JP2008533150A

JP2008533150A - ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体

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Publication number: JP2008533150A
Application number: JP2008501942A
Authority: JP
Inventors: リサ・セルサム・ビーバーズ; ドン・リチャード・フィンリー; ロバート・アラン・ガドスキー; フィリップ・アーサー・ヒップスカインド; シンシア・ダーシニ・ジェスダソン; リチャード・トッド・ピカード; フレディ・クレイグ・スティーブンス; 貴子高▲桑▼
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2005-03-17
Filing date: 2006-03-13
Publication date: 2008-08-21
Anticipated expiration: 2026-03-13
Also published as: CA2600757C; CY1109694T1; CA2600757A1; EP1861360A1; EP1861360B1; PL1861360T3; JP5052497B2; PT1861360E; AU2006227815B2; BRPI0608523A2; DE602006010833D1; AU2006227815A1; WO2006101808A1; US7951826B2; SI1861360T1; US20080207732A1; MX2007011374A; CN101142180B; DK1861360T3; ES2335305T3

Abstract

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアンタゴニスト活性を有する式Ｉに示される新規化合物又はその医薬的に許容される塩、及びかかる化合物の調製方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、並びにその医薬組成物を使用して、肥満症、認知障害、睡眠発作、及びヒスタミンＨ３受容体に関連する他の疾患の治療方法を開示する。

Description

本特許出願は、２００５年３月１７日に出願された米国特許仮出願第６０／６６２，６８６号の優先権を主張する。本発明は、新規な置換されたフェニル−メタノン−ピロリジニル−メチル−ピロリジニル化合物及び医薬組成物としてのこれらの化合物の使用、該化合物を含む医薬組成物、これらの化合物及び組成物を使用した治療方法、並びにこれらの化合物を生成するための中間体及び方法に関する。

ヒスタミンＨ３受容体は、比較的にニューロン特異的であり、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害する。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢及び抹消神経系の双方に位置するシナプス前自己受容体及びヘテロ受容体である。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン並びに例えばセロトニン及びアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出を制御する。ヒスタミンＨ３受容体により媒介される応答の例が存在する。最近の研究結果から、Ｈ３受容体は、インビトロ及びインビボにて、固有の、構成的な活性を示す（即ち、アゴニストの不在下で活性である）ことが示唆されている。この活性は、インバースアゴニストとして作用する化合物により阻害することができる。従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳内でＨ３受容体により制御される神経伝達物質の放出を増大させることが期待できる。それに対して、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストは、ヒスタミン生合成の阻害、並びにヒスタミン及び例えばセロトニン及びアセチルコリン等の他の神経伝達物質の放出の阻害を招く。これらの発見は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストが、ニューロンの活性、及びヒスタミンＨ３受容体を発現し得る他の細胞の活性の重要なメディエータであることを示唆している。ヒスタミンＨ３受容体の逆作動又は選択的拮抗は、脳内のヒスタミン及び他のモノアミンの濃度を上昇させ、例えば食物消費のような活動を阻害すると共に、非特異的な抹消作用を最小限にする。この機構により、ヒスタミンＨ３受容体の逆作動又は選択的拮抗は、覚醒の延長、認知機能の改善、食物摂取の低下、及び前庭反射の正常化が促進される。従って、ヒスタミンＨ３受容体は、アルツハイマー病、気分及び注意力の調整、認知欠損、肥満症、めまい、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠発作及び動揺病の新規な治療法のための重要なターゲットである。

ヒスタミンは、４種の受容体サブタイプ、Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３Ｒ、及びＧＰＲｖ５３と指定された新規に同定された受容体［（ＯｄａＴ．等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（４７）：３６７８１−６（２０００）］でその活性を媒介し、ＧＰＲｖ５３受容体の別名はＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ及びＨ３Ｒに関しては比較的選択的なリガンドが開発されているが、Ｈ３ＲとＧＰＲｖ５３を識別できる特異的リガンドの開発は殆どされていない。ＧＰＲｖ５３は、人の白血球中に高濃度で存在する、広く分布した受容体である。Ｈ３Ｒ受容体の拮抗をターゲットとした場合、ＧＰＲｖ５３受容体の活性化又は阻害により望ましくない副作用が生じる場合がある。Ｈ４Ｒ受容体の同定は、ヒスタミンに関する学説を根本的に変化させており、この問題はヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの開発において考慮する必要がある。

数種のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが開発されており、これらは概ね４（５）位が置換されたイミダゾール環を有する点で、ヒスタミンと類似している（Ｇａｎｅｌｌｉｎ等，ＡｒｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，１９９５，３６：３，４５５−４６８）。このような構造を有するアンタゴニスト及びアゴニストに関する様々な特許及び特許出願には、欧州特許第１９７８４０号明細書、欧州特許第４９４０１０号明細書、国際公開第９７／２９０９２号パンフレット、国際公開第９６／３８１４１号パンフレット、及び国際公開第９６／３８１４２号パンフレットがある。これらのイミダゾール含有化合物は、血液脳関門の通過が乏しく、チトクロムＰ−４５０タンパクと相互作用し、また肝臓毒性及び眼毒性を有するという欠点がある。最近、ヒスタミンＨ３受容体の他のイミダゾール系リガンド及び非イミダゾール系リガンドが、例えば国際公開２００２／２０７６９２５号パンフレットで開示されている。本発明の化合物は、当該技術分野にて開示されている化合物とは異なる構造を有する。

ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとして作用してＨ３受容体の活性を調節し、Ｈ３受容体の調節により利益を受け得る疾病を治療する代替的な又は改良された医薬を使用した、改良された治療法が今もなお必要とされている。本発明は、ヒスタミンＨ３受容体との親和性、選択性が高く、強力な活性を有する、新規な種類の置換されたフェニル−メタノン−ピロリジニル−メチル−ピロリジニル化合物の発見に基づき、当該技術分野に貢献するものである。本発明はその構造及び活性において独自性を有するものである。

本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。

（Ｉ）
式中、Ｙは、独立して炭素又は窒素を表し、Ｒ１は独立して−Ｈ、（但し、Ｒ１が水素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ５が−Ｈである場合、Ｒ４は、フェニル環の親分子の−ＯＲ１置換基に隣接する位置で結合したフッ素ではなく、更にＲ１が水素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ４が−Ｈである場合、Ｒ５は、フェニル環の親分子の−ＯＲ１置換基に隣接する位置で結合したフッ素ではない）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から４個のハロゲンによって置換される、或いは、Ｒ１が−ＣＨ_３である場合、１個から３個のハロゲンによって置換される）、（但し、Ｙが炭素である場合、Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_３−Ｃｌではない）、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）又はＲ２で任意に一置換又は二置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換されたフェニルであり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又はＳ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_３）（１個から３個のハロゲンによって任意に置換されるアルキル）又は−ＯＲ３であり、但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合せず、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１個から３個つのハロゲンによって任意に置換される）又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）である。

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体と選択的かつ高い親和性で結合し、従ってヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有用な化合物を提供する。別の態様において、本発明はヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有用であるが、ＧＰＲｖ５３に対しては殆ど又は全く結合親和性がない化合物を提供する。更に、本発明は、神経系疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明は更に、肥満症又は認知障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。また更に別の一態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストを含有する医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本発明は、上記にて詳細に説明したような式Ｉの化合物を提供する。本発明の全化合物が有用であるが、具体的にはある特定の化合物が興味深く、また好ましい。以下に好ましい化合物のいくつかのグループを列挙する。

好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。式中、Ｙは、独立して炭素を表し、Ｒ１は、独立して−Ｈ、（但し、Ｒ１が水素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ５が、−Ｈである場合、Ｒ４は、フェニル環の親分子の−ＯＲ１置換基に隣接する位置で結合したフッ素ではなく、更にＲ１が水素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ４が−Ｈである場合、Ｒ５は、フェニル環の親分子の−ＯＲ１置換基に隣接する位置で結合したフッ素ではない）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）（但しＲ１は−（ＣＨ_２）_３−Ｃｌ、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）ではない）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）又はＲ２で任意に一置換又は二置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換されたフェニルであり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又はＳ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_３）（１個から３個のハロゲンによって任意に置換されるアルキル）又は−ＯＲ３であり、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルである。別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。式中、Ｙは、独立して窒素を表し、Ｒ１は独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）（但し、Ｙが炭素である場合、Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_３−Ｃｌ（−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（１個から３個のハロゲンによって置換される）ではない）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、又はＲ２で任意に一置換又は二置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換されたフェニルであり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又はＳ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_３）（１個から３個のハロゲンによって任意に置換されるアルキル）又は−ＯＲ３であり（但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合しない）、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルである。別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。式中、Ｙは、独立して炭素又は窒素を表し、Ｒ１は、独立して−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）（但し、Ｙが炭素である場合、Ｒ１は−（ＣＨ_２）_３−Ｃｌではない）、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、又はＲ２で任意に一置換又は二置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換された−フェニルであり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又はＳ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ又は−ハロゲンであり（但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合しない）、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ又は−ＣＨ_３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルである。別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。式中、Ｙは、独立して炭素又は窒素を表し、Ｒ１は、独立して、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（１個から３個のハロゲンによって置換される）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ
_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、又はＲ２で任意に一置換又は二置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換された−フェニルであり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又はＳ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（１個から３個のハロゲンによって置換される）であり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ又は−ハロゲンであり（但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合しない）、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、又は−ＣＨ_３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルである。別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を提供する。

（ＩＩ）
式中、Ｙは、独立して炭素又は窒素を表し、Ｒ１は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）又はＲ２で任意に一置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換された−フェニルであり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又はＳ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はＯＲ３であり（但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合しない）、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルである。

本発明の他の実施形態は、以下の好ましい実施形態に記載されるように、上記に記載される各実施形態を更に限定したものである。特に、以下に記載される好ましい実施形態の各々は、上記の実施形態の各々と独立して組み合わせられ、特定の組み合わせは、その好ましい実施形態で示している変数をその好ましい実施形態に従って限定した別の実施形態を提供する。更に、本発明は、下記の限定した好ましい実施形態と上記実施形態との組み合わせ、及び医薬的に許容される担体によって生成される新規な実施形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、Ｙは炭素である。好ましくは、Ｙは窒素である。

好ましくは、Ｒ１は−Ｈである（但し、Ｒ１がＨであり、Ｙが炭素であり、Ｒ５が−Ｈである場合、Ｒ４は、フェニル環の親分子の−ＯＲ１置換基に隣接する位置で結合したフッ素ではなく、Ｒ１がＨであり、Ｙが炭素であり、Ｒ４が−Ｈである場合、Ｒ５は、フェニル環の親分子の−ＯＲ１置換基に隣接する位置で結合したフッ素ではない）。好ましくは、Ｒ１は、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から４個のハロゲンによって任意に置換される、或いは、Ｒ１が−ＣＨ_３である場合、１個から３個までのハロゲンと任意に置換される）である（但し、Ｙが炭素である場合、Ｒ１は−（ＣＨ_２）_３−Ｃｌではない）。好ましくは、Ｒ１は、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、Ｒ２で任意に一置換又は二置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換されたフェニル、又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）である。好ましくは、Ｒ１は−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルである。

好ましくは、Ｒ２は、各々独立して−Ｈである。好ましくは、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、又は−ハロゲンである。好ましくは、Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又はＳ（Ｏ）Ｒ７である。

好ましくは、Ｒ３は、各々独立して−Ｈである。好ましくは、Ｒ３は、各々独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）である。

好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して−Ｈである。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して−Ｈ又は−ハロゲンである。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−ハロゲン又は（Ｃ_１−Ｃ_３）（１個から３個のハロゲンによって任意に置換されるアルキル）である。好ましくは、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、−水素である。

好ましくは、Ｒ６は、各々独立して−Ｈである。好ましくは、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）である。好ましくは、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ又は−ＣＨ_３（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）である。好ましくは、Ｒ６のうち一方は−Ｈであり、他方は−ＣＨ_３（１個から３個のハロゲンで任意に置換される）である。Ｒ６のうち一方は−Ｈであり、他方は独立して−ＣＨ_３である。

Ｒ７は、各々独立して−Ｈである。好ましくは、Ｒ７は、各々独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。好ましくは、Ｒ７は、各々独立して−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルである。

別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。式中、Ｙは、独立して、炭素又は窒素を表し、Ｒ１は、独立して、−Ｈ（但し、Ｒ１が水素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ５が−Ｈである場合、Ｒ４は、フェニル環の親分子の−ＯＲ１置換基に隣接する位置で結合したフッ素ではなく、Ｒ１が水素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ４が−Ｈである場合、Ｒ５は、フェニル環の親分子の−ＯＲ１置換基に隣接する位置で結合したフッ素ではない）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（但しＹが炭素である場合、Ｒ１は−（ＣＨ_２）_３−Ｃｌ−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルではない）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）又はＲ２で任意に一置換又は二置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換された−フェニルであり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はＯＲ３であり（但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合しない）、Ｒ６は、各々独立して、−ハロゲン、−ＣＦ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルである。

以下に好ましい化合物のいくつかのグループを列挙する。列挙された各々とその他の列挙されたものとを組み合わせて、好ましい実施形態の更なる群を生成し得ることが理解されよう。他の実施態様において、１．Ｙは炭素であり、２．Ｙは窒素であり、３．Ｒ１は−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり（但し、Ｙが炭素である場合、Ｒ１は−（ＣＨ_２）_３−Ｃｌではない）、４．Ｒ１は−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、又は（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）であり、５．Ｒ１は−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり、６．Ｒ１は−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）であり、７．Ｒ１は、Ｒ２で任意に一置換又は二置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換されたフェニルであり、８．Ｒ１は、Ｒ２で任意に一置換、Ｒ３で二置換されたフェニルであり、９．Ｒ２は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、１０．Ｒ２は、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、１１．Ｒ２は、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、１２．Ｒ３は、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、１３．Ｒ３は、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、１４．Ｒ４はハロゲンであり、１５．Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５はハロゲンであり、１６．Ｒ６のうち一方は−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、１７．Ｒ６のうち一方は−ＣＨ_３であり、１８．式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体である。

（ＩＩ）
式中、Ｙは、独立して炭素又は窒素を表し、Ｒ１は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ、（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）又はＲ２で任意に一置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換されたフェニルであり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はＯＲ３であり（但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合しない）、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルである。

本願明細書の化合物、組成物、及び方法の説明に使用する一般的な用語は、通常の意味を有する。本願明細書全体を通して、以下の用語はそこで定義された意味を有する。用語「ＧＰＲｖ５３」は、Ｏｄａら（前出）に記載されているような最近同定された新規なヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名は、ＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。

用語「Ｈ３Ｒ」は、ヒスタミンなどの多数のモノアミンの放出を阻害するヒスタミンＨ３受容体を意味する。用語「Ｈ１Ｒ」は、ヒスタミンＨ１受容体サブタイプを意味する。用語「Ｈ２Ｒ」は、ヒスタミンＨ２受容体サブタイプを意味する。用語「Ｈ３Ｒアンタゴニスト」は、アゴニストＲ−（−）αメチルヒスタミンに応答したホルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生を遮断する能力を有する化合物として定義する。用語「Ｈ３Ｒインバースアゴニスト」は、Ｈ３Ｒの構成的活性を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義する。用語「選択的Ｈ３Ｒアンタゴニスト又はインバースアゴニスト」は、ＧＰＲｖ５３ヒスタミン受容体との親和性と比較しＨ３ヒスタミン受容体との親和性が高い本発明の化合物を意味する。

本願明細書の一般式において、一般的な化学用語はそれらの通常の意味を有する。例えば、用語「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」、「（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル」及び「（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル」は、示された炭素原子数の炭化水素鎖（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等）、及びその分岐体又は異性体を意味し、本願明細書で定義するように、４個以下のハロゲンで任意に置換できる。

「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」は、示された炭素原子数の（３個から８個の炭素原子を有する）環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル等）を意味し、本願明細書で定義するように、４個以下のハロゲンで任意に置換できる。

「（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル」は、示された炭素原子数の炭化水素鎖であって、直鎖又は分岐鎖構造のいずれかであり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をいずれかの炭素鎖上に有するもの（例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、アルキル、２−ブテニル等）を意味し、４個以下のハロゲンと任意に置換できる。

用語「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル」は、３個から８個までの炭素原子の環を１個以上含む、部分的に飽和した炭素環式化合物を指し、４個以下のハロゲンで任意に置換できる。

「Ｂｏｃ」又は「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルカルバメートを指す。「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロベンゾトリアゾールである。「ＰＳ−トリスアミン」は、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンである。「ＰＳ−カルボジイミド」又は「ＰＳ−ＣＤＩ」は、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンである。「ＰＳ−カルボジイミド」又は「ＰＳ−ＣＤＩ」は、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンである。「ＰＳ−ＤＭＡＰ」は、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジンである。

「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。

「組成物」は医薬組成物を意味し、式Ｉの活性成分（１種類以上）と、担体を構成する不活性成分（１種類以上）とを含有する医薬製品を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物及び医薬的に許容される担体を混合して生成された全ての組成物が包含される。

用語「単位剤形」は、ヒト被験者及び非ヒト動物のための単位用量に適した、物理的に分離された単位を意味し、各単位は適切な医薬担体と組み合わされた形で、所望の治療効果をが得られるように計算された所定量の活性物質を含有する。

本願明細書の用語「治療」「処置」及び「治療する」は、それらの一般的な意味、即ち本願明細書に記載する病状の進行又は重篤な状態を予防、制止、阻害、緩和、改善、遅延、停止、又は逆行するように患者を管理又は治療することであり、症状又は合併症の緩和又は軽減、或いは、疾患、障害、症状の治療又は除去が含まれる。

ヒスタミンＨ３受容体との相互作用ゆえに、本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体との相互作用が有益である幅広い症状及び疾患の治療に有用である。また、本発明は、式Ｉ若しくは式IIの化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び薬剤的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、更に、ヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３に対する結合親和性を殆ど又は全く有さないことを特徴とする式Ｉ若しくは式ＩＩのアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。本発明は更に、ヒスタミンＨ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、又はＨ４Ｒ受容体に対する親和性と比較して、ヒスタミンＨ３受容体との親和性がより高いことを特徴とする式Ｉ若しくは式ＩＩのアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。本発明の使用及び方法には、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物の予防的及び治療的の投与が含まれる。更に、本発明の実施形態には、本願明細書に記載されている方法により命名され、並びにヒスタミンＨ３受容体に結合してＰＥＴ撮像に有用なポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）のリガンドを生成するために当該技術分野にて周知の方法で補充される化合物例の合成が含まれる。

従って、本発明は、例えば、中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺システム、胃腸系及び内分泌システム等の疾患又は症状の予防、治療及び／又は緩和のために用いられ、同時に進行中の治療と関連する１種以上の望ましくない副作用を軽減又は除去するための、式Iの化合物若しくはその医薬的に許容される塩、並びに式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。これらの疾病又は症状には、例えば肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまい等を含むがこれらに限定されない神経系疾患、並びに例えば急性心筋梗塞のような心血管疾患、例えば皮膚癌、甲状腺髄様癌及び黒色腫のような癌、例えば喘息のような呼吸器疾患、胃腸疾患、炎症、及び感染性ショック、糖尿病、２型糖尿病、インシュリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群等の、ヒスタミンＨ３受容体の調節に反応するものが含まれる。更に、式Ｉの化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は式I若しくは式IIの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、ヒスタミンＨ３レセプタ活性の調節が有益な効果を奏する障害又は疾患の治療又は防止に有用である。また別の態様において、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に関連する神経系疾患及び他の疾患の治療に有用な化合物、医薬組成物、及び方法を提供する。

更に、本発明は、ヒスタミンＨ３レセプタを阻害するため、哺乳類の細胞反応を媒介とするヒスタミンＨ３レセプタを阻害するため、Ｈ３レセプタで調整される哺乳類の神経伝達物質の放出量解放の増大のため、ヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性から生じる疾患を治療するために用いられる、式Iの化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は式I若しくは式IIの化合物又はその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤を有する医薬組成物を提供する。

本発明は更に、ヒスタミンＨ３受容体の阻害、哺乳類においてヒスタミンＨ３受容体により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類の脳内においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出の増大、ヒスタミンＨ３受容体の過剰活性化から生じる疾病の治療、哺乳類における認知障害の治療、並びに肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、及びめまいを含むがこれらに限定されない哺乳類の神経系疾患の治療のための医薬品の製造における式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物の使用に関する。

更に、本発明は、哺乳類のヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法、哺乳類のヒスタミンＨ３受容体の活性を阻害する方法、哺乳類のヒスタミンＨ３受容体により媒介される細胞応答を阻害する方法、哺乳類の脳内においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出を増大させる方法、哺乳類の認知障害を治療する方法、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、学習、痴呆症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作を含むがこれらに限定されない哺乳類の神経系疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に対して、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物若しくはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト若しくはインバースアゴニスト、式Ｉの化合物であるアンタゴニスト若しくはインバースアゴニスト、又は式I若しくはIIの化合物又はその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤を含む医薬組成物と細胞を接触させることによって、細胞中のヒスタミンレベルを選択的に上昇させるか、若しくは細胞によって放出されるヒスタミンを選択的に増加させる方法を提供する。本発明は更に、哺乳類のヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に対して、ヒスタミンＨ３受容体を阻害するのに必要な量の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。また、式Iの化合物、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物を含む医薬組成物、又はその医薬的に許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体の活性の調節が有利な効果を奏する疾患又は疾病の治療又は予防に有用である。

本発明には、本発明の化合物の互変異性体、エナンチオマー、及び他の立体異性体も含まれる。すなわち、当業者に周知のように、特定のアリールは互変異性体形態で存在し得る。ゆえにこのような変形は、本発明の範囲に含まれるものとする。本願明細書で使用されるように、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物には、その医薬的に許容される塩、そのエナンチオマー及びラセミ混合物も含まれることを意味するものと理解されたい。

本願明細書における用語「立体異性体」は、同一の結合で結合された同一の原子から構成されているが、相互に置換できない異なる三次元構造を有する化合物を指す。三次元構造は、立体配置と称される。本願明細書で使用されるように、用語「エナンチオマー」は、分子を互いに重ね合わせることができない鏡像体である２個の立体異性体を指す。用語「キラル中心」は、異なる４個の基が結合した炭素原子を指す。本願明細書における用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を指す。また、１個のキラル中心においてのみ異なる立体配置を有する２個のジアステレオマーは、本願明細書にて「エピマー」と称する。用語「ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）、」「ラセミ混合物」又は「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」は、同じ割合のエナンチオマーからなる混合物を指す。

本願明細書で使用される用語「エナンチオマー濃縮」は、一方のエナンチオマーの量を他方と比較して増加させることを意味する。達成されたエナンチオマー濃縮を表現する便利な方法は「エナンチオマー過剰率」又は「ｅｅ」の概念であり、下記の方程式で表される。ｅｅ＝（Ｅ^１−Ｅ^２）Ｘ１００／（Ｅ^１＋Ｅ^２）式中、Ｅ^１は、第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ^２は第２のエナンチオマーの量である。従って、例えばラセミ混合物中に存在する２種のエナンチオマーの最初の比が５０：５０から最終の比が７０：３０をとなるのに十分なエナンチオマー濃縮を行なった場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは４０％となる。しかしながら、最終の比が９０：１０である場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％である。９０％を越えるｅｅが好ましく、９５％を越えるｅｅが最も好ましく、また９９％を越えるｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、例えばキラルカラムを用いたガス又は高速液体クロマトグラフィーのような標準的な手順を用いて、当業者により容易に測定される。エナンチオマー対の分離に必須である適切なキラルカラム、溶離液、及び条件の選択は、当業者の知識の範囲内にある。更に、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の特定の立体異性体及びエナンチオマーは、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ等、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．，１９８１、並びにＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ１９９４）、及び１９９８年４月２９日に発行された欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されている、当業者にとって周知の技術及び工程を用いて製造することができる。分離法の例には、再結晶法やキラルクロマトグラフィーが含まれる。

本発明の化合物のいくつかは１個以上のキラル中心を有し、多様な立体異性体として存在し得る。これらキラル中心を原因として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物、及び個々のエナンチオマーとして、またジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物としても存在する。これらラセミ体、エナンチオマー、及びジアステレオマーの全部は本発明の範囲内に含まれる。

本願明細書では用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、有機化学にて通常使用されているように、キラル中心の特定の立体配置を示すものとして使用する。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が反時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。基の優先度は、その原子番号に基づく（原子番号が減少する順）。優先度の部分的な一覧、及び立体化学についての説明は、「ＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ」、（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等、ｅｄｓ．，１９７４）、１０３〜１２０ページに収録されている。

記号「

」は、ページの平面から前方へ突出する結合に関する。
記号「

」は、ページの平面から後方へ突出する結合に関する。
記号「

」は、立体化学が定められていない結合に関する。

一般に、用語「薬理学的な」を形容詞として使用する場合、生体にとって実質的に無毒であることを意味する。例えば、本願明細書で使用される用語「医薬的に許容される塩」は、生体にとって実質的に無毒な式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の塩を指す。例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．，「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１、１９７７を参照されたい。典型的な医薬的に許容される塩には、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物を無機酸或いは有機酸又は無機塩基或いは有機塩基と反応させることにより製造される塩が含まれる。このような塩は各々、酸付加塩又は塩基付加塩として周知である。これら医薬的に許容される塩は、それらが誘導される元の化合物と比較して溶解性が高いため、液剤又は乳剤としての製剤化に適している場合が多い。

用語「酸付加塩」は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物を無機酸又は有機酸と反応させることにより製造される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の塩を指す。薬理学的な酸付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１、１９７７を参照されたい。本発明の化合物は本来塩基性であり得るため、多数の無機酸及び有機酸のいずれとも反応して、薬理学的な酸付加塩を生成する。

本発明の薬理学的な酸付加塩は、一般に、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物を、等モル又は過剰量の酸と反応させることにより生成される。反応物質は、一般的に、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン等の共溶媒中で混合される。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から析出され、濾過又は従来の他の方法により単離される。

薬理学的な酸付加塩の生成に通常使用される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、並びに例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。従って、そのような医薬的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。

用語「塩基付加塩」は、式Ｉ又式ＩＩの化合物を無機又は有機塩基と反応させることにより製造される、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の塩を指す。医薬的に許容される塩基付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１、１９７７を参照されたい。本発明には、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の医薬的に許容される塩基付加塩も包含される。当業者は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物のいくつかは本来酸性であるため、多数の無機及び有機塩基のいずれとも反応して医薬的に許容される塩基付加塩を生成することが理解されるであろう。医薬的に許容される塩基付加塩の例には、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物のアンモニウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、メチルアミノ塩、ジエチルアミノ塩、エチレンジアミノ塩、シクロヘキシルアミノ塩、及びエタノールアミノ塩等がある。

式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物は、ジアステレオマー混合物として存在する場合、例えばメタノール、酢酸エチル又はそれらの混合物等の適切な溶媒から分別再結晶することにより、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。このように得られたエナンチオマー対は、例えば分割剤として光学活性酸を使用する従来の手段により、個々の立体異性体に分離される。或いは、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物のいずれかのエナンチオマーは、周知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体特異的な合成、又はエナンチオ選択的な合成によって得られる。

当業者により様々な手順に従って、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物を製造することができ、そのいくつかは以下に示す手順及びスキームにて説明する。式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の製造に必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換された部分の相対的な障害性に依存する。試薬又は出発物質は当業者により容易に同定可能及び入手可能であり、商業的に入手が不可能なものについては、当該技術分野で通常使用されている標準的な手順、及び以下に示す手順及びスキームに従って、当業者によって容易に合成される。

以下の製造及び実施例は、本発明の実施形態をより詳細に説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者にとって、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに、様々な変更を為し得ることが認識されよう。本願明細書中に言及する全刊行物は、本発明が属する技術分野の当業者の水準を表すものである。

本願明細書の製造及び実施例で使用されている用語及び略語は、明記しない限り、それらの通常の意味を有する。例えば、本願明細書において使用される用語及びその意味を以下に示す。「ｅｑ」は等量を指し、「Ｎ」は規定又は規定濃度を指し、「Ｍ」はモル又はモル濃度を指し、「ｇ」はグラムを指し、「ｍｇ」はミリグラムを指し、「Ｌ」はリットルを指し、「ｍＬ」はミリリットルを指し、「μＬ」はマイクロリットルを指し、「ｍｏｌ」はモルを指し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを指し、「ｐｓｉ」は１平方インチ当たりのポンドを指し、「ｍｉｎ」は分を指し、「ｈ」又は「ｈｒ」は時間を指し、「^ｏＣ」は摂氏温度を指し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「Ｒ_ｆ」は保持因子を指し、「Ｒ_ｔ」は保持時間を指し、「δ」はテトラメチルシランから低磁場側での百万分率を指し、「ＭＳ」は質量分析法を指し、実測値（質量）は明記しない限り（Ｍ＋１）を示す。「ＭＳ（ＦＤ）」は、フィールドディソープション質量分析法を指し、「ＭＳ（ＩＳ）」はイオンスプレー質量分析法を指し、「ＭＳ（ＦＩＡ）」はフローインジェクション分析質量分析法を指し、「ＭＳ（ＦＡＢ）」は高速原子衝撃質量分析を指し、「ＭＳ（ＥＩ）」は質量分析計を指し、「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析法を指し、「ＵＶ」は、紫外線分光法を指し、「^１ＨＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴分光法を指す。更に、「ＩＲ」は赤外分光法を指し、ＩＲスペクトルについて列挙した吸収極大は、目的の吸収極大のみであり、観測された全吸収極大ではない。「ＲＴ」は、室温を指す。
一般的調製
スキームＡ

スキームＡにおいて、Ｒ_ａ及びＲ_ａ’は、限定されないがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、アルキルであり、二基置換の化合物を含むことができ、Ｒ_ｂは、水素又はその対応するカルボン酸塩類であり、Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’は、それぞれ独立し、限定されないが、アルキル、ヒドロキシであり、Ｒｄは、アルキル、分鎖アルキル基又はシクロアルキル基であり、スルホン、トリフロロメチル、ハロ、メトキシ、エステル、酸等の限定されない他の官能基と置換されている。スキームＡ、工程１において、アリールカルボン酸又はアリールカルボン酸のリチウム、ナトリウム又はカリウム塩（ここでＲ_ｂはＨ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫであり得る）を文献にて周知の様々な方法を用いて、対応するアミドに変換する。これらの方法は、Ｋｌａｕｓｎｅｒ＆Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，９，４５３−４６３によるペプチド合成におけるカップリング試薬についての概要の記載に見られる。

例えば、４−ヒドロキシ安息香酸、又は対応するリチウム塩若しくはナトリウム塩を、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合物中に懸濁させる。適切なアミドカップリング剤（すなわちＥＤＣ、ＤＣＣ、ＴＢＴＵ等）を添加し、次いで、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ等を室温で添加する。ジイソプロピルエチルアミン及び適切なアミン、この場合、（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを混合物に添加する。この混合物を室温で８〜４８時間撹拌する。水を添加して反応をクエンチする。得られた混合物を、周知の技術によって抽出、濃縮及び精製してもよい。

或いは、塩化チオニル又は塩化オキザリル及び数滴のＤＭＦを用いて、対応する酸又はその塩から対応する酸塩化物を生成することができ、適切なアミンで処理して所望のアミドを得る。

スキーム１、工程２において、例えばＤＭＦ、アセトン、ＴＨＦ又はＣＨ_２Ｃｌ_２のような適切な溶媒中で、例えばＣｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３又はトリエチルアミン等の適切な塩基と共に、アルキルブロミド、クロライド、ヨージド、メシラート、トシラート等を用いて、フェノールをアルキル化してエーテルに変換する。アルキル化は、室温又は加熱しながら実施できる。

例えば、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’がＨ及びＣｓ_２ＣＯ_３である（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンを、ＤＭＦ中で懸濁し、１−ブロモ−５−フルオロペンタンを添加する。混合物を室温で２４〜４８時間撹拌する。水性処理後、粗材料を周知の技術により精製できる。

或いは、例えばＴＨＦ又はＣＨ_２Ｃｌ_２のような適切な溶媒中で、光延反応又はその関連する反応により、アルキルアルコールと、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等のカップリング試薬とをトリフェニルホスフィンと共に使用して、エーテルを生成してもよい。反応を水でクエンチして、得られた混合物を、当該技術分野にて周知の技術に従って抽出、濃縮、及び精製してもよい。

例えば、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’がＨ及び４−（メチルチオ）−１−ブタノールである（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンを、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤで処理する。混合物を室温で２４〜４８時間撹拌した。水性処理後、粗材料を当業者に周知の技術により精製できる。
スキームＢ

スキームＢにおいて、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃＲ_ｃ’及びＲ_ｄは、上記で定義した通りである。Ｒ_ｅは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｚ又はブチルエステルであり得る。スキームＢ（工程１）において、カルボン酸エステルを、スキームＡ（工程２）に記載した方法によりアルキル化する。

例えば、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、１−ブロモ−３−フルオロ−プロパン及びアセトン中のＫ_２ＣＯ_３を、１８時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、濾過する。溶媒を除去してエーテルを得て、更に周知の技術により精製してもよく、又は場合により精製せずに使用してもよい。更に、例えばＴＨＦ又はＣＨ_２Ｃｌ_２のような適切な溶媒中で、光延反応又はその関連する反応により、アルキルアルコールと、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等のカップリング試薬とをトリフェニルホスフィンと共に使用して、ベンジルエーテルを生成してもよい。反応を水でクエンチして、得られた混合物を、当該技術分野にて周知の技術に従って抽出、濃縮、及び精製してもよい。

例えば、ＴＨＦのような適切な溶媒中の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、５−クロロ−１−ペンタノール、及び、トリフェニルホスフィンの混合物にＤＩＡＤを添加する。混合物を室温で３日間撹拌する。得られた混合物を、周知の技術によって抽出、濃縮及び精製してもよい。

スキームＢ、工程２において、得られたエステルを標準的条件により鹸化して、対応するカルボン酸、又はリチウム、ナトリウム若しくはカリウムのカルボン酸塩（Ｒ_ｂはＨ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫでもよい）を得ることができる。例えば、ジオキサン中の４−（３−フルオロ−プロポキシ）−安息香酸メチルの混合物を、水酸化リチウム一水和物のＨ_２Ｏ溶液に添加する。混合物を室温で２４〜４８時間撹拌する。溶媒を真空除去して粗リチウム塩を得て、これを更に精製することなく使用することができる。

スキームＢ、工程３において、酸又は対応するリチウム塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩（Ｒ_ｂ＝Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）を、スキームＡ（工程１）に記載した方法により、ピロリジニルメチルピロリジンアミドに変換する。
スキームＣ

スキームＣにおいて、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｃＲ_ｃ’及びＲ_ｄは、上記で定義した通りである。Ｒ_ｄは、アルキル化、アシル化、酸化、還元、スルホニル化、鹸化等で更にＲ_ｆに変換できる任意の官能基を含む。スキームＣ（工程１）において（Ｒ_ｆ＝アミノ）、Ｒ_ｆを周知のスルホニル化条件を使用して、スルホンアミドに変換できる。例えば、５−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ペンタン酸メチルエステルを、適切な溶剤（例えば、ジオキサン又は体積２０〜５０％の水と結合するそれらの混合物）に溶解する。反応混合物に、水酸化リチウム一水和物、外界温度で２４〜４８時間撹拌し、５−［４−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ペンタン酸を含む混合物、リチウム塩を添加する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
スキームＤ

スキームＤにおいて、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’は、上記で定義した通りである。Ｒ_ｇは芳香族基であり、Ｘはハロゲンである。スキームＤ（工程１）において、ハロゲン化物は、求核芳香族置換基又は遷移金属触媒反応のいずれかよって置換できる。例えば４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−イル）メタノンを、適切な溶剤（例えばＤＭＦ）に溶解する。反応混合物に、適切な塩基（例えば炭酸カリウム水和物及び還流して２４〜４８時間加熱して得た［４−（４−メタンスルフォニル−フェノキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン）を添加する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
スキームＥ

スキームＤにおいて、Ｒ_ａ、Ｒ_ａ’、Ｒ_ｃＲ_ｃ’、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｇ及びＸは、上記で定義した通りである。スキームＤ（工程１）において、ハロゲン化物は、求核芳香族置換基又は遷移金属触媒反応のいずれかによって置換できる。例えば、メチル−６−クロロニコチン酸塩及び２，４−ジフルオロフェノールを、適切な溶剤（例えばＤＭＦ）に溶解する。反応混合物に、適切な塩基（例えば炭酸カリウム一水和物及び還流して２から１８時間加熱して得た［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル）を添加する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。スキームＥ、工程１において得られたこれらのエステルは更に、工程２及び３中の記載されている処置を用いて最終的な化合物を合成できる。
中間体１
４−（５−クロロ−ペンチルオキシ）−安息香酸メチルエステル

４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１−ペンタノール（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却する。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃でこの混合物に滴下し、室温で３日間撹拌する。反応混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２のみ〜ＭｅＯＨ＝２０：１中のＣＨ_２Ｃｌ_２：２ＭＮＨ_３）を用いて精製し、所望の生成物（１．１４ｇ、４５％）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）．
中間体２
４−（５−クロロ−ペンチルオキシ）−安息香酸

４−（５−クロロペンチルオキシ）安息香酸メチルエステル（１．１４ｇ．４．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解して、５ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加する。その反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水に溶解し、ｐＨ＝１．０の濃塩酸で酸性化する。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、蒸発させる。得られた物質を、ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２から再結晶化し、濾過し、乾燥して、８２９ｍｇ（７７％）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８５（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）．
中間体３
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル

メチル４−ヒドロキシベンゾアート（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２‐クロロエタノール（９６０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）と混合して、反応混合物を還流下で２４時間撹拌する。クロルエタノール（９６０ｍｇ）、炭酸セシウム（４．５６ｇ）及びヨウ化カリウム（１００ｍｇ）を、混合物に更に添加し、還流の下で、２４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水及びＣＨ_２Ｃｌ_２を添加する。分離したＣＨ_２Ｃｌ_２層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製し、標記化合物（８６２ｍｇ、４４％）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
中間体４
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸記号

４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（４００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、１ＮＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物に混合して、混合物を８０℃で１時間撹拌する。溶剤を蒸発し、得られた残渣を少量の水に溶解して、１ＮＨＣｌで酸性化する。結晶を集め、水で洗浄し、乾燥して、１５４ｍｇ（４２％）の標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６４（ｂｒ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．９３（ｂｒ，１Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７５（ｍ，２Ｈ）．
中間体５
４−（３−フルオロ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル

手順Ａ：４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フルオロ−プロパン（２．９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を、アセトン中で還流して１８時間加熱する。反応物を冷却し、濾過し、溶剤を真空除去する。粗混合物を、酢酸エチルに溶解して、水（２×）及びブラインで抽出する。有機物層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、真空濃縮する。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％−２５％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２．９ｇ（９９％）の標記化合物を得る。
中間体６
４−（３−フルオロ−プロポキシ）−安息香酸リチウム塩

手順Ｂ：ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合液中の４−（３−フルオロ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（２．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で２４時間撹拌する。溶媒を真空除去して、白色の固体として標記化合物を得て、更なる精製を行なわずに使用する。ＭＳ（ＥＳ−）１９７．１．
中間体７
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物を、４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル及び１，３−ジブロモ−プロパンから出発して、手順Ａに実質的に類似する方法で調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）２７２．９
中間体８
４−（３−メトキシ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル

手順Ｃ：４−（３−ブロモ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル（０．６３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解し、固体のＮａＯＭｅ（０．３８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌する。溶剤を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水（２Ｘ）及びブライン（２Ｘ）で洗浄する。有機物層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、蒸発させる。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、０．１２ｇ（２４％）の標記化合物の０．１２ｇ（２４％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）２２５．０．
中間体９
４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル

標記化合物は、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル及びＤＭＦを溶剤として用いたメタンスルフィン酸ナトリウム塩から、手順Ｃと実質的に類似する方法で調整する。ＭＳ（ＥＳ＋）２７３．１．
中間体１０
（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−イル）メタノン

４−ブロモ安息香酸−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、（ＣＡＳ：８０５８６−８２−９））及び、（Ｓ）−（＋）−１−、（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを、テトラヒドロフラン（０．１５Ｍ）に溶解して、４時間撹拌しながら加熱還流する。反応物を室温に冷却し、水で希釈して、１０％のイソプロパノール／ジクロロメタンで抽出する。有機部分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。粗物質を、シリカカラム上で精製し、メタノール及びジクロロメタン（純度８０％で収率９３％）中の２Ｍアンモニアで溶出する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７．１（Ｍ＋１）
中間体１１
２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン

（Ｓ）ＢＯＣプロリン（ＣＡＳ１５７６１−３９−４）及び２−（Ｒ）−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（ＣＡＳ１３５３２４−８５−５）を、手順Ｄに実質的に類似する方法で結合させ、２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。この物質をトリフルオロ酢酸（１０等量）に添加しながら、ジクロロメタン中で５〜１０℃で撹拌して脱保護し、次いで室温で１８時間撹拌する。反応物を濃縮し、Ｈ_２Ｏに溶解して、Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨを８−９に調整する。混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で数回抽出する。抽出物を結合させ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空濃縮し、（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノンを得る。１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ溶液（３等量）を等体積のＴＨＦで希釈して、Ｎ_２で（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノンのＴＨＦ溶液を滴下しながら撹拌して、反応物を穏やかに発熱させる。反応混合物を４０℃で４５分、次いで室温で１８時間撹拌する。混合物を氷浴内で冷却し、反応温度を１５℃未満に保持しながらＨ_２Ｏ（３等量）、４ＮＮａＯＨ（３等量）、次いでＨ_２Ｏ（９等量）でクエンチする。混合物を一晩撹拌し、濾過し、沈殿をＴＨＦで３回洗浄する。濾液と洗浄液を混合し、濃縮して２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを得る。ＭＳ（ＥＳ＋）１６９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋標題化合物をそのまま使用するか、又はＳＣＸクロマトグラフィー若しくは蒸留により精製する。
中間体１２
１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼン

１−ブロモ−３−メチルスルファニル−ベンゼン（１．０ｍｍｏｌ）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（１．９ｍｍｏｌ）を、０℃氷浴中のジクロロメタン（０．１Ｍ）中で混合する。氷浴は除去して、反応物を室温で１時間撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加して、反応物をジクロロメタンで抽出する。有機部分を真空濃縮し、得られた残渣をラジアルシリカクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチル及びヘキサンで溶出する。
中間体１３
４−（３−メタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル

１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼン（１．０ｍｍｏｌ）（中間体１１参照）及び４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．１Ｍ）に溶解する。パラジウム酢酸（０．０２ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジである−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（０．０３ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１８時間加熱する。反応物を室温に冷却し、水でしばらく洗浄し、次いで、ジクロロメタンで水層を抽出する。有機部分を混合し、真空濃縮し、ラジカルシリカクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エチル及びヘキサンで溶出する。
中間体１４
４−（３−メタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸

１：１のメタノール／テトラヒドロフラン（０．１５Ｍ）中の４−（３−メタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）（中間体１２参照）の撹拌溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム（３．０ｍｍｏｌ）で処理して、還流まで１時間加熱する。反応物を、真空濃縮する。１Ｎ塩酸及び水を添加して、混合物を１０％のイソプロパノール／ジクロロメタンで抽出する。有機部分を、真空濃縮して、所望の生成物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．０（Ｍ−１）．
中間体１５
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル

手順Ｈ：メチル−６−クロロニコチン酸塩（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２０Ｍ）中の炭酸カリウム（３．０ｍｍｏｌ）に、２，４−ジフルオロフェノール（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間加熱する。室温に冷却し、水で反応物を希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過及び真空濃縮する。ラジアルクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル及びヘキサンで溶離して精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６６．１（Ｍ＋１）
中間体１６
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸ソーダ塩

手順Ｉ：メタノール／テトラヒドロフラン（１：１）（０．１５Ｍ）中の６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル（中間体１４参照）（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、還４時間加熱流する。次に、加熱をやめ、真空濃縮する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．０（Ｍ＋１）

実施例１
（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

手順Ｄ：４−ヒドロキシ安息香酸（１３．５ｇ，９７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に懸濁させた。１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（２０．０ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１４．１ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）を、室温で順に添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．４ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１０．０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと水に分離した。水は添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。生成物は水溶性であるため、多数回の有機抽出を必要とした。混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（傾斜：１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％２ＭＮＨ_３）により精製して、所望の生成物（５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７５；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２９（ｂｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｍ，４Ｈ），２．０４（ｂｍ，１Ｈ），１．９５（ｂｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｍ，６Ｈ）．

実施例２
Ｓ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンから出発し、手順Ｄに実質的に類似する方法で調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）２９３．２

実施例３
Ｓ−（４−ブトキシ−３−フルオロ−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

手順Ｅ：Ｓ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（０．１９３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解して、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．４３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び１−ヨードブタン（０．０８３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。水溶性精密検査の後、粗物質を、クロマトグラフィー［ＳＣＸ−ＭｅＯＨ洗浄、溶離液２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ、次いでＶａｒｉａｎ１０ｇＳｉＯ_２カートリッジ、溶離液１０％（２５／５／１ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）／９０％（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）］によって精製して、黄色の油として６０ｍｇ（２６％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４９．３．

実施例４
（４−プロポキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

手順Ｆ：４−プロポキシ安息香酸（１８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬの塩化チオニルに溶解して、５０℃で３０分撹拌した。過剰量塩化チオニルを、真空除去した。残渣を、１．０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１６４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、３．０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、０℃に冷却した。酸塩化物溶液を、この混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３＝２０：１）にかけて２９８ｍｇ（９４％）の標記化合物を得た。実測値（質量）３１７（Ｍ＋１）．

実施例５
（４−ブトキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｆと実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３３１。

実施例６
［４−（２−クロロ−エトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｆと実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３３７

実施例７
［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｆと実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３５１

実施例８
［４−（５−クロロ−ペンチルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、４−（５−クロロ−ペンチルオキシ）−安息香酸から、手順Ｆと実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３７９

実施例９
（４−ブトキシ−フェニル）−（２−（Ｒ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、（Ｒ）−（−）−１−（２−ピロリジニルメチル）−ピロリジン（ＣＡＳ６０４１９−２３−０）から、手順Ｆと実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３３１

実施例１０
［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、（Ｒ）−（−）−１−（２−ピロリジニルメチル）−ピロリジン（ＣＡＳ６０４１９−２３−０）から、手順Ｆと実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３５１

実施例１１
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン

標記化合物を、手順Ｆと実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）２６７

実施例１２
［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸（１５２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１９３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解して、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）（７８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３＝２０：１）を用いて精製して、１７７ｍｇ（６６％）の標記化合物を得た。実測値（質量）３１９

実施例１３
［４−（３−フルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩

４−（３−フルオロ−プロポキシ）−安息香酸、リチウム塩、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンから出発し、手順Ｄに実質的に類似する方法で標記化合物を調製した。標記化合物を、ジエチルエーテル中の１個のＨＣｌ等量の［４−（３−フルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（２−ピロリジン１−イルメチル−ピロリジン１−イル）−メタノンを処理して生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）３３５．２

実施例１４
［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩

標記化合物は４−（３−メトキシ−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル及び（Ｓ）（＋）−１−（２−−ピロリジニルメチル）ピロリジンから出発し、手順Ｂと実質的に類似する方法で調製した。粗製物質を、逆相クロマトグラフィー（１９×２５０ｍｍシンメトリＣ１８；２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；２０ｍＬ／ｍｉｎ，ランタイム２０分）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４７．２．

実施例１５
［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−安息香酸メチルエステル及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンから出発し、手順Ｂ及びＤに実質的に類似する方法で標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３９５．３．

実施例１６
［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル及び３−ブロモ−プロパン−１−オールから出発し、手順Ａ、Ｂ、及びＤに実質的に類似する方法で標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３３３．２．

実施例１７
４−［４−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−酪酸メチルエステル

（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１．１８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びメチルブロモ酪酸塩（０．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素下で室温で、炭酸セシウム（２．８０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌した。反応混合物を、一晩撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ＳＣＸカラム（ＭｅＯＨ洗浄、ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３で溶出）によって部分的に精製した。更なる精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（傾斜：１００％ＣＨ_２Ｃ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２ＭＮＨ_３）を用いて行い、１．１ｇ（６９％）の標記化合物生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１８
５−［４−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ペンタン酸メチルエステル

標記化合物を、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（２．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びメチルブロモ吉草酸エステル（１．７６ｇ、９ｍｍｏｌ）から、実施例１に実質的に類似する方法で調製し、２．２ｇ（７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３８９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例１９
５−［４−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ペンタン酸、リチウム塩

ジオキサン（４０ｍＬ）／５−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ペンタン酸メチルエステル（２．９１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液及び水酸化リチウム一水和物（３４９ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、真空濃縮して、標記化合物（２．７９ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２０
（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

ＰＳ−カルボジイミド（１．３９ｍｍｏｌ／ｇ）、樹脂ビーズ（２．１ｇ、３ｍｍｏｌ）を、ニコチン酸（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＣＨＣｌ_３／ＢｕＯＨ／ＭｅＣＮ（５：１：１）混合物、（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（２３１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、ビードを交互にＭｅＯＨ、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、濾液を真空濃縮した。粗製物質生成物を、ＳＣＸカラム（ＭｅＯＨ洗浄、ＭｅＯＨ中で２ＭＮＨ_３で溶出）によって部分的に精製した。更なる精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（傾斜：１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中２ＭＮＨ_３）により行い、標記化合物（２００ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２７６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２１
（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物、１−ブロモブタン（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍＬ）中の触媒ＫＩを、窒素下において８０℃から９０℃で１０時間撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過して、ブラインで洗浄した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、ＳＣＸカラムで部分的に精製する（ＭｅＯＨ洗浄、ＭｅＯＨ中で２ＭＮＨ_３で溶出した。更なる精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（傾斜：１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２ＭＮＨ_３）で精製して標記化合物（５２ｍｇ，収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２２
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−メタノン

標記化合物を、手順Ｅと実質的に類似する方法で調製した。但し、反応混合物は、室温で（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）メタノン及び１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタンから一晩撹拌した。ＭＳ（ＥＳ＋）３８５．２．

実施例２３
［４−（５−フルオロ−ペンチルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｅと実質的に類似する方法で調製した。但し、反応混合物は室温で（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）メタノン及び１−ブロモ−５−フルオロペンタンから一晩撹拌した。ＭＳ（ＥＳ＋）３６３．３

実施例２４
［４−（４−フルオロ−ブトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸

（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）メタノン及び１−ブロモ−４−フルオロブタンから出発し、反応混合物を室温で一晩撹拌することを除いて、手順Ｅと実質的に類似する方法で標記化合物を調製した。粗製物質を、逆相クロマトグラフィー（１９ｘ２５０ｍｍシンメトリＣ１８；２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；２０ｍＬ／ｍｉｎ，ランタイム２０分）で精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４９．３

実施例２５
［４−（２−ベンゼンスルホニル−エトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸

（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び２−クロロエチルフェニルスルホン（ヨウ化カリウム（０．５等量）を添加し、反応混合物は６０℃で過熱された）から出発し、実質的に手順Ｅに類似する方法で標題化合物を調製した。粗製物質を、逆相クロマトグラフィー（１９ｘ２５０ｍｍシンメトリＣ１８；２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２，０．１％ＴＦＡ；２０ｍＬ／ｍｉｎ，ランタイム２０分）で精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４４３．４．

実施例２６
［４−（４−メチルスルファニル−ブトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸

（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）メタノン及び４−（メチルチオ）−１−ブタノールから出発し、中間体１と実質的に類似する方法で標記化合物を調製した。粗製物質を、逆相クロマトグラフィー（１９ｘ２５０ｍｍシンメトリＣ１８；２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；２０ｍＬ／ｍｉｎ，ランタイム２０分）で精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７７．３．

実施例２７
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノントリフルオロ酢酸２２１７１９９ＫＭ４−Ａ０３３５２−１４９

（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）メタノン及び３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノールから出発し、実質的に中間体１に類似する方法で標記化合物を調製した。粗製物質を、逆相クロマトグラフィー（１９ｘ２５０ｍｍシンメトリＣ１８；２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２０，０．１％ＴＦＡ；２０ｍＬ／ｍｉｎ，ランタイム２０分）で精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３７１．３．

実施例２８（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸［ＣＡＳ６５１４５−１３−３］から手順Ｄに実質的に類似する方法で標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）２９３．１

実施例２９
（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン

２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン（中間体１１）から、手順Ｄに実質的に類似する方法で標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）３０７．３

実施例３０
（４−ペンチルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

手順Ｇ：４−ペンチルオキシ安息香酸（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＰＳ−カルボジイミド（４８４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，ｍｍｏｌ／ｇ＝１．３２）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍＬ）中の５％のＤＭＦで混合して、混合物を撹拌した。（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（５０ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＣＨ_２Ｃｌ_２中の２ＭＮＨ_３ＭｅＯＨ）を用いて精製して、２８．９ｍｇ（２６％）の標記化合物を得た。実測値（質量）３４５（Ｍ＋１）

実施例３１
５−メトキシ−２−メチレン−１−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−ペント−３−エン−１−オン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）２８９

実施例３２
（４−イソブトキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３３１

実施例３３
（４−イソプロポキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３１７

実施例３４
（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３７１

実施例３５
（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３７３

実施例３６
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３２５

実施例３７
（４−エトキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３０３

実施例３８
（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３５９

実施例３９
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３４３

実施例４０
［４−（２−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３７５

実施例４１
［４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３９５

実施例４２
（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

実施例４３
［４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３４５

実施例４４
（４−ブト−３−エニルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３２９

実施例４５
［４−（シクロヘキス−２−エニルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３５５

実施例４６
［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３９３

実施例４７
［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、塩酸塩

標記化合物を、ジエチルエーテル中のＨＣｌの１等量の［４−（３−フェニルｌ−プロポキシ）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンを処理して生成した。実測値（質量）３９３

実施例４８
（４−フェノキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン

標記化合物を、手順Ｇに実質的に類似する方法で調製した。実測値（質量）３５１

実施例４９
［４−（４−フェノキシ−ブトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸

（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）メタノン及び４−フェノキシブチルブロミドから出発し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、手順Ｅと実質的に類似する方法で標記化合物を調製した。粗製物質を、逆相クロマトグラフィー（１９×２５０ｍｍシンメトリＣ１８；２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；２０ｍＬ／ｍｉｎ，ランタイム２０分）で精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）。

実施例５０
［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸

（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び３−フェノキシプロピルブロミドから出発し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、実質的に手順Ｅに類似する方法で標題化合物を調製した。粗製物質を、逆相クロマトグラフィー（１９×２５０ｍｍシンメトリＣ１８；２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；２０ｍＬ／ｍｉｎ，ランタイム２０分）で精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４０９．４

実施例５１
｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸

（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び１−（３−クロロ−プロピル）−４−メトキシ−ベンゼン（ヨウ化カリウム（０．５等量）を添加し、反応混合物は室温で撹拌された）から出発し、実質的に手順Ｅに類似する方法で標題化合物を調製した。粗製物質を、逆相クロマトグラフィー（１９×２５０ｍｍシンメトリＣ１８；２０−７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；２０ｍＬ／ｍｉｎ，ランタイム２０分）で精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４２３．４．

実施例５２
［４−（３−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンヒドロクロリド

４−（３−メタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸（１．０ｍｍｏｌ）（中間体１３参照）及び塩化オキサリル（２．０ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（０．１０Ｍ）中で混合し、触媒としてジメチルホルムアミドを１滴添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を真空濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンに溶解し、をジクロロメタン（０．１０Ｍ）中の（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、１０％のイソプロパノール／ジクロロメタンで水性部分を抽出した。油層を真空濃縮し、ラジアルクロマトグラフィーにおいてメタノール及びジクロロメタン中の２Ｍアンモニアで溶離して精製した。精製された遊離塩基を最少量のジクロロメタンに溶解して、エーテル中のわずかな過剰量の１ＭＨＣｌを添加し、次いでヘキサンを添加した。次いで、混合物を真空濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２（Ｍ＋１）

実施例５３
［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンヒドロクロリド

（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノン（中間体１０参照）（１．３５ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルフェノール（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．４Ｍ）中の銅（０．０２２ｍｍｏｌ）を混合し、還流温度で４８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈して、１０％のイソプロパノール／ジクロロメタンで抽出した。有機部分を真空濃縮した。得られた残渣をラジアルシリカクロマトグラフィーで精製し、メタノール及びジクロロメタン中の２Ｍアンモニアで溶出した。精製された遊離塩基を、最少量のジクロロメタンに溶解し、エーテル中のわずかな過剰量の１ＭＨＣｌを添加し、次いでヘキサンを添加した。物質を真空濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２（Ｍ＋１）

実施例５４
（Ｓ）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩

手順Ｊ：０℃の氷浴内にて撹拌している６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ニコチンナトリウム塩（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１０Ｍ）溶液に、２−クロロ−４、６−ジメトキシ１，３，５−トリアジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、４５分間撹拌した。（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄すると共に、１０％イソプロパノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空濃縮した。メタノール中２Ｍアンモニア及びジクロロメタンで溶解するクロマトグラフィーで精製した。最少量のジクロロメタン中の精製された遊離塩基を溶解して、エーテル中のわずかな過剰量の１ＭＨＣｌを添加し、次いで、ヘキサンを添加した。真空濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．２（Ｍ＋１）

実施例５５
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩

メチル−６−クロロニコチン酸塩及び４−トリフルオロメトキシ−フェノールから出発し、実質的に手順Ｈ、Ｉ、Ｊに類似する方法で標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．２（Ｍ＋１）本発明の更なる実施形態には、式Ｘ１〜Ｘ５２の化合物が含まれる。本発明の更なる実施態様は、式Ｉ若しくは式ＩＩ、又はＸ１〜Ｘ５２のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストの製造に有用な、本願明細書に記載される全ての新規な中間体の調製物である。

表１

本発明の医薬的に許容される塩は、一般に式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物を、等モル又は過剰量の酸又は塩基と反応させて生成される。反応物質は一般に、共溶媒（例えば、酸付加塩の場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン等、塩基付加塩の場合、水、アルコール、又はジクロロメタンのようなクロロ化溶媒）中で混合される。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から析出され、濾過又は従来の他の方法により単離される。

薬理学的な酸付加塩の生成に通常使用される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、並びにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。好ましい薬理学的な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸及び硫酸のような鉱酸と共に生成された塩、並びに例えばマレイン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸のような有機酸と共に生成された塩である。

医薬的に許容される塩基付加塩の生成に通常使用される塩基は、例えばアンモニウム又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩基である。従って、本発明の塩の製造に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。カリウム塩及びナトリウム塩の形態が特に好ましい。

スキーム、製造及び手順の反応を実施する最適時間は、従来のクロマトグラフ技術により反応の進行を監視することで決定される。更に、本発明の反応は、例えばアルゴン、又は特に窒素のような不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物を十分に溶解して所望の反応を達成させる限り、一般的に重要ではない。化合物は、次の反応に使用する前に単離及び精製することが好ましい。数種の化合物は、その生成中に反応溶液から結晶化する場合があり、その後濾過により収集するか、又は反応溶媒を抽出、蒸発若しくはデカンテーションにより除去する。式Ｉ若しくは又は式ＩＩの中間体及び最終生成物は、所望であれば、例えば再結晶化、又は例えばシリカゲル若しくはアルミナ等の固体支持体上のクロマトグラフィーのような通常の技術を用いて、更に精製してもよい。

当業者は全ての置換基が全ての反応条件に適合するものではないことを理解するであろう。これらの化合物は、合成中、都合のよい時点で周知の方法により保護又は修飾される。

式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物は、投与前に単位剤形に製剤化されることが好ましい。従って、本発明の更なる別の実施形態は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物と、１種以上の医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物である。

本発明の医薬組成物は、周知かつ容易に入手可能な成分を使用して、周知の手順により製造される。本発明の製剤を製造する際、活性成分（式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物）は通常、担体と共に混合され、若しくは担体により希釈され、又はカプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入されるであろう。担体が希釈剤の役割を果たす場合、該担体はビヒクル、賦形剤、又は活性成分の媒体として作用する固体、半固体又は液体材料であり得る。従って、組成物は錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ、小袋、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアゾル（固体又は液体媒体として）、軟及び硬カプセル、坐薬、無菌注射液、並びに無菌包装散剤の形態であり得る。

適切な担体、賦形剤、及び希釈剤のいくつかの例には、乳糖、右旋糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が挙げられる。製剤は更に、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は矯味矯臭剤を含有してもよい。本発明の組成物は、患者に投与された後に活性成分を迅速、持続又は遅延放出するように処方することができる。

本発明の組成物は、持続放出形態で処方され、任意の一種又は二種以上の成分又は活性成分の速度放出制御により治療的効果、即ち抗ヒスタミン活性及び同様の活性を最適化してもよい。持続放出に適した剤形には、様々な崩壊速度を有する層を含む多層錠、又は活性成分を含浸し、錠剤形に生成された放出制御ポリマーマトリクス、又はそのような含浸若しく封入した多孔質ポリマーマトリクスを有するカプセルが挙げられる。

液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。例として、非経口注入用には水若しくはプロピレングリコール水溶液、又は経口用の液剤、懸濁剤及び乳剤には甘味剤及び乳白剤をこれに更に追加したものが挙げられる。液体形態の製剤には、鼻腔内投与用の液剤も挙げられる。

吸入に適したエアゾル製剤には、溶液、及び粉末形態の固体が含まれることができ、これらは例えば不活性圧縮気体、例えば窒素のような医薬的に許容される担体と混合され得る。

坐薬を製造する際、最初に低融点ワックス、例えばココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物等を融解し、撹拌又は同様物の混合により活性成分を内部に均質に分散させる。次いで、溶融した均質混合物を都合のよい寸法の鋳型に注ぎ、冷却して固化させる。

経口又は非経口投与のいずれかのために、使用直前に液体形態に変換されることを意図した固体形態の製剤も、固体形態の製剤に含まれる。その液体形態には液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。

本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物はクリーム、ローション、エアゾル及び／又は乳液の形態をとり得、この目的のための当該技術分野にて慣習的なマトリクス又はリザーバ型の経皮パッチに含ませることができる。

化合物は、経口投与されることが好ましい。

医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。この形態にて、製剤は、適量、例えば所望の目的を達成する有効量の活性成分を含有する、適量の単位用量に更に分割される。

一般に、製剤の単位用量中に含まれる本発明の活性組成物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約９５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、一般には約１〜約２５０ｍｇの間で変化又は調整される。使用される実際の用量は、患者の年齢、性別、体重及び治療する症状の重症度に応じて変更することができる。そのような技術は、当業者に周知である。一般的には、活性成分を含有するヒト用の経口剤形は、一日に１回又は２回投与される。

式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有効であり、従ってＨ３受容体の活性を阻害する。より詳細には、これら化合物は、ヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストである。選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物は、限定されないが、肥満症及び他の摂食に関連する疾患、並びに認知障害を含み、ヒスタミンＨ３受容体の不活性化に応答する疾病、疾患、又は症状の治療に有用である。Ｈ３Ｒの選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳のヒスタミンレベル及びおそらく他のモノアミンのレベルを上昇さ得ることによって、食物消費を阻害すると共に抹消作用を最小限にすると理解される。多数のＨ３Ｒアンタゴニストが公知であるが、肥満症又は認知障害の満足できる薬として証明されているものは全く存在しない。ヒスタミンがエネルギー恒常性に重要な役割を果たしているとの証拠が益々増大している。ヒスタミンは、多数の細胞型で見られるほぼ普遍的なアミンであり、Ｇタンパク共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーと共役する。した。このファミリーは、それによりヒスタミンが受容体の分布に基づいて異なる細胞応答を誘導することができる機構を提供する。Ｈ１Ｒ及びＨ２Ｒの両方は幅広く分布している。Ｈ３Ｒは、主として脳内、特に視床及び尾状核内に発現する。Ｈ３Ｒは、脳の摂食中枢内にて高密度で発現することが発見された。最近、新規なヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３が確認されている。ＧＰＲｖ５３は、末梢白血球中に高いレベルで見出されているが、ある研究者は脳内の低いレベルでのみ確認されているが、他の研究者は確認することができない。しかしながら、Ｈ３Ｒ周辺で開始された薬物発見のいずれの取り組みにおいても、ＧＰＲｖ５３及び他のサブタイプを考慮する必要がある。

本発明の化合物は、［３Ｈ］αメチルヒスタミンをリガンドとして使用するＨ３Ｒ結合アッセイに基づいた、競合的阻害シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて容易に評価できる。限定されないがＨＥＫを含む安定な細胞株を、Ｈ３ＲをコードするｃＤＮＡでトランスフェクトして、結合アッセイに使用する膜を調製できる。このヒスタミン受容体サブタイプに関する技術を、以下（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明する。

「ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製」に説明されているように単離された膜を、［３５Ｓ］ＧＴＰχＳ機能アッセイに使用する。［３５Ｓ］ＧＴＰχＳの膜に対する結合は、アゴニスト活性を示す。式Ｉ若しくは式ＩＩの本発明の化合物について、アゴニストの存在下で結合阻害能を試験する。また、同一のトランスフェクト細胞株を、Ｈ３Ｒアゴニストがホルスコリン−活性化ｃＡＭＰ合成を阻害するｃＡＭＰアッセイにおいて使用する。式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物について、アゴニストの存在下でホルスコリン刺激ｃＡＭＰ合成を行なう能力を試験する。
ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製
Ａ．Ｈ１Ｒ膜の調製

ヒトヒスタミン１受容体（Ｈ１Ｒ）のｃＤＮＡを、ＣＭＶプロモーター（ｐｃＤＮＡ３．１（＋）、Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ）を含む哺乳類の発現ベクター内にクローン化し、ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）を使用してＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。Ｇ４１８（５００μ／ｍｌ）を使用してトランスフェクト細胞を選択した。選択に耐えたコロニーを増殖させ、放射性リガンド結合アッセイに基づくシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて、９６−ウェル皿内で増殖した細胞に対するヒスタミン結合アッセイを試験した。即ち、個々の選択されたクローンを発現している細胞を、ウェルに２５，０００細胞にて播種し、４８時間増殖させることにより（３７℃、５％ＣＯ_２）、９６−ウェル皿（クリアボトムプレート（Ｃｏｓｔａｒ）、＃３６３２）内でコンフルエントな単層として増殖させた。培養基を除去し、ウェルをＰＢＳ（−Ｃａ^２＋又はＭｇ^２＋）で２度すすぐ。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び０．８ｎＭ^３Ｈ−ピリラミン（Ｎｅｔ−５９４、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウェル当たり総体積＝２００μｌ）で細胞を分析した。アステミゾール（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ａ６４２４）を適切なウェルに添加して、非特異的結合を測定した。プレートをＦａｓＣａｌでカバーし、室温で１２０分間インキュベートした。インキュベートの後、プレートを１，０００ｒｐｍ（８００ｇ以下）にて室温で１０分間、遠心分離した。プレートをＷａｌｌａｃＴｒｉｌｕｘ１４５０マイクロベータシンチレーションカウンター内で計数した。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ１Ｒ４０）を用いて、結合試験用の膜を調製した。約１０ｇの細胞ペレットを３０ｍｌアッセイバッファに再懸濁させ、ボルテックスにより混合し、（４℃で４０，０００ｇ）１０分間遠心分離した。ペレットの再懸濁、ボルテックス、及び遠心分離は、更に２回繰り返す。最終的な細胞ペレットを３０ｍｌに再懸濁し、ポリトロン組織ホモジナイザーでホモジナイズした。ＣｏｏｍａｓｓｉｅＰｌｕｓプロテインアッセイ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてタンパク質を決定した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウェルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
Ｂ．Ｈ２Ｒ膜の調製

上述したようにヒトヒスタミン２受容体のｃＤＮＡをクローン化、発現及びＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。細胞に結合しているヒスタミンを、上述したＳＰＡにより分析した。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び６．２ｎＭ^３Ｈ−チオチジン（Ｎｅｔ−６８８、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウェル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞を分析した。シメチジン（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ｃ４５２２）を適切なウェルに添加して、非特異的結合を測定した。

結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ２Ｒ１０）を用いて、結合試験用の膜を調製した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウェルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
Ｃ．Ｈ３Ｒ膜の調製

ヒトヒスタミン３受容体のｃＤＮＡを、上記の（Ａ．Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化、及び発現させた。Ｇ４１８（５００μ／ｍＬ）を使用してトランスフェクト細胞を選択し、増殖させ、上述したＳＰＡによりヒスタミン結合を試験した。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び１ｎＭ（^３Ｈ）−ｎ−α−メチルヒスタミン（ＮＥＮ、ＮＥＴ１０２７）を含有する、上述したＳＰＡ反応内（ウェル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞を分析した。チオペリミドを添加して、非特異的結合を測定した。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ３Ｒ８）を用いて、上述した結合試験用の膜を調製した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウェルにつき５μｇのタンパク質を使用した。

実施例に記載した全化合物は、１μＭを越えるＨ３受容体に対する親和性を示した。本発明の好ましい化合物は、Ｈ３受容体に対して２００ｎＭを越える親和性を示した。本発明の最も好ましい化合物は、Ｈ３受容体に対して２０ｎＭを越える親和性を示した。
Ｄ．ＧＰＲｖ５３膜の調製

ヒトＧＰＲｖ５３受容体のためのｃＤＮＡを、上記の（Ａ．Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化し発現させた。トランスフェクト細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択した。ＨＥＫ２９３ＧＰＲｖ５３５０細胞を、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌＧ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）内でコンフルエントまで増殖させ、ＤｅｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄し、スクレーピングにより回収した。全細胞をポリトロン組織ホモジナイザーより結合バッファ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５中でホモジナイズした。細胞溶解物５０ｕｇを、９６ウェル皿内において、結合バッファ中で３ｎＭ（３Ｈ）ヒスタミン及び化合物と共に室温で２時間インキュベートした。Ａｔｏｍｔｅｃセルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で溶解物を濾過した。融解するシンチレーターシート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、フィルターをＷａｌｌａｃＴｒｉｌｕｘ１４５０マイクロベータシンチレーションカウンターにおいて５分間計数した。
ｃＡＭＰＥＬＩＳＡの薬理学的な結果

上述したように調製したＨＥＫ２９３Ｈ３Ｒ８細胞を５０，０００細胞／ウェルの密度にて播種し、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌＧ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）中で一晩増殖させた。翌日、組織培地を除去し、４ｍＭ３−イソブチル１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌ細胞培地で交換して、室温で２０分間インキュベートした。５０μｌの細胞培地にアンタゴニストを添加して、室温で２０分間インキュベートした。次に、１×１０^−１０〜１×１０^−５Ｍの用量応答におけるＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ細胞培地中にてウェルに添加し、室温で５分間インキュベートした。次いで、２０μＭホルスコリン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウェルに添加し、室温で２０分間インキュベートした。組織培地を除去し、細胞を０．１ＭＨＣｌに溶解し、ｃＡＭＰをＥＬＩＳＡ（ＡｓｓａｙＤｅｓｉｇｎｓ、Ｉｎｃ．）により測定した。
［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合アッセイ

アゴニスト存在下でのＨ３Ｒ膜に対する［^３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合の阻害に関して、選択された化合物のアンタゴニスト活性を試験した。９６−ウェルのプレート（Ｃｏｓｔａｒ）内で、２００ｕｌの最終体積の２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２及び１０ｕＭのＧＤＰ、ｐＨ７．４中にて室温で分析を実施した。Ｈ３Ｒ８を発現しているＨＥＫ２９３細胞株（２０ｕｇ／ウェル）から単離した膜及びＧＤＰを、５０μｌ体積のアッセイバッファ中にて各ウェルに添加した。次いで、アンタゴニストを５０μｌ体積のアッセイバッファ中にてウェルへ添加し、室温で１５分間インキュベートした。次いで、用量応答１×０^−１０〜１×１０^−５Ｍ又は１００ｎＭの固定濃度のいずれかのアゴニストＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ体積のアッセイバッファ中にてウェルに添加し、室温で５分間インキュベートした。２００ｐＭの最終濃度のＧＴＰγ［３５Ｓ］を５０μｌ体積のアッセイバッファ中にて各ウェルに添加した後、２０ｍｇ／ｍｌＷＧＡを被覆したＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０μｌを添加した。プレートをＷａｌｌａｃＴｒｉｌｕｘ１４５０マイクロベータシンチレーションカウンター内で１分間計数した。放射性リガンドの受容体に対する特異的結合を５０％より大きく阻害した化合物を連続的に希釈してＫ［ｉ］（ｎＭ）を決定した。指定した化合物についての結果を以下に示す。

表２

前記の説明から、当業者は、本発明の基本的特性を確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な使用及び条件に適合するように、本発明の様々な改変及び修正をすることができる。このように、別の実施形態も請求項の範囲内である。

Claims

式Ｉで構造的に表される化合物又はその医薬的に許容される塩：

（Ｉ）
［式中、Ｙは、独立して炭素又は窒素を表し、Ｒ１は、独立して−Ｈ、（但し、Ｒ１が水素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ５が−Ｈである場合、Ｒ４は、フェニル環の親分子の−ＯＲ１置換基に隣接する位置で結合したフッ素ではなく、Ｒ１が水素であり、Ｙが炭素であり、Ｒ４が−Ｈである場合、Ｒ５は、フェニル環の親分子の−ＯＲ１置換基に隣接する位置で結合したフッ素ではない）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から４個のハロゲンによって任意に置換される、又はＲ１がＣＨ_３である場合、１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、（但し、Ｙが炭素である場合、Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_３−Ｃｌではない）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）又はＲ２で任意に一置換又は二置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換されたフェニル基であり、Ｒ２は、各々独立して−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３、又はＳ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、Ｒ４及びＲ５は各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_３）（１個から３個のハロゲンによって任意に置換されたアルキル）又は−ＯＲ３であり（但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合しない）、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）である。］。
式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物：

（ＩＩ）
［式中、Ｙは、独立して炭素又は窒素を表し、Ｒ１は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、又はＲ２で任意に一置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換されたフェニル基であり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ_２Ｒ７、−ＳＯ_２ＣＦ_３又はＳ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、又はＯＲ３であり（但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合しない）、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルである。］。
Ｙが炭素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
Ｙが窒素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
Ｒ１が−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり、但し、Ｙが炭素である場合、Ｒ１が−（ＣＨ_２）_３−Ｃｌではない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ１が−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）又は（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ１が−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ１は−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル−Ｏ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルフェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）又は（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニルＳ（Ｏ）_２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ１が、Ｒ２で任意に一置換又は二置換され、Ｒ３で独立して任意に一置換又は二置換された−フェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ４がハロゲンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ６のうち一方は−ＣＨ_３であり、他方は独立して−Ｈである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
式Ｘ１〜式Ｘ５２からなる群より選択される請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容される塩：

。
以下からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩：
（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
Ｓ−（４−ブトキシ−３−フルオロ−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−プロポキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ブトキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（２−クロロ−エトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（５−クロロ−ペンチルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ブトキシ−フェニル）−（２−（Ｒ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（３−フルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン塩酸塩、
［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸塩、
［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
４−［４−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−酪酸メチルエステル、
５−［４−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ペンタン酸メチルエステル、５−［４−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ペンタン酸、リチウム塩、
（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−（Ｓ）（＋）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−メタノン、
［４−（５−フルオロ−ペンチルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（４−フルオロ−ブトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸、
［４−（２−ベンゼンスルホニル−エトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸、
［４−（４−メチルスルファニル−ブトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸、
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノントリフルオロ酢酸、
（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
（４−ペンチルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
５−メトキシ−２−メチレン−１−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）ペント−３−エン−１−オン、
（４−イソブトキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−イソプロポキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ジフルオロメトキシフェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−エトキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
［４−（２−ブトキシ−エトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ブト−３−エニルオキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（シクロヘキス−２−エニルオキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、塩酸塩、
（４−フェノキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（４−フェノキシ−ブトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸、
｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノントリフルオロ酢酸、
［４−（３−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンヒドロクロリド、
［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンヒドロクロリド、
（Ｓ）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩、及び、
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン二塩酸塩。
請求項２〜１３のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物。
哺乳類のヒスタミンＨ３受容体を阻害する方法であって、その必要がある哺乳類に、ヒスタミンＨ３受容体を阻害する量の請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
神経系障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を、かかる治療又は予防の必要がある哺乳類に投与することを含む方法。
アンタゴニスト又はインバースアゴニストが請求項１４記載の医薬組成物である、請求項１６記載の方法。
肥満症を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を、かかる治療又は予防の必要がある哺乳類に投与することを含む方法。
アンタゴニストが請求項１４記載の医薬組成物である、請求項１８記載の方法。
ヒスタミンＨ３受容体の阻害によって有利な効果を奏する障害又は疾病を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物を、かかる治療又は予防の必要がある哺乳類に投与することを含む方法。
神経系障害の治療に用いられる請求項１〜１３いずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
神経系障害の治療用医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩。