CZ2003864A3

CZ2003864A3 - Nové polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ2003864A3
Application number: CZ2003864A
Authority: CZ
Inventors: Prabhakar Chebiyyam; Ramabhadra Sarma Mamillapalli; Vyas Krishnamurthi; Vishnuvardhan Reddy Seella; Om Reddy Gaddam
Original assignee: Dr. Reddy´S Research Foundation
Priority date: 2000-09-26
Filing date: 2001-09-25
Publication date: 2004-01-14
Also published as: NO324968B1; NO20031356L; SK3752003A3; MXPA03002580A; HUP0301161A2; WO2002026737A1; HUP0301161A3; PL360661A1; NZ525498A; CA2426117A1; ZA200303223B; WO2002026737A8; AU9123201A; JP2004509961A; EP1322647A1; IL155036A0; NO20031356D0; BR0114196A

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových polymorfních/pseudopo* lymorfních forem 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]~ ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a jeho stereoiso- merů obecného vzorce I. Tento vynález se též týká farmaceutického prostředku obsahujícího tyto nové polymorfní formy nebo jejich směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem. Polymorfni formy podle tohoto vynálezu jsou aktivnější jako antidiabetický prostředek než dosud známý 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleát.

COOH

COOH (I)

Tento vynález se též týká způsobu přípravy různých polymorfních/pseudopolymorfnich forem 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I, které se popisují níže. Tyto polymorf2 • · · * · · ·· ···· • · · · 4 4 · ··· · · 444 4 · ·

ní formy připravené způsobem podle tohoto vynálezu jsou jako antidiabetický prostředek účinnější.

Polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxylbenzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I výše podle tohoto vynálezu snižují hladinu glukosy v krvi a mají prospěšný účinek na koronární srdeční onemocnění a aterosklerózu.

Z mnoha léků, které jsou dostupné pro léčbu diabetických onemocnění, jsou deriváty thiazolidindionu velice významné a považují se za mnohem účinnější složky ve srovnání se sulfonylmočovinami. 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleát, jeden z těchto thiazolidindionů vykazující euglykemický účinek popsaný v roce 1988 Beecham group, Anglie (EP 0306228A1), vzbuzuje stále pozornost v oboru.

Nové polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl) amino]ethoxylbenzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I definovaného výše podle tohoto vynálezu jsou použitelné při snižování tělesné hmotnosti a pro léčbu a/nebo prevenci onemocnění, jako je hypertenze, koronární srdeční onemocnění, ateroskleróza, mrtvice, onemocnění periferních cév a příbuzných poruch. Nové polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2 ,4-dion-maleátu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu lze použít pro léčení určitých renálních onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a nefropatie. Nové polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I lze též použít pro léčení a/nebo prevenci resistence na insulin • · φ φ φ φ • φ · φ φ · φ • · · · · · • φφφ φ ···· • φ φ φ · · · φφφ · · · φφφ φ φ φ φ φ φ (diabetes typu II), leptinové resistence, zhoršené tolerance glukosy, dislipidemie, poruch souvisejících se syndromem X, jako je hypertenze, obezity, insulinové resistence, koronárního srdečního onemocnění a dalších kardiovaskulárních poruch. Tyto nové polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I lze též použít jako aldosa reduktasové inhibitory pro zlepšení funkcí vědomí při demenci, pro léčbu diabetických komplikací, poruch souvisejících s aktivací buněk endothelu, psoriázy, syndromu polycystických ovárií (PCOS), zánětlivých střevních onemocnění, osteroporózy, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, retinopathie, xanthomu, zánětu a pro léčbu rakoviny. Nové polymorfní formy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)araino]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu lze použít při léčení a/nebo prevenci výše popsaných onemocnění v kombinaci/současně s jedním či více inhibitory HMG CoA reduktasy, s hypolipidemickými/hypolipoproteinemickými prostředky, jako jsou fibráty, kyselina nikotinová, cholestyramin, kolestipol, probukol.

Dosavadní stav techniky

Nejnovšjším směrem, který proniknul do farmaceutického průmyslu, je studium polymorfismu léků a rozdílů v účinnosti různých polymorfních forem daného léku. Pojmem polymorfismus rozumíme různé fyzikální formy, formy různých krystalů, krystalické formy/formy kapalných krystalů/nekrystalické (amorfní formy). To se stává zvláště zajímavým po zjištění, že mnohá antibiotika, antibakteriální prostředky, uklidňovací prostředky atd. vykazují polymorfismus a některé z polymorfních forem nebo jedna z polymorfních forem daného léku vykazuje nej lepší biologickou dostupnost

a následkem toho vyšší aktivitu ve srovnání s jinými polymorfními formami. Sertralin, Frentizol, Ranitidin, Sulfathiazol, Indomethacin atd. představují některé z důležitých příkladů léků vykazujících polymorfismus. Polymorfismus léků je předmětem současného zájmu, což je zřejmé z množství udělených patentů. Pro uvedení několika z nich popisuje US patent 5 700 820 šest polymorfních forem Troglizatonu, US patent 5 248 699 diskutuje zhruba pět polymorfních forem hydrochloridu Sertralinu a patent EP 014590 popisuje čtyři polymorfní formy Frentizolu. EP 490648 a EP 022527 se též týkají otázky polymorfismu léků.

Evropský patent č. 0306338, mezinárodní publikace č. WO 94/25026 a US patentová přihláška č. 5 646 169 popisují stanovení relativních konfigurací diastereomerů rentgenovou krystalografickou analýzou a skutečnost, že se připravuje stanovení krystalické a molekulové struktury 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu. Tato zpráva se netýká možnosti/pozorování, že 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion-maleát existuje v různých polymorfních formách. Dosud neexistuje žádná publikovaná literatura, která by se této skutečnosti týkala. Polymorfismus léků je předmětem současného zájmu, jak je zřejmé z udělených patentů, z nichž pro citaci několika příkladů US patent 5 248 699 diskutuje zhruba pět polymorfních' forem hydrochloridu Sertralinu, EP 014590 popisuje čtyři polymorfni formy Frentizolu, EP 490648 a EP 022527 popisují šest polymorfních forem Troglizatonu a WO 97/27191 se rovněž týká polymorfismu léků. Skutečnost, že neexistují dřívější studie polymorfismu 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2, 4-dion-maleátu spolu se současným zájmem v oblasti polymorfismu léků vedla původce tohoto vynálezu k provedení tohoto výzkumu a k učinění pozorování a výsledků v tomto směru předmětem tohoto vynálezu.

V poslední době se výzkum na celém světě zaměřuje na prevenci/léčení chronických komplikací diabetů. 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleát se dnes považuje za jeden z nej účinnějších., antidiabetických léků, který vykazuje víceúčelovou účinnost nejen působením na samotný diabetes, avšak též snížením triglycerídů a rovněž léčením více popsaných doprovodných komplikací. 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazo—lidin-2,4-dion-maleát se skutečně ukazuje být druhým lékovým kandidátem euglykemické skupiny antidiabetických prostředků.

S cílem vyvinout nové polymorfní formy pro snížení cholesterolu a snížení tělesné hmotnosti s prospěšnými účinky při léčbě a/nebo prevenci chorob souvisejících se zvýšenými hladinami lipidů, aterosklerózou, chorobami koronárních arterií, syndromem X, zhoršenou tolerancí glukosy, insulinovou resistencí, insulinovou resistencí vedoucí k diabetů typu 2 a s komplikacemi diabetů, pro léčení chorob, při kterých je insulinová resistence patofyziologickým mechanismem a pro léčení hypertenze s lepší účinností a nižší toxicitou zaměřují původci tohoto vynálezu svůj výzkum na rozvoj nových polymorfních forem účinných při léčbě výše popsaných chorob. Úsilí v tomto směru vedlo k polymorfním formám obecného vzorce I.

Dalším cílem tohoto vynálezu je poskytnout polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu, jejich stereoisomery, jejich farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceutické prostředky,

které je obsahuji nebo jejich směsi, které mohou vykazovat agonistickou aktivitu vůči PPARce a/nebo PPARgama a případně inhibovat HMG CoA reduktasu navíc k agonistické aktivitě vůči PPARoí a/nebo PPARgama.

Dalším cílem tohoto vynálezu je poskytnout nové polymorfní formy 5- [..4- [2- [N-methyl.-N- (2-pyridyl.) amino] ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu, jejich stereoisomery, farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceutické prostředky, které je obsahují nebo jejich směsi o zvýšených aktivitách bez toxického účinku nebo se sníženým toxickým účinkem.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnout způsob přípravy nových polymorfních forem 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu, jejich stereoisomerů a farmaceuticky přijatelných solvátů.

Dalším záměrem tohoto vynálezu je poskytnout farmaceutické prostředky obsahující nové polymorfní formy 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu, solváty nebo jejich směsi v kombinaci s vhodnými nosiči, rozpouštědly, zřeďovacími prostředky a dalšími pomocnými látkami, které se běžně používají při přípravě těchto prostředků.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká zjištění, že 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleát vykazuje polymorfismus, který nebyl dosud popsán. Polymorfní formy I, II, III a IV se obdrží z různých rozpouštědel, jako je ethanol, aceton, methanol a 1,4-dioxan.

Studie práškové rentgenové difrakční analýzy ukazují, že formy I, II, III a IV jsou ve své povaze krystalické.

Diferenciální skenovací kalorimetrie polymorfní formy I vykazuje endotermické tání při 100,53 °C, forma II při 127,67 °C. Forma III vykazuje endotermické tání při 126,41 °C a forma IV při 125,39 °C.

Prokazuje se, že všechny tyto polymorfní formy jsou v roztoku identické, jak ukazují údaje z nukleární magnetické resonance (NMR), z ultrafialové spektrometrie (UV) a z hmotnosntí spektrometrie. Na druhé straně anylýzy v tuhém stavu, jako je diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC), prášková rentgenová difraktometrie (XRD) a infračervená spektroskopie (IR) vykazují rozdíly mezi těmito formami .

Popis obrázků na výkresech

Zobrazení rentgenové práškové difrakce se obdrží na difraktometru modelu Rigaku D/Max 2200 vybaveném horizontálním goniometrem v geometrii theta/2 theta. Používá se charakteristické záření mědi K ce (vlnová délka = 0,15418 nm) a vzorek se snímá mezi 3 a 45 stupni 2theta.

Diferenciální skenovací kalorimetrie se provádí na přístroji Shimadzu DSC-50 vybaveném řadičem. Údaje se vkládají do počítače Pentium s použitím programového vybavení Shimadzu TA-50. Vzorky zvážené v hliníkových kyvetách se zahřívají od teploty místnosti do 220 °C s rychlostí zahřívání 5 °C/min. Prázdná hliníková kyveta slouží jako referenční vzorek. V průběhu analýzy prochází kyvetou DSC spojitě plynný dusík při průtoku 30 ml/min.

• · · ·4 · 9 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 9 999 9 9 9

Obrázek 1 je charakteristický termogram z diferenciální skenovací kalorimetrie formy I.

Obrázek 2 je charakteristický termogram z diferenciální skenovací kalorimetrie formy II.

Obrázek 3 je charakteristický termogram z diferenciální skenovací kalorimetrie formy III.

Obrázek 4 je charakteristický termogram z diferenciální skenovací kalorimetrie formy IV.

Obrázek 5 je charakteristický záznam rentgenové difrakce formy I.

Obrázek 6 je charakteristický záznam rentgenové difrakce formy II.

Obrázek 7 je charakteristický záznam rentgenové dífrakce formy III.

Obrázek 8 je charakteristický záznam rentgenové difrakce formy IV.

Obrázek 9 je vícečetné vynesení rentgenových difraktogramů forem I, II, III a IV.

Obrázek 10 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy I v bromidu draselném.

Obrázek 11 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy II v bromidu draselném.

·· ····

I · * » · ·

Obrázek 12 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy III v bromidu draselném.

Obrázek 13 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy IV v bromidu draselném.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu se poskytuje nová polymorfní forma I 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a její stereoisomery obecného vzorce I charakterizované následujícími údaj i.

Diferenciální skenovací kalorimetrie: endotermické táni při 100,53 °C (nástup při 88,65 °C) (obrázek 1).

15,96,

23,90,

Rentgenová prášková difrakce (2theta): 10,90, 14,54, 18,46, 18,60, 19,76, 20,72, 21,84, 22,36, 22,46, 24,04, 24,72, 25,30, 25,98, 27,44, 29,70 (obrázek 5).

	infračervená spektrometrie
(w) ,	2773 (m), 1750 (m), 1701 (s),
(m) ,	1332 (m), 1237 (s), 1165 (m) ,
(m) ,	654 (m), 540 (w) (obrázek 10)

(cm-¹): 3435 (m) , 2997

1620 (m) , 1510 (m), 1362 864 (s), 764 (s), 717

V dalším aspektu tohoto vynálezu se poskytuje nová polymorfní forma II 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a její stereoisomery obecného vzorce I charakterizované následujícími údaji.

Diferenciální skenovací kalorimetrie: endotermické

• · * • · · • ···	«· ·· • © · • · ···	• · • © • ·	• © · · • •
• · · ' · ·	·· ··	• ·	··

tání při 127,67 °C (nástup při 123,17 °C) (obrázek 2).

Rentgenová prášková difrakce (2theta): 8,90, 15,40, 18,06, 19,20, 22,30, 23,40, 23,62, 24,80, 25,10, 25,84,

26,72, 27,18, 29,30, 29,54, 29,84,	33,26	(obrázek 6).
Infračervená spektrometrie	(cm~^?)	: 3424 (w) , 3040 .
(w) , 2947 (m), 2720 (m), 1751 (m) ,	1702	(S), 1641 (m), 1618
(m), 1574 (W), 1541 (w), 1412 (w),	1382	(w), 1359 (m), 1326
(m) , 1265 (w) , 1242 (s) , 1.213 (w) ,	1162	(S), 1067 (w), 1031
(w), 865 (s), 773 (s), 713 (s), 667 (m), (obrázek 11).	576 (w), 539 (m)

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje nová polymorfní forma III 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a její stereoisomery obecného vzorce I charakterizované následujícími údaj i.

Diferenciální skenovací kalorimetrie: endotermické tání při 126,41 °C (nástup při 122,06 °C) (obrázek 3).

Rentgenová prášková difrakce (2theta): 4,60, 8,46, 9,24, 14,98, 15,86, 17,02, 18,60, 21,92, 23,50, 25,00,

25,44, 26,00, 26,38, 28,34, 33,90 (obrázek 7).

Infračervená spektrometrie (cm'¹): 3429 (m), 2947 (m), 2738 (m), 1747 (w), 1704 (s), 1641 (m), 1617 (m), 1513 (s), 1464 (m) , 1352 (m), 1244 (s), 1178 (s), 1069 (m) , 862 (w), 777 (s), 717 (m), 657 (m) , 589 (w) (obrázek 12).

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje nová polymorfní forma IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)11 • ·· ·« ·· ······ • · · » · · · · · • ··· 9 4 444 4 9 4

4 4 9 4 9 4 4 4 4 4 4

4 1 4 9 9 4 4 4 4 4

419 11 99 44 44 44' amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a její stereoisomery obecného vzorce I charakterizované následujícími údaji.

Diferenciální skenovací kalorimetrie: endotermické tání při 125,39 °C (nástup při 121,03 °C) (obrázek 4).

Rentgenová prášková difrakce (2theta): 7,4, 8,8,

9,54, 14,98, 15,32, 15,82, 16,90, 17,70, 18,40, 18,54,

19,08, 19,72, 20,22, 20,48, 21,36, 21,66, 22,18, 22,58,

23,32, 23,96, 24,52, 25,38, 26,48, 27,00, 27,58, 27,94,

28,34, 28,54, 28,84, 29,10, 29,86, 30,02, 30,40, 30,52,

30,84, 31,40, 31,94 (obrázek 8).

Infračervená spektrometrie (cm'¹): 3433 (m), 2930 (m), 1753 (w), 1705 (s), 1642 (w), 1617 (m), 1512 (s), 1467 (w) , 1351 (m), 1244 (m), 1162 (m) , 1061 (w), 864 (s), 765 (s), 714 (w), 658 (m), 526 (w) (obrázek 13).

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob přípravy nové polymorfní formy I 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I výše popsaných charakteristik, zahrnuj ící (i) přípravu 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu s použitím známých způsobů a rozpuštění v ethanolu, (ii) zahřívání roztoku na parní lázni do úplného rozpuštění tuhé látky, (iii) filtraci čirého roztoku a ochlazení na teplotu míst44 4 44 4

4 4 • 4 · • 44 ·· 4 4

4 4 4 4 4 • ··· 4 4 444

4 · · · 4 4 • · · ·· · · ·· nosti v průběhu 18 h, (iv) izolaci formy I vytvořeného 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob přípravy nové polymorfní formy II 5-[4-[2-[ř{-rnethyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I výše popsaných charakteristik, zahrnuj ící (i) přípravu 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu s použitím známých způsobů a rozpuštění v acetonu, (ii) zahřívání roztoku na parní lázni do úplného rozpuštěni tuhé látky, (iii) filtraci čirého roztoku a ochlazení na teplotu místnosti v průběhu 18 h, (iv) izolaci formy II vytvořeného 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob přípravy nové polymorfní formy III 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I výše popsaných charakteristik, zahrnuj ící (i) přípravu 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu s použitím známých způsobů a rozpuštění v methanolu, (ii) zahřívání roztoku na parní lázni do úplného rozpuštění tuhé látky, (iii) filtraci čirého roztoku a ochlazení na teplotu místnosti v průběhu 18 h, (iv) izolaci formy III vytvořeného 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob přípravy nové polymorfní formy IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I výše popsaných charakteristik, zahrnuj ící (i) přípravu 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu s použitím známých způsobů a rozpuštění v 1,4-dioxanu, (ii) zahřívání roztoku na parní lázni do úplného rozpuštění tuhé látky, (iii) filtraci čirého roztoku a ochlazení na teplotu místnosti v průběhu 18 h, (iv) izolaci formy IV vytvořeného 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2_pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu.

Stereoisomery sloučenin tvořící část tohoto vynálezu lze připravit použitím reakčních složek v jejich jednotlivé enantiomerní formě při provádění způsobu přípravy tam, kde je to možné, nebo provedením reakce za přítomnosti reakčních

•	• to		• ·		• to	• to · to
• ·	•	•	*	•	•	•
• toto*	•	to	• · ·	•	•	•
··· ·· ··	• * ·	•	• · «·	•	• ··	• · • ·

složek či katalyzátorů v jejich jednotlivé enantiomerni formě nebo rozlišením směsi stereoisomerů konvenčními způsoby. Některé z preferovaných způsobů zahrnují použití mikrobiálního rozlišení, rozlišení diastereomerních solí tvořených s chirálními kyselinami, jako je kyselina mandlová, kyselina kafrosulfonová, kyselina vinná, kyselina mléčná a podobně, pokud to přichází v úvahu,, nebo s.chirálními bázemi.,_:í....ja.ko. je......

brucin, alkaloidy kůry chinovníku a jejich deriváty a podobně. Běžně používané způsoby shrnují Jaques a kol. v Enantiomers, Racemates and Resolution (Wiley Interscience,

1981). Pro převedení kyseliny na amid lze použít konvenční reakční podmínky, diastereomery lze separovat buď frakční krystalizaci nebo chromatografií a stereoisomery sloučeniny obecného vzorce I lze připravit hydrolýzou čistého diastereomerního amidu.

Tento vynález též uvažuje farmaceutický prostředek obsahující kteroukoliv z polymorfních forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxylbenzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.

Tento vynález též uvažuje farmaceutický prostředek obsahující směs kterýchkoliv z polymorfních forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.

Farmaceutický prostředek může být v normálně používaných formách, jako jsou tablety, tobolky, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně, může obsahovat příchutě, sladidla atd. ve vhodných tuhých či kapalných nosičích či zřeďovacích prostředcích nebo ve vhodných sterilních prostře15

• to· w · • ·<·	to to. • to • ·	to· • • toto	• to to to • ·	• ••to to •
• « ««	to to	« 4	• ·	to«

dích s obdržením injekčních roztoků či suspenzí. Tyto prostředky obvykle obsahují od 1 do 25 hmotnostních %, přednostně od 1 do 15 hmotnostních % účinné složky, zbytek prostředku představují farmaceuticky přijatelné nosiče, zřeďovací prostředky či rozpouštědla.

.....i .·. -...-.Polymorfní- formy- obecného... vzorce I,, jak se definugí,...

výše, se klinicky podávají savcům včetně člověka bud' perorálním, nasálním, pulmonálním, transdermálním či parenterálním způsobem, rektálně, ve formě depotní látky, subkutánně, intravenosně, intrauretrálně, intramuskulárně, intranasálně, ve formě očního roztoku či masti. Podávání perorální cestou se preferuje, neboť, je snadnější a předchází se možné bolesti a dráždivému působení injekce. Avšak za okolností, za kterých pacient nemůže lék polknout nebo za kterých je zhoršená absorpce po perorálním podávání, jako je choroba či jiná abnormalita, je podstatné podávat lék parenterálně. Při každém způsobu podávání je dávkování v rozmezí od zhruba 0,01 do zhruba 100 mg/kg tělesné hmotnosti osoby denně nebo přednostně od zhruba 0,01 do zhruba 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně podávaných v jednotlivé či dělené dávce. Avšak optimální dávkování pro jednotlivou léčenou osobu stanoví ten, kdo je odpovědný za léčení, obecně se na počátku podávají menší dávky a poté se zvyšují pro určení nejvhodnějšího dávkování.

Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují tuhá plnidla či zřeďovací prostředky a sterilní vodné či organické roztoky. Účinná složka bude v takových farmaceutických prostředcích v množstvích dostatečných pro zajištění požadovaného dávkování ve výše popsaném rozmezí. Pro perorální podávání lze tedy polymorfní formu kombinovat s vhodným tuhým či kapalným nosičem či zřeďovacím prostředkem s obdržením

	• v			··	94
	•	•	•	•	9 9
	···	•	•	»·«	• 9
	• ·	•	•	• ·	9 C	•
• i	·*		··	··	• β

tobolek, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí a podobně. Farmaceutické prostředky mohou v případě požadavku obsahovat další složky, jako jsou příchutě, sladidla, pomocné látky a podobně. Pro parenterální podávání lze polymorfní formu kombinovat se sterilními vodnými či organickými kapalinami s obdržením injekčních roztoků či suspenzí. Například lze použít roztoky v sezamovém čipodzemnicovém oleji, yod-. ném propylenglykolu a podobně, stejně tak jako vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí či solí s bází těchto sloučenin. Lze též použít vodné roztoky s účinnou složkou v po1yhydroxy1ováném ricinovém oleji pro obdržení injekčních roztoků. Injekční roztoky připravené tímto způsobem lze poté podávat intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně a při humánním použití se preferuje intramuskulární podávání .

Pro nasální podávání může přípravek obsahovat polymorfní formy podle tohoto vynálezu rozpuštěné či suspendované v kapalném nosiči, zejména ve vodném nosiči, pro aerosolovou aplikaci. Tento nosič může obsahovat aditiva, jako jsou solubilizační prostředky, jako je polypropylenglykol, povrchově aktivní látky, látky pro zvyšování absorpce, jako je lecithin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin či konzervační prostředky, jako jsou parabeny.

Pro perorální způsoby podávání jsou zvláště vhodné tablety, dražé či tobolky připravené s použitím mastku a/nebo některého sacharidu jako pojivá. Přednostně se používají jako nosiče pro tablety, dražé či tobolky laktosa, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. V případech, ve kterých lze použít oslazené vehikulum, se může použít sirup či elixír.

Příklad obvyklého způsobu přípravy tablet se popisuje

níže:
a)	1)	Účinná složka	30
	2)	Laktosa	95
	3)	-Kukuřičný škrob. .... .. ..
	4)	Karboxymethylcelulosa	44
	5)	Stearát hořečnatý	1

200 g pro 1000 tablet

Složky 1 až 3 se jednotně smísí s vodou a granulují

po vysušení za sníženého tlaku. Složky 4 a 5 se dobře promísí s granulemi a lisují tabletovacím strojem pro přípravu
1000 tablet, z nichž každá obsahuje 30	mg účinné složky.
b) .1) Účinná složka	30 g
2) Fosforečnan vápenatý	90 g
3) Laktosa	40 g
4) Kukuřičný škrob	35 g
5) Polyvinylpyrrolidon	3,5 g
6) Stearát hořečnatý	1,5 g
	200 g pro 1000 tablet

Složky 1 až 4 se stejnoměrně navlhčí vodným roztokem složky 5 a granulují po vysušení za sníženého tlaku. Přidá se složka 6 a granule se lisují tabletovacím strojem pro přípravu 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 30 mg složky 1.

Tento vynález se podrobně popisuje na příkladech níže, které se poskytují pouze pro ilustraci a nelze je tedy ··· • 4 • 4 • · · považovat za omezení rozsahu tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Směs 5.- (,4- [2- [N-methyl-N- (.2-pyridyl),amino] ethoxy] - _; benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (69 g, 0,19 M) a kyseliny maleinové (22,8 g, 0,19 M) se vaří za míchání pod zpětným chladičem v isopropanolu (1,0 litru) do obdržení čirého roztoku (1 až 2 h). Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti za míchání v průběhu 15 až 20 h. Bílá až bělavá krystalická sloučenina se zfiltruje, promyje isopropanolem (3 x 100 ml) a petroletherem (3 x 100 ml) a vysuší s obdržením bílého až bělavého produktu (84,5 g, výtěžek 92 %).

Příklad 2 g 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obdrženého způsobem popsaným v příkladu 1 se rozpustí v 10 ml ethanolu a roztok se zahřívá na parní lázni do úplného rozpuštění tuhé látky. Čirý roztok se ponechá ochladit na teplotu místnosti v průběhu 18 h s obdržením výtěžku 80 % polymorfní formy I 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxylbenzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu o čistotě vyšší než 99 %.

Příklad 3 g 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obdrženého způsobem popsaným v příkladu 1 se rozpustí v 50 ml acetonu a roztok se zahřívá na parní lázni do úplného rozpuštění tuhé látky. Či19 rý roztok se ponechá ochladit na teplotu místnosti v průběhu 18 h s obdržením výtěžku 60 % polymorfní formy II 5-[4- [2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu o čistotě vyšší než 99 %.

Příklad 4 g 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obdrženého způsobem popsaným v příkladu 1 se rozpustí v 10 ml methanolu a roztok se zahřívá na parní lázni do úplného rozpuštění tuhé látky. Čirý roztok se ponechá ochladit na teplotu místnosti v průběhu 18 h s obdržením výtěžku 75 % polymorfní formy III 5-[4- [2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu o čistotě vyšší než 99 %.

Příklad 5 g 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obdrženého způsobem popsaným v příkladu 1 se rozpustí v 10 ml 1,4-dioxanu a roztok se zahřívá na parní lázni do úplného rozpuštění tuhé látky. Čirý roztok se ponechá ochladit na teplotu místnosti v průběhu 18 h s obdržením výtěžku 70 % polymorfní formy IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2 , 4-dion-maleátu o čistotě vyšší než 99 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

l. Nová polymorfní forma I 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a jeho stereoisomerů obecného vzorce I

COOH (i)

COOH kterou lze charakterizovat následujícími údaji.

Diferenciální skenovací kalorimetrie: endotermické tání při 100,53 °C (nástup při 88,65 °C) .

Rentgenová prášková difrakce (2theta): 10,90, 14,54, 15,96, 18,46, 18,60, 19,76, 20,72, 21,84, 22,36, 22,46,

23,90, 24,04, 24,72, 25,30, 25,98, 27,44, 29,70.

Infračervená spektrometrie (cm'¹): 3435 (m), 2997 (W), 2773 (m), 1750 (m), 1701 (s), 1620 (m), 1510 (m), 1362 (m) , 1332 (m), 1237 (s), 1165 (m), 864 (s) , 764 (s), 717 (m), 654 (m), 540 (w) .
2. Nová polymorfní forma II 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a jeho stereoisomerů obecného vzorce I • · ·♦ ·* ·· ···· • · · · · • ··· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· kterou lze charakterizovat následujícími údaji.

COOH (i)

COOH

Diferenciální skenovací kalorimetrie: endotermické tání při 127,67 °C (nástup při 123,17 °C).

Rentgenová prášková difrakce (2theta): 8,90, 15,40, 18,06, 19,20, 22,30, 23,40, 23,62, 24,80, 25,10, 25,84, 26,72, 27,18, 29,30, 29,54, 29,84, 33,26.

Infračervená spektrometrie (cm U: 3424 (w), 3040

(w) , 2947 (m), 2720 (m) , 1751 (ra) , 1702 (s) , 1641 (m), 1618 (ra) , 1574 (W), 1541 (w) , 1412 (w) , 1382 (w) , 1359 (m), 1326 (m) , 1265 (w), 1242 (s) , 1213 (w), 1162 (s) , 1067 (w), 1031 (w) , 865 (S), 773 (s), 713 (s) , 667 (m) , 576 (w) , 539 <m).
3. Nová polymorfní forma III 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a jeho stereoisomerů obecného vzorce I

O

COOH

COOH (i) ♦ · · • · φ • φ » φ • φ • · φφφ φφ φ φ φ φ • φ · φ φφφφ •φ φφφφ φ φ φ · kterou lze charakterizovat následujícími údaji.

Diferenciální skenovací kalorimetrie: endotermické tání při 126,41 °C (nástup při 122,06 °C) .

Rentgenová prášková difrakce (2theta): 4,60, 8,46, 9,24, 14,98, 15,86, 17,02, 18,60, 21,92, 23,50, 25,00., .

25,44, 26,00, 26,38, 28,34, 33,90.

Infračervená spektrometrie (cm^-1): 3429 (m), 2949 (m), 2738 (m), 1747 (w), 1704 (s), 1641 (m), 1617 (m), 1513 (s), 1464 (m), 1352 (m) , 1244 (s), 1178 (s), 1069 (m) , 862 (w), 777 (S), 717 (m), 657 (m), 589 (w).
4. Nová polymorfní forma IV 5-[4-[2-ÍN-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu a jeho stereoisomerů obecného vzorce I

XOOH

I (I)

COOH kterou lze charakterizovat následujícími údaji.

Diferenciální skenovací kalorimetrie: endotermické tání při 125,39 °C (nástup při 121,03 °C).

Rentgenová prášková difrakce (2theta): 7,4, 8,8, 9,54, 14,98, 15,32, 15,82, 16,90, 17,70, 18,40, 18,54,

19,08,

23,32,

28,34,

30,84,

19,72,

23,96,

28,54,

31,40,

20,22,

24,52,

28,84,

31,94.

20,48,

25,38,

29,10,

21,36, 26,48, 29, 86,

21,66, 27,00, 30,02,

22,18,

27,58,

30,40,

22,58,

27,94, 30,52,

Infračervená spektrometrie (cm^-1): 3433 (m), 2930 (m) , -175-3 (w) , 1705 (s) , 16.42 .(w) ,, 1617. (m) , 1512 ,1467 (w), 1351 (m), 1244 (m), 1162 (m), 1061 (w), 864 (s) , 765 (s) , 714 (w), 658 (m) , 526 (w).
5. Způsob přípravy nové polymorfní formy I 5-[4— [2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) přípravu 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu s použitím známých způsobů a rozpuštění v ethanolu, (ii) zahřívání roztoku na parní lázni do úplného rozpuštění tuhé látky, (iii) filtraci Čirého roztoku a ochlazení na teplotu místnosti v průběhu 18 h a (iv) izolaci formy I vytvořeného 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu.
6. Způsob přípravy nové polymorfní formy II 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) přípravu 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion-maleátu s použitím známých způsobů a rozpuštění v acetonu, (ii) zahřívání roztoku na parní lázni do úplného rozpuštění tuhé látky, (iii) filtraci čirého roztoku a ochlazení na teplotu místnosti v průběhu 18 h a (iv) izolaci formy II vytvořeného 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu.
7. Způsob přípravy nové polymorfní formy III 5- [4- [2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) přípravu 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu s použitím známých způsobů a rozpuštění v methanolu, (ii) zahřívání roztoku na parní lázni do úplného rozpuštění tuhé látky, (iii) filtraci čirého roztoku a ochlazení na teplotu místnosti v průběhu 18 h a (iv) izolaci formy III vytvořeného 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu.
8. Způsob přípravy nové polymorfní formy IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin- ·« ·· «· ···· • · 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99

-2,4-dion-maleátu, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) přípravu 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu s použitím známých způsobů a rozpuštění v 1,4-dioxanu, (ii) zahřívání roztoku na parní lázni do úplného rozpuštění tuhé látky, (iii) filtraci čirého roztoku a ochlazení na teplotu místnosti v průběhu 18 h a (iv) izolaci formy IV vytvořeného 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu.

9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje směs kterékoliv z polymorfních forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino] ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, zřeďovací prostředek, pomocnou látku nebo solvát.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, tobolky, prášku, sirupu, roztoku či suspenze.
11. Způsob prevence nebo léčení hyperlipemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, intolerance glukosy, leptinové resistence, insulinové resistence nebo chorob, při kterých je insulinová resistence základním patofyziologickým mechanismem, vyznačující se tím, že se podává polymorfní forma zvolená z forem I až IV

99 9999 '3 ·· 99 99 ··· * · 9 9 9 · • 9 · · 9 · 9 · · 9 9 9

99 999 9 9 999 9 9

999 9999 9999

999 9« 9« 99 99 99

5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I podle definice v nárocích 1 až 4, nebo farmaceutický prostředek podle nároků 9 a 10 pacientovi, který potřebuje toto léčení.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící s e t i m, že touto léčenou chorobou je diabetes typu II, zhoršená tolerance glukosy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X, jako je hypertenze, obezita, atheroskleróza, hyperlipidemie, onemocnění koronárních arterií a další kardiovaskulární poruchy, určitá renální onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy související s aktivací buněk endothelu, psoriasa, polycystický ovariální syndrom (PCOS), nebo že je tento způsob použitelný pro inhibici aldosa reduktasy, pro zlepšení funkcí vědomí při demenci a pro léčení diabetických komplikací,, osteoporózy, zánětlivých střevních onemocnění, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xanthomu a rakoviny .
13. Způsob snižování plasmatické glukosy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v krevní plasmě, vyznačuj ícíse tím, že se podává polymorfní forma zvolená z forem I až IV 5- [4- [2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I podle definice v nárocích 1 až 4 nebo farmaceutický prostředek podle nároků 9 a 10.
14. Způsob prevence nebo léčení hyperlipemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, intolerance glukosy, leptinové resistence, insulinové resistence ·« ·* ·· ···· • » · · · · • · ··♦ · · · *

··« ·· «·

9 9 · ·· ·· nebo chorob, při kterých je insulinová resistence základním patofyziologickým mechanismem, vyznačující se tím, že se podává polymorfní forma zvolená z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2 , 4-dion-maleátu obecného vzorce I podle definice v nárocích 1 až 4, nebo farmaceutický prostředek podle nároků - 9- a VLO v kombinaci/současně; s . IíMG .GoA reduk-tasovými J.nhl·- . bitory nebo fibráty nebo kyselinou nikotinovou nebo cholestyraminem nebo kolestipolem nebo probukolem, které se mohou podávat současně nebo v rozmezí takové doby, aby působily synergicky, pacientovi, který potřebuje toto léčení.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačuj íc i se t i m, že touto léčenou chorobou je diabetes typu II, zhoršená tolerance glukosy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k syndromu X, jako je hypertenze, obezita, atherosklerza, hyperlipidemie, onemocnění koronárních arterií a další kardiovaskulární poruchy, určitá renální onemocnění včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy související s aktivací buněk endothelu, psoriasa, polycystický ovariální syndrom (PCOS), nebo že je tento způsob použitelný pro inhibici aldosa reduktasy, pro zlepšení funkcí vědomí při demenci a pro léčení diabetických komplikací, osteoporózy, zánětlivých střevních onemocnění, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xanthomu a rakoviny.
16. Způsob podle nároku 14 pro léčení a/nebo prevenci poruch vztahujících se k syndromu X, vyznačující se t i m, že zahrnuje podávání polymorfní formy zvolené z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I podle definice v nárocích 1 až 4 v kombinaci s HMG CoA reduktasovými inhibitory nebo fibráty nebo kyselinou nikotinovou nebo cholestyraminem nebo kolestipolem nebo probukolem, které se mohou podávat současně nebo v rozmezí takové doby, aby působily synergicky.

......--
17 . -Způsobsnižování plasmatické glukosy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v krevní plasmě, vyznačující se tím, že se podává polymorfní forma zvolená z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2 , 4-dion-maleátu obecného vzorce I podle definice v nárocích 1 až 4 nebo farmaceutický prostředek podle nároků 9 a 10 v kombinaci/současně s inhibitory HMG CoA reduktasy nebo fibráty nebo kyselinou nikotinovou nebo cholestyraminem nebo kolestipolem nebo probukolem, které se mohou podávat současně nebo v rozmezí takové doby, aby působily synergicky na pacienta, který potřebuje toto léčení.
18. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2 , 4-dion-maleátu obecného vzorce I, jak se definuje v nárocích 1 až 4, nebo farmaceutického prostředku podle nároků 9 a 10 pro léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteroporózy, obezity, intolerance glukosy, leptinové resistence, insulinové resistence nebo chorob, při kterých je insulinová resistence základním patofyziologickým mechanismem.
19. Použití polymorfní formy podle nároku 18, vyznačující se tím, že léčenou chorobou je diabetes typu II, zhoršená tolerance glukosy, dyslipidemie, poruchy související se syndromem X, jako je hypertenze, obe29 -

4 0 0 ♦ · · • 000 0« 00 0 0 0 • 0 0 00 00 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0·· «0 00 00 00 0 0

žita, atherosklerza, hyperlipidemie, onemocnění koronárních arterií a další kardiovaskulární poruchy, určité renální choroby včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy týkající se aktivace buněk endothelu, psoriáza, polycystický syndrom ovarií (PCOS), nebo že jsou > tyt-o- formy -použ i tělně .· j ako..inhibitory,,. aldosa. reduktasy.prd, zlepšení funkcí vědomí při demenci a pro léčení diabetických komplikací, osteoporózy, zánětlivého střevního onemocnění, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xanthomu nebo rakoviny.
20. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I, jak se definuje v nárocích 1 až 4, nebo farmaceutického prostředku podle nároků 9 a 10 pro snižování plasmatické glukosy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v krevní plasmě.
21. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2 , 4-dion-maleátu obecného vzorce I, jak se definuje v nárocích 1 až 4, nebo farmaceutického prostředku podle nároků 9 a 10 v kombinaci/současně s inhibitory IMG CoA reduktasy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem,. kolestipolem nebo probukolem, které se mohou podávat současně nebo v rámci takové doby, aby působily synergicky při prevenci či léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, intolerance glukosy, leptinové resistence, insulinové resistence nebo chorob, při kterých je insulinová resistence základním patofyziologickým mechanismem pro pacienta, který potřebuje toto léčení.

* 0 0 ♦0 0 « 0 0 • ·· • 00 0 0 0000 0 • 000 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0« 0 « 0 0 00 00 00
22. Použití polymorfni formy podle nároku 21, vyznačující se tím, že léčenou chorobou je diabetes typu II, zhoršená tolerance glukosy, dyslipidemie, poruchy související se syndromem X, jako je hypertenze, obezita, atheroskleróza, hyperlipidemie, onemocnění koronárních arfeerií a*další. vaskulární,^oxuchy,,,určitévrěná.lní_říchQí.Qhy,,,,.₁včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy týkající se aktivace buněk endothelu, psoriáza, polycystický syndrom ovarií (PCOS), nebo že jsou tyto formy použitelné jako inhibitory aldosa reduktasy, pro zlepšení funkcí vědomí při demenci a pro léčení diabetických komplikací, osteoporózy, zánětlivého střevního onemocnění, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xanthomu nebo rakoviny.
23. Použití polymorfni formy zvolené z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxylbenzyl]thiazolidin-2 , 4-dion-maleátu obecného vzorce I, jak se definuje v nárocích 1 až 4 nebo farmaceutického prostředku podle nároků 9 a 10 v kombinaci/současně s inhibitory HMG CoA reduktasy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, kolestipolem nebo probukolem pro snížení plasmatické glukosy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL nebo volných mastných kyselin v krevní plasmě.
24. Použití polymorfni formy zvolené z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I, jak se definuje v nárocích 1 až 4 nebo farmaceutického prostředku podle nároků 9 a 10 pro přípravu léku pro prevenci či léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, * ·· ♦ ♦ · · · · « · 4 • ··· 4 4 4 44 · · · • · ··· 4 4 4 4 4 · « • « · · · · · · · · · • · · · · · * 4 4 4 9 44 ·· ···· obezity, intólerance glukosy, leptinové resistence, insulinové resistence nebo chorob, při kterých je insulinová resistence základním patofyziologickým mechanismem.
25. Použití polymorfní formy podle nároku 24, vyznačující se tím, že léčenou chorobou je -diabetes typu· II, zhoršená» tolerance,.glukosy, ,dysl ipidemiev>. poruchy související se syndromem X, jako je hypertenze, obezita, atheroskleróza, hyperlipidemie, onemocnění koronárních arterií a další vaskulární poruchy, určité renální choroby včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy týkající se aktivace buněk endothelu, psoriáza, polycystický syndrom ovarií (PCOS), nebo že jsou tyto formy použitelné jako inhibitory aldosa reduktasy, pro zlepšení funkcí vědomí při demenci a pro léčení diabetických komplikací, osteoporózy, zánětlivého střevního onemocnění, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xanthomu nebo rakoviny.
26. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxylbenzyl]thiazolidin-2 , 4-dion-maleátu obecného vzorce I, jak se definuje v nárocích 1 až 4, nebo farmaceutického prostředku podle nároků 9 a 10 pro přípravu léku pro snížení plasmatické glukosy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v krevní plasmě.
27. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2 , 4-dion-maleátu obecného vzorce I, jak se definuje v nárocích 1 až 4, nebo farmaceutického prostředku podle nároků 9 a 10 pro přípravu léku v kombinaci/současně s HMG CoA

4· 4444

4 4 4

4 4 4 • 4 *4 ·· • 4 4 ·

444 4 4 444

44 44 reduktasovými inhibitory, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, kolestipolem nebo probukolem pro prevenci či léčení hyperlipemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, glukosové intolerance, leptinové resistence, insulinové resistence nebo chorob, při kterých je insulinová resistence základním patofyziologickým mechanismem»-·- a · ,, · ,_;: ............ ... ...,... . . ._; .............
28. Použití polymorfní formy podle nároku 27, vyznačující se tím, že léčenou chorobou je diabetes typu II, zhoršená tolerance glukosy, dyslipidemie, poruchy související se syndromem X, jako je hypertenze, obezita, atheroskleróza, hyperlipidemie, onemocnění koronárních arterií a další vaskulární poruchy, určité renální choroby včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy týkající se aktivace buněk endothelu, psoriáza, polycystický syndrom ovarií (PCOS), nebo že jsou tyto formy použitelné jako inhibitory aldosa reduktasy, pro zlepšení funkcí vědomí při demenci a pro léčení diabetických komplikací, osteoporózy, zánětlivého střevního onemocnění, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xanthomu nebo rakoviny.
29. Použití polymorfní formy zvolené z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-Ň-{2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolídin-2,4-díon-maleátu obecného vzorce I, jak se definuje v nárocích 1 až 4, nebo farmaceutického prostředku podle nároků 9 a 10 pro přípravu léku v kombinaci/současně s HMG CoA reduktasovými inhibitory, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, kolestipolem nebo probukolem pro snižování plasmatické glukosy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL nebo volných mastných kyselin v krevní plasmě.

·♦ *· ·· ·· ··*· • * · * · · · • » · e · r · · · · » • · · · · · · · · · · • ·· ♦» ·· · 4 9 9 4 9 9
30. Způsob léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, glukosové intolerance, leptinové resistence, insulinové resistence nebo chorob, při kterých je insulinová resistence základním patofyziologickým mechanismem, vyznačující se tím, že se podává účinné množství polymorfní formy, . zvolené z forem, i,,,až„

IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxylbenzyl]thiazolidin-2 , 4-dion-maleátu obecného vzorce I podle definice v nárocích 1 až 4 nebo farmaceutický prostředek podle nároků 9 a 10.
31. Použití polymorfní formy podle nároku 30, vyznačující se tím, že léčenou chorobou je diabetes typu II,zhoršená tolerance glukosy, dyslipidemie, poruchy související se syndromem X, jako je hypertenze, obezita, atheroskleróza, hyperlipidemie, onemocnění koronárních arterií a další vaskulární poruchy, určité renální choroby včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy týkající se aktivace buněk endothelu, psoriáza, polycystický syndrom ovarií (PCOS), nebo že jsou tyto formy použitelné jako inhibitory aldosa reduktasy, pro zlepšení funkcí vědomí při demenci a pro léčení diabetických komplikací, osteoporózy, zánětlivého střevního onemocnění, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xanthomu nebo rakoviny.
32. Lék pro snižování plasmatické glukosy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v krevní plasmě, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství polymorfní formy zvolené z forem 1 až 4 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]34 * · · 4 » 4 ·

4 · · 4 4 4 • *4 4 4 4444 •4 4444

4 4 4 * 4 4 •4 4 • ·· 4

4 4 4 4 * · 4 4 4 4 «·4 44 44 44 thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I podle definice v nárocích 1 až 4 nebo farmaceutický prostředek podle nároků 9 a 10.
33. Způsob léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, glukosové intolerance, leptinové' resistence, insulinové, .resistence. nebo chopofi.,...při kterých je insulinová resistence základním patofyziologickým mechanismem, vyznačující se tím, že se podává účinné množství polymorfní formy zvolené z forem I až

IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxylbenzyl]thiazolidin-2 ,4-dion-maleátu obecného vzorce I podle definice v nárocích 1 až 4 nebo farmaceutický prostředek podle nároků 9 a 10 a inhibitory HMG CoA reduktasy, fibráty, kyselina nikotinová, cholestyramin, kolestipol nebo probukol.
34. Použití polymorfní formy podle nároku 33, vyznačující se tím, že léčenou chorobou je diabetes typu II, zhoršená tolerance glukosy, dyslipidemie, poruchy související se syndromem X, jako je hypertenze, obezita, atheroskleróza, hyperlipidemie, onemocnění koronárních arterií a další vaskulární poruchy, určité renální choroby včetně glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy, retinopatie, nefropatie, poruchy týkající se aktivace buněk endothelu, psoriáza, polycystický syndrom ovarií (PCOS), nebo že jsou tyto formy použitelné jako inhibitory aldosa reduktasy, pro zlepšeni funkcí vědomí při demenci a pro léčení diabetických komplikací, osteoporózy, zánětlivého střevního onemocnění, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xanthomu nebo rakoviny.
35. Lék pro snižování plasmatické glukosy, triglyce- 35

to toto • to *to *· • toto to to· · • to to • • • • to·· to • to·· • to • • • to · « > « · • • to to ·*· toto β · «· • to ··

ridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v krevní plasmě, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství polymorfní formy zvolené z forem I až IV 5-[4-[2-[N-methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dion-maleátu obecného vzorce I podle definice v nárocích 1 až 4 nebo farmaceutický prostředek -podle nároků 9 a 10< a^inh-ibitory ,HMG CoA redufet^sy.,.... fibráty, kyselinu nikotinovou, cholestyramin, kolestipol nebo probukol.