CN87103608A - 苯并噻嗪二氧化物衍生物 - Google Patents

苯并噻嗪二氧化物衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN87103608A
CN87103608A CN198787103608A CN87103608A CN87103608A CN 87103608 A CN87103608 A CN 87103608A CN 198787103608 A CN198787103608 A CN 198787103608A CN 87103608 A CN87103608 A CN 87103608A CN 87103608 A CN87103608 A CN 87103608A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridyl
methyl
benzothiazine
dioxide
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN198787103608A
Other languages
English (en)
Inventor
约瑟夫·乔治·隆巴尔迪诺
安东尼·马尔法特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN87103608A publication Critical patent/CN87103608A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明关于制备新的一系列各种烯醇oxicam化合物的烷氧基醚衍生物，包括4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物(piroxicam)的某些新颖的烯醇烷氧基醚。这些特殊化合物在治疗中有效地用于已知的抗炎和止痛的oxicams的前药物。本发明提供从已知起始原料制备上述化合物的方法。

Description

本发明是涉及新而有用的苯并噻嗪二氧化物衍生物，尤其是关于4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和几类其他密切相关的oxicams的某些新的烯醇烷氧基醚衍生物。这些化合物具有化学治疗特性。因此是特殊价值的前药物（prodrugs）。
以往，人们为了获得新而好的抗炎剂已进行了各种尝试。其中大部分是涉及到合成和研究各种甾族施化合物如皮质甾类或酸属性的非甾族物质，例如苯基保泰松，消炎痛等，包括被称为piroxicam的新剂。piroxicam是美国专利3，591，584号所公开和保护的一类抗炎/止痛剂，N-杂芳基-4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物（称为oxicams），特别是4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。美国专利3，787，324，3，822，258，4，180，662和4，376，768号，以及德国公开特许2，756，133号和已公开的欧洲专利申请138，223号都公开了其它类型的药剂。在美国专利4，434，164号中，专门描述了4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物的亚乙烯乙胺，单乙醇胺和二乙醇胺盐类。由于这些化合物都是晶状、不吸湿以及水溶解度高而溶解迅速的固体，因此作为非甾族治疗剂，其在药物剂量形式中极其有价值，能用于治疗炎性疼痛，例如类风湿性关节炎引起的疼痛。美国专利4，309，427号公开了以下化合物的一些新的酰基衍生物（就是烯醇酯）：4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和4-羟基-2-甲基-N-（6-甲基-2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。它们用作为减轻各种炎性症状的非甾族治疗剂，包括皮肤炎症，尤其当它们以局部途径给药时更好。然而，人们继续寻找进一步改良的抗炎剂/止痛剂，因为需要口服型给药的抗关节炎剂，并且同时要具有比已有技术的母体oxicam化合物有较小的溃疡性。
在这方面我们应该注意到已有技术的美国专利3，892，740号所公开的烯醇oxicam低级烷基醚基本上不是有抗炎性，而在近期美国专利4，551，452号所揭示的抗炎的烯醇oxicam烷氧基醚则要求烷氧基部分限制在-CH2-O-，-CH（CH3）-O-或-CH（C6H5）-O-。因此，在本领域里几乎或根本没有关于其它烷氧基酯效应的现成资料，尤其是关于类似相应的烯醇oxicam低级烷氧基醚（其中烷基部分仅仅是排列在直链上的）的资料。
根据本发明，业已发现4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和一些其它密切相关已知oxicams的某些新颖烯醇直链烷氧基醚衍生物，在治疗中能有效的用作为已知抗炎和此痛的oxicams的前药物形式。因此，本发明化合物在治疗中作为非甾族治疗剂能有效地减轻例如类风湿性关节炎引起的炎性疼痛。本发明的新颖化合物具有下列通式：
Figure 87103608_IMG3
式中R1是2-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，6-氟-2-吡啶基，6-氯-2-吡啶基，5-甲基-3-异噁唑基，2-噻唑基，5-甲基-2-噻唑基，1-氧代-2，4，6-环庚三烯-2-基，苯基，硝基苯基或单或双取代苯基，（这里每个取代基为氟，氯，溴，三氟甲基，具有1至3个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的烷氧基）;R2是氢，是有2至6个碳原子的烷醇基，苯甲酰基，对氯苯甲酰基，甲苯酰，噻吩甲酰，呋喃甲酰，-COR3或-COOR3，这里R3为具有1至8个碳原子的烷基;及n是3至5的一个整数。
如前所述，本发明的化合物在治疗中，是用作为已知抗炎和止痛的oxicamas的前药物型，而本发明化合物衍生于oxicams，在这里所用述语“前药物”是关于药物先质的化合物，它经给药和身体吸收后，通过某些代谢途径或方法如水解，在体内释放出药物。因此，这些新化合物用作为非甾族治疗剂具有特殊的价值，可用于治疗炎性症状疼痛，尤其由炎风湿性关节炎引起的疼痛，而且特别适合用于各种药物剂量形式，包括设计成用于口服，局部或肠胃外给药。此外，本发明的前药物是有独特性，即同前面已有技术（美国专利3，892，740号）描述的烯醇oxicam低级烷基醚相反，显示出非常之高的抗炎活性，并且比它们所衍生于的酸性oxicams母体的溃疡性要低。可见，虽然本发明化合物可以容易地配制成肠胃外和局部配方，而且这种配方具有有效性，但是其最好的给药方式是口服给药。
关于本发明化合物，尤其重要是其较好化合物的结构式中的R1为2-吡啶基（即prioxicam的衍生物），R2是氢或-COOR3，这里R3是具有1至8个碳原子的烷基和n是3至5的一个整数。本发明的典型和较佳组成化合物分别包括4-〔3-（羟基）-n-丙氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，4-〔5-（羟基）-n-戊氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，4-〔3-（甲氧基羰氧基）-n-丙氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，4-〔3-（乙氧基羰氧基）-n-丙氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，4-〔4-（乙氧基羰氧基）-n-丁氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和2-甲基-4-〔3-（n-辛氧基羰氧基）-n-丙氧基〕-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰氧1，1-二氧化物。这些特殊化合物用口服途径给药对治疗多数炎性症状疼痛特别有效。
在制备本发明的新颖化合物的方法中，下面通式的oxicam化合物母体（式中R1如前定义）
Figure 87103608_IMG4
用至少等摩尔量的烷氧基卤X（CH2）nOR2处理;式中R2和n各自如前定义，X是氯或溴。该反应通常在反应惰性的有机溶剂里进行，最好于基本无水条件下，在有至少等量的合适标准硷存在下进行。在特别常规的反应体系中，是采用丙酮为溶剂和碳酸钾为硷，如果希望的话可加入3或以上当量的碘化钠来提高反应速率。应该认识到使用标准硷的量应该是这样，即能足够中和反应中生成所释放出来的卤化氢的量。R2O（CH2）nX试剂的过量对反应并不是关键性的，但通常采用过量是为了在较短的时间里完成反应。反应速率一般也取决于X（例如Cl＞Br）的性质和在某种程度上还取决于R2O（CH2）n基（这里R2如前定义为氢或有机基）的性质。通常，在约50℃至约100℃温度下进行该反应约24至约125小时。当溶剂为丙酮和硷为碳酸钾时，丙酮的回流温度是尤为合适的反应温度。而且亦适宜用薄层色谱法容易地对反应跟踪，从而测定使反应完全的足够反应时间，同时避免了任何不必要的加热和反应时间过头，否则这都会增加副产物形成的量而减少得率。
用于制备本发明的新颖烯醇烷氧基醚衍生物的起始原料都是已知化合物。例如：4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和4-羟基-2-甲基-N-（2-噻唑基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，充分描述在J.G.Lombardino的美国专利3，591，584号以及J.G.Lombardino等人登载在Journal    of    Medicenal    Chemistry    16卷，493页（1973年）上的文章中其中还包括它们由现有的有机物的合成方法。在本发明方法中用来为起始原料的其它密切相关的oxicams，可采用本领域技术人员皆知的方法容易而有效地制备，例如可参阅引用在本说明书中的背景部分的其它oxicams。
本发明的oxicam前药物作为抗炎剂可容易地用于治疗用途。例如4-〔3-（羟基）-n-丙氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物是本发明的典型和较佳的剂，其在标准角叉菜胶引发的鼠足水肿试验〔实验生物学与医学学会记事，111卷，544页（1962年）C.A.Winter等人所著〕中显示出抗炎活性，发现当采用32毫克/公斤剂量水平的口服途径报药时，能产生47%对增长的抑制。本文描述的衍生物显示出另外的优点，如比它们的母体oxicam的溃疡性要显著的小，这可用下面的事实来很好地说明该原因，即本发明化合物经肠胃吸收后，在体内水解成相应的抗炎oxicam化合物母体。由于在性质上本发明化合物显然不是酸性的，因而大大减少了胃肠道暴露于酸性的母体oxicam之中。
木文所描述的本发明oxicam前药物可经口、肠胃外或局部途径进行投药。通常，尽管根据治疗体的重量和情况以及所采用投药的具体途径，这些化合物的投药剂量需进行变动，但其最理想的剂量范围是每无约5.0毫克至约1000毫克。然而，最理想采用的剂量是每天每公斤体重约0.08毫克至约16毫克。但事实上还随着所说药物的特殊反应，以及所选药物配方形式和投药使用的时间周期和间隔而进行变动。在一些例子中，使用低于上述范围的剂量，只要这剂量足够。同样在其它情况下，也可采用更大剂量而不会引起有割的副作用只要这较高的剂量预先分成几次小剂量作整天的投药。
本发明的oxicam前药物可以单独或经由药物上可接受的载体组合后按前述三种途径报药。更具体地说，本发明的新颖治疗剂能够以各种不同剂量形式报药，也就是说可以同各种药物上可接受的隋性载体混合物组成片剂，胶囊，桉胶锭，锭剂，硬结晶蔗糖，粉剂，喷雾剂，乳膏，软膏，栓剂，凝胶，糊剂，洗剂，软膏剂，含水悬液，可注射液，剂，糖浆等。这种载体包括固体稀释剂或充填剂，无菌含水介质和各种无毒有机溶剂等。此外，口服药物组合物可以是适当甜味和/或香味的。通常，本发明的治疗效用化合物在剂量形式上其浓度在约0.5%至约90%（重量）的范围。
对于口服给药，含有多种赋形剂例如微晶体纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙和甘氨酸的片剂，可以同各种分解剂一道同肉芽结合剂一起使用。分解剂的例子有淀粉和最好是玉米，土豆或木薯淀粉，藻酸和一些混合硅酸盐;肉芽结合剂的例子有聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯树胶。另外，润滑剂例如硬酯酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石常被用于制片剂中。在明胶胶囊中也便用相似类型的固体组合物作为充填剂;这较好的物质也包括乳糖（lactose或milk    sugar）以及大分子量的聚乙二醇。当口服给药中希望用含水悬浮液和/或酏剂时，活性组分可同各种芳香或增香剂，着色物质或染料与稀释剂如水，醇，丙二醇，丙三醇和各种与其相似的混合物一起混合，如需要的话，还可包括乳化剂和/或悬浮剂。
对于肠胃外给药，可以使用在芝麻成花生油或含水丙二醇里的这些oxicam前药物溶液。如必需要的话，这含水溶液需经适当的缓冲（PH＞8），而且液体稀释剂先要进行等渗处理。这些水溶液适合于静脉内注射。油状溶液适用于关节内，肌肉内和皮下注射。因此，在治疗皮肤或眼睛的炎性症状时，进行上述oxicam醚给药也是可能的，并且最好按标准制药惯例，以乳膏，凝胶，糊剂，软膏，溶液等方式给药。
本发明化合物的抗炎活性是用前述的标准角叉菜胶引发的鼠足水肿试验显示的，在试验中，通过对足下注射有角叉菜胶的雄性白化病老鼠（150-190克重）的后脚爪水肿抑制百分数来测定抗炎性。老鼠在口服给药（通常以水溶液形式）1小时后，注身1%角叉菜胶的水悬液（0.05毫升）。通过测试注射角叉菜胶的脚爪的起始体积和3小时后的体积来评估水肿形成。注射角叉菜胶3小时后的体积增加构成个别反应。对比由口服途径给药（33毫克/公斤）标准化合物如苯基丁氮酮所提供的结果，如果经药物治疗过的动物（6只老鼠一组）的反应同仅接受载体的对照组的反应有明不同的话，就可以认为该化合物具有活性。
制备A
氯代甲酸甲酯（8毫升，0.104摩尔）的苯（25毫升）溶液滴状加入充分搅拌的溶介于苯（25毫升）的3-溴-正丙醇（9.38毫升，0.104摩尔）溶液中，然后冰/水浴冷却反应混合物至0℃，此时慢慢加入溶解于苯（25毫升）的8.3毫升吡啶溶液（0.104摩尔），分别于0℃和室温（约20℃）下，在氮气纷中继续搅拌所得反应混合物各1小时和4小时。搅拌完毕后，混合物中加入100毫升乙醚，并且过滤除去混合物中所形成的沉淀的盐酸吡啶。滤液用3N盐酸洗涤2次和盐水洗涤一次，接着用无水硫酸钠干燥。经过滤除去干燥剂和减压蒸发除去溶剂后，得到无色液体的碳酸3-溴-正丙基甲酯15.0克（73%）。该液体产物经核磁等振检定。
制备B
在一个用冰/水浴冷却至0℃并充分搅拌的溶介于25毫升苯的18毫升3-溴-正丙醇（0.20摩尔）溶液中，滴状加入溶于25毫升苯的19.1毫升氯代甲酸乙酯溶液（0.20摩尔）。滴加完毕后，滴状加入19.1毫升吡啶（0.20摩尔）来处理反应混合液，然后所得白色悬浮液在0℃（同时在氮气纷下）搅拌1小时，然后再室温搅拌6小时。此后过滤去除盐酸吡啶，有机滤液用50毫升3N盐酸洗涤二次和盐水洗涤一次，接着用无水硫酸镁干燥。在过滤除去干燥剂和减压蒸发溶剂后，得到无色液体的剩余物。接着在高真空搅拌剩余物过夜约16小时，最终得到33.8克（80%）无色液体的碳酸3-溴-正丙基乙酯。该液体产物经质谱，核磁共振和红外吸收光谱检定。
制备C
在含有溶介在25毫升苯中的3.0克4-溴-正丁醇（0.019摩尔）的充分搅拌的溶液中，滴加1.82毫升氯代甲酸乙酯（0.019摩尔）的苯（25毫升）溶液。冰/水浴冷却反应混合液至0℃，接着滴状加入溶于25毫升苯中的1.56毫升吡啶（0.019摩尔）溶液。然后所产生的黄色悬浮液于0℃搅拌1小时和在氮气纷下室温搅拌4小时。搅拌后，混合液中加入100毫升乙醚，过滤除去混合物中生成的盐酸吡啶沉淀物。然后有机滤液用3N盐酸洗涤2次和盐水洗得一次，接着用无水硫酸钠干燥。经过滤除去干燥剂以及减压蒸发溶剂后，得到3.38克（79%）透明无色液体的碳酸4-溴-正丁基乙酯，溶体产物经核磁共振和红外吸收光谱检定。
制备D
在一个用冰/水浴冷却至0℃，并充分搅拌的溶介于25毫升苯的9.38毫升3-溴-正丙醇0.104摩尔）溶液中，滴状加入溶于25毫升苯的20克氯甲酸正辛酯（0.104摩尔）溶液。滴加完毕后，滴加8.3毫升（0.104毫升）吡啶来处理反应混合液，然后，所得白色悬浮液在氮气纷下0℃搅拌30分钟和室温搅拌5小时。此后，混合液中加入100毫升乙醚，过滤除去沉淀出的盐酸吡啶，有机滤液用3N盐酸洗涤二次和盐水洗涤一次，然后无水硫酸镁干燥。经过滤除去干燥剂和减压蒸发溶剂后，得到26.31克无色液体的碳酸3-溴-正丙基正辛酯，液体产物经核磁共振和红外吸收光谱检定。
实例1
含有3.0克4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物（0.0096摩尔）（按美国专利3，591，584号公开的方法制备），2.60克3-溴-1-丙醇（0.0272摩尔）和2.50克碳酸钾（0.0272毫升）的40毫升丙酮的混合液，在氮气纷下回流三天。然后真空除去溶剂得到黄色油状/固体的剩余物，接着把其溶于二氯甲烷/水中。然后分离出的有机层并依次用水和盐水洗涤一次，接着无水硫酸钠干燥，经过滤除去干燥剂和减压蒸发溶剂后，得到白色油状的剩余物（产量约为5.7克）。接着剩余物进行硅石柱色谱层析，乙酸乙酯/二氯甲烷（体积1∶1）作为洗脱液，得到670毫克（18%）发泡性白色固体的4-〔3-（羟基）-n-丙氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。用异丙醇对这固体产物进行重结晶，得到480毫克的浅黄至白色晶体，熔点136-137℃。纯产品进一步用质谱，核磁共振和薄层色谱法以及元素分析检定。
分析：C18H19N3O5S
计算值：C，55.52;H，4.72;N，10.79。
测定值：C，55.20;H，4.94;N，11.06。
实例2
含有3.0克4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物（0.00906摩尔），3.33克5-氯-1-戊醇（0.0272摩尔）和2.5克碳酸钾（0.0182摩尔）的40毫升丙酮的混合液，在氮气纷里回流1小时，5当量碘化钠（2.27克）加入到混合物中，继续回流48小时。此后，真空除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷（150毫升）/水（150毫升）得到二相溶液体系。分离出有机层并用盐水洗涤一次，然后无水硫酸钠干燥。经过滤除去干燥剂和减压蒸发溶剂后，得到黄色油状的剩余物。剩余物进行硅石柱色谱层析，乙酸乙酯/乙氯甲烷（体积1∶1）作为洗脱液，最后得到纯油状产物，用甲苯/己烷处理油状产物仍得到油，但经冷却二天并用己烷研制后，最终得到晶体。这样得到熔点为111-112℃，1.41克（37%）的纯4-〔5-（羟基）-n-戊氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。纯产物进一步用质谱，核磁共振，薄层色谱法和红处吸收光谱，以及元素分析检定。
分析：C20H23N3O5S
计算值：C，57.54;H，5.55;N，10.06。
测定值：C，57.10;H，5.50;N，9.94。
实例3
含有1.02克4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物（0.00302摩尔），1.8克碳酸3-溴-正丙基甲酯（0.00906摩尔，制备A的产品）和834毫克碳酸钾（0.00604摩尔）的丙酮（100毫升）的混合液，在氮气纷下回流24小时，然后加入3当量碘化钠（1.36克）和1.8克碳酸3-溴-正丙基甲酯，并继续回流32小时。此后再加入1.36克碘化钠和1.8克碳酸3-溴-正丙基甲酯至混合液中，接着进一步回流三天，把所得反应混合物冷却至室温（约20℃），然后真空浓缩，剩余物分布到水和二氯甲烷二相中，分离出的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二次，然后盐水洗涤一次，并用无水硫酸钠干燥，经过滤除去干燥剂和减压蒸发溶剂后，得到白色液体剩余物。接着剩余物进行硅胶（100克，0.20-0.063毫米）色谱层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱得到500毫克无色粘稠油的4-〔3-甲氧基羰氧基）-正丙氧基〕-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。当室温下，油状产物高真空（1.0毫米汞柱）蒸发18小时，出现结晶，最终得到300毫克浅黄色固体（22%），熔点为106-108℃。纯产物进一步经薄层色谱法和红处吸收光谱，以及元素分析检定。
分析：C20H21N3O7S
计算值：C，53.68;H，4.73;N，9.39。
测定值：C，53.04;H，4.76;N，9.00。
实例4
含有1.0克4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物（0.00302摩尔），1.9克碳酸3-溴-正丙基乙酯（0.00906摩尔，制备B的产物）和834毫克碳酸钾（0.00604摩尔）的丙酮（100毫升）的混合液，在氮气纷下加热回流。然后再加入3当量碘化纳（1.36克）和1.9克碳酸3-溴-正丙基乙酯，并继续回流7小时。此时再加入1.3克碘化钠并回流48小时。然后加入1.9克碳酸3-溴-正丙基乙酯并继续回流24小时。把所得反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩移去溶剂，剩余物分配于二氯甲烷和水中，分离出的有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤二次和一次，接着用无水硫酸镁干燥。经过滤除去干燥剂和减压蒸发溶剂后，得到粗剩余物。粗剩余物用100克硅胶（0.038-0.063毫米）进行色谱层析，二氯甲烷/乙酸乙酯（体积4∶1）洗脱，经第一次用异丙醚研制并干燥成恒重量，得到300毫克22%纯的4-〔3-（乙氧基羰氧基）-正丙氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物（熔点137-139℃），这白色纯的固体产物经质谱，核磁共振，薄层色谱法和红外光谱吸收，以及元素分析
分析：C21H23N3O7S
计算值：C，54.65;H，5.02;N，9.11。
测定值：C，54.25;H，4.89;N，8.95。
实例5
含有1.08克4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物（0.0033摩尔），2.2克碳酸4-溴-正丁基乙酯（0.0028摩尔，制备C的产品）和8.34毫克碳酸钾（0.0064摩尔）的丙酮（150毫升）的混合液，在氮气纷下回流18小时，此时再加入1.1克4-溴-正丁基乙酯（0.0049摩尔）和960毫克碘化钠（0.0064摩尔），并继续回流3天。然后冷却反应混合物至室温并真空浓缩移去溶剂。剩余物分配到二氯甲烷/水中，分离出的有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤二次和一次，接着无水硫酸钠干燥。经过滤除去干燥剂和减压蒸发溶剂后，得到黄橘色液体剩余物。接着用60克硅胶（0.038-0.063毫米）进行色谱层析，二氯甲烷/乙酸乙酯（体积9∶1）洗脱得167毫克白色固体的纯4-〔4-（乙氧基羰氧基）-正丁氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物（10%），熔点111-112℃，纯产物进一步经薄层色谱法和红外吸收光谱以及元素分析检定。
分析：C22H25N3O7S
计算值：C，55.57;H，5.30;N，8.85。
测定值：C，55.02;H，5.35;N，8.62。
实例6
含有1.0克（0.00302摩尔）4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，2.67克（0.00906摩尔）碳酸3-溴-正丙基正辛酯（制备D的产品）和834毫克（0.00604摩尔）碳酸钾的丙酮（100毫升）的混合液，在氮气纷下回流18小时。混合液中加入3当量碘化钠（1.36克）和2.67克碳酸3-溴-正丙基正辛酯，继续回流24小时，然后再加入1.36克碘化钠和2.67克碳酸3-溴-正丙基正辛酯并回流3天半。此后冷却所得反应混合物至室温并真空浓缩。剩余物溶于二氯甲烷，所得有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和水分别洗涤二次和一次，接着用无水碳酸钠干燥。经过滤除去干燥剂和减压蒸发溶剂后，得到橙色液体的剩余物，接着用100克硅胶（0.0063-0.200毫米）对剩余物进行色谱层析，用乙氯甲烷/乙酸乙酯（体积4∶1）洗脱，再进一步用硅胶进行色谱层析和己烷/乙酸乙酯（体积1∶1）洗脱，这样最终得到400毫克（24%）黄色粘稠油状的纯的2-甲基-4-〔3-（正辛氧基羰氧基）-正丙氧基〕-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，其很快固化成黄色固体产物（熔点为55-57℃）。进一步对纯产物进行质谱，薄层色谱法和红外吸收光谱，以及元素分析检定。
分析：C27H35N3O7S
计算值：C，59.43;H，6.47;N，7.70。
测定值：C，58.78;H，6.26;N，7.44。

Claims (10)

1、制备下式化合物的方法
Figure 87103608_IMG1
式中R1是2-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，6-氟-2-吡啶基，6-氯-2-吡啶基，5-甲基-3-异噁唑基，2-噻唑基，5-甲基-2-噻唑基，1-氧代-2，4，6-环庚三烯-2-基，苯基，硝基苯基或单或双取代苯基，这里每个取代基是氟，氯，溴，三氟甲基，含有1至3个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的烷氧基；R2是氢，含有2至6个碳原子的烷醇基，苯甲酰基，对氯苯甲酰基，甲苯酰，噻吩甲酰，呋喃甲酰，-COR3或-COOR3，这里R3是含有1至8个碳原子的烷基；以及n是3至5的一个整数；本方法特征在于通式如下的oxicam化合物，式中R如前定义；
Figure 87103608_IMG2
同烷氧基卤X(CH2)nOR2反应，式中R2和n分别如前定义，X是氯或溴。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于相对于母体oxicam的起始原料，采用至少等当量摩尔的烷氧基卤反应剂。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于所说的反应是在有至少合适等量的标准硷存在下，于基本无水条件和反应惰性有机溶剂中进行。
4、根据权利要求3的方法，其特征在于所说的反应是在约50℃至约100℃的温度范围进行至少的24小时。
5、根据权利要求3的方法，其特征在于所说溶剂是丙酮和所说的标准硷是碳酸钾。
6、根据权利要求1的方法，其中制备的化合物是4-〔3-（羟基）-正丙氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。
7、根据权利要求1的方法，其中制备的化合物是4-〔5-（羟基）-正戊氧基〕-2-甲基-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。
8、根据权利要求1的方法，其中制备的化合物是4-〔3-（甲氧基羰氧基）-正丙氧基〕-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。
9、根据权利要求1的方法，其中制备的化合物是4-〔3-（乙氧基羰氧基）-正丙氧基）-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。
10、根据权利要求1的方法，其中制备的化合物是2-甲基-4-〔3-（正辛氧基羰氧基）-正丙氧基〕-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。
CN198787103608A 1986-05-16 1987-05-15 苯并噻嗪二氧化物衍生物 Pending CN87103608A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86/01048 1986-05-16
PCT/US1986/001048 WO1987006933A1 (en) 1986-05-16 1986-05-16 Benzothiazine dioxide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN87103608A true CN87103608A (zh) 1987-12-30

Family

ID=22195499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN198787103608A Pending CN87103608A (zh) 1986-05-16 1987-05-15 苯并噻嗪二氧化物衍生物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4829062A (zh)
EP (1) EP0246045A3 (zh)
JP (1) JPS62277384A (zh)
KR (1) KR890005204B1 (zh)
CN (1) CN87103608A (zh)
AT (1) AT388732B (zh)
AU (1) AU567429B1 (zh)
CA (1) CA1277662C (zh)
DD (1) DD260700A5 (zh)
DK (1) DK245687A (zh)
EG (1) EG18318A (zh)
FI (1) FI880177A0 (zh)
HU (1) HU199833B (zh)
IL (1) IL82482A0 (zh)
MX (1) MX6506A (zh)
MY (1) MY101557A (zh)
NO (1) NO880167L (zh)
NZ (1) NZ220328A (zh)
PH (1) PH22947A (zh)
PL (1) PL149608B1 (zh)
PT (1) PT84868B (zh)
WO (1) WO1987006933A1 (zh)
YU (1) YU46203B (zh)
ZA (1) ZA873459B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989003682A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-05 Pfizer Inc. Benzothiazine dioxide derivatives
GB0724625D0 (en) * 2007-12-18 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3787324A (en) * 1971-03-01 1974-01-22 Warner Lambert Co 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production
AU473890B2 (en) * 1971-06-22 1976-07-08 Warner-Lambert Company 4-ACYLOXY-3-(3-ISOXAZOLOCARBAMHL)-2H-l, 2 BENZOTHIAZINE 1, 1-DIOXIDES
US3925371A (en) * 1974-09-23 1975-12-09 Mcneilab Inc Benzothiazine-1,1-dioxides
US3892740A (en) * 1974-10-15 1975-07-01 Pfizer Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
US4289879A (en) * 1980-09-29 1981-09-15 Pfizer Inc. Synthetic method and intermediate for piroxicam
US4309427A (en) * 1981-01-15 1982-01-05 Pfizer Inc. Benzothiazine dioxide derivatives
IN156884B (zh) * 1981-08-21 1985-11-30 Pfizer
JPS59193879A (ja) * 1983-03-31 1984-11-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トロポン誘導体
IN162323B (zh) * 1983-12-21 1988-04-30 Pfizer
US4551452A (en) * 1983-12-21 1985-11-05 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor

Also Published As

Publication number Publication date
EP0246045A2 (en) 1987-11-19
FI880177A (fi) 1988-01-15
JPS62277384A (ja) 1987-12-02
WO1987006933A1 (en) 1987-11-19
KR890005204B1 (ko) 1989-12-18
AT388732B (de) 1989-08-25
NO880167D0 (no) 1988-01-15
ATA262987A (de) 1989-01-15
ZA873459B (en) 1988-01-27
AU567429B1 (en) 1987-11-19
KR870011118A (ko) 1987-12-21
MY101557A (en) 1991-12-17
HUT48238A (en) 1989-05-29
PL149608B1 (en) 1990-02-28
PT84868A (en) 1987-06-01
DK245687D0 (da) 1987-05-14
PH22947A (en) 1989-02-03
NZ220328A (en) 1989-08-29
EP0246045A3 (en) 1989-04-26
IL82482A0 (en) 1987-11-30
DD260700A5 (de) 1988-10-05
MX6506A (es) 1993-10-01
HU199833B (en) 1990-03-28
YU46203B (sh) 1993-05-28
NO880167L (no) 1988-03-15
YU87487A (en) 1988-10-31
PL265698A1 (en) 1988-04-28
EG18318A (en) 1993-02-28
CA1277662C (en) 1990-12-11
FI880177A0 (fi) 1988-01-15
PT84868B (pt) 1990-02-08
US4829062A (en) 1989-05-09
DK245687A (da) 1987-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000515166A (ja) 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
US4009847A (en) 1-Tertiary-alkyl-3-(substituted thienyl)ureas and 1-tertiary-alkyl-3-(substituted thietyl)ureas as antihypertensive agents
US4434164A (en) Crystalline benzothiazine dioxide salts
EP0057059A1 (en) Benzothiazine dioxide anti-inflammatory agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JPS63107970A (ja) チオラクタム−ｎ−酢酸誘導体
EP0508740B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and their use
EP1142885B1 (en) 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
EP0033617A2 (en) Thiazolidine derivatives and their production and medicinal compositions containing them
KR900006724B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체
CN87103608A (zh) 苯并噻嗪二氧化物衍生物
JPH0615533B2 (ja) ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤
WO2002094829A1 (fr) Compose de carbapenem
EP0680321B1 (en) Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide
JP2835545B2 (ja) 白内障予防及び治療剤
JPH0867627A (ja) 肝疾患治療用組成物
US4378369A (en) Esters of 2,5-anhydro-D-mannitol
JP2840808B2 (ja) ３−チオキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体
JPH05279255A (ja) 尿酸排泄促進剤
US4610982A (en) Anti-inflammatory benzo- and thieno-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor
JPH03206038A (ja) 抗菌剤
CN116535361A (zh) 取代羟基嘧啶类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制法和药物用途
JP4011780B2 (ja) ジヒドロキノリン誘導体
HU203094B (en) Process for producing benzothiazine dioxide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CN88101719A (zh) 噻吩并咪唑并(2，1-b)噻唑衍生物的制备方法和含有该衍生物的药用产品
EP0324472A2 (en) Ketenedithioacetal derivatives and processes for producing the same as well as a composition containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication