UA76121C2 - 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt and use thereof as antidiabetes medicament, pharmaceutical composition and a method for treatment - Google Patents

5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt and use thereof as antidiabetes medicament, pharmaceutical composition and a method for treatment Download PDF

Info

Publication number
UA76121C2
UA76121C2 UA2003032736A UA2003032736A UA76121C2 UA 76121 C2 UA76121 C2 UA 76121C2 UA 2003032736 A UA2003032736 A UA 2003032736A UA 2003032736 A UA2003032736 A UA 2003032736A UA 76121 C2 UA76121 C2 UA 76121C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
potassium salt
pyridyl
methyl
amino
ethoxy
Prior art date
Application number
UA2003032736A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9900427&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA76121(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of UA76121C2 publication Critical patent/UA76121C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового фармацевтичного препарату, до способу одержання фармацевтичного 2 препарату і до використання фармацевтичного препарату в медицині.
ІЄвропейська патентна заявка, що опублікована під номером 0306228) відноситься до деяких похідних тіазолідиндіону, що розкриті як сполуки, що володіють гіпоглікемічною і гіполіпідемічною активностями.
Сполука приклада 30 ЕР 0306228 є 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діоном (тут і далі іменована як "сполука (1)"). 70 ЇУ міжнародній патентній заявці, номер публікації МУО 94/05659), розкриті деякі солі сполук ЕР 0306228.
Переважною сіллю (М/О 94/05659) є сіль малеїнової кислоти.
У даний час було виявлено, що сполука (І) утворює нову калійну сіль (тут і далі іменовану як "калійна сіль"), що відрізняється особливою стабільністю, і отже, придатна для масового одержання і зручна в обертанні. Ця калійна сіль відрізняється також високою температурою плавлення і демонструє надзвичайно 12 високу розчинність у воді. Тому ця калійна сіль несподівано легко піддається великомасштабному фармацевтичному опрацюванню й особливо подрібнюванню у великих кількостях. Нову сіль можна одержати ефективним, економічним і відтвореним способом, що особливо підходить для великомасштабного виробництва.
Нова калійна сіль також має корисні фармацевтичні характеристики, і зокрема існують показання до її застосування для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, які пов'язані із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень.
Відповідно, у даному винаході запропоновані 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон, його калійна сіль або її сольват.
В одному із переважних аспектів інфрачервоний спектр калійної солі практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.1. с
В одному із переважних аспектів рамановський спектр розсіювання калійної солі практично відповідає Ге) спектру, що поданий на Фіг.2.
В одному із переважних аспектів, дифракційна картина розсіювання рентгенівських променів (ХКРО) калійної солі практично відповідає даним таблиці 1 і картині, яка подана на Фіг.3.
В одному із переважних аспектів твердофазний "ЗС ЯМР спектр калійної солі практично відповідає спектру, - що поданий на Фіг.4. ес!
Переважний аспект даного винаходу, у якому запропоновані 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діон, його калійна сіль, або її сольват, - відрізняється тим, що в ньому: (Се) () інфрачервоний спектр практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.1; і (ії) рамановський спектр практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.2; і (ії) рентгенограма (ХКРО) практично відповідає даним - таблиці 1 або картині, що подана на Фіг.3; і (М) твердофазний "С ЯМР спектр практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.4.
Даний винахід охоплює калійну сіль або її сольват, які виділені в чистій формі, або в суміші з іншими « 20 матеріалами. Таким чином, в одному з аспектів запропоновані калійна сіль або її сольват у виділеній формі. -о
У іншому аспекті винаходу запропоновані калійна сіль або її сольват в очищеній формі. с Ще в одному аспекті винаходу запропоновані калійна сіль або її сольват у кристалічній формі. :з» Крім того, у даному винаході запропоновані калійна сіль або її сольват у твердій фФармацевтично прийнятній формі, такій як тверда лікарська форма, особливо така, що призначена для перорального введення. 415 Більш того, у даному винаході запропоновані калійна сіль або її сольват у фармацевтично прийнятній формі, -1 особливо в об'ємній формі, причому таку форму зокрема можна подрібнити. У даному винаході також запропонована калійна сіль у подрібненій формі. (о) Прийнятним сольватом є гідрат. - У даному винаході запропонований також спосіб одержання калійної солі або її сольвата, що відрізняється 5д ТИМ, Що 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилі| тіазолідин-2,4-діон (сполука (І) або його сіль, іме) що переважно дисперговані або розчинені в прийнятному розчиннику, піддають взаємодії з джерелом іонів ще калію, і після цього, при необхідності, одержують сольват калійної солі, що утворилася; і виділяють калійну сіль або її сольват.
Прийнятними розчинниками для реакції є алканол, наприклад, пропан-2-ол, або вуглевод, такий як толуол, ов Кетон, такий як ацетон, складний ефір, такий як етилацетат, ефір, такий як тетрагідрофуран, нітрил, такий як ацетонітрил, або галогенізований вуглевод, такий як дихлорметан, або вода; або їх суміші. (Ф) Зручно, щоб джерелом іонів калію був гідроксид калію. Гідроксид калію переважно добавляють у твердому
Ге виді або в розчині, наприклад, у воді або в нижчому спирті, такому як метанол, етанол або пропан-2-ол, або в суміші цих розчинників. во Альтернативним джерелом іонів калію є сіль алкоксиду калію, наприклад, трет-бутоксид калію.
Концентрація сполуки (І) переважно знаходиться в інтервалі від 2 до 2595 маса/об'єм, більш переважно в інтервалі від 5 до 2095. Концентрація розчинів гідроксиду калію переважно знаходиться в інтервалі від 2 до 11095 маса/об'єм.
Реакцію звичайно ведуть при кімнатній температурі, або при підвищеній температурі, наприклад, при в5 температурі кипіння зі зворотнім холодильником розчинника, хоча можна використовувати будь-які зручні температури, при яких можна одержати потрібний продукт.
Сольвати, такі як гідрати, калійної солі одержують звичайними способами. Виділення необхідної сполуки звичайно включає кристалізацію з підхожого розчинника, зручно, щоб це був розчинник реакції, звичайно супроводжуючи кристалізацію охолодженням. Наприклад, калійну сіль можна кристалізувати зі спирту, такого як пропан-2-ол, кетона, такого як ацетон; складного ефіру, такого як етилацетат, і ефіру, такого як тетрагідрофуран, або води, або їх сумішей. Підвищеного виходу солі можна досягти, випарюючи весь або частину розчинника, або здійснюючи кристалізацію при підвищеній температурі з наступним контрольованим охолодженням, необов'язково постадійно. Ретельний контроль температури осадження і введення затравки можна використовувати для підвищення відновлення форми продукту. 70 Кристалізацію можна також ініціювати, вводячи затравки кристалів калійної солі або її сольвата, але це не суттєво.
Сполуку (І) одержують відомими способами, такими як ті, що розкриті |В ЕР 0306228 і М/о 94/056591.
Розкриття (ЕР 0306228 і М/094/05659) включено сюди для посилання.
Гідроксид калію і трет-бутоксид калію є комерційно доступними сполуками.
Термін "Тпочатку", що використовується тут, звичайно визначають за допомогою диференційної скануючої калориметрії, і він має значення звичайно зрозуміле спеціалістам, як наприклад, визначене |в "Рпагтасеціїсаї
Тпегта! Апаїузіз, Тесппідшез апа Арріїсайопе", Рога апа Тіттіпв)|, 1989 як "Температура, що відповідає перетинанню преперехідної базової лінії з екстрапольованим головним краєм переходу ".
Термін, що використовується тут, "Профілактика станів, пов'язаних із цукровим діабетом" включає стани, 2о такі як інсулінорезистентність, порушена толерантність до глюкози, гіперінсулінемія і діабет при вагітності.
Цукровий діабет, переважно означає цукровий діабет ІІ типу.
Стани, що пов'язані з діабетом, включають гіперглікемію, інсулінорезистентність і ожиріння. Інші стани, що пов'язані з діабетом, включають гіпертонію, серцево-судинні захворювання, особливо атеросклероз, деякі порушення прийому їжі, зокрема порушення апетиту і прийому їжі в суб'єктів, що страждають порушеннями, які сч ов пов'язані з недостатнім харчуванням, такими як анорексія неврозу, і порушеннями, які пов'язані з переїданням, такими як ожиріння й анорексія булімія. Додаткові умови, що пов'язані з діабетом, включають синдром і) полікістозу яєчників і індукує стероїдами інсулінорезистентність.
Включені сюди ускладнення станів, що пов'язані із цукровим діабетом, включають захворювання нирок, особливо захворювання нирок, що пов'язані з розвитком діабету типу ІІ, включаючи діабетичну невропатію, «- зо гломерулонефрит, гломерулярний склероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, і кінцеву стадію захворювання нирок. с
Як було зазначено вище, сполука даного винаходу має корисні терапевтичні властивості: у даному винаході - де запропоновані калійна сіль або її сольват для використання в якості активної терапевтичної речовини.
Більш конкретно, у даному винаході запропоновані калійна сіль або її сольват для використання при ісе) лікуванні і/або профілактиці цукрового діабету, станів, що пов'язані із цукровим діабетом і деяких пов'язаних ї- із ним ускладнень.
Калійну сіль або її сольват можна вводити саму по собі або, переважно, у виді фармацевтичних композицій, що включають також фармацевтично прийнятний носій. Підхожі засоби одержання композицій калійної солі або її сольвата звичайно ті ж, що розкриті для сполуки (І) у зазначених вище публікаціях. «
Відповідно, у даному винаході запропонована також фармацевтична композиція калійної солі або її сольвата пт») с і її фбармацевтично прийнятного носія.
Калійну сіль або її сольват звичайно вводять в одиничній дозованій формі. Активну сполуку можна вводити ;» будь-яким зручним способом, але звичайно перорально або парентерально. Для такого введення сполуку звичайно використовують у формі фармацевтичної композиції з фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем іабо ексципієнтом, хоча конкретна форма композиції природно буде залежати від способу -І введення.
Композиції готують шляхом змішування, і відповідним чином адаптують для перорального, парентерального
Ме, або місцевого введення, і, як такі вони можуть бути у формі таблеток, капсул, рідких препаратів для - перорального введення, порошків, гранул, коржів, пастилок, що відтворюються, порошків, розчинів для ін'єкцій 5ор | вливань, або суспензій, супозиторіїв і пристосувань для введення через шкіру. Композиції для перорального о введення переважні, особливо у формі для перорального введення, тому що вони більш зручні при вживанні. як Таблетки і капсули для перорального введення звичайно бувають в одиничній дозованій формі, і містять звичайні ексципієнти, такі як сполучні агенти, наповнювачі, розріджувачі, агенти, що сприяють таблетуванню, змазуючі агенти, розпушувачі, барвники,смакові агенти й змочуючі агенти. На таблетки може бути нанесена 5Б оболонка способами, які добре відомі спеціалістам.
Придатними для використання наповнювачі включають целюлозу, маніт, лактозу й інших подібних агентів.
Ф) Придатні розпушуючі агенти, включають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, такі як натрійгліколят ка крохмалю. Придатні змазуючі агенти включають, наприклад, стеарат магнію. Придатні фармацевтично прийнятні змочуючі агенти включають натрійлаурилсульфат. 60 Тверді композиції для перорального введення можна приготувати звичайними способами змішування, заповнення, таблетування і т.п. Повторні операції змішування можна використовувати для більш рівномірного розподілу активного агента в композиції, використовуючи великі кількості наповнювача. Такі операції природно є звичайними для спеціалістів.
Рідкі препарати для перорального введення можуть бути, наприклад, у формі водяних або масляних 65 суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути подані у вигляді сухого продукту для відтворення препарату при додаванні води або іншого підхожого носія перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як агенти, що суспендують, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлоза, желатини, гідроксиетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію або гідровані харчові жири, що емульгують агенти, наприклад, лецитин, сорбітанмоноолеат абосмола акації; не водяні носії (які можуть включати харчові жири), наприклад, мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, складні ефіри олій, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколь або етиловий спирт; консерванти, наприклад, метил- або пропіл р-гідроксибензоат або сорбінова кислота, і при бажанні звичайнісмакові агенти або барвники.
Для парентерального введення готують форми рідких одиничних доз, що містять сполуку даного винаходу і 70 стерильний наповнювач. Таку сполуку, в залежності від наповнювача і концентрації, можна або суспендувати, або розчинити. Розчини для парентерального введення звичайно готують, розчиняючи активну сполуку в наповнювачі, і стерилізують фільтруванням перед заповненням у підхожі пробірки або ампули, а потім герметизують. Вигідно також розчиняти в носії ад'юванти, такі як локальні анестезуючі агенти, консерванти й буферуючі агенти. Для підвищення стабільності композицію можна заморозити після заповнення в ампули, і воду /5 видалити у вакуумі.
Суспензії для парентерального введення готують практично таким же чином, за винятком того, що активну сполуку суспендують у носії замість розчинення, і стерилізують, обробляючи етиленоксидом перед суспендуванням у стерильному носії. Зручно, щоб поверхнево активний агент або змочуючий агент, були включені в композицію для полегшення рівномірного розподілу активної сполуки.
На практиці прийнято, звичайно супроводжувати композиції письмовими або друкарськими інструкціями для використання при терапевтичному застосуванні.
У тому значенні, як тут використовується, термін "фармацевтично прийнятний" охоплює сполуку, композиції й інгредієнти для використання як у медицині, так і у ветеринарії: наприклад, термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає солі, які використовують у ветеринарії. сч
Далі в даному винаході запропонований спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, що пов'язані із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень у людей або інших ссавців, що включає і) введення ефективної, нетоксично!" кількості калійної солі або її сольвата людині або ссавцю, що потребує їх.
Зручно, щоб активний інгредієнт можна було вводити у вигляді визначеної вище фармацевтичної композиції, і це складає конкретний аспект даного винаходу. «- зо В іншому аспекті даного винаходу запропоноване використання калійної солі або її сольвата для приготування лікарського засобу для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із с цукровим діабетом і деякими ускладненнями, пов'язаних із цукровим діабетом. «-
При лікуванні або при профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і пов'язаних із ним деяких ускладнень, калійну сіль або її сольват можна вводити в таких кількостях, щоб ре) забезпечити відповідні дози сполуки (І), наприклад такі, що зазначені (в ЕР 0306228, М/094/0565 або ї-
У098/551221.
Одинична доза композицій даного винаходу включає калійну сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у такій кількості що забезпечує введення аж до 12мг, включаючи 1-12мг, наприклад 2-12мг сполуки (1), особливо 2-4мг, 4-вмг або 8-12мг сполуки (І), наприклад, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 мг сполуки «
Ч). Так, зокрема, запропонована фармацевтична композиція, що включає калійну сіль або її сольват і з с фармацевтично прийнятний носій, де калійна сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості 1, 2, 4, 8, 4-8 або 8-12мг сполуки (І) наприклад 7мг сполуки (І)) наприклад 2мг сполуки (1); ;» наприклад 4мг сполуки (І); наприклад 8мг сполуки (І); наприклад 12мг сполуки (1).
У даному винаході запропонована також фармацевтична композиція, що включає калійну сіль або її Фармацевтично прийнятний сольват у комбінації з одним або більш із протидіабетичних агентів і необов'язково -І фармацевтично прийнятний носій.
У даному винаході запропонований також спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів,
Ме, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень у людей і інших ссавців, що включає - введення ефективної, нетоксичної кількості калійної солі або її фармацевтично прийнятного сольвата, у комбінації з одним або більше з інших протидіабетичних агентів. ю У іншому аспекті даного винаходу запропоноване використання калійної солі або її фармацевтично шк прийнятного сольвата в комбінації з одним або більш з інших протидіабетичних агентів для готування ліків для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень.
При вищевказаних способах лікування введення калійної солі або її фармацевтично прийнятного сольвата й іншого протидіабетичного агента або агентів включає спільне введення або послідовне введення активних (Ф, агентів. ка Бажано, щоб вищевказані композиції, включаючи одиничні дози, або способи лікування калійною сіллю або її фармацевтично прийнятним сольватом, включали Її в кількості, що забезпечує аж до 12мг, включаючи 1-12мг, бо наприклад 2-142мг сполуки (І), особливо 2-4мг, 4-Змг або 8-12мг сполуки (І), наприклад, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 мг сполуки (І). Так, наприклад, у вищевказаних композиціях, включаючи одиничні дози і засоби лікування калійною сіллю або її фармацевтично прийнятним сольватом, калійна сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості, що забезпечує наприклад 1 мг сполуки (І); калійна сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості, що забезпечує 2мг сполуки (І); калійна 65 сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості, що забезпечує Змг сполуки (І); калійна сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості, що забезпечує 4мг сполуки (І); або калійна сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості, що забезпечує 8мг сполуки (1).
Інші протидіабетичні агенти вибирають із бігуанідів, сульфонілсечовин і інгібіторів альфа-гюкозидази.
Іншим протидіабетичним агентом є бігуанід. Іншим протидіабетичним агентом є сульфонілсечовини. Іншим протидіабетичним агентом є інгібітор альфа-глюкозидази. Придатними протидіабетичними агентами є агенти, що розкриті (в М/098/57649, МУО98/57634, М/О98/57635, МУО98/57636, ММО99/03477, УУО99/034761.
Утримання вищевказаних публікацій включено в опис у якості посилання. При лікуванні вищевказаними сполуками даного винаходу не виявлено ніяких шкідливих токсикологічних ефектів.
Наведені далі приклади є лише ілюстративними, і ніяким чином не обмежують даний винахід. 70 ПРИКЛАДИ
Приклад 1 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)стокси|Сбензиліуігіазолідин-2,4-діон, калійна сіль
Розчин гідроксиду калію (0,5бг) у воді (бмл) додають до розчину, що перемішується 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону (3,0г) у тетрагідрофурані (ЗОмл) при 75 5090. Розчин охолоджують при перемішуванні до 2123 протягом приблизно 1 години, перед тим, як розчинник випарюють при пониженому тиску, одержуючи калійну сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону, (2,90г) у вигляді кристалічної твердої речовини.
Приклад 2 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон, калійна сіль
Суспензію, що перемішується, 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси| бензил/ігіазолідин-2,4-діону (3,0г) в ацетоні (ЗОмл) нагрівають до кипіння зі зворотнім холодильником перед тим, як додають розчин гідроксиду калію (0,56г) у воді (мл). Через 5 хвилин утворюється прозорий розчин, і температуру, розчину, що перемішується, знижують до 212 приблизно протягом 1 години. Розчинник випарюють при зниженому тиску, Га одержуючи калійну сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону, (325г) у о вигляді кристалічної твердої речовини.
Приклад З 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон, калійна сіль
Розчин гідроксиду калію (0,56бг) у воді (1мл) додають до суспензії що перемішується, -- 5-(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/гіазолідин-2,4-діону (3,0г) у пропан-2-олі (ЗОмл) при кипінні зі зворотнім холодильником. Через 5 хвилин розчин стає прозорим, перед тим, як починає утворюватися см осад, що перемішується, суміш охолоджують до 219С приблизно за 90 хвилин. Твердий осад збирають те фільтруванням, промивають пропанол-2-олом (1Омл) і сушать у вакуумі протягом 16 годин, одержуючи калійну со сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил|ітіазолідин-2,4-діону, (3,14г) у вигляді твердої кристалічної речовини білого кольору. -
Знайдено (95): С 54,44, Н 4,53, М 10,45; Розраховано: С 54,52, Н 4,83, М 10,60.
Рівень утримання іонів калію визначений як 9,О9ваг.9о (розраховано: 9,990) за даними іонної хроматографії.
Вміст води (визначено за способом Кагі-Різпег): О0,2ваг.9б. «
Приклад 4 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон, калійна сіль - с Трет-бутоксид калію (141 додають до суспензії, що перемішується, и 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону (3,0г) у етилацетаті (ЗОмл) при є» кипінні зі зворотнім холодильником. Суміш, що перемішується, витримують при кипінні зі зворотнім холодильником протягом 15 хвилин, а потім охолоджують до 212С приблизно за 1 годину. Твердий продукт збирають фільтруванням, промивають етилацетатом (1Омл) і сушать у вакуумі при 502С протягом 72 годин, - одержуючи калійну сіль 5-(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону, (3,30г) У б вигляді твердої кристалічної речовини білого кольору.
Приклад 5 - 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)стокси|Сбензиліуігіазолідин-2,4-діон, калійна сіль г 20 Розчин гідроксиду калію (4,71г) у воді (50Омл) додають до суспензії що перемішується, 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону (25,0г) у пропан-2-олі (250мл) при -З кипінні зі зворотнім холодильником. Суміш, що перемішується, витримують при кипінні зі зворотнім холодильником протягом 15 хвилин, потім охолоджують до 2123 приблизно протягом 1 години. Твердий продукт збирають фільтруванням, промивають пропанол-2-олом (5Омл) і сушать у вакуумі при 602С протягом 16 годин, 29 одержуючи калійну сіль 5-І4--2-(М-метил-М-(2-піридил) аміно)етокси|бензил|тіазолідин-2,4-діону, (26,6г) У
ГФ) вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору.
Характеристики продукту приклада З о Інфрачервоний спектр поглинання дисперсії в мінеральній олії продукту отриманий із використанням спектрофотометра Місоієї 710 ЕТ-ІВ. із роздільною здатністю 2см'! (Фіг.1). Дані реєстрували з інтервалами бо 1см-1. Положення смуг поглинання: 1668, 1605, 1596, 1559, 1537, 1512, 1504, 1424, 1311, 1263, 1247, 1224, 1206, 1199, 1178, 1156, 1061, 1008, 977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, 731, 692, 663, 559, 510, 479см7.
Інфрачервоний спектр твердого продукту отриманий на спектрометрі Регкіп-ЕІтег Зресігит Опе ЕТ-ІК, постаченому універсальним АТК пристосуванням. Положеннясмуг поглинання: 2924, 2867, 1667, 1595, 1557, б5 1534, 1501, 1462, 1438, 1422, 1389, 1364, 1309, 1262, 1244, 1220, 1206, 1197, 1178, 1155, 1106, 1080, 1060, 1007, 977, 963, 922, 896, 829, 782, 764, 746, 729, 692, 6вб2см7.
Раманівський спектр розсіювання (Фіг.2) записаний для зразка в ампулі для ЯМР спектрів на спектрометрі
Місоіеї 960 Е.5.Р. ЕТ-Катап зресіготейег, при роздільній здатності 4см7! із збудженням від лазера Мамо у (106б4нм) із вихідною потужністю 400мВатт. Частоти смуг, що спостерігаються: 3068, 3055, 3012, 2925, 2900, 2868, 1663, 1611, 1560, 1463, 1439, 1424, 1387, 1313, 1275, 1206, 1179, 1158, 1099, 1057, 977, 923, 897, 842, 783, 750, 726, 663, 633, 480, 405, 347см".
Порошкова рентгенограма променів порошку продукту (Фіг.3) була отримана в таких умовах накопичення: анод трубки: Си, напруга генератора: 40КМ струм генератора: 40мМА, початковий кут: 2,0 92, кінцевий кут: 35,092о, крок: 0,02 92, час на крок: 2,5сек. Характеристичні ХКРО кути і відносні інтенсивності подані в 70 таблиці 1. і 18 ма! 8 с що о лиш ій 7 сч -
Ф з к «
З
- вв ї» 1 -
Ф
- юю -
Твердофазний спектр ЯМР продукту (Фіг4) отриманий на приладі ВгиКег АМХЗ із робочою частотою 90,55МгГц: твердий продукт поміщали в 4мм цирконієвий МАЗ ротор, що оснащений Кеї!-Е кришкою, і швидкість обертання ротора склала приблизно 1ОкГц. "С МАЗ спектр отриманий із накопиченням при перехресній поляризації протонів за Нагітапп-Найп (СР час контакту Змсек, час повтору 15сек) і розв'язка протонів при о накопиченні здійснювалася в послідовності ймо-риїзе рпазе тодиіа(ей (ТРРМ) сотрозі(е. іме) Хімічні зсуви виміряні у відношенні зовнішнього стандарту - сигналу карбоксилату гліцину при 176,4мд (відносно ТМСОС) і розташовані при: 38,8, 49,7, 64,3, 66,7, 103,9, 110,95 118,1, 129,1, 131,1, 132,4, 136,2, бо 148,3, 158,6, 191, 1, 196,Змд.
Характеристики калійної солі продукту приклада 5
Стабільність калійної солі у твердому стані
Стабільність калійної солі у твердому стані визначають при збереженні приблизно 1,00г матеріалу в незакритій скляній сулії при а) 402С/7595 відносної вологості (КН) протягом 1 місяця і Б) у закритій сулії при 502 65 протягом 1 місяця. Потім матеріал досліджують за допомогою ВЕРХ у відношенні кінцевого утримання і продуктів розкладання в обох випадках.
а) 402С/7590 КН: не спостерігається значного розкладання (ВЕРХ аналіз, 10195 виходу).
Б) 502С: не спостерігається значного розкладання (ВЕРХ аналіз, 9995 виходу).
Розчинність калійної солі
Розчинність матеріалу визначають, додаючи аліквоти води від 1 до 1000мл до приблизно 10Омг лікарської речовини до розчинення порошків. Візуально розчинність, що реєструється, контролюють за допомогою ВЕРХ аналізу насиченого розчину.
Розчинність: »10Омг/мл.
Інтервал температур плавлення калійної солі
Інтервал температур плавлення калійної солі визначають за способом, що розкритий в 0.5. Рпапгтасороеїа,
ОБР 23, 1995, «741» "Мейпд гапде ог (етрегайшге, Ргоседиге їог Сіазв Іа", використовуючи прилад для визначення температури плавлення Виспі 545.
Інтервал температур плавлення: 196,4-200,62С
Трочатку ДЛЯ Калійної солі
Трочату для лікарської речовини визначають за допомогою диференційного скануючого калориметра використовуючи прилад РегКкіп-ЕІтег О5С7.
Тпрочатку (102С/хвилину, закритий контейнер): 20596.

Claims (13)

Формула винаходу
1. Сполука - калійна сіль 5-(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що характеризується одним або більше із: () інфрачервоним спектром практично відповідно до фіг. 1; Ге (ії) рамановським спектром практично відповідно до фіг. 2; о (ії) порошковою рентгенограмою (ХКРО) практично у відповідності з таблицею 1 і фіг. З; (їм) спектром твердофазного "С ЯМР практично у відповідності з фіг. 4; і (м) температурою плавлення в інтервалі 194-20126.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що характеризується двома або більше: «- () інфрачервоним спектром практично відповідно до фіг. 1; с (ії) рамановським спектром практично відповідно до фіг. 2; (ії) порошковою рентгенограмою (ХКРО) практично відповідно до таблиці 1 і фіг. З; і «- (їм) спектром твердофазного С ЯМР практично відповідно до фіг. 4. «я
3. Сполука за п. 1 у твердій дозованій формі. 3о
4. Сполука за пп. 1 або 2 в об'ємній подрібненій формі. -
5. Фармацевтична композиція, що містить калійну сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (калійну сіль) або її фармацевтично прийнятний сольват, за п. 1, де калійна сіль є присутнюю у кількості, що забезпечує 1, 2, 3, 4, 4-8 або 8-12 « мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону і його фармацевтично прийнятного носія. в с
6. Фармацевтична композиція за п. 5, що містить калійну сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у "з кількості, що забезпечує 1, 2, З або 4 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензиліуігіазолідин-2,4-діону.
"
7. Фармацевтична композиція за п. 5, що містить калійну сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у кількості, що забезпечує 2 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діону.
8. Фармацевтична композиція за п. 5, що містить калійну сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у - кількості, що забезпечує 4 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діону.
Ф
9. Фармацевтична композиція за п. 5, що містить калійну сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у кількості, що забезпечує 8 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діону. -
10. Фармацевтична композиція, що містить калійну сіль ко 20 5-4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний сольват у комбінації з одним або більше з інших протидіабетичних агентів і необов'язково фармацевтично "З прийнятним носієм.
11. Спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, що пов'язані із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень у людей або інших ссавців, при якому здійснюють введення ефективної 59 нетоксичної кількості калійної солі /5-(4-І2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону ГФ) або його фармацевтично прийнятного сольвату людині або іншому ссавцю, що потребують Її, де калійна сіль є присутньою у кількості, що забезпечує 1, 2, З, 4, 4-8 або 8-12 МГ ді 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону.
12. Спосіб за п.11, який відрізняється тим, що калійна сіль 60 5-ІД-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний сольват вводять у поєднанні з одним або більше із інших протидіабетичних агентів.
13. Сполука за п. 1 для приготування ліків для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, що пов'язані із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень, де калійна сіль є присутньою у кількості, що забезпечує 1, 2, З, 4, 4-8 або 8-12 МГ бо 5-ІД-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил|-тіазолідин-2,4-діону.
UA2003032736A 2000-09-29 2001-09-28 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt and use thereof as antidiabetes medicament, pharmaceutical composition and a method for treatment UA76121C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0023970.7A GB0023970D0 (en) 2000-09-29 2000-09-29 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/004346 WO2002026736A1 (en) 2000-09-29 2001-09-28 A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76121C2 true UA76121C2 (en) 2006-07-17

Family

ID=9900427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003032736A UA76121C2 (en) 2000-09-29 2001-09-28 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt and use thereof as antidiabetes medicament, pharmaceutical composition and a method for treatment

Country Status (34)

Country Link
US (1) US20040038968A1 (uk)
EP (2) EP1325000B1 (uk)
JP (1) JP2004509960A (uk)
KR (2) KR100822135B1 (uk)
CN (2) CN101961333A (uk)
AP (1) AP1841A (uk)
AT (1) ATE368038T1 (uk)
AU (2) AU9203401A (uk)
BG (1) BG107678A (uk)
BR (1) BR0114364A (uk)
CA (1) CA2423978A1 (uk)
CY (1) CY1107767T1 (uk)
CZ (1) CZ2003849A3 (uk)
DE (1) DE60129576T2 (uk)
DK (1) DK1325000T3 (uk)
DZ (1) DZ3481A1 (uk)
EA (1) EA005110B1 (uk)
EC (1) ECSP034529A (uk)
ES (1) ES2290169T3 (uk)
GB (1) GB0023970D0 (uk)
HK (1) HK1058192A1 (uk)
HU (1) HUP0301199A3 (uk)
IL (2) IL155140A0 (uk)
MA (1) MA25913A1 (uk)
MX (1) MXPA03002867A (uk)
NO (2) NO324970B1 (uk)
NZ (1) NZ524932A (uk)
OA (1) OA12400A (uk)
PL (1) PL361157A1 (uk)
PT (1) PT1325000E (uk)
SK (1) SK3792003A3 (uk)
UA (1) UA76121C2 (uk)
WO (1) WO2002026736A1 (uk)
ZA (1) ZA200302438B (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225919B1 (en) * 1999-12-18 2007-12-28 Richter Gedeon Nyrt Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates
HUP0800755A2 (en) 2008-12-11 2010-09-28 Richter Gedeon Nyrt Crystalline forms of rosiglitazone

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5521201A (en) * 1987-09-04 1996-05-28 Beecham Group P.L.C. Method for treatment of atherosclerosis
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9308487D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9712866D0 (en) * 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9723295D0 (en) * 1997-11-04 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Novel process
CN1183130C (zh) * 1999-09-24 2005-01-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑烷类衍生物及其医药用途
HU225919B1 (en) * 1999-12-18 2007-12-28 Richter Gedeon Nyrt Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300423A1 (ru) 2003-08-28
CN101961333A (zh) 2011-02-02
WO2002026736A1 (en) 2002-04-04
GB0023970D0 (en) 2000-11-15
HK1058192A1 (en) 2004-05-07
BG107678A (bg) 2003-11-28
ATE368038T1 (de) 2007-08-15
NO20075507L (no) 2003-05-27
IL155140A0 (en) 2003-10-31
SK3792003A3 (en) 2004-04-06
MXPA03002867A (es) 2004-12-06
HUP0301199A2 (hu) 2003-11-28
CZ2003849A3 (cs) 2004-03-17
NO20031434L (no) 2003-05-27
MA25913A1 (fr) 2003-10-01
AU9203401A (en) 2002-04-08
NO324970B1 (no) 2008-01-14
EA005110B1 (ru) 2004-10-28
KR20030032058A (ko) 2003-04-23
EP1795531A1 (en) 2007-06-13
AU2001292034B2 (en) 2005-04-21
BR0114364A (pt) 2003-12-09
EP1325000A1 (en) 2003-07-09
HUP0301199A3 (en) 2005-04-28
KR20070089258A (ko) 2007-08-30
DZ3481A1 (fr) 2002-04-04
KR100822135B1 (ko) 2008-04-15
DE60129576T2 (de) 2008-04-17
AP2003002766A0 (en) 2003-03-31
JP2004509960A (ja) 2004-04-02
IL155140A (en) 2010-06-30
AP1841A (en) 2008-04-30
CN1620453B (zh) 2010-12-08
NZ524932A (en) 2005-06-24
NO20031434D0 (no) 2003-03-28
DK1325000T3 (da) 2007-11-12
ZA200302438B (en) 2004-04-28
ECSP034529A (es) 2003-05-26
CY1107767T1 (el) 2013-04-18
CN1620453A (zh) 2005-05-25
EP1325000B1 (en) 2007-07-25
ES2290169T3 (es) 2008-02-16
DE60129576D1 (de) 2007-09-06
US20040038968A1 (en) 2004-02-26
PL361157A1 (en) 2004-09-20
PT1325000E (pt) 2007-10-25
OA12400A (en) 2004-09-06
CA2423978A1 (en) 2002-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004534B1 (ru) Новый фармацевтический препарат
EA004541B1 (ru) Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты
BG64905B1 (bg) Хидрат на 5-[4-[2-(n-метил-n- (2-пиридил)-амино)етокси]бензил] тиазолидин-2,4-дион, сол на малеинова киселина, метод за получаване, фармацевтичен състав и използване
EA003031B1 (ru) Новый фармацевтический препарат
KR100755173B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르트레이트 염
UA74003C2 (en) Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition
UA76121C2 (en) 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt and use thereof as antidiabetes medicament, pharmaceutical composition and a method for treatment
KR20040062965A (ko) 로시글리타존 에디실레이트 및 항당뇨제로서의 그의 용도
UA76720C2 (uk) Тартратна сіль похідної тіазолідиндіону
UA74842C2 (en) 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants)
KR100754701B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
KR20030007918A (ko) 당뇨병 치료용 티아졸리딘디온 염
BG107605A (bg) Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно
KR20030007919A (ko) 약제로서의5-[4-[2-(n-메틸-n-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 하이드로요오다이드
AU2001292034A1 (en) A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic