BRPI0608523A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos para inibir receptor de histamina h3 em um mamìfero, para tratar ou prevenir um distúrbio do sistema nervoso, para tratar ou prevenir obesidade e para tratar ou prevenir um distúrbio ou doença, e, uso de um composto ou um sal do mesmo - Google Patents
composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos para inibir receptor de histamina h3 em um mamìfero, para tratar ou prevenir um distúrbio do sistema nervoso, para tratar ou prevenir obesidade e para tratar ou prevenir um distúrbio ou doença, e, uso de um composto ou um sal do mesmo Download PDFInfo
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Abstract
COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICANIENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, METODOS PARA INIBIR RECEPTOR DE HISTAMINA H~3~ EM UM MAMìFERO, PARA TRATAR OU PREVENIR UM DISTúRBIO DO SISTEMA NERVOSO, PARA TRATAR OU PREVENIR OBESIDADE E PARA TRATAR OU PREVENIR UM DISTURBIO OU DOENçA, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO. A presente invenção descreve compostos inéditos da formula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes que têm atividade antagonista do receptor de histamina-H~3~ ou agonista inversa, bem como métodos e intermediários para preparar tais compostos. Em uma outra modalidade, a invenção descreve composições farmacêuticas compreendendo compostos da fórmula (1), bem como métodos de usá-los para tratar obesidade, deficiências cognitivas, narcolepsia e outras doenças relacionadas ao receptor de histamina H~3~.
Description
"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA INIBIRRECEPTOR DE HISTAMINA H3 EM UM MAMÍFERO, PARA TRATAROU PREVENIR UM DISTÚRBIO DO SISTEMA NERVOSO, PARATRATAR OU PREVENIR OBESIDADE E PARA TRATAR OUPREVENIR UM DISTÚRBIO OU DOENÇA, E, USO DE UM COMPOSTOOU UM SAL DO MESMO"
Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido depatente provisório dos Estados Unidos No. 60/662.686 depositado em 17 demarço de 2005.
A presente invenção diz respeito aos compostos fenil-metanona-pirrolidinilmetil-pirrolidinila substituídos inéditos e ao uso dessescompostos como composições farmacêuticas, às composições farmacêuticascompreendendo os compostos, aos métodos de tratamento empregando estescompostos e composições e aos intermediários e métodos para fazer estescompostos.
O receptor de histamina H3 é relativamente específico doneurônio e inibe a liberação de inúmeras monoaminas, incluindo histamina. Oreceptor de histamina H3 é um autoreceptor pré-sináptico e hetero-receptorlocalizado tanto no sistema nervoso central quanto no periférico. O receptorde histamina H3 regula a liberação de histamina e outros neurotransmissores,tais como serotonina e acetilcolina. Estas são exemplos de respostas mediadaspelo receptor de histamina H3. Evidência recente sugere que o receptor H3apresenta atividade intrínseca, constitutiva in vitro, bem como in vivo (isto é,ele é ativo na ausência de um agonista). A ação dos compostos comoagonistas inversos pode inibir esta atividade. Espera-se que um antagonista doreceptor de histamina H3 ou agonista inverso aumente então a liberação deneurotransmissores regulados por receptor H3 no cérebro. Um agonista doreceptor de histamina H3, ao contrário, leva a uma inibição da biossíntese dehistamina e uma inibição da liberação de histamina e também de outrosneurotransmissores, tais como serotonina e acetilcolina. Estes preceitossugerem que agonistas do receptor de histamina H3, agonistas inversos eantagonistas poderiam ser importantes mediadores de atividade neuronal e dasatividades de outras células que podem expressar este receptor. Agonismoinverso ou antagonismo seletivo do receptor de histamina H3 aumentam osníveis cerebrais de histamina e outras monoaminas e inibem atividades, talcomo consumo de alimento enquanto minimizam conseqüências nãoespecíficas periféricas. Por este mecanismo, eles induzem uma vivacidadeprolongada, melhor função cognitiva, redução na ingestão de alimentos enormalização de reflexos vestibulares. Conseqüentemente, o receptor dehistamina H3 é um alvo importante para novas terapêuticas em mal deAlzheimer, ajustes de humor e atenção, deficiências cognitivas, obesidade,vertigens, esquizofrenia, epilepsia, desordens do sono, narcolepsia e doençado movimento.
Histamina media sua atividade por meio de quatro subtipos dereceptor, HIR, H2R, H3R e um receptor recém identificado designadoGPRv53 [(Oda T., et ai, J.Biol.Chem. 275 (47): 36781-6 (2000)] e nomesalternativos para este receptor são PORTS ou H4R. Embora ligantesrelativamente seletivos tenham sido desenvolvidos para HIR, H2R e H3R,poucos ligantes específicos foram desenvolvidos que possam distinguir H3Rde GPRv53. GPRv53 é um receptor amplamente distribuído encontrado emaltos níveis em leucócitos humanos. Ativação ou inibição deste receptorpoderia resultar em efeitos colaterais indesejáveis quando se alvejaantagonismo do receptor H3R. A identificação do receptor H4R tem mudadofundamentalmente a biologia de histamina e pode ser considerada nodesenvolvimento de antagonista do receptor de histamina H3.
Alguns antagonistas do receptor de histamina H3 que separecem com histamina possuindo um anel de imidazol de maneira geralsubstituído na posição 4(5) foram criados (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica,1995, 36:3, 455-468). Uma variedade de patentes e pedidos de patentedirecionados a antagonistas e agonistas com tais estruturas inclui EP 197840,EP 494010, WO 97/29092, WO 96/38141 e W096/38142. Estes compostoscontendo imidazol têm a desvantagem de fraca penetração da barreira sangue-cérebro, interação com proteínas P-450 de citocromo e toxicidades hepática eocular. Recentemente outros ligantes de imidazol e não imidazol do receptorde histamina H3 foram descritos, tal como os em W02002076925. Oscompostos da presente invenção diferem em estrutura dos compostosdescritos na tecnologia.
Permanece uma necessidade de melhores tratamentos usandoagentes farmacêuticos alternativos ou melhores que agem como agonistas doreceptor de histamina H3, agonistas inversos ou antagonistas para modularatividade do receptor H3 e tratar as doenças que seriam benéficas damodulação do receptor H3. A presente invenção fornece contribuição comoessa para a tecnologia com base na revelação que uma classe inédita decompostos fenil-metanona-pirrolidinilmetil-pirrolidinila substituídos tem umaalta afinidade, atividade seletiva e potente no receptor de histamina H3. Ainvenção em questão é distinta nas estruturas particular e suas atividades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um composto estruturalmenterepresentado pela fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>Rl é independentemente
-Η,
desde que, quando Rl for H e Y for carbono e R5 for -H, entãoR4 não seja flúor anexado a uma posição adjacente ao substituinte -ORl noanel fenila da molécula original; e adicionalmente desde que, quando Rl forH e Y for carbono e R4 for -H, então R5 não seja flúor anexado a umaposição adjacente ao substituinte -ORl no anel fenila da molécula original,
-alquila (Ci-C7) (opcionalmente substituído com 1 a 4halogênios ou em que Rl é -CH3j então opcionalmente substituídos com 1 a 3halogênios), desde que, quando Y for carbono, então RI não seja -(CH2)3-C1,
-cicloalquila (C3-C8) (opcionalmente substituídos com 1 a 3halogênios),
-alquil (CrC7)-0-R3, -alquil (CrC7)-S(O)2-Elquila (C1-C3),
-alquil (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquil (C1-C7)-S(O)2-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquil (CrC7)-S-(CrC7) alquila, -alquil (CrC7)-cicloalquila(C3-C8),
-alquil (CrC7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquenila (C2-C7), -cicloalquenila (C3-C8) -alquenil (C2-C7)-O-R3,
-alquenil (C2-C7)-S(0)2-alquila (CrC3), -alquenil (C2-C7)-C(0)-0-R3,
-alquenil (C2-C7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenil (C2-C7)-S-alquila (C1-C7),
-alquenil (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), -alquenil (C2-C7)-O-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquenil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -fenil opcionalmentesubstituídos uma vez ou duas vezes com R2 e independentementeopcionalmente substituídos uma vez ou duas vezes com R3;
R2 é independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -alquila (CrC7) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios),
-C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)(C3-C5)cicloalquila,
-OCF3j -0R7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3 ou -S(0)R7;
R3 é independentemente em cada ocorrência
-H ou -alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência
-H5 -halogênio, -(Ci-C3) (alquila opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), ou
- OR3, desde que, quando Y for nitrogênio, então R4 ou R5não sejam anexados a Y,
R6 é independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -CF3, -alquila (Ci-C3)(opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), ou-OR3; e
R7 é independentemente em cada ocorrência
-H, -alquila (CrC7) ou -alquenila (C2-C7) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios).
A presente invenção fornece compostos que apresentam umaligação seletiva e alta afinidade para o receptor de histamina H3 e assim oscompostos são usados como antagonista do receptor de histamina H3 ouagonistas inversos. Em um outro aspecto, a presente invenção fornececompostos que são usados como antagonistas ou agonistas inversos seletivosdo receptor de histamina H3, mas têm pouca ou nenhuma afinidade de ligaçãode GPRv53. Além disso, a presente invenção fornece um método para otratamento de um distúrbio do sistema nervoso, que compreende administrar aum paciente que necessita deste uma quantidade eficaz de um composto dafórmula I. A presente invenção fornece adicionalmente um método para otratamento de obesidade ou desordens cognitivas, que compreendeadministrar a um paciente que necessita deste uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula I. Ainda em um outro aspecto, a presente invençãofornece composições farmacêuticas compreendendo antagonistas ou agonistasinversos do receptor de histamina H3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostosda fórmula I descritos anteriormente com detalhes. Embora todos oscompostos da presente invenção sejam usados, certos compostos sãoparticularmente interessantes e são preferidos. A listagem seguinte apresentadiversos grupos de compostos preferidos .
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Y independentemente representa carbono;
Rl é independentemente
-H,
desde que, quando Rl for HeY for carbono e R5 for -H, entãoR4 não seja flúor anexado a uma posição adjacente ao substituinte -ORl noanel fenila da molécula original; e adicionalmente desde que, quando Rl forH e Y for carbono e R4 for -H, então R5 não seja flúor anexado a umaposição adjacente ao substituinte -ORl no anel fenila da molécula original,
-alquila (C1-C7) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), desde que Rl não é -(GHk)3-Cl,
-cicloalquila (C3-C8) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil (CrC7)-0-R3, -alquil (CrC7)-S(O)2-(CrC3) alquila,-alquil (Ci-C7)-C(0)-0-R3, -alquil (C1-C7)-S(O)2-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquil (Ci-C7)-S-alquila (CrC7),-alquil (Ci-C7)-cicloalquila(C3-C8),
alquil (CrC7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquenila (C2-C7), -cicloalquenila (C3-C8) -alquenil (C2-C7)-O-R3,
-alquenil (C2-C7)-S(0)2-alquila (CrC3), -alquenil (C2-C7)-C(0)-0-R3,
-alquenil (C2-C7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenil (C2-C7)-S-alquila (CrC7),
-alquenil (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), -alquenil (C2-C7)-O-fenil(R2)(R3 )(R4),
-alquenil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -fenil opcionalmentesubstituído uma vez ou duas vezes com R2 e independentementeopcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R3;
R2 é independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -alquila (CrC7) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios),
-C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)(C3-C8)cicloalquila,
-OCF3, -0R7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3 ou -S(0)R7;
R3 é independentemente em cada ocorrência
-H ou -alquila (CrC4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -(CrC3) (alquila opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), ou
-0R3;R6 é independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -CF3, -alquila (Ci-C3)(opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), ou
-OR3; e
R7 é independentemente em cada ocorrência
-H, -alquila (CrC7) ou -alquenila (C2-C7).
Em uma outra modalidade preferida, a presente invençãofornece um composto estruturalmente representado pela fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Y independentemente representa nitrogênio;
Rl é independentemente
-H,
-alquila (Ci-C7) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), desde que, quando Y for carbono, então Rl não é -(CH2)3-Ci,
-cicloalquila (C3-Cs) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil (CrC7)-0-R3, -alquil (Ci-C7)-S(0)2-alquila (CrC3),
-alquil (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquil (CrC7)-S(O)2-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquil (CrC7)-S-alquila (CrC7), -alquil (CrC7)-cicloalquila(C3-C8),
-alquil (CrC7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquenila (C2-C7), -cicloalquenila (C3-Cg) -alquenil (C2-C7)-O-R3,
-alquenil (C2-C7)-S(0)2-alquila (CrC3), -alquenil (C2-C7)-C(0)-0-R3,
-alquenil (C2-C7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenil (C2-C7)-S-alquila (CrC7),-alquenil (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), -alquenil (C2-C7)-O-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquenil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -fenil opcionalmentesubstituído uma vez ou duas vezes com R2 e independentementeopcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R3;
R2 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -alquila (Ci-C7) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios),
-C(0)R7, -C(0)0R7, -C(O)(C3-C8)Cicloalquila,
-OCF3, -0R7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3 ou -S(0)R7;
R3 é independentemente em cada ocorrência
-H ou -alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência
-H5 -halogênio, -(CrC3) (alquila opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios), ou
-OR3, desde que, quando Y for nitrogênio, então R4 ou R5não sejam anexados a Y;
R6 é independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -CF3, -alquila (Ci-C3)(opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios) ou -OR3; e
R7 é independentemente em cada ocorrência
-H5 -alquila (CrC7) ou -alquenila (C2-C7).
Em uma outra modalidade preferida, a presente invençãofornece um composto estruturalmente representado pela fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Y independentemente representa carbono ou nitrogênio;R1 é independentemente
-alquila (CrC7) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), desde que, quando Y for carbono, então Rl não seja-(CH2)3-Cl,
-cicloalquila (C3-C8) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil (C1-C7)-0-R3, -alquil (CrC7)-S(O)2^lquila (C1-C3),
-alquil (C1-C7)-C(O)-O-RS, -alquil (C1-C7)-S(O)2-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquil (C1-C7)-S-alquila (C1-C7), -alquil (C1-C7)-Cicloalquila(C3-C8),
-alquil (CrC7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquenila (C2-C7), -cicloalquenila (C3-Cg) -alquenil (C2-C7)-O-R3,
-alquenil (C2-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquenil (C2-C7)-C(0)-0-R3,
-alquenil (C2-C7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenil (C2-C7)-S-alquila (C1-C7),
-alquenil (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), -alquenil (C2-C7)-O-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -fenilopcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R2 eindependentemente opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R3;
R2 é independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -alquila (C1-C7) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios),
-C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)(C3-C8)cicloalquila,
-OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3 ou -S(0)R7;
R3 é independentemente em cada ocorrência
-H ou -alquila (Q-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência-H ou -halogênio, desde que, quando Y for nitrogênio, entãoR4 ou R5 não sejam anexados a Y;
R6 é independentemente em cada ocorrência
-H ou -CH3; e
R7 é independentemente em cada ocorrência-H, -alquila (CrC7) ou -alquenila (C2-C7).
Em uma outra modalidade preferida, a presente invençãofornece um composto estruturalmente representado pela fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Y independentemente representa carbono ou nitrogênio;
Rl é independentemente
-cicloalquila (C3-Cs) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),
-alquil (CrC7)-0-R3, -alquil (CrC7)-S(0)2-alquila (C1-C3),-alquil (Ci-C7)-C(0)-0-R3, -alquil (CrC7)-S(O)2-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquil (CrC7)-S-alquila (CrC7), -alquil (CrC7)-cicloalquila(C3-C8),
-alquil (CrC7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquenila (C2-C7), -cicloalquenila (C3-C8) -alquenil (C2-C7)-O-R3,
-alquenil (C2-C7)-S(0)2-alquila (CrC3), -alquenil (C2-C7)- C(0)-0-R3,
-alquenil (C2-C7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenil (C2-C7)-S-alquila (CrC7),
-alquenil (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), -alquenil (C2-C7)-O-fenil(R2)(R3)(R4),-alquenil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -fenil opcionalmentesubstituído uma vez ou duas vezes com R2 e independentementeopcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R3;
R2 é independentemente em cada ocorrência
-H5 -halogênio, -alquila (Ci-C7) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios),
-C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)(C3-C8)cicloalquila,
-OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3 ou -S(0)R7;
R3 é independentemente em cada ocorrência
-H ou -alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência
-H ou -halogênio, desde que, quando Y for nitrogênio, entãoR4 ou R5 não sejam anexado a Y;
R6 é independentemente em cada ocorrência
-H ou -CH3; e
R7 é independentemente em cada ocorrência
-H, -alquila (Ci-C7) ou -alquenila (C2-C7).
Em uma outra modalidade o invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (II),
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e umcarreador farmaceuticamente aceitável, em que:
Y independentemente representa carbono ou nitrogênio,
R1 é independentemente;-Η, -alquila (CrC7), -cicloalquila (C3-C8), -alquil (C1-C7)-O-R3,
-alquil (CrC7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquil (C1-C7)-C(O)-O-R3,
-alquil (CrC7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquil (CrC7)-S-(CrC7) alquila,
-alquil (CrC7)-cicloalquila (C3-C8), -alquil (C1-C7)-O-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenila (C2-C7), -cicloalquenila (C3-C8)
-alquenil (C2-C7)-0-R3, -alquenil (C2-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3),
-alquenil (C2-C7)-C(0)-0-R3, -alquenil (C2-C7)-S(O)2-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquenil (C2-C7)-S-alquila (CrC7), -alquenil (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8),
-alquenil (C2-C7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -fenil opcionalmente substituído uma vez com R2 eindependentemente opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R3;
R2 é independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -alquila (CrC7), -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)(C3-C8)cicloalquila,
-OCF3, -0R7, -SR7, -S02R7, -S02CF3 ou -S(0)R7;
R3 é independentemente em cada ocorrência
-H ou -alquila (CrC3);
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -(CrC3)alquila ou - OR3,
desde que, quando Y for nitrogênio, então R4 ou R5 não sejamanexados a Y;
R6 é independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -CF3, -alquila (C1-C3) ou -OR3;
R7 é independentemente em cada ocorrência
-H3 -alquila (C1-C7) ou -alquenila (C2-C7).
Outras modalidades da invenção são fornecidas em que cadauma das modalidades aqui supradescrita é adicionalmente estreitada da formadescrita nas seguintes referências. Especificamente, cada uma daspreferências a seguir é independentemente combinada com cada uma dasmodalidades anteriores e a combinação particular fornece uma outramodalidade em que a variável indicada na preferência é estreitada de acordocom a preferência. Adicionalmente, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo os compostos de modalidades inéditas criadaspelas combinações das modalidades aqui supradescritas com as preferênciasestreitadas a seguir e um carreador farmaceuticamente aceitável.
Preferivelmente Y é carbono. Preferivelmente Y é nitrogênio.
Preferivelmente Rl é -H, desde que, quando Rl for H e Y forcarbono e R5 for -H, então R4 não seja flúor anexado a uma posiçãoadjacente ao substituinte -ORl no anel fenila da molécula original; eadicionalmente desde que, quando Rl for H e Y for carbono e R4 for -H,então R5 não seja flúor anexado a uma posição adjacente ao substituinte -ORlno anel fenila da molécula original. Preferivelmente Rl é -alquila (CrC7)(opcionalmente substituído com 1 a 4 halogênios ou em que Rl é -CH3j entãoopcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), desde que, quando Y forcarbono, então Rl não seja-(CH2)3-Cl. Preferivelmente Rl é -cicloalquila(C3-Cs) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios), - alquil (C1-C7)-O-R3, -alquil (CrC7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquil (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquil(CrC7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquil (CrC7)-S-alquila (C1-C7) ou -alquil(C1-C7)-Cicloalquila (C3-Cs). Preferivelmente Rl é -alquil (C1-C7)-O-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenil (C2-C7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenil (C2-C7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4), -fenilopcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R2 eindependentemente opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes comR3, ou -alquil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4). Preferivelmente Rl é -alquenila(C2-C7)5 -cicloalquenila (C3-C8) -alquenil (C2-C7)-0-R3, -alquenil (C2-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquenil (C2-C7)-C(0)-0-R3, -alquenil (C2-C7)-S-alquila (Ci-C7), ou -alquenil (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8).
Preferivelmente R2 é independentemente em cada ocorrência -H. Preferivelmente R2 é independentemente em cada ocorrência -H ouhalogênio. Preferivelmente R2 é independentemente em cada ocorrência -halogênio, -alquila (CrC7) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios),-C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)(C3-C8)cicloalquila, -OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7,-SO2CF3, ou -S(0)R7.
Preferivelmente R3 é independentemente em cada ocorrência -H. Preferivelmente R3 é independentemente em cada ocorrência -alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).
Preferivelmente R4 e R5 são independentemente em cadaocorrência -H. Preferivelmente R4 e R5 são independentemente em cadaocorrência -H ou -halogênio. Preferivelmente R4 e R5 são independentementeem cada ocorrência -halogênio ou -(Ci-C3) (alquila opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R4 é hidrogênio e R5 é -halogênio.
Preferivelmente R6 é independentemente em cada ocorrência -H. Preferivelmente R6 é independentemente em cada ocorrência -H ou -alquila (Ci-C3)(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios).Preferivelmente R6 é independentemente em cada ocorrência -H ou -CH3(opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente umaocorrência de R6 é -H e a segunda ocorrência de R6 é -CH3(opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente uma ocorrência de R6 é -Hea segunda ocorrência de R6 é -CH3.
Preferivelmente R7 é independentemente em cada ocorrênciaH. Preferivelmente R7 é independentemente em cada ocorrência -alquila (C1-C4). Preferivelmente R7 é independentemente em cada ocorrência -alquenila(C2-C7).
Em uma outra modalidade a presente invenção fornece umcomposto estruturalmente representado pela fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Y independentemente representa carbono ou nitrogênio,
R1 é independentemente;
-H,
desde que, quando Rl for H e Y for carbono e R5 for -H, entãoR4 não seja flúor anexado a uma posição adjacente ao substituinte -ORl noanel fenila da molécula original; e adicionalmente desde que, quando Rl forH e Y for carbono e R4 for -H, então R5 não seja flúor anexado a umaposição adjacente ao substituinte -ORl no anel fenila da molécula original,
-alquila (C1-C7), desde que, quando Y for carbono, então Rlnão seja-(CH2)3-Cl,
-cicloalquila (C3-C8), -alquil (CrC7)-0-R3, -alquil (C1-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3),
-alquil (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquil (C1-C7)-S(O)2-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquil (Q-C^-S-alquila (C1-C7), -alquil (C1-C7)-Cicloalquila(C3-C8)5
-alquil (CrC7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquenila (C2-C7), -cicloalquenila (C3-C8) -alquenila (C2-C7)-0-R3,
-alquenila (C2-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquenila (C2-C7)-C(0)-0-R3,
-alquenila (C2-C7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenila (C2-C7)-S-alquila (C1-C7)5
-alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8), -alquenila (C2-C7)-O-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquenila (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -fenil opcionalmentesubstituído uma vez ou duas vezes com R2 e independentementeopcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R3,
R2 é independentemente em cada ocorrência-H5 -halogênio, -alquila (C1-C7)5 -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(O)(C3-C8)Cicloalquila5
-OCF35 -OR7, -SR7, -S02R75 -SO2CF3 ou -S(0)R7,R3 é independentemente em cada ocorrência;-H ou -alquila (C1-C3)5
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência
-H5 -halogênio, -alquila (C1-C3) ou - OR3,desde que, quando Y for nitrogênio, então R4 ou R5 não sejamanexados a Y5
R6 é independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -CF3, -alquila (C1-C3) ou -0R3,
R7 é independentemente em cada ocorrência-H, -alquila (C1-C7) ou -alquenila (C2-C7).
A listagem seguinte apresenta diversos grupos de compostospreferidos. Deve-se entender que cada uma das listas pode ser combinada comoutras listas para criar grupos adicionais de modalidades preferidas. Outrasmodalidades são,
1. em que Y é carbono,
2. em que Y é nitrogênio,
3. em que Rl é -cicloalquila (C3-C5), -alquil (C1-C7)-0-R3, -alquil (C1-C7)-S(O)2-Blquila (C1-C3), -alquil (C1-C7)-C(O)-O-RS5 -alquil (C1-C7)-S-alquila (C1-C7)5 -alquil (CrC7)-cicloalquila (C3-C8) ou -alquila (C1-C7)5desde que, quando Y for carbono, então Rl não Seja-(CH2)3-Cl5
4. em que Rl é -alquil (CrC7)-0-fenil(R2)(R3)(R4)5 -alquil(C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -alquil (CrC7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4)5
5. em que Rl é -alquenila (C2-C7)5 -cicloalquenila (C3-C8) -alquenila (C2-C7)-0-R35 -alquenila (C2-C7)-S(0)2.alquila (C1-C3)5 -alquenila(C2-C7)-C(0)-0-R35 -alquenila (C2-C7)-S-alquila (C1-C7) ou -alquenila (C2-C7HC3-Cs) cicloalquila,
6. em que Rl é -alquenila (C2-C7)-0-fenil(R2)(R3)(R4)5 -alquenila (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -alquenila (C2-C7)-S(O)2-fenil(R2)(R3)(R4),
7. em que Rl é -fenil opcionalmente substituído uma vez ouduas vezes com R2 e independentemente opcionalmente substituído uma vezou duas vezes com R3,
8. em que Rl é -fenil opcionalmente substituído uma vez comR2 e duas vezes com R3,
9. em que R2 é -H5 -halogênio, -alquila (C1-C7)5 -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)(C3-C8)cicloalquila5 -OCF3, -0R7, -SR7, -S02R75 -SO2CF3,ou -S(0)R7,
10. em que R2 é -halogênio, -alquila (C1-C7)5 -C(0)R7, -C(0)0R7, -OCF3, -OR7, -SR7, -S02R75 -SO2CF3 ou -S(0)R7,
1l. em que R2 é -S02R7, -SO2CF3 ou -S(0)R7,
12. em que R3 é -H ou -alquila (C1-C3)5
13. em que R3 é -alquila (C1-C3)5
14. em que R4 é halogênio,
15. em que R4 é halogênio e R5 é halogênio,
16. em que uma ocorrência independente de R6 é -alquila (C1-C3),17. em que uma ocorrência independente de R6 é -CH3,
18. uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto da fórmula (II),
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e umcarreador farmaceuticamente aceitável, em que:
Y independentemente representa carbono ou nitrogênio,R1 é independentemente;
-H, -alquila (CrC7), -cicloalquila (C3-C8), -alquil (C1-C7)-O-R3,
-alquil (CrC7)-S(0)2.alquila (C1-C3), -alquil (C1-C7)-C(O)-O-R3,
-alquil (CrC7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquil (C1-C7)-S-alquila (C1-C7),
-alquil (CrC7)-cicloalquila (C3-C8), -alquil (C1-C7)-O-fenil(R2)(R3)(R4), -alquil (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4); -alquenila (C2-C7), -cicloalquenila (C3-C8)
-alquenila (C2-C7)-0-R3, -alquenila (C2-C7)-S(0)2.alquila (C1-C3),
-alquenila (C2-C7)-C(0)-0-R3, -alquenila (C2-C7)-S(O)2-fenil(R2)(R3)(R4),
-alquenila (C2-C7)-S-alquila (C1-C7), -alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-C8),
-alquenila (C2-C7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenila (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -fenil opcionalmente substituído uma vez com R2 eindependentemente opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R3,
R2 é independentemente em cada ocorrência
-H, -halogênio, -alquila (CrC7), -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)(C3-C8)cicloalquila,
-OCF3, -OM, -SR7, -S02R7, -SO2CF3 ou -S(0)R7,R3 é independentemente em cada ocorrência;
-H ou -alquila (CrC3),
R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência
-H5 -halogênio, -(CrC3)alquila ou - OR3,
desde que, quando Y for nitrogênio, então R4 ou R5 não sejamanexados a Y, R6 é independentemente em cada ocorrência
-H5 -halogênio, -CF3, -alquila (CrC3) ou -OR3,
R7 é independentemente em cada ocorrência
-H, -alquila (CrC7) ou -alquenila (C2-C7).
Termos gerais usados na descrição de compostos, composiçõese métodos aqui descritos levam seu significado usual. Em todo o pedido emquestão, os termos seguintes têm o significado indicado:
O termo "GPRv53" significa um receptor de histamina inéditorecentemente identificado da forma descrita em Oda, et al, supra. Nomesalternativos para este receptor são PORTS ou H4R.
O termo "H3R" significa o receptor de histamina H3 que inibea liberação de inúmeros monoaminas, incluindo histamina.
O termo "H1R" significa o subtipo do receptor de histamina H1.
O termo "H2R" significa o subtipo do receptor de histamina H2.
O termo "antagonistas H3R" é definido com um composto coma capacidade de bloquear produção de AMPc estimulado por forscolina emresposta a agonista R-(-)a metilistamina. O termo "agonista inverso H3R" édefinido com um composto com a capacidade para inibir a atividadeconstitutiva de H3R. "Antagonistas ou agonistas inversos H3R seletivos"significa um composto da presente invenção tendo um maior afinidade paraH3 receptor de histamina que para receptor de histamina GPRv53.
Nas fórmulas gerais do presente documento, os termosquímicos gerais têm seu significado usual. Por exemplo;
Os termos "alquila (CrC4)", "alquila (CrC7)" e "alquila (C2-C7)" significam cadeias de hidrocarboneto do número de átomos de carbonoindicado, tais como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila esimilares e formas ramificadas ou isoméricas destes e da forma aqui definidaopcionalmente pode ser substituído com até quatro halogênios.
"Cicloalquila (C3-Cg)" significa um anel do número de átomosde carbono indicado, com três a oito átomos de carbono, tais comociclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila, ciclo-heptila e similares eda forma aqui definida opcionalmente pode ser substituído com até quatrohalogênios.
"Alquenila (C2-C7)" significa cadeias de hidrocarboneto donúmero de átomos de carbono indicado, tanto de um configuração linearquanto ramificada, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono quepode ocorrer em qualquer ponto junto à cadeia, tais como etenila, propenila,butenila, pentenila, vinila, alquila 2-butenila e similares e pode seropcionalmente substituído com até quatro halogênios.
O termo "cicloalquenila (C3-Cs)" refere-se a um carbocicloparcialmente saturado contendo um ou mais anéis de 3 a 8 átomos de carbono,opcionalmente substituídos com até quatro halogênios.
"Boc" ou "BOC" refere-se à carbamato de t-butila. "HOBt" é1-hidrobenzotriazol. 1TS-Trisamina" é Tris-(2-aminoetil)amina polistireno."PS-Carbodiimida" ou "PS-CDI" é N-Ciclo-hexilcarbodiimida-N'-propiloximetil polistireno. "PS-DMA" é N,N-
(Diisopropil)aminometilpolistireno (agente inorgânico antiestático 1 %). "PS-DMAP" é N-(metilpolistireno)-4-(metilamino) piridina.
"Halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
"Composição" significa uma composição farmacêutica e sedestina a englobar um produto farmacêutico compreendendo o(s)ingrediente(s) ativo(s) da fórmula I ou II ou Xl a X55 e o(s) ingrediente(s)inerte(s) constituem o carreador. Conseqüentemente, as composiçõesfarmacêuticas da presente invenção englobam qualquer composição feitamisturando um composto da presente invenção e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
O termo "forma de dosagem única" significa unidadesfisicamente discretas adequadas às dosagens unitárias para sujeitos humanos eoutros animais não humanos, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêuticodesejado, em associação com um carreador farmaceuticamente adequado.
Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", da forma aquiusada, incluem de maneira geral seu significado aceito, isto é, previne,impede, retém, alivia, melhora, abranda, interrompe ou reverte o progresso ougravidade de uma condição patológica, aqui descrita, incluindo o alívio ouredução de sintomas ou complicações ou a cura ou eliminação da doença,distúrbio ou condição.
Por causa de sua interação com o receptor de histamina H3, ospresentes compostos são usados no tratamento de uma ampla faixa decondições e desordens em que uma interação com o receptor de histamina H3é benéfica. A presente invenção também fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou fórmula II ou umsal farmacêutico destes e um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção fornece adicionalmenteum antagonista ou agonista inverso da fórmula I ou fórmula II que écaracterizado por ter pouca ou nenhuma afinidade de ligação com o receptorde histamina GPRv53. A presente invenção fornece adicionalmente umantagonista ou agonista inverso de fórmula I ou II que é caracterizado por termaior afinidade com o receptor de histamina H3 comparado com a afinidadecom os receptores de histamina HIR, H2R ou H4R. Os usos e métodos destainvenção englobam uma administração profilática e terapêutica de umcomposto da fórmula I ou composição farmacêutica que compreende umcomposto da fórmula I ou fórmula II ou um sal farmacêutico destes. Alémdisso as modalidades da presente invenção incluem a síntese dos exemplosaqui nomeados por métodos aqui incluídos e suplementados por métodosconhecidos na tecnologia, para criar ligantes de topografia de emissão depositrons (PET) que ligam ao receptores de histamina H3 e são usados paraformação de imagem de PET.
Assim, a invenção fornece um composto da fórmula I ou umsal farmacêutico deste ou uma composição farmacêutica que compreende umcomposto da fórmula I ou fórmula II ou um sal farmacêutico deste, para usarna prevenção, tratamento e/ou alívio de doenças ou condições, por exemplo,do sistema nervoso central, do sistema nervoso periférico, do sistemacardiovascular, do sistema pulmonar, do sistema gastrintestinal e do sistemaendocrinológico, enquanto reduz e ou elimina um ou mais dos efeitoscolaterais indesejados associados aos tratamentos atuais. Tais doenças oucondições incluem os responsáveis pela modulação dos receptores dehistamina H3, tais como desordens do sistema nervoso que incluem, mas semlimitações, obesidade, desordens da alimentação, desordens cognitivas,desordens do déficit de atenção, processos de memória, demência e desordensde cognição tais como mal de Alzheimer e distúrbio da hiperatividade dodéficit de atenção; distúrbio bipolar, desenvolvimento cognitivo, déficitscognitivos em desordens psiquiátricas, déficits de memória, déficits de leitura,demência, desempenho cognitivo brando, enxaqueca, alteração de humor eatenção, doença do movimento, narcolepsia, inflamação neurogênica,distúrbio compulsiva obsessiva, mal de Parkinson, esquizofrenia, depressão,epilepsia e ataques ou convulsões; desordens do sono tal como narcolepsia;disfunção vestibular tais como doença de Meniere, enxaqueca, doença domovimento, dor, abuso de medicamento, depressão, epilepsia, desconforto emfunção de fuso horário, vivacidade, síndrome de Tourette, vertigem esimilares, bem como desordens cardiovasculares, tal como infarto agudo domiocárdio; cânceres, tais como carcinoma cutâneo, carcinoma da tireóidemedular e melanoma; desordens respiratórias tais como asma; desordensgastrintestinais, inflamação e choque séptico, diabetes, diabetes tipo II,síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, síndrome do ováriopolicístico, síndrome X e similares. Além disso, os compostos da fórmula I ousais farmacêuticos destes ou uma composição farmacêutica que compreendeum composto da fórmula I ou fórmula II ou um sal farmacêutico destes,podem ser usados no tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença emque a atividade de modulação de receptor de histamina H3 tem um efeitobenéfico. Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornececompostos, composições farmacêuticas e métodos usados no tratamento desistema nervoso e outras desordens associadas com o receptor de histamina H3.
Além disso, a presente invenção fornece um composto dafórmula I ou um sal farmacêutico deste ou uma composição farmacêutica quecompreende um composto de fórmula I ou II ou um sal farmacêutico deste eum carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis; para usona inibição do receptor de histamina H3; para uso na inibição de um receptorde histamina H3 mediado por resposta celular em um mamífero; para uso noaumento da liberação de neurotransmissores regulados por receptor H3 em ummamífero; para uso em tratamento de uma doença que surge da atividade doreceptor de histamina H3 excessiva.
A presente invenção é adicionalmente relacionada ao uso deum composto da fórmula I ou um sal farmacêutico deste ou uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou II ou um salfarmacêutico deste e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitáveis; para a fabricação de um medicamento para inibir o receptor dehistamina H3; para a fabricação de um medicamento para inibir um receptorde histamina H3 mediado por resposta celular em um mamífero; para afabricação de um medicamento para aumentar a liberação deneurotransmissores regulados por receptor H3 no cérebro de um mamífero;para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença que surge deatividade do receptor de histamina H3 excessiva; para a fabricação de ummedicamento para tratar desordens cognitivas em um mamífero; e para afabricação de um medicamento para tratar desordens do sistema nervoso emum mamífero incluindo, mas sem limitações, obesidade, desordens cognitivas,desordens do déficit de atenção, processos de memória, demência e desordensde cognição tais como mal de Alzheimer e distúrbio da hiperatividade dodéficit de atenção; distúrbio bipolar, desenvolvimento cognitivo, déficitscognitivos em desordens psiquiátricas, déficits de memória, déficits de leitura,demência, desempenho cognitivo brando, enxaqueca, humor e atençãoalteração, doença do movimento, narcolepsia, inflamação neurogênica,distúrbio compulsiva obsessiva, mal de Parkinson, esquizofrenia, depressão,epilepsia e ataques ou convulsões; desordens do sono tais como narcolepsia;vestibular disfunção tais como doença de Meniere, enxaqueca, doença domovimento, dor, abuso de medicamento, depressão, epilepsia, desconforto emfunção de fuso horário, vivacidade, síndrome de Tourette e vertigem.
Além disso, a presente invenção fornece; um método de tratarcondições que resultam da atividade excessiva do receptor de histamina H3em um mamífero; um método para inibir a atividade do receptor de histaminaH3 em um mamífero; um método para inibir um receptor de histamina H3mediado por resposta celular em um mamífero; um método para aumentar aliberação de neurotransmissores regulados por receptor H3 no cérebro de ummamífero; um método de tratar desordens cognitivas em um mamífero; ummétodo de tratar desordens do sistema nervoso em um mamífero incluindo,mas sem limitações, obesidade, desordens cognitivas, atenção e desordens dodéficit de atenção, processos de memória, leitura, demência, mal deAlzheimer, distúrbio da hiperatividade do déficit de atenção, mal de Parkinson,esquizofrenia, depressão, epilepsia e ataques ou convulsões; compreendendoadministrar a um mamífero que necessita de tal tratamento um quantidade deinibição do receptor de histamina H3 de um composto da fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica quecompreende um composto de fórmula I ou II ou um sal farmacêutico deste e umcarreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
O invenção fornece adicionalmente um método de aumentarseletivamente níveis de histamina em células ou aumentar liberação dehistamina por células, colocando em contato as células com um antagonistaou agonista inverso do receptor de histamina H3, o antagonista ou agonistainverso sendo um composto da fórmula I ou uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de fórmula I ou II ou um sal farmacêutico destee um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Apresente invenção fornece adicionalmente um método de tratar condiçõesresultando da atividade excessiva do receptor de histamina H3 em ummamífero compreendendo administrar a um mamífero que necessita de taltratamento uma quantidade de inibição do receptor de histamina H3 de umacomposição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I ou II ouum sal farmacêutico deste e um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitáveis. Além disso, um composto da fórmula I ou umacomposição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou II ouum sal farmacêutico deste, pode ser usado no tratamento ou prevenção de umdistúrbio ou doença em que a modulação de atividade do receptor dehistamina H3 tem um efeito benéfico.
A invenção inclui tautômeros, enanciômeros e outrosestereoisômeros dos compostos também. Assim, da forma conhecida pelosversados na tecnologia, certos arilas podem existir em formas tautoméricas.Tais variações são contempladas para estar no escopo da invenção. Deve-seentender que, da forma aqui usada, referências aos compostos da fórmula I oufórmula II devem significar também incluir os sais farmacêuticos, seusenanciômeros e misturas racêmicas destes.
Da forma aqui usada, o termo "estereoisômero" refere-se a umcomposto feito dos mesmos átomos ligados pela mesma ligação, mas tendoestruturas tridimensionais diferentes que não são intercambiáveis. Asestruturas tridimensionais são chamadas configurações. Da forma aqui usada,o termo "enanciômero" refere-se a dois esteroisômeros cujas moléculas nãosão imagens especulares uma da outra. O termo "centro quiral" refere-se a umátomo de carbono ao qual quatro diferentes grupos são anexados. Da formaaqui usada, o termo "diastereômeros" refere-se à estereoisômero que não sãoenanciômeros. Além disso, dois diastereômeros que têm uma diferenteconfiguração somente em um centro quiral são aqui referidos como"epímeros." Os termos "racemato," "mistura racêmica" ou "modificaçãoracêmica" refere-se a uma mistura de partes iguais de enanciômeros.
O termo "enriquecimento enanciomérico" da forma aqui usadarefere-se ao aumento na quantidade de um enanciômero comparado aosoutros. Um método conveniente de expressar o enriquecimentoenanciomérico alcançado é o conceito de excesso enanciomérico ou "ee," que
é encontrado usando a seguinte equação:
<formula>formula see original document page 28</formula>em que E1 é a quantidade do primeiro enanciômero e E2 é aquantidade do segundo enanciômero. Assim, se a razão em peso inicial dosdois enanciômeros for 50:50, tal como está presente em uma mistura racêmicae um enriquecimento enanciomérico suficiente para produzir uma razão empeso final de 70:30 for alcançada, o ee em relação ao primeiro enanciômero é40 %. Entretanto, se a razão em peso final for 90:10, o ee em relação aoprimeiro enanciômero é 80 %. Um ee maior que 90 % é preferido, um eemaior que 95 % é mais preferido e um ee maior que 99 % é especialmentemais preferido. Enriquecimento enanciomérico é imediatamente determinadopor um versado na tecnologia usando técnicas e procedimentos padrões, taiscomo cromatografia líquida de alto desempenho ou gasosa cromatografialíquida de alto desempenho ou gasosa cromatografia líquida de altodesempenho ou gasosa cromatografia líquida de alto desempenho ou gasosacromatografia líquida de alto desempenho ou gasosa cromatografia líquida dealto desempenho ou gasosa cromatografia líquida ou gasosa de altodesempenho com um coluna quiral. A escolha da coluna quiral, eluente econdições apropriadas necessárias para efetuar a separação do parenanciomérico é bem conhecida por um versado na tecnologia. Além disso, osestereoisômeros específicos e enanciômeros de compostos da fórmula I oufórmula II podem ser preparados por um versado na tecnologia utilizandotécnicas e processos bem conhecidos, tais como os revelados por J. Jacques,et al., "Enatiomers, Racemates, and Resoluções," John Wiley and Sons, Inc.,1981, and E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of OrganicCompounds," (Wiley-Interscience 1994) e pedido de patente europeu No. EP-A-838448, publicado em 29 de abril de 1998. Exemplos de resoluçõesincluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral.
Alguns dos compostos da presente invenção têm um ou maiscentros quirais e podem existir em uma variedade de configuraçõesestereoisoméricas. Como uma conseqüência desses centro quirais, oscompostos da presente invenção ocorrem como racematos, misturas deenanciômeros e como enanciômeros individuais, bem como diastereômeros emisturas de diastereômeros. Todos os tais racematos, enanciômeros ediastereômeros estão no escopo da presente invenção.
Os termos "R" e "S" são aqui usados da forma comumenteusada em química orgânica para denotar configuração específica de um centroquiral. O termo "R" (direita) refere-se a essa configuração de um centro quiralcom uma relação no sentido horário de prioridades do grupo (maior para asegunda menor) quando vistos junto com a ligação na direção ao grupo demenor prioridade. O termo "S" (esquerda) refere-se a essa configuração de umcentro quiral com uma relação no sentido anti-horário de prioridades do grupo(maior para o segundo menor) quando vistos junto com a ligação em direçãoao grupo de menor prioridade. A prioridade dos grupos é baseada em seunúmero atômico (em ordem decrescente de número atômico). Uma listaparcial de prioridades e uma discussão de estereoquímica estão contidas em"Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J.H.Fletcher, et al., eds., 1974) nas páginas 103-120.
A designação " " refere-se a uma ligação que projeta-separa fora na frente do plano da página. A designação " ....." " refere-se a umaligação que projeta-se para fora atrás do plano da página. A designação" "^wv " refere-se a uma ligação em que a estereoquímica não está definida.
Em geral, o termo "farmacêutico" quando usado como umadjetivo significa substancialmente organismos vivos atóxicos. Por exemplo,o termo "sal farmacêutico" da forma aqui usada, refere-se a sais doscompostos de fórmula I ou fórmula II que são substancialmente organismosvivos atóxicos. Ver, por exemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., andMonkhouse, D.C., "pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Saisfarmacêuticos típicos incluem os sais preparados por reação dos compostos dafórmula I ou fórmula II com um ácido ou base inorgânica ou orgânica. Taissais são conhecidos respectivamente como sais de adição de base ou adiçãoácida. Estes sais farmacêuticos freqüentemente têm melhores característicasde solubilidade comparadas ao composto do qual eles são derivados e assimsão muitas vezes mais receptivos a formulação como líquidos ou emulsões.
O termo "sal de adição ácida " refere-se a um sal de umcomposto da fórmula I ou fórmula II preparado por reação de um compostoda fórmula I ou fórmula II com um ácido mineral ou orgânico. Paraexemplificação de sais farmacêuticos de adição ácida ver, por exemplo,Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharin. Sci., 66:1, 1977.Uma vez que os compostos desta invenção podem ser básicos na natureza,eles conseqüentemente reagem com qualquer dos inúmeros ácidos inorgânicoe orgânico para formar sais farmacêuticos de adição ácida.
O sais farmacêuticos de adição ácida da invenção sãotipicamente formados reagindo o composto da fórmula I ou fórmula II comuma quantidade de ácido equimolar ou em excesso. Os reagentes são, demaneira geral, combinados em um solvente comum, tais como éter dietílico,tetraidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benzeno e similares. Os saisnormalmente precipitados da solução cerca de uma hora a cerca de dez dias epodem ser isolados por filtração ou outros métodos convencionais.
Ácidos comumente empregados para formar sais de adiçãoácida são ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e similares e ácidoscomumente empregados para formar tais sais são ácidos inorgânicos, taiscomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico,ácido fosfórico e similares e ácidos orgânicos, tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácidobenzóico, ácido acético e similares. Exemplos de tais sais farmaceuticamenteaceitáveis assim são o sulfato, pirossulfato, bisulfato, sulfeto, bissulfeto,fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato,pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato,caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato,oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-l,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato,dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato,xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,(3-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanossulfonato, propanossulfonato,naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e similares.
O termo "sal de adição de base" refere-se a um sal de umcomposto da fórmula I ou fórmula II preparado por reação de um compostoda fórmula I ou fórmula II com um base mineral ou orgânica. Paraexemplificação de sais farmacêuticos de adição de base ver, por exemplo,Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monldhouse, D.C., J. Phan. Sci., 66:1, 1977.A presente invenção também contempla sais farmacêuticos de adição de basede compostos da fórmula I ou fórmula II. Versados na tecnologia percebemque alguns compostos da fórmula I ou fórmula II podem ser de natureza ácidae conseqüentemente reagir com qualquer das inúmeras bases inorgânicas eorgânicas para formar sais farmacêuticos adição de base. Exemplos de saisfarmacêuticos de adição de base são os sais amônio, lítio, potássio, sódio,cálcio, magnésio, metilamina, dietilamina, etileno diamina, ciclo-hexilamino eetanolamina e similares de um composto da fórmula I ou fórmula II.
Os compostos da fórmula I ou fórmula II, quando existem naforma de uma mistura diastereomérica, podem ser separados em paresdiastereoméricos de enanciômeros por, por exemplo, cristalização fracional deum solvente adequado, por exemplo metanol ou acetato de etila ou umamistura deste. O par de enanciômeros assim obtidos pode ser separado emesteroisômeros individuais por meios convencional, por exemplo pelo uso deum ácido oticamente ativo como um agente de resolução. Alternativamente,qualquer enanciômero de um composto da fórmula I ou fórmula II pode serobtido por síntese esteroespecífica usando reagentes ou materiais de partidaoticamente puros de configuração conhecida ou por meio de sínteseenanciosseletiva.
Os compostos da fórmula I ou fórmula II podem serpreparados por um versado na tecnologia seguindo uma variedade deprocedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemasapresentados a seguir. A ordem particular das etapas requeridas para produziros compostos da fórmula I ou fórmula II depende do composto particular a sersintetizado, do composto de partida e das responsabilidades relativas dasfrações substituídas. Os reagentes ou materiais de partida são imediatamenteidentificáveis e disponíveis para um versado na tecnologia e uma vez que nãosão comercialmente disponíveis, são imediatamente sintetizados por umversado na tecnologia seguindo procedimentos padrões comumenteempregados na tecnologia, juntamente com os vários procedimentos eesquemas apresentados a seguir.
As preparações e exemplos seguintes são fornecidos paramelhor elucidar a prática da presente invenção e não devem ser interpretados,de nenhuma maneira, como limitantes do escopo da mesma. Os versados natecnologia reconhecerão que várias modificações podem ser feitas, emboranão saiam do espírito e escopo da invenção. Todas as publicaçõesmencionadas na especificação são indicativas do nível dos versados natecnologia a qual esta invenção pertence.
Os termos e abreviações usados nas preparações e exemplosinstantâneas têm seus significados normais, a menos que de outra formadesignada. Por exemplo, da forma aqui usada, os termos seguintes têm osignificado indicado: "eq" refere-se a equivalentes; "N" refere-se a normal ounormalidade, "M" refere-se a molar ou molaridade, "g" refere-se a grama ougramas, "mg" refere-se a miligramas; "L" refere-se a litros; "mL" refere-se amililitros; refere-se a microlitros; "mol" refere-se a mols; "mmol" refere-se amillimoles; "psi" refere-se a libras por polegada ao quadrado, "min" refere-sea minutos; "h" ou "hr" refere-se a horas; "°C" refere-se a graus Celsius;"TLC" refere-se a cromatografia em camada delgada; "HPLC" refere-se acromatografia líquida de alto desempenho; "Rf" refere-se a fator de retenção;"Rt" refere-se a tempo de retenção; "ô"refere-se a parte por milhão relativo ao baixocampo de tetrametilsilano; "MS" refere-se a espectrometria de massa, MassaObservada indica (Μ+ 1) a menos que de outra forma indicado. "MS(FD)" refere-sea espectrometria de massa de dessorção de campo, "MS(ES)" refere-se aespectrometria de massa de aspersão iônica, "MS(FIA)" refere-se a espectrometriade massa de análise de injeção de fluxo, "MS(FAB)" refere-se a espectrometria demassa de bombardeamento atômico rápido, "MS(EI)" refere-se a espectrometria demassa de impacto de elétron, "MS(ES)" refere-se a espectrometria de massa deaspersão eletrônica, "UV" refere-se a espectrometria ultravioleta, "RMN 1H" refere-se a espectrometria de ressonância magnética nuclear de próton. Além disso, "IR"refere-se a espectrometria infravermelho e as absorções máximas listadas para oespectro IR são somente as de interesse e não todas as máximas observadas. "TA"refere-se a temperatura ambiente.
Preparações Gerais:
ESQUEMA A
<formula>formula see original document page 34</formula>No esquema A, Ra e Ra' são cada um independentemente, massem limitações, F, Cl, CF3, alquila e podem incluir compostos dissubstituídos;Rb é H ou o sais de ácido carboxílico correspondentes; R e Re são cada umindependentemente, mas sem limitações, hidroxialquila e R^ é um alquila,grupo alquila ou grupo cicloalquila ramificados que substituídos com outrosgrupos funcionais sem se limitar a sulfonas, trifluorometila, halo, metóxi,éster, ácido etc. No esquema A, ácidos carboxílicos de arila da etapa 1 ou osal de lítio, sódio ou potássio do ácido onde Rb pode ser H, Li, Na ou K sãoconvertidos nas amidas correspondentes usando inúmeros diferente métodosconhecidos na literatura. Alguns destes métodos podem ser encontradosdescritos em uma revisão de reagentes de acoplamento na síntese de peptídeopor Klausner & Bodansky, Synthesis, 1972, 9, 453-463.
Por exemplo, ácido 4-hidroxibenzóico ou o sal de lítio ousódio correspondente é suspenso em um solvente orgânico adequado, taiscomo diclorometano, DMF ou misturas deste. Um agente de acoplamento deamida adequado isto é, EDC, DCC, TBTU, etc., é adicionado depois deHOBt, HATU, etc., em temperatura ambiente. Diisopropiletil amina e aminaadequadas neste caso, (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina são adicionadasà mistura. A mistura é agitada a temperatura ambiente por um período de 8-48horas. A reação é finalizada pela adição de água. A mistura resultante podeser extraída, concentrada e purificada de acordo com técnicas bem conhecidasna tecnologia.
Alternativamente o cloreto ácido correspondente pode serformado a partir do ácido ou sal deste correspondentes usando cloreto detionila ou cloreto de oxalila e poucas gotas de DMF e tratado com uma aminaadequada para dar a amida desejada.
No esquema 1, etapa 2 o fenóis são convertidos em éteres poralquilação com brometos, cloretos, iodetos, mesilatos, tosilatos, etc de alquilacom uma base adequada, tais como Cs2CO3, K2CO3 ou trietilamina etc. emum solvente adequado, tais como DMF5 acetona, O ou CH2Ci2. A alquilaçãopode ser realizada em temperatura ambiente ou com aquecimento.
Por exemplo, (4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona onde Ra, Ra,= H e Cs2CO3 são suspensos em DMF el-bromo-5-fluoropentano é adicionado. A mistura é agitada a temperaturaambiente por 24-48 h. Depois de um desenvolvimento aquoso, o materialbruto pode ser purificado por técnicas bem conhecidas.
Alternativamente o éter pode ser formado por uma reação deMitsunobu ou reação relacionada usando um álcool de alquila e um agente deacoplamento, tais como DEAD, DIAD etc. com trifenil fosfina em umsolvente adequado, tais como O ou CH2Ci2. A reação é finalizada com água ea mistura resultante pode ser extraída, concentrada e purificada de acordo comtécnicas bem conhecidas na tecnologia.
Por exemplo, (4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona onde Ra, Ra, = H e 4-(metiltio)-l-butanol sãotratados com trifenil fosfina e DEAD em THF. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 12-48 horas. Depois de um desenvolvimentoaquoso, o material bruto pode ser purificado por técnicas bem conhecidas natecnologia.
ESQUEMA BNo esquema Β, Ra, Ra-, Rb, Rc Rc' e Rd são da forma definidaanteriormente. Re pode ser Me, Et, Bz ou ésteres de butila. No esquema B(etapa 1), o ésteres de ácido carboxílico são alquilados pelos métodosdescritos no esquema A (etapa 2).
Por exemplo, éster metílico do ácido 4-hidróxi-benzóico, 1-bromo-3-fluoro-propano e K2CO3 em acetona são aquecidos a refluxo por 18h. A mistura é resfriada a temperatura ambiente e filtrada. O solvente éremovido para fornecer o éter que pode ser purificado por técnicas bemconhecidas ou em alguns casos usados sem purificação. Além disso, o éterpode ser formado por uma reação de Mitsunobu ou reação relacionada usandoum álcool de alquila e um agente de acoplamento, tais como DEAD, DIADetc. com trifenil fosfina em um solvente adequado, tais como O ou CH2Ci2. Areação é finalizada com água e a mistura resultante pode ser extraída,concentrada e purificada de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica.
Por exemplo, a uma mistura de éster metílico do ácido 4-hidróxi-benzóico, 5-cloro-l-pentanol e trifenilfosfina em um solventeadequado, tal como THF é adicionado DIAD. A mistura é agitada atemperatura ambiente por três dias. A mistura resultante pode ser extraída,concentrada e purificada de acordo com técnicas bem conhecidas na tecnologia.
No esquema B, etapa 2, os ésteres resultantes podem sersaponificados usando condições padrão para render os ácidos carboxílicoscorrespondentes ou o sal de lítio, sódio ou potássio do ácido onde Rb pode serH, Li, Na ou K. Por exemplo, a uma mistura de éster metílico do ácido 4-(3-fluoropropóxi)-benzóico em dioxano é adicionada uma solução de hidróxidode lítio monoidratado em H2O. A mistura é agitada a temperatura ambientepor 24-48 h. O solvente é removido em vácuo para fornecer o sal de lítio brutoque pode ser usado sem purificação adicional.
No esquema B, etapa 3 os ácidos ou o sais de lítio, sódio oupotássio correspondentes (em que Rb=H, Li, Na, K) são convertidos naspirrolidinilmetilpirrolidina amidas pelos métodos descritos no esquema A(etapa 1).
ESQUEMA C
<formula>formula see original document page 38</formula>
No esquema C, Ra, Ra', Rc Rc' e Rd são da forma previamentedefinida. Rd contém qualquer grupo funcional que pode ser adicionalmentemodificado para Rf por meio de alquilação, acilação, oxidação, redução,sulfonilação etc. No esquema C (etapa 1), em que Rf = amino, Rf pode serconvertido em uma sulfonamida usando condições de sulfonilaçãoconhecidas. Por exemplo, éster metílico do ácido 5-[4-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil)-fenóxi]-pentanóico é dissolvido em um solventeadequado, tal como dioxano ou misturas deste em combinação com 20 a 50 %de água por volume. A mistura de reação é adicionado hidróxido de lítiomonoidratado e a mistura agitada em temperatura ambiente por um período de24 a 48 horas para render ácido 5- [4-(S) (+)- (2-pirrolidin- 1- ilmetil-pirrolidina- l-carbonil)-fenóxi]-pentanóico, sal de lítio. A reação éconcentrada e purificada de acordo com técnicas bem conhecidas natecnologia.
ESQUEMA D
<formula>formula see original document page 38</formula>
No esquema D, Ra, Ra' Rc e Rc', são da forma previamentedefinida. Rg é um grupo aromático e X é um halogênio. No esquema D (etapa1), o haleto pode ser deslocado tanto por uma substituição aromáticanucleofílica quanto reação catalisada por metal de transição. Por exemplo, 4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-il)metanona é dissolvidoem um solvente adequado, tal como DMF. A mistura de reação é adicionadauma base adequada, tal como carbonato de potássio monoidratado e oaquecido em refluxo por um período de 24 a 48 horas para render [4-(4-Metanossulfonil-fenóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidin-l-il)metanona. A reação é concentrada e purificada de acordo com técnicas bemconhecidas na tecnologia.
ESQUEMA E
<formula>formula see original document page 39</formula>
No esquema D, Ra, Ra-, Rc, Rc', Re, Rg e X são da formapreviamente definida. No esquema D (etapa 1), o haleto pode ser deslocadotanto por uma substituição aromática nucleofílica quanto por reação catalisadapor metal de transição. Por exemplo, metil-6-cloronicotinato e 2,4-difluorfenol são dissolvidos em um solvente adequado, tal como DMF. Amistura de reação é adicionada uma base adequada, tal como carbonato depotássio monoidratado e o aquecido em refluxo por um período de 2 a 18horas para render éster metílico do ácido [6-(2,4-difluorofenóxi)-nicotínico. Areação é concentrada e purificada de acordo com técnicas bem conhecidas natecnologia. Estes ésteres resultantes formados no esquema E, etapa 1 podemser adicionalmente elaborados para compostos finais usando osprocedimentos descritos no esquema B, etapa 2 e 3.
Intermediário 1
Éster metílico do ácido 4-(5-cIoro-pentiloxi)- benzóico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Ester metílico do ácido 4-hidróxi-benzóico (1,52 g, 10 mmol),5-cloro-l-pentanol (1,22 g, 10 mmol) e trifenilfosfina (2,62 g, 10 mmol) sãodissolvidos em THF seco (30 mL) e resfriados a 0 °C. Azodicarboxilato dedietila (DEAD) (1,74 g, 10 mmol) é gotejado nesta mistura a 0 0C e agitadoem temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação é lavada comsalmoura, seca em Na2S04, filtrada e evaporada. O produto bruto é purificadousando cromatografia em coluna de sílica gel (CH2C12 somente para CH2C12:NH3 2 M em MeC>H=20:l) para dar o desejado produto (1,14 g, 45 %).
RMN (CDCl3): δ 7,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J =8,8Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,57 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,85(m, 4H), 1,64 (m, 2H).
Intermediário 2
Acido 4-(5-cloro-pentiloxi)- benzóico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Ester metílico do ácido 4-(5-cloropentiloxi) benzóico (1,14 g.4,44 mmol) é dissolvido em MeOH (15 mL) e NaOH 5 N (10 mL) éadicionado. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durantetoda a noite. A mistura de reação é concentrada em vácuo e o resíduo édissolvido em água, acidificado com ácido clorídrico concentrado para pH =1,0. Esta solução é extraída com CH2Ci2, seca em Na2SO^ filtrada eevaporada. O material resultante é recristalisado a partir de hexano/ CH2Ci2,filtrado e seco, para fornecer 829 mg (77 %). RMN (CDCl3): δ 8,05(d, 2H, J =9 Hz), 6,93(d, 2H, J = 9 Hz), 4,05(t, 2H, J= (5 Hz), 3,57 (t, 2H, J = 6 Hz),4,85 (m, 4H), 1,65 (m, 2H).
Intermediário 3
Ester metílico do ácido 4-(2-hidróxi-etóxi)- benzóico
<formula>formula see original document page 41</formula>
4-hidroxibenzoato de metila (1,52 g, 10 mmol), 2-cloroetanol(960 mg, 12 mmol), iodeto de potássio (100 mg, 0,6 mmol) e carbonato decésio (4,56 g, 14 mmol) são combinados com THF seco (50 mL) e a misturade reação é agitada em refluxo por 24 h. Cloroetanol (960 mg), carbonato decésio (4,56 g) e iodeto de potássio (100 mg) adicionais são adicionados àmistura e agitados em refluxo por 24 h. A mistura de reação é resinada atemperatura ambiente e água e CH2Ci2 são adicionados. A fase CH2Ci2separada é seca em Na2SC^, filtrada e evaporada. O produto bruto épurificado usando cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:EtOAc =3:1) para dar o composto título (862 mg, 44 %). RMN (CDCl3): δ 8,02 (d, 2H,J= 9,0 Hz), 6,97 (d, 2H, J= 9,0 Hz),
4,17(t, 2H, J = 5,0 Hz), 4,03 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
Intermediário 4
Acido 4-(2-hidróxi-etóxi)- benzóico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Ester metílico do ácido 4-(2-hidróxi-etóxi)- benzóico (400 mg,2,04 mmol) é combinado com uma mistura de NaOH 1 N (3 mL) e McOH (3mL) e a mistura é agitada a 80 0C por 1 h. Os solventes são evaporados e oresíduo resultante é dissolvido em uma pequena quantidade de água eacidificado com HCl 1 N. Os cristais são resfriados, lavados com égua e secospara fornecer 154 mg (42 %) do composto título.RMN (DMS0-d6): δ 12,64 (br, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 8,2 Hz),7,03 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,93 (br, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,75 (m, 2H).
Intermediário 5
Éster metílico do ácido 4-(3-fluoropropóxi)-benzóico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Procedimento A: éster metílico do ácido 4-hidróxi-benzóico(2,1 g, 13,8 mmol), l-bromo-3-fluoro-propano (2,9 g, 20,7 mmol) e carbonatode potássio (4,8 g, 34,5 mmol) são aquecidos em refluxo em acetona por 18 h.
A reação é resfriada e filtrada; e o solvente removido em vácuo. A misturabruta é dissolvida em acetato de etila e extraída com água (2x) e salmoura. Acamada orgânica é seca em Na2SÜ4 e concentrada em vácuo. O produto épurificado por cromatografia flash (10 %-25 % de acetato de etila/hexano)para dar 2,9 g (99 %) do composto título.
Intermediário 6
Sal de lítio do ácido 4-(3-fluoropropóxi)- benzóico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Procedimento B: uma mistura de éster metílico do ácido 4-(3-fluoropropóxi)-benzóico (2,9 g, 13,7 mmol) e hidróxido de lítio (0,36 g, 15mmol) em uma mistura de dioxano (40 mL) e água (20 mL) é agitada emtemperatura ambiente por 24 h. O solvente é removido em vácuo para dar ocomposto título na forma de um sólido branco que foi usado sem purificaçãoadicional. MS (ES-) 197,1.
Intermediário 7
Ester metílico do ácido 4-(3-bromo-propóxi)- benzóico<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento A partindo de éster metílico doácido 4-hidróxi-benzóico e 1,3-dibromo-propano. MS (ES+) 272,9
Intermediário 8
Ester metílico do ácido 4-(3-metóxi-propóxi)- benzóico
<formula>formula see original document page 43</formula>
Procedimento C: Ester metílico do ácido 4-(3-bromo-propóxi)- benzóico (0,63 g, 2,3 mmol) é dissolvido em éter dietílico (15 mL)e NaOMe sólido é adicionado (0,38 g, 7,0 mmol) e a mistura agitada emtemperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi removido em vácuoe o resíduo resultante é dissolvido em acetato de etila, lavado com água (2x) esalmoura (2x). A camada orgânica é seca em Na2SC^ e evaporada. O materialbruto é purificado por cromatografia flash (0-20 % de acetato de etila/hexano)para dar 0,12 g (24 %) do composto título. MS (ES+) 225,0.
Intermediário 9
Éster metílico do ácido 4-(3-metanossulfonil-propóxi)- benzóico
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento C partindo de éster metílico doácido 4-(3-bromo-propóxi)- benzóico e sal de sódio do ácidometanossulfônico usando DMF como solvente. MS (ES+) 273,1.
Intermediário 10
(4-Bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona<formula>formula see original document page 44</formula>
Éster 2,5-dioxo-pirrolidin-l-ílico do ácido 4-bromobenzóico(3,5 g, 11,7 mmol, (CAS: 80586-82-9) e (S)-(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina são dissolvidos em tetraidrofiirano (0.15 M) eaquecidos a refluxo com agitação por 4 h. A reação é resfriada naturalmente atemperatura ambiente, diluída com água e extraída com 10 % deisopropanol/diclorometano. A fração orgânica é seca em sulfato de sódio,filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado em uma colunade sílica, eluindo com amônia 2 M em metanol e diclorometano (93 % derendimento com 80 % de pureza). MS (m/e): 337,1 (M+l).
Intermediário 11
2-(R)-Metil-l- (2-(S)-pirrolidinilmetiI)pirrolidina
<formula>formula see original document page 44</formula>
Quantidades equimolares de (S) BOC prolina (CAS 15761-39-4) e hidrocloreto de 2-(R)-metil-pirrolidina (CAS 135324-85-5) são acopladasde uma maneira substancialmente análoga ao procedimento D emdiclorometano para dar éster terc-butílico do ácido 2(S)-(2(R)-metil-pinOlidina-l-carbonil)-pirrolidina-l-carboxílico. O material é desprotegidoagitando em diclorometano a 5-10 0C enquanto que ácido trifluoroacético (10eq,) é adicionado e então agitado em temperatura ambiente por 18 h. A reaçãoé concentrada, dissolvida em H2O e o pH é ajustado para 8-9 com K2CO3. Amistura é extraída várias vezes com CH2Ci2. Os extratos são combinados,secos (Na2S04), filtrados e concentrados em vácuo para dar (2(R)-metil-pirrolidin-l-il)-pirrolidin-2-il-metanona. Uma solução de hidreto de lítio ealumínio 1 M/THF (3 eq.) é diluída com um volume igual de THF e agitadaem N2, uma vez que uma solução de THF de (2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-pirrolidin-2-il-metanona é adicionada gota-a-gota, permitindo que a reaçãosuavemente formasse uma exoterma. A mistura de reação é agitada a 40 0Cpor 45 min e então em temperatura ambiente 18 h. A mistura é resfriada emum banho de gelo e finalizada com H2O (3 eq.), NaOH 4 N (3 eq.), então H2O(9 eq.) mantendo a temperatura da reação menor que 15 °C. A mistura éagitada durante toda a noite, filtrada e os precipitados são lavados três vezescom THF. O filtrado e as lavagens são combinados e concentrados para dar 2-(R)-metil-l- (2-(S)-pinOlidinilmetil)pirrolidina. MS (ES+) 169,3 (Μ+ H)+. Ocomposto título é usado como tal ou é purificado por cromatografia de SCXou destilação.
Intermediário 12
1-Bromo-3-metanossulfonil-benzeno
<formula>formula see original document page 45</formula>
1-Bromo-3-metilsulfanil-benzeno (1,0 mmol) e ácido 3-cloroperoxi benzóico (1,9 mmol) são combinados em diclorometano (0,1 M)em um 0 0C banho de gelo. O banho de gelo é removido e a reação agitadaem temperatura ambiente por uma hora. Bicarbonato de sódio aquososaturado é adicionado à reação extraído com diclorometano. As fraçõesorgânicas são concentradas em vácuo e o resíduo resultante purificado pormeio de cromatografia em sílica radial, eluindo com acetato de etila e hexano.
Intermediário 13
Ester metílico do ácido 4-(3-metanossulfonil-fenóxi)- benzóico
<formula>formula see original document page 45</formula>
1-Bromo-3-metanossulfonil-benzeno (1,0 mmol) (verIntermediário 11) e éster metílico do ácido 4-hidroxibenzóico (1,2 mmol) sãodissolvidos em tolueno (0,1 M). Acetato de paládio (0,02 mmol), bifenil-2-il-di-terc-butil-fosfano (0,03 mmol) e fosfato de potássio tris-básico (2,0 mmol)são adicionados e a reação aquecida a 90 0C por 18 h. A reação é resfriadanaturalmente a temperatura ambiente, lavada com água e então o aquosoextraído com diclorometano. As frações orgânicas são combinadas econcentradas em vácuo e purificadas por cromatografia em sílica radial,eluindo com acetato de etila e hexano.
Intermediário 14
Acido 4-(3-metanossuIfonil-fenóxi)- benzóico
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma solução agitada de éster metílico do ácido 4-(3-metanossulfonil-fenóxi)- benzóico (1,0 mmol) (ver Intermediário 12) em 1:1metanol/tetraidrofurano (0,15 M), é tratada com hidróxido de sódio 2 N (3,0mmol) e aquecida a refluxo por um hora. A reação é concentrada em vácuo.Ácido clorídrico INe água são adicionados e a mistura extraída com 10 % deisopropanol/diclorometano. A fração orgânica é concentrada em vácuo pararender o desejado produto. MS (m/e): 291,0 (M-l).
Intermediário 15
Ester metílico do ácido 6-(2,4-Difluorofenóxi)-nicotínico
<formula>formula see original document page 46</formula>
Procedimento Η: A uma solução em agitação de metil-6-cloronicotinato (1,0 mmol) e carbonato de potássio (3,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,20 M), adicionar 2,4-difluorfenol (1,5 mmol) e aquecer a100 0C por 2 h. Resfriar naturalmente a temperatura ambiente, diluir a reaçãocom água e extrair com diclorometano. Secar os orgânicos com sulfato desódio, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar por meio de cromatografiaradial eluindo com acetato de etila e hexano. MS (m/e): 266,1 (M+l)
Intermediário 16
Sal de sódio do ácido 6-(2,4-difluorofenóxi)-nicotínico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Procedimento I: A uma solução em agitação de éster metílicodo ácido 6-(2,4-difluorofenóxi)-nicotínico (Ver Intermediário 14) (1,0 mmol)em metanol/tetraidrofurano (1:1) (0,15 M), adicionar hidróxido de sódio 2 N(1,02 mmol) e aquecer a refluxo por quatro horas. Depois deste tempo,remover o aquecido e concentrar em vácuo.
MS (m/e): 252.0 (M+l)
Exemplo 1
(4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetiI-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
Procedimento D: ácido 4-hidroxibenzóico (13,5 g, 97,9mmol) é suspenso em diclorometano (400 mL). Hidrocloreto de l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (EDCI) (20,0 g, 104,3 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (14,1 g, 104,3 mmol) são adicionados emtemperatura ambiente nesta ordem. N,N-diisopropiletilamina (28,4 mL, 163mmol) e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pinOlidina (10,0 g, 65,2 mmol) sãoadicionados à mistura. A mistura é agitada a temperatura ambiente durantetoda a noite. Água é adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. Oproduto é solúvel em água, necessitando inúmeras extrações orgânicas. Ascamada orgânicas combinadas são secas em Na2SC^, filtradas e evaporadas. Oproduto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel(gradiente: 100 % de CH2C12 a 10 % de NH3 2 M em McOH/ CH2Cj2) paradar o desejado produto (52 %).
MS(ES+): 275; RMN IH(CDCl3): δ 7,29 (bm, 2H), 6,76 (d,2H), 4,50 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,90 (bm, 1H), 2,70 (bm, 4H), 2,04 (bm,1H), 1,95 (bin, 2H), 1,67 (bm, 6H).
Exemplo 2
S-(3-fluoro-4-hidróxi-feniI)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetiI-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento D partindo de ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzóico e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (ES+) 293.2
Exemplo 3
S-(4-butóxi-3-fluorofenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 48</formula>
Procedimento E: S-(3-fluoro-4-hidróxi-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona (0,193 g, 0,66 mmol) é dissolvido em DMF(5 mL) e Cs2COs (0,43 g, 1,32 mmol) e 1-iodobutano (0,083 mL, 0,73 mmol)são adicionados em sucessão. A mistura de reação é agitada a 90 0C por 12 h.Depois do desenvolvimento aquoso, o material bruto é purificado porcromatografia [lavar SCX-MeOH, eluir NH3 2 M /MeOH; então Varian 10 gde cartucho de SiO2, eluir 10 % (25/5/1 CHCi3/MeOH/NH4OH)/90 % (10 %McOH/CHCn)] para dar 60 mg (26%) do composto título na forma de umóleo amarelo. MS (ES+) 349,3.
Exemplo 4
(4-propóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 49</formula>
Procedimento F: ácido4-propoxibenzóico (180 mg, 1,00mmol) é dissolvido em 2,0 mL de cloreto de tionila e agitado a 50 0C por 30min. O excesso de cloreto de tionila é removido em vácuo. O resíduo édissolvido em 1,0 mL de CH2Ci2. (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina(164 mg, l,07mmol) e trietilamina (108 mg, 1,07 mmol) são dissolvidos em3,0 mL de CH2Ci2 e resinados a 0 °C. A solução de cloreto ácida é adicionadaa esta mistura e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reaçãoé diluída com CH2Cj2, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada eevaporada. O produto bruto é aplicado para cromatografia em coluna de sílicagel (CH2C12: NH3 2 M em MeOH = 20:1) para fornecer 298 mg (94 %) docomposto título. Massa observada: 317(M+1).
Exemplo 5
(4-butóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 49</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento F. Massa observada 331.
Exemplo 6
[4-(2-Cloro-etóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento F. Massa observada 337.
Exemplo 7
[4-(3-Cloro-propóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento F. Massa observada 351.
Exemplo 8
[4-(5-Cloro-pentiloxi-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirroIidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento F a partir de ácido 4-(5-cloro-pentiloxi)- benzóico. Massa observada 379.
Exemplo 9
(4-butóxi-fenil)-(2-(R)-pirrolidin-l-ilmetiI-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento F, usando (R)-(-)-l-(2-pirrolidinilmetil)-pirrolidina (CAS 60419-23-0). Massa observada 331.
Exemplo 10
[4-(3-Cloro-propóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetiI-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento F, usando (R)-(-)-l-(2-pirrolidinilmetil)-pirrolidina (CAS 60419-23-0). Massa observada 351.
Exemplo 11
(S)-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[4-(l,l,2,2-tetrafluoroetóxi)-fenil]-metanona
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento F. Massa observada 267.
Exemplo 12
[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 51</formula>
Acido 4-(2-hidróxi-etóxi)-benzóico (152 mg, 0,84 mmol),(S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (193 mg, 1,25 mmol) e trietilamina(303 mg, 3,0 mmol) são dissolvidos em diclorometano (5,0 mL) ehexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)fosfônio (PyBOP)(786 mg, 1,5 mmol) é adicionado à mistura. A mistura é agitada a temperaturaambiente por 3 dias. A mistura de reação é diluída com diclorometano, lavadacom salmoura, seca em Na2SC^, filtrada e evaporada. O produto bruto épurificado usando cromatografia em coluna de sílica gel (CH2C12: NH3 2 Mem MeOH = 20:1) para dar 177 mg (66 %) do composto título.
Massa observada 319.
Exemplo 13
sal de hidrocloreto de [4-(3-Fluoropropóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirro!idin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento D partindo de sal de lítio de ácido4-(3-fluoropropóxi)- benzóico e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina. Ocomposto título é formado tratando [4-(3-fluoropropóxi)-fenil]-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona com um equivalente de HCl em éterdietílico. MS (ES+) 335,2
Exemplo 14
sal de trifluoroacetato de [4-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)- metanona
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento BeD partindo de éster metílicodo ácido 4-(3-metóxi-propóxi)- benzóico e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa(Symmetry Ci819 χ 250 mm; 20-70 % de CH3CN/H20 com 0,1 % de TFA;20 mL/min, tempo de corrida 20 min) para fornecer o sal de trifluoroacetato.MS (ES+) 347.2.
Exemplo 15
[4-(3-MetanossuIfonil-propóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento BeD partindo de éster metílicodo ácido 4-(3-metanossulfonil-propóxi)- benzóico e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS (ES+) 395,3.
Exemplo 16
[4-(3-hidróxi-propóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirroIidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto título é preparado de uma maneira substancialmenteanáloga ao procedimentos A, B e D partindo de éster metílico do ácido 4-hidróxi-benzóico e 3-bromo-propan-l-ol. MS (ES+) 333,2.
Exemplo 17
Ester metílico do ácido 4-[4-(S)(+)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-fenóxi]-butírico
<formula>formula see original document page 53</formula>(4-hidróxi-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona (1,18 g, 4,3 mmol) e bromobutirato de metila (0,7 mL, 5,4 mmol)são dissolvidos em DMF (20 mL) e agitados em nitrogênio em temperaturaambiente na medida em que o carbonato de césio (2,80 g, 8,6 mmol) éadicionado. A mistura de reação é agitada durante toda a noite. A reação édiluída com CH2Ci2, filtrada, lavada com salmoura, seca em Na2SC^, filtradae evaporada. O produto bruto é parcialmente purificado por uma coluna deSCX (lavagem MeOH, eluição com NH3 2 M em MeOH. Purificaçãoadicional é realizada usando cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente:100 % de CH2C 2 a 10 % de NH3 2 M em MeOH/ CH2Ci2) para dar 1,1 g (69%) do composto título .produto. MS (ES+) 375,2 (M+H)+.
Exemplo 18
Ester metílico do ácido 5-[4-(S)(+)-(2-pirrolidin-l-ilmetiI-pirroIidina-l-carbonil)-fenóxi]-pentanóico
<formula>formula see original document page 54</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao exemplo 1 a partir de (4-hidróxi-fenil)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona (2,06 g, 7,5 mmol) ebromovalerato de metila (1,76 g, 9 mmol) para fornecer 2,2 g (75 %). MS(ES+) 389,3 (M+H)+.
Exemplo 19
Sal de lítio do ácido 5-[4-(S)(+)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-fenóxi] -pentanóico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução de dioxano (40 mL)/água (20 mL) de éstermetílico do ácido 5-[4-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-fenóxi]-pentanóico (2,91 g, 7,5 mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (349 mg, 8,3mmol) é agitada em temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura dereação é concentrada em vácuo para dar o composto título (2,79 g, 98 %). MS(ES+) 375,3 (M+H)+.
Exemplo 20
(6-hidróxi-piridin-3-il)- (S)(+)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Esferas de vidro de resina PS-carbodiimida (1,39 mmol/g) (2,1g, 3 mmol) são adicionadas a uma mistura de 10 mL de CHCnBuOH/MeCN(5:1:1) de ácido nicotínico (278 mg, 2 mmol), (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (231 mg, 1,5 mmol), HOBt (300 mg, 2,2 mmol) etrietilamina (0,30 mL, 2,2 mmol). A mistura é agitada em temperaturaambiente por 3 dias. A mistura de reação é filtrada e as esferas são lavadasalternadamente com MeOH, então CH2Ci2 e o filtrado é concentrado emvácuo. O produto de material bruto é parcialmente purificado por uma colunade SCX (Lavagem com MeOH, eluição com NH3 2 M em MeOH. Purificaçãoadicional é realizada usando cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente:100 % de CH2Ci2 a 10 % NH3 2 M em MeOH/ CH2Ci2) para dar o compostotítulo (200 mg, 73 %). MS (ES+) 276,1 (M+H)+.
Exemplo 21
(6-butóxi-piridin-3-il)- (S)(+)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 55</formula>Um mistura de (6-hidróxi-piridin-3-il)- (S)(+)-(2-pirrc>lidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona (85 mg, 0,31 mmol), 1-bromo butano (0,04mL, 0,36 mmol), carbonato de césio (195 mg, 0,60 mmol) e KI catalítico emdioxano (5 mL) é agitada em nitrogênio a 80 - 90 0C por 10 h. A reação édiluída com CH2C12, filtrada e lavada com salmoura. A fração orgânica é secaem Na2SO^ filtrada e evaporada. O produto bruto é parcialmente purificadopor uma coluna de SCX (Lavagem com MeOH, eluição com NH3 2 M emMeOH. Purificação adicional é realizada usando cromatografia em coluna desílica gel (gradiente: 100 % de CH2Ci2 a 10 % NH3 2 M em MeOH/ CH2Ci2)para dar o composto título (52 mg, 50 %). MS (ES+) 332,2 (M+H)+.
Exemplo 22
(2-(S)-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[4-(4,4,4-trifluoro-butóxi)-fenil]-metanona
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento E exceto que a mistura de reação éagitada a temperatura ambiente durante toda a noite partindo de (4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona e 1 -bromo-4,4,4-trifluorobutano. MS (ES+) 385,2.
Exemplo 23
[4-(5-Fluoropentilóxi-fenil] -(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento E exceto que a mistura de reação éagitada a temperatura ambiente durante toda a noite partindo de (4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona e 1 -bromo-5-fluoropentano. MS (ES+) 363,3
Exemplo 24
Trifluoroacetato de [4-(4-fluoro-butóxi)-fenil] -(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento E exceto que a mistura de reação éagitada a temperatura ambiente durante toda a noite partindo de (4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pinOlidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona e 1 -bromo-4-fluorobutano. O material bruto foi purificado por cromatografia de fasereversa (Symmetry Ci8 19x250 mm; 20-70 % de CH3CN/H20 com 0,1 % deTFA; 20 mL/min, tempo de corrida 20 min) para fornecer o sal detrifluoroacetato. MS (ES+) 349,3
Exemplo 25
Trifluoroacetato de [4-(2-benzenossulfonil-etóxi)-fenil] -(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento E partindo de (4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e 2-cloroetilfenil sulfonaexceto que iodeto de potássio (0,5 eq) é adicionado e a mistura de reação éaquecida a 60 °C. O material bruto foi purificado por cromatografia de fasereversa (Symmetry Q8 19x250 mm; 20-70 % de CH3CN/H20 com 0,1 % deTFA; 20 mL/min, tempo de corrida 20 min) para fornecer o sal detrifluoroacetato. MS (ES+) 443,4.
Exemplo 26
Trifluoroacetato de [4-(4-metilsulfanil-butóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao intermediário 1 partindo de (4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pinOlidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e 4-(metiltio)-l-butanol. Omaterial bruto foi purificado por fase reversa (Symmetry Ci8 19x250 mm; 20-70 % de CH3CN/H20 com 0,1 % de TFA; 20 mL/min, tempo de corrida 20min) para fornecer o sal de trifluoroacetato. MS (ES+) 377,3.
Exemplo 27
Trifluoroacetato de (2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[4-(3,3,3-trifluoropropóxi)-fenil]-metanona
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao intermediário 1 partindo de (4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona e 3,3,3 -trifluoro-1 -propanol.O material bruto foi purificado por fase reversa (Symmetry C]8 19x250 mm;20-70 % de CH3CN/H20 com 0,1 % de TFA; 20 mL/min, tempo de corrida20 min) para fornecer o sal de trifluoroacetato. MS (ES+) 371,3.Exemplo 28
(2-fluoro-4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-iImetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento D a partir de ácido 2-fluoro- A-hidroxibenzóico (CAS 65145-13-3). MS (ES+) 293,1.
Exemplo 29
(2-fluoro-4-hidróxi-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-l-iImetiI)-pirrolidin-l-il]-metanona
<formula>formula see original document page 59</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento D a partir de ácido 2-fluoro-4-hidróxi- benzóico e 2-(R)-metil-l- (2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina(Intermediário 11). MS (ES+) 307,3.
Exemplo 30
(4-Pentiloxi-fenil)-(2-(S)-pirroIidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 59</formula>
Procedimento G: ácido 4-pentiloxi benzóico (67 mg, 0,32mmol) e PS-carbodiimida (484 mg, 0,64 mmol, mmol/g = 1,32) sãocombinados com 5 % de DMF em CH2Cj2 (5,0 mL) e a mistura é agitada.(S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (50 mg, 0,32 mmol) é adicionada aesta mistura e agitada em temperatura ambiente durante toda a noite. Amistura de reação é filtrada e a resina é lavada com CH2Ci2. O filtrado éconcentrado e o resíduo resultante purificado usando cromatografia em colunade sílica gel (em CH2Ci2 depois de 5 % de NH3 2 M MeOH em CH2Cj2) paradar 28,9 mg (26 %) do composto título. Massa observada: 345(M+1).
Exemplo 31
5-Metóxi-2-metileno-l-(2-(S)-pirrolidin-l-iImetiI-pirroIidin-l-il)-pent-3-en-1-ona
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 289.
Exemplo 32
4-Isobutoxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 331.
Exemplo 33
(4-Isopropoxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 317.
Exemplo 34(4-Ciclo-hexiImetóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirroIidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 371.
Exemplo 35
(4-HeptiIoxi-fenil)-(2-(S)-pirroIidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 373.
Exemplo 36
(4-Difluorometóxi-fenil)-(2-(S)-pirroIidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 325.
Exemplo 37
(4-etóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 61</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 303.
Exemplo 38
4-hexiloxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetiI-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. 10 Massa observada 359.
Exemplo 39
(S)-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-(4-trifluorometóxi-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 343.
Exemplo 40
[4-(2-butóxi-etóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 62</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 375.
Exemplo 41
[4-(2-fenóxi-etóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 395.
Exemplo 42
(4-Ciclopentiloxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 343.
Exemplo 43
[4-(3-Metil-butóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 345.
Exemplo 44
(4-But-3-enilóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 329.Exemplo 45
[4-(Ciclo-hex-2-enilóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-iImetiI-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 355.
Exemplo 46
[4-(3-Fenil-propóxi)-fenil]-(2-(S)-pirroIidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 393.
Exemplo 47
sal de hidrocloreto de [4-(3-Fenil-propóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona,
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto título é formado tratando [4-(3-Fenil-propóxi)-fenil]-(2-pirrolidin-l-20 ilmetil-pirrolidin-l-il) metanona com um equivalentede HCl em éter dietílico. Massa observada 393.
Exemplo 48
(4-fenóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-iImetil-pirrolidin-l-il)-metanona<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento G. Massa observada 351.
Exemplo 49
Trifluoroacetato de [4-(4-fenóxi-butóxi)-feniI]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento E a mistura de reação é agitada atemperatura ambiente durante toda a noite partindo de (4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pinOlidin-l-il)-metanona e brometo de 4-fenoxibutila.
O material bruto é purificado por cromatografia de fase reversa (SymmetryC1S 19 χ 250 mm; 20-70 % de CH3CN/H20 com 0,1 % de TFA; 20 mL/min,tempo de corrida 20 min) para fornecer o sal de trifluoroacetato. MS (ES+) 423,4
Exemplo 50
Trifluoroacetato de [4-(3-fenóxi-propóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanonaO composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento E exceto que a mistura de reação éagitada a temperatura ambiente durante toda a noite partindo de (4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e brometo de 3-fenoxipropila. O material bruto é purificado por cromatografia de fase reversa(Symmetry C1S 19 χ 250 mm; 20-70 % de CH3CN/H20 com 0,1 % de TFA;20 mL/min, tempo de corrida 20 min) para fornecer o sal de trifluoroacetato.MS (ES+) 409,4
Exemplo 51
Trifluoroacetato de {4-[3-(4-metóxi-fenil)-propóxi]-fenil }-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetiI-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga ao procedimento E, partindo de (4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona e 1 -(3-cloro-propil)-4-metóxi-benzeno exceto que iodeto de potássio (0,5 eq) é adicionado e amistura de reação é agitada a temperatura ambiente. O material bruto épurificado por cromatografia de fase reversa (Symmetry C]8 19 χ 250 mm;20-70 % de CH3CN/H20 com 0,1 % de TFA; 20 mL/min, tempo de corrida 20min) para fornecer o sal de trifluoroacetato. MS (ES+) 423,4.
Exemplo 52
Hidrocloreto de [4-(3-metanossulfonil-fenóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona<formula>formula see original document page 67</formula>
Ácido 4-(3-Metanossulfonil-fenóxi)- benzóico (1,0 mmol) (verIntermediário 13) e cloreto de oxalila (2,0 mmol) são combinados emdiclorometano (0,10 M), adicionar 1 gota de dimetilformamida adicionadacomo um catalisador. A solução é agitada em temperatura ambiente por 2 h.
A reação é concentrada em vácuo. O resíduo resultante é dissolvido emdiclorometano e adicionar ed a uma solução em agitação de (S)-(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,0 mmol) e N-metilmorfolina (1,0 mmol) emdiclorometano (0,10 Μ). A reação é agitada em temperatura ambiente por 18h. A reação é lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e a fraçãoaquosa extraída com 10 % de isopropanol/diclorometano. As fraçõesorgânicas combinadas são concentradas em vácuo e purificadas por meio decromatografia radial eluindo com amônia 2 M em metanol e diclorometano. Abase livre purificada é dissolvida em uma quantidade mínima dediclorometano e um ligeiro excesso de HCl 1 M em éter é adicionado, depoishexano. A mistura é então concentrada em vácuo para dar o composto título.MS (m/e): 429,2 (M+l)
Exemplo 53
Hidrocloreto de [4-(4-metanossulfonil-fenóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-lil)- metanona
<formula>formula see original document page 67</formula>
Combinar (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona (ver Intermediário 10) (1,35 mmol), 4-metilsulfonilfenol (1,0 mmol), carbonato de potássio (1,65 mmol) e cobre(0,022 mmol) em dimetilformamida (0,4 M) e aquecer a temperatura derefluxo por 48 h. A reação é resfriada naturalmente a temperatura ambiente,diluída com água e extraída com 10 % de isopropanol/diclorometano. Afração orgânica é concentrada em vácuo. O resíduo resultante é purificado porcromatografia em sílica radial, eluindo com amônia 2 M em metanol ediclorometano. A base livre purificada é dissolvida em uma quantidademínima de diclorometano e um ligeiro excesso de HCl 1 M em éter éadicionado, depois hexano. O material é concentrado em vácuo para dar ocomposto título. MS (m/e): 429,2 (M+l).
Exemplo 54
Sal de di-hidrocloreto de (S)-[6-(2,4-difluorofenóxi)-piridin-3-il]-(2-pirroIidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona
<formula>formula see original document page 68</formula>
Procedimento J: A uma solução em agitação de sal de sódiodo ácido 6-(2,4-difluorofenóxi)-nicotínico (1,0 mmol) e N-metil morfolina(1,0 mmol) em diclorometano (0,10 M) em um banho de gelo 0 °C, adicionar2-cloro-4,6-dimetóxi-l,3,5-triazina (1,0 mmol). Remover o banho de gelo eagitar por 45 min. Adicionar (S)-(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pinOlidina (1,0mmol) e agitar em temperatura ambiente por 18 h. Lavar a reação combicarbonato de sódio aquoso saturado ao mesmo tempo em que extrai com 10% de isopropanol/diclorometano. Secar a camada orgânica com sulfato desódio, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar por meio de cromatografiaeluindo com amônia 2 M em metanol e diclorometano. Dissolver a base livrepurificada em diclorometano mínimo e adicionar HCl 1 M em éter em ligeiroexcesso depois hexano. Concentrar em vácuo para dar o composto título. MS(m/e): 388, .2 (M+l)
Exemplo 55
Sal de di-hidrocloreto de (S)-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-[6-(4-trifluormetóxi-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto título é preparado de uma maneirasubstancialmente análoga aos procedimentos Η, I e J partindo de metil-6-cloronicotinato e 4-trifluorometoxi-fenol. MS (m/e): 436,2 (M+l).
Modalidades adicionais da invenção incluem os compostos defórmula Xl a X52 na tabela 1 a seguir. Uma modalidade adicional dainvenção é qualquer uma das preparações intermediárias inéditas aquidescritas que são usadas para preparar o antagonista do receptor de histaminaH3 ou agonistas inversos da fórmula I ou II ou Xl a X52.
Tabela 1:
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>
O sais farmacêuticos da invenção são tipicamente formadosreagindo um composto da fórmula I ou fórmula II com uma quantidadeequimolar ou em excesso de ácido ou base. Os reagentes são, de maneirageral, combinados em um solvente comum, tais como éter dietílico,tetraidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benzeno e similares para sais deadição ácida ou água, um álcool ou um solvente clorado, tal comodiclorometano para sais de adição de base. Os sais normalmente precipitam dasolução cerca de um hora a cerca de dez dias e podem ser isolados porfiltração ou outros métodos convencionais.
Ácidos comumente empregados para formar saisfarmacêuticos de adição ácida são ácidos inorgânicos, tais como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido fosfóricoe similares e ácidos orgânicos, tais como ácido p-toluenossulfônico, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácidotartárico, ácido benzóico, ácido acético e similares. Sais de adição ácidafarmacêuticos preferidos são os formados com ácidos minerais, tais comoácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido sulfurico e os formados com ácidosorgânicos, tais como ácido maleico, ácido tartárico e ácido metanossulfônico.
Bases comumente empregadas para formar sais farmacêuticosde adição de base são bases inorgânicas, tais como amônio ou hidróxidos,carbonatos, bicarbonatos e similares de ou metal alcalino ou alcalino terroso.Tais bases usadas na preparação dos sais desta invenção, assim, incluemhidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, carbonato depotássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio,hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio e similares. As formas de sal depotássio e sódio são particularmente preferidas.
O tempo ideal para realizar as reações dos esquemas,preparações e procedimentos pode ser determinado monitorando o progressoda reação por meio de técnicas cromatográficas convencionais. Além disso,prefere-se que as reações da invenção sejam conduzidas em uma atmosferainerte, tal como, por exemplo, argônio, ou, particularmente, nitrogênio. Aescolha do solvente é, de maneira geral, não crítica desde que o solventeempregado seja inerte à reação em andamento e suficientemente solubilize osreagentes para efetuar a reação desejada. Os compostos são preferivelmenteisolados e purificados antes de seu uso em reações subseqüentes. Algunscompostos podem cristalizar da solução da reação durante sua formação eentão coletados por filtração ou o solvente da reação pode ser removido porextração, evaporação ou decantação. Os intermediários e produtos finais dafórmula I ou fórmula II podem ser adicionalmente purificados, se desejado,por técnicas comuns, tais como recristalização ou cromatografia sobresuportes sólidos, tais como sílica gel ou alumina.
O versado na técnica perceberá que nem todos os substituintessão compatíveis com todas as condições de reação. Estes compostos podemser protegidos ou modificados em um ponto conveniente na síntese pormétodos bem conhecidos na tecnologia.
O composto da fórmula I ou fórmula II é preferivelmenteformulado em uma forma de dosagem única antes da administração. Destaforma, ainda uma outra modalidade da presente invenção é uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou fórmula II e umou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As presentes composições farmacêuticas são preparadas porprocedimentos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos eprontamente disponíveis. No preparo das formulações da presente invenção, oativo ingrediente (composto de fórmula I ou fórmula II) será, normalmente,misturado com um carreador ou diluído por um carreador ou anexado em umcarreador que pode ser na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outrosrecipientes. Quando o carreador serve como um diluente, ele pode ser ummaterial sólido, semi-sólido ou líquido que age como um veículo, excipienteou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem ser na formade comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões,emulsões, soluções, xaropes, aerossol (na forma de um meio sólido ou em umlíquido), cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveisestéreis e pós embalados estéreis.
Alguns exemplos de adequadas carreadores, excipientes ediluentes incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, gomaacácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio,celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, metilcelulose, metil e propilidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio e óleomineral. As formulações podem adicionalmente incluir agentes lubrificantes,agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentesconservantes, agentes adoçantes ou agentes flavorizantes. As composições dainvenção podem ser formuladas de maneira a fornecer liberação do ativoingrediente rápida, sustentada ou atrasada depois da administração aopaciente.
As composições da presente invenção podem ser formuladasna forma de liberação sustentada para fornecer a taxa controlada de liberaçãode qualquer um ou mais dos componentes ou ingredientes ativos para otimizaros efeitos terapêuticos, isto é, atividade anti-histamínica e similares. Formasde dosagens adequadas para liberação sustentada incluem comprimidos emcamadas contendo camadas de variadas taxas de desintegração ou matrizespoliméricas de liberação controlada impregnadas com os componentes ativose moldados na forma de comprimidos ou cápsulas contendo tais matrizespoliméricas porosas impregnadas ou encapsuladas.
Preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões eemulsões. Como um exemplo pode ser mencionada água ou soluções de água-propileno glicol para injeções parenterais ou adição de adoçantes eopacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações naforma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.
Preparações de aerossol adequadas para inalação podemincluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem ser em combinação comum carreador farmaceuticamente aceitável, tal como gás comprimido inerte,por exemplo, nitrogênio.
Para preparar supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão,tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, tal como manteiga decacau é primeiramente fundida e o ativo ingrediente é dispersohomogeneamente nele agitando ou misturando de maneira similar. A misturahomogênea fundida é então vertida em moldes de tamanho conveniente,resfriada naturalmente e então solidificada.
Também incluídas são preparações de forma sólida que sãodestinadas a serem convertidas, brevemente antes do uso, em preparações deforma líquida tanto pata administração oral quanto parenteral. Tais formaslíquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção também podem ser distribuídostransdermicamente. As composições transdérmicas podem ter a forma decremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um adesivotransdérmico do tipo matriz ou reservatório na forma de um re convencionalna tecnologia para este propósito.
Preferivelmente o composto é administrado oralmente.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica é ema um formade dosagem única. Em uma forma como esta, a preparação é subdividida emdoses unitárias adequadamente ajustadas contendo quantidades apropriadasdos componentes ativos, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar opropósito desejado.
A quantidade da composição ativa inventiva em uma doseunitária da preparação pode ser, de maneira geral, variada ou ajustada decerca de 0,01 miligramas a cerca de 1.000 miligramas, preferivelmente decerca de 0,01 a cerca de 950 miligramas, mais preferivelmente de cerca de0,01 a cerca de 500 miligramas e tipicamente de cerca de 1 a cerca de 250miligramas, de acordo com a aplicação particular. A dosagem real empregadapode ser variada dependendo da idade, sexo, peso e gravidade da condiçãosendo tratada do paciente. Tais técnicas são bem conhecidas pelos versados natecnologia. De maneira geral, a forma de dosagem oral humana contendo osingredientes ativos pode ser administrada 1 ou 2 vezes ao dia.
Compostos da fórmula I ou fórmula II são efetivos comoantagonistas ou agonistas inversos do receptor de histamina H3 e assiminibem a atividade do receptor de H3. Mais particularmente, estes compostossão antagonistas ou agonistas inversos seletivos do receptor de histamina H3.Como antagonistas ou agonistas inversos seletivos, os compostos da fórmula Iou fórmula II são usados no tratamento de doenças, desordens ou condiçõesresponsivas à inativação do receptor de histamina H3, incluindo, mas semlimitações, obesidade e outras desordens relacionadas à alimentação edesordens cognitivas. Avalia-se que antagonistas ou agonistas inversosseletivos de H3R aumentarão os níveis de histamina no cérebro epossivelmente que de outras monoaminas resultando na inibição de consumode alimento enquanto minimizam conseqüências periféricas. Emborainúmeros antagonistas H3R sejam conhecidos na tecnologia, nenhum mostrouser medicamento satisfatório de obesidade ou cognitivo. Existe evidênciacrescente que histamina exerce um importante papel na homeostase daenergia. Histamina é uma amina quase abundante encontrada em muitos tiposde célula e ela se liga a uma família de receptores acoplados à proteína G(GPCRs). Esta família fornece um mecanismo pelo qual a histamina podeelicitar diferentes respostas celulares com base na distribuição do receptor.Tanto o HlR quanto o H2R são amplamente distribuídos. H3R éprimariamente expresso no cérebro, notavelmente no tálamo e no núcleocaudal. Alta densidade de expressão de H3R foi encontrada no centro dealimentação do cérebro. Um receptor de histamina inédito GPRv53 foirecentemente identificado. GPRv53 é encontrado em altos níveis nas célulasbrancas do sangue periférico; somente baixos níveis foram identificados nocérebro por alguns investigadores enquanto que outros não podem detectá-lono cérebro. Entretanto, qualquer esforço de descoberta de medicamentoiniciado em torno de H3R deve considerar GPRv53, bem como os outrossubtipos.
Os compostos da presente invenção podem imediatamente seravaliados usando um ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) de inibiçãocompetitiva com base no ensaio de ligação de H3R usando [3H] umametilistamina como ligante. Linhas celulares estáveis, incluindo, mas semlimitações, HEK podem ser transfectadas com DNAc que codifica para H3Rpara preparar membranas usadas para o ensaio de ligação. A técnica éilustrada a seguir CPreparation of Histamine Receptor Subtvpe Membranas)para os subtipos de receptor da histamina.
Membranas isoladas da forma descrita em (Preparation ofHistamine Receptor Subtype Membranas) são usadas em um ensaio funcional[35 S]GTPxS. Ligação de [3 5 S]GTPxS às membranas indica atividadeagonista. Compostos da invenção da fórmula I ou fórmula II são testados parasua capacidade de inibir ligação na presença de agonistas. Alternativamente,as mesmas linhas celulares transfectadas são usadas para um ensaio AMPc emque agonistas H3R inibem síntese de AMPc ativada por forscolina.Compostos da fórmula I ou fórmula II são testados para sua capacidade depermitir síntese de AMPc ativada por forscolina na presença do agonista.
Preparação de Membranas de Subtipo de Receptor de Histamina
A. Preparação de Membranas HlR
DNAc para o receptor de histamina 1 (HlR) humano éclonado em um vetor de expressão de mamífero contendo o promotor CMV(pcDNA3.1(+), Invitogen) e transfectado nas células HEK293 usando oReagente de Transfecção FuGENE (Roche Diagnostics Corporation). Célulastransfectadas são selecionadas usando G418 (500 mL). Colônias quesobreviveram à seleção crescem e são testadas para ligação de histamina àcélulas que crescem em placas de 96 poços usando um ensaio de proximidadede cintilação (SPA) com base no ensaio de ligação do radioligante.Resumidamente5 células, que representam clones selecionados individuais,crescem na forma de monocamadas confluentes em placas de 96 poços(Costar Clear Bottom Plates, #3632) semeando os poços com 25.000 células edeixando crescer por 48 horas (37 °C, CO2 5 %). O meio de crescimento éremovido e os poços são rinsados duas vezes com PBS (menos Cat+ ou Mg2+).Para ligação total, células são ensaiadas em uma reação SPA contendo Tris-HCl 50 mM (tampão de ensaio), pH 7,6, 1 mg de esferas SPA de aglutinina degerme de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001) e 3H-pirilamina0,8 nM (Net-594, ΜΕΝ) (volume total por poço = 200 μΐ,). Astemizol (10μΜ, Sigma #A6424) é adicionado nos poços apropriados para determinarligações não específicas. Placas são cobertas com FasCal e incubadas emtemperatura ambiente por 120 minutos. Depois da incubação, placas sãocentrifugadas em 1.000 rpm (-800 g) por 10 minutos em temperaturaambiente. Placas são contadas em um contador de cintilação Wallac Trilux1450 Microbeta. Vários clones são selecionados como positivos para ligaçãoe um único clone (H1R40) é usado para preparar membranas para estudos deligação. Precipitados de célula, que representam -10 gramas, são resuspensosem 30 mL de tampão de ensaio, misturados vortexando e centrifugados(40.000g a 4 °C) por 10 minutos. A ressuspensão do precipitado,turbilhonamento e centrifugação é repetida mais 2 vezes. O precipitado decélula final é ressuspenso em 30 mL e homogeneizado com um PolitronTissue Homogenizer. Determinações de proteína são feitas usando o Reagentede Ensaio de Proteína Coomassie Plus (Pierce). Cinco microgramas deproteína são usados por poço no ensaio de ligação ao receptor SPA.
B. Preparação de Membranas H2R
DNAc para o receptor de histamina 2 humano é clonado,expresso e transfectado nas células HEK 293 da forma descrita anteriormente.Ligação de histamina às células é ensaiada pelo SPA descrito anteriormente.Para ligação total, células são ensaiadas em uma reação SPA contendo Tris-HCl 50 mM (tampão de ensaio), pH 7,6, 1 mg de esferas SPA de aglutinina degerme de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001) e 6,2 nM de 3H-tiotidina (Net-688, NEN) (volume total por poço = 200 μι). Cimetidina (10μΜ, Sigma #C4522) é adicionada aos poços apropriados para determinarligações não específicas.
Vários clones são selecionados como positivos para ligação eum único clone (H2RlO) é usado para preparar membranas para estudos deligação. Cinco microgramas de proteína são usados por poço no ensaio deligação ao receptor SPA.
C. Preparação de Membranas H3R
DNAc para o receptor de histamina 3 humano é clonado eexpresso da forma descrita em (A. Preparação de Membranas HlR), anterior.Células transfectadas são selecionadas usando G418 (500 μ/mL), cresceram eforam testadas para ligação de histamina pelo SPA descrito anteriormente.Para ligação total, células são ensaiadas em uma reação SPA descritaanteriormente contendo Tris-HCl 50 mM (tampão de ensaio), pH 7,6, 1 mg deesferas SPA de aglutinina de germe de trigo (Amersham Pharmacia Biotech,#RPNQ0001) elnMde (3H)-n-alfa-metilistamina (NEN, NET1027) (volumetotal por poço = 200 μι). Tioperimida é adicionada para determinar ligaçõesnão específicas. Vários clones são selecionados como positivos para ligação eum único clone (H3R8) é usado para preparar membranas para estudos deligação descritos anteriormente. Cinco microgramas de proteína são usadospor poço no ensaio de ligação ao receptor SPA.
Todos os compostos apresentados nos exemplos apresentamafinidade para o receptor H3 maior que 1 μΜ. Compostos preferidos dainvenção apresentam afinidade para o receptor H3 maior que 200 nM.Compostos mais preferidos da invenção apresentam afinidade para o receptorH3 maior que 20 nM.D. Preparação de Membranas GPRv53
DNAc para o receptor GPRv53 humano é clonado e expressoda forma descrita em (A. Preparação de Membranas HIR), anterior. Célulastransfectadas são selecionadas, testadas para ligação de histamina eselecionadas. Células HEK293 GPRv53 50 crescem para confluenciar emDMEMIF12 (Gibco) suplementado com FBS 5 % e G418 500 ug/mL e sãolavadas com PBS de Delbecco (Gibco) e coletadas por raspagem. Célulastotais são homogeneizadas com um Politron tissuemizer em tampão deligação, Tris 50 mM pH 7,5. Lisatos celulares, 50 ug, são incubados emplacas de 96 poços com 3 nM (3H) de histamina e compostos em tampão deligação por 2 horas em temperatura ambiente. Lisatos são filtrados através defiltros de fibra de vidro (Perkin Elmer) com um coletador de célula Tomtec.Filtros são contados com folhas de cintilador de fusão (Perkin Elmer) em umcontador de cintilação Wallac Trilux 1450 Microbeta por 5 minutos.Resultados FarmacológicosELISA de AMPc
Células HEK293 H3R8 preparadas da forma descritaanteriormente são semeadas em uma densidade de 50.000 células/poço ecrescem durante toda a noite em DMEM/F12 (Gibco) suplementado com FBS5 % e G418500 ug/mL. O meio de cultura de tecido do dia seguinte éremovido e substituído por 50 μι de meio de cultura de célula contendo 3-isobutil-l-metilxantina 4 mM (Sigma) e incubado por 20 minutos emtemperatura ambiente. Antagonistas são adicionados em 50 μΐ, de meio decultura de célula e incubados por 20 minutos em temperatura ambiente.Agonista R (-)a- metilistamina (RBI) em uma resposta de dose de IxlO"10 a1x10"5 M é então adicionado aos poços em 50 μΐ, de meio de cultura de célulae incubado por 5 minutos em temperatura ambiente. Então 50 μΙ, de meio decultura de célula contendo Forscolina (Sigma) 20 μΜ são adicionados a cadapoço e incubados por 20 minutos em temperatura ambiente. Meio de culturade tecido é removido e células são lisadas em HCl 0,1 M e AMPc é medidopor ELISA (Assay Designs, Inc.).
Ensaio de Ligação de [35S] GTP y [S]
Atividade agonista de compostos selecionados é testada parainibição de ligação de [35S] GTP y [S] a membranas H3R na presença dosagonistas. Ensaios são corridos em temperatura ambiente em HEPES 20 mM,NaCl 100 mM, MgCl2 5 mM e GDP 10 uM em pH 7,4 em um volume finalde 200 uL em placas Costar de 96 poços. Membranas isoladas da linha celularHEK293 que expressa H3R8 (20 ug/poço) e GDP são adicionados a cada poçoem um volume de 50 μί de tampão de ensaio. Antagonista é então adicionadoaos poços em um volume de 50 μί de tampão de ensaio e incubado por 15minutos em temperatura ambiente. Agonistas R(-)alfa metilistamina (RBI)tanto em uma resposta de dose de IxlO"10 a 1x10"5 M quanto em concentraçãofixa de 100 nM são então adicionados aos poços em um volume de 50 μί detampão de ensaio e incubados por 5 minutos em temperatura ambiente. GTP y[35S] é adicionado a cada poço em um volume de 50 yiL de tampão de ensaioem uma concentração final de 200 pM, depois da adição de 50 μΐ, de WGA20 mg/mL revestido com esferas de SPA (Amersham). Placas são contadasem contados de cintilação Wallac Trilux 1450 Microbeta por 1 minuto.
Compostos que inibem mais que 50 % da ligação específica do liganteradioativo ao receptor são diluídos em série para determinar um K[i ](nM). Osresultados para o composto indicado são dados a seguir.
Tabela 2:
<table>table see original document page 85</column></row><table>
A partir da descrição anterior um versado na tecnologia podeverificar as características essenciais da presente invenção e sem fugir doespírito e escopo desta pode fazer várias alterações e modificações dainvenção para adaptá-la aos vários usos e condições. Assim, outrasmodalidades também estão nas reivindicações.
Claims (17)
1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser estruturalmente representado pelafórmula I<formula>formula see original document page 86</formula>em que:Y independentemente representa carbono ou nitrogênio,R1 é independentemente H,desde que quando Rl for HeY for carbono e R5 for -H, entãoR4 não seja flúor anexado a uma posição adjacente ao substituinte -ORl noanel fenila da molécula original; e adicionalmente desde que, quando Rl forH e Y for carbono e R4 for -H, então R5 não seja flúor anexado a umaposição adjacente ao substituinte -ORl no anel fenila da molécula original,-alquila (C1-C7) (opcionalmente substituído com 1 a 4halogênios ou em que Rl é -CHsj então opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios), desde que, quando Y for carbono, então Rl não seja-(CH2)3-Cl,-cicloalquila (Cs-Cg) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios),-alquila (CrC7)-0-R3, -alquila (C,-C7)-S(0)2-alquila (C1-C3),-alquila (CrC7)-C(0)-0-R3, -alquila (CrC7)-S(O)2-fenil(R2)(R3)(R4),-alquila (Ci-C7)-S-alquila (Ci-C7), -alquila (Ci-C7)-cicloalquila(C3-C5)-alquila (CrC7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquila (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4),-alquenila (C2-C7), -(C3-C8) cicloalquenila, -alquenila (C2-C7)-0-R3,-alquenila (C2-C7)-S(0)2-alquila (CrC3), -alquenila (C2-C7)-C(0)-0-R3,-alquenila (C2-C7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenila (C2-C7)-S-alquila (CrC7), -alquenila (C2-C7)-(C3-Cg) cicloalquila-alquenila (C2-C7)-0-fenil(R2)(R3)(R4),-alquenila (C2-C7)fenil(R2)(R3)(R4) ou -fenil opcionalmentesubstituído uma vez ou duas vezes com R2 e independentementeopcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R3;R2 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -alquila (CrC7) (opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios),-C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)(C3-C8)cicloalquila-OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3 ou -S(0)R7;R3 é independentemente em cada ocorrência-H ou -alquila (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3halogênios);R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -(CrC3) (alquila opcionalmente substituídocom 1 a 3 halogênios) ou -OR3, desde que, quando Y for nitrogênio, então R4ou R5 não sejam anexados a Y;R6 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -CF3, -alquila (CrC3)(opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios), ou-OR3; eR7 é independentemente em cada ocorrência-H, -alquila (CrC7) ou -alquenila (C2-C7) (opcionalmentesubstituído com 1 a 3 halogênios).
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 88</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e umcarreador farmaceuticamente aceitável, em que:Y independentemente representa carbono ou nitrogênio,Rl é independentemente;-H, -alquila (CrC7), -cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-O-R3,-alquila (CrC7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquila (CrC7)-C(O)-0-R3,-alquila (CrC7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4), -alquila (CrC7)-S-alquila (CrC7),-alquila (CrC7)-cicloalquila (C3-Cg), -alquila (CrC7)-O-fenil(R2)(R3)(R4),-alquila (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenila (C2-C7), -(C3-Cg) cicloalquenila,-alquenila (C2-C7)-0-R3, -alquenila (C2-C7)-S(O)2-(CrC3)alquila-alquenila (C2-C7)-C(0)-0-R3, -alquenila (C2-C7)-S(O)2-fenil(R2)(R3)(R4),-alquenila (C2-C7)-S-(CrC7) alquila -alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-Cg),-alquenila (C2-C7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenila (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4),ou -fenil opcionalmente substituído uma vez com R2 eindependentemente opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R3;R2 é independentemente em cada ocorrência-H5 -halogênio, -alquila (CrC7)5 -C(0)R7, -C(0)0R7, -C(0)(C3-C8)cicloalquila-OCF3, -OR7, -SR7, -S02R7, -SO2CF3 ou -S(0)R7;R3 é independentemente em cada ocorrência-H ou-alquila (C1-C3);R4 e R5 são independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -(Ci-C3)alquila ou - OR3,desde que, quando Y for nitrogênio, então R4 ou R5 não sejamanexados a Y;R6 é independentemente em cada ocorrência-H, -halogênio, -CF3, -alquila (CrC3) ou -OR3;R7 é independentemente em cada ocorrência-H, -alquila (CrC7) ou -alquenila (C2-C7).
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que Y é carbono.
4. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que Y é nitrogênio.
5. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que Rl é -cicloalquila (C3-C8), -alquila (CrC7)-0-R3, -alquila (CrC7)-S(0)2-alquila (C1-C3), -alquila(Cj-C7)-C(0)-0-R3, -alquil (CrC7)-S-alquila (C1-C7), -alquila (C1-C7)-cicloalquila (C3-Cg) ou -alquila (C1-C7), desde que, quando Y for carbono,então Rl não Seja-(CH2)3-Cl.
6. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1,3 e 4, caracterizado pelo fato de que Rl é -alquila (C1-C7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquila (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -alquila (CrC7)-S (0)2-fenil(R2)(R3)(R4).
7. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que Rl é -alquenila (C2-C7),-cicloalquenila(C3-C8), -alquenila (C2-C7)-0-R3, -alquenila (C2-C7)-S(O)2-alquila (C1-C3)5 -alquenila (C2-C7)-C(0)-0-R3, -alquenila (C2-C7)-S-(CrC7)alquila ou -alquenila (C2-C7)-cicloalquila (C3-Cg).
8. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1,3 e 4, caracterizado pelo fato de que Rl é -alquenila (C2-C7)-0-fenil(R2)(R3)(R4), -alquenila (C2-C7)-fenil(R2)(R3)(R4) ou -alquenila (C2-C7)-S(0)2-fenil(R2)(R3)(R4).
9. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que Rl é -fenilopcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R2 eindependentemente opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com R3.
10. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 e 3 a 9, caracterizado pelo fato de que R4 é halogênio.
11. Composto ou sal de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 e 3 a 10, caracterizado pelo fato de que uma ocorrênciaindependente de R6 é -CH3 e a segunda ocorrência independente de R6 é H.
12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que éselecionado do grupo que consistem na fórmula Xla X52:<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>
13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que éselecionado do grupo que consiste em(4-Hidróxi-fenil)- (2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;S-(4-butóxi-3-fluorofenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(4-propóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(4-butóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;[4-(2-Cloro-etóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin- 1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona;[4-(5-Cloro-pentiloxi-fenil] -(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(4-butóxi-fenil)-(2-(R)-pinOlidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(S)-(2-Pirrolidin- 1-ilmetil-pirrolidin- l-il)-[4-(l,1,2,2-tetrafluoroetóxi)-fenil] -metanona;[4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-(2-(S)-pinOlidin- 1-ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;sal de hidrocloreto de [4-(3-Fluoropropóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;sal de trifluoroacetato [4-(3-Metóxi-propóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin- 1-ilmetil-pirrolidin-l- il)-metanona;[4-(3-Metanossulfonil-propóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;[4-(3-hidróxi-propóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin- 1-ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;éster metiIico do ácido 4-[4-(S)(+)-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-fenóxi]-butírico;éster metílico do ácido 5-[4-(S)(+)-(2-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-fenóxi]-pentanóico;sal de lítio do ácido 5-[4-(S)(+)-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina- 1 -carbonil)-fenóxi]-pentanóico;(6-hidróxi-piridin-3 -il)- (S)(+)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;(6-butóxi-piridin-3-il)- (S)(+)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona;(2-(S)-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)- [4-(4,4,4-trifluoro-butóxi)-fenil]-metanona;[4-(5-Fluoropentilóxi-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;trifluoroacetato de [4-(4-fluoro-butóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin--1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;trifluoroacetato de [4-(2-Benzenossulfonil-etóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -il)-metanona;trifluoroacetato de [4-(4-Metilsulfanil-butóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;trifluoroacetato de (2-(S)-Pirrolidin- 1 -ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(3,3,3-trifluoropropóxi)-fenil]-metanona;(2-fluoro-4-hidróxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona;(2-fluoro-4-hidróxi-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1 -ilmetil)-pirrolidin-1 -il] -metanona;(4-Pentiloxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;-5-Metóxi-2-metileno- l-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin--1 -il)-pent-3 -en-1 -ona;(4-Isobutoxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(4-isopropoxi-fenil)- (2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(4-Ciclo-hexilmetóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;(4-Heptiloxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(4-Difluorometóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin--1 -il)-metanona;(4-etóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(4-hexiloxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(S)-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-(4-trifluorometóxi-fenil)-metanona;[4-(2-butóxi-etóxi)-fenil]-(2-(S)-piirolidin-l-ilmetil-pirrolidin--1 -il)-metanona;[4-(2-fenóxi-etóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin--1-il)-metanona;(4-Ciclopentiloxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin- 1-ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;[4-(3 -Metil-butóxi)-fenil] -(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;(4-But-3 -enilóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;[4-(Ciclo-hex-2-enilóxi)-fenil] -(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 - il)-metanona;[4-(3-Fenil-propóxi)-fenil] -(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;sal de hidrocloreto de [4-(3-Fenil-propóxi)-fenil ] -(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(4-fenóxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;trifluoroacetato de [4-(4-fenóxi-butóxi)-fenil] -(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;trifluoroacetato de {4-[3-(4-Metóxi-fenil)-propóxi]-fenil } -(2-(S)-pirrolidin- l-ilmetilpirrolidin-l-il)-metanona;hidrocloreto de [4-(3-Metanossulfonil-fenóxi)-fenil] -(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -il)-metanona;hidrocloreto de [4-(4-Metanossulfonil-fenóxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -il)-metanona;sal de di-hidrocloreto de (S)-[6-(2,4-Difluorofenóxi)-piridin-3-il]-(2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -il)-metanona; esal de di-hidrocloreto de (S)-(2-Pirrolidin-l-ilmetil-piirolidin-- 1-il)- [ 6-(4-trifluormetóxi-fenóxi)-piridin-3-il]-metanona.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto ou sal como definido em qualquer uma dasreivindicações 2 - 13, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
15. Composto de fórmula I ou um sal do mesmo, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de serpara uso em terapia.
16. Composto de fórmula I ou um sal do mesmo, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de serpara uso na prevenção ou no tratamento de obesidade.
17. Uso de um composto de fórmula I ou um sal do mesmocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelofato de que é para a fabricação de um medicamento para tratamento de umdistúrbio do sistema nervoso.
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