CN100390170C - 5-(4-(2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐,它的制备方法,其多晶型物ⅰ、ⅱ和ⅲ和它作为药物活性成分的用途 - Google Patents
5-(4-(2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐,它的制备方法,其多晶型物ⅰ、ⅱ和ⅲ和它作为药物活性成分的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100390170C CN100390170C CNB028267699A CN02826769A CN100390170C CN 100390170 C CN100390170 C CN 100390170C CN B028267699 A CNB028267699 A CN B028267699A CN 02826769 A CN02826769 A CN 02826769A CN 100390170 C CN100390170 C CN 100390170C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzene sulfonate
- basically
- consistent
- thiazolidine
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Abstract
本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐或其溶剂化物;制备该盐的方法,含有该盐的药物组合物和该盐在药物中的用途。
Description
本发明涉及新化合物,尤其涉及某些噻唑烷二酮的新型盐的新药物,涉及制备所述化合物的方法和化合物在药物中的用途。
EP-A-0306228涉及某些具有降低血糖和促血清脂质减少活性的某些噻唑烷二酮衍生物。EP-A-0306228的实施例30的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(下文称为“化合物(I)”)。
WO94/05659公开了EP-A-0306228的化合物的某些盐。WO94/05659的优选盐是马来酸盐。
我们现在制备和表征了化合物(I)的苯磺酸盐(下文也称为“苯磺酸盐”),发现所形成的苯磺酸盐的新形式是尤其稳定的,因此适合于大批制备和处理。苯磺酸盐还具有高熔点,具有良好整体流动性。因此,苯磺酸盐出乎意料地可用于大规模药物加工,尤其适用于大规模研磨。
新的盐还可通过有效和经济的方法制备,尤其适合于大规模制备。
新苯磺酸盐还具有有用的药物性质,尤其显示用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病和其某些并发症。
因此,本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐(苯磺酸盐)或它们的溶剂化物。
现已发现苯磺酸盐存在超过一种的多晶型物。本发明扩展至所有多晶型物,无论是纯多晶型物,还是与其它物质,例如另一种多晶型物的混合物。因此苯磺酸盐的新多晶型物称为I型、II型和III型。
本发明合适地提供用至少一种如下数据表征的苯磺酸盐或其溶剂化物:光谱数据,包括红外光谱、拉曼光谱、X-射线粉末衍射图,碳或氢核磁共振波谱数据,和熔点数据。
一方面,本发明提供苯磺酸盐I型,或其溶剂化物。
另一方面,本发明提供苯磺酸盐II型,或其溶剂化物。
另一方面,本发明提供苯磺酸盐III型,或其溶剂化物。
在具体方面,本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐I型,其特征在于其提供:
(i)包含在约1620和1168cm-1的峰的红外光谱;和/或
(ii)包含在约3065,896和654cm-1的峰的拉曼光谱;和/或
(iii)包含在约9.9和25.9°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一优选方面,苯磺酸盐I型提供基本上与图1一致的红外光谱。
在一优选方面,苯磺酸盐I型提供基本上与图2一致的拉曼光谱。
在一优选方面,苯磺酸盐I型提供基本上与表1或图3一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一优选方面,苯磺酸盐I型提供基本上与图4一致的固态13C NMR波谱。
在具体方面,本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐II型,其特征在于:
(i)包含在约1646,837,565和523cm-1的峰的红外光谱;和/或
(ii)包含在约1695,1550和664cm-1的峰的拉曼光谱;和/或
(iii)包含在约6.3,8.1,10.3,12.3和14.2°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一优选方面,苯磺酸盐II型提供基本上与图5一致的红外光谱。
在一优选方面,苯磺酸盐II型提供基本上与图6一致的拉曼光谱。
在一优选方面,苯磺酸盐II型提供基本上与表2或图7一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一优选方面,苯磺酸盐II型提供基本上与图8一致的固态13C NMR波谱。
在更优选方面,苯磺酸盐II型提供熔化温度范围175-185℃,例如177.6-180.3℃。
在最优选方面,本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐I I型,其特征在于它提供:
(i)基本上与图5一致的红外光谱;和
(ii)基本上与图6一致的拉曼光谱;和
(iii)基本上与表2或图7一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图;和
(iv)基本上与图8一致的固态13C NMR波谱。
在具体方面,本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐III型,其特征在于:
(i)包含在约1313,1163,706,568和519cm-1的峰的红外光谱;和/或
(ii)包含在约2920,1442,1207,1144,658和308cm-1的峰的拉曼光谱;和/或
(iii)包含在约11.5,12.0,13.1,17.8和18.3°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一优选方面,苯磺酸盐III型提供基本上与图9一致的红外光谱。
在一优选方面,苯磺酸盐III型提供基本上与图10一致的拉曼光谱。
在一优选方面,苯磺酸盐III型提供基本上与表3或图11一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一优选方面,苯磺酸盐III型提供基本上与图12一致的固态13C NMR波谱。
在更优选方面,苯磺酸盐III型提供熔化温度范围(melting range)173-183℃,例如176.9-177.3℃。
在最优选方面,本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐III型,其特征在于它提供:
(i)基本上与图9一致的红外光谱;和
(ii)基本上与图10一致的拉曼光谱;和
(iii)基本上与表3或图11一致的X-射线粉末衍射(XPRD)图;和
(iv)基本上与图12一致的固态13C NMR波谱。
如上所述,苯磺酸盐形成溶剂化物,合适的溶剂化物是可药用的溶剂化物,包括水合物。
在另一具体方面,本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物(下文也称为苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物),其特征在于它提供:
(i)包含在约3541cm-1的峰的红外光谱;和/或
(ii)包含在约893和317cm-1的峰的拉曼光谱;和/或
(iii)包含在约9.5,13.3,20.1和26.8°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一优选方面,苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物提供基本上与图13一致的红外光谱。
在一方面,苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物提供基本上与图14一致的拉曼光谱。
在一方面,苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物提供基本上与表4或图15一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
在一方面,苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物提供熔化温度范围176-184℃,例如180.4-180.7℃。
本发明包括以纯形式分离的或与其它物质混合的苯磺酸盐或其溶剂化物。
因此,在一方面,本发明提供分离形式的,即基本上分离任何杂质的苯磺酸盐或其溶剂化物。因此,在具体方面,本发明提供基本上纯形式的苯磺酸盐或其溶剂化物。
在另一方面,本发明提供结晶形式的苯磺酸盐或其溶剂化物。
此外,本发明提供固体可药用的形式,例如固体剂型,尤其是适用口服给药的苯磺酸盐或其溶剂化物。
此外,本发明还提供可药用的形式,尤其是粒状形式的苯磺酸盐或其溶剂化物,该形式尤其能够被研磨。本发明因此还提供研磨形式的苯磺酸盐或其溶剂化物。
此外,本发明提供可药用的形式,尤其是粒状形式的苯磺酸盐或其溶剂化物,该形式具有良好流动性质,尤其是良好整体流动性质。
本发明还提供制备苯磺酸盐的方法,其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(化合物(I))或其盐,优选分散或溶解在合适溶剂中,与合适来源的苯磺酸根离子反应,和回收苯磺酸盐或其溶剂化物。
合适的反应溶剂是链烷醇,例如丙-2-醇或烃,例如甲苯;酮,例如丙酮;酯,例如乙酸乙酯;醚,例如四氢呋喃;腈,例如乙腈;或卤代烃,例如二氯甲烷;或水;或有机酸,例如乙酸;或它们的混合物。
苯磺酸根离子的来源方便地是苯磺酸,苯磺酸可以固体或以例如水,醚,酮,腈或低级醇,例如甲醇,乙醇或丙-2-醇或它们的混合物中的溶液加入。
例如,可以将苯磺酸在丙-2-醇或四氢呋喃(THF)中的溶液加入化合物(I)在相同溶剂中的溶液中。
苯磺酸根离子的另一来源由苯磺酸的碱盐,例如苯磺酸铵,或胺,例乙胺或二乙胺的苯磺酸盐提供。
化合物(I)的浓度优选在3-50%重量/体积范围内,更优先在5-20%范围内。苯磺酸溶液的浓度优选在5-75重量/体积范围内。
反应通常在室温或在高温,例如溶剂的回流温度下进行,虽然可采用提供所需产物的任何合适的温度。
苯磺酸盐的溶剂化物,例如水合物可根据常规方法制备,例如通过结晶或重结晶由提供或含有溶剂化物部分的溶剂得到,或通过将苯磺酸盐暴露于蒸汽形式的溶剂化物部分得到。
所需化合物的回收通常包括由合适的溶剂,合适地由反应溶剂结晶,通常借助于冷却。例如苯磺酸盐可由醚,例如四氢呋喃或链烷醇,例如丙-2-醇中结晶。所述盐改善的收率可通过蒸发部分或全部溶剂或通过在高温下结晶随后控制冷却获得。沉淀温度的仔细控制和引晶可用于改善产物晶型的再现性。
结晶还可通过用苯磺酸盐结晶引晶引发,但不是必需的。
苯磺酸盐I型、II型或III型或它们的混合物可通过上述方法生产。为确保以基本上纯的形式形成具体多晶型物,结晶步骤优选用所需多晶型物的晶种引晶。因此,苯磺酸盐I型合适地通过用苯磺酸盐I型晶种引晶进行结晶,苯磺酸盐II型合适地通过用苯磺酸盐II型晶种引晶进行结晶,苯磺酸盐III型合适地通过用苯磺酸盐III型晶种引晶进行结晶。
化合物(I)根据已知方法,例如在EP-A-0306228和WO94/05659中公开的方法制备。EP-A-0306228和WO94/05659中的公开内容列为本文参考文献。
苯磺酸是商业可获得的化合物。
用于本文,术语“T开始”通常由差示扫描量热法测定,具有本领域通常理解的含义,如Pharmaceutical Thermal Analysis,Techniques and Applications”,Ford and Timmins,1989 as“The temperature corresponding to the intersection ofthe pre-transition baselyne with the extrapolated leading edge of the transition”中所述。
在用于某些化合物时,术语“良好流动性”合适地特征为所述化合物具有低于或等于1.5,尤其是低于或等于1.25的Hausner比率。
“Hausner比率”是本领域接受的术语。
用于本文的术语‘与糖尿病有关疾病的预防’包括治疗疾病,例如抗胰岛素、葡萄糖耐量异常、血胰岛素过多和妊娠糖尿病。
糖尿病优选指II型糖尿病。
与糖尿病有关的疾病包括高血糖和抗胰岛素和肥胖。其它与糖尿病有关的疾病包括高血压、心血管疾病,尤其是动脉硬化症、某些饮食疾病,尤其是调节患有与厌食,例如神经性食欲缺乏有关的疾病和与暴食,例如肥胖和食欲缺乏易饿症有关的疾病的患者的食欲和食物摄入。与糖尿病有关的其它疾病包括多囊性卵巢综合症和甾族化合物诱导的抗胰岛素。
本文包含的与糖尿病有关的疾病并发症包括肾病,尤其是与II型糖尿病的发生有关的肾病,包括糖尿病肾病、血管球性肾炎、肾小球性硬化、肾炎综合症、高血压肾硬化、晚期肾病。
如上所述,本发明的化合物具有有用的治疗性质:因此,本发明提供用作活性治疗物质的苯磺酸盐。
更具体地,本发明提供用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病和其某些并发症中的苯磺酸盐。
苯磺酸盐可本身给药或优选作为还含有可药用的载体的药物组合物给药。用于配制苯磺酸盐的合适方法是在上述出版物中用于化合物(I)公开的方法中描述。
因此,本发明还提供了药物组合物,其含有苯磺酸盐和可药用的载体。
苯磺酸盐通常以单位剂量形式给药。
本发明活性化合物可通过任何合适途径给药,但通常采用口服或肠胃外途径。为此使用,该化合物通常将以与药物载体、稀释剂和/或赋形剂结合的药物组合物形式使用,尽管组合物的确切形式通常将取决于给药模式。
组合物通过混合制备,合适地适用于口服、肠胃外或局部给药,因此可以是片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、颗粒、糖锭、锭剂、可重新构成的粉末、可注射或可注入的溶液或悬浮液、栓剂和经皮装置。口服可给药的组合物是优选的,尤其是成形的口服组合物,因为它们更便于通常使用。
用于口服给药的片剂和胶囊通常以单位剂量存在,含有常规的赋形剂,例如粘合剂、填料、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香料和增湿剂。片剂可根据本领域的已知方法涂覆。
使用的合适填料包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似试剂。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物,例如乙醇酸淀粉钠。合适的润滑剂包括,例如硬脂酸镁,合适的可药用的增湿剂包括月桂基苯磺酸钠。
固体口服组合物可通过混合、填料、压片等常规方法制备,重复的混合操作可用于在采用大量填料的整个组合物中分布活性剂,当然,该操作是本领域中常规的。
口服液体制剂可以是例如,含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式,可作为在使用前与水或其它合适赋形剂重新构成的干产品。该液体制剂可含有常规添加剂,例如悬浮剂,例如山梨糖醇、糖汁、甲基纤维素、明胶、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪;乳化剂,例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶;非水赋形剂(可包括食用油),例如杏仁油、分馏椰子油、油酯,例如甘油酯、丙二醇或乙醇;防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸,和如果需要,常规香料或着色剂。
用于肠胃外给药,制备的液体单位剂量形式含有本发明的化合物和无菌赋形剂。根据赋形剂和浓度,化合物可悬浮或溶解。肠胃外溶液通常通过将活性化合物溶解在无菌的赋形剂和填料中,随后填充入合适的小瓶或安瓿中并密封而制备。有利的是,辅料,例如局部麻醉剂,防腐剂和缓冲剂同样溶解在赋形剂中。为提高稳定性,组合物可在填充入小瓶,真空除水后冻干。
肠胃外悬浮液以基本上相同的方法制备,只是活性化合物悬浮在赋形剂中,而不是溶解在其中,在悬浮在无菌赋形剂中之前通过暴露于环氧乙烷消毒。有利的是,表面活性剂或增湿剂包括在组合物中以有利于活性化合物的均匀分布。
在通常实践中,组合物将通常附有书写或印刷的涉及医生治疗使用的说明书。
用于本文的术语‘可药用的’包括用于人和兽医使用的化合物、组合物和组分:例如术语‘可药用的盐’包括可兽医使用的盐。
本发明还提供在人或非人哺乳动物中治疗和/或预防糖尿病,与糖尿病有关的疾病和其并发症的方法,其包括向需要的人或非人哺乳动物给药有效、无毒数量的苯磺酸盐。
组合物根据常规方法配制,例如以标准参考书,例如British and USPharmacopoeias,Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.),Martindale The Complete Drug Reference(London,The Pharmaceutical Press)和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)中公开的方法。
方便的是,活性组分可作为上述定义的药物组合物给药,这构成本发明的具体方面。
在其它方面,本发明提供苯磺酸盐在生产用于治疗和/或预防糖尿病,与糖尿病有关的疾病和其并发症的药物中的用途。
在治疗和/或预防糖尿病,与糖尿病有关的疾病和其并发症中,苯磺酸盐可以一定数量使用以提供合适剂量的化合物(I),例如如EP-A-0306228,WO94/05659或WO98/55122中公开的那样。
本发明的单位剂量组合物含有提供至多12mg数量的苯磺酸盐,包括1-12mg,例如2-12mg化合物(I),尤其是2-4mg,4-8mg或8-12mg化合物(I),例如1,2,3,4,8,4-8或8-12mg化合物(I)。因此,尤其提供了药物组合物,其含有苯磺酸盐或其溶剂化物和可药用的载体,其中苯磺酸盐或其可药用的溶剂化物以1,2,3,4,8,4-8或8-12mg化合物(I)的数量存在;例如1mg化合物(I);例如2mg化合物(I);例如3mg化合物(I);例如4mg化合物(I);例如8mg化合物(I);例如12mg化合物(I);
本发明还提供药物组合物,其含有与一种或多种其它药物,例如抗糖尿病药结合的苯磺酸盐或其可药用的溶剂化物和任选可药用的载体。
本发明还提供在人或非人哺乳动物中治疗和/或预防糖尿病,与糖尿病有关的疾病和其并发症的方法,其包括给药与一种或多种其它抗糖尿病药物结合的有效、无毒数量的苯磺酸盐或其可药用的溶剂化物。
在其它方面,本发明提供了与一种或多种其它抗糖尿病药物结合的苯磺酸盐或其可药用的溶剂化物在生产用于治疗和/或预防糖尿病,与糖尿病有关的疾病和其并发症的药物中的用途。
在上述治疗中,苯磺酸盐或其可药用的溶剂化物和其它抗糖尿病药物的给药包括同时给药或依次给药活性药物。
在上述组合物,包括单位剂量,或治疗中,苯磺酸盐或其可药用的溶剂化物合适地以提供至多12mg数量存在,包括1-12mg,例如2-12mg化合物(I),尤其是2-4mg,4-8mg或8-12mg化合物(I),例如1,2,3,4,4-8或8-12mg化合物(I)。因此,例如在上述组合物,包括单位剂量或治疗中,苯磺酸盐或其可药用的溶剂化物以提供1mg化合物(I)的数量存在;苯磺酸盐或其可药用的溶剂化物以提供2mg化合物(I)的数量存在;苯磺酸盐或其可药用的溶剂化物以提供3mg化合物(I)的数量存在;苯磺酸盐或其可药用的溶剂化物以提供4mg化合物(I)的数量存在。
其它抗糖尿病药物合适地选自双胍、磺酰脲和α葡萄糖苷酶抑制剂,合适的抗糖尿病药物是在WO98/57649,WO98/57634,WO98/57635,WO98/57636,WO99/03477,WO99/03476。
每篇上述出版物的内容列为本文参考文献,如本文所述。
对于本发明的化合物在上述治疗中未显示不利的毒理作用。
如下实施例举例说明本发明,但不以任何形式限制本发明。
实施例1 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐I型
将四氢呋喃(THF,30ml)和5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(3.0g)的混合物加热至50℃,向搅拌的溶液中加入在THF(10ml)中的苯磺酸(1.33g)溶液,混合物回流加热直到形成白色悬浮液。将搅拌的混合物在约1小时内冷却到21℃,过滤收集产物,在五氧化磷上真空干燥16小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐(4.4g)白色结晶固体。
1H-NMR(d6-DMSO):与5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐-致,丙-2-醇含量0.8%wt/wt。
水含量(卡尔·费歇尔法):0.8%wt/wt。
实施例2 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐I型
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(3.0g)在丙-2-醇(90ml)中的悬浮液搅拌,回流加热以形成透明溶液。向该溶液中加入苯磺酸(1.33g)在丙-2-醇(10ml)中的溶液,将其回流加热直到观察到结晶。搅拌的混合物随后在约1小时内冷却到21℃。产物过滤收集,用2-丙醇(25ml)洗涤,在五氧化磷上真空干燥16小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐(3.6g)白色结晶固体。
实施例1产物记录的苯磺酸盐I型的特征数据
产物的矿物油分散液的红外吸收光谱使用Nicolet 710 FT-IR光谱仪以2cm-1分辨率得到(图1)。数据以1cm-1间隔数字化,观察的谱带在:
2786,1742,1696,1643,1620,1546,1512,1411,1334,1269,1247,1214,1168,1124,1058,1033,1016,997,935,822,766,727,689,613,561,526,506 cm-1。
固体产物的红外光谱使用安装通用ATR附件的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR光谱仪记录,观察的谱带在:
2980,2783,1742,1694,1643,1620,1546,1513,1446,1411,1388,1333,1270,1246,1214,1166,1124,1058,1033,1016,997,935,822,754,727,717,689,657 cm-1。
产物的拉曼光谱(图2)用在NMR管中的样品使用Nicolet 960 E.S.P FT-拉曼光谱仪记录,分辨率为4cm-1,用Nd:V04激光(1064nm)激发,能量输出400mW。观察的谱带在:
3103,3065,2929,1748,1613,1587,1546,1464,1449,1411,1388,1332,1270,1215,1179,1159,1125,1034,997,986,935,896,840,821,741,728,617,606,471,321 cm-1。
产物的X-射线粉末衍射图(图3)用如下获得条件记录:管阳极:Cu,发生器电压:40kV,发生器电流:40mA,起始角:2.0°2θ,终止角:35.0°2θ,步长:0.02°2θ,每步时间:2.5秒。特征XRPD角和相对强度在表1中记录。
表1
角 | 相对强度 |
2-θ° | % |
6.9 | 6.9 |
9.2 | 12.2 |
9.9 | 2.8 |
13.5 | 12.5 |
13.8 | 12.6 |
14.4 | 2.7 |
16.0 | 4 |
16.7 | 4.4 |
17.2 | 16.8 |
17.5 | 5.6 |
18.7 | 27.6 |
19.9 | 17.3 |
20.8 | 100 |
21.7 | 9.6 |
22.2 | 11.3 |
23.0 | 7.4 |
24.0 | 9.9 |
24.4 | 12.5 |
25.5 | 13.3 |
25.9 | 17.5 |
26.1 | 12.7 |
26.4 | 10.5 |
27.0 | 13.7 |
27.9 | 5.9 |
28.5 | 11.4 |
29.6 | 5.8 |
31.4 | 4.5 |
32.7 | 15.2 |
产物的固态NMR波谱(图4)用在90.55MHz下操作的BrukerAMX360仪记录:固体装填在4mm氧化锆MAS旋转管中,该管带有Kel-F盖,以约10kHz旋转。13C MAS谱通过Hartmann-Hahn匹配质子交叉极化(CP接触时间3ms,重复时间15s)获得,在测定期间,质子用双脉冲相调制(TPRM)的复合顺序去偶。化学位移以相对于TMS在176.4ppm的甘氨酸的羧酸酯信号作为外部参照,观察结果在: 37.3,42.2,52.8,56.5,67.6,68.3,112.8,113.8,127.3,128.3,130.5,138.4,144.7,151.7,156.9,174.3,177.5 ppm.
实施例3:5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐II型
将搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(3.0g)在工业甲基化酒精(IMS)(30ml)中的悬浮液回流加热,随后加入苯磺酸(1.33g)在IMS(10ml)中的溶液。混合物在回流下搅拌5分钟,此时,观察到透明溶液,随后在搅拌下在1小时内冷却到21℃。过滤收集产物,用IMS(20ml)洗涤,真空干燥16小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐(3.9g)白色结晶固体。
实施例4:5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐II型
将苯磺酸(1.33g)在丙-2-醇(10ml)中的溶液加入回流下搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(3.0g)在丙-2-醇(30ml)中的悬浮液中,混合物保持回流最初得到透明溶液,随后结晶。搅拌的混合物随后在40分钟内冷却到21℃,过滤回收产物,用丙-2-醇(10ml)洗涤,真空干燥72小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐(4.1g)白色结晶固体。
实施例5:5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐II型
将苯磺酸(8.85g)在丙-2-醇(65ml)中的溶液加入回流下搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(20.0g)在丙-2-醇(200ml)中的悬浮液中,混合物保持回流5分钟,随后在1小时内冷却到21℃,过滤回收固体,用丙-2-醇(50ml)洗涤,在50℃下真空干燥1 6小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐(27.17g)白色结晶固体。
实施例3产物的苯磺酸盐II型的特征数据
产物的矿物油分散液的红外吸收光谱使用Nicolet 710 FT-IR光谱仪以2cm-1分辨率得到(图5),数据以1cm-1间隔数字化,观察的谱带在:
1751,1703,1646,1617,1584,1549,1512,1463,1415,1331,1304,1237,1176,1123,1097,1081,1068,1034,1016,997,926,904,837,816,772,757,740,726,713,693,666,611,565,523 cm-1。
固体产物的红外光谱使用安装通用ATR附件的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR光谱仪记录,观察的谱带在:
3107,3058,2870,1750,1696,1646,1616,1585,1549,1512,1475,1464,1444,1416,1387,1367,1328,1304,1235,1175,1157,1123,1098,1082,1068,1034,1016,996,971,925,904,837,816,771,756,741,726,712,693,666 cm-1。
产物的拉曼光谱(图6)用在NMR管中的样品使用Nicolet 960 E.S.P FT-拉曼光谱记录,分辨率为4cm-1,用Nd:V04激光(1064nm)激发,能量输出400mW。观察的谱带在:
3109,3059,2931,2869,1746,1695,1611,1587,1550,1447,1386,1332,1278,1260,1243,1212,1181,1159,1124,1035,997,985,904,842,741,727,664,636,604,560,508,475,435,417,320,303 cm-1。
产物的X-射线粉末衍射图(图7)用如下获得条件记录:管阳极:Cu,发生器电压:40kV,发生器电流:40mA,起始角:2.0°2θ,终止角:35.0°2θ,步长:0.02°2θ,每步时间:2.5秒。特征XRPD角和相对强度在表2中记录。
表2
角 | 相对强度 |
2-θ° | % |
6.3 | 3.9 |
8.1 | 56.2 |
10.3 | 26.7 |
12.3 | 9.1 |
13.3 | 7.1 |
13.7 | 3.6 |
14.2 | 13.2 |
14.8 | 22.5 |
15.1 | 24.6 |
16.4 | 52.7 |
17.5 | 9.3 |
18.5 | 100.0 |
19.1 | 35.2 |
19.4 | 5.0 |
19.7 | 5.2 |
20.5 | 6.0 |
20.8 | 12.1 |
21.2 | 10.4 |
21.4 | 9.8 |
21.7 | 51.8 |
22.7 | 26.3 |
22.9 | 35.4 |
23.4 | 21.6 |
23.6 | 28.4 |
24.6 | 25.6 |
25.3 | 34.4 |
25.6 | 7.0 |
26.1 | 11.1 |
26.6 | 13.9 |
27.0 | 12.2 |
27.5 | 18.1 |
27.8 | 16.0 |
28.6 | 5.8 |
29.0 | 3.6 |
29.9 | 9.2 |
30.6 | 9.5 |
31.4 | 24.4 |
32.1 | 8.1 |
33.2 | 7.7 |
33.7 | 12.3 |
34.7 | 5.7 |
产物的固态NMR波谱(图8)用在90.55MHz下操作的Bruker AMX360仪记录:固体装填在4mm氧化锆MAS旋转管中,该管带有Kel-F盖,以约10kHz旋转。13CMAS谱通过Hartmann-Hahn匹配质子交叉极化(CP接触时间3ms,重复时间15s)获得,在测定期间,质子用双脉冲相调制(TPRM)的复合顺序去偶。化学位移以相对于TMS在176.4ppm的甘氨酸的羧酸酯信号作为外部参照,观察结果在:
39.0,41.0,52.4,55.0,63.3,65.1,112.5,113.4,124.2,127.8,129.6,131.6,138.7,141.3,146.7,150.5,157.0,171.7,176.3 ppm。
实施例5产物记录的苯磺酸盐II型的性质
苯磺酸盐II型的溶解度
该物质的溶解度通过将1-1000ml等分试样的水加入约100mg药物中直到粉末溶解进行测定,真实溶解度由饱和溶液的HPLC试验证实。
溶解度:1.4mg/ml。
苯磺酸盐II型的流动性
苯磺酸盐的堆积密度与叩击松密度的比率(Hausner比率)使用标准方法测定(“Pharmaceutics-The Science of Dosage Form design”,编辑M.Aulton,1988,出版:Churchill Livingstone)。
Hausner比率:1.4。
苯磺酸盐II型的T开始
药物的T开始用差示扫描量热法用Perkin-Ehmer DSC7装置测定。
T开始(10℃/分钟,封闭盘):180℃
苯磺酸盐II型熔化温度范围
苯磺酸盐II型的熔化温度范围根据在US.Pharmacopoeia,USP23,1995,<741>“Melting range or temperature,Procedure of Class Ia”中所述的方法,使用Buchi 545熔点仪测定。
熔化温度范围:177.6-180.3℃
实施例65-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐III型
将苯磺酸(4.43g)在工业甲基化酒精(IMS)(20ml)中的溶液加入回流下搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(10.0g)在IMS(100ml)中的悬浮液中,混合物回流加热,在约5分钟后观察得到透明溶液。在1小时内冷却到21℃后,过滤收集产物,用IMS(40ml)洗涤,真空干燥16小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐(12.54g)白色结晶固体。
实施例6产物的苯磺酸盐III型的特征数据
产物的矿物油分散液的红外吸收光谱使用Nicolet 710 FT-IR光谱仪以2cm-1分辨率得到(图9),数据以1cm-1间隔数字化,观察的谱带在:
3118,2770,1750,1697,1640,1614,1586,1545,1511,1462,1418,1332,1313,1292,1272,1235,1210,1163,1123,1094,1078,1067,1033,1014,997,923,900,874,832,817,768,728,717,706,659,619,608,568,534,519,484cm-1。
固体产物的红外光谱使用安装通用ATR附件的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR光谱仪记录,观察的谱带在:
3122,2937,2772,1751,1695,1640,1613,1587,1545,1511,1463,1453,1441,1419,1382,1366,1333,1313,1292,1273,1233,1210,1160,1122,1094,1078,1067,1033,1033,1014,997,767,728,716,706,658 cm-1。
产物的拉曼光谱(图10)用在NMR管中的样品使用Nicolet 960 E.S.P.FT-拉曼光谱仪记录,分辨率为4cm-1,用Nd:V04激光(1064nm)激发,能量输出400mW。观察的谱带在:
3102,3076,3060,2920,1751,1612,1585,1544,1442,1419,1382,1313,1294,1239,1207,1182,1171,1144,1123,1097,1033,998,974,923,901,844,825,777,739,658,637,616,604,564,519,465,416,393,368,324,308cm-1。
产物的X-射线粉末衍射图(图11)用如下获得条件记录:管阳极:Cu,发生器电压:40kV,发生器电流:40mA,起始角:2.0°2θ,终止角:35.0°2θ,步长:0.02°2θ,每步时间:2.5秒。特征XRPD角和相对强度在表3中记录。
表3
角 | 相对强度 |
2-θ° | % |
9.2 | 2.7 |
11.5 | 5.3 |
12.0 | 5.4 |
13.1 | 31.6 |
15.2 | 24.1 |
16.4 | 19.6 |
17.1 | 18.5 |
17.5 | 19.2 |
17.8 | 15.4 |
18.3 | 38.1 |
19.1 | 22.0 |
19.4 | 100.0 |
19.9 | 6.1 |
21.1 | 24.8 |
21.8 | 28.3 |
22.5 | 23.7 |
22.9 | 30.1 |
23.2 | 18.6 |
23.7 | q27.6 |
24.1 | 11.9 |
25.1 | 24.8 |
25.3 | 21.3 |
25.7 | 6.0 |
26.4 | 11.7 |
27.0 | 17.7 |
27.5 | 15.0 |
28.1 | 7.0 |
29.3 | 20.7 |
29.6 | 12.9 |
30.3 | 19.4 |
30.8 | 9.7 |
31.3 | 6.3 |
31.8 | 6.3 |
32.3 | 7.1 |
32.7 | 9.4 |
32.9 | 12.3 |
33.6 | 7.9 |
产物的固态NMR波谱(图12)用在90.55MHz下操作的Bruker AMX360仪记录:固体装填在4mm氧化锆MAS旋转管中,该管带有Kel-F盖,以约10kHz旋转。13C MAS谱通过Hartmann-Hahm匹配质子交叉极化(CP接触时间3ms,重复时间15s)获得,在测定期间,质子用双脉冲相调制(TPRM)的复合顺序去偶。化学位移以相对于TMS在176.4ppm的甘氨酸的羧酸酯信号作为外部参照,观察结果在:
36.0,40.8,48.5,55.9,64.4,108.6,112.1,114.6,118.3,127.0,127.7,130.1,131.4,139.1,142.8,146.6,150.2,156.6,171.6,175.0,176.3 ppm。
实施例6的产物记录的苯磺酸盐III型性质
苯磺酸盐III型的溶解度
物质的溶解度通过将1-1000ml等分试样的水加入约100mg药物中直到粉末溶解测定,真实溶解度由饱和溶液的HPLC试验证实。
溶解度:1.1mg/ml。
苯磺酸盐III型的流动性
苯磺酸盐的堆积密度与叩击松密度的比率(Hausner比率)使用标准方法测定(“Pharmaceutics-The Science of Dosage Form design”,编辑M.Aulton,1988,出版:Churchill Livingstone)。
Hausner比率:1.2。
苯磺酸盐III型的T开始
药物的T开始用差示扫描量热法Perkin-Elmer DSC7装置测定。
T开始(10℃/分钟,封闭盘):176℃
苯磺酸盐III型熔化温度范围
苯磺酸盐III型的熔化温度范围根据在US.Pharmacopoeia,USP23,1995,<741>“Melting range or temperature,Procedure of Class Ia”中所述的方法,使用Buchi 545熔点仪测定。
熔化温度范围:176.9-177.3℃
实施例7:5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮丙-2-醇溶剂化物
将苯磺酸(4.43g)在丙-2-醇(20ml)中的溶液加入回流下搅拌的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(10.0g)在丙-2-醇(100ml)中的悬浮液中。混合物回流加热10分钟得到透明溶液。搅拌的溶液冷却到80℃,保持在此温度直到观察到结晶。混合物随后在搅拌下在1小时内冷却到21℃。过滤收集产物,用丙-2-醇(30ml)洗涤,在21℃下真空干燥37小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物白色结晶固体(14.7g)。
1H-NMR(d6-DMSO):与5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐一致,丙-2-醇含量7.1%wt/wt。
水含量(卡尔·费歇尔法):1.6%wt/wt。
实施例7产物的苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物的特征数据
产物的矿物油分散液的红外吸收光谱使用Nicolet 710 FT-IR光谱仪以2cm-1分辨率得到(图13),数据以1cm-1间隔数字化,观察的谱带在:
3541,1743,1697,1642,1617,1545,1512,1464,1336,1247,1177,1124,1056,1034,1016,997,937,823,767,755,727,690,613,559,538,506 cm-1 。
固体产物的红外光谱使用安装通用ATR附件的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR光谱仪记录,观察的谱带在:
3545,3130,3021,2784,1743,1696,1642,1616,1545,1513,1465,1444,1412,1385,1334,1267,1246,1177,1123,1056,1033,1015,997,938,893,823,766,755,726,719,690cm-1。
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮丙-2-醇溶剂化物的拉曼光谱(图14)用在NMR管中的样品使用Nicolet 960 E.S.P FT-拉曼光谱仪记录,分辨率为4cm-1,用Nd:V04激光(1064nm)激发,能量输出400mW。观察的谱带在:
3107,3061,2970,2928,1750,1612,1586,1545,1464,1449,1412,1392,1331,1267,1248,1234,1214,1179,1124,1034,997,938,893,840,820,742,727,638,616,607,469,440,422,317 cm-1。
产物的X-射线粉末衍射图(图15)用如下获得条件记录:管阳极:Cu,发生器电压:40kV,发生器电流:40mA,起始角:2.0°2θ,终止角:35.0°2θ,步长:0.02°2θ,每步时间:2.5秒。特征XRPD角和相对强度在表4中记录。
表4
角 | 相对强度 |
2-θ° | % |
6.9 | 17.0 |
9.0 | 15.5 |
9.2 | 10.2 |
9.5 | 4.6 |
11.7 | 2.7 |
13.4 | 10.5 |
13.8 | 17.2 |
14.8 | 5.8 |
16.0 | 8.8 |
16.7 | 26.0 |
17.2 | 15.7 |
17.5 | 6.0 |
18.1 | 7.9 |
18.6 | 26.6 |
18.8 | 29.1 |
19.1 | 26.0 |
19.4 | 31.4 |
19.9 | 23.3 |
20.1 | 25.1 |
20.8 | 100.0 |
21.5 | 16.7 |
21.7 | 21.2 |
22.5 | 34.1 |
23.3 | 11.0 |
23.8 | 11.3 |
24.1 | 19.6 |
24.7 | 17.0 |
25.5 | 17.9 |
25.7 | 22.8 |
26.1 | 17.0 |
26.4 | 16.0 |
26.8 | 19.9 |
27.3 | 15.0 |
28.5 | 12.1 |
29.7 | 13.5 |
30.8 | 10.9 |
31.6 | 7.3 |
32.5 | 18.9 |
32.8 | 18.6 |
33.8 | 10.9 |
实施例7产物记录的苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物的性质
苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物的溶解度
该物质的溶解度通过将1-1000ml等分试样的水加入约100mg药物中直到粉末溶解测定,真实溶解度由饱和溶液的HPLC试验证实。
溶解度:1.6mg/ml。
苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物的流动性
苯磺酸盐的堆积密度与轻拍的叩击松密度的比率(Hausner比率)使用标准方法测定(“Pharmaceutics-The Science of Dosage Form design”,编辑M.Aulton,1988,出版:Churchill Livingstone)。
Hausner比率:1.5。
苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物的T开始
药物的T开始用差示扫描量热法Perkin-Elmer DSC7装置测定。
T开始(10℃/分钟,封闭盘):172℃
苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物的熔化温度范围
苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物的熔化温度范围根据在US.Pharmacopoeia,USP23,1995,<741>“Melting range or temperature,Procedure of Class Ia”中所述的方法,使用Buchi 545熔点仪测定。
熔化温度范围:180.4-180.7℃
Claims (6)
1.5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐I I型,其特征在于它提供:
(i)基本上与图5一致的红外光谱;和
(ii)基本上与图6一致的拉曼光谱;和
(iii)基本上与表2或图7一致的X-射线粉末衍射图;和
(iv)基本上与图8一致的固态13C NMR波谱。
2.5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐III型,其特征在于它提供:
(i)基本上与图9一致的红外光谱;和
(ii)基本上与图10一致的拉曼光谱;和
(iii)基本上与表3或图11一致的X-射线粉末衍射图;和
(iv)基本上与图12一致的固态13C NMR波谱。
3.5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐丙-2-醇溶剂化物,其特征在于它提供:
(i)基本上与图13一致的红外光谱;和
(ii)基本上与图14一致的拉曼光谱;和
(iii)基本上与表4或图15一致的X-射线粉末衍射图。
4.制备权利要求1-3的任一的化合物的方法,其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其盐,与苯磺酸根离子源反应,和回收苯磺酸盐。
5.权利要求4的方法,其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮或其盐分散或溶解在合适的溶剂中。
6.权利要求1~3中任一项的化合物在生产用于治疗和/或预防糖尿病,与糖尿病有关的疾病和其并发症的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0127935.5 | 2001-11-21 | ||
GB0127936.3 | 2001-11-21 | ||
GB0127934A GB0127934D0 (en) | 2001-11-21 | 2001-11-21 | Novel compounds |
GB0127934.8 | 2001-11-21 | ||
GB0127935A GB0127935D0 (en) | 2001-11-21 | 2001-11-21 | Novel compounds |
GB0127937A GB0127937D0 (en) | 2001-11-21 | 2001-11-21 | Novel compounds |
GB0127937.1 | 2001-11-21 | ||
GB0127936A GB0127936D0 (en) | 2001-11-21 | 2001-11-21 | Novel compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1612875A CN1612875A (zh) | 2005-05-04 |
CN100390170C true CN100390170C (zh) | 2008-05-28 |
Family
ID=27448006
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB028267699A Expired - Fee Related CN100390170C (zh) | 2001-11-21 | 2002-11-21 | 5-(4-(2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐,它的制备方法,其多晶型物ⅰ、ⅱ和ⅲ和它作为药物活性成分的用途 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1448559B1 (zh) |
JP (1) | JP2005513038A (zh) |
KR (1) | KR20040062963A (zh) |
CN (1) | CN100390170C (zh) |
AT (1) | ATE349444T1 (zh) |
AU (1) | AU2002343050A1 (zh) |
CY (1) | CY1106397T1 (zh) |
DE (1) | DE60217168T2 (zh) |
DK (1) | DK1448559T3 (zh) |
ES (1) | ES2278977T3 (zh) |
HK (1) | HK1068884A1 (zh) |
PT (1) | PT1448559E (zh) |
SI (1) | SI1448559T1 (zh) |
WO (1) | WO2003045946A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102005034406A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Ratiopharm Gmbh | Neue Salze von Rosiglitazon |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0006133D0 (en) * | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
PT1349855E (pt) * | 2000-12-22 | 2006-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Sal misilato de 5-{4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]benzil}tiazolidino-2, 4-diona |
-
2002
- 2002-11-21 SI SI200230499T patent/SI1448559T1/sl unknown
- 2002-11-21 KR KR10-2004-7007678A patent/KR20040062963A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-21 ES ES02779711T patent/ES2278977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 PT PT02779711T patent/PT1448559E/pt unknown
- 2002-11-21 DE DE60217168T patent/DE60217168T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 EP EP02779711A patent/EP1448559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 WO PCT/GB2002/005232 patent/WO2003045946A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-21 JP JP2003547396A patent/JP2005513038A/ja active Pending
- 2002-11-21 CN CNB028267699A patent/CN100390170C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 AU AU2002343050A patent/AU2002343050A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-21 AT AT02779711T patent/ATE349444T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 DK DK02779711T patent/DK1448559T3/da active
-
2005
- 2005-02-17 HK HK05101352A patent/HK1068884A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-16 CY CY20071100381T patent/CY1106397T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Pharmaceutical Salts. Stephen M. Berge etal.J.Pharm.Sci.,Vol.66 No.1. 1977 |
Pharmaceutical Salts. Stephen M. Berge etal.J.Pharm.Sci.,Vol.66 No.1. 1977 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1068884A1 (en) | 2005-05-06 |
DK1448559T3 (da) | 2007-04-30 |
ATE349444T1 (de) | 2007-01-15 |
AU2002343050A1 (en) | 2003-06-10 |
DE60217168T2 (de) | 2007-10-04 |
WO2003045946A1 (en) | 2003-06-05 |
DE60217168D1 (de) | 2007-02-08 |
ES2278977T3 (es) | 2007-08-16 |
CY1106397T1 (el) | 2011-10-12 |
PT1448559E (pt) | 2007-03-30 |
JP2005513038A (ja) | 2005-05-12 |
EP1448559B1 (en) | 2006-12-27 |
SI1448559T1 (sl) | 2007-06-30 |
CN1612875A (zh) | 2005-05-04 |
KR20040062963A (ko) | 2004-07-09 |
EP1448559A1 (en) | 2004-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20100056544A1 (en) | Salts with CRTH2 Antagonist Activity | |
SK13302002A3 (sk) | V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino) etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
CN101268060A (zh) | 噻唑啉酮和噁唑啉酮类化合物及其作为ptp1b抑制剂的应用 | |
CN100390170C (zh) | 5-(4-(2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮苯磺酸盐,它的制备方法,其多晶型物ⅰ、ⅱ和ⅲ和它作为药物活性成分的用途 | |
SK1442003A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
BG107607A (bg) | Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион | |
CN1915992B (zh) | 5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的钠盐 | |
JP2005515987A (ja) | ロジグリタゾンエディシレート抗糖尿病剤としてのその使用 | |
CN1458930A (zh) | 噻唑烷二酮衍生物的酒石酸盐 | |
BG107604A (bg) | Тартаратна сол на тиазолидиндионово производно | |
CN1620453B (zh) | 噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用途 | |
CN1443185A (zh) | 药用的5-(4-(2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮氢碘化物 | |
US20040087629A1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
AU2001292028A1 (en) | Sodium salts of 5-'4-'2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione | |
US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080528 Termination date: 20091221 |