PT84868B

PT84868B - Processo para a preparacao de derivados de dioxido de benzotiazina

Info

Publication number: PT84868B
Application number: PT84868A
Authority: PT
Inventors: Anthony Marfat; Joseph George Lombardino
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-05-16
Filing date: 1987-05-14
Publication date: 1990-02-08
Also published as: EP0246045A2; CN87103608A; FI880177A; JPS62277384A; WO1987006933A1; KR890005204B1; AT388732B; NO880167D0; ATA262987A; ZA873459B; AU567429B1; KR870011118A; MY101557A; HUT48238A; PL149608B1; PT84868A; DK245687D0; PH22947A; NZ220328A; EP0246045A3

Description

Estes compostos podem ser usados na terapia como formas pró-droga de conhecidos compostos oxicamos de acção anti-inflamatória e analgésica.

Estes compostos apresentam a fórmula geral:

em que é 2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 6-fluoro-2-piridilo, 6-cloro-2-piridilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, l-oxo-2,4,6-ciclo-heptatrien-2-ilo, fenilo, nitrofenilo ou fenilo mono- ou dissubstituido; R₂ é hidrogénio, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbo. no, benzoilo, p-clorobenzoilo, toluilo, tenoilo, furoilo, COR^ ou -COORg em que Rg é alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; e n é um inteiro de 3 a 5.

Os referidos compostos podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula geral

com um haleto de oxi-alquilo de fórmula

X(CH₂)_nOR₂ em que X é cloro ou bromo.

presente invento refere-se a novos derivados de dioxidos de benzotiazina com acção terapeu ticamente valiosa. Mais especialmente, o presente invento diz respeito a determinados novos derivados de éteres enol-oxi-alquilicos de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida e de vários outros compostos de oxicam infimamente relacionados com estes compostos, e que possuam um valor especial como substância activas (prodrugs) em virtude das suas proproedades quimiotera peuticas.

No passado, fizeram-se várias tentativas no sentido de se obterem novos agentes anti-inflamatórios com acção mais enérgica. A maioria das vezes, estes esforços foram dirigidos para a sintese e experimentação de vários compostos esteroides, tais como corticosteroides, ou de substâncias não-esteroides de natureza acidica, tais como fenilbutazona, indometacina e compostos semelhantes, incluindo um novo agente farmacêutico, conhecido por piroxicamo. Esta substância activa pertence à classe de 1,1-dióxidos de N-heteroaril-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-carboxamidas com acção anti-inflamatória/analgésica (conhecidos por oxicamos), que vêm refereidos e especificados na patente norte-americana No. 3 591 584, e em especial, é 1,1-dióxido de

4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida.

Outras substancias activas deste género vêm reveladas nas patentes norte-americanas Nos. 3 787 324, 3 822 258, 4 180 662 e 4 376 768 bem como na primeira publicação da patente alemã no 2 756 113 e no requeri mento de Patente Europeia No 138 223. A patente norte-americana No. 4 434 164 descreve e reivindica de maneira especifica os sais de etilenodiamina, monoetanolamina e dietanolamina de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamida, que são especialmente valiosos na forma de dosagem terapêutica, como agentes terapêuticos não-esteroides, para o tratamento de estados inflamatórios dolorosos, como aqueles causados por atrites reumatoides, dado que todos estes compostos são sólidos cristalinos, não-higroscópicos que se dissolvem rapidamente na água, num grau apreciável (elevada solubilidade na água). Na patente norte-americana No. 4.309.427, revelam-se determinados novos derivados acilicos (isto é, ésteres enólicos) de 1,1-dióxido

4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-l,2-benzotiazina-3-carbo xamida e de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, que são apropriados como agentes terapêuticos não-esteroides para aliviar várias afecções inflamatórias, incluindo as da pele, em especial, quando forem administrados por via optica. No entanto, na sequência da procura continua de agentes anti-inflamatórios ainda mais potentes faz-se sentir a falta de farmacos de acção anti-artritica, que possam ser ministrados por via oram e que ao mesmo tempo sejam menos ulcerativis do que os compostos de oxicam iniciais da técnica anterior.

Neste contexto, há que observar-se de que enquanto os referidos éteres de alquilo inferior de compostos de oxicam enólicos da patente norte-americana No. 3.892.740 não possuem qualquer acção anti-inflamatória apreciável, os éteres de oxi-alquilo dos compostos de oxicam enólicos, recentemente revelados, de acção anti-inflamatória e descritos na patente norte-americana No. 4.551.452, apresen tam a particularidade de que a parte de oxi-alquilo da molécula só abrange os grupos de -CF^-O-CH(CH^)-0- ou CH(CgH^)-0.

-6Em consequência disto, não se dis-

põe de qualquer dados (ou apenas de informações escassas) sobre o efeito de outros éteres oxi-alquilicos, neste domínio, e em especial, sobre compostos tais como os correspondentes éteres de oxi-alquilo inferior de oxicam compostos de enólicos, em que a parte de alquilo se dispõe sempre numa cadeia linear.

De acordo com os preceitos do presente invento descobriu-se agora que determinados novos derivados de éteres oxialquilicos enólicos, de cadeia recta, de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida e de vários outros compostos de oxicam'

I conhecidos intimamente relacionados, podem ser utilizados com | êxito na terapêutica como formas de substancias activasI (prodrugs) dos compostos de oxicam conhecidos, de acção anti- |

I -inflamatória e analgésica. Por conseguinte, os compostos, de acordo com o presente invento são úteis na terapia como| agentes terapêuticos não-esteroides para aliviar afecçõesι inflamatórias dolorosas, tais como aquelas provocadas pela artrite reumatóide. Os novos compostos de acordo com o presente invento correspondem à fórmula

em que R^ representa 2-piridilo, -2-piridilo, 6-cloro-2-piridilo, -tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo,

6-metil-2-píridilo, 6-fluoro-

5-metil-3-isoxazolilo, 2l-oxo-2,4,6-ciclo-heptatrien-

-2-ilo, fenilo, nitrofenilo ou fenilo mono- ou di-substituido, em que os substituintes podem ser flúor, cloro, bromo, trifluo tometilo, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono; R₂ representa hidrogénio, alcanoilo com 2 a 6 átomos de carbono, benzoilo, p-clorobenzoilo, toluilo, tenoilo, furoilo, -COR^ ou -COOR^, onde R^ representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; e n é um número inteiro de 3 a 5.

Como já se mencionou, os compostos do presente invento são úteis terqoeuticamente, como formas de substâncias activas (prodrugs) dos conhecidos compostos de oxicam, de acção anti-inflamatória e analgésica, de que derivam.

termo 'produg' adoptado neste contexto, refere-se a compostos que constituem precursores de fármacos (substâncias activas de fármacos) e que após a sua administração e absorção no organismo libertam o fármaco (substância activa), in vivo, por via de um processo metabólico, tal como hidrólise. Por conseguinte, estes novos compostos são particularmente valiosos como agentes terapêuticos não-esteroides para o tratamento de estados inflamatórios dolorosos, em especial, aqueles causados pela artrite reumatoide, e mostram-se especialmente indicados para serem ministrados em várias formas de dosagem farmacêuticas, inclusivé aquelas previstas para administração por via oral, tópica ou parentérica. Além disso, os 'produgs¹ do presente invento apresentam a caracteristica invulgar de exibirem uma acção anti-inflamatória acentuada, no que contrastam com os ésteres de alquilo inferior de compostos de oxicam, enóli-8-

cos, da técnica anterior (patente norte-americana No.

892.740). Estes compostos são também menos ulcerativos do que os compostos de oxicam acidicos de que derivam.

Por conseguinte, os referidos compostos do presente invento são preferentemente administrados por via oral, embora se possam também administrar por via parentérica e tópica, e as respectivas fórmulas galénicas são bastantes vantajosas.

i j

Neste contexto, revestem-se de in- j teresse especial os compostos preferidos de acordo com o pre- : sente invento, em que R, (na fórmula de constituição) repre- ί -L i senta 2-piridilo (isto é, derivados de piroxicam), R_? repre! senta hidrogénio ou -COOR^, onde representa alquilo com 1 a | 8 átomos de carbono e n é um número inteiro de 3 a 5.

j !

i

Compostos representativos tipicos | e preferidos de acordo com o presente invento, abrangem 1,1-dióxido de 4-/ 3-(hidróxi)-n-propiloxi7-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, 1,1-dióxido de 4-/~5-(hidróxi)-n-pentiloxi7-2-metim-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, 1,1-dióxido de 4—/~3— -(metoxicarboniloxi)-n-propiloxi7-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, 1,1-dióxido de 4-/ 3-(etoxicarboniloxi)-n-propiloxi7-2-metil-N(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, 1,1-dióxido de 4-/ 4-(etoxicarboniloxi)-n-butiloxi7-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida e 1,1-dióxido de 2-metil-4-/ 3-(n-octiloxicarboniloxi)-n-propiloxi7-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida.

Estes compostos mostram-se sobretudo eficazes no tratamento de muitos estados inflamatórios dolorosos, quando administrados por via oral.

Segundo o processo de preparação dos compostos de acordo com o presente invento, o composto de oxicam 'progenitor' de fórmula

CONHR₁ em que R^ é definido tal como se indica atrás, é tratado com pelo menos uma quantidade equivalente (em moles) de um halogeneto de oxialquilo de fórmula em que e n são tal como se define atrás, e X representa cloro ou bromo.

Geralmente, esta reacção realiza-se num solvente orgânico, inerte em relação aos reagentes de preferência, em condições essencialmente anidras, e na presença de pelo menos uma quantidade equivalente de uma base padrão apropriada. Um sistema reaccional especialmente vantajoso utiliza a acetona como solvente e carbonato de potássio como base, com adição de uma quantidade de 3 ou mais equivalentes molares de iodeto de sódio, caso se desejar, a fim de acelerar a reacção.

Note-se de que a quantidade da base padrão empregada deverá ser suficiente para neutralizar o haleto de hidrogénio libertado, formado durante a reacção. Um excesso do reagente -X não é critico para a reacção embora se empregasse geralmente este reagente em excesso para terminar a reacção num espaço de tempo mais curto. A velocidade da reacção depende também fortemente da natureza de X (por ex., Cl Br) e até um certo grau, da natureza do grupo RzOÍCHz) -, (em que R£ representa hidrogénio ou um radical orgânico, atrás definido).

De uma maneira geral, a reacção efectua-se a uma temperatura entre cerca de 50°C e cerca de 100°C, durante um período de cerca de 24 horas a cerca de 125 horas. Ao empregar-se a acetona como solvente e carbonato de potássio como base, a temperatura de refluxo da cetona constitui uma temperatura reaccional especialmente indicada para estes fins. Ha vantagem em seguir o decurso da reacção por cromatografia em camada fina, o que permite fixar tempos reaccionais suficientes para assegurar uma reacção completa e ao mesmo tempo, evitar qualquer aquecimento desnecessário e períodos reaccionais demasiado longos, resultando no aumento da formação de compostos secundários e diminuição do rendimento.

-li-

os compostos de partida, necessários ; para a preparação dos novos derivados de éteres enol-oxialqu_i j licos de acordo com o presente invento, são todos compostos conhecidos. Assim, por ex., 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida e 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida vêm descritos exaustivamente na patente norte-americana No. 3.591.584, concedida a J.G.Lombardino, bem como na publicação lavrada por J.G. Lombardino et al., no Journal of Medicinal Chemistry — - --- - '........ j wlume 16, pag. 493 (1973), inclusive a sua preparação a par- | tir de compostos orgânicos facilmente acessíveis. |

Os restantes compostos de oxicamo, ' infimamente aparentados, e necessários como compostos de partida no processo de acordo com o presente invento, podem ser I obtidos mediante processos bem conhecidos dos técnicos, por j ex., os referidos na parte que trata da técnica anterior, i na presente especificação.

Os pró-medicamentos de oxicamo de acordo com o presente invento adaptam-se facilmente à sua utilização como agentes anti-inflamatórias. Assim, por ex., o 1,1-dióxido de 4-/3-(hidroxi) -n-propiloxi7~2-metil-N-( 2-pir_i dinil)-2H-1,2-benzotiazina-3~carboxamida um composto tipico e preferido do presente invento, exerce uma acção anti-inflamatória no âmbito do ensaio para o edema da pata de ratazanas provocado por carraginina /descrito por c.A.Winter et al., Proc.Soc.Exp.Biol.Med. Vol 111, pag. 544 (196227, neste ensaio este composto activo conseguiu uma redução de 47% do inchaço quando administrado numa dose de 32 mg/kg, por via oral. Os derivados revelados na presente memória descritiva apresentam vantagens adicionais. Assim, por ex., todos estes

compostos provocam muito menos úlceras do que os compostos de oxicam progenitores, dos quais derivam. Talvez a razão deste fenómeno possa ser explicada pela circunstância de, após a sua absorção pelo tracto gastrointestinal, os compostos do presente invento serem hidrolisados, in vivo, para os correspondentes compostos de oxicam progenitores, de acção anti-inflamatória. Dado que os compostos de acordo com o presente invento são nitidamente não-acidicos, o impacto no tracto gastrointestinal provocado pelos compostos de oxicam acidicos, progenitores, pode ser minimizado num grau considerável.

Os pró-medicamentos de oxicamo de acordo com o presente invento podem ser administrados por via oral parentérica ou por via tópica.

De uma maneira geral, estes compostos activos são administrados, com vantagem, em doses que variam entre cerca de 5,0 mg e cerca de 1000 mg, por dia se bem que possa haver variações em função do peso corporal e do estado de saude do paciente que está a ser tratado, e ainda de acordo com a via especifica de administração. No entanto, emprega-se preferentemente uma posologia que varia entre cerca de 0,08 e cerca de 16 mg por kg de peso corporal, por dia. Mesmo assim, ainda poderão surgir alterações segundo a resposta do individuo ao referido medicamento, bem como em função da fórmula galénica escolhida e do período de tempo e dos intervalos em que se realizam as administrações. Nalguns casos, níveis de dosagem inferiores ao limite inferior atrás referido poderão ser perfeitamente suficientes, ao passo que noutros casos, poder-se-ão empregar doses ainda mais elevadas sem provocar efeitos colaterais sempre que estes níveis de dosagem mais altos sejam divididos primeiro em várias doses mais pequenas para serem ministradas durante o dia.

Os pró-medicamentos de oxicamo, de acordo com o presente invento, podem ser administrados, quer isoladamente, quer em combinação com veiculos, farmaceuticamente aceitáveis, por qualquer uma das três vias de administração , referidas atrás. Mais especialmente, os novos compos tos terapeuticamente úteis do presente invento podem ser administrados em variadíssimas formas de dosaqem, isto é eles podem ser misturados com vários excipientes inertes, farmaceuticamente aceitáveis, sob a forma de comprimidos, capsulas pastilhas, trociscos ,caramelos, pós, líquidos pulverizáveis (sprays), cremes, pomadas, supositórios, geles, pastas, loções, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, etc.

Veiculos deste género incluem diluentes sólidos ou materiais de enchimento, meios aquosos esterilizados e vários solventes orgânicos não-tóxicos, etc. Além disso, as composições farmacêuticas orais poderão ser edulcorantes e/ou aromatizantes de forma apropriada. De uma maneira geral, os compostos terapeuticamente úteis deste inven to estão presentes nas referidas formas de dosagem em concentração que variam entre cerca de 0,5% e cerca de 90% em peso.

Para a administração por via oral, os comprimidos contendo vários excipientes, tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina, podem ser empregados juntamente com vários agentes desintegrantes, tais como amidos, e de preferência, amido de milho, fécula de batata ou amido de tapioca, ácido alginico e certos complexos de silicatos e ainda juntamente com ligantes granulosos, tais como polivinilpirrolidona, sucrose, gelatina e acácia.

Além disso, para a preparação de comprimidos são ainda muito úteis agentes emolientes, tais como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco. Composições sólidas de géneros semelhantes podem também ser utilizadas como materiais de enchimento nas cápsulas de gelatina; materiais preferidos incluem também lactose, bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular. Para as suspensões aquosas e/ou elixires destinados à administração por via oral, o composto activo pode ser misturado (combinado) com várias substâncias edulcorantes ou aromatizantes, corantes ou pigmentos e, caso seja desejado, também com agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes, tais como água, etanol, propileno glicol, glicerol e misturaa destes compostos entre si.

Para a administração parentérica podem empregar-se soluções destes compostos activos de oxicam quer em óleo de sésamo ou óleo de amendoim ou em propileno glicol aquoso. As soluções aquosas devem ser tamponadas de maneira apropriada (pH>8), se necessário, e o diluente liquido deve ser primeiro tornado isotónico.

Estas soluções aquosas são apropriadas para as iníecções por via intravenosa. As soluções oleosas são utilizadas para injecções subcutâneas, intra-articulares e intramusculares. È também possível administrar os referidos éteres de oxicamo por via tópica, no tratamento de doenças inflamatórias da pele ou da vista; este tratamento poder-se-à realizar mediante cremes, geles, pastas, pomadas, soluções e preparados similares, de acordo com a praxe farmacêutica usual.

-15ί!

| A acção anti-inflamatória dos compo£ i tos do presente invento pode demonstrar-se através do já mencionado ensaio-padrão para o edema da pata de ratazanas, induzindo por carragenina. Neste ensaio, determina-se a actividade anti-inflamatória pela inibição (%) da formação de edemas na pata traseira de ratazanas-albinos (machos, com um peso corporal de 150 a 190 g), que se verifique em resposta a uma injecção sub-plantar de carragenina.

ί A carragenina injecta-se como suspensão aquosa, a 1% (0,05 ml), 1 hora após a administração oral do fármaco, que se ministra, geralmente sob a forma de uma solução aquosa. Em seguida, avalia-se a formação de edemas pela medição do volume inicial da pata injectada, bem como passadas 3 horas sobre a injecção de carragenina. O aumento do volume , após 3 horas da injecção de carraginina. O aumento do volume, 3 horas após a injecção de carraginina representa a resposta do indivíduo. Considera-se que os compostos têm acção terapêutica se a diferença na resposta entre os animais ί tratados com o composto activo (6 ratazanas/grupo de ensaio) e um grupo-testemunha que só recebeu o veiculo, se revelar significativa,em comparação com os resultados alcançados por um composto-padrão, tal como fenilbutazona, numa concentração de 33 mg/kg e administrado por via oral.

Preparação A

Uma solução de 8 ml (0,104 mole) de cloroformato de metilo, em 25 ml de benzeno, é adicionada, gota a gota, a uma solução bem remexida de 9,38 ml (0,104 moles) de 3-bromo-n-propanol, dissolvido em 25 ml de benzeno. Em seguida, a mistura reaccional é arrefecida até 0°C, com um banho de gelo/água, e a esta temperatura, junta-se lentamente uma solução de 8,3 ml (0,104 mole) de piridina, dissolvidos em 25 ml de benzeno.

Em seguida, a mistura reaccional resultante é agitada, durante 1 hora, a 0°C, e durante 4 horas, à temperatura ambiente (a/20°C), numa atmosfera de azoto. Seguidamente, juntam-se 100 ml de éter dietilico à mistura resultante e o cloridrato de piridina precipitado é removido da mistura mediante filtração.

Em seguida, o filtrado é lavado duas vezes com ácido clorídrico 3N e 1 vez com uma solução de cloreto de sódio, após o que se procede à secagem sobre sulfato de sódio anidro. Depois de se removerem o agente excicante por filtração e o solvente por evaporação, sob pressão reduzida, obtêm-se 15,0 g (rendimento de 73%) de carbonato de 3-bromo-n-propil-metilo, sob a forma de um liquido incolor. O produto liquido é caracterizado por meio de espectro de ressonância magnética nuclear.

Preparação B

Uma solução de 19,1 ml (0,20 mole) de cloroformato de etilo, dissolvidos em 25 ml de benzeno é adicionada, gota a gota, a uma solução bem agitada de 18 ml (0,20 mole) de 3-bromo-n-propanol dissolvidos em 25 ml de benzeno, e que tinha sido arrefecida até 0°C mediante um banho de gelo/água. Terminada esta operação, a mistura reaccional é tratada com 19,1 ml (0,20 mole) de piridina, também adicionada gota a gota. Em seguida a suspensão branca, resultante é agitada, durante um periodo de 1 hora, a 0°C (numa atmosfera de azoto), e durante 6 horas à temepratura ambiente. Ao fim deste periodo remove-se, por filtração, o cloridrato de piridina e lava-se o filtrado orgânico, duas vezes com 50 ml de ácido clorídrico 3N e uma vez com 50 ml de uma solução de cloreto de sódio; seguidamente seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de re mover o exsicante por meio de filtração, e o solvente por evaporação sob pressão reduzida, obtém-se um liquido incolor como residuo. Este residuo é depois agitado num alto vácuo durante a noite por um periodo de cerca de 16 horas, obtendo-se por último, 33,8 g (rendimento de 80%) de carbonato de 3-bromo-n-propil-etilo (sob a forma de um liquido incolor) O produto liquido resultante é caracterizado por meio de espectroscopia de massa, ressonância magnética nuclear e espectro de absorção no infra-vermelho.

-18i:

Preparação C

Uma solução de 1,82 ml (0,019 mole) de cloroformato de etilo, em 25 ml de benzeno, foi adicionada, gota a gota, a uma solução bem agitada, de 3,0 g (0,019 mole) de 4-bromo-n-butanol, dissolvidos, em 25 ml de benzeno. Em seguida, a mistura reaccional é arrefecida até 0°C, com um banho de água/gelo, após o que se juntam 1,56 ml (0,019 mole) de piridina dissolvida em 25 ml de benzeno, e que foi adicionada gota a gota. Seguidamente, a suspensão amarelo resultante é agitada, a 0°C, durante um periodo de 1 hora, e em seguida à temperatura ambiente, durante um periodo de 4 horas, numa atmosfera de azoto. Ao fim deste periodo, juntam-se 100 ml de éter dietilico à mistura resultante e remove-se o cloridrato de piridina precipitado mediante filtração. Em seguida, o filtrado orgânico é lavado 2 vezes com ácido clorídrico 3N e 1 vez com uma solução de cloreto de sódio; seca-se depois com sulfato de sódio anidro. Uma vez removido o agente exsicante mediante filtração, e o solvente por meio de evaporação, num vácuo, obtem-se 3,38 g (rendimento de 79%) de carbonato de 4-bromo-n-butiletilo sob a forma de um liquido incolor, límpido, o produto obtido é caracterizado por ressonância magnética nuclear e pelo espectro de absorção no infra-vermelho.

Preparação D

Uma solução de 20 g (0,104 mole) de cloroformato de n-octilo, dissolvidos em 25 ml de benzeno, é gotejada para uma solução, bem agitada, de 9,38 ml (0,104 mole) de 3-bromo-n-propanol, dissolvido em 25 ml de benzeno e que tinha sido arrefecida até 0°C com o auxilio de um banho de gelo/água. Terminada esta operação, a mistura reaccional é tratada com 8,3 ml (0,104 mole) de piridina, também adicionados gota a gota. Em seguida, a suspensão branca obtida é agitada durante 30 minutos, a 0°C, e depois durante um periodo de 5 horas, à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto. Ao fim deste periodo juntam-se 100 ml de éter de dietilo à mistura resultante e remove-se por filtração, o cloridrato de piridina precipitado. Em seguida, o filtrado orgânico é lavado duas vezes com ácido clorídrico 3N e uma vez com uma solução de cloreto cfe sódio; seca-se com sulfato de magnésio anidro. Depois de re mover o agente exsicante por meio de filtração e o solvente mediante evaporação, sob pressão reduzida, obtêm-se 26,31 g (rendimento de 86%) de carbonato de 3-bromo-n-propil-n-propil-n-octilo sob a forma de um liquido incolor. O produto liquido é caracterizado por meio de ressonância magnética nuclear e do espectro de absorção no infra-vermelho.

-20Exemplo 1

Uma mistura de 3,0 g (0,0096 mole) de 1,1-dióxido de 4-hidroxi~2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida (preparada tal como se revela na patente norte-americana No. 3.591.584) 2,60 g (0,0272 mole) de 3-bromo-l-propanol e 2,50 g (0,018 mole) de carbonato de potássio, em 40 ml de acetona, é mantida a refluxo, durante um periodo de 3 dias, numa atmosfera de azoto. Ao fim deste periodo, remove-se o solvente, num vácuo, obtendo-se um óleo/sólido amarelo como resíduo que em seguida é dissolvido em cloreto de metileno/água. Seguidamente, lava-se (1 x) com água a fase orgânica separada e 1 x com uma solução de cloreto de sódio e, por fim seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois da remoção do agente exsicante, por filtração, e do solvente por meio de evaporação num vácuo obtem-se um óleo amarelo como residuo (rendimento: cerca de 5,7 g).

Este material obtido é submetido a cromatografia numa coluna de silica-gel, utilizando-se como sistema eluente acetato de etilo/ cloreto de metileno (1 : 1 em volume) e obtem-se 670 mg (rendimento de 18%) de 1,1-dióxido de 4-/^-3-(hidroxi)-n-propiloxi7-2-metil-N~(2-piridinil)-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida sob a forma de um sólido espumoso. A recristalização do sólido em isopropanol forneceu depois 480 mg de cristais fracamente amarelos esbranquiçados, com ponto de fusão de 136-137°C.

O produto puro é caracterizado melhor por meio de espectroscopia de massa, ressonância magnética nuclear e cromatografia em camada fina, para além da análise elementar.

Análise: Calculada para : C, 55,52; H, 4,72;

N, 10,79

Encontrado:

C, 55,20; H, 4,94; N, 11,06

Exemplo 2

Uma mistura de 3,0 g (0,00906 mole) de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, 3,33 g (0,0272 mole) de 5-cloro-1-pentanol e 2,5 g (0,0182 mole) de carbonato de potássio, em 40 ml de acetona é mantida a refluxo durante um periodo de 1 hora, numa atmosfera de azoto. Em seguida, adicionam-se 5 equivalentes de iodeto de sódio (2,27 g) à mistura resultante e mantém-se a mistura a refluxo durante mais 48 horas. Ao fim deste periodo, o solvente é eliminado, num vácuo e o residuo é dissolvido em cloreto de metileno (150 ml)/ /água (150 ml), formando-se um sistema de uma solução de 2 fases. Em seguida, a fase orgânica separada é lavada (1 x ) com uma solução de cloreto de sódio e é seca sobre sulfato de sódio anidro. Após remoção do agente exsicante por filtração e do solvente por evaporação, a pressão reduzida, obtém-se um óleo amarelo como residuo. Este óleo é submetido a cromatografia numa coluna de silica-gel, utilizando-se acetato de etilo/cloreto de metileno (1 : 1, em volume) como sistema eluente, dando origem a um óleo puro. 0 tratamento do produto oleoso com tolueno/hexano ainda deu origem à formação de um óleo, obtendo-se cristais depois de congelar o referido óleo durante 2 dias e de triturá-lo com

hexano. Obtém-se, por último, 1,1-dióxido de 4-/ 5-(hidroxi) -n-pentiloxi7-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida puro (P.F. = 111-112°C). O produto puro é caracterizado melhor por meio de espectroscopia de massa, ressonância magnética nuclear, cromatografia em camada fina e espectros de absorção no infra-vermelho, para além da análise elementar.

Análise: Calculada para ^C20^H23^N3^5'^S: C, 57,54; H, 5,55; N, 10,06

Encontrado: C, 57,10; H, 5,50; N, 9,94.

Exemplo 3

Uma mistura de 1,02 g (0,00302 mole) de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil) -2H-1,2-benzotiazina-carboxamida 1,8 g (0,00906 mole) de carbonato de 3-bromo-n-propilmetilo (o produto da Preparação A) e 834 mg (0,00604 mole) de carbonato de potássio, em 100 ml de acetona, é mantida a refluxo, durante um periodo de 24 horas, numa atmosfera de azoto. Juntam-se à mistura 3 equivalentes de iodeto de sódio (1,36) e 1,8 g de carbonato de 3-bromo-n-propilmetilo e continua-se a manter a mistura a refluxo durante um periodo de 32 horas.

j Nesta altura, juntam-se à mistura i resultante mais 1,36 g de iodeto de sódio e 1,8 g de carbonato de 3-bromo-n-propilmetilo, e mantem-se a mistura a re- ! fluxo por mais 3 dias. Terminado este periodo, a mistura i reaccional obtida é arrefecida até à temperatura ambiente (20°C) e, em seguida, é concentrada num vácuo. 0 residuo é distribuído entre água e cloreto de metileno e a fase orgânica separada é depois lavada (2 x) com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e 1 vez com uma solução de cloreto de sódio; em seguida, seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois de remover o exsicante por filtração e de eliminar o solvente por meio de evaporação, sob pressão reduzida, obtem-se um liquido amarelo como residuo. Este material é submetido a cromatografia sobre 100 g de silicagel (0,020 - 0,063 mm) e é eluido com hexano/aeetato de etilo, obtendo-se 500 mg (37%) de 1,1-dióxido de 4-/ 3-(metoxicarboniloxi)-n-propiloxi7-2-metil-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida sob a forma de um óleo viscoso incolor. Ao submeter-se o produto oleoso a um alto vácuo (1,0 mg/Hg), à temperatura ambiente, durante um periodo de 18 horas, deu-se cristalização e obtiveram-se 300 mg (22%) de um sólido fracamente amarelo com ponto de fusão de 106-108°C. O produto puro é caracterizado melhor mediante cromatografia em camada fina e pelos espectros de absorção no infra-vermelho, para além da análise elementar.

Análise Calculada para ^C20^H21^N3Q7^S: C, 53,68; H, 4,73; N, 9,39.

Encontrado:

C, 53,04; H, 4,76; N, 9,00.

Uma mistura de 1,0 g (0,00302 mole) de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida 1,9 g (0,00906 mole) de carbonato de 3-bromo-n-propiletilo (o produto obtido na Preparação B) e 834 mg (0,00604 mole) de carbonato de potássio, em 100 ml de acetona é aquecida ao refluxo, numa atmosfera de azoto. Em seguida, juntam-se à mistura resultante 3 equivalentes de iodeto de sódio (1,36 g) e 1,9 g de carbonato de 3-bromo-n-propiletilo e mantém-se a mistura a refluxo durante mais 7 horas. Em seguida, juntam-se mais

1,3 g de iodeto de sódio à mistura resultante, e continua-se a mantar a mistura reaccional a refluxo durante um periodo de 48 horas. Em seguida, a mistura obtida é tratada com mais 1,9 g de carbonato de 3-bromo-n-propiletilo e continua-se a manter a mistura a refluxo por 24 horas adicionais. Ao fim deste periodo, a mistura reaccional resultante é arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida é concentrada, num vácuo para remover o solvente. Este resíduo obtido é distribuído entre cloreto de metileno e água, e a fase orgâica separada é depois lavada (2 x) com uma solução saturada, aquosa de bicarbonato de sódio e 1 vez com uma solução de cloreto de sódio, e em seguida, seca-se com sulfato de magnésio anidro. Após remoção do exsicante por meio de filtração, e do solvente, por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtem-se um material residual, em bruto. Este material é submetido a cromatografia sobre 100 g de silicagel (0,038 a 0,063 mm) e eluido com cloreto de metileno/acetato de etilo (4 : 1, em volume), obtendo-se 300 mg (22%) de 1,1-dióxido de 4-/~3-(etoxicarboniloxi)-n-propiloxi7-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, puro (P.F. = 137 - 139°C) tendo sido primeiro triturado com éter isopropilico e seco até se manter constante. O produto sólido, branco puro, é caracterizado melhor por espectroscopia de massa ressonância magnética nuclear, cromatografia em camada fina e espectros de absorção no infra-vermelho, para além da análise elementar.

-25^C21^H23^N3°7^{S: C}' ⁵⁴'⁶⁵' ^H' ⁵'⁰²'

N, 9,11

ί Análise Calculada para

I

Encontrado:

C, 54,25; H, 4,89; N, 8,95.

Exemplo 5 i

I

I i

Uma mistura de 1,08 (0,0033 mole) de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-( 2-piridinil)-2H-1,2benzotiazina-3-carboxamida, 2,2 g (0,0098 mole) de carbonato de 4-bromo-n-butiletilo (o produto obtido na preparação C) e 8,34 mg (0,0064nole) de carbonato de potássio, em 150 ml de acetona, é mantida a refluxo durante um periodo de 18 horas, numa atmosfera de azoto.

Em seguida, juntam-se à mistura resuL tante, mais l,lg (0,0049 mole) de carbonato de 4-bromo-n-butiletilo e 960 mg (0,0064 mole) de iodeto de sódio e mantem-se a mistura a refluxo, durante um periodo de 3 dias. Ao fim deste periodo, a mistura reaccional resultante é arrefecida até à temperatura ambiente, e em seguida, é concentrada num vácuo, a fim de remover o solvente. O residuo é distribuído entre cloreto de metileno/água e a fase orgânica separada é lavada duas vezes com uma solução saturada, aquosa de bicarbonato de sódio e uma vez com uma solução de

cloreto de sódio; em seguida, seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de remover o agente exsicante, por meio de filtração e de separar o solvente por evaporação, sob pressão reduzida obtem-se um liquido amarelo-alaranjado como residuo. Este material é cromatografado sobre 60 g de silica-gel (0,038 - 0,063 mm) e é eluido com cloreto de metileno/acetato de etilo (9 : 1, em volume) obtendo-se 167 mg (10%) de 1,1-dióxido de 4-/^-4-(etoxicarboniloxi)-n-butiloxi7-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxsmida, puro com ponto de fusão de 111-112°C) sob a forma de um sólido branco. O produto puro é caracterizado por cromatografia em camada fina e pelos espectros de absorção no infra-vermelho, para além da análise elementar.

Análise Calculada para:	^C22^H25^N3°7^S:	C, 55,57; H, 5,30; N,
	8,85
Encontrado:	C, 55,02;	H, 5,35; N, 8,62.

-27Exemplo 6

Uma mistura de 1,0 g (0,00302 mole) de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, 2,67 g (0,00906 mole) de carbonato de 3-bromo-n-propil-n-octil (o produto obtido da Preparação D) e 834 mg (0,00604 mole) de carbonato de potássio, em 100 ml de acetona, é mantida a refluxo durante um periodo de 18 horas, numa atmosfera de azoto. Em seguida juntam-se à mistura obtida 3 equivalentes molares de iodeto de sódio (1,36 g) e 2,67 g de carbonato de 3-bromo-n-propil-n-octilo e continua-se a manter a refluxo durante um periodo de 24 horas. Em seguida, juntam-se à mistura resultante mais 1,36 g de iodeto de sódio e 2,67 g de carbonato de 3-bromo-n-propil-n-octilo, e continua-se ao refluxo durante mais 3 1/2 dias.

Decorrido este periodo, a mistura reaccional obtido é arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida é concentrada, num vácuo. O resíduo é de novo dissolvido em cloreto de metileno e a solução orgânica é lavada duas vezes com uma solução saturada, aquosa de bicarbonato de sódio, e 1 vez com água, e seguidamente, seca-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir à remoção de evaporação, num vácuo, obtem-se um liquido cor-de-laranja como resíduo. Este material é cramatografado sobre 100 g de silica-gel (0,0063 - 0,020 mm) e eluido com cloreto de metileno/acetato de etilo (4 : 1, em volume), seguirido-se cromatografia adicional sobre silica-gel, com hexano/acetato de etilo (1 : 1, em volume) como eluente. Obtém-se assim, 400 mg (24%) de 1,1-dióxido de 2-metil-4-/^-3-(n-octiloxicarboniloxi)-n-propiloxi7-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida puro, sob a forma de um óleo viscoso, amarelo que solidifica rapidamente, transformando-se num produto

sólido amarelo com ponto de fusão de 55-57°C. 0 produto puro é caracterizado melhor por espectroscopia de massa, cro matografia em camada fina e espectros de absorção no infra-vermelho para além da análise elementar.

Análise

Calcaulada para

^C27^H35^N3°7^{S: C}' ⁵⁹'⁴³' ^H' ⁶'⁴⁷ N, 7,70

Encontrado:

C, 58,78; H, 6,26; N, 7,44.

Claims

lã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula em que representa 2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 6-fluoro-2-piridilo, 6-cloro-2-piridilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, l-oxo-2,4,6-ciclo-heptatrien-2-ilo, fenilo, nitrofenilo ou fenilo mono- ou di-substituido, onde cada substituinte poderá ser flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, ou alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, R₂ representa hidrogénio, a_l canoilo com 2 a 6 átomos de carbono, benzoilo, p-clorobenzoilo toluilo, tenoilo, furoilo, -COR^ ou -COOR^, em que R^ representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; e n-representa um número inteiro de 3 a 5; caracterizado por se fazer reagir um composto oxicamo de fórmula em que R^ é tal como se define atrás com um composto haleto de oxi-alquilo de fórmula ^X(CH2>n-^0E2· com que R£ e n são tal como se define anteriormente, e X representa cloro ou bromo.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por se empregar pelo menos uma quantidade equimolar do reagente haleto de oxi-alquilo relativamente ao oxicamo de partida.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida reacção se realizar num solvente orgânico inerte, em condições essencialmente anidras e na presença de uma quantidade pelo menos equivalente de uma base padrão apropriada.

I
4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a referida reacção se realizar numa gama de temperaturas entre cerca de 50°C e cerca de 100°C, durante um periodo reaccional de pele menos 24 horas.
5â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido solvente ser acetona e a refereida base ser carbonato de potássio.
6§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1,1-dióxido de

4-/3-(hidroxi)-n-propiloxi7-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2benzotiazina-3-carboxamida.
7θ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1,1-dióxido de 4-/^-5-(hidroxi)-n-pentiloxi7-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamida.
8.a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1,1-dióxido de 4-/~3(metoxicarboniloxi)-n~propiloxi7-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida.
9^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1,1-dióxido de 4-/ 3-(etoxicarboniloxi)-n-propiloxi7-2-metil-N-(2-piridinil)2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida.

-3210â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1,1-dióxido de 2-metil-4-/~3(n-octiloxicarboniloxi)-n-propiloxi7-N(2-piridinil)-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida.