KR20030027113A - 티아졸리딘온 니트레이트 염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 약제인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트 또는 그의 용매화물, 이 화합물의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 의학에서 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 약제, 이 약제의 제조 방법 및 의학에서 이러한 약제의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 공개 번호 제0,306,228호는 혈당강하 활성 및 혈중지질강하 활성을 갖는 것으로 개시된 몇가지 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. 유럽 특허 제0,306,228호의 실시예 30의 화합물은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (이하 "화합물 I"이라고도 함)이다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO 제94/05659호는 유럽 특허 제0,306,228호의 화합물의 몇몇 염을 개시하고 있다. WO 제94/05659호의 바람직한 염은 말레산 염이다.
본 발명에 이르러, 화합물 I은 특히 안정하여 대량 제조 및 취급에 적합한 신규 니트레이트 염 (이하 "니트레이트"라고도 함)을 형성하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 니트레이트는 특히 양호한 수 용해성 및 우수한 벌크 유동성을 나타낸다. 따라서, 니트레이트는 대규모 제약 공정 및 제형에 놀라울 정도로 적합하다. 신규한 염은 대규모 제조에 특히 적합한, 효율적이고 경제적이며 재현가능한 방법에 의해 제조될 수도 있다.
신규한 니트레이트는 또한 유용한 제약 특성을 가지며, 특히 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
한 바람직한 측면에서, 니트레이트는 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
한 바람직한 측면에서, 니트레이트는 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
한 바람직한 측면에서, 니트레이트는 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
한 바람직한 측면에서, 니트레이트는 실질적으로 도 4에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 측면에서, 본 발명은
(i) 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼;
(ii) 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼;
(iii)실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및
(iv) 실질적으로 도 4에 따른 고상13C NMR 스펙트럼
을 제공하는 것을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트 염을 제공한다.
본 발명은 순수한 형태로 단리되거나 다른 물질과 혼합된 니트레이트 또는 그의 용매화물을 포함한다.
따라서, 한 측면으로 단리된 형태의 니트레이트 또는 그의 용매화물이 제공된다.
다른 측면으로, 순수한 형태의 니트레이트 또는 그의 용매화물이 제공된다.
또다른 측면으로, 결정 형태의 니트레이트 또는 그의 용매화물이 제공된다.
또한 본 발명은 고상의 제약상 허용되는 형태, 예를 들어 고체 투여 형태, 특히 경구 투여를 위해 개질된 형태의 니트레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한 본 발명은 제약상 허용되는 형태, 특히 벌크 형태의 니트레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 형태, 특히 벌크 형태 (이러한 형태는 양호한 유동성, 특히 양호한 벌크 유동성을 가짐)의 니트레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
적합한 용매화물은 히드레이트이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 적합한 용매에 분산되거나 용해된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 I) 또는 그의 염을 니트레이트 이온의 공급원과 반응시킨 후, 필요하다면 얻어진 니트레이트의 용매화물을 제조하고; 니트레이트 또는 그의 용매화물을 회수하는 것을 특징으로 하는, 니트레이트 또는 그의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
적합하게는, 화합물 I은 반응에서, 특히 양성자화된 형태로 사용된다.
적합하게는, 화합물 I의 염이 반응에서 사용된다.
화합물 I은 바람직하게 양성자화된 형태로 존재한다.
적합한 반응 용매는 케톤 (예, 아세톤), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트), 알카놀 (예, 프로판-2-올) 또는 탄화수소 (예, 톨루엔), 에테르 (예, 테트라히드로푸란), 니트릴 (예, 아세토니트릴), 또는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄) 또는 물, 또는 유기산 (예, 아세트산), 또는 이들의 혼합물이다.
편리하게는, 니트레이트 이온의 공급원은 질산, 예를 들어 진한 질산이다. 화합물 I의 염에 대한 니트레이트 이온의 다른 공급원은 용액에서 필요한 니트레이트를 야기하는 이중 분해 반응을 제공하는 유형의 니트레이트 염이다. 또다른 니트레이트 이온의 공급원은 질산의 염기 염 (예, 암모늄 니트레이트), 또는 아민의 질산염 (예, 에틸아민 또는 디에틸아민)에 의해 제공된다.
화합물 I의 농도는 바람직하게는 2 내지 25 중량/부피％, 보다 바람직하게는 5 내지 20 중량/부피％의 범위이다. 질산 용액의 농도는 바람직하게는 5 내지 100 중량/부피％의 범위이다.
반응은 일반적으로 주변 온도 또는 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 수행되지만, 필요한 생성물을 제공하는 임의의 유리한 온도를 사용할 수 있다.
니트레이트의 용매화물, 예를 들어 히드레이트는 통상적인 공정에 따라 제조된다.
필요한 화합물의 회수는 일반적으로 냉각에 의한, 적절한 용매, 편리하게는 반응 용매로부터의 결정화를 포함한다. 예를 들어, 니트레이트는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 또는 아세톤과 같은 케톤으로부터 결정화될 수 있다. 일부 또는 모든 용매의 증발 또는 승온에서의 결정화 후, 바람직하게는 단계적으로 제어된 냉각에 의해 염의 수율을 개선할 수 있다. 침전 온도를 조심스럽게 제어하고 시딩 (seeding)을 사용하여 생성물 형태의 재현성을 개선시킬 수 있다.
결정화는 또한 니트레이트 또는 그의 용매화물의 결정으로 시딩하여 개시될 수도 있지만, 필수적인 것은 아니다.
화합물 I은 공지된 방법, 예를 들어 유럽 특허 제0,306,228호 및 WO 제94/05659호에 개시된 방법에 따라 제조된다. 유럽 특허 제0,306,228호 및 WO 제94/05659호의 개시내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
특정 화합물에 대하여 본원에 사용되는 경우, "양호한 유동성"이란 적합하게는 이 화합물이 1.5 이하, 특히 1.25 이하의 하우스너 (Hausner) 비율을 갖는 것을 특징으로 한다.
"하우스너 비율"은 당업계에서 허용되는 용어이다.
본원에 사용된 '당뇨병과 관련된 증상의 예방'이라는 용어는 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 과인슐린혈증 및 임신중 당뇨병과 같은 증상의 치료를 포함한다.
당뇨병은 바람직하게는 타입 II 당뇨병을 의미한다.
당뇨병과 관련된 증상은 과혈당증, 인슐린 내성 및 비만을 포함한다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상은 고혈압, 심혈관계 질환, 특히 아테롬성경화증, 여러 섭식 장애, 특히 식욕 저하 (under-eating)와 관련된 장애, 예를 들어 신경성 식욕부진증, 및 과다 섭취 (over-eating)와 관련된 장애, 예를 들어 비만 및 신경성 과식증으로 고통받는 대상에서 식욕 및 음식물 섭취의 조절을 포함한다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상은 다낭성 난소 증후군 및 스테로이드 유도성 인슐린 내성을 포함한다.
본원에 포함된 당뇨병과 관련된 증상의 합병증은 신장병, 특히 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장 질환을 비롯하여 타입 II 당뇨병의 발병과 관련된 신장병을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 가지며, 따라서 본 발명은 활성 치료 물질로 유용한 니트레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 니트레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
니트레이트 또는 그의 용매화물은 그 자체로 투여되거나, 바람직하게는 또한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 니트레이트 또는 그의 용매화물의 제제화에 적합한 방법은 일반적으로 상기 언급된 문헌에서 화합물 I에 대하여 개시된 바와 같다.
따라서, 본 발명은 또한 니트레이트 또는 그의 용매화물, 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
니트레이트는 일반적으로 단일 투여 형태로 투여된다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 경구또는 비경구 경로로 투여된다. 이러한 사용의 경우, 화합물은 일반적으로 제약 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 혼합된 제약 조성물 형태로 사용될 것이지만, 조성물의 정확한 형태는 본래 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
조성물은 혼합물에 의해 제조되며, 적합하게는 경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 개질되는데, 그러한 경우 정제, 캡슐제, 액상 경구 제제, 분말제, 과립제, 로젠지, 향정, 재용해가능한 분말제, 주사용 및 주입용 액제 또는 현탁액제, 좌제 및 경피 장치 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물, 특히 성형된 경구 조성물은 이들이 일반적인 용도에 보다 유리하기 때문에 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투여량으로 제공되며, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 포함한다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있다.
사용에 적합한 충전제는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 물질을 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 예를 들어 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 습윤제는 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
고상 경구 조성물은 블렌딩, 충전 또는 타정 등의 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 블렌딩 조작을 반복하여 다량의 충전제를 사용한 상기 조성물 전체에 걸쳐 활성제를 분포시킬 수 있다. 이러한 조작은 물론 당업계에 통상적인 것이다.
경구 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 오일 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭서 형태이거나 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 용해시키는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시친, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분류 코코넛 오일, 오일 에스테르, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요한 경우 통상의 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 및 무균 비히클을 포함하도록 제조된다. 화합물은 비히클 및 농도에 따라 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 비경구 용액제는 통상적으로 활성 화합물을 비히클중에 용해시키고, 여과 멸균한 다음, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉하여 제조한다. 이롭게는, 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 또한 비히클중에 용해시킨다. 안정성을 증대시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시키고 물을 진공 제거한 다음에 동결시킬 수 있다.
비경구 현탁액제는 활성 화합물을 용해시키고 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균시킨 다음 무균 비히클중에 현탁시키는 대신, 비히클중에 현탁시킨다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조한다. 이롭게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시켜 활성 화합물의 균일한 분포를 촉진시킨다.
통상의 수행에서와 같이, 조성물은 관련된 의학 치료에 사용되는 서면으로 된 지침 또는 인쇄된 지침에 의해 일반적으로 얻어질 것이다.
조성물은 표준 참고 문헌, 예를 들어 문헌 [British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) 및 Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)]에 개시된 방법과 같은 통상의 방법에 따라 제제화된다. 본원에 사용된 바와 같이, '제약상 허용되는'이라는 용어는 인간 및 동물 둘 다에 사용되는 화합물, 조성물 및 성분을 포함하며, 예를 들어 '제약상 허용되는 염'이라는 용어는 수의학상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유동물에게 무독성 유효량의 니트레이트 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 추가로 제공한다.
유리하게는, 활성 성분은 상기 정의된 제약 조성물로 투여될 수 있으며, 이는 본 발명의 특정 측면을 형성한다.
추가의 측면으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방용 약물의 제조에 있어서 니트레이트 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에서, 니트레이트 또는 그의 용매화물은 유럽 특허 제0,306,228호, WO 제94/05659호 또는 WO 제98/55122호에 개시된 것과 같은 적합한 투여량으로 화합물 I을 제공하는 양으로 투여될 수 있다.
상기 언급된 치료에서 본 발명의 화합물의 대하여 독성학상 어떠한 역효과도 나타나지 않았다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 어떠한 식으로든 본 발명을 한정하지 않는다.
<실시예 1: 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트>
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (4.9 g) 및 에틸 아세테이트 (200 ml)의 혼합물을 교반하고 환류로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 진한 질산 (0.86 ml)를 상기 혼합물에 첨가한 후 65 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5 분 동안 초음파처리하고, 21 ℃로 냉각시켜 결정화가 완결될 때까지 이 온도를 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 진공하 21 ℃에서 3 시간 동안 건조시켜 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트 (5.0 g)을 백색 결정질 고체로 얻었다.
<실시예 2: 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트>
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (4.0g) 및 아세톤 (90 ml)의 혼합물을 교반하고 환류로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 진한 질산 (0.71 ml)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 21 ℃로 냉각시켜 결정화가 완결될 때까지 이 온도를 유지하였다. 용매를 디켄테이션하고 생성물을 아세톤 (20 ml)로 세척하고 진공하에서 건조시켜 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트 (4.1 g)을 백색 결정질 고체로 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 아세톤 0.2 중량％를 함유하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트와 일치함.
<실시예 3: 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트>
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g) 및 아세톤 (60 ml)의 혼합물을 교반하고 15 분 동안 환류로 가열하였다. 진한 질산 (0.53 ml)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에서 10 분 동안 교반한 후, 약 1 시간에 걸쳐 21 ℃로 냉각시키고, 21 ℃에서 1.5 시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 진공하 오산화인 상에서 18 시간 동안 건조시켜 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트 (2.95 g)를 백색 결정질 고체로 얻었다.
<실시예 4: 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트>
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(10.0 g) 및 아세톤 (200 ml)의 혼합물을 교반하고 10 분 동안 환류로 가열하였고, 이 때 투명한 용액이 관찰되었다. 진한 질산 (1.77 ml)을 상기 교반 반응 혼합물에 첨가하고 이를 약 1 시간에 걸쳐 21 ℃로 냉각시켰다. 교반을 21 ℃에서 18 시간 동안 계속하고, 생성물을 여과에 의해 수집하고 아세톤 (50 ml)으로 세척하여 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트 (10.6 g)를 백색 결정질 고체로 얻었다.
실시예 2의 생성물에 대해 기록된 특징적인 데이타:
2 cm-1해상도로 니콜렛 (Nicolet) 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 광유 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 1). 데이타를 1 cm-1간격으로 수치화하였다. 밴드는 2922, 2853, 1746, 1698, 1642, 1615, 1545, 1513, 1457, 1378, 1311, 1287, 1255, 1222, 1200, 1184, 1146, 1074, 1051, 1017, 987, 907, 826, 802, 772, 737, 711, 660, 619, 603, 587, 557, 536, 521, 503, 468 cm-1에서 관찰되었다.
통상의 ATR 액세서리를 장착한 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 스펙트럼 원 (One) FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 2925, 2771, 1746, 1695, 1641, 1613, 1545, 1513, 1407, 1358, 1309, 1286, 1253, 1235, 1221, 1200, 1184, 1146, 1073, 1050, 1015, 987, 907, 871, 825, 801, 769, 737, 709, 658 cm-1에서 관찰되었다.
출력 400 mW의 Nd:V04 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm-1의 해상도로 니콜렛 (Nicolet) 960 E.S.P. FT-라만 분광계를 사용하여 NMR 튜브중의 샘플로 생성물의 라만 스펙트럼 (도 2)을 기록하였다. 밴드는 3108, 3068, 2925, 1748, 1611, 1587, 1545, 1444, 1385, 1317, 1289, 1273, 1233, 1207, 1184, 1148, 1074, 1050, 1016, 989, 915, 827, 769, 740, 721, 661, 637, 621, 604, 505, 470, 431, 401, 335, 304, 95 cm-1에서 관찰되었다.
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 X-선 분말 회절 패턴 (도 3)을 기록하였다: 튜브 양극: Cu, 제네레이터 전압: 40 kV, 제네레이터 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 1에 나타내었다.
90.55 MHz에서 작동하는 브루커 (Bruker) AMX36 기기로 생성물의 고상 NMR 스펙트럼 (도 4)을 기록하였다. Kel-F 캡을 장착한 4 mm 지르코니아 MAS 로터에 고체를 채우고, 로터를 약 10 kHz로 회전시켰다. 하트만-한 (Hartmann-Hahn) 매칭된 양성자 (CP 접촉 시간: 3 밀리초, 반복 시간: 15 초)로부터의 교차-극성화에 의해13C MAS 스펙트럼을 획득하고, 획득 동안 2-펄스 상 변조된 (TPPM) 복합 시퀀스를 이용하여 양성자를 디커플링하였다. 화학적 이동은 TMS에 대하여 176.4 ppm에서 글리신의 카르복실레이트 신호에 대하여 외부적으로 참고하였으며, 37.3, 38.9, 50.8, 55.8, 65.7, 111.3, 113.8, 118.9, 130.3, 137.9, 145.1, 152.5, 158.7, 170.9, 176.3, 178.2 ppm에서 관찰되었다.
니트레이트의 특징
실시예 4의 생성물에 대해 기록된 니트레이트의 고상 안정성
약물 물질 약 1.0 g을 유리병내에서 a) 40 ℃ / 상대습도 (RH) 75％, 개방 노출, 1개월, 및 b) 50 ℃, 밀폐, 1개월의 조건하에 보관하여 약물 물질의 고상 안정성을 결정하였다. 두 경우에서 HPLC에 의해 최종 함량 및 분해 생성물에 대하여 물질을 분석하였다.
a) 40 ℃/75％ RH: 상당한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분석 초기의 99 ％)
b) 50 ℃: 상당한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분석 초기의 99 ％)
니트레이트의 용해성
분말이 용해될 때까지 약물 물질 약 100 mg에 물 1 내지 1000 ml를 나누어첨가하여 물질의 용해도를 결정하였다. 포화 용액의 HPLC 분석에 의해 시각적 용해도를 확인하였다.
용해도: 6 mg/ml
Claims (11)
- 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트 염, 또는 그의 용매화물.
- 제1항에 있어서,(i) 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼;(ii) 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼;(iii)실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및(iv) 실질적으로 도 4에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,(i) 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼;(ii) 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼;(iii) 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및(iv) 실질적으로 도 4에 따른 고상13C NMR 스펙트럼중 두가지 이상을 제공하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제된 형태인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고상 투여 형태인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 분쇄될 수 있는 제약상 허용되는 형태 또는 분쇄된 형태인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 양호한 유동성을 갖는 제약상 허용되는 형태인 화합물.
- 바람직하게는 적합한 용매 중에 분산되거나 용해된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 I) 또는 그의 염을 니트레이트 이온의 공급원과 반응시킨 후, 필요하다면 얻어진 니트레이트의 용매화물을 제조하고; 니트레이트 또는 그의 용매화물을 회수하는 것을 특징으로 하는, 니트레이트 또는 그의 용매화물의 제조 방법.
- 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트 또는 그의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 활성 치료 성분으로 사용하기 위한 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트 화합물 또는 그의 용매화물.
- 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 니트레이트 또는 그의 용매화물의, 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방용 약물의 제조에 있어서의 용도.
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