JP2013049632A - ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を有効成分とするアレルギー疾患の予防及び／又は治療剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防及び／又は治療剤を提供することを目的とする。
【解決手段】次式（２）

（式中、ｌは１又は２の整数を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を有効成分として含有する医薬。
【選択図】なし

Description

本発明は、ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を含有するアレルギー疾患又は炎症性疾患の予防及び／又は治療剤、並びにそれらの製造方法に関する。

次式（１）：

（式中、ｌは１又は２の整数を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるベンゾチアジン化合物は、抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、喘息、乾癬、リウマチ及び炎症性大腸炎等の炎症性疾患の予防又は治療薬として有用である（特許文献１）。

また、該ベンゾチアジン化合物は、その構造中に塩基性窒素原子を３個有することから、種々の酸付加塩の形態になり、特許文献１にはジマレイン酸塩として単離されている（特許文献１の実施例２８）。

一方、医薬品原体は、医薬品製造の容易性に加えて、製造スケール等が変化した場合であっても、常に同程度の収率と純度をもって製造できるという一定の再現性を有することが望まれる。そして、それに加えて、医薬品原体の結晶性、非吸湿性、水溶性、可視光及び紫外線に対する安定性、温度及び湿度に対する分解度の低さなどの様々な条件を満たすことが必要とされる。医薬として活性な化合物がこの様な医薬品原体として適当な物理化学的性質を有さない場合、通常種々の改善検討がなされる。すなわち、結晶化、水溶性、バイオアベイラビリティ、光安定性、保存安定性、非吸湿性等の改善を目的として、化合物の塩、水和物、結晶形の検討がしばしば行われており、化合物は改善された結果、適当な物理化学的性質を有する医薬品原体として医薬品製造に用いられている。

例えば、油状物や不定形の化合物を結晶化することで、取り扱いやすくなるので、品質管理が容易となる一方で、その化合物の溶解度やバイオアベイラビリティに差が出ることが報告されている（非特許文献１参照）。また、化合物の結晶形が安定形であれば、製剤工程において結晶形変化のリスクが少なくなる。また、化合物の結晶化が容易であれば、再結晶による目的化合物の精製収率を向上させることができ、生産過程での品質管理も有利に進めることが可能である（非特許文献２）。化合物の水溶性の改善は経口剤のバイオアベイラビリティを向上させ、注射剤や点眼剤の製造工程を容易にすることができる。化合物の熱及び光安定性の改善は医薬の品質を保証する上で有用であり、化合物の非吸湿性は原体の保管や製剤化工程において有利である。このようなことから、医薬品製造にあたっては最適な物理化学的性質を有する医薬原体を見出すことが非常に重要であり、そのために様々な医薬原体の形態を徹底的に検討することが望まれている。しかしながら、新たに生成した塩、水和物、結晶形がいかなる物理化学的性状を有するかを事前に予測することは困難である。

特許第３５８８１２６号公報

Ｒｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９４５，１２（７），１９９５ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０９，１０５，１９９４

本発明は、優れた光安定性、熱安定性、非吸湿性及び溶解度を示し、かつ精製効率良く製造することができる、前記式（１）で表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を含有するアレルギー性疾患及び炎症性疾患の治療又は予防剤を提供することを目的とする。

そこで、本発明者らは、前記ベンゾチアジン化合物の塩について種々検討を行った。ベンゾチアジン化合物（１）については特許文献１にジマレイン酸塩が報告されているが、この塩は化学構造上安定形態であると考えられた。すなわち、該化合物（１）の中で中央に位置するピペラジン骨格に組み込まれた２個の窒素原子の塩基性が最も強いため、同化合物はジマレイン酸塩の形態をとることが最も構造的に安定であり、一般的な製造方法に従って該化合物（１）のマレイン酸塩の製造を試みた場合には、同文献に報告されているように、ジマレイン酸塩が生成すると考えられたからである。

しかしながら、本発明者らは、化合物（１）の塩の形成にあたって通常は行わない、少量のマレイン酸を用いて塩を形成させると、化合物（１）のモノマレイン酸塩が得られ、意外にも当該モノマレイン酸塩が優れた光安定性、熱安定性、非吸湿性及び溶解度を有すること、さらにこのモノマレイン酸塩が化合物（１）の他の塩化合物に比して、非常に良い精製効率で得ることができることを見出した。その事実に基づき、本発明者らは、該化合物のモノマレイン酸塩にアレルギー性疾患（特に、アレルギー性結膜炎）の治療又は予防効果があることを確認し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次式（２）

（式中、ｌは１又は２の整数を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を提供するものである。
また、本発明は、上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩（２）を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩（２）、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩（２）を有効成分とするアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
さらに本発明は、上記ベンゾチアジン化合物（１）と、該ベンゾチアジン化合物（１）に対して１当量以下のマレイン酸を溶媒中で加熱反応させ、その後反応液を−２０〜２０℃に冷却することを特徴とする該ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩（２）の製造方法を提供するものである。
さらに本発明は、上記ベンゾチアジン化合物（１）と、該ベンゾチアジン化合物（１）に対して１当量以下のマレイン酸を溶媒中で加熱反応させ、その後反応液を−２０〜２０℃に冷却することによって該ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩（２）を製造する工程を含む、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤の製造方法を提供するものである。

また本発明は、上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩（２）の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性疾患の予防及び／又は治療方法を提供するものである。
さらに本発明は、アレルギー性疾患予防及び／又は治療に用いるための上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩（２）を提供するものである。
さらに、本発明は、アレルギー性疾患予防及び／又は治療剤を製造するための、上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩の使用を提供するものである。

本発明のベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩（２）（以下、単にモノマレイン酸塩（２）ということもある）は、後述する実施例に示す通り、非常に優れた光安定性、熱安定性、非吸湿性及び溶解度を有し、さらに類似化学構造を有する化合物（１）のジマレイン酸塩と比較して、非常に優れた精製効率を有する。該化合物は、そのような物理化学的性質及び製造工程において有意な点を示すにも関わらず、アレルギー性疾患又は炎症性疾患に対して、化合物（１）と同等の治療効果を有しており、人体に対しても刺激性の少ない医薬品原体である。

モノマレイン酸塩（２ａ）の熱分析データ（ＴＧ−ＤＴＡ測定）を示すチャートである。 モノマレイン酸塩（２ａ）の赤外分光光度計による赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の吸収ピークを示す図である。 モノマレイン酸塩（２ａ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 モノマレイン酸塩（２ａ）のＨＰＬＣチャートを示す図である。 ベンゾチアジン化合物（１ａ）のジマレイン酸塩のＨＰＬＣチャートを示す図である。 モノマレイン酸塩（２ａ）及びベンゾチアジン化合物（１ａ）のジマレイン酸塩の抗ヒスタミン作用を示す図である。 モノマレイン酸塩（２ａ）及びベンゾチアジン化合物（１ａ）のジマレイン酸塩のアレルギー性結膜炎の治療効果を示す図である。

本発明化合物は、次式（２）で表されるモノマレイン酸塩である。式（２）中のｌは１又は２の整数を示すが、１が好ましい。また、ｍは１又は２の整数を示すが、１が好ましい。またｎは１〜４の整数を示すが、２〜４が好ましく、特に３が好ましい。式（２）で表されるモノマレイン酸塩のうち、ｌ＝１、ｍ＝１、ｎ＝３である化合物、すなわち７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩（２ａ）が特に好ましい。

上記モノマレイン酸塩（２）は、例えば、次に説明する反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に記載された方法）を参考にして行うことができる。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ；１９９９に記載された方法）で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化又はクロマトグラフィー等の通常の方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。

［モノマレイン酸塩（２）の製造］
［反応経路図１］

〔式中、Ｘ¹はハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じ。〕

［反応工程１］
反応工程１は、化合物（１）を製造する工程であり、化合物（Ｉ）を塩基の存在下又は非存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、１当量あるいは過剰量の化合物（ＩＩ）と溶媒中で反応させることで化合物（１）を製造することができる。

溶媒としては、特に制限はないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。

塩基としては、特に制限はないが、例えば、ピリジン、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基類が挙げられる。

反応促進剤としては、特に制限はないが、例えば、ヨウ化カリウムが挙げられる。反応条件は、特に制限はないが、例えば、−３０〜１３０℃、好ましくは０〜５０℃にて、３０分〜３日間、好ましくは１時間〜１日間である。

［反応工程２］
上記反応で得られた化合物（１）を、１当量以下のマレイン酸と溶媒中で加熱反応させ、次いで反応液を冷却することによってモノマレイン酸塩（２）を製造することができる。反応に用いるマレイン酸の量は、前記化合物（１）に対して、１当量未満であることが好ましく、０．９５当量以下であることがより好ましく、０．７０〜０．９５当量であることがさらに好ましい。

溶媒としては、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。中でも、アルコール系溶媒を用いることが好ましく、エタノールを用いることがさらに好ましい。

反応条件は、特に制限はないが、例えば、２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃にて、５分〜５日間、好ましくは３０分〜１日間である。反応終了後、得られた反応液を、−２０〜４０℃、好ましくは−２０〜２０℃、より好ましくは−１０〜１０℃で、３０分〜３日間、好ましくは１時間〜１日間攪拌又は静置することにより、モノマレイン酸塩（２）を製造することができる。また、本工程において結晶化を促進するために別途用意しておいたモノマレイン酸塩（２）の種結晶を用いることもできる。特に、大量スケールでの合成後、反応液からモノマレイン酸塩（２）を晶析させるために、別途用意しておいたモノマレイン酸塩（２）の種結晶を用いることで、より簡易に効率良くモノマレイン酸塩（２）を結晶化させることができる。結晶化を行う際、重量換算で化合物（１）及びマレイン酸の４〜２４倍量の溶媒を用いることが好ましく、４〜１０倍量の溶媒を用いることがより好ましい。また、結晶化に用いる溶媒は、エタノールであることが好ましい。本工程におけるモノマレイン酸塩（２）の結晶化の方法は、晶析であってよいが、その他の手段として再結晶を用いてもよい。

［前記中間体（Ｉ）の製造］
［反応経路図２］

〔式中、Ｘ²、Ｘ³はハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基又は水酸基を示し、Ｐ¹は、アミノ基の保護基を示し、ｍ及びｎは前記と同じ。〕

［反応工程３］
反応工程３は、化合物（Ｖ）を製造する工程であり、化合物（ＩＩＩ）を、塩基の存在下又は非存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、１当量以下の化合物（ＩＶ）と、溶媒中で反応することにより、化合物（Ｖ）を製造することができる。

ここで、溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。

塩基としては、特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基類が挙げられる。

反応促進剤としては、特に制限はないが、例えば、ヨウ化カリウム等が挙げられる。反応条件は、特に制限はないが、例えば、３０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて３０分〜５日間、好ましくは１時間〜１日間である。

また、光延反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ１−２８，１９８１）として知られている方法に従って、化合物（ＩＩＩ）と、当量あるいは過剰量の化合物（ＩＶ）とを、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下、溶媒中で反応することによっても、化合物（Ｖ）を製造することができる。

ここで、ホスフィン試薬としては、特に制限はないが、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン類等を使用することができる。

アゾ試薬としては、特に制限はないが、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）、１，１−（アゾジカルボニル）ピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＡＤ）等を使用することができる。又、アゾ試薬の代わりに、エチレンジカルボン酸試薬を用いてもよい。エチレンジカルボン酸試薬としては、特に制限はないが、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。

溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等を単独又は組み合わせて使用することができる。

反応条件は、特に制限はないが、例えば、−８０〜１００℃、好ましくは−３０〜６０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜１日間である。

［反応工程４］
上記反応で得られた化合物（Ｖ）を、塩基の存在下又は非存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、１当量あるいは過剰量の化合物（ＶＩ）と溶媒中で反応させることで化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。

ここで、溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。

塩基としては、特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基類が挙げられる。

反応促進剤としては、特に制限はないが、例えば、ヨウ化カリウム等が挙げられる。反応条件は、特に制限はないが、例えば、３０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて３０分〜５日間、好ましくは３時間〜１日間である。

［反応工程５］
反応工程５は化合物（ＶＩＩ）の脱保護を行い、化合物（Ｉ）を製造する工程である。ここではＰ¹がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジル基（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）である場合の例を以下に示す。なお、その他の保護基の場合においては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ等に記載の通常の脱保護方法を利用することができる。

（Ｐ¹が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）の場合）
上記反応で得られた化合物（ＶＩＩ）を、１当量あるいは過剰量の酸と溶媒の存在下又は非存在下、反応させることで化合物（Ｉ）を製造することができる。

この時、溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。

酸としては、特に制限はないが、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応条件は、特に制限はないが、例えば、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１００℃にて１分〜３日間、好ましくは３０分〜１日間である。

（Ｐ¹が、ベンジル基（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）の場合）
上記反応で得られた化合物（ＶＩＩ）を、水素源と触媒を用いる接触水素付加反応に付すことにより化合物（Ｉ）を製造することができる。

水素源としては、特に制限はないが、例えば、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。触媒としては、特に制限はないが、例えば、パラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素、白金炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。

溶媒としては、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロパンジオール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。

接触水素付加反応における水素圧は、通常、常圧〜５０気圧、好ましくは常圧〜１０気圧であるが、特に限定されない。反応条件は、特に制限はないが、例えば、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１００℃にて３０分〜５日間、好ましくは１時間〜１日間である。

前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。

さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。

上記の如くして得られる本発明のモノマレイン酸塩（２）は、結晶性が良好であり、結晶の状態で安定に保存できる。
また本発明のモノマレイン酸塩（２）のうち、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩（２ａ）が特に好ましい。当該７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩（２ａ）は、以下のような特性を有する。

（１）粉末Ｘ線回折パターン（図３参照）
回折角（２θ）１６．７付近及び２４．７付近にピークを有する。より詳細には、回折角（２θ）１６．７付近、２０．３付近、２３．７付近及び２４．７付近にピークを有する。
（２）赤外線スペクトル（図２参照）
１６６９ｃｍ^-1付近、１４９２ｃｍ^-1付近、８６８ｃｍ^-1付近及び７５４ｃｍ^-1付近にピークを有する。より詳細には１６６９ｃｍ^-1付近、１４９２ｃｍ^-1付近、１２３１ｃｍ^-1付近、１２０８ｃｍ^-1付近、８６８ｃｍ^-1付近及び７５４ｃｍ^-1付近にピークを有する。
（３）融点
１４７〜１５０℃

本発明のモノマレイン酸塩（２）は、後記実施例に示すように、優れた光安定性、熱安定性、非吸湿性及び水溶解性を有し、また化合物（１）のジマレイン酸塩と比較して優れた精製効率を有する。さらに、眼粘膜刺激性が低く、優れた抗アレルギー作用を有する。従って、本発明のモノマレイン酸塩（２）は、アレルギー性疾患予防及び／又は治療剤に代表される動物用又はヒト用の医薬として有用である。

本発明のモノマレイン酸塩（２）を有効成分として含有する医薬としては、この有効成分を単独で用いてよいが、通常は医薬として許容される担体、添加物等を配合して医薬組成物として使用してもよい。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。また、本発明のモノマレイン酸塩（２）は、他の疾患治療に有効な化合物、例えばアレルギー性疾患の治療に有効な他の化合物と併用することもできる。

経口用固形製剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩（２）に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。

経口用液体製剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩（２）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。

点眼剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩（２）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、キレート剤等を用いて、常法により製造することができる。

注射剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩（２）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。

坐剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩（２）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。

軟膏剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩（２）で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。

モノマレイン酸塩（２）は、上記以外に常法を利用して適宜好ましい製剤とすることができ、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。

本発明のモノマレイン酸塩（２）は、経口投与又は非経口投与により投与することが好ましい。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、モノマレイン酸塩（２）として約０．０１〜１０００ｍｇを１日１〜４回に分けて投与することができる。好ましくは約０．１〜１０ｍｇを１日１〜４回に分けて投与することができ、より好ましくは約０．４〜２ｍｇを１日１〜４回に分けて投与することができる。

本発明のモノマレイン酸塩（２）は、後述する実施例等で示されるように、抗ヒスタミン作用を有し、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。ここで、本発明における「アレルギー性疾患」としては、特に制限はないが、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性胃腸炎、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性眼疾患等を挙げることができる。「アレルギー性眼疾患」としては、特に制限はないが、例えば、アレルギー性結膜炎等を挙げることができる。

「アレルギー性結膜炎」とは、Ｉ型アレルギーが関与する結膜の炎症性疾患で、何らかの自他覚症状を伴うものであり、特に制限はないが、例えば、季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎等を挙げることができる。Ｉ型アレルギー反応が関与している結膜炎であれば他の様式の炎症反応が混在していてもアレルギー性結膜炎と診断されている。症状としては、例えば、掻痒感、眼脂、流涙、充血、異物感、浮腫などがアレルギー性結膜炎の主な症状であるが、角膜や眼球の障害を示すこともある。

以下、実施例、比較例及び試験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム
¹Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル

実施例１−１：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（１ａ）の製造（フリー体の製造）

ａ）特開昭６０−４１７６号、特開昭５９−７０６７５号に記載の方法によって得られた７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン６５ｇ（３５９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１９４ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン１０４ｇ（３９７ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロパノール３２ｍＬ（３７９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、得られた反応液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル７８ｍＬ（３９６ｍｍｏｌ）を３０℃以下で滴下した後、室温で１時間攪拌した。得られた溶液から溶媒を減圧留去した後、メタノール（３９０ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン５９ｇ（収率６４％）を青白色結晶として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．１２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）

ｂ）７−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン５７ｇ（２２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１７２ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム４９ｇ（３５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム４０ｇ（２４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン４３ｇ（２３１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して４時間攪拌した。反応液に水（３４４ｍＬ）を加えた後、０℃に冷却し、さらに同温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン８９ｇ（収率９９％）を青白色結晶として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）

ｃ）７−｛３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン８７ｇ（２１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１７４ｍＬ）に懸濁し、６Ｎ塩酸水溶液（１７４ｍＬ）を５０℃で滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液にエタノール（５２２ｍＬ）を加えた後、０℃に冷却し、さらに同温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−｛３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・２塩酸塩７５ｇ（収率９２％）を青白色結晶として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ：２．１３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９，１５．６Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４４−３．６４（８Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）

ｄ）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８７），２４（１），３１−３７に記載の方法によって得られた１−（２−エトキシエチル）−２−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをテトラヒドロフラン（２９３ｍＬ）と水（１４７ｍＬ）の混合液に溶解し、実施例１−１の工程ｃ）で製造した７−｛３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン７３ｇ（１９２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン１１７ｍＬ（６７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム３５ｇ（２１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２９３ｍＬ）及び水（１４７ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を２０％食塩水（１４７ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、表題化合物（１ａ）１１５ｇ（２工程、定量的）を褐色油状物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４０−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０，６．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０，６．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）

実施例１−２：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩（２ａ）の製造（種結晶の製造）

７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（１ａ）１．０ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、６０℃に加温した。マレイン酸２１１ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１時間攪拌した後、室温で１６時間攪拌し、さらに０℃で３時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、モノマレイン酸塩（２ａ）１．０２ｇ（収率９１％）を青白色結晶（融点：１４８−１５１℃）として得た。

実施例１−３：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩（２ａ）の製造

７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（１ａ）７．０ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５６ｍＬ）に溶解し、６０℃に加温した後、マレイン酸１．４６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に冷却し、実施例１−２で得られた種結晶０．０３５ｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃で１時間攪拌した後、室温で１時間攪拌し、さらに０℃で３時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、モノマレイン酸塩（２ａ）７．０８ｇ（収率９０％）を青白色結晶として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．６１（１０Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．０３（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，７．５，７．５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）

実施例１−３で得られたモノマレイン酸塩（２ａ）の元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₇Ｓとして
理論値：Ｃ ５９．５０％；Ｈ ６．２８％；Ｎ １１．１９％
実測値：Ｃ ５９．３３％；Ｈ ６．２９％；Ｎ １１．１０％

実施例１−３で得られた７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩（２ａ）の熱分析測定を行った。熱分析測定は、サンプル約５ｍｇを熱分析用アルミパンに精密に秤量し，基準物質としてＡｌ₂Ｏ₃を使用して、雰囲気Ｎ₂ガス（１５０ｍＬ／ｍｉｎ）存在下、昇温速度１０℃／分とし、熱分析装置Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｌｕｓ ２ システム（リガク社製）を用いて、示差熱分析法（ＤＴＡ）及び熱質量測定法（ＴＧ）により行った。熱分析測定の結果を図１に示す。また、モノマレイン酸塩（２ａ）の融点は、１４７−１５０℃であった（ＢＵＣＨＩ社製、Ｂ−５４５）。

実施例１−３で得られた７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩（２ａ）の赤外分光光度計による赤外吸収スペクトル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ社製、ＡＶＡＴＡＲ３７０；ＡＴＲ法）は、図２に記載したパターンを示し、１６６９ｃｍ^-1付近、１４９２ｃｍ^-1付近、１２３１ｃｍ^-1付近、１２０８ｃｍ^-1付近、８６８ｃｍ^-1付近及び７５４ｃｍ^-1付近に特有の吸収ピークを有した。

実施例１−３で得られた７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩（２ａ）の粉末Ｘ線回折（理学電機工業社製；Ｍｉｎｉｆｌｅｘ）の測定を行った。粉末Ｘ線結晶回折の測定は、サンプルをＸ線回折用シリコン無反射試料板の試料ホルダー部分に充填し、デスクトップＸ線回折装置：ＭｉｎｉＦｌｅｘ（リガク）により、回折角２θの走査範囲；３．００°〜４０．００°、サンプリング幅；０．０２°、スキャン速度；２．００°／分の条件下で行った。得られた回折パターンは図３に示した。該モノマレイン酸塩（２ａ）は、表１に示す特有の回折角度及び相対強度を有した。

実施例１−４：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩（２ａ）の製造（大スケールでの再現性の検討）

７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（１ａ）１１５ｇ（２２６ｍｍｏｌ）をエタノール（２９３ｍＬ）に溶解し、活性炭５．５ｇを加え、室温で１時間攪拌した後、セライトろ過し、エタノール（１４７ｍＬ）で上掛け洗浄した。ろ液にエタノール（１４７ｍＬ）を加え、６０℃に加温した後、マレイン酸１８．９ｇ（１６３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に冷却した。実施例１−３で得られたモノマレイン酸塩（２ａ）の種結晶０．５８ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した後、室温で１５時間攪拌し、さらに０℃で３時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、モノマレイン酸塩（２ａ）７５．２ｇ（収率６３％）を白色結晶（融点：１４７−１４９℃）として得た。

実施例１−４で得られたモノマレイン酸塩（２ａ）の元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₇Ｓとして
理論値：Ｃ ５９．５０％；Ｈ ６．２８％；Ｎ １１．１９％
実測値：Ｃ ５９．４１％；Ｈ ６．２９％；Ｎ １１．０８％

比較例１：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩の製造

７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン１５．９ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍＬに溶解し、溶液を６０℃に加温した後、マレイン酸８．０ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩を１３．３ｇ得た。得られた化合物をメタノール（１３ｍＬ）に溶解し、６０℃に加温した後、ＴＨＦ（５２ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。得られた結晶をろ取した後、５０℃で５時間減圧乾燥し、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・ジマレイン酸塩を１０．３ｇ（収率４５％）を青白色結晶として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４１−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．１４（４Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）

比較例２：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノフマル酸塩の製造

７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン６．８１ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）と（水６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、混合液を６０℃に加温した。その混合液に、フマル酸１．５５ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１４ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の混合液を加え、４０℃で３０分攪拌した後、さらに室温で２０時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、４０℃で５３．５時間減圧乾燥し、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノフマル酸塩６．１６ｇ（収率７４％）を微黄色結晶として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４０−２．４９（８Ｈ，ｍ），３．３５−３．４４（６Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）

比較例３：７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・ジ硫酸塩の製造

７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン８．２８ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０４ｍＬ）と水（１１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃に冷却した。硫酸３．１９ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）を加えた水（１１ｍＬ）溶液を滴下し、４０℃で３０分攪拌した後、さらに室温で２０時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、４０℃で５３．５時間減圧乾燥し、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・ジ硫酸塩９．８２ｇ（収率８６％）を微黄色結晶として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４１−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）

［各生成物の結晶化の有無］
前記実施例１−３で得られたモノマレイン酸塩（２ａ）及び前記比較例１〜３で得られた比較化合物（表題化合物（１ａ）のジマレイン酸塩、モノフマル酸塩、ジ硫酸塩）は、前述したように結晶物として得られた。一方、比較例２と同様の方法により、表題化合物（１ａ）を用いて塩酸、ホウ酸、リン酸及びクエン酸の塩を比較例として製造し、それぞれの化合物について結晶化を試みた。各生成物の結晶化に際しては、メタノールあるいはエタノールを結晶化溶媒として用いた。その結果を表２に示す。

結晶化検討により、硫酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸について結晶性の塩が得られた。一方、表題化合物（１ａ）のホウ酸塩、リン酸塩及びクエン酸塩は結晶化せず、モノホウ酸塩はオイル状物質であり、モノリン酸塩及びモノクエン酸塩はアモルファスであった。また、表題化合物（１ａ）のマレイン酸塩、塩酸塩及び硫酸塩については、１倍塩に加えて２倍塩が得られた。表題化合物（１ａ）の塩酸塩は、一塩酸塩、二塩酸塩共に明らかな潮解性を示した。

［表題化合物（１ａ）のモノマレイン酸塩及びジマレイン酸塩の精製効率の比較］
表題化合物（１ａ）のモノマレイン酸塩及びジマレイン酸塩の合成を同じ手段を用いて同じ条件で行い、それぞれ結晶を得た。各生成物の合成手段を以下に示す。

（ａ）表題化合物（１ａ）のモノマレイン酸塩の合成
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（１ａ）８．２６ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）をエタノール７１．７４ｇに加えて６０℃に加温し、マレイン酸１．７９ｇ（１５．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃に冷却し、種結晶４０ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。次いで、反応液を３℃以下で５時間攪拌した。攪拌終了後、析出した結晶をろ取して、表題化合物（１ａ）のモノマレイン酸塩６．２６ｇ（収率６２％）を得た。

（ｂ）表題化合物（１ａ）のジマレイン酸塩の合成
７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（１ａ）８．２６ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）をエタノール７１．７４ｇに加えて６０℃に加温し、マレイン酸４．７ｇ（４０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液中でマレイン酸が完全に溶解したことを確認後、室温で一晩攪拌した。次いで、反応液を３℃以下で５時間攪拌した。攪拌終了後、析出した結晶をろ取して、表題化合物（１ａ）のジマレイン酸塩８．０４ｇ（収率６７％）を得た。

前記（ａ）及び（ｂ）の手段によって得られたモノマレイン酸塩及びジマレイン酸塩の結晶をそれぞれ少量の溶媒に溶かし込み、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって各物質の純度を測定した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りであり、ＨＰＬＣ測定結果を示すチャートを図４及び図５に示した。また、ＨＰＬＣ測定結果をまとめたものを表３に示した。

［高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４６ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ５ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフ用フェニルヘキシルシリル化シリカゲルを充てんする。
（ＸＢｒｉｄｇｅｐｈｅｎｙｌ，４．６ｍｍφ×５ｃｍ，３．５μｍ；ウォーターズ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
グラジェント条件（Ｂ％）２０％→＜１０分＞→６０％（１０分）→＜１０分＞→８５％（１０分）
Ａ液：０．０１ｍｏｌ／Ｌりん酸塩緩衝液，ｐＨ６．０
Ｂ液：メタノール
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：４０分
注入量：３μＬ
試料濃度：１ｍｇ／ｍＬ

［ＨＰＬＣ測定結果のまとめ］

表３から分かるように、得られたモノマレイン酸塩とジマレイン酸塩のＨＰＬＣ測定結果を比較すると、保持時間（ＲＴ）１６．６分では、モノマレイン酸塩のピーク含量は約９９．４％であり、これはジマレイン酸塩の約９７．２％よりも高いことを示している。従って、モノマレイン酸塩では、ジマレイン酸塩よりも効率良く得られていることが分かる。一方、副生成物に関して見てみると、ＲＴ１９．２−１９．６分では、モノマレイン酸塩側に副生成物が約０．４％存在していることが確認されるが、ジマレイン酸塩側ではＲＴ２０．６−２１．６分及び２５．７−２５．８分における副生成物のピークが確認され、全体として見ると、モノマレイン酸塩の方が副生成物の割合が低いことが分かる。以上の結果より、モノマレイン酸塩は、ジマレイン酸塩よりも目的化合物の精製効率が高くなることが確認された。

次に、実施例１−３で得られたモノマレイン酸塩（２ａ）及び比較例１で得られたジマレイン酸塩を用いて、光安定性、熱安定性、吸湿性及び溶解度に関して比較測定を行った。以下に各測定方法の詳細条件及びその測定結果を示す。

光安定性の測定は、適量のサンプルをガラス容器に薄く広げ、光安定性試験装置（ナガノサイエンス，ＬＴ−１２０Ａ−Ｄ）内に設置し、色比較・検査用Ｄ６５蛍光ランプ（ＦＬＲ２０Ｓ・Ｄ−ＥＤＬ−６５／ＭＮＡ）の照度を４０００ｌｘ設定し、２５℃で積算照度１２０万ｌｘ・ｈになるまで曝光させた後、高速液体クロマトグラフィーにより曝光する前のサンプル量を基準として、曝光後のサンプル量を算出した。

熱安定性の測定は、適量のサンプルを蓋付のガラス容器に入れ、８０℃に設定したコンパクト精密恒温器（アサヒ理化製作所，ＡＷＣ−２型）内に該サンプルを１週間保存した後、熱をかける前のサンプル量を基準として、加熱後のサンプル量を高速液体クロマトグラフィーにより算出した。

吸湿性の測定は、精密に秤量されたガラス製の秤量瓶に適量のサンプルを薄く広げて入れて、そのサンプルの重量を正確に量り、相対湿度７５％（塩化ナトリウムの飽和溶液）あるいは相対湿度９３％（硝酸カリウム飽和溶液）に調湿されたプラスチック製デシケーター中で、２５℃にて１日間保存した後、サンプルの入った２つの秤量瓶をそれぞれ正確に秤量し、下式により、サンプルの吸湿度を算出した。

［吸湿度の計算式］
吸湿度（％）＝（Ｗ３−Ｗ２）／（Ｗ２−Ｗ１）×１００
Ｗ１：秤量瓶の重量（ｇ）
Ｗ２：試料を入れた秤量瓶の保存前の重量（ｇ）
Ｗ３：試料を入れた秤量瓶の保存後の重量（ｇ）

溶解度の測定は、サンプル約１００ｍｇを透明ガラス瓶に量り、そのガラス瓶に０．０５ｍｏｌ／Ｌのホウ酸溶液１０ｍＬを加えて１時間攪拌後、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ５．５に調整し、その後さらにその混合液を１時間攪拌した後、２５℃で一晩静置させた。遠心機を用いて静置後の上清を３０００回転で１０分間遠心分離した後、ろ過フィルター（ＨＬＣ−ＤＩＳＫ 水系＆溶媒系：孔径０．４５ｕｍ）によりろ過し、液体クロマトグラフィーを用いて濃度の測定を行った。

［光安定性、熱安定性、吸湿性及び溶解度の測定結果］
光安定性、熱安定性、吸湿性及び溶解度について、実施例１−３で得られたモノマレイン酸塩（２ａ）及び比較例１で得られたジマレイン酸塩の測定結果を表４に示す。

表４の結果から分かるように、熱安定性、光安定性、吸湿性、溶解度全ての項目において、モノマレイン酸塩はジマレイン酸塩よりも良好な結果を示した。具体的には、ジマレイン酸塩結晶は熱あるいは光の照射により分解を示したのに対し、モノマレイン酸塩結晶は分解せず、良好な安定性を示した。また、ジマレイン酸塩結晶は、特に相対湿度９３％において高い吸湿性を見せたにもかかわらず、モノマレイン酸塩結晶はほぼ水分を吸収することはなかった。モノマレイン酸塩結晶は溶解度に関してもジマレイン酸塩結晶より優れた数値を示し、注射剤や点眼剤等の製造に適していることが示された。

［眼粘膜刺激性の検討］
次に、前記実施例１−３で得られたモノマレイン酸塩（２ａ）並びに前記比較例１、２及び３で製造した表題化合物（１ａ）のジマレイン酸塩、フマル酸塩及び硫酸塩について、ウサギ眼粘膜刺激性について検討した。以下に試験方法及び試験結果を示す。

試験方法の詳細は、まず前記各塩化合物について、０．５％の点眼液を作成した後、２日間点眼での角膜、虹彩及び結膜に対する障害、さらに閉眼反応及び瞬目回数を測定した。刺激性の評定はＤｒａｚｅ法（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９４４；８２：３７７）に則り、各個体の角膜、虹彩及び結膜に対する障害スコアであるＩＩＯＩの平均値ＭＩＯＩで示し、０から２．５；刺激性なし、２．５から１５；極軽度の刺激性、１５から２５；軽度の刺激性、２５から５０；中等度の刺激性、５０から８０；強度の刺激性、８０から１１０；極度の刺激性と評価した。点眼後の各測定結果を表５に示す。

該ウサギ眼粘膜刺激性試験の結果、化合物（１ａ）の硫酸塩は軽度の眼粘膜刺激性を有することが確認されたが、化合物（１ａ）のモノマレイン酸塩、ジマレイン酸塩及びフマル酸塩については、眼粘膜刺激性は確認されなかった。

なお、上記吸湿性試験と同じ方法（相対湿度７５％）で化合物（１ａ）のフマル酸塩の吸湿性についても試験を行ったが、その吸湿性は４．９％であった。従って、化合物（１ａ）のフマル酸塩は、化合物（１ａ）のモノマレイン酸塩あるいはジマレイン酸塩よりも吸湿性が強く、医薬原体の保管や製剤化に適していないことが分かった。

次に、実施例１−３で得られたモノマレイン酸塩（２ａ）及び比較例１で得られたジマレイン酸塩を用いて、抗ヒスタミン作用及びアレルギー性結膜炎の治療効果に関する試験を行った。以下に試験方法及びその結果を示す。

［試験例１：抗ヒスタミン作用の検討］
実施例１−３で得られたモノマレイン酸塩（２ａ）及び比較例１で得られたジマレイン酸塩が有する抗ヒスタミン作用を調べるために、ヒスタミン誘発結膜炎モデルを用いて検討を行った。Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモットにエバンスブルーを静脈内投与し、直ちに１０ｍｇ／ｍＬのヒスタミン溶液を１０μＬ点眼して血管透過性亢進を引き起こした。３０分後に結膜を摘出し、含まれる色素量を測定した。モノマレイン酸塩（２ａ）及びジマレイン酸塩はそれぞれヒスタミン点眼１時間前に１０μＬを点眼した。得られた抗ヒスタミン作用の結果を図６に示す。モノマレイン酸塩（２ａ）及びジマレイン酸塩共に０．００１％の濃度より有意な色素漏出の抑制作用が認められたことから、強力な抗ヒスタミン作用を有することが確認された。

［試験例２：アレルギー性結膜炎の治療効果の検討］
実施例１−３で得られたモノマレイン酸塩（２ａ）及び比較例１で得られたジマレイン酸塩が有するアレルギー性結膜炎の治療効果について抗原誘発結膜炎モデルを用いて検討を行った。ＯＶＡ及びＡｌｕｍで能動感作したＨａｒｔｌｅｙ系雄性モルモットにエバンスブルーを静脈内投与し、直ちに２．５％のＯＶＡ溶液を１０μＬ点眼して血管透過性亢進を引き起こした。３０分後に結膜を摘出し、含まれる色素量を測定した。モノマレイン酸塩（２ａ）及びジマレイン酸塩はそれぞれＯＶＡ点眼１時間前に０．１％の濃度を１０μＬ点眼した。得られた抗アレルギー性結膜炎作用を図７に示す。モノマレイン酸塩（２ａ）及びジマレイン酸塩共に強力な色素漏出の抑制作用が認められた。従って、両化合物共にアレルギー性結膜炎の治療効果を有することが確認された。

本発明に係るモノマレイン酸塩（２）は、良好な非吸湿性、光安定性、熱安定性及び溶解度を有する結晶であり、アレルギー性眼疾患等のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤に有用な化合物である。また、本発明に係るモノマレイン酸塩（２）は、該化合物のジマレイン酸塩に比して精製効率良く製造可能であることから、製薬上極めて有用である。

Claims (16)

1. 次式（２）
   （式中、ｌは１又は２の整数を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１〜４の整数を示す）
   で表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を有効成分として含有する医薬。
2. 式（２）で表される化合物が、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩である請求項１に記載の医薬。
3. 次式（２）
   （式中、ｌは１又は２の整数を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１〜４の整数を示す）
   で表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。
4. 式（２）で表される化合物が、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩である請求項３に記載の医薬組成物。
5. 次式（２）
   （式中、ｌは１又は２の整数を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１〜４の整数を示す）
   で表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を有効成分とするアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤。
6. 前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、請求項５に記載の予防及び／又は治療剤。
7. 前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、請求項６に記載の予防及び／又は治療剤。
8. 式（２）で表される化合物が、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩である請求項５〜７のいずれか一項に記載の予防及び／又は治療剤。
9. 次式（１）
   （式中、ｌは１又は２の整数を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１〜４の整数を示す。）
   で表されるベンゾチアジン化合物と、該ベンゾチアジン化合物に対して１当量以下のマレイン酸を溶媒中で加熱反応させ、その後反応液を−２０〜２０℃に冷却することによって、次式（２）
   （式中、ｌ、ｍ及びｎは前記と同じ）
   で表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を製造する工程を含む、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤の製造方法。
10. 反応に用いる前記マレイン酸の量が、前記式（１）で表されるベンゾチアジン化合物に対して０．７０〜０．９５当量である、請求項９に記載のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤の製造方法。
11. 前記溶媒がエタノールである、請求項９又は１０に記載のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤の製造方法。
12. 前記溶媒を４０〜８０℃に加熱して前記加熱反応を行う、請求項９〜１１のいずれか一項に記載のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤の製造方法。
13. 前記ベンゾチアジン化合物及びマレイン酸の合計量に対して、重量換算で４〜１０倍のエタノールを前記溶媒として用いる、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤の製造方法。
14. 前記式（２）で表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩が、７−［３−｛４−（Ｎ−エトキシエチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン・モノマレイン酸塩である請求項９〜１３のいずれか一項に記載のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療剤の製造方法。
15. 前記予防及び／又は治療剤が点眼剤である、前記請求項５〜８のいずれか一項に記載の予防及び／又は治療剤。
16. 前記予防及び／又は治療剤の製造方法が点眼剤の製造方法である、前記請求項９〜１４のいずれか一項に記載の予防及び／又は治療剤の製造方法。