento de diabetes, parti cu lar mente diabetes tipo 2 (vide, referências de patente 1 a 6, e referência não-patente 1).
[0003] Uma série de compostos foi reportada como derivados de tiazolidina úteis (vide referência de patente 7). Dos compostos do Exemplo descrito nessa referência, 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il)pipera-zin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina é digno de nota (daqui por diante referido como composto I). Embora o composto I esteja descrito na forma de 3 cloridrato, este sal tem propriedades farmaceuticamente indesejáveis quanto aos aspectos de estabilidade e higroscopicidade, e verificou-se ser difícil a produção da mesma forma com reprodutibilidade. Particularmente, para satisfazer às exigências reguladoras no desenvolvimento de produtos farmacêuticos, um composto de certa qualidade precisa ser produzido com reprodutibilidade. Portanto, essas propriedades observadas no 3 cloridrato do composto I são consideradas como sendo desvantajosas para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos.
[0004] Além disso, embora essa referência (referência de patente 7) descreva sais particulares do “composto I” e outros derivados de tiazolidina como compostos do Exemplo, não foi encontrada qualquer discussão sobre um cristal polimorfo de qualquer do compostos do Exemplo.
[0005] A capacidade de uma substância de cristalizar em um ou mais tipos de estruturas de cristal é conhecida como polimorfismo, e as formas individuais de cristal são chamadas de cristal polimorfo. Vários cristais polimorfos de um composto simples mostram algumas vezes propriedades completamente diferentes de estabilidade de conservação, solubilidade e similares. Tal diferença nas propriedades pode resultar em diferença no efeito de ação. Em vista de tais diferenças, o estudo de cristais polimorfos individuais e uma mistura de cristais polimorfos são particularmente úteis no desenvolvimento dos produtos farmacêuticos.
[0006] Existem múltiplos símbolos de cristais polimorfos, dependendo da nomenclatura, tais como Forma A, Forma B, Forma I, Forma II, Forma a, Forma β e similares. Nesses símbolos, “Tipo” (Tipo A, etc.) pode ser usado em vez de “Forma”. Em qualquer caso, ambos os símbolos são usados para significar o mesmo.
[0007] Contudo, não é sempre fácil encontrar vários cristais polimorfos de certo composto. Uma vez que a presença de um cristal polimorfo particular é reconhecida e as suas características são consideradas preferíveis, os trabalhadores precisam encontrar um método para sempre fornecer o cristal polimorfo constantemente em uma grande quantidade como cristais simples. Não é fácil estabelecer um método para fornecer um cristal simples ou um cristal substancialmente simples de certo cristal polimorfo, e estudos intensivos são requeridos.
[0008] Referência de Patente 1: WO97/040832
[0009] Referência de Patente 2: WO 98/019998
[00010] Referência de Patente 3; Patente N° US 5.939.560
[00011] Referência de Patente 4: W001/055105
[00012] Referência de Patente 5: W002/002560
[00013] Referência de Patente 6: WO02/062764
[00014] Referência de Patente 7: W002/014271
[00015] Referência Não-patente 1: J. Med. Chem., 47(17), 4135- 4141 (2004)
[00016] O problema da presente invenção é encontrar, com respeito ao composto I, compostos tendo propriedades superiores em termos de estabilidade, solubilidade, higroscopicidade, biodisponibilidade e similares desejadas para produzir produtos farmacêuticos e uma estrutura de cristal reprodutível, bem como proporcionar um método para produzir os mesmos.
[00017] Os presentes inventores prepararam sais do composto I com ácidos mono-, di- e tribásicos, cristais caracterizados de sais individuais e seus solvatos e encontraram novos sais do composto I tendo propriedades preferíveis em termos de estabilidade e higroscopicidade. Conduziram-se ainda estudos intensivos, e encontraram um método de produção industrial estável do novo sal da presente invenção, que resultou na conclusão da presente invenção.
[00018] Por conseguinte, o ponto principal da presente invenção está nos sais, solvatos deste, e métodos de produção destes, dos seguintes (1) a (33). (1) Um sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina com um ácido orgânico ou inorgânico mono-, di- ou tribásico, ou um solvato deste. (2) O sal do acima mencionado (1), em que o ácido orgânico ou inorgânico monobásico é ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido mesílico, ácido tosílico, ácido besílico, ácido clorídrico, ácido naftaleno-1-sulfônico, ácido naftaleno-2- sulfônico, ácido gálico ou um ácido canforsulfônico, ou um solvato deste, com a condição que quando o ácido monobásico for o ácido clorídrico, então o sal deve ser 2 ou 2,5 cloridrato. (3) O sal do acima mencionado (1), em que o ácido dibásico orgânico ou inorgânico é o ácido fumárico, ácido maléico, ácido sulfúrico, ácido succínico, ácido L-tartárico, ácido etanodissulfônico ou ácido cítrico, ou um solvato deste. (4) O sal do acima mencionado (1), em que o ácido tribásico orgânico ou inorgânico é o ácido fosfórico, ou um solvato deste. (5) O sal do acima mencionado (1), que é um sal com 2,0 ácido bromídrico, 2,5 ácido bromídrico, 2 ácido maléico, 2 ácido tosílico, 2 ácido besílico, 2 ácido clorídrico, 2,5 ácido clorídrico, 2 ácido naftaleno-1-sulfônico, 2 ácido naftaleno-2-sulfônico, 2 ácido canforsulfônico, ácido fumárico, ácido sulfúrico, ácido succínico, ácido L-tartárico ou ácido cítrico, ou um solvato deste. (6) O sal do acima mencionado (5), que é um sal com 2,0 ácido bromídrico, 2,5 ácido bromídrico, 2 ácido maléico, 2 ácido tosílico, 2,5 ácido clorídrico, 2 ácido naftaleno-1-sulfônico, 2 ácido mesílico, 3 ácido mesílico ou 2 ácido naftaleno-2-sulfônico, ou um solvato deste. (7) Um sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina com um ácido monobásico, que tem uma solubilidade em água de 7 mg/ml a 2 g/ml à temperatura ambiente, ou um solvato deste. (8) O sal do acima mencionado (7), que tem uma solubilidade em água de não menos que 20 mg/ml a 37°C, ou um solvato deste. (9) O sal do acima mencionado (7), que tem uma solubilidade em água de 7 mg/L em pH 9 a 12, ou um solvato deste. (10) O sal do acima mencionado (1), que mostra higroscopicidade de não mais que 6% conforme medida a 25°C, ou um solvato deste. (11) O sal do acima mencionado (10), que mostra higroscopicidade de 5% conforme medida em umidade relativa dentro da faixa de 0% a 50% a 25°C, ou um solvato deste. (12) O sal do acima mencionado (10), que mostra higroscopicidade de 2% conforme medida em umidade relativa dentro da faixa de 5% a 90% a 25°C, ou um solvato deste. (13) O sal de qualquer um dos acima mencionados (10) a (12), que é um sal com o ácido monobásico do acima mencionado (2), ou um solvato deste. (14) 2,5 Bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, ou um solvato deste. (15) O sal do acima mencionado (14), que tem picos em ângulos de difração representados por 20 de 5,4°, 13,4° e 14, 4o (cada ±0,2°) em um padrão de raios X de pó, ou um hidrato deste. (16) O hidrato do acima mencionado (15), que é um 1,0 a 2,0 hidrato. (17) O sal do acima mencionado (14), que tem picos em ângulos de difração representados por 20 de 5,4°, 13,4°, 14,4°, 22,6° e 26,5° (cada ±0,2°) em um padrão de difração de raios X de pó, ou um hidrato deste. (18) O hidrato do acima mencionado (17), que é um 1,0 a 2,0 hidrato. (19) O sal do acima mencionado (14), que mostra um padrão de difração de raios X de pó, conforme ilustrado na Figura 1, ou um hidrato deste. (20) 2,0 Bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, ou um solvato deste. (21) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que tem picos em ângulos de difração representados por 20 de 5,7°, 7,7°, 11,3°, 16,2° e 17,0° (cada ±0,2°) em um padrão de difração de raios X de pó. (22) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que tem picos em ângulos de difração representados por 20 de 5,2°, 10,4°, 19,1°, 19,8° e 20,7° (cada ±0,2°) em um padrão de difração de raios X de pó. (23) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que tem picos em ângulos de difração representados por 20 de 5,5°, 13,4°, 14,3°, 21,4° e 26,7° (cada ±0,2°) em um padrão de raios X de pó. (24) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que mostra um padrão de difração de raios X de pó, conforme ilustrado na Figura 2. (25) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que mostra um padrão de raios X de pó, conforme ilustrado na Figura 3. (26) Um hidrato do sal do acima mencionado (20), que mostra um padrão de difração de raios X de pó, conforme ilustrado na Figura 4. (27) Um método para produzir 2,5 bromidrato de 3- {(2S,4S)-4-[4-(3- meti 1-1 -fenil-1 H-pi razol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2- ilcarboniljtiazolidina ou um solvato deste, que compreende eliminar a 1,1 -dimetiletiloxicarbonila da 3-{(2S,4S)-1-(1,1-dimetiletiloxicarbonil)-4- [4-(3-meti 1-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2- ilcarboniljtiazolidina com ácido bromídrico, e formar, simultaneamente, um sal. (28) Um método para produzir 2,5 bromidrato de 3- {(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2- ilcarboniljtiazolidina ou um solvato deste, que compreende cristalizar 2,5-bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina de um solvente aceitável. (29) O método do acima mencionado (28), em que o solvente aceitável é água, e/ou um solvente selecionado dos solventes que se enquadram na exposição diária permitida (“PDE”) de acima de 10 mg/dia das “Diretrizes ICH de solvente residual Q3C. (30) O método do acima mencionado (28), em que o solvente aceitável é água, e/ou um solvente selecionado dos solventes que se enquadram na classe 3 das “Diretrizes ICH de solvente residual Q3C”. (31) O método do acima mencionado (28), em que o solvente aceitável é um solvente selecionado de etanol, 1-propanol, 2- propanol, acetato de etila e acetona. (32) O método do acima mencionado (28), em que o solvente aceitável é etanol e/ou água. (33) Um 1,0 a 2,0 hidrato de 2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)- 4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2- ilcarboniljtiazolidi na.
[00019] Os sais do composto I, solvatos destes e novos cristais polimorfos destes têm uma ou mais propriedades selecionadas de estabilidade aperfeiçoada, higroscopicidade (deliqüescência) aperfeiçoada, isolamento rápido do solvente e produção de preparação fácil, que promove o desenvolvimento do composto I como um produto farmacêutico.
[00020] A Figura 1 mostra os resultados de medição da difração de raios X de pó do composto do título do Exemplo 4, em que o eixo Y mostra a intensidade de difração e o eixo das abscissas mostra o ângulo (20) de difração.
[00021] A Figura 2 mostra os resultados de medição da difração de raios X de pó do composto do Exemplo 5, (1), em que o eixo Y mostra a intensidade de difração e o eixo das abscissas mostra o ângulo (20) de difração.
[00022] A Figura 3 mostra os resultados de medição da difração de raios X de pó do composto do Exemplo 5, (2), em que o eixo Y mostra a intensidade de difração e o eixo das abscissas mostra o ângulo (20) de difração.
[00023] A Figura 4 mostra os resultados de medição da difração de raios X de pó do composto do Exemplo 5, (3), em que o eixo Y mostra a intensidade de difração e o eixo da abscissa mostra o ângulo (20) de difração.
[00024] A Figura 5 mostra os resultados de medição da higroscopicidade do composto do título do Exemplo 3, em que -o- plota a adsorção da água para o composto na umidade do eixo das abscissas, e plota a dessorção de água para o composto na umidade do eixo das abscissas.
[00025] 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1- il]pirro-lidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (composto I) é mostrada na seguinte fórmula.
[00026] O 3 cloridrato do composto I pode ser produzido de acordo com o método de síntese descrito como no Exemplo 22 do WO02/14271. Esse composto pode ser convertido em uma base livre usando-se uma base adequada. Podendo ser mencionados como a base a ser usada, carbonatos de metal alcalino ou metal alcalino- terroso (hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino- terroso (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.) e similares.
[00027] O composto I pode ser obtido, por exemplo, por adição do composto do Exemplo 22 a uma solução aquosa de qualquer base mencionada acima, e extrair a mistura com um solvente de hidrocarboneto (benzeno, tolueno, etc.), um solvente de hidrocarboneto halogenado (diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, etc.), acetato de etila e similares.
[00028] Além disso, o 2,5 bromidrato do composto I pode ser também produzido de acordo com o seguinte esquema.
[00029] 2,5-Bromidrato (IV) do composto I pode ser obtido submetendo-se 3-[(2S)-1-(1,1-dimetiletiloxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2- ilcarbonil]tiazolidina (III) à aminação redutora com 1 -[4-(3-metil-1-fenil- 1H-pirazol-5-il)piperazina (II) ou um sal desta, e então eliminar a 1,1- dimetiletiloxicarbonila do composto resultante com ácido bromídrico.
[00030] A aminação redutora é efetuada usando-se cerca de 0,5 a 10 mols, preferivelmente, cerca de 1 a 2 mols, do composto representado pela fórmula (III) e cerca de 0,5 a 10 mols, preferivelmente, cerca de 1 a 2 mols, do composto complexo de metal hidrogênio (composto de hidrogênio compósito, tais como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio e similares; diborano, etc.), ambos por 1 mol do composto representado pela fórmula (II) ou um sal deste, em um solvente inerte e, quando necessário, em presença de um catalisador ácido (ácido acético, ácido p-toluenossulfônico, complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico, etc.). Como o solvente inerte, podem ser mencionados álcoois (metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol (daqui por diante referido como IPA), butanol, etc.), nitrilas (acetonitrila, propionitrila, etc.), amidas (formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil- 2-imidazolidinona, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, éter t- butil metílico, 1,4-dioxano, tetraidrofurano (daqui por diante referido como THF), etc.), hidrocarbonetos halogenados (diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.), hidrocarbonetos (n-hexano, cicloexano, benzeno, tolueno, etc.), um solvente misto de qualquer um deles e similares.
[00031] A temperatura de reação é de -20°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 80°C, e o tempo de reação é de cerca de 0,5 a 96 horas, preferivelmente, 0,5 a 24 horas.
[00032] Ao reagir, sem isolamento e purificação, o produto resultante desta reação com 1 a 20 mols, preferivelmente cerca de 2,5 a 5 mols, de ácido bromídrico por 1 mol do composto representado pela fórmula (II) ou um sal deste, em água, um álcool (metanol, etanol, IPA, etc.), um éter (THF, dioxano, etc.), um hidrocarboneto halogenado (diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, etc.), acetato de etila, acetonitrila e similares, ou um solvente misto de quaisquer destes, 2,5 bromidrato do composto I pode ser obtido.
[00033] A temperatura de reação é de -20°C a 200°C, preferivelmente de 0°C a 100°C, e o tempo de reação é de cerca de 0,5 a 48 horas, preferivelmente de 0,5 a 24 horas. Depois da reação, o precipitado é coletado por filtração para dar o sal representado pela fórmula (IV).
[00034] Na presente invenção, cloridrato, bromidrato, nitrato, mesilato, maleato, tosilato, besilato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2- sulfonato, gaiato, (+)-canforsulfonato, (-)-canforsulfonato, fumarato, sulfato, succinato, L-tartrato, etanodissulfonato, citrato ou fosfato do composto I (daqui por diante também referido como “o sal da presente invenção”) é opticamente puro e, por exemplo, a pureza óptica do (2S,4S)-enantiômero não é menor que 90% de excesso de enantiômero (daqui por diante referido como e.e.), preferivelmente não menos que 9% de e.e., mais preferivelmente não menos que 99% de e.e.
[00035] A forma do sal da presente invenção não é particularmente limitada, e o sal pode ser um óleo, uma forma amorfa ou um cristal. A forma preferida do sal é um cristal.
[00036] Podendo ser mencionados como o sal na forma de cristal, 2,0 cloridrato, 2,5 cloridrato, 2 bromidrato, 2,5 bromidrato, 2 mesilato, 3 mesilato, 2 tosilato, 2 besilato, 2-naftaleno-1-sulfonato, 2 naftaleno-2- sulfonato, 2 (+)-canforsulfonato, 2 maleato, 2 fumarato, 2 L-tartrato e similares. Esses sais podem ser também caracterizados pelos picos de difração do padrão de difração de raios X de pó.
[00037] Na presente invenção, o cristal polimorfo do 2,0 bromidrato é referido como Forma A, Forma B ou Forma C. O sal na forma de um cristal é referido como 2,0 bromidrato desde que ele seja adequado para o presente relatório descritivo. Além disso, o cristal polimorfo de 2 tosilato é referido como Forma A, Forma B ou Forma C, o cristal polimorfo de 2 tosilato é referido como Forma A, Forma B ou Forma C, o cristal polimorfo de 2 besilato é referido como Forma A ou Forma B, o cristal polimorfo de 2 maleato é referido como Forma A ou Forma B, e o cristal polimorfo de 2 fumarato é referido como Forma A ou Forma B.
[00038] O solvato do sal da presente invenção pode estar presente como hemi-, mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, hexassolvatos e similares. O solvente usado para cristalização tais como álcool (metanol, etanol, IPA, etc.), aldeído, cetona (acetona, etc.) ou éster (acetato de etila), etc. e água contida nestes solventes podem ser incorporados no látice de cristal. Em geral, é impossível predizer se um solvente se torna um solvato ou um não-solvato durante a cristalização e depois disso, etapa de produção. Isso depende da combinação do composto, condições de produção e várias interações com um solvente selecionado, particularmente água. Além disso, a estabilidade de um cristal e uma forma amorfa de um sal de certo composto ou um solvato deste pode ser somente confirmado realmente por valores de medição.
[00039] O sal da presente invenção pode ser um solvato com um solvente (água, um solvente orgânico, etc.) ou um não-solvato. Em outras palavras, o sal da presente invenção pode ser um hidrato ou um não-hidrato. Quando ele é um hidrato, a quantidade de água para hidratação pode variar dependendo de várias condições. Ele é preferivelmente não mais que 2,0 hidrato, mais preferivelmente, 1,0 a 2,0 hidrato.
[00040] O sal da presente invenção pode conter um solvente seguro para mamíferos (sal farmacêutica, farmacológica ou fisiologicamente aceitável, etc.), ou um solvato com um solvente. O “solvente” é selecionado daqueles que se enquadram na exposição diária permitida (“PDE”) de acima de 10 mg/dia das “Diretrizes ICH de solvente residual Q3C” e/ou aqueles que se enquadram na classe 3 das “Diretrizes ICH de solvente residual Q3C”. Para ser específico, podem ser mencionados etanol, 1-propanol, IPA, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, ácido acético, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopropila, acetato de n-butila, acetato de isobutila, ácido fórmico, formiato de etila, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, heptano, pentano, éter dietílico, éter t-butil metílico, THF, anisol, cumeno, sulfóxido de dimetila e similares. Destes solventes, etanol é preferido. O teor do “solvente” é de não mais que 50.000 ppm.
[00041] O sal da presente invenção pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se. Por exemplo, o sal da presente invenção pode ser obtido reagindo-se o composto I com um ácido orgânico ou inorgânico selecionado de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido mesílico, ácido maléico, ácido tosílico, ácido besílico, ácido naftaleno-1-sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido gálico, ácido (+)-canforsulfônico, ácido (-)-canforsulfônico, ácido fumárico, ácido sulfúrico, ácido succínico, ácido L-tartárico, ácido etilenodissulfônico, ácido cítrico e ácido fosfórico.
[00042] Essa reação é geralmente efetuada em um solvente inerte ou sem solvente. Podendo ser mencionados como o “solvente inerte”, água, álcoois (metanol, etanol, 1-propanol, IPA, butanol, etc.), cetonas (acetona, metil etil cetona, etc.), nitrilas (acetonitrila, propionitrila, etc.), amidas (formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,3- dimetil-2-imidazolidinona, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílico, éter t-butil metílico, 1,4-dioxano, THF, etc.), ésteres (formiato de etila, acetato de etila, acetato de propila, etc.), hidrocarbonetos halogenados (diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.), hidrocarbonetos (n- hexano, cicloexano, benzeno, tolueno, etc.), sulfóxidos (sulfóxido de dimetila, etc.), solventes polares (sulfolano, hexametilfosforilamida, etc.), um solvente misto de quaisquer destes e similares. Desses solventes, são preferíveis água, solventes mistos de água e um álcool (solvente misto de água e metanol, solvente misto de água e etanol, solvente misto de água e 1-propanol, solvente misto de água e IPA, etc.).
[00043] O “solvente inerte” é geralmente usado em uma quantidade de 1 a 100% p/v, preferivelmente 2 a 50 p/v, relativa ao composto I.
[00044] A temperatura de reação é geralmente de -20°C à temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente de 0o C à temperatura de refluxo do solvente. O tempo de reação é geralmente de cerca de 1 minuto a 24 horas, preferivelmente cerca de 10 minutos a 6 horas, mais preferivelmente cerca de 30 minutos a 3 horas.
[00045] O sal assim obtido pode ser isolado e purificado da mistura reacional de acordo com meios de separação conhecidos per se (concentração, concentração sob pressão reduzida, extração por solvente, cristalização, recristalização, transferência de fase, cromatografia, etc.).
[00046] Um sal do composto I pode ser obtido na forma de um cristal por cristalização do sal assim obtido. Podendo ser citado como o método de cristalização, os métodos conhecidos per se e cristalização de uma solução, cristalização de vapor, cristalização de uma forma em fusão podem ser mencionados (vide A. S. Myerson Ed., Handbook of Industrial Crystallization Second Edition, Butterworth- Heinemann, 2002).
[00047] Podendo ser citados como o método para a “cristalização de uma solução”, método de concentração, método de recozimento, métodos reacionais (método de difusão ou método de eletrólise), método de crescimento hidrotérmico, método de agente de fusão e similares. Como o solvente a ser usado, um solvente similar ao “solvente inerte” acima referido pode ser mencionado.
[00048] Podendo ser mencionados como o método de “cristalização de um vapor”, métodos de gaseificação (método do tubo vedado ou método de corrente gasosa), método de reação em fase gasosa, método de transporte químico, e similares.
[00049] Podem ser mencionados como a “cristalização de um forma em fusão”, métodos de congelamento normal (método de ‘pulling-up’, método de gradiente de temperatura ou método de Bridgman), métodos de fusão de zona (método de nivelamento de zona ou método de zona de flutuação), métodos de crescimento especiais (método VLS ou método de epitaxia em fase líquida) e similares.
[00050] Para cristalização do sal do composto I, são utilizados precipitação de cristal por resfriamento de uma solução contendo o sal do composto I dissolvido nesta por aquecimento para geralmente de 40°C à temperatura de refluxo do solvente a ser usado, ou precipitação do cristal por adição de um solvente pobre a uma solução contendo o sal do composto I dissolvido nesta (particularmente solução concentrada) e similares. Como um método de análise do cristal obtido, método de análise por raios X é convencionalmente usado. Os resultados de medição da análise de raios X são expressos com o eixo Y mostrando a intensidade de difração e o eixo das abscissas mostra os ângulos de difração (20), em que os valores de 20 mostram a dispersão dentro de certa faixa mesmo quando a mesma forma de cristal é medida. Para ser específico, a dispersão de ±0,2o é a faixa geral. Um erro maior pode ser produzido dependendo das condições de medição e similares. Para comparação das formas de cristal com bases nos valores de 20, aqueles versados da técnica comparam as formas de cristal em consideração à dispersão.Além disso, o sal e o solvato deste da presente invenção podem mostrar alguma dispersão no ângulo de difração dependendo do teor de água, que é também englobado pelo escopo da presente invenção.
[00051] O sal e o solvato deste da presente invenção (daqui por diante simplesmente referido como um sal da presente invenção) são superiores em estabilidade, e, portanto, permitem uma conservação de longo prazo à temperatura ambiente. Além disso, já que eles não requerem operação complicada durante a etapa de produção e conservação, e a produção da preparação é fácil, eles são úteis como volume dos produtos farmacêuticos. Em vista da alta solubilidade do sal da presente invenção em água, uma forma de dosagem tendo um grau maior de liberdade pode ser desenvolvida, como uma preparação para injeção.
[00052] Quando o sal da presente invenção é usado como agente farmacêutico, o sal da presente invenção é misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável (excipiente, ligante, desintegrador, corretivo, aromatizante, emulsificante, diluente, auxiliares de dissolução, etc.) para produzir uma composição ou preparação farmacêutica (comprimido, pílula, cápsula, grânulo, pó, xarope, emulsão, elixir, suspensão, solução, injeção, infusão por gotejamento, supositório, etc.), que pode ser administrada oral ou parenteralmente. Uma composição farmacêutica pode ser processada para uma preparação de acordo com um método convencional.
[00053] No presente relatório descritivo, parenteral significa injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, infusão e similares. Uma preparação para injeção pode ser produzida por um método conhecido na técnica. Um supositório para administração retal pode ser produzido misturando-se o fármaco com excipiente adequado; e similares. Como a forma de dosagem de um sólido para administração oral, aquelas referidas acima tais como pó, grânulo, comprimido, pílula, cápsula e similares, podem ser mencionadas. Como um líquido para administração oral, emulsão, xarope, elixir, suspensão, solução farmaceuticamente aceitáveis e similares podem ser mencionados.
[00054] A dose do sal da presente invenção é determinada em consideração à idade, peso corporal, condições gerais de saúde, sexo, dieta, tempo de administração, método de administração, taxa de depuração, combinação de fármacos e então a gravidade da condição para a qual os pacientes estão recebendo tratamentos, e outros fatores. O sal da presente invenção mostra toxidez mais baixa e pode ser usado seguramente. Embora a dose diária varie dependendo da condição e peso corporal dos pacientes, tipo de sal, via de administração e similares, a mesma é, por exemplo, de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia, preferivelmente de 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal/dia para administração parenteral por vias subcutânea, intravenosa, intramuscular ou retal, e 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia, preferivelmente de 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal/dia para administração oral, que é preferivelmente dada uma vez ou em várias porções por dia.
[00055] A presente invenção será explicada em detalhes por meio do seguinte Exemplo de Referência e dos Exemplos, que não devem ser interpretados como limitativos.
[00056] A menos que de outro modo especificado, sulfato de sódio anidro ou sulfato de magnésio anidro foi usado para secagem de uma solução orgânica para extração. Cromatografia em coluna foi realizada usando-se sílica-gel fabricada pela FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.
[00057] Para análise térmica (DSC), são mostradas a temperatura (valor inicial) no ponto de interseção de uma extensão de uma parte linear antes da fusão com uma extensão de uma parte linear durante a fusão em uma curva térmica e a temperatura (valor da parte superior do pico) em um ponto de flexão próximo ao ponto de fusão na curva térmica. O padrão de difração de raios X de pó (XRD) mostrou picos característicos em ângulos 20 (±0,2o). RMN 1H foi medida por um Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear de 300 MHz. O deslocamento químico da RMN 1H é expresso com o valor δ relativo em partes por milhão (ppm) usando tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. A constante de acoplamento mostra multiplicidade óbvia em hertz (Hz), usando s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto) e similares. A intensidade da absorbância por espectrometria no infravermelho (IV) é expressa usando st (forte), m (médio) e w (fraco).
[00058] Embora os compostos no seguinte Exemplo de Referência e nos Exemplos sejam mostrados como não-solvatos, os mesmos podem tomar a forma de solvatos (particularmente hidratos) dependendo das condições durante a preparação e similares. Exemplo de Referência 1 3-{(2S,4S)-4-[4-(3- meti 1-1 -fenil-1 H-pi razol-5-il)pi perazin-1- i l]pi rrolidi n-2-i Icarbo ni IJtiazolidi na
[00059] 3-{(2S,4S)-1-(1,1-Dimetiletiloxicarbonil)-4-[4-(3-metil-1-fenil- 1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (25,45 g, sintetizada de acordo com o composto descrito no Exemplo 222 do WO02/14271) foi dissolvida em diclorometano (200 ml). Ácido trifluoracético (50 ml) foi adicionado à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 19 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado ao resíduo. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar o composto do título como um sólido (19,28 g, rendimento de 93%). Exemplo 1 2,5 cloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol- 5-il)piperazin-1 -il]pirrolidi n-2-ilcarboni IJtiazoli dina (1) O composto (2,50 g) obtido no Exemplo de Referência 1 foi dissolvido em THF (100 ml). Solução de acetato de etila (3,0 ml, 4 mols/L) de ácido clorídrico foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida, a 50°C, para dar um sólido (2,69 g)- (2) 0 produto (300 mg) mencionado acima foi dissolvido em um solvente misto de água (150 pL) e etanol (1,0 ml) por aquecimento, e a solução foi agitada por uma hora, sob resfriamento com gelo. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida, a 50°C, para dar o composto do título como cristais (144 mg, rendimento de 48%). XRD: 5,2°, 14,3°, 16,2°, 21,8°, 25,2°.
[00060] Análise calculada para C22H30N6OS 2,3 HCI 2H2O: C, 48,35; H, 6,69; N, 15,38; encontrado: C, 48,02; H, 6,60; N, 15,20. Exemplo 2 2,0 cloridrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol- 5-il)piperazin-1 -il]pirrolidi n-2-ilcarboni IJtiazoli dina
[00061] O composto do título (60 mg) obtido no Exemplo 1 foi suspenso em acetato de etila (3,0 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por 13 horas e deixada resfriar para a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração e seco com ar quente a 40°C para dar 0 composto do título como cristais (50 mg, rendimento de 85%). XRD: 5,0°, 14,8°, 21,0°, 21,5°, 25,2°.
[00062] Análise calculada para C22H30N6OS 2,0 de HCI H2O: C, 51,05; H, 6,62; N, 16,24; encontrado: C, 50,89; H, 6,58; N, 16,12. Exemplo 3 2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirroli din-2-ilcarboni IJtiazoli dina
[00063] O composto (5,09 g) obtido no Exemplo de Referência 1 foi dissolvido em etanol (50,9 ml). Ácido bromídrico a 48% (5,03 g) foi adicionado na temperatura de refluxo, e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente por cerca de uma hora, com agitação, e subseqüentemente agitada à temperatura ambiente por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol (5 ml) e seco com ar quente a 45°C para dar o composto do título como cristais (6,76 g). ponto de fusão: 202,0°C (decomposição) IV (KBr): 3600-3300 (st), 3116-2850 (st), 2800-2400 (st), 1647 (st), 1592 (m), 1572 (m), 1496 (m), 1450 (m), 1385 (m), 1361 (w), 768 (m), 692 (w). Exemplo 4 2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (método sintético alternativo para o composto do título do Exemplo 3) (1) A uma suspensão de triacetoxiboroidreto de sódio (13,68 kg) em tolueno (300 L), foram adicionados acetato de 1-[4-(3- metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazina (15,00 kg) e 3-[(2S)-1-(1,1- dimetiletiloxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2-ilcarbonil]tiadiazolidina (14,90 kg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. Água (90 L) foi adicionada gota a gota à mistura reacional e a mistura foi agitada por 0,5 hora. A camada de tolueno foi separada, lavada sucessivamente com solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio (90 L) e água (90 L) e concentrada à secura, sob pressão reduzida. IPA (224 L) foi adicionado ao resíduo e ácido bromídrico a 48% (25,08 kg) foi adicionado, gota a gota, a cerca de 80°C, e a mistura foi refluxada por 2,5 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar, e agitada por cerca de 60°C, por 1,5 hora, a cerca de 40°C por cerca de duas horas, e então à temperatura ambiente por cerca de duas horas. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com IPA (30 L) e seco com ar quente para dar o composto do título como um sólido (29,76 kg, rendimento de 91%). (2) Ao sólido (28,00 kg) obtido em (1) foi adicionado etanol (168 L), e o sólido foi dissolvido por aquecimento. A solução foi filtrada a quente. O vaso de reação foi lavado com etanol (28 L), e o filtrado e a lavagem foram combinados. Água (3 L) foi adicionada a 67°C, por uma hora, e então a 20-15°C, por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com etanol (28 L) e seco com ar quente para produzir o composto do título com cristais (25,84 kg, rendimento de 92%). XRD: 5,4°, 13,4°, 14,4°, 22,6°, 26,5°. Exemplo 5 2,0 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirroli din-2-ilcarboni IJtiazolidina (1) O composto do título (130 g) obtido no Exemplo 4 foi adicionado à água (260 ml), à temperatura ambiente, e o composto foi dissolvido por agitação. O precipitado foi coletado por filtração e seco para render 3,5 hidrato (53,58 g) do cristal de Forma A do composto do título. XRD: 5,7°, 7,7°, 11,3°, 16,2°, 17,0°. (2) O hidrato (8,5 g) do cristal de Forma A obtido em (1) foi adicionado a etanol (100 ml, contendo 2% de água), a 28-30°C, e o hidrato foi dissolvido por agitação. O precipitado foi coletado por filtração e seco para dar um hidrato (4,56 g) do cristal de Forma A do composto do título. XRD: 5,2°, 10,4°, 19,1°, 19,8°, 20,7°. (3) O hidrato (8,5 g) do cristal de Forma A obtido em (1) foi adicionado a etanol (100 ml, contendo 2% de água) a 15-18°C, e o hidrato foi dissolvido por agitação. O precipitado foi coletado por filtração e seco para render um hidrato (6,21 g) do cristal de Forma C do composto do título. XRD: 5,5°, 13,4°, 14,3°, 21,4°, 26,7°. Exemplo 6 n nitrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarboni IJtiazolidina
[00064] O composto (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 1 foi dissolvido em etanol (2 ml). Ácido nítrico (0,07 ml) foi adicionado à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 4 horas. O solvente foi evaporado e acetato de etila (3 ml) foi adicionado. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para dar o composto do título como uma forma amorfa (208 mg, rendimento 80%). (n é de 1 a 3). Exemplo 7 3 mesilato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarboni l}ti azoli dina (1) O composto (2,64 g) obtido no Exemplo de Referência 1 foi dissolvido em THF (25 ml). Ácido mesílico (1,32 ml) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1,5 hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para produzir cristais (3,52 g, rendimento de 80%). (2) Os cristais mencionados acima (1,76 g) foram dissolvidos em etanol (10 ml) por aquecimento e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para dar o composto do título como cristais (1,26 g, rendimento de 72%). DSC: 193-197°C
[00065] Análise calculada para C22H30N6OS 3CH4O3S H2O: C, 40,97%; H, 6,05%; N, 11,47%; encontrado: C, 41,05%; H, 5,27%; N, 11,48%. Exemplo 8 2 mesilato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}ti azoli dina (1) O composto (7,96 g) obtido no Exemplo de Referência 1 foi dissolvido em IPA (60 ml). Uma solução de ácido mesílico (3,59 g) em IPA (20 ml) foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por duas horas. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para dar um sólido (9,03 g, rendimento de 78%). (2) O sólido mencionado acima (1000 mg) foi suspenso em acetonitrila (20 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por 30 minutos e deixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para render um sólido (847 mg). O sólido (813 mg) foi suspenso em acetonitrila (16 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por uma hora e deixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render o composto do título como cristais (690 mg, rendimento 72%). DSC: 213-216°C
[00066] Análise, calculada para C22H30N6OS 2CH4O3S 0,5H2θ: C, 45,92; H, 6,26; N, 13,39; encontrado: C, 45,96; H, 6,17; N, 13,37. Exemplo 9 2 tosilato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina (1) O composto (5,28 g) obtido no exemplo Referência 1 foi dissolvido em IPA (30 ml). Ácido tosílico monoidratado (4,94 g) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1,5 hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render cristal de forma A do composto do título (7,84 g, rendimento 82%). XRD: 5,3°, 6,0°, 14,8°, 16,4°, 20,8°,
[00067] Análise, calculada para C22H30N6OS 2C7H8O3S 0,25H2θ: C, 55,76%; H, 6,04%; N, 10,84%; encontrado: C, 55,71%; H, 6,06%; N, 10,80%. (2) O produto (1,5 g) mencionado acima foi dissolvido em água (20 ml) através de aquecimento e a solução foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render cristal de forma B do composto do título (1,2g, rendimento de 80%). XRD: 5,7°, 11,4°, 14,0°, 18,2°, 19,7°,
[00068] Análise, calculada para C22H30N6OS 2C7H8O3S 0,5H2θ: C, 55,43%; H, 6,07%; N, 10,77%; encontrado: C, 55,14%; H, 6,09%; N, 10,73%. (3) O produto resultante (1,4 g) obtido em (1) foi suspenso em IPA (100 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por uma hora e deixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render cristal de forma C do composto do título (1,1 g, rendimento de 81%). DSC: 227-230°C XRD: 4,7°, 5,7°, 11,3°, 19,8°, 21,4°,
[00069] Análise, calculada para C22H30N6OS 2C7H8O3S: C, 56,08%; H, 6,01%; N, 10,90%; encontrado: C, 55,83%; H, 6,11%; N, 10,87%. Exemplo 10 2 Besilato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina (1) O composto (4,36 g) obtido em Exemplo Referência 1 foi dissolvido em IPA (70 ml). Ácido besílico (3,78 g) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render cristal de forma A do composto do título (6,05 g, rendimento 80%). XRD: 5,7°, 8,9°, 19,4°, 20,2°, 21,6°,
[00070] 1H-RMN (DMSO-d6):δ 1,82-2,10 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,60- 4,20 (16H, m), 4,11-4,72 (3H, m), 5,91 (1H, s), 7,31-7,35 (7H, m), 7,45- 7,50 (2H, m), 7,59-7,62 (4H, m), 7,75 (2H, d, J = 7,8 Hz). (2) O produto (1,81 g) mencionado acima foi dissolvido em etanol (25 ml) por aquecimento e a solução foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. 0 precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render cristal de forma B do composto do título (1,25 g, rendimento 69%). XRD: 5,6°, 6,7°, 19,3°, 22,9°, 23,2°,
[00071] Análise, calculada para C22H30N6OS 2C6H6O3S: C, 54,97%; H, 5,70%; N, 11,31%; encontrado: C, 54,67%; H, 5,61%; N, 11,25%. Exemplo 11 2 naftaleno-1-sulfonato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil- 1 H-pirazol-5-iI) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina (1) O composto (4,01 g) obtido no Exemplo Referência 1 foi dissolvido em THF (80 ml). Uma solução de ácido naftaleno-1- sulfônico (4,11 g) em THF (40 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 3 horas. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render um sólido (5,96 g, rendimento 75%). (2) O sólido mencionado acima (500 mg) foi dissolvido em etanol (25 ml) através de aquecimento e a solução foi refluxada por 30 minutos e deixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render 0 composto do título como cristais (445 mg, rendimento 89%). DSC: 184-189°C
[00072] Análise, calculada para C22H30N6OS 2C10H8O3S 0,25H2O: C, 59,52; H, 5,52; N, 9,92; encontrado: C, 59,32; H, 5,46; N, 9,88. Exemplo 12 2 naftaleno-2-sulfonato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil- 1 H-pirazol-5-iI) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina (1) O composto (2,57 g) obtido no exemplo Referência 1 foi foi dissolvido em acetato de etila (50 ml). Uma solução de ácido naftaleno-2-sulfônico monoidrato (2,86 g) em acetato de etila (25 ml) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 12 horas. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render um sólido (4,60 g, rendimento 91%). (2) O sólido mencionado acima (500 mg) foi dissolvido em etanol (25 ml) através de aquecimento e a solução foi agitada em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render o composto do título como cristais (372 mg, rendimento 74%). DSC: 205-211 °C
[00073] Análise, calculada para C22H30N6OS 2C10H8O3S OJõFW: C, 58,89; H, 5,59; N, 9,81; encontrado: C, 58,96; H, 5,49; N, 9,76. Exemplo 13 gaiato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
[00074] O composto (4,05 g) obtido em exemplo Referência 1 foi dissolvido em IPA (30 ml). Uma solução de IPA (30 ml) de monoidrato de ácido gálico (1,96 g) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render 0 composto do título como um sólido (4,84 g, rendimento 85%).
[00075] 1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,43-1,62 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,19- 3,08 (13H, m), 3,55-3,96 (4H, m), 4,20-4,69 (2H, m), 5,91 (1H, s), 7,31- 7,35 (7H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 7,59-7,62 (4H, m), 7,75 (2H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo 14 2 (+)-canforsulfonato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina (1) O composto (3,00 g) obtido no exemplo Referência 1 foi dissolvido em um solvente misto de THF (72,5 ml) e éter t-butil metílico (52,5 ml). Ácido (+)-canforsulfônico (3,25 g) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 5 horas. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render um sólido (5,65 g, rendimento 90%). (2) O sólido mencionado acima (650 mg) foi dissolvido em um solvente misto de etanol (7,0 ml) e éter dietílico (15,0 ml) através de aquecimento, e a solução foi agitada por toda noite em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração e seco com ar quente para render o composto do título contendo etanol como cristais (380 mg, rendimento 58%). TG/DTA: 142-156°C, 200-205°C
[00076] Análise, calculada para C22H30N6OS 2C10H16O4S 0,22C2H6O 2,5H2O: C, 53,66; H, 7,29; N, 8,86; encontrado: C, 53,82; H, 7,27; N, 8,88. Exemplo 15 2 (-)-canforsulfonato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H- pirazol-5-il) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
[00077] O composto (3,00 g) obtido no Exemplo Referência 1 foi dissolvido em um solvente misto (70 ml, THF / éter t-butil metílico = 1:3). Uma solução de ácido (-)-canforsulfônico (3,25 g) em um solvente misto (THF / éter t-butil metílico = 1:3) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render 0 composto do título como um sólido (5,66 g, rendimento 91%) Exemplo 16 2 maleato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina (1) O composto (1,70 g) obtido no Exemplo Referência 1 foi dissolvido em etanol (50 ml). Ácido maléico (0,98 g) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render cristal de forma A do composto do título (1,87 g, rendimento 71%).
[00078] Análise, calculada para C22H30N6OS 2C4H4O4: C, 54,70%; H, 5,81%; N, 12,76%; encontrado: C, 54,42%; H, 5,76%; N, 12,57%, XRD: 8,6°, 15,8°, 17,8°, 18,6°, 23,4°. (2) O cristal mencionado acima (3,0 g) foi dissolvido em água (15 ml) através de aquecimento e a solução foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render cristal de Forma B do composto do título (1,83 g, rendimento 61%). XRD: 5.9°, 13.4°, 16.3°, 17.6°, 23.9°.
[00079] Análise, calculada para C22H30N6OS 2C4H4O4 2H2O: C, 51.86%; H, 6.09%; N, 12.10%; encontrado: C, 51.80%; H, 5.84%; N, 12.10%. Exemplo 17 2-fumarato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina (1) O composto (1,50 g) obtido em Exemplo Referência 1 foi dissolvido em etanol (20 ml). Uma solução de ácido fumárico (814 mg) em etanol (25ml_) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora e então sob resfriamento com gelo por uma hora. 1/3 do volume do solvente de reação foi evaporado. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render um sólido (1,77 g, rendimento 77%). (2) O sólido (200 mg) obtido em (1) foi suspenso em acetonitrila (5 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por 4 horas e deixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para render 0 composto do título como cristais (141 mg, rendimento 71%). Uma vez que os cristais mostraram dois picos endotérmicos por DSC, 0 cristal foi assumido ser uma mistura de duas formas de cristais (Forma A, Forma B), ou desviar da Forma A para Forma B devido ao calor. DSC: 128-(135 or 142)°C XRD: 3,1°, 15,2°, 17,4°, 23,4°, 25,5°,
[00080] Análise, calculada para C22H30N6OS 2C4H4O4: C, 54,70; H, 5,81; N, 12,76; encontrado: C, 54,40; H, 5,88; N, 12,63
[00081] 1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,50-1,78 (1H, m), 2,14 (3H, m), 2,37-3,90 (16H, m), 4,10-4,72 (3H, m), 5,79 (1H, s), 6,57 (4H, s), 7,27 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,46 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,74 (2H, d, J = 7,7 Hz). (3) O sólido (200 mg) obtido em (1) foi dissolvido em água (2 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para render 0 composto do título como cristais (47,5 mg, rendimento 24%). O cristal mostrou um padrão de difração de raios-x pulverizado diferente daquele do cristal obtido em (2). XRD: 9,4°, 17,8°, 19,6°, 21,0°, 23,5°, 24,3°. Exemplo 18 1,6 sulfato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
[00082] O composto (2,00 g) obtido em Exemplo Referência 1 foi dissolvido em THF (40 ml). Solução aquosa de ácido sulfúrico (14,5 ml, 0,5 mol/L) foi adicionada em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 0,5 h. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render 0 composto do título como um sólido (2,57 g, rendimento 94%).
[00083] Análise, calculada para C22H30N6OS 1,6H2θ4S 2H2O: C,42,65; H,6,05; N, 13,57; encontrado: C, 42,56; H, 5,67; N, 13,44. Exemplo 19 2 L-tartarato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina (1) O composto (1,17 g) obtido em Exemplo Referência 1 foi dissolvido em IPA (30 ml). Ácido L-tartárico (823 mg) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 3 horas. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render cristais (1,55 g, rendimento 78%). (2) O produto (254 mg) mencionado acima foi suspenso em acetato de etila (10 ml), e a suspensão foi aquecida sob refluxo por 1,5 hora e deixada resfriar para temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render o composto do título como cristais (250 mg, rendimento 98%).
[00084] 1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,50-1,69 (1H, m), 2,14 (3H, m), 2,40-3,90 (16H, m), 4,08 (2H, s), 4,30-4,70 (3H, m), 5,79 (1H, s), 7,27 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,46 (2H, m), 7,73 (2H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo 20 m fosfato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il) piperazin-1-il] pirrolidin-2-il carbonil} tiazolidina
[00085] O composto (100 mg) obtido no Exemplo Referência 1 foi dissolvido em THF (2 ml). Ácido fosfórico (0,032 ml) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para render o composto do título como uma forma amorfa (144 mg, rendimento 93%). (m é 1 a 3).
[00086] A difração de raio-x pulverizada dos compostos títulos de Exemplos 4 e 5 foi medida sob as seguintes condições de medição:
[00087] Aparelhagem: XRD-6000 fabricada por Shimadzu Corporation Anticatodo: Cu Monocrômetro: grafite Voltagem de tubo: 40 kV Corrente elétrica de tubo: 40 mA Fenda de divergência: 1o Fenda de recepção: 0,15 mm Fenda de exploração: 1o Faixa de exploração: 2-40° (20) rpm de amostra: 60 rpm
[00088] Os resultados de medição da difração de raio-x pulverizada do composto do título de Exemplo 4 são mostrados na Figura 1.
[00089] Os resultados de medição da difração de raio-x pulverizada de cristal de forma A do composto do título de Exemplo 5 são mostrados na Figura 2.
[00090] Os resultados de medição da difração de raio-x pulverizada de cristal de forma B do composto do título de Exemplo 5 são mostrados na Figura 3.
[00091] Os resultados de medição da difração de raio-x pulverizada de cristal de forma C do composto do título de Exemplo 5 são mostrados na Figura 4.
[00092] A higroscopicidade do composto do título do Exemplo 3 foi medida sob as seguintes condições usando um aparelho de medição de adsorção de umidade. Aparelhagem: MB-300G fabricada por VTI Medição de temperatura: 25°C Faixa de medição: 0-95% UR
[00093] Os resultados de medição de higroscopicidade são mostrados na Figura 5.
[00094] O composto do título do Exemplo 3 foi submetido a uma medição de adsorção de umidade usando um aparelho de medição de adsorção de umidade tipo pressão reduzida. Como um resultado, o composto foi verificado ter mantido água correspondendo a 1,8 hidrato em 50% UR, e ser quase completamente seco em 0% UR.
[00095] Como um processo de medição, foi usada observação visual, que permite conveniente avaliação de solubilidade grosseira com uma pequena quantidade de amostra. A temperatura durante medição foi 37°C. Cerca de 3 mg do composto do título de Exemplo 3 foram tomados em uma garrafa de amostra com uma tampa de aparafusar, uma solução teste (0,15 ml) foi adicionada e a tampa hermeticamente aparafusada. A amostra foi ultrassonificada por 1 minuto para render uma dispersão, que foi colocada em um banho de água em termostato tipo agitação estabilizado em 37°C e agitada por uma hora. Então, dissolução foi confirmada através de observação visual. Como um resultado, a solubilidade do composto do título do Exemplo 3 em água não foi menos que 20 g/ml a 37°C.
[00096] Usando solução mista de 0,2 mol/L NaOH / 0,1 mol/L NaCI como uma solução teste, a solubilidade do composto do título do Exemplo 3 tendo um pH de 9-13 em temperatura ambiente foi analisada por cromatografia líquida (HPLC) (n=3). Como um resultado, a solubilidade foi 6,4 mg/ml - 8,4 mg/ml. A partir do anterior, a solubilidade do composto do título do Exemplo 3 foi concluída ser cerca de 7 mg/ml.
[00097] Um sal de composto I ou um solvato do mesmo, e novos cristais polimórficos do mesmo têm uma ou mais propriedades selecionadas de estabilidade aperfeiçoada, higroscopicidade aperfeiçoada (deliqüescência), rápido isolamento de solvente e fácil produção de preparação, e promove o desenvolvimento de composto I como um produto farmacêutico.
[00098] Este pedido de patente é baseado no pedido N° 2005- 041851 depositado no Japão, os conteúdos do qual são aqui incorporados por referência.
Claims (3)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é cristal de um 1,0 a 2,0 hidrato de 2,5 bromidrato de 3- {(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2- ilcarboniljtiazolidi na, em que apresenta picos em ângulos de difração representados por 20 de 5,4°, 13,4°, 14,4°, 22,6° e 26,5° (cada ±0,2°) em um padrão de difração de raios X de pó.
2. Método para produzir um 1,0 a 2,0 hidrato de 2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin- 1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende eliminar a 1,1 -dimetiletiloxicarbonila da 3-{(2S,4S)-1-(1,1- dimetiletiloxicarbonil)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 - il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina com ácido bromídrico, e formar, simultaneamente, um sal.
3. Método para produzir um 1,0 a 2,0 hidrato de 2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin- 1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, caracterizado pelo fato de que compreende cristalizar 2,5 bromidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil- 1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbo-nil}tiazolidina de água, e/ou um solvente selecionado dentre etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de etila e acetona.
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