Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridinderivaten der allgemeinen Formel
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in der Rl niederes Alkanoyl oder niederes Alkylsulfonyl, R2 Wasserstoff. niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, X Sauerstoff oder Schwefel und Y Fluor, Chlor oder niederes Alkoxy darstellt. und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Der Ausdruck niederes Alkyl allein oder in Zusammensetzung mit -sulfonyl bedeutet vorzugsweise aliphatische Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche geradkettig oder verzweigt sein können. Beispiele für solche Gruppen sind Meethyl. Äthyl. Isopropyl. n-Hexyl usw. Niederes Cycloalkyl bedeutet bevorzugt cycloaliphatische Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyläthyl. Niederes Alkanoyl stellt den Rest einer aliphatischen, geradkettigen oder verzweigten Carbonsäure mit bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl. n-Valeryl. Niederes Alkoxy kann einen geradkettigen oder verzweigten Rest bedeuten und enthält bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy.
Die Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R2. X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, zur Einführung einer niederen Alkanoyl- oder Alkylsulfonylgruppe Rl acyliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze, welche neue Verbindungen darstellen. sich durch besonders starke psychosedierende Wirkung auszeichnen. Eine bevorzugte Gruppe sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Y Fluor darstellt. Bevorzugt sind ebenfalls diejenigen Verbindungen der Formel 1, worin X Sauerstoff bedeutet. Ferner sind auch solche Verbindungen bevorzugt, worin R1 niederes Alkanoyl insbesondere Acetyl, und R2 Wasserstoff darstellen. Besonders bevorzugt ist 4-(2-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6- dihydro-1(2H) -pyridyl] -äthoxy)-acetanilid und dessen Säureadditionssalze wegen ihrer besonders starken psychosedierenden Wirkung.
Die Ausgangsverbindung der Formel IV kann man z. B.
durch Behandlung einer Verbindung der Formel
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in der R1, R2, X und Y die oben gegebene Bedeutung haben und R1, Wasserstoff oder niederes Alkanoyl darstellt, mit einer Mineralsäure herstellen. Die Behandlung wird insbesondere mit konzentrierter Salzsäure durchgeführt. Man lässt die Säure in einem zwischen 0" C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, längere Zeit, z. B. 3-6 Stunden, auf die Ausgangssubstanz einwirken. Eine allenfalls vorhandene niedere Alkanoylgruppe R1 wird unter diesen Bedingungen verseift.
Die Verbindungen der Formel VII kann man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rl, R2 und X die obige Bedeutung haben und Z1 Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt, mit einem entsprechend substituierten 6-Methyl-6-phenyl-tetrahydro 1,3-oxazin herstellen. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie in einem Alkanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise in Gegenwart eines Alkalicarbonats. Die Temperatur der Umsetzung liegt zweckmässig zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird in den Ausgangsverbindungen der Formel IV ein Substituent RX am aromatischen Aminstickstoff eingeführt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid, wie Acetylchlorid, Acetanhydrid oder Methansulfonsäurechlorid. Die Umsetzung mit einem Säurechlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die Umsetzung mit Säureanhydriden erfolgt vorzugsweise in einem polaren, protonischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Methanol, oder auch in Gegenwart einer verdünnten Alkancarbonsäure, z. B. verdünnter Essigsäure. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen etwa 0 und etwa 50 C; vorzugsweise arbeitet man bei Zimmertemperatur.
Erhaltene Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Camphersulfonsäure, Äthylsulfonsäure, Tolylsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nichtwässrigen Säure hergestellt.
Die Basen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.
Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und meistens auch in Wasser, gut löslich. Sie sind in Benzol, Petroläther und in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Chloroform oder.Methylenchlorid, relativ unlöslich.
Zum Nachweis der psychosedierenden Wirkung wurden die zu prüfenden Präparate an der Ratte in dem sogenannten open field -Test [Psychopharmacologia I, 389-392 (1960)] getestet. Die Dosis, die eine 50%ige Abnahme der Anzahl Diameterüberquerungen (diameter crossings) verursacht, im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen, wird als EDso angegeben. Ergebnis: Verbindungen EDso Toxizität mg/kg p.o. (Maus) mg/kg p.o.
4'-(2-[4-(p-Fluorphenyl)- 3,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]- äthoxy) -acetanilid 0,6 250-500 4'-(2-[4-(p-Fluorphenyl)- 3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl] äthoxy}-propionanilid 0,6 150-300
Die geprüften Verbindungen sind in diesem Test den bekönnten, psychosedativ wirksamen Handelsprodukten Haloperidpl, Chlorpromazin und Thioridazin überlegen.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate liegen bevorzugt in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Kapseln, vor. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 5-100 mg einer Verbindung der Formel I. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg/Tag. Die genannten Bereiche können indessen nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach dem individuellen Bedarf des Patienten oder der vom Fachmann gegebenen Anweisung.
Beispiel 1 0,8 g p-(2-[4-(p-Fluorphenyl) -3,6-dihydro-1 (2H)-pyri- dyl]-äthoxy}-anilin werden in 10 ml 3n Essigsäure gelöst und mit 0,5 g Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, dieser Extrakt mit 1n Natron- lauge gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende rohe 4' -{2 -[4-(p-Fluorphenyl) -3,6 -dihydro-1 (2H) -pyridyl] -äth- oxy}-acetanilid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essig säureäthylester bei 139 C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte p-{2-[4-(p-Fluor phenyl) -3,6-dihydro-1(2H) -pyridyl]-äthoxy) -anilin kann wie folgt hergestellt werden:
5,2 g 4'-(2-Bromäthoxy)-acetanilid, 4 g 6-Methyl-6-(p fiuorphenyl)-tetrahydro-1,3-oxazin, 5 g Kaliumcarbonat und einige Kristalle Kaliumjodid werden in 50 ml Äthanol 16 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Das aus der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel adsorbiert und durch Elution mit Methylenchlorid-Äther (1:1) gereinigt. Man erhält ein Öl, das auf dem üblichen Weg in das Hydrochlorid übergeführt wird.
Das reine 4' -{2-[6 -(p-Fluorphenyl) -dihydro-6-methyl-2H- 1,3 oxazin-(4H)-yl] -äthoxy)-acetanilid schmilzt nach dem Um kristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 180 C (Zers.).
0,2 g 4'-(2-[6 -(p-Fluorphenyl) -dihydro -6 -methyl-2H- 1,3 -oxazin-3 (4H) -yl] -äthoxy} -acetanilid-hydrochlorid und 2 ml konz. Salzsäure werden 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die überschüssige Salzsäure wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Äthanol-Essigsäure äthylester zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene p-(2 [4-(p-Fluorphenyl)-3.6-dihydro- 1 1(2H)-pyridyl] -äthoxy)- anilin-dihydrochlorid-hydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Essigsäureäthylester bei 180-1830 C. Die freie Base wird durch Behandlung mit äthanolischer Natronlauge hergestellt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 4,5 g p-{2-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-di- hydro-1(2H)-pyridylj-äthoxy}-anilin in 15 ml Chloroform wird mit 2 g Triäthylamin versetzt. Hierzu wird unter Rühren und Kühlen bei einem Temperaturbereich von 0100 C eine Lösung von 1,7 g Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Chloroform addiert. Das Reaktionsgemisch bleibt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man wäscht mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Das zurückbleibende, rohe 4' {2-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-äthoxy} methansulfonanilid schmilzt nach den Umkristallisieren aus Methanol bei 137-139" C.
The present invention relates to a process for the preparation of tetrahydropyridine derivatives of the general formula
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in Rl lower alkanoyl or lower alkylsulfonyl, R2 hydrogen. lower alkyl or lower cycloalkyl, X is oxygen or sulfur and Y is fluorine, chlorine or lower alkoxy. and of acid addition salts of these compounds.
The expression lower alkyl alone or in combination with -sulfonyl means preferably aliphatic radicals with 1 to 6 carbon atoms, which can be straight-chain or branched. Examples of such groups are methyl. Ethyl. Isopropyl. n-Hexyl etc. Lower cycloalkyl preferably denotes cycloaliphatic radicals having 3 to 6 carbon atoms. for example cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylethyl. Lower alkanoyl represents the radical of an aliphatic, straight-chain or branched carboxylic acid with preferably 1 to 6 carbon atoms, for example formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl. n-valeryl. Lower alkoxy can represent a straight-chain or branched radical and preferably contains 1 to 6 carbon atoms, for example methoxy, ethoxy, isopropoxy.
The tetrahydropyridine derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by a process which is characterized in that a compound of the general formula
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in the R2. X and Y have the meaning given above, are acylated to introduce a lower alkanoyl or alkylsulfonyl group Rl and, if desired, a base obtained is converted into an acid addition salt.
It has been found that the compounds of the formula I according to the invention and their acid addition salts represent new compounds. are characterized by a particularly strong psychosedative effect. A preferred group are those compounds of the formula I in which Y is fluorine. Those compounds of the formula 1 in which X is oxygen are likewise preferred. Furthermore, those compounds are also preferred in which R1 is lower alkanoyl, in particular acetyl, and R2 is hydrogen. Particularly preferred is 4- (2- [4- (p-fluorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -ethoxy) -acetanilide and its acid addition salts because of their particularly strong psychosedative effect.
The starting compound of formula IV can be, for. B.
by treating a compound of the formula
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in which R1, R2, X and Y have the meaning given above and R1 is hydrogen or lower alkanoyl, using a mineral acid. The treatment is carried out in particular with concentrated hydrochloric acid. The acid is allowed to act on the starting substance in a temperature range between 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture, preferably at an elevated temperature, for a longer time, for example 3-6 hours. Any lower alkanoyl group R1 which may be present becomes under these conditions saponified.
The compounds of the formula VII can be prepared, for example, by reacting a compound of the general formula
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in which Rl, R2 and X have the above meaning and Z1 represents halogen, in particular chlorine or bromine, with a correspondingly substituted 6-methyl-6-phenyl-tetrahydro-1,3-oxazine. This reaction is preferably carried out in a polar solvent, such as in an alkanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran, and in the presence of an acid-binding agent, for example in the presence of an alkali metal carbonate. The temperature of the reaction is expediently between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
The process according to the invention introduces a substituent RX on the aromatic amine nitrogen in the starting compounds of the formula IV. This reaction is preferably carried out by treatment with an appropriate acid halide or acid anhydride, such as acetyl chloride, acetic anhydride or methanesulfonic acid chloride. The reaction with an acid chloride is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine. It is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent, such as benzene, chloroform, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide, and at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
The reaction with acid anhydrides is preferably carried out in a polar, protonic solvent such as an alkanol, for example methanol, or in the presence of a dilute alkanecarboxylic acid, e.g. B. dilute acetic acid. The temperature is expediently between about 0 and about 50 C; it is preferable to work at room temperature.
Bases of the formula I obtained form salts with both inorganic and organic acids, e.g. B. with hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, with other mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and with organic acids such as tartaric acid, citric acid, oxalic acid, camphorsulfonic acid, ethylsulfonic acid, tolylsulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid, etc. Preferred salts are the hydrohalides, especially the hydrochlorides. The acid addition salts are preferably prepared in a suitable solvent such as ethanol or acetonitrile by treating the free base with the appropriate, non-aqueous acid.
The bases of the formula I are partly crystalline, solid substances which are dissolved in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or in chlorinated hydrocarbons, such as. B. chloroform, methylene chloride or in alkanols, such as methanol or ethanol, are relatively soluble and relatively insoluble in water.
The acid addition salts of the bases of the formula I are crystalline, solid substances. They are readily soluble in dimethyl sulfoxide and dimethylformamide and in alkanols such as methanol or ethanol, and mostly also in water. They are relatively insoluble in benzene, petroleum ether and in chlorinated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride.
To demonstrate the psychosedative effect, the preparations to be tested were tested on rats in the so-called open field test [Psychopharmacologia I, 389-392 (1960)]. The dose which causes a 50% decrease in the number of diameter crossings compared to untreated controls is given as ED 50. Result: compounds EDso toxicity mg / kg p.o. (Mouse) mg / kg p.o.
4 '- (2- [4- (p-Fluorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -ethoxy) -acetanilide 0.6 250-500 4' - (2- [4- (p -Fluorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] ethoxy} propionanilide 0.6 150-300
In this test, the tested compounds are superior to the well-known, psychosedatively effective commercial products Haloperidpl, Chlorpromazine and Thioridazine.
The compounds of formula I and their acid addition salts can be used as medicaments, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as. B. gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. contain. The pharmaceutical preparations are preferably in solid form, e.g. B. as tablets, dragees, suppositories or capsules. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Appropriate pharmaceutical dosage forms contain about 5-100 mg of a compound of the formula I. Appropriate oral dosage ranges are from about 0.1 to about 10 mg / kg / day. The ranges mentioned can, however, be extended upwards or downwards, depending on the individual needs of the patient or the instructions given by the person skilled in the art.
Example 1 0.8 g of p- (2- [4- (p-fluorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -ethoxy} -aniline are dissolved in 10 ml of 3N acetic acid and mixed with 0 , 5 g acetic anhydride are added. The solution is stored for 12 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in chloroform, this extract is washed with 1N sodium hydroxide solution and evaporated. The crude 4 '- {2 - [4 - (p-Fluorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -ethoxy} -acetanilide melts after recrystallization from ethyl acetate at 139 C.
The p- {2- [4- (p-fluorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -ethoxy) -aniline used as starting material can be prepared as follows:
5.2 g of 4 '- (2-bromoethoxy) acetanilide, 4 g of 6-methyl-6- (p fluorophenyl) tetrahydro-1,3-oxazine, 5 g of potassium carbonate and a few crystals of potassium iodide are dissolved in 50 ml of ethanol for 16 hours heated under reflux conditions. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform and washed with water. The crude product obtained from the organic phase is adsorbed on silica gel and purified by elution with methylene chloride-ether (1: 1). An oil is obtained which is converted into the hydrochloride in the usual way.
The pure 4 '- {2- [6 - (p-fluorophenyl) -dihydro-6-methyl-2H-1,3-oxazin- (4H) -yl] -ethoxy) -acetanilide melts after the order crystallize from ethyl acetate at 180 C (dec.).
0.2 g of 4 '- (2- [6 - (p-fluorophenyl) -dihydro-6 -methyl-2H-1,3-oxazin-3 (4H) -yl] -ethoxy} -acetanilide hydrochloride and 2 ml concentrated hydrochloric acid is heated on the steam bath for 4 hours, the excess hydrochloric acid is evaporated off under reduced pressure and the residue is crystallized with ethanol-acetic acid ethyl ester. The p- (2 [4- (p-fluorophenyl) -3.6-dihydro- 11 (2H) -pyridyl] -ethoxy) - aniline dihydrochloride hydrate melts after recrystallization from ethanol / ethyl acetate at 180-1830 C. The free base is prepared by treatment with ethanolic sodium hydroxide solution.
Example 2
A solution of 4.5 g of p- {2- [4- (p-fluorophenyl) -3,6-di-hydro-1 (2H) -pyridylj-ethoxy} -aniline in 15 ml of chloroform is mixed with 2 g of triethylamine . A solution of 1.7 g of methanesulphonic acid chloride in 10 ml of chloroform is added to this with stirring and cooling at a temperature range of 0100 C. The reaction mixture remains at room temperature for 20 hours. Wash with water and evaporate the solvent. The remaining, crude 4 '{2- [4- (p-fluorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl] -ethoxy} methanesulfonanilide melts after recrystallization from methanol at 137-139 "C.