UA76121C2 - 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt and use thereof as antidiabetes medicament, pharmaceutical composition and a method for treatment - Google Patents
5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt and use thereof as antidiabetes medicament, pharmaceutical composition and a method for treatment Download PDFInfo
- Publication number
- UA76121C2 UA76121C2 UA2003032736A UA2003032736A UA76121C2 UA 76121 C2 UA76121 C2 UA 76121C2 UA 2003032736 A UA2003032736 A UA 2003032736A UA 2003032736 A UA2003032736 A UA 2003032736A UA 76121 C2 UA76121 C2 UA 76121C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- potassium salt
- pyridyl
- methyl
- amino
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 31
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 5
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- LZLOZFXJQSWMMB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;potassium Chemical compound [K].C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O LZLOZFXJQSWMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 acetone Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical group NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000027545 TRPM Human genes 0.000 description 1
- 108091008847 TRPM Proteins 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового фармацевтичного препарату, до способу одержання фармацевтичного 2 препарату і до використання фармацевтичного препарату в медицині.
ІЄвропейська патентна заявка, що опублікована під номером 0306228) відноситься до деяких похідних тіазолідиндіону, що розкриті як сполуки, що володіють гіпоглікемічною і гіполіпідемічною активностями.
Сполука приклада 30 ЕР 0306228 є 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діоном (тут і далі іменована як "сполука (1)"). 70 ЇУ міжнародній патентній заявці, номер публікації МУО 94/05659), розкриті деякі солі сполук ЕР 0306228.
Переважною сіллю (М/О 94/05659) є сіль малеїнової кислоти.
У даний час було виявлено, що сполука (І) утворює нову калійну сіль (тут і далі іменовану як "калійна сіль"), що відрізняється особливою стабільністю, і отже, придатна для масового одержання і зручна в обертанні. Ця калійна сіль відрізняється також високою температурою плавлення і демонструє надзвичайно 12 високу розчинність у воді. Тому ця калійна сіль несподівано легко піддається великомасштабному фармацевтичному опрацюванню й особливо подрібнюванню у великих кількостях. Нову сіль можна одержати ефективним, економічним і відтвореним способом, що особливо підходить для великомасштабного виробництва.
Нова калійна сіль також має корисні фармацевтичні характеристики, і зокрема існують показання до її застосування для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, які пов'язані із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень.
Відповідно, у даному винаході запропоновані 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон, його калійна сіль або її сольват.
В одному із переважних аспектів інфрачервоний спектр калійної солі практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.1. с
В одному із переважних аспектів рамановський спектр розсіювання калійної солі практично відповідає Ге) спектру, що поданий на Фіг.2.
В одному із переважних аспектів, дифракційна картина розсіювання рентгенівських променів (ХКРО) калійної солі практично відповідає даним таблиці 1 і картині, яка подана на Фіг.3.
В одному із переважних аспектів твердофазний "ЗС ЯМР спектр калійної солі практично відповідає спектру, - що поданий на Фіг.4. ес!
Переважний аспект даного винаходу, у якому запропоновані 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діон, його калійна сіль, або її сольват, - відрізняється тим, що в ньому: (Се) () інфрачервоний спектр практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.1; і (ії) рамановський спектр практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.2; і (ії) рентгенограма (ХКРО) практично відповідає даним - таблиці 1 або картині, що подана на Фіг.3; і (М) твердофазний "С ЯМР спектр практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.4.
Даний винахід охоплює калійну сіль або її сольват, які виділені в чистій формі, або в суміші з іншими « 20 матеріалами. Таким чином, в одному з аспектів запропоновані калійна сіль або її сольват у виділеній формі. -о
У іншому аспекті винаходу запропоновані калійна сіль або її сольват в очищеній формі. с Ще в одному аспекті винаходу запропоновані калійна сіль або її сольват у кристалічній формі. :з» Крім того, у даному винаході запропоновані калійна сіль або її сольват у твердій фФармацевтично прийнятній формі, такій як тверда лікарська форма, особливо така, що призначена для перорального введення. 415 Більш того, у даному винаході запропоновані калійна сіль або її сольват у фармацевтично прийнятній формі, -1 особливо в об'ємній формі, причому таку форму зокрема можна подрібнити. У даному винаході також запропонована калійна сіль у подрібненій формі. (о) Прийнятним сольватом є гідрат. - У даному винаході запропонований також спосіб одержання калійної солі або її сольвата, що відрізняється 5д ТИМ, Що 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилі| тіазолідин-2,4-діон (сполука (І) або його сіль, іме) що переважно дисперговані або розчинені в прийнятному розчиннику, піддають взаємодії з джерелом іонів ще калію, і після цього, при необхідності, одержують сольват калійної солі, що утворилася; і виділяють калійну сіль або її сольват.
Прийнятними розчинниками для реакції є алканол, наприклад, пропан-2-ол, або вуглевод, такий як толуол, ов Кетон, такий як ацетон, складний ефір, такий як етилацетат, ефір, такий як тетрагідрофуран, нітрил, такий як ацетонітрил, або галогенізований вуглевод, такий як дихлорметан, або вода; або їх суміші. (Ф) Зручно, щоб джерелом іонів калію був гідроксид калію. Гідроксид калію переважно добавляють у твердому
Ге виді або в розчині, наприклад, у воді або в нижчому спирті, такому як метанол, етанол або пропан-2-ол, або в суміші цих розчинників. во Альтернативним джерелом іонів калію є сіль алкоксиду калію, наприклад, трет-бутоксид калію.
Концентрація сполуки (І) переважно знаходиться в інтервалі від 2 до 2595 маса/об'єм, більш переважно в інтервалі від 5 до 2095. Концентрація розчинів гідроксиду калію переважно знаходиться в інтервалі від 2 до 11095 маса/об'єм.
Реакцію звичайно ведуть при кімнатній температурі, або при підвищеній температурі, наприклад, при в5 температурі кипіння зі зворотнім холодильником розчинника, хоча можна використовувати будь-які зручні температури, при яких можна одержати потрібний продукт.
Сольвати, такі як гідрати, калійної солі одержують звичайними способами. Виділення необхідної сполуки звичайно включає кристалізацію з підхожого розчинника, зручно, щоб це був розчинник реакції, звичайно супроводжуючи кристалізацію охолодженням. Наприклад, калійну сіль можна кристалізувати зі спирту, такого як пропан-2-ол, кетона, такого як ацетон; складного ефіру, такого як етилацетат, і ефіру, такого як тетрагідрофуран, або води, або їх сумішей. Підвищеного виходу солі можна досягти, випарюючи весь або частину розчинника, або здійснюючи кристалізацію при підвищеній температурі з наступним контрольованим охолодженням, необов'язково постадійно. Ретельний контроль температури осадження і введення затравки можна використовувати для підвищення відновлення форми продукту. 70 Кристалізацію можна також ініціювати, вводячи затравки кристалів калійної солі або її сольвата, але це не суттєво.
Сполуку (І) одержують відомими способами, такими як ті, що розкриті |В ЕР 0306228 і М/о 94/056591.
Розкриття (ЕР 0306228 і М/094/05659) включено сюди для посилання.
Гідроксид калію і трет-бутоксид калію є комерційно доступними сполуками.
Термін "Тпочатку", що використовується тут, звичайно визначають за допомогою диференційної скануючої калориметрії, і він має значення звичайно зрозуміле спеціалістам, як наприклад, визначене |в "Рпагтасеціїсаї
Тпегта! Апаїузіз, Тесппідшез апа Арріїсайопе", Рога апа Тіттіпв)|, 1989 як "Температура, що відповідає перетинанню преперехідної базової лінії з екстрапольованим головним краєм переходу ".
Термін, що використовується тут, "Профілактика станів, пов'язаних із цукровим діабетом" включає стани, 2о такі як інсулінорезистентність, порушена толерантність до глюкози, гіперінсулінемія і діабет при вагітності.
Цукровий діабет, переважно означає цукровий діабет ІІ типу.
Стани, що пов'язані з діабетом, включають гіперглікемію, інсулінорезистентність і ожиріння. Інші стани, що пов'язані з діабетом, включають гіпертонію, серцево-судинні захворювання, особливо атеросклероз, деякі порушення прийому їжі, зокрема порушення апетиту і прийому їжі в суб'єктів, що страждають порушеннями, які сч ов пов'язані з недостатнім харчуванням, такими як анорексія неврозу, і порушеннями, які пов'язані з переїданням, такими як ожиріння й анорексія булімія. Додаткові умови, що пов'язані з діабетом, включають синдром і) полікістозу яєчників і індукує стероїдами інсулінорезистентність.
Включені сюди ускладнення станів, що пов'язані із цукровим діабетом, включають захворювання нирок, особливо захворювання нирок, що пов'язані з розвитком діабету типу ІІ, включаючи діабетичну невропатію, «- зо гломерулонефрит, гломерулярний склероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, і кінцеву стадію захворювання нирок. с
Як було зазначено вище, сполука даного винаходу має корисні терапевтичні властивості: у даному винаході - де запропоновані калійна сіль або її сольват для використання в якості активної терапевтичної речовини.
Більш конкретно, у даному винаході запропоновані калійна сіль або її сольват для використання при ісе) лікуванні і/або профілактиці цукрового діабету, станів, що пов'язані із цукровим діабетом і деяких пов'язаних ї- із ним ускладнень.
Калійну сіль або її сольват можна вводити саму по собі або, переважно, у виді фармацевтичних композицій, що включають також фармацевтично прийнятний носій. Підхожі засоби одержання композицій калійної солі або її сольвата звичайно ті ж, що розкриті для сполуки (І) у зазначених вище публікаціях. «
Відповідно, у даному винаході запропонована також фармацевтична композиція калійної солі або її сольвата пт») с і її фбармацевтично прийнятного носія.
Калійну сіль або її сольват звичайно вводять в одиничній дозованій формі. Активну сполуку можна вводити ;» будь-яким зручним способом, але звичайно перорально або парентерально. Для такого введення сполуку звичайно використовують у формі фармацевтичної композиції з фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем іабо ексципієнтом, хоча конкретна форма композиції природно буде залежати від способу -І введення.
Композиції готують шляхом змішування, і відповідним чином адаптують для перорального, парентерального
Ме, або місцевого введення, і, як такі вони можуть бути у формі таблеток, капсул, рідких препаратів для - перорального введення, порошків, гранул, коржів, пастилок, що відтворюються, порошків, розчинів для ін'єкцій 5ор | вливань, або суспензій, супозиторіїв і пристосувань для введення через шкіру. Композиції для перорального о введення переважні, особливо у формі для перорального введення, тому що вони більш зручні при вживанні. як Таблетки і капсули для перорального введення звичайно бувають в одиничній дозованій формі, і містять звичайні ексципієнти, такі як сполучні агенти, наповнювачі, розріджувачі, агенти, що сприяють таблетуванню, змазуючі агенти, розпушувачі, барвники,смакові агенти й змочуючі агенти. На таблетки може бути нанесена 5Б оболонка способами, які добре відомі спеціалістам.
Придатними для використання наповнювачі включають целюлозу, маніт, лактозу й інших подібних агентів.
Ф) Придатні розпушуючі агенти, включають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, такі як натрійгліколят ка крохмалю. Придатні змазуючі агенти включають, наприклад, стеарат магнію. Придатні фармацевтично прийнятні змочуючі агенти включають натрійлаурилсульфат. 60 Тверді композиції для перорального введення можна приготувати звичайними способами змішування, заповнення, таблетування і т.п. Повторні операції змішування можна використовувати для більш рівномірного розподілу активного агента в композиції, використовуючи великі кількості наповнювача. Такі операції природно є звичайними для спеціалістів.
Рідкі препарати для перорального введення можуть бути, наприклад, у формі водяних або масляних 65 суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути подані у вигляді сухого продукту для відтворення препарату при додаванні води або іншого підхожого носія перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як агенти, що суспендують, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлоза, желатини, гідроксиетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію або гідровані харчові жири, що емульгують агенти, наприклад, лецитин, сорбітанмоноолеат абосмола акації; не водяні носії (які можуть включати харчові жири), наприклад, мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, складні ефіри олій, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколь або етиловий спирт; консерванти, наприклад, метил- або пропіл р-гідроксибензоат або сорбінова кислота, і при бажанні звичайнісмакові агенти або барвники.
Для парентерального введення готують форми рідких одиничних доз, що містять сполуку даного винаходу і 70 стерильний наповнювач. Таку сполуку, в залежності від наповнювача і концентрації, можна або суспендувати, або розчинити. Розчини для парентерального введення звичайно готують, розчиняючи активну сполуку в наповнювачі, і стерилізують фільтруванням перед заповненням у підхожі пробірки або ампули, а потім герметизують. Вигідно також розчиняти в носії ад'юванти, такі як локальні анестезуючі агенти, консерванти й буферуючі агенти. Для підвищення стабільності композицію можна заморозити після заповнення в ампули, і воду /5 видалити у вакуумі.
Суспензії для парентерального введення готують практично таким же чином, за винятком того, що активну сполуку суспендують у носії замість розчинення, і стерилізують, обробляючи етиленоксидом перед суспендуванням у стерильному носії. Зручно, щоб поверхнево активний агент або змочуючий агент, були включені в композицію для полегшення рівномірного розподілу активної сполуки.
На практиці прийнято, звичайно супроводжувати композиції письмовими або друкарськими інструкціями для використання при терапевтичному застосуванні.
У тому значенні, як тут використовується, термін "фармацевтично прийнятний" охоплює сполуку, композиції й інгредієнти для використання як у медицині, так і у ветеринарії: наприклад, термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає солі, які використовують у ветеринарії. сч
Далі в даному винаході запропонований спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, що пов'язані із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень у людей або інших ссавців, що включає і) введення ефективної, нетоксично!" кількості калійної солі або її сольвата людині або ссавцю, що потребує їх.
Зручно, щоб активний інгредієнт можна було вводити у вигляді визначеної вище фармацевтичної композиції, і це складає конкретний аспект даного винаходу. «- зо В іншому аспекті даного винаходу запропоноване використання калійної солі або її сольвата для приготування лікарського засобу для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із с цукровим діабетом і деякими ускладненнями, пов'язаних із цукровим діабетом. «-
При лікуванні або при профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і пов'язаних із ним деяких ускладнень, калійну сіль або її сольват можна вводити в таких кількостях, щоб ре) забезпечити відповідні дози сполуки (І), наприклад такі, що зазначені (в ЕР 0306228, М/094/0565 або ї-
У098/551221.
Одинична доза композицій даного винаходу включає калійну сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у такій кількості що забезпечує введення аж до 12мг, включаючи 1-12мг, наприклад 2-12мг сполуки (1), особливо 2-4мг, 4-вмг або 8-12мг сполуки (І), наприклад, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 мг сполуки «
Ч). Так, зокрема, запропонована фармацевтична композиція, що включає калійну сіль або її сольват і з с фармацевтично прийнятний носій, де калійна сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості 1, 2, 4, 8, 4-8 або 8-12мг сполуки (І) наприклад 7мг сполуки (І)) наприклад 2мг сполуки (1); ;» наприклад 4мг сполуки (І); наприклад 8мг сполуки (І); наприклад 12мг сполуки (1).
У даному винаході запропонована також фармацевтична композиція, що включає калійну сіль або її Фармацевтично прийнятний сольват у комбінації з одним або більш із протидіабетичних агентів і необов'язково -І фармацевтично прийнятний носій.
У даному винаході запропонований також спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів,
Ме, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень у людей і інших ссавців, що включає - введення ефективної, нетоксичної кількості калійної солі або її фармацевтично прийнятного сольвата, у комбінації з одним або більше з інших протидіабетичних агентів. ю У іншому аспекті даного винаходу запропоноване використання калійної солі або її фармацевтично шк прийнятного сольвата в комбінації з одним або більш з інших протидіабетичних агентів для готування ліків для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень.
При вищевказаних способах лікування введення калійної солі або її фармацевтично прийнятного сольвата й іншого протидіабетичного агента або агентів включає спільне введення або послідовне введення активних (Ф, агентів. ка Бажано, щоб вищевказані композиції, включаючи одиничні дози, або способи лікування калійною сіллю або її фармацевтично прийнятним сольватом, включали Її в кількості, що забезпечує аж до 12мг, включаючи 1-12мг, бо наприклад 2-142мг сполуки (І), особливо 2-4мг, 4-Змг або 8-12мг сполуки (І), наприклад, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 мг сполуки (І). Так, наприклад, у вищевказаних композиціях, включаючи одиничні дози і засоби лікування калійною сіллю або її фармацевтично прийнятним сольватом, калійна сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості, що забезпечує наприклад 1 мг сполуки (І); калійна сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості, що забезпечує 2мг сполуки (І); калійна 65 сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості, що забезпечує Змг сполуки (І); калійна сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості, що забезпечує 4мг сполуки (І); або калійна сіль або її фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у кількості, що забезпечує 8мг сполуки (1).
Інші протидіабетичні агенти вибирають із бігуанідів, сульфонілсечовин і інгібіторів альфа-гюкозидази.
Іншим протидіабетичним агентом є бігуанід. Іншим протидіабетичним агентом є сульфонілсечовини. Іншим протидіабетичним агентом є інгібітор альфа-глюкозидази. Придатними протидіабетичними агентами є агенти, що розкриті (в М/098/57649, МУО98/57634, М/О98/57635, МУО98/57636, ММО99/03477, УУО99/034761.
Утримання вищевказаних публікацій включено в опис у якості посилання. При лікуванні вищевказаними сполуками даного винаходу не виявлено ніяких шкідливих токсикологічних ефектів.
Наведені далі приклади є лише ілюстративними, і ніяким чином не обмежують даний винахід. 70 ПРИКЛАДИ
Приклад 1 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)стокси|Сбензиліуігіазолідин-2,4-діон, калійна сіль
Розчин гідроксиду калію (0,5бг) у воді (бмл) додають до розчину, що перемішується 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону (3,0г) у тетрагідрофурані (ЗОмл) при 75 5090. Розчин охолоджують при перемішуванні до 2123 протягом приблизно 1 години, перед тим, як розчинник випарюють при пониженому тиску, одержуючи калійну сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону, (2,90г) у вигляді кристалічної твердої речовини.
Приклад 2 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон, калійна сіль
Суспензію, що перемішується, 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси| бензил/ігіазолідин-2,4-діону (3,0г) в ацетоні (ЗОмл) нагрівають до кипіння зі зворотнім холодильником перед тим, як додають розчин гідроксиду калію (0,56г) у воді (мл). Через 5 хвилин утворюється прозорий розчин, і температуру, розчину, що перемішується, знижують до 212 приблизно протягом 1 години. Розчинник випарюють при зниженому тиску, Га одержуючи калійну сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону, (325г) у о вигляді кристалічної твердої речовини.
Приклад З 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон, калійна сіль
Розчин гідроксиду калію (0,56бг) у воді (1мл) додають до суспензії що перемішується, -- 5-(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/гіазолідин-2,4-діону (3,0г) у пропан-2-олі (ЗОмл) при кипінні зі зворотнім холодильником. Через 5 хвилин розчин стає прозорим, перед тим, як починає утворюватися см осад, що перемішується, суміш охолоджують до 219С приблизно за 90 хвилин. Твердий осад збирають те фільтруванням, промивають пропанол-2-олом (1Омл) і сушать у вакуумі протягом 16 годин, одержуючи калійну со сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил|ітіазолідин-2,4-діону, (3,14г) у вигляді твердої кристалічної речовини білого кольору. -
Знайдено (95): С 54,44, Н 4,53, М 10,45; Розраховано: С 54,52, Н 4,83, М 10,60.
Рівень утримання іонів калію визначений як 9,О9ваг.9о (розраховано: 9,990) за даними іонної хроматографії.
Вміст води (визначено за способом Кагі-Різпег): О0,2ваг.9б. «
Приклад 4 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон, калійна сіль - с Трет-бутоксид калію (141 додають до суспензії, що перемішується, и 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону (3,0г) у етилацетаті (ЗОмл) при є» кипінні зі зворотнім холодильником. Суміш, що перемішується, витримують при кипінні зі зворотнім холодильником протягом 15 хвилин, а потім охолоджують до 212С приблизно за 1 годину. Твердий продукт збирають фільтруванням, промивають етилацетатом (1Омл) і сушать у вакуумі при 502С протягом 72 годин, - одержуючи калійну сіль 5-(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону, (3,30г) У б вигляді твердої кристалічної речовини білого кольору.
Приклад 5 - 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)стокси|Сбензиліуігіазолідин-2,4-діон, калійна сіль г 20 Розчин гідроксиду калію (4,71г) у воді (50Омл) додають до суспензії що перемішується, 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону (25,0г) у пропан-2-олі (250мл) при -З кипінні зі зворотнім холодильником. Суміш, що перемішується, витримують при кипінні зі зворотнім холодильником протягом 15 хвилин, потім охолоджують до 2123 приблизно протягом 1 години. Твердий продукт збирають фільтруванням, промивають пропанол-2-олом (5Омл) і сушать у вакуумі при 602С протягом 16 годин, 29 одержуючи калійну сіль 5-І4--2-(М-метил-М-(2-піридил) аміно)етокси|бензил|тіазолідин-2,4-діону, (26,6г) У
ГФ) вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору.
Характеристики продукту приклада З о Інфрачервоний спектр поглинання дисперсії в мінеральній олії продукту отриманий із використанням спектрофотометра Місоієї 710 ЕТ-ІВ. із роздільною здатністю 2см'! (Фіг.1). Дані реєстрували з інтервалами бо 1см-1. Положення смуг поглинання: 1668, 1605, 1596, 1559, 1537, 1512, 1504, 1424, 1311, 1263, 1247, 1224, 1206, 1199, 1178, 1156, 1061, 1008, 977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, 731, 692, 663, 559, 510, 479см7.
Інфрачервоний спектр твердого продукту отриманий на спектрометрі Регкіп-ЕІтег Зресігит Опе ЕТ-ІК, постаченому універсальним АТК пристосуванням. Положеннясмуг поглинання: 2924, 2867, 1667, 1595, 1557, б5 1534, 1501, 1462, 1438, 1422, 1389, 1364, 1309, 1262, 1244, 1220, 1206, 1197, 1178, 1155, 1106, 1080, 1060, 1007, 977, 963, 922, 896, 829, 782, 764, 746, 729, 692, 6вб2см7.
Раманівський спектр розсіювання (Фіг.2) записаний для зразка в ампулі для ЯМР спектрів на спектрометрі
Місоіеї 960 Е.5.Р. ЕТ-Катап зресіготейег, при роздільній здатності 4см7! із збудженням від лазера Мамо у (106б4нм) із вихідною потужністю 400мВатт. Частоти смуг, що спостерігаються: 3068, 3055, 3012, 2925, 2900, 2868, 1663, 1611, 1560, 1463, 1439, 1424, 1387, 1313, 1275, 1206, 1179, 1158, 1099, 1057, 977, 923, 897, 842, 783, 750, 726, 663, 633, 480, 405, 347см".
Порошкова рентгенограма променів порошку продукту (Фіг.3) була отримана в таких умовах накопичення: анод трубки: Си, напруга генератора: 40КМ струм генератора: 40мМА, початковий кут: 2,0 92, кінцевий кут: 35,092о, крок: 0,02 92, час на крок: 2,5сек. Характеристичні ХКРО кути і відносні інтенсивності подані в 70 таблиці 1. і 18 ма! 8 с що о лиш ій 7 сч -
Ф з к «
З
- вв ї» 1 -
Ф
- юю -
Твердофазний спектр ЯМР продукту (Фіг4) отриманий на приладі ВгиКег АМХЗ із робочою частотою 90,55МгГц: твердий продукт поміщали в 4мм цирконієвий МАЗ ротор, що оснащений Кеї!-Е кришкою, і швидкість обертання ротора склала приблизно 1ОкГц. "С МАЗ спектр отриманий із накопиченням при перехресній поляризації протонів за Нагітапп-Найп (СР час контакту Змсек, час повтору 15сек) і розв'язка протонів при о накопиченні здійснювалася в послідовності ймо-риїзе рпазе тодиіа(ей (ТРРМ) сотрозі(е. іме) Хімічні зсуви виміряні у відношенні зовнішнього стандарту - сигналу карбоксилату гліцину при 176,4мд (відносно ТМСОС) і розташовані при: 38,8, 49,7, 64,3, 66,7, 103,9, 110,95 118,1, 129,1, 131,1, 132,4, 136,2, бо 148,3, 158,6, 191, 1, 196,Змд.
Характеристики калійної солі продукту приклада 5
Стабільність калійної солі у твердому стані
Стабільність калійної солі у твердому стані визначають при збереженні приблизно 1,00г матеріалу в незакритій скляній сулії при а) 402С/7595 відносної вологості (КН) протягом 1 місяця і Б) у закритій сулії при 502 65 протягом 1 місяця. Потім матеріал досліджують за допомогою ВЕРХ у відношенні кінцевого утримання і продуктів розкладання в обох випадках.
а) 402С/7590 КН: не спостерігається значного розкладання (ВЕРХ аналіз, 10195 виходу).
Б) 502С: не спостерігається значного розкладання (ВЕРХ аналіз, 9995 виходу).
Розчинність калійної солі
Розчинність матеріалу визначають, додаючи аліквоти води від 1 до 1000мл до приблизно 10Омг лікарської речовини до розчинення порошків. Візуально розчинність, що реєструється, контролюють за допомогою ВЕРХ аналізу насиченого розчину.
Розчинність: »10Омг/мл.
Інтервал температур плавлення калійної солі
Інтервал температур плавлення калійної солі визначають за способом, що розкритий в 0.5. Рпапгтасороеїа,
ОБР 23, 1995, «741» "Мейпд гапде ог (етрегайшге, Ргоседиге їог Сіазв Іа", використовуючи прилад для визначення температури плавлення Виспі 545.
Інтервал температур плавлення: 196,4-200,62С
Трочатку ДЛЯ Калійної солі
Трочату для лікарської речовини визначають за допомогою диференційного скануючого калориметра використовуючи прилад РегКкіп-ЕІтег О5С7.
Тпрочатку (102С/хвилину, закритий контейнер): 20596.
Claims (13)
1. Сполука - калійна сіль 5-(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що характеризується одним або більше із: () інфрачервоним спектром практично відповідно до фіг. 1; Ге (ії) рамановським спектром практично відповідно до фіг. 2; о (ії) порошковою рентгенограмою (ХКРО) практично у відповідності з таблицею 1 і фіг. З; (їм) спектром твердофазного "С ЯМР практично у відповідності з фіг. 4; і (м) температурою плавлення в інтервалі 194-20126.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що характеризується двома або більше: «- () інфрачервоним спектром практично відповідно до фіг. 1; с (ії) рамановським спектром практично відповідно до фіг. 2; (ії) порошковою рентгенограмою (ХКРО) практично відповідно до таблиці 1 і фіг. З; і «- (їм) спектром твердофазного С ЯМР практично відповідно до фіг. 4. «я
3. Сполука за п. 1 у твердій дозованій формі. 3о
4. Сполука за пп. 1 або 2 в об'ємній подрібненій формі. -
5. Фармацевтична композиція, що містить калійну сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (калійну сіль) або її фармацевтично прийнятний сольват, за п. 1, де калійна сіль є присутнюю у кількості, що забезпечує 1, 2, 3, 4, 4-8 або 8-12 « мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону і його фармацевтично прийнятного носія. в с
6. Фармацевтична композиція за п. 5, що містить калійну сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у "з кількості, що забезпечує 1, 2, З або 4 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензиліуігіазолідин-2,4-діону.
"
7. Фармацевтична композиція за п. 5, що містить калійну сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у кількості, що забезпечує 2 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діону.
8. Фармацевтична композиція за п. 5, що містить калійну сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у - кількості, що забезпечує 4 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діону.
Ф
9. Фармацевтична композиція за п. 5, що містить калійну сіль або її фармацевтично прийнятний сольват у кількості, що забезпечує 8 мг 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діону. -
10. Фармацевтична композиція, що містить калійну сіль ко 20 5-4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний сольват у комбінації з одним або більше з інших протидіабетичних агентів і необов'язково фармацевтично "З прийнятним носієм.
11. Спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, що пов'язані із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень у людей або інших ссавців, при якому здійснюють введення ефективної 59 нетоксичної кількості калійної солі /5-(4-І2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону ГФ) або його фармацевтично прийнятного сольвату людині або іншому ссавцю, що потребують Її, де калійна сіль є присутньою у кількості, що забезпечує 1, 2, З, 4, 4-8 або 8-12 МГ ді 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону.
12. Спосіб за п.11, який відрізняється тим, що калійна сіль 60 5-ІД-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний сольват вводять у поєднанні з одним або більше із інших протидіабетичних агентів.
13. Сполука за п. 1 для приготування ліків для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, що пов'язані із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень, де калійна сіль є присутньою у кількості, що забезпечує 1, 2, З, 4, 4-8 або 8-12 МГ бо 5-ІД-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил|-тіазолідин-2,4-діону.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0023970.7A GB0023970D0 (en) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/004346 WO2002026736A1 (en) | 2000-09-29 | 2001-09-28 | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76121C2 true UA76121C2 (en) | 2006-07-17 |
Family
ID=9900427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003032736A UA76121C2 (en) | 2000-09-29 | 2001-09-28 | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt and use thereof as antidiabetes medicament, pharmaceutical composition and a method for treatment |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040038968A1 (uk) |
| EP (2) | EP1325000B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004509960A (uk) |
| KR (2) | KR100822135B1 (uk) |
| CN (2) | CN101961333A (uk) |
| AP (1) | AP1841A (uk) |
| AT (1) | ATE368038T1 (uk) |
| AU (2) | AU9203401A (uk) |
| BG (1) | BG107678A (uk) |
| BR (1) | BR0114364A (uk) |
| CA (1) | CA2423978A1 (uk) |
| CY (1) | CY1107767T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2003849A3 (uk) |
| DE (1) | DE60129576T2 (uk) |
| DK (1) | DK1325000T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ3481A1 (uk) |
| EA (1) | EA005110B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP034529A (uk) |
| ES (1) | ES2290169T3 (uk) |
| GB (1) | GB0023970D0 (uk) |
| HK (1) | HK1058192A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0301199A3 (uk) |
| IL (2) | IL155140A0 (uk) |
| MA (1) | MA25913A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA03002867A (uk) |
| NO (2) | NO324970B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ524932A (uk) |
| OA (1) | OA12400A (uk) |
| PL (1) | PL361157A1 (uk) |
| PT (1) | PT1325000E (uk) |
| SK (1) | SK3792003A3 (uk) |
| UA (1) | UA76121C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002026736A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200302438B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225919B1 (en) * | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
| HUP0800755A2 (en) | 2008-12-11 | 2010-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Crystalline forms of rosiglitazone |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521201A (en) * | 1987-09-04 | 1996-05-28 | Beecham Group P.L.C. | Method for treatment of atherosclerosis |
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9308487D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9712866D0 (en) * | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| GB9723295D0 (en) * | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CN1183130C (zh) * | 1999-09-24 | 2005-01-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑烷类衍生物及其医药用途 |
| HU225919B1 (en) * | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
-
2000
- 2000-09-29 GB GBGB0023970.7A patent/GB0023970D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-28 PL PL36115701A patent/PL361157A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 HU HU0301199A patent/HUP0301199A3/hu unknown
- 2001-09-28 CN CN2010100046806A patent/CN101961333A/zh active Pending
- 2001-09-28 MX MXPA03002867A patent/MXPA03002867A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 ES ES01972254T patent/ES2290169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 CN CN01816563XA patent/CN1620453B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 IL IL15514001A patent/IL155140A0/xx unknown
- 2001-09-28 KR KR1020037004496A patent/KR100822135B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 EP EP01972254A patent/EP1325000B1/en not_active Revoked
- 2001-09-28 BR BR0114364-6A patent/BR0114364A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 EP EP07105370A patent/EP1795531A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-28 KR KR1020077018614A patent/KR20070089258A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 OA OA1200300091A patent/OA12400A/en unknown
- 2001-09-28 CA CA002423978A patent/CA2423978A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002766A patent/AP1841A/en active
- 2001-09-28 WO PCT/GB2001/004346 patent/WO2002026736A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-28 NZ NZ524932A patent/NZ524932A/en unknown
- 2001-09-28 AU AU9203401A patent/AU9203401A/xx active Pending
- 2001-09-28 DZ DZ013481A patent/DZ3481A1/fr active
- 2001-09-28 JP JP2002531120A patent/JP2004509960A/ja active Pending
- 2001-09-28 AT AT01972254T patent/ATE368038T1/de active
- 2001-09-28 DE DE60129576T patent/DE60129576T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 PT PT01972254T patent/PT1325000E/pt unknown
- 2001-09-28 DK DK01972254T patent/DK1325000T3/da active
- 2001-09-28 AU AU2001292034A patent/AU2001292034B2/en not_active Ceased
- 2001-09-28 UA UA2003032736A patent/UA76121C2/uk unknown
- 2001-09-28 US US10/381,497 patent/US20040038968A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 SK SK379-2003A patent/SK3792003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 EA EA200300423A patent/EA005110B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 CZ CZ2003849A patent/CZ2003849A3/cs unknown
-
2003
- 2003-03-26 BG BG107678A patent/BG107678A/bg unknown
- 2003-03-27 IL IL155140A patent/IL155140A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 NO NO20031434A patent/NO324970B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 ZA ZA200302438A patent/ZA200302438B/en unknown
- 2003-03-28 EC EC2003004529A patent/ECSP034529A/es unknown
- 2003-03-28 MA MA27077A patent/MA25913A1/fr unknown
- 2003-12-23 HK HK03109359A patent/HK1058192A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-16 CY CY20071101336T patent/CY1107767T1/el unknown
- 2007-10-31 NO NO20075507A patent/NO20075507L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA004534B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| EA004541B1 (ru) | Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты | |
| BG64905B1 (bg) | Хидрат на 5-[4-[2-(n-метил-n- (2-пиридил)-амино)етокси]бензил] тиазолидин-2,4-дион, сол на малеинова киселина, метод за получаване, фармацевтичен състав и използване | |
| EA003031B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| KR100755173B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르트레이트 염 | |
| UA74003C2 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition | |
| UA76121C2 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione potassium salt and use thereof as antidiabetes medicament, pharmaceutical composition and a method for treatment | |
| KR20040062965A (ko) | 로시글리타존 에디실레이트 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
| UA76720C2 (uk) | Тартратна сіль похідної тіазолідиндіону | |
| UA74842C2 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants) | |
| KR100754701B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| KR20030007918A (ko) | 당뇨병 치료용 티아졸리딘디온 염 | |
| BG107605A (bg) | Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно | |
| KR20030007919A (ko) | 약제로서의5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 하이드로요오다이드 | |
| AU2001292034A1 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |