JPS6033110B2 - ジベンズアゼピン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な５・６ージヒドロジベンズ〔ｂ・ｅ〕ア
ゼピン譲導体、その製造方法並びに該化合物を活性成分
とする鎮痛抗炎症剤に関する。

本発明によれば、−般式 式中、Ｒ，は低級アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子
、ハロゲン原子又はニトロ基を表わし、Ｒ３は水素原子
又はハロゲン原子を表わし、Ｒ４は水素原子又は低級ア
ルキル基を表わす、の５・６ージヒドロジベンズ〔ｂ・
ｅ〕アゼピン、又はその塩、ェステルもしくはアミド譲
導体が提供される。

上記（１）の化合物又はその塩、ェステルもしくはアミ
ド誘導体の大部分のものは優れた鎮痛及び／又は抗炎症
作用を有しており、鎮痛抗炎症剤として有用である。特
に、本発明の式（１）の化合物又はその塩、ェステルも
しくはアミド謎導体は、従来公知の多くの鎮痛抗症剤が
何れも消化管障害を伴なうのに対し、かかる副作用を示
さない点で極めて特徴的である。本明細書において、「
低級ァルキル基」なる語は炭素原子数６個まで、好まし
くは１〜４個の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を
意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはｉｓｏ−
プロピル、ｎ−、ｌｓｏ、ｓｅｃ−もしくはにｒｔ−ブ
チル、ｎーベンチル基等が挙げられる。

上記式（１）において、Ｒ，が低級ァルキル基を表わす
場合には、該低級アルキル基としては中でも炭素原子数
１〜４個の直鎖状のアルキル基、殊にメチル、エチル及
びｎープロピル基が好適であり、他方、Ｒ４が低級アル
キル基を表わす場合には、該低級アルキタル基は直鎖状
もしくは分岐鎖状のいずれであってもよいが、就中メチ
ル基が適当である。また、本明細書において、「ハロゲ
ン原子」なる語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原
子の４種が包含され、特に塩素及び臭素原子が好適で０
ある。

しかして、本発明により提供される式（１）の化合物の
中で好適なものは、式式中、Ｒ，．は炭素原子数１〜４
個のアルキル基を表わし、Ｒａは水素原子、塩素原子、
臭素原子又はニトロ基を表わし、Ｒ３，は水素原子、塩
素原子又は臭素原子を表わし、Ｒ４，は水素原子又はメ
チル基を表わす、の化合物であり、さらに好適には、下
記式式中、Ｒ，２はメチル基、エチル基又はｎープロピ
ル基を表わし、Ｒ２２は水素原子、塩素原子又は臭素原
子を表わし、Ｒ３，は水素原子、塩素原子又は臭素原子
を表わし、Ｒ４，は水素原子又はメチル基を表わす、の
化合物である。

上記式（１一ｂ）の化合物及びその塩、ェステル又はア
ミド誘導体は非常に顕著な鎮痛及び／又は抗炎症作用を
有しており、特に好適な化合物である。

上記式（１）、（１−ａ）又は（１一ｂ）によって表わ
される化合物の代表例を示せば次の通りである。

５・６ージヒドロー５−メチル一１１−オキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピンー１一酢酸、５・６−ジヒドロ−５
ーメチル−１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−
２一酢酸、５・６ージヒドロー５ーメチルー１１−オキ
ソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー３一酢酸、５・６−ジ
ヒドロ−５ーエチル−１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕
アゼピンー１一酢酸、５・６−ジヒド。

一５ーエチル−１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピ
ンー２一酢酸、５・６ージヒドロー５−エチル−１１ー
オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー３一酢酸、５・６
ージヒドロー５一ｎープロピル−１１−オキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピンー１−酢酸、夕 ５・６ージヒドロ
−５一ｎープロピル−１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕
アゼピンー２−酢酸、５・６−ジヒドロー５−ｎ−プロ
ピルー１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−３一
酢酸、５・６ージヒドロ−４ークロロ−５−メチル一０
１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２一酢酸、
５・６ージヒドロー４−ブロモ−５−メチル一１１−オ
キソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−酢酸、夕 ５・
６−ジヒドロ−４−クロロー５−エチル一１１ーオキソ
ジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２−酢酸、５・６−ジヒ
ドロ−４ープロモ−５−エチル−１１ーオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢０酸、５・６ージヒドロー
５−メチル一７−クロロ−１１−オキソジベンズ〔ｂ・
ｅ〕アゼピンー２一酢酸、５・６−ジヒドロー５−メチ
ル一８ークロロ−１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼ
ピンー２−酢酸、５・６ージヒドロー５−メチル一９ー
クロロ−１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕ァゼピンー２
一酢酸、５・６ージヒドロ−５ーメチル−１０ークロロ
−１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−酢酸
、５・６ージヒドロー４ーニトロ−５ーメチルー１１−
オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２−酢酸、２一（
５・６ージヒドロー５ーメチルー１１−オキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピン−１ーイル）プロピオン酸、２一（
５・６−ジヒドロー５−メチル−１１ーオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−イル）プロピオン酸、２−（
５・６ージヒドロ−５−メチル−１１ーオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ）アゼピンー３ーイル）プロピオン酸、２一（
５・６−ジヒドロー５ーエチルー１１ーオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピン−１−イル）プロピオン酸、２一（
５・６ージヒドロー５−エチル一１１ーオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２ーイル）プロピオン酸、２一（
５・６−ジヒドロー５ーエチルー１１ーオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピンー３ーイル）プロピオン酸、２−（
５・６−ジヒドロー５一ｎ−プロピルー１１ーオキソジ
ベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２ーイル）プロピオン酸、
２−（５・６ージヒドロ−４ークロロー５−メチル一１
１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２ーィル）プ
ロピオン酸、２一（５・６ージヒドロー４ープロモー５
ーメチル−１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー
２−イル）プロピオン酸、２一（５・６−ジヒドロー５
−メチル−８ークロロ−１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ
〕アゼピンー２−ィル）プロピオン酸、２一（５・６ー
ジヒドロー４一クロロー５ーエチルー１１ーオキソジベ
ンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２ーイル）プロピオン酸、２
−（５・６−ジヒドロ−４ーブロモー５ーエチル−１１
ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−ィル）プロ
ピオン酸、２一（５・６−ジヒド。

一５ーエチル−８ークロロー１１−オキソジベンズ〔ｂ
・ｅ〕アゼピン−２ーィル）フ。。ピオン酸、２−（５
・６−ジヒドロー４ーニトロー５ーエチルー１１ーオキ
ソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−イル）プロピオン
酸、２一（５・６−ジヒドロー５−メチル−１１ーオキ
ソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−ィル）酪酸、２一
（５・６ージヒドロー５ーエチルー１１ーオキソジベン
ズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２ーィル）酪酸など。

上記式（１）、（１一ａ）又は（１−ｂ）の化合物はま
た、塩、ェステル又はアミド誘導体の形態であることが
できる。

かかるカルボキシル基に対応する塩の例には、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；
カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ士類金属
塩；アルミニウム塩などのその他の金属塩；ジェチルア
ミン塩、トリェチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩の如き脂肪族又は脂環式アミンとの塩；ピロリジン塩
、ピベリジン塩、モルホリン塩の如き飽和へテロ環式ア
ミンとの塩；ビリジン塩、ピコリン塩の如き不飽和へテ
ロ環式アミンとの塩；ブルシン塩、モルフィン塩、など
の有機塩基との塩；アンモニウム塩などが挙げられ、中
でも製薬学的に許容し得る塩が好ましい。

また、式（１）の化合物のェステルとしては、下記式式
中、Ｒ７は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わ
し、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義の通りである
、で表わされるものが適している。

上記式（１−ｃ）において、Ｒ７によって表わされる炭
化水素基としては炭素原子数２個まで、好ましくは１〜
１劫固のものが好適であり、例えば、メチル、エチル、
ｎ−もしくはｉｓｏーブロピル・ｎ一、ＩＳ０一、Ｓｅ
ｃ−もしくはｔｅｎ−プチル基の如き低級アルキル基；
アリル基の如き低級アルケニル基；シクロベンチル、シ
クロヘキシル基の如き炭素原子数３〜９個のシクロアル
キル基：ペンジル、フエネチル、ジフヱニルメチル、ト
リチル基等のアラルキル基、などが挙げられる。

これら基はさらに１個もしくはそれ以上の置換基を有す
ることができ、かかる置換基の具体例としては、例えば
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ケタ
ール基、アセタール基などが挙げられ、置換基を有する
上記炭化水素基の具体例としては、例えばヒドロキシエ
チル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、エトキシ
エチル、２．３一ジヒドロキシプロピル、２・２ージメ
チルー１・３ージオキソランー５ーイルメチル、２・２
ーメチルエチルー１・３ージオキソラン−５−イルメチ
ル、ケタール化されていてもよい糟アルコール磯基など
が包含される。しかして、前記式（１）の化合物のェス
テルとしては、特に、低級アルキルェステル、モノーも
しくはジーヒドロキシ低級アルキルェステル、低級アル
コキシ低級アルキルェステル、ケタール化されたポリヒ
ドロキシ低級アルキルェステルが挙げられる。

さらに、式（１）の化合物のアミド誘導体としては、下
記式式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に水素原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、ヒドロキシ基又は
置換基を有していてもよいアミノ基を表わすか、Ｒ８と
Ｒ９とは一緒になって、酸素原子、ィオウ原子又は窒素
原子を含有していてもよい低級アルキレン基を表わす、
で表わされるものが好ましい。

上記式（１一ｄ）において、置換基を有していてもよい
炭化水素基としては、前記式（１一ｃ）について例示し
たと同様のものが挙げられ、置換基を有していてもよい
アミノ基としては、例えばアミノ基、モノ（低級アルキ
ル）アミノ基、ジ（低級アルキル）アミ／基、フェニル
アミノ基等が包含され、また、Ｒ８とＲ９とが一緒にな
って、酸素原子、ィオゥ原子又は窒素原子を含有してい
てもよい低級アルキレン基を表わす場合の基の具体例に
は、ピロリジノ基、ピベリジノ基、モルホリ／基、４−
メチルピベラジノ基、チオモルホリン基などの５−又は
６一員の複数環基が包含される。

しかして、前記式（１）の化合物のアミド誘導体として
は、特に低級アルキルアミド、ヒドロキシ低級アルキル
アミド、ヒドロキシアミドなどが挙げられる。

上記に説明した式（１）の化合物の塩、ェステル及びア
ミド誘導体の二、三の代表例を示せば次の通りである。

なお、本発明は下記の例示によって何ら制限されるもの
ではなく、前記式（１）の化合物の塩、ェステル及びア
ミド誘導体はいずれも本発明の範囲内に包含されること
を理解すべきである。５・６ージヒドロー５ーメチル−
１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−酢酸ナ
トリウム、５・６ージヒドロー５ーメチル−１１ーオキ
ソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２−酢酸ジーヒドロキ
シエチルエステル、５・６−ジヒドロー５ーメチル−１
１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸２・
２ージメチルー１・３ージオキソラン−５−イルメチル
エステル、５・６−ジヒドロ−５ーメチル−１１ーオキ
ソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−酢酸メチルヱステ
ル、５・６−ジヒドロ−５ーエチルー１１−オキソジベ
ンズ〔ｂ・ｅ〕ァゼピン−２−酢酸メチルェステル、５
・６ージヒドロー５−ｎープ。

ピル−１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼビンー２−
酢酸メチ ールエステル、５・６ージヒドロ−５ーメチ
ルー１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−ア
セトヒドロキサム酸、５・６ージヒドロ−５ーメチル−
１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２−酢酸メ
チルアミドなど。

本発明に従えば、前記式（１）の化合物、その塩、ェス
テル又はアミド誘導体は、‘ａ｝ 一般式 式中、Ｒ５は水素原子、アルカリ金属又は炭化水素基を
表わし、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通りで
ある、の化合物又はその塩、ェステル又はアミド誘導体
を閉環させるか、或いは‘ｂー 式 式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は上記定義の通りである、の
化合物又はその塩、ェステル又はアミド誘導体を低級ア
ルキル化剤と反応せしめるか、或いは‘ｃ’式 式中、Ｒ．、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通りである、の
化合物又はその塩、ェステル又はアミド誘導体をハロゲ
ン化又はニトロ化するか、（ｄ｝ 式 式中、Ｚはカルボキシル基又はその塩、ェステルもしく
はアミド誘導体の基或いは加水分解によりカルポキシル
基又はその塩、ェステルもしくはアミド誘導体の基に変
りうる基を表わし、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記定
義の通りである。

の化合物をポリリン酸又はそのェステル、次いで水で処
理するか、或いは‘ｅー 式 式中、Ｙは酸素原子又は基＝ＮＲ６を表わし、馬は水素
原子又は炭化水素基を表わし、Ｚはカルポキシル基又は
その塩、ヱステルもしくはアミド誘導体の基或いは加水
分解又はアルコリシスによりカルボキシル基又はその塩
、ェステルもしくはアミド誘導体の基に変りうる基を表
わし、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通りであ
る、ただし、Ｙが酸素原子である場合には、Ｚはカルボ
キシル基又はその塩、ェステルもしくはアミド誘導体の
基を表わさないものとする、の化合物を加水分解又はア
ルコリシスするか、‘ｆ’式式中、Ｘ，はハロゲン原子
を表わし、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通り
である、の化合物における基×をそれ自体公知の方法に
よりカルボキシル基又はその塩、ェステルもしくはアミ
ド誘導体の基に変え、そして‘ｇ）必要に応じて、得ら
れる式（１）の化合物をその塩、ェステル又はアミド誘
導体に変え、或いは必要に応じて、得られる式（１）の
化合物の塩又はェステルをアミド誘導体に変え、或いは
必要に応じて、得られる式（１）の化合物の塩、ェステ
ル又はアミド誘導体を式（１）の遊離酸に変える、こと
から成る方法により製造することができる。

上記方法‘小こ示す上記式（ロー１）の化合物の閉環は
、不活性溶媒の存在下及び不在下のいずれにおいても行
なうことができ、不活性溶媒を使用する場合には、例え
ば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラ
クロロェタン等のハロゲン化炭化水素：ニトロベンゼン
；二硫化炭素、等の不活性有機溶媒を使用することがで
きる。該閉顔の際の温度条件は臨界的ではなく、出発物
質である式（ロー１）の化合物の種類に応じて広範に変
えることができ、室温においても閉環を行なうことがで
きるが、一般に、加熱により閉環反応を促進させること
ができる。加熱する場合の加熱温度の上限は、使用する
出発物質により異なり、該出発物質の分解温度までとす
ることができるが、しかし通常は３００ｑ○以下の温度
が望ましく、さらに好適には５０〜２００ｑｏの範囲、
特に８０〜１５０ｑｏの範囲の温度を使用することがで
きる。かかる温度条件下に閉環反応は通常１〜３０時間
、特に２〜５時間継続するのが有利である。本発明によ
れば、上記式（ロー１）の化合物又はその塩、ェステル
もしくはアミド誘導体の閉環は、反応系に、例えばポリ
リン酸（五酸化リンとリン酸の任意の割合の混合物も含
む）、ポリリン酸の有機ェステル（例：ポリリン酸エチ
ルェステル、のようなポリリン酸の低級アルキルェステ
ル）、濃硫酸、フリーデル・クラフッ型縮合剤（例：無
水塩化アルミニウム、無水塩化スズ、無水塩化第二鉄、
無水塩化亜鉛）等の如き縮合剤を存在させることにより
箸るしく促進させ得ることが判明した。ここで「フリ−
デル・クラフッ型縮合剤、とは、電子受容体となりうる
化合物、例えば酸ハラィドからハロゲン原子を引きぬい
てアシルカチオンを発生させる化合物等を言う。特に、
＊＊縮合剤として、ポリリン酸及びその有機ェステルは
閉嬢反応促進効果が箸るしく、好適である。かかる縮合
剤の使用量は臨界的ではなく、使用する出発物質及び／
又は縮合剤の種類等に応じて広範に変えることができ、
例えば、ポリリン酸及びポリリン酸の有機ヱステルを用
いる場合には、一般に前記式（ロー１）の出発物質に対
して少なくともほぼ等重量、通常１．１〜１００倍重量
の過剰量で使用することができ、他方、濃硫酸又はフリ
ーデル・クラフッ型酸縮合剤を使用する場合には、一般
に前記式（１−１）の出発物質１モルに対して、少なく
ともほぼ１当量、通常１．１〜ｌｑ音当量の割合で使用
することができる。ポリリン酸、ポリリン酸ェステル及
び硫酸を大過剰に使用する場合には、それら縮合剤は同
時に反応溶媒としての役割をも果し得る。

さらに、上記閉環反応は不活性ガス雰囲気、例えば窒素
ガス、アルゴンガス中で行なうのが好ましい。

反応終了後、反応混合物からの目的生成物の回収はそれ
自体公知の方法、例えば、大量の冷水又は氷にあげて、
析出した化合物を炉取又は有機溶媒により抽出を行ない
、必要により再結晶又はクロマトグラフィーにより精製
する等により行なうことができる。

上記閉環反応において出発物質として使用される式（ロ
ー１）の化合物、その塩、ヱステル又はアミド誘導体は
、文献末戦の新規な物資であり、その中で、一般式式中
、Ｒ，．は炭素原子数１〜４個のアルキル基を表わし、
Ｒのは水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わし、Ｒ４
，は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ５，は水素原子
、アルカリ金属又は低級アルキル基を表わす、の化合物
又はその塩、ェステルもしくはアミド誘導体が特に好適
である。

これら化合物は後述する方法により合成することができ
る。しかして、上記式（ｎ−１）又は（ロー１−ａ）の
出発物質の代表例を示せば次の通りである。

Ｎーメチルー（２−力ルボキシベンジル）一４−カルボ
キシメチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｎ一（２ーカルボキ
シベンジル）−３ーカルポキシメチルアニリン、Ｎーメ
チル−Ｎ‐（２ーカルポキシベンジル）−４一（１−力
ルボキシエチル）アニリン、Ｎーメチル−Ｎ一（２ーカ
ルボキシベンジル）一３−（１−力ルボキシエチル）ア
ニリン、Ｎ−メチル−Ｎ一（２ーメトキシカルボニルベ
ンジル）一４ーメトキシカルボニルメチルアニリン、Ｎ
ーメチルーＮ−（２−メトキシカルボニルベンジル）一
３ーメトキシカルボニルメチルアニリン、Ｎーメチルー
Ｎ一（２ーエトキシカルボニルベンジル）−４−エトキ
シカルボニルメチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２ー
エトキシカルボニルベンジル）一３ーエトキシカルボニ
ルメチルアニリ、ン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２ーエトキシ
カルボニル一４−クロロベンジル）一３ーエトキシカル
ボニルメチルアニリン、ＮーメチルーＮ−（２ーエトキ
シカルボニル一４−ブロモベンジル）一３ーエトキシカ
ルボニルメチルアニリン、Ｎーメチル−Ｎ一（２ーカル
ボキシー４ークロロベソジル）−４−力ルポキシメチル
アニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−力ルボキシー４ーフ
ロモベンジル）一４ーカルボキシメチルアニリン、Ｎー
エチルーＮ一（２ーカルボキシベンジル）−４ーカルボ
キシメチルアニリン、ＮーエチルーＮ−（２ーカルボキ
シベンジル）一３−カルボキシメチルアニリン、Ｎ−エ
チル一Ｎ−（２ーエトキシカルボニルベンジル）−４ー
ヱトキシカルボニルメチルアニリン、ＮーエチルーＮ一
（２ーメトキシカルボニルベンジル）一３ーメトキシカ
ルボニルメチルアニリン、Ｎ一ｎープロピル−Ｎ一（２
ーカルボキシベンジル）一４ーカルボキシメチルアニリ
ン、Ｎ一ｎ−プロピルーＮ一（２ーカルボキシベンジル
）−３ーカルボキシメチルアニリン、Ｎ一ｎープロピル
ーＮ−（２ーエトキシカルボニルベンジル）一４ーヱト
キシカルボニルメチルアニリン、ＮーメチルーＮ一（２
−力ルボキシ−６ークロロベンジル）−４−力ルポキシ
メチルアニリン、ＮーメチルーＮ一（２−力ルボキシー
３ークロロベンジル）−４−力ルポキシメチルアニリン
、Ｎ−メチル一Ｎ−（２ーカルボキシ−５−クロロベン
ジル）一４−力ルポキシメチルアニリン、Ｎーメチルー
Ｎ一（２ーエトキシカルボニルベンジル）一４−（１ー
エトキシカルボニルエチル）アニリン、Ｎーエチル−Ｎ
−（２ーエトキシカルボニルベンジル）一４一（１−エ
トキシカルボニルエチル）アニリン、Ｎ−ｎープロピル
ーＮ一（２−エトキシカルボニルベンジル）一４−（１
ーエトキシカルボニルエチル）アニリン、Ｎーメチルー
Ｎ一（２ーカルポキシベンジル）一４ーカルポキシメチ
ルアニリン・ジナトリウム塩、ＮーエチルーＮ一（２ー
カルボキシベンジル）一４ーカルボキシメチルアニリン
・ジナトリウム塩、Ｎ一ｎープロピルーＮ−（２ーカル
ボキシベンジル）一４ーカルボキシメチルアニリン・ジ
ナトリウム、Ｎ−メチル一Ｎ−（２−力ルボキシベンジ
ル）−３ーカルポキシメチルアニリン・ジナトリウム塩
、Ｎ−メチル一Ｎ−（２ーカルボキシベンジル）一４−
力ルバモイルメチルアニリン、ＮーメチルーＮ−（２ー
カルボキシベンジル）一４一（Ｎ′・Ｎ′ージメチルカ
ルバモイルメチル）アニリン、ＮーメチルーＮ一（２ー
カルボキシベンジル）−４−（Ｎ′ーメチルカルバモイ
ルメチル）アニリン、ＮーメチルーＮ一（２−力ルボキ
シベンジル）一４ーピロリジノカルボニルメチルアニリ
ン、ＮーメチルーＮ一（２ーカルボキシベンジル）一４
ーピベリジノカルポニルメチルアニリン、Ｎ−メチル−
Ｎ一（２ーカルボキシベンジル）一４−モルホリ／力ル
ポニルメチルアニリン、ＮーメチルーＮ一（２ーカルポ
キシベンジル）一４一（Ｎ′ーヒドロキシエチルカルバ
モイルメチル）アニリン、Ｎ−メチル一Ｎ÷（２−力ル
ボキシベンジル）一４一（１ーカルバモイルエチル）ア
ニリンなど。

本発明の方法｛ｂー‘こよれば、前記式（１−ｅ）の化
合物又はその塩、ェステル又はアミド誘導体を低級アル
キル化剤と反応させることにより、式（１一ｅ）の化合
物のＣ環に結合するカルボキシメチル基（一ＣＱＣＯＯ
Ｈ）を１ーカルボキシー１−低級アルキルメチル基に変
える ことができる。

本アルキル化反応に出発原料として使用される式（１−
ｅ）の化合物は前記式（１）の定義の中に包含されるも
のであり、前記した方法｛ａ）又は後述する種々の方法
で製造することができる。

該式（１一ｅ）の化合物又はその塩、ェステル又はアミ
ド誘導体と反応せしめられる低級ァルキル化剤としては
、脂肪族の活性炭素原子のァルキル化のために通常使用
されるアルキル化剤はいずれも使用可能であり、例えば
、低級アルキルハライド（例えば、ョウ化メチル、ョウ
化エチル、ョウ化プロピルなど）、硫酸低級アルキルェ
ステル（例えばジメチル硫酸、ジェチル硫酸など）が適
している。これらアルキル化剤によるアルキル化に際し
ては、カルボキシメチル基のメチレン基部分の２個の水
素原子のうち１個のみが容易に且つ選択的にアルキル化
されるよう、１個の水素原子を、例えば下記反応式に示
す如き方法に従って予め活性化するか、或いは反対に保
護しておき、しかる後アルキル化することが望ましい。

上記式中、Ｒ４２は低級アルキル基を表わし、Ｍはアル
カリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）
を表わし、Ｅ，はェステル残基を表わし、Ｅ２は低級ア
ルキル基を表わし、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は前記定義の通
りである、上記式（１一ｅ−１）の化合物のアルカリ金
属水素化物又はアルカリ金属アミド（例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、カリウム
アミドなど）による処理、並びにそれに引続く炭酸ジ（
低級アルキル）ェステル又はハロギ酸低級アルキル（例
えば炭酸ジメチル、炭酸ジェチル、クロロギ酸メチル、
クロロギ酸エチル、クロロギ酸ィソプロピル、クロロギ
酸ィソブチルなど）による処理は、段階的に行なっても
よいが、通常は一段階で、すなわち、式（１−ｅ−１）
の化合物に、常法に従い、アルカリ金属水素化物又はア
ルカリ金属アミドの存在下に、炭酸ジ（低級アルキル）
ェステル又はハロギ酸低級アルキルを作用させることに
より、式（１−ｅ−３）の化合物に変えることができる
。

上記の反応は溶媒の存在下又は不在下のいずれにおいて
も行なうことができ、溶媒を使用する場合の溶媒として
は例えばジェチルェーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルなどのエーテル額、あるいはジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類、ベンゼン、トルェンな
どの芳香族炭化水素類などが適しており、反応温度とし
ては約０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは５〜
１８０℃の範囲の温度が好ましく、最初室温でいまらく
放置しておいてから５０〜１５０ご０の温度に加熱しな
がら反応を行なうのが有利である。

かくして得られる該カルボキシメチル基のメチレン部分
の水素原子の１つがアルコキシカルボニル基（一ＣＯＯ
Ｅ２）で保護された式（１一ｅ一３）の化合物は次いで
前記した如き低級アルキル化剤と反応せしめられる。こ
のァルキル化反応もまた溶媒の存在下又は不在下のいず
れにおいても行なうことができ、使用し得る溶媒として
は上記のものが挙げられる。

このアルキル化反応の温度は臨界的ではなく、使用する
ァルキル化剤の種類に応じて広範に変えることができる
が、一般に室温乃至反応混合物の還流温度、特に５０〜
１５０ｑＣの範囲が好ましい。該低級アルキル化剤の使
用量もまた臨界的なものではなく、低級アルキル化剤の
種類や反応条件等に応じて広範に変えることができるが
、一般に式（１−ｅ−３）の化合物１モルに対して少な
くとも１．０モル、好ましくは３〜１０モルの割合で使
用することができる。かくして得られる式（１−ｅ−４
）のアルキル化生成物は加水分解することにより、例え
ば有機溶媒、水又はそれらの混合物中で、カセイソーダ
などのアルカリ水溶液或いは塩酸、硫酸などの無＊機酸
の存在下に加熱することにより、容易に式（１一ｅ−５
）の化合物に転換され、次いでこの化合物は、通常溶媒
の不在下に且つアルカリ、特に水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムの如きアルカリ金属水酸化物の存在下又は不
在下に加熱することにより、目的とするＲ４が低級アル
キル基を表わす場合の式（１）の化合物、すなわち式（
１−ｇ）の化合物に変えることができる。

この場合の加熱温度としては、該アルカリの不在下では
、式（１−ｅ−５）の化合物の雛点以「牛成する式（１
一ｇ）の化合物の分解温度未満とすることができ、一方
のアルカリの存在下では、もちろん融点以上に加熱する
こともできるが、−★技に葛虫点より低い温度、例えば
８０〜１２ぴ○の温度に加熱することによっても脱炭酸
を達成することができる。さらに上記反応式１で示す一
連の反応において、式（１一ｅ−１）の化合物を、該式
（１−ｅ一１）の化合物１モルに対して１当量又はそれ
以下のアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属ァミドを
作用させることにより有利に得られる下記式式中Ｒ，、
Ｒ２、Ｒ３、Ｅ．及びＭは前記定義の通りである、の化
合物に前記した如き低級アルキル化剤を作用させること
によっても、式（１一ｇ）の化合物を製造することがで
きる。

上記式（１−ｅ−６）の化合物のアルキル化は溶媒の不
在下又は上記した如き溶媒の存在下に、式（１−ｅ−６
）の化合物に低級アルキル化剤を反応させることにより
行なうことができる。

その際の反応温度は臨界的ではなく、用いるアルキル化
剤の種類等に応じて広範に変えることができるが、一般
に−１０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは０℃
〜３０ｑｏの範囲が適度である。また、低級アルキル化
剤の使用量も臨界的ではなく、広範に変えることができ
るが、一般に式（１一ｅ−６）の化合物１モルに対して
少なくとも等モル、特に３〜１０モルの割合で使用する
のが有利である。以上の如くして得られる式（１一ｇ）
の化合物は前記の如くして反応混合物から回収すること
ができる。

本発明の方法｛ｄに従えば、前記式（１）においてＲ２
が水素原子を表わす場合の化合物、すなわち下記式式中
、Ｒ，、Ｒ２及びＲ４は前記定義の通りである、の化合
物又はその塩、ェステルもしくはアミド誘導体をハロゲ
ン化又はニトロ化することにより、環Ｃ上にハロ−ゲン
原子又はニトロ基を導入することができる。

式（１−ｆ）の化合物又はその塩、ェステルもしくはア
ミド誘導体のハロゲン化は、溶媒の不在下又は例えばジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロ
ロェタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類、ジェチル
ェーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどの
エーテル類等の不活性有機溶媒の存在下に、ハロゲン化
剤を作用させることにより行なうことができる。

使用し得るハロゲン化剤としては、ベンゼン環のハロゲ
ン化に屡々使用されるハロゲン化剤はいずれも使用可能
であり、例えば、分子状のハロゲン（例えば塩素、臭素
）；Ｎ−ハロ酸アミド又はＮーハロ酸イミド（例えばＮ
ーブロモアセトアミド、Ｎークロロコハク酸ィミド、Ｎ
−プロモコハク酸ィミド、Ｎークロロフタル酸イミド、
Ｎープロモフタル酸ィミドなど）；五塩化リン、五臭化
リン、五塩化アンチモンなどのハロゲン化リン族元素な
ど：ヨード又はョゥ化芳香族炭化水素と塩素との付加物
（例えば、ヨードクロラィド、ヨードベンゼンジクロラ
イドなど）などが挙げられ、中でも分子状のハロゲン及
びＮーハロコ，ハク酸ィミド類が特に好適である。上記
ハロゲン化剤を用いるハロゲン化反応は通常の反応条件
を用いて行なうことができる。

使用するハロゲン化剤の使用量はハロゲン化剤の種類等
に応じて広範に変えることができるが、通常式（１−ｆ
）の化合物１モルに対してほぼ等モルで使用するのが望
ましい。一方、式（１一ｆ）の化合物のニトロ化は、溶
媒の不在下に又は例えば酢酸、プロピオソ酸などのアル
カン酸、或いは酢酸と濃硫酸との三尾液、無水酢酸、無
水プロピオン酸などのアルカン酸無水物等の不活性有機
溶媒中でニトロ化剤を囚理することにより行なうことが
でき、又、硫酸，も好適な媒体である。

使用し得るニトロ化剤としてはペンゼーソ環のニトロ化
に際して従来使用されているタイプのニトロ化剤はいず
れも使用可能であり、例えば、濃硝酸、発煙硝酸、濃硝
酸と濃硫酸との混合物（混酸）、濃硫酸と硝石、濃硫酸
とチリ硝石、硝石又はチリ硝石と酢酸との混合物、五酸
化窒素（Ｎ２Ｑ）、或いはこれと酢酸、濃硫酸、リン酸
との混合物等が包含され、中でも酢酸を溶媒とする濃硫
酸と硝石の組合せを用いるニトロ化が好適である。

かかるニトロ化剤を用いる式（１一ｆ）の化合物又はそ
の塩、ェステルもしくはアミド誘導体のニトロ化は、そ
れ自体公３句の反応条件下に行なうことができる。

ただし、ニトロ化剤の使用量は臨界的ではないが、好適
には、式（１−ｆ）の化合物１モルに対してほぼ等当量
とするのが有利である。かくして、Ｒ２がハロゲン原子
又はニトロ基を表わす場合の式（１）の化合物が良好な
収率で得られ、このものは、前述の方法で反応混合物か
ら回収することができる。

さらに本発明の方法【肌こよれば、下記式式中、Ｒ，、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び乙は前記定義の通りである、の化
合物をポリリン酸又はそのェステル、次いで水で処理す
ることにより、前記式（１）の化合物又はその塩、ェス
テルもしくはアミド誘導体に変えることができる。

上記式（ロー２）の化合物とポリリン酸又はそのェステ
ルとの反応は、溶媒の不・在下に、又は方法（狐こつい
て前述した不活性溶媒中で行なうことができる。反応は
室温においても行なうことができるが、一般に加熱によ
り促進させることができる。かくして使用しうる加熱温
度は臨界的ではなく、使用する式（ロー２）の化合物の
種類等に応じて広範に変えることができるが、一般に少
なくとも５０℃、好ましくは８０℃〜２０ぴ０の範囲、
さらに好ましくは９５〜１３ぴ○の範囲内の加熱温度が
適している。ポリリン酸又はそのェステル（例えばエチ
ルェステル）の使用量も臨界的ではなく広範に変えるこ
とができるが、一般に、式（ロー２）の化合物又はその
塩、ェステルもしくはアミド誘導体１モルに対して、少
なくともほぼ等重量、好ましくは１．１〜ＩＯＮ音重量
の過剰量で使用するのが有利である。

ポリリン酸又はそのェステルを過剰量で使用する場合に
は、これらは縮合剤（閉環剤）として作用するのみなら
ず、同時に反応媒体としても役立＜）。

また、上記反応は通常窒素ガス、アルゴンガス等の不活
性ガス雰囲気中で行なうのが好ましい。

かくして、反応系内において、下記式式中、Ｒ，、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４及びＺは前記定義の通りである、の化合物
又はそのポリリン酸付加物が生成していると推定される
。

次いで、かくして得られる反応混合物を大量の水又は氷
水と混合し、そして必要に応じて、反応混合物の沸騰温
度までの温度に加熱することにより、式（１）の化合物
又はその塩、ェステル又はアミド誘導体が好収率で得ら
れる。

かくして得られる目的生成物は前記方法（ａ｝と同様に
して単離し及び／又は精製することができる。

上記方法‘ｄ！‘こおいて出発原料として使用する式（
０一２）の化合物は従来の文献未載の新規な化合物であ
り、後述する方法によって製造することができる。

なお、式（ロー２）において、Ｚにより表わされるカル
ボン酸の塩の基としては、式（１）について前述したア
ルカリ金属塩、アルカリ士類金属塩、アルミニウム塩な
どの金属塩、脂肪族又は脂環式アミンとの塩、不飽和へ
テロ環式アミンとの塩、その他の有機塩基との塩、アン
モニウム塩等の塩の形態にあるカルボキシ基が包含され
、またカルボン酸のェステルの基は式−ＣＯＯＲ７で表
わすことができ、さらにカルボン酸のアミド誘導体の基
は式で表わすことができる。

ただし、Ｒ７、Ｒ８及びＲｏは前記定義の通りである。
また、加水分解によりカルボキシル基又はその塩、ェス
テルもしくはアミド誘導体に変り得る基としては、シア
ノ基、置換もしくは末置換のヒドラ ジド基（例えば一
ＣＯＮＨＮ比、ＣＯＮＨＮＨＣＨ３ 、 一 ＣＯＮＨ
ＮＨＣ２日５ 、ＣＯＮＨＮＨＣ６日５、一ＣＯＮＨＮ
（ＣＨ３）２、ど）イミド酸又はそのェステル（例えば
など）、酸無水物孫基（例えば 一 ＣＯＯＣ。

ＣＨ３ ・ 一 ＣＯＯＣＯＣ２日５ ・ＣＯＯＣＯＣ
６日５など）、アジド基（一ＣＯＮ３）等である。かく
して、式（ロー２）の化合物の代表例は次の通りである
：Ｎ−メチル一Ｎ一（２ーシアノベンジル）−４−エト
キシカルポニルメチルアニリン、Ｎーエチル−Ｎ−（２
ーシア／ペンジル）一４ーエトキシカルボニルメチルア
ニリン、Ｎ−ｎープロピル−Ｎ−（２ーシアノベンジル
）−４ーヱトキシカルボニルメチルアニリン、Ｎ−メチ
ル−Ｎ一（２ーシアノベンジル）一３ーエトキシカルボ
ニルメチルアニリン、Ｎ−エチル一Ｎ一（２ーシアノベ
ンジル）一３−エトキシカルポニルメチルアニリン、Ｎ
ーメチルーＮ−（２ーシアノベンジル）一４一シアノメ
チルアニリン、Ｎ−エチル一Ｎ一（２ーシフノベンジル
）一４一シアノメチルアニリン、Ｎ一ｎープロビルーＮ
−（２ーシアノベンジル）一４−シアノメチルアニリン
、Ｎ−メチル−Ｎ−（２ーシア／ペンジル）一３一シア
ノメチルアニリン、ＮーエチルーＮ一（２−シアノベン
ジル）−３一シアノメチルアニリン、Ｎ一ｎープロピル
−Ｎ一（２−シアノベンジル）一３一シアノメチルアニ
リン、Ｎ−メチル一Ｎ一（２−シアノベンジル）−４一
（１ーシアノエチル）アニリン、Ｎ−メチル−Ｎ一（２
−シアノベンジル）一３−（１−シアノエチル）アニリ
ン、Ｎ−メチル一Ｎ一（２ーシアノベンジル）−４−力
ルポキシメチルアニリン、ＮーエチルーＮ一（２−シア
／ペンジル）一４ーカルボキシメチルアニリン、Ｎ一ｎ
ープｏピル−Ｎ一（２−シアノベンジル）一４−力ルポ
キシメチルアニリン、Ｎ−メチル一Ｎ一（２ーシアノベ
ンジル）−３−力ルポキシメチルアニリン、Ｎ−エチル
−Ｎ−（２ーシアノベンジル）−３ーカルボキシメチル
アニリン、ＮーメチルーＮ−（２−シアノベンジル）−
４ーカルバモイルメチルアニリン、ＮーメチルーＮ−（
２−シアノベンジル）−４ーメチルカルバモイルメチル
アニリン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノベンジル）−
４ージメチルカルバモイルメチルアニリン、Ｎーメチル
ーＮ−（２ーシアノベンジル）−３−力ルバモイルメチ
ルアニリン、ＮーメチルーＮ一（２ーシアノベンジル）
−４一（１−力ルボキシエチル）アニリン、Ｎーメチル
ーＮ−（２ーシアノベンジル）−３−（１−力ルボキシ
エチル）アニリン、ＮーエチルーＮ一（２−シアノベン
ジル）一４一（１ーカルボキシエチル）アニリン、Ｎー
メチル−Ｎ一（２ーシアノベンジル）一４ーヒドラジノ
カルボニルメチルアニリン、ＮーメチルーＮ−（２ーシ
アノベンジル）一４−アジドカルボニルメチルアニリン
、Ｎ−メチル一Ｎ一（２ーシアノベンジル）一４ーカル
ボキシメチルアニリンー酢酸無水物など。

本発明の方法‘ｃ）によれば、下記式式中、Ｒ，、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＺは前記定義の通りである。

の化合物を加水分解又はアルコリシスすることにより、
前記式（１）の化合物に変えることができる。

式（町）の化合物の加水分解又はアルコリシスは、水温
和性有機溶媒例えばメタノール、エタノール、セロソル
ブの如きアルコール類、ァセトン、メチルエチルケトン
の如きケトン類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサンの如きエーテル類、ジメチルスルホキシ
ドなどの存在又は不在下に、アルカリ水溶液又は酸水溶
液を用いて、或いは酸触媒例えば濃硫酸、塩化水素ガス
、リン酸などの存在下におけるアルコール類を用いて行
なうことができる。

加水分解に際して使用し得るアルカリとしては、例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム
などの水酸化アルカリ金属又は水酸化アルカリ士類金属
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金
属などが包含され、また、使用しうる酸としては、塩酸
、硫酸、ｐートルェンスホン酸、リン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸等が挙げられる。

これら酸又はアルカリは、式（ｍ）の化合物１モルに対
して通常少なくとも２当量、好ましくは５〜５０当量の
割合で使用し得る。

加水分解は約０℃乃至反応混合物の還流温度において行
なうことができるが、一般に５０〜１２０ｏｏの温度範
囲が好適である。

また、アルコリシスに際して使用されるアルコール類と
してはメタノール、エタノール、プロパ／−ル等のアル
カノール：ペンジルアルコール等のアラルカノールが好
適である。

アルコリシスは通常０℃乃至反応混合物の還流温度、好
ましくは室温〜１００℃の温度において行なうことがで
き、アルコール類は一般に該式（ｍ）の化合物１モルに
対して少なくとも５モル、好ましくは１０〜１００モル
の範囲の過剰量で使用しうる。

かくして、式（ｍ）の化合物から式（１）の化合物又は
その塩、ェステルもしくはアミド誘導体が好収率で得ら
れる。

上記式（ｍ）の化合物は従釆の文献に未戦の化合物であ
り、後述する方法で製造することができる。

なお、式（ｍ）においてＹによって表わされる置換ィミ
ノ基（＝ＮＲ６）における置換基（Ｒ６）は炭化水素基
であることができ、かかる炭化水素基は前述の意味を有
するが、中でも低級アルキル基及びペンジル、フェネチ
ルの如き炭素原子数ＩＮ固までのアラルキル基が好適で
ある。

また、加水分解又はアルコリシスによりカルボキシル基
又はその塩、ェステルもしくはアミド誘導体の基に変り
うる基としては、方法｛ｄ’において基Ｚ，について前
述したものがそのまま例示される。

しかして、式（ｍ）の化合物の代表的な数例を示せば次
の通りである。

５・６ージヒドロー５ーメチルー１１ーイミノジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピン−１−酢酸、５・６−ジヒドロー５
ーメチルー１１−イミノジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー
２一酢酸、５・６ージヒドロー５ーメチル−１１−イミ
ノジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−３一酢酸、５・６ージ
ヒドロ−５−メチル一１１一エチルイミノジベンズ〔ｂ
・ｅ〕アゼピンー２−酢酸、５・６ージヒドロー５ーメ
チルー１１−ペンジルイミノジベソズ〔ｂ・ｅ〕アゼピ
ンー２一酢酸、５・６ージヒドロー５ーエチルー１１ー
イミノジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸、５・６
ージヒドロー５ーエチルー１１一エチルイミノジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸、５・６ージヒドロー５
一ｎ−プロピルー１１−イミノジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼ
ピン−２一酢酸、５・６ージヒドロー５一ｎーブロピル
ー１１一エチルィミノジベンズ〔ｂ・ｃ〕アゼピンー２
一酢酸、２一（５・６ージヒドロ−５−メチルｍ１１ー
イミノジベソズ〔ｂ・ｅ〕アゼピソー１ーイル）プロピ
オン酸、２−（５・６ージヒドロー５ーメチルー１１一
べンジルイミノジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−１ーィル
）プロピオン酸、５・６ージヒドロ−１ーシアノメチル
ー５ーメチル−１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピ
ン、５・６ージヒドロー１−（１−シアノエチル）−５
−メチル−１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、
５・６−ジヒドロー２ーシアノメチル−５−メチル一１
１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・６ージヒ
ドロ−２一（１ーシアノエチル）一５ーメチル−１１−
オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・６−ジヒドロ
ー２ーエトキシカルボニルメチル一５ーメチル−１１ー
イミノジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・６ージヒドロ
−２ーエトキシカルボニルメチル一５ーメチルー１１一
エチルイミノジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・６−ジ
ヒドロー２−エトキシカルボニルメチル−５ーメチルー
１１ーフエネチルイミノジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、
５・６ージヒドロー２−（１−エトキシカルボニルエチ
ル）一５−メチル一１１ーイミノジベンズ〔ｂ・ｅ〕ア
ゼピンなど。

さらに本発明の方法（ｆ）において、下記式式中、Ｒ，
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び×，は前記定義の通りである、
の化合物におけるハロゲン原子（Ｘ，）が、それ自体公
知の方法により、カルボキシル基又はその塩、ェステル
もしくはアミド誘導体の基に変えられる。

ハロゲン原子のカルボキシル基又はその誘導体の基への
転換は、例えば次の如くして行なうことができる。

｛ｉー 式（Ｎ）の化合物に、アルカリ金属化炭化水素
殊に低級アルキルリチウム（例えばブチルリチウム）や
フェニルリチウムを作用させて、該ハロゲン原子（Ｘ，
）をアルカリ金属原・子と置換した後、炭酸ガスと接触
させることにより、カルボキシル基のＩＪチウム塩（−
ＣＯＯＬｉ）を導入することができる。

‘ｉｉ’ 式（Ｗ）の化合物の１１−位のカルボニル基
を予め例えばケタール化により一時的に保護しておき、
その保護された式（Ｗ）の化合物に通常エーテル系溶媒
中で金属マグネシウムを作用させて、式（Ｗ）中の基を 基に変えた後、炭酸ガスを吹 き込み、次いで水で処理することにより、．該基を基に
変えることができる。

｛ｉｉｏ 式（Ｎ）の化合物に上記‘ｉ｝における，と
同様にしてアルカリ金属化炭化水素を作用させることに
よりハロゲン原子（Ｘ，）をアルカリ金属原子に置換し
た後、ハロギ酸ェステル例えばクロロ炭酸メチル、クロ
ロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ィ
ソブチル等を作用させることにより、式（Ｗ）の化合物
の基Ｘ，をカルボキシル基のェステル（一ＣＯＯＲ７）
に変えることができる。

ただし、この方法はＲ，が低級ァルキル基を表わす場合
の式（Ｗ）の化合物に対してのみ有効な方法である。（
ｉｖ） 式（Ｎ）の化合物を、水混和性有機溶媒例えば
メタノ−ル、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジオ
キサン等の中で、アルカリ金属シアニド（例えばシアン
化カリ、シアン化ナトリウムなど）と反応させ、ハロゲ
ン原子Ｃに，）をシアノ基（ＣＮ）に置換した後、次い
で前記方法‘ｅ｝で述べた如くして加水分解するか、或
いはアルコリシスすることにより、式（Ｗ）の化合物に
おける基Ｘ，をカルボキシル基又はｉＥの塩、ヱステル
もしくはアミド誘導体の基に変えることができる。

上記方法（ｆ）において出発物質として使用される式（
Ｗ）の化合物もまた新規な化合物であり、その代表的な
数例を示せば次の通りである。

５・６−ジヒドロー２ークロロメチルｍ５ーメチル−１
１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・６−ジヒ
ドロ−２−プロモメチルー５−メチル−１１−オキソジ
ベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・６−ジヒドロー２一（
１ークロロエチル）一５−メチル−１１−オキソジベン
ズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・６−ジヒドロー２一（１ー
ブロモエチル）−５−メチル−１１−オキソジベンズ〔
ｂ・ｅ〕アゼピン、０ ５・６−ジヒドロ−２−クロロ
メチル−５ーエチル−１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕
アゼピン、５・６ージヒドロー２ークロロメチル−５一
ｎープロピル−１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピ
ン、夕 ５・６ージヒドロー１ークロロメチルー５ーメ
チルー１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・
６−ジヒドロー３ークロロメチルー５ーメチルー１１−
オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・６−ジヒドロ
ー２ークロロメチルー５−メチル−８ークロｏ−１１−
オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・６ージヒドロ
−２−クロロメチルー４ーク００−５ーメチルー１１ー
オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・６ージヒドロ
−２−クロロメチル−４ーフロモー５ーメチル−１１−
オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン、５・６ージヒドロ
−２−クロロメチル−４−ｊトロー５−メチル−１１ー
オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンなど。

以上に述べた本発明の方法｛ａ）乃至（ｆ）に述べた方
法で製造される、遊離酸の形の式（１）の化合物は、必
要に応じて、その塩、ェステル又はアミド誘導体に変え
ることができる。

遊離酸型の式（１）の化合物の塩、ェステル又はアミド
誘導体への転換は、それ自体公３句の方法により、例え
ば溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒中で、常法に従い
、有機又は無機の塩基、アルコール類、アミン類により
処理することにより行なうことができる。また、塩又は
ェステルの形の式（１）の化合物は、必要に応じて、そ
れ自体公知の方法により、例えばアミン類で処理するこ
とにより、対応するアミド誘導体の形の式（１）の化合
物に変えることができる。

さらに、塩、ェステル又はアミド誘導体の形の式（１）
の化合物は、必要に応じて、それ自体公知の方法により
、例えば加水分解又はケン化により、遊離酸形の対応す
る式（１）の化合物に変えることができる。

＊ 上記方法において出発物質として使用される前記式
（ｍ）及び（Ｗ）の化合物〔下記反応式０１こおいて、
式（四）及び（Ｎ）を総合して式（Ｖ）で表わす〕は、
前述した通り、従来の文献に未載の新規な化合物であり
、例えば下記の如くして製造することができる。

上記各式中、Ｘ２はハロゲン原子、殊に塩素原子であり
、Ｙは酸素原子又は基＝ＮＲ６を表わし、Ｑ２は前記基
乙、Ｚ又はＸ，と同義であり、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５及びＲ６は前記定義の通りである、ただし、Ｙが
酸素原子である場合には、Ｑ２はカルポキシル基又はそ
の塩、ェステルもしくはアミド誘導体の基を表わさない
ものとする。

上記式（ロー３）の化合物の式（Ｖ）の化合物への開環
は、前記方法‘ａ｝において前述したと全く同様にして
行なうことができ、縮合剤としては、前述した通り、ポ
リリン酸もしくはそのェステル、濃硫酸、及びフリーデ
ル・クラフッ型縮合剤が使用される。該式（０−３）の
化合物の開環により、Ｙが酸素原子を表わす場合の式（
Ｖ）の化合物〔即ち式（Ｖ−１）の化合物〕が得られる
。また、式（ロー４）の化合物の式（Ｖ）の化合物への
閉環は、前記方法‘ｄ｝において述べたと全く同様にし
て行なうことができる。その際、ポリリン酸又はそのェ
ステルで処理した段階で、Ｙが＝ＮＨを表わす場合の式
（Ｖ）の化合物が生成するが、この化合物は極めて不安
定であり単離することは一般に困難であり、反応混合物
の状態で前記方法【ｅ｝の出発物質として使用するのが
望ましい。また、生成する該化合物は引続き水で処，理
することによりＹが酸素原子を表わす場合の式（Ｖ）の
化合物が得られる。さらに、式（ロー５）の化合物はフ
リーデル・クラフッ型縮合剤で処理することにより、式
（Ｖ）の化合物に変えることができる。

該処理は式（ロー５）の化合物を、不活性有機溶媒例え
ば二酸化炭素、ニトロベンゼン，．アセトニトリル、ア
セトン、メチルエチルケトン等の中で、フリーデル・ク
ラフッ型縮合剤の存在下に閉環させることができる。

フリーデル・クラフツ型縮合剤としては前述したものが
使用可能であり、その使用量は臨界的ではないが、一般
に…式（ロー５）の化合物１モルに対して少なくとも１
当量、好ましくは２〜２０当量の割合で用いるのが有利
である。また、反応温度としては約０℃乃至反応混合物
の還流温度、好ましくは室温〜１２０℃の範囲の温度が
有利である。

かくして、Ｙが酸素原子を表わす場合の式（Ｖ）の化合
物〔即ち式（Ｖ−１）の化合物〕が得られる。

ただし、このフリーデル・ク・ラフッ型触媒を用いる反
応の場合には、カルボキ：〃し基又はその誘導体の基に
もフリーデル・クラフッ型縮合剤が作用することもある
ので、本反応はＱ２がカルボキシル基はその塩、ェステ
ルもしくはァミド誘導体を表わす場合の式（ロー５）の
化合物に対して適用するのは避けた方が好ましい。式（
Ｖ−１）の化合物の式Ｎ比Ｒ６のアンモニア又はアミン
によるシッフ塩基形成反応はそれ自体公知の方法により
行なうことができる。例えば、式（Ｖ−１）の化合物を
溶媒の不在下又は不活性有機溶媒、例えばメタノール、
エタノールなどのアルコール類、エーテル、テトラヒド
。フラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどの１ニー
テル類、ベンゼン、トルェンなどの芳香族炭化水素類、
酢酸、プロピオン酸などのアルカン酸類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類中で、
該アンモニア又はアミンと反応させる。該反応は約０℃
乃至反応混合物の還流温度において行なうことができる
が、通常室温〜１００℃の温度が適当である。該アンモ
ニア又はアミンの使用量は臨界的ではなく、広範に変え
ることができるが、一般に式（Ｖ−１）の化合物１モル
に対して少なくとも１モル、好ましくは２〜１０モルの
割合で使用するのが有利である。

また、この反応はいよいよ、三硝、硫酸マグネシウム、
或いは用いるアンモニア又はアミンの塩酸等の縮合剤の
存在下で行なうことが有利である。前記本発明の方法‘
ａ｝及び｛ｄー‘こおいて出発物質として使用する式（
０−１）及び（ロー２）の化合物並びに上記反応式Ｄ‘
こおいて使用する式（０−３）、（ロ−４）及び（０−
５）の化合物はいずれも、従来の文献に未戦の新規な化
合物であり、下記式（０）によって総称することができ
る。

式中、Ｒ，は低級ァルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子
、ハロゲン原子又はニトロ基を表わし、Ｒ３は水素原子
又はハロゲン原子を表わし、Ｒ４は水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、Ｑ，は基−ＣＯＸ２又はシア／基を
表わし、Ｒ５は水素原子、アルカリ金属又は炭化水素基
を表わし、Ｘ２はハロゲン原子であり、Ｑ２はカルボキ
シル基又その塩、ェステルもしくはアミド誘導体の基、
ハロゲン原子、或いは加水分解又はアルコリシスにより
カルポキシル基又はその塩、ェステルもしくはアミド誘
導体の基に変りうる基を表わす。

本発明においては中でも下記式 式中、Ｒ，．は炭素原子数１〜４個のアルキル基を表わ
し、Ｒｑは水素原子、塩素原子又は臭素原子を表わし、
Ｒ４，は水素原子又はメチル基を表わし、Ｑ，．は基一
ＣＯＣＩ又はシア ノ基を表わし、Ｒ５，は水素原子、アルカリ金属又は低
級アルキル基を表わす、の化合物が好適な中間体である
。

上記式（ロ）の化合物は例えば下記反応式ｍに示す合成
経路により製造することができる。

上記各式中、Ｘ３はハロゲン原子を表わし、Ｒ，、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ，及びＱ２は前記定義の通りである。
上記式（Ｗ）の化合物と式（肌）の化合物との反応は、
一般に不活性媒体、例えば水；メタノール、エタノール
、セロソルブ等のアルコール類；ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；エー
テル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジオキ
サン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類：ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等のアミド類：ベンゼン、トルェン、アニソール等
の芳香族炭化水素類或いは上記有機溶媒と水との混合物
中で行なわれる。

反応は通常室温乃至反応混合物の還流温度、好適には３
０〜１００℃の温度において行なわれ、反応圧力は常圧
で充分であるが、必要に応じて減圧又は加圧を用いても
よい。

式（Ｗ）の化合物に対する式（皿）の化合物の使用量は
臨界的ではなく広範に変えうるが、一般に式（Ｗ）の化
合物１モルに対して式（肌）の化合物を少なくとも１モ
ル、好ましくは１．１〜２モルの割合で使用するのが適
当である。

さらに上記山反応は屡々酸結合剤例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸リチウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の水酸化アルカリ類；トリェチルアミン
、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎーメチルモルホリン
等の有機塩壷基類の存在下に行なうことが有利であり、
かかる酸結合剤は、使用する場合には、式（Ｗ）の化合
物１モルに対して通常１〜５当量の割合で使用するのが
好ましい。

本反応は上記条件下に通常１〜ｌｑ時間で終了すること
ができる。

かくして、式（０）の化合物が好収率で撮られ、このも
のは通常の方法、例えば抽出、炉週、再結晶、蒸留、ク
ロマトグラフィー、昇華、向流分配等により、反応混合
物から回収することができる。

或いはそのまま、前記方法における出発物質として使用
してもよい。以上に説明した本発明の式（１）の化合物
は一般に鎮痛及び／又は抗炎症作用を有しており、その
中で特に、下記一般式式中、Ｒ，２はメチル基、エチル
基又はｎープロピル基を表わし、Ｒ２２は水素原子、塩
素原子又は臭素原子を表わし、Ｒ３，は水素原子、塩素
原子又は臭素原子を表わし、Ｒ４，は水素原子又はメチ
ル基を表わす、の化合物又はその塩、ェステル又はアミ
ド誘導体は、現在鍵痛抗炎症剤として臨床医学上標準的
なものとして認められているフェニルブタゾンよりも懐
れた鎮痛及び／又は抗炎症作用を有しており、しかもそ
の上、従来から実用に供されているアスピリン、フエニ
ルブタゾン、インドメタシン等の公知の鎮痛抗炎症剤の
いずれもかなりひどい消化器障害を伴うのに対して、本
発明の上記式（１一ｂ）の化合物は消化器障害が非常に
微弱であるという、治療学的に顕著な利点を有している
。

本発明の上記化合物が優れた鎮痛作用及び抗炎症作用を
有すること、並びに極めて微弱な消化器障害譲発作用し
かもたないことは、以下の動物実験により立証される。

なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物は次の符
号で代表させる。化合物 Ａ：５・６−ジヒドロー５ーメチルー１１ーーオキソジ
ベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−酢酸Ｂ：２一（５・６
−ジヒドロー５ーメチルー１１−オキソジベンズ〔ｂ・
ｅ〕アゼピンー２ーイル）プロピオン酸Ｃ：５・６−ジ
ヒドロー５ーメチル−１１Ｌ−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ
〕アゼピンー１−酢酸Ｄ：５・６ージヒドロ−５−メチ
ル一１１Ｌーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー３−
酢酸Ｅ：５・６ージヒドロー５ーメチルー１１Ｌーオキ
ソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−酢酸メチルアミド
Ｆ：５・６ージヒドロ−５−メチル一１１ｉーオキソジ
ベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−酢酸メチ／レエステ′
レＧ：５・６ージヒドロー４ークロロー５ーメチル−１
１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２−酢酸Ｈ：
５・６ージヒドロー５ーメチルー８ークロロー１１ーオ
キソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−酢酸１：５・６
ージヒドロー５ーエチルー…−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ
〕アゼピン−２一酢酸Ｊ：５・６−ジヒドロー５一ｎー
プロピル−１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−
２一酢酸Ｋ：５・６−ジヒドロー５−メチル一１１ーオ
キソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−酢酸ヒドロキシ
ヱチルエステルＬ：５・６ージヒドロ−５ーメチルー１
１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸２・
２ージメチルー１・３ージオキソランー５ーイルメチル
ヱステル○’鎮痛作用 体重１８〜２２夕のｄｄＹ系雄性マウスを１群１０匹と
して用い、先ず、被検察を各投与量に応じて経口投与す
る。

経口投与は被検薬を溶媒（０．５％カルボキシメチルセ
ルロース及び２．０％ツイン８０を溶解した水溶液）に
分散させ、その懸濁液をゾンデにより投与した。被検薬
投与１時間後に０．６％酢酸を腹腔内に０．１の上／１
０タ体重の量で投与し、投与後２０分間に亘つて生じる
ラィジング（Ｍｊｔｈｉｎｇ）数を測定した。溶媒投与
対照群（被検薬を除いた溶媒のみの投与群）に対する被
検薬投与群の抑制率を下記式に従って求め、その数値か
らリッチフィールドーウィルコックソン（Ｌｉにｈｆｉ
ｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）法に従ってＥは。値を算出
した。被検薬の各々のＥは。値を下記表１に示す。表
Ｉ（ ）内の数字は９５％信頼限界を示す。

■ 抗炎症作用 ２■時間絶食した体重１２０〜１５０夕のウィスター（
Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを一群５匹として用し、、
各群の左足容積を容量差計（Ｕ籾Ｂａｓｉｌｅ社製）に
より測定した後、被検薬を前述の鎮痛作用試験で用いた
と同じ溶媒に分散した懸濁液を経口投与した。

被検薬経口投与の１時間後に同左足疎皮下に、注射用蒸
留水に１％の濃度で溶解したカラゲニン溶液を注射した
。それから更に３時間後に再び左足容積を測定した。各
群の個々の左足の増加容積（浮腫容積）を求め、溶媒投
与対照群（この群は１０匹用いた）の平均増加容積に対
する被検薬投与群の浮腫抑制率を下記式により算出し、
各群の平均を求めた。各化合物の浮腫抑制率を下記表２
に示す。表 ２‘３１ 胃障害作用 ２蝿時間絶食した体重１２〜１５０夕のウイスター系雄
性ラツトを用い、被検薬を前記の抗炎症作用試験におけ
ると同様の方法で経口投与し、４時間後にエーテルで殺
した後胃を摘出し、粘膜出血及び粘膜下損傷を示した動
物の数をかぞえ、使用した動物数に対する割合として算
出した。

その結果を下記表３に示す。表 ３ さらに、本発明の前記化合物は礎性が少なく、例えばＳ
Ｄ系雌雄ラツト（雄：１３０〜１５０夕、雌：１２０〜
１４０のを一群８匹とし、被検薬を２％ツイン８０を溶
解した生理食塩液に分散させて、各投与量でゾンデによ
り経口投与し、２週間観察した。

その結果及び算出されたＬＤ５。値は次の通りである。
化合物ＡのＬＤ５ｏ：（８）８４０の９／ｋ９（字）９
１０の９′ｋ９化合物Ａの最小致死量：（６）７２０岬
′【９（辛）８６４の３／ｋ９フェニルブタゾンの最小
致死量：（８）３４７の９／ｋ９（子）２８９の９／ｋ
ｇかくして、本発明の前記化合物は鎮痛及び／又は抗炎
症作用を有する薬剤として、人間その他の溢血動物に対
する治療、措置のために、経口又は非経口投与（例えば
、筋注、皮下投与、局所投与など）することができる。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口又は非
経口投与に通した種々の形態に製剤することができる。

例えば、本発明の化合物は、この種薬剤に通常使用され
る無毒性の製薬学的に許容し得る担体物質と共に含有す
る薬剤として製剤することができる。かかる薬剤はその
用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、カプセル剤、顎
粒剤、散剤、細粒、糠衣丸、トローチ錠など）、半固体
形態（例えば軟膏、クリーム、坐剤など）及び液体形態
（注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、チンキ剤、スプ
レー、シロップなど）のいずれの製剤形態に調製するこ
とができる。しかして、使用し得る無叢性の製薬学的に
許容し得る担体物質としては、例えばでん粉、ゼラチン
、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリソ酸マグネシウム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、アラ
ビアゴム、ポリアルキレングリコール、注射用蒸留水、
ｐーヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ワセ
リン、カーボワツクス等が挙げられる。該薬剤はまた、
治療学的に有用な他の薬剤、分散剤、酸化防止剤、保存
剤、安定剤、哲二味剤、結合剤、滑沢剤、浸透圧を変え
るための塩、緩衝剤等を含むことができる。

該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に
応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には
５０〜１０Ｇ重量％の濃度で、そして液体形態の場合に
は０．１〜１０重量％の濃度で該活性化合物を含有して
いることが望ましい。

本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する溢血動物の種類、症状の軽重、医者の診断等により
広範に変えることができるが、一般に１日当り、１〜３
０爪ｏ／ｋ９、好適には３〜２０の９／ｋ９とすること
ができる。

しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応
じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多
い量を投与することももちろん可能である。上記投与量
は１日１回又は数回に分けて投与することができる。ま
た、本発明によって提供される式（１）の化合物は、上
記した如き薬剤の合成中間体としても有用である。次に
実施例により本発明をさらに説明する。

実施例 １５・６ージヒドロー５ーメチルー１１ーオキ
ソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸の合成Ｎ−メ
チル−Ｎ一（２−力ルボキシベンジル）一４ーカルボキ
シメチルアニリン（６夕）とポリリン酸（２４０のの混
合物を１２ぴＣに２時間加熱櫨拝し、反応終了後氷水（
５００の‘）中に注入し、析出する結晶を炉取し、水洗
した後五二酸化リン上に減圧乾燥すると黄色プリズム晶
として目的物（３．７のを得る。菌＆点１９４．１〜１
９５宵０（アセトンから再結晶）ｍ、しき曇るＨ：１７
１Ｑス‐１：〃き昼ｒ：１船山戊‐１。

ＮＭＲ（（ＣＤ３）夕○中）６：３２、知日、一重線：
３．５１、２日、一重線：４．２９２日、一重線：６．
８０〜８．１リ７日、多重線。ＭＡＳｍ／ｅ：２８１。

原料であるＮーメチル−Ｎ−（２ーカルボキシベンジル
）一４ーカルボキシメチルアニリンは以下の如くして合
成した。

Ｎ−メチル一４−エトキシカルボニルメチルアニリン（
１０夕）、炭酸水素ナトリウム（５夕）及び水（５の【
）の混合物を油裕上９ぴＣに加溢し、損梓下に２−ブロ
モメチル安息香酸エチル（１２．２夕）を徐々に滴下し
、更に９ぴＣで２時間濃伴を続ける。

反応終了後冷却し、ベンゼンで抽出し、水洗する。ベン
ゼン層からが−ＨＣＩで抽出し、水層を氷冷下に炭酸カ
リウムで中和し、それをベンゼンで抽出し、ベンゼン層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に
蟹去すると、Ｎ−メチル一Ｎ一（２−ヱトキシカルボニ
ルベンジル）一４−エトキシカルボニルメチルアニリン
を微黄色油状物として２０タ得る。ＩＲ、しＣ。

：１７２２肌‐ＩＮＭＲ（ＣＣ１４中）６：１．１９、
班、三重線；１．斑、班、三重線；３．０２、３日、一
重線；３．３５、２日、一重線；３．８０〜４．５５
』日、多重線；４．８４ が、一重線；６．４０〜８．
１０細、多重線。

かくして得られた油状ェステル（２０夕）を、水酸化ナ
トリウム（２５夕）を水（３００の【）及びエタノール
（１００の上）の混合液に溶解したものに加え、２時間
加熱還流する。大部分のエタノールを留去した後、溶液
をエーテルで洗浄し、水層を氷袷下に酢酸を加えて酸性
とし、エーテルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を蟹去する。残澄をメタノールー
ベンゼンから再結晶し、無色プリズム晶としてＮーメチ
ルーＮ−（２ーカルボキシベンジル）−４−力ルポキシ
メチルアニリン（１２．２夕）を得る。融点１５４．６
〜１５６．６００ １Ｒ、しき昼ｒ：１６班弧‐Ｉ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ中）６：３．０４、細、一重
線；３．３〆 が、一重線；４．８７、２日、一重線：
６．４０〜８．０５班、多重線。

ＭＡＳｍ／ｅ：２９９。

実施例 ２ ５・６ージヒドロー５ーメチル−１１ーオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピン−１一酢酸及び５・６ージヒドロ−
５ーメチル−１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン
−３−酢酸の合成ＮーメチルーＮ一（２ーカルボキシベ
ンジル）−３−カルボキシメチルアニリン（１５夕）と
ポリリン酸（６００夕）の混合物を１２０ｏｏに２時間
加熱損拝し、反応終了後氷水（１．５そ）中に注入し、
析出する結晶を炉敬する。

黄色結晶として目的物の一つである５・６−ジヒドロー
５ーメチル−１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン
ー３一酢酸（２．３のを得る。融点１６１〜１６２．５
℃ ｍ、し幾るＨ：１７０＆功一１；し葦亭ｒ：１６１＆工
‐ＩＮＭＲ（（ＣＤ３）夕０中）８：３．２４、班、一
重線；３．６０ が、一重線；４．３０ ２日、一重線
；６．６５〜８．１ふ ７日、多重線。

ＭＡＳｍ／ｅ：２８１。

上記反応混合物を氷水中に注入し、炉遇した際の炉液を
クロロホルム１そずつで２回抽出し、クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥の後溶媒を蟹去し、残基を
アセトンから再結晶すると、融点１７８３〜１８０．８
℃の５・６−ジヒドロー５−メチル一１１ーオキソジベ
ンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−１一酢酸（２．７夕）を黄色
結晶として得る。

ｍ、しき昼もＨ：１６９＆九‐１；しさき「；１６０５
仇‐ＩＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ中）６３１２、が、一
重線：３．８１、２日、一重線：４．２０ ２日、一重
線；６．６５〜７．６５ ７日、多重線。ＭＡＳｍ／ｅ
：２８１。

原料に使用したＮーメチル−Ｎ−（２−カルボキシベン
ジル）一３ーカルボキシメチルアニリンは、以下の如く
して合成した。

Ｎーメチル−３−エトキシカルボニルメチルアニリン（
２０．７夕）、炭酸水素ナトリウム（１９夕）及び水（
３０の【）の混合物を油浴上９０℃に加溢し、濃拝下に
２ープロモ安息香酸エチル（２７．５夕）を徐々に滴下
し、更に２時間燈拝を続ける。

反応終了後冷却し、ベンゼンで抽出する。ベンゼン層か
らが一日ＣＩで抽出し、水層を氷袷下に炭酸カリウムで
中和し、それをベンゼンで再度抽出し、ベンゼン層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を留去すると微
黄色油状物として、Ｎ−メチル一Ｎ−（２ーエトキシカ
ルボニルベンジル）−３ーヱトキシカルボニルメチルア
ニリン（２６夕）を得る。これをエタノール（１５０の
‘）に溶解し、水酸化ナトリウム（４０夕）を水（４５
０の【）に溶解した溶液を加え合せ、混合物を２時間加
熱還流する。大部分のエタノールを蟹去した後溶液をエ
タノールで洗浄し、水層を氷冷下に酢酸を加えて酸性と
し、エーテルで抽出する。エーテル層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を留去する。残澄をメタノール
−ベンゼンから再結晶すると無色結晶としてＮ−メチル
−Ｎ一（２ーカルポキシベンジル）一３ーカルボキシメ
チルアニリン（１４．８のを得る。融点１９３６〜１５
９．が○ 瓜、し努もＨ：１７１比双‐１、１磯＆れ‐ＩＮＭＲ（
（ＣＤ３）夕０中）６：３．０２、細、一重線；３．４
ふ２日、一重線；４．執入 ２日、一重線；６．４〜８
１、８日、多重線。

実施例 ３ ェステルの合成 ｛１） ５・６ージヒドロー５ーメチル−１１−オキソ
ジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−３−酢酸を常法に従って
メタノール−硫酸でェステル化すると、融点８８．４〜
９０．５ｏｏの５・６ージヒドロー５−メチル一１１−
オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー３一酢酸メチルェ
ステルが得られる。

ＩＲ、ひ孫も：１７２５１‐１、し雛ｒ：１筋比ネ‐Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：３．１１、２日、一重線：３
．２６、祖、一重線；３．７０、斑、一重線：４．２７
、が、一重線：６．７０〜８．４０７日、多重線。ＭＡ
Ｓｍ／ｅ：２９ふ【２’同様にして、５・６ージヒドロ
−５ーメチルー１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピ
ンー２一酢酸２夕から５・６ージヒドロー５−メチル一
１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸メ
チルェステル１．９夕を黄色プリズム晶として得る。

融点１３４．６〜１３５．６００ １Ｒ、しき８５：１７２比承‐１、し鱒ｒ：１６２＆ネ
‐１。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：３．２４、乳日、一重線；３
．６１、２日、一重線；３．６９、乳日、一重線；４．
２５、が、一重線；６．７５〜８．３０、７日、多重線
。ＭＡＳｍ／ｅ：２９５。糊 同様にして２一（５・６
ージヒドロー５−メチル一１１ーオキソジベンズ〔ｂ・
ｅ〕アゼピン−２ーイル）プロピオン酸１．０夕から２
−（５・６−ジヒドロ−５ーメチルー１１ーオキソジベ
ンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２−イル）プロピオン酸メチ
ルェステルを黄色油状物として１．０タ得る。

ＩＲ、ひ鱗５：１７３０凧‐１：ｙき昼ｒ：１６３３ネ
‐一１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）６：３．１８、虫日、‐
−車線：３．６５、汎、一重線；３．８０、ＩＨ、４車
線：４．２０ 班、一重線；６．８６〜８．雌、７日、
多重線。

実施例 ４ ５・６−ジヒドロ−５ーメチルー１１−オキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一Ｎーメチルアセトアミドの合
成５・６ージヒドロー５−メチル−１１ーオキソジベン
ズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２一酢酸メチルェステル０．６
夕、４０％モノメチルアミン水溶液１２泌、及びメタノ
ール１８の‘を封管に入れ、８ぴＣ２坤時間反応した後
、溶媒を蟹去し、残澄をクロロホルムにて抽出し、水洗
後無水流酸マグネシウムで乾燥する。

次いでクロロホルムを蟹去し、残澄を酢酸エチルより再
結晶すると黄色結晶の目的物（０．５夕）を得た。融点
１９２．８〜１９４．４００ ｍ、し総ｒ：３２８比エー１：レさきｒ：１６３５不一
１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）６：２．７５、乳日、二重線
：３．２０ ９日、一重線；３．５２、２日、一重線；
４．２７、が、一重線；５．２〜５．８ １日、幅広；
６．７〜８．５、７日、多重線船Ｓｍ／ｅ：２処 実施例 ５ ２一（５１６−ジヒドロー５ーメチルー１１−オキソジ
ベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２−イル）プロピオン酸の
合成５・６−ジヒドロ−５ーメチルー１１−オキソジベ
ンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸メチルェステル（２
夕）を炭酸ジェチル（３０肌‘）及び５０％水素化ナト
リウム（油性）（１夕）と共に室温で２時間、更に１０
０℃に１時間反応する。

室温に戻し、ョウ化メチル（３．０地）を加え、２時間
蝿拝後反応液を水に注ぎ、有機層をエーテルで抽出する
。溶媒を蟹去し、残澄をエタノール（３０の‘）、水（
６の‘）及び水酸化ナトリウム（１．２夕）と共に３時
間加熱還流し、反応液を減圧下に濃縮する。残総を水に
溶解し、希硫酸で酸性にすると結晶が析出する。これを
テトラヒドロフランーヘキサンから再結晶し、淡黄色結
晶として、５・６ージヒドロー５−メチル一１１ーオキ
ソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２ーメチルマロン酸（
０．８夕）を得る。融点１２１．５〜１２３．ぴ０（分
解）かくして得られた５・６ージヒドロー５−メチル一
１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２ーメチル
マロン酸（１．０夕）を２００℃の油浴上で１０分間加
熱し、冷却の後エーテルーヘキサンから再結晶して目的
とする２一（５・６−ジヒドロ−５ーメチル−１１ーオ
キソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２−ィル）プロピオ
ン酸（０．６夕）を得る。鷲虫点１５５〜１５７．５℃
ｍ、しききる：１７０比ス‐１、し聡ｒ：１６２反ス‐
ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）６：３．２０、斑、一重線：
３．７ふ ＩＨ、四重線；４．２止 ２日、一重線；６
．８５〜８．２１、７日、多重線。

実施例 ６ ５・６ージヒドロー４−ニトロ一５−メチル一１１−オ
キソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸の合成５・
６ージヒドロ−５ーメチルー１１ーオキソジベンズ〔ｂ
・ｅ〕アゼピン−２−酢酸１．２０夕の酢酸−濃硫酸（
一１：１）２０の‘溶液を０℃に冷却する。

燈拝しながら硝石（２．４夕）−濃硫酸（６の【）混液
を０〜１℃に保ちながら１０分かけて滴下する。１び分
後氷にあげ析出した結晶を炉取し、アセトンーシクロヘ
キサンより再結晶する。

１８４〜１８がｏの融点をもつ５・６−ジヒドロ−４−
ニトロ一５ーメチル−１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕
アゼピン−２−酢酸（プリズム晶）０．５５夕を得る。

融点：１８４〜１８び○、ＩＲ、し競ｒ：２８００〜２
３５０弧‐１；し繁ｒ：１７００仇‐１；〃鯛ｒ：１６
５０蛾‐１；し総室：１５０５の‐１、１２７５瓜一１
・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）６：２．８２、錨、一重線；
３．６８ ２日、一重線：４．３８ ２日、一重線；７
．１０〜８．４０、細、多重線、ＭＡＳｍ／ｅ：３２ふ 実施例 ７ ５・６ージヒドロ−４ーブロモー５ーメチルー１１ーオ
キソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼビンー２−酢酸の合成５・
６ージヒドロー５ーメチルー１１ーオキソジベンズ〔ｂ
・ｅ〕アゼピンー２一酢酸メチルェステル７５０のｏを
クロロホルム１０のとに溶解し、Ｎーブロモコハク酸ィ
ミド５５０雌を加えて一夜還流する。

冷後水洗し無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を
減圧留去して得られた油状物に１０％炭酸ソーダ水溶液
１５の【、エタノール１０の‘を加え、一夜還流する。
内容物を減圧にて１／３にまで加熱濃縮し、活性炭処理
を行って氷冷下１０％ＨＣＩで酸性にする。析出した結
晶を炉取しアセトンより再結晶すると１６４〜１６７０
の繭＆点をもつ５・６−ジヒドロー４−ブロモー５ーメ
チル−１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一
酢酸（プリズム晶）１００凧９を得る。融点：１鼠〜１
６７０、 ＩＲ、し８８ｒ：２８００〜２３５０瓜‐１；し聡ｒ：
１６９＆３‐１；ひきさ「：１筋＆ネ‐１、ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３中）６：２．８０、９日、一重線；３．６ふ
２日、一重線；４．４０２日、一重線：７．２０〜８．
３い細、多重線、ＭＡＳｍ／ｅ：３５９。

実施例 ３ ５・６−ジヒドロー４ークロロー５ーメチルー１１−オ
キソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸の合成５・
６ージヒドロ−５ーメチルー１１ーオキソジベンズ〔ｂ
・ｅ〕アゼピン−２−酢酸メチルェステル２．０夕−を
クロロホルム５０の‘に溶解しＮークロロコハク酸ィミ
ド１．４夕を加えて２時間還流する。

冷後反応溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て溶媒を減圧濃縮する。得られた油状物に１０％炭酸ソ
ーダ水溶液２０の‘、エタノール３私を加え、一夜還流
する。内容物を減圧にて約１／３に濃縮後活性炭処理を
し氷冷する。１０％ＨＣＩにて酸性にして得られる結晶
を涙取し、アセトンにて再結晶を行うと融点１脇０〜１
７ぴ０（プリズム晶）の５・６ージヒドロー４ークロロ
−５ーメチルー１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピ
ン−２−酢酸１．２９を得る。融点：１総〜１７ぴ○、 ｍ、し競ｒ：２８００〜２３５０仇‐１；し雛ｒ：１７
０瓜淋‐１：し努ｒ：１Ｍルス‐１、ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３中）６：２．８０、粗、一重線；３．６シ畑、一重線
；４．４ｕが、一重線：７．１０〜８．２０冊、多重線
、ＭＡＳｍ／ｅ３１ｉ 実施例 ９ ５・６ージヒドロー５−エチル一１１−オキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼビンー２一酢酸の合成５・６−ジヒドロ
ー５ーエチルー１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピ
ン−２一酢酸メチルェステル０．９夕、苛性ソーダ２夕
、メタ／ール５０私、水２０の‘の混液を２時間還流す
る。

反応後メタノールを蟹去し残留する水層をエーテルにて
洗浄する。水層を炭末処理し氷冷下５％硫酸水溶液にて
中和し析出する結晶を炉敬、水洗しＰ２Ｑ上減圧乾燥す
ると黄色粉末晶として目的とする５・６−ジヒドロー５
ーエチル−１１−オキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー
２一酢酸０．７夕を得る。鷲虫点：１４１‐１〜１４４
．ぴ○、Ｒ、しききを：１７０＆ス‐１、しきｇｒ：１
磯瓜地‐１、ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ中）６：１．０
５〜１．２＆ 知日、三重線；３．４５〜３．８０２日
、四重線；３．４９：が、一重線；４．２０ が、一重
線；６．８〜７．９８、′柑、多重線、ＭＡＳｍ／ｅ：
２９ｉ 原料である５・６−ジヒドロー５ーェチルー１１ーオキ
ソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−酢酸メチルェステ
ルは以下の如くして合成した。

４−（Ｎーベンゼンスルホニル）アミノフエニル酢酸エ
チルェステル６０夕、炭酸カリウム３９夕、ァセトン５
００泌の濃液に鍵洋還流下ヨードエチル３５．１夕を徐
々に滴下し、その後２時間縄梓下に還流する。

冷時結晶を炉去し、溶媒蟹去する。残澄をベンゼンに溶
かし、水洗後ＭがＱにて乾燥する。溶媒を蟹去し、ｎー
ヘキサンより再結晶すると６４．３夕（ｍｐ．９９．８
〜ｌｏｏ．８つ○）のプリズム晶として〔４一（Ｎ−エ
チル一Ｎーベンゼンスルホニル）アミノフェニル酢酸エ
チルェステル〕を得る。続いて４８％臭化水素酸斑０の
‘、フェノール６４．３夕を加え４時間還流し、冷時ベ
ンゼンにて洗浄し水層を留去する。残澄にベンゼンを加
え留去して水分を除去し、粗４一（Ｎ−エチル）アミ／
フェニル酢酸・臭化水素酸塩を得る。続いてエタノール
３００の‘を加え袷時塩化水素ガスを・飽和し、塩化水
素ガスを通じながら４時間還流する。反応後溶媒を蟹去
し残澄を水に溶かしエーテル洗浄の後水層を氷冷下炭酸
カリにて中和しエーテル抽出しＭが０４にて乾燥する。
溶媒蟹去後蒸留し目的とする４一（Ｎーェチルアミノ）
フェニル酢酸エチルェステルを沸点：１１２．５０／０
．０２凧Ｈｇの蟹分として２６．８タ得る。ＩＲ、し母
幹１：３３７０仇‐１、しきさｏｌ：１７３比衣‐１、
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）６：１．２２、汎十班、三重線
：３．１２、が、四重線；２．９〜３．６、ＩＨ、中広
線：３．４７、２日、一重線；４．０９ ２日、四重線
：６．４〜７．２、４日、多重線。

炭酸水素ナトリウム６．３夕、水１０の‘、及び上記で
得られる４一（Ｎーェチルアミノ）フヱニル酢酸エチル
ェステル１０．４夕の鷹液を油浴上一９ぴ０に保ち、縄
洋下２ーブロムメチル安息香酸エチルェステル１４．６
夕を徐々に滴下、９ぴ０で２時間加熱鞠拝する。

反応後冷時ベンゼンにて抽出、水洗し、ベンゼン層を州
一日ＣＩ、続いて水洗しベンゼン層をＭｇＳ０４にて乾
燥する。溶媒を留去すると粗油状物として目的とするＮ
ーェチル−Ｎ−（２−ェトキシカルボニルベンジル）一
４ーエトキシカルボニルメチルアニリン２１．４夕を得
る。ｍ、しｇ多１：１７１山ネ‐１、 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）６：１．１〜１．３ト斑十が、
三重線；１．２７〜１．５１、知日、三重線；３．２８
〜３．５２、班、四車線：３．４０が、一重線；３．９
３〜４．２９、２日、四重線；４．１８〜４．５トが、
四重線；４．８６、２日、一重線；６．４６〜８１０
９日、多重線。

かくして得られる粗Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ェトキシカ
ルボニルベンジル）−４ーエトキシカルボニルメチルア
ニリン２１．４夕、苛性ソーダ２０夕、水２００Ｍ、エ
タノール１００の‘の混液を２時間還流し、反応後エタ
ノールを蟹去しエーテル洗浄する。水層を氷冷下酢酸酸
性としクロロホルムにて抽出し、Ｍが０４にて乾燥する
。溶媒蟹去し得られた粗結晶をメタノールーベンゼンよ
り再結晶すると、目的とするＮーェチル−Ｎ−（２ーカ
ルボキシベンジル）−４ーカルボキシメチルアニリンを
融点１５９．７〜１６０．４℃の結晶として８．１タ得
る。町、しききｒ：１７００の‐１、ＮＭＲ（（ＣＤ３
）２ＳＯ中）６：１．０４〜１．２Ｇ細、三重線；３．
２８〜３．６１、２日、四重線：３３ふ ２日、一重線
；４．８１、２日、一重線；６．３〜８．１、幻日、多
重線。

上記で得られるＮーェチルーＮ−（２ーカルボキシベン
ジル）一４ーカルボキシメチルアニリン６夕、ポリリン
酸２４０夕の混液を油浴上１２０ｑ０３時間加熱燈梓す
る。

反応後氷水５００の‘に注ぎ析出する結晶を炉取、水洗
し、Ｐ２０５上減圧乾燥する。続いて粗結晶にメタノー
ル１００の【濃硫酸１０私を加え３時間還流する。反応
後メタノールを留去し氷水に注ぎ析出する結晶を炉取し
、減圧乾燥して粗結晶６夕を得た。粗結晶をワコーゲル
Ｃ−２００、２００夕及びクロロホルムの組合せによる
カラムクロマトにより精製し得られた結晶をＭｅＯＨよ
り再結晶し黄色プリズム晶として、目的とする５・６ー
ジヒドロー５−エチル一１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ
〕ァゼピン−２一酢酸メチルヱステル１．５夕を得る。
鷲虫点：１１５７〜１１９‐蟹○、 ｍ、し驚きｅ：１７４びわ‐１；し鯛ｒ：１筋＆ス−１
、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）８：１．１３〜１．３７、３
日、三重線：３．４２〜３７８ ２日、四重線；３３〆
２日、一重線；３．畝〆 ３日、一重線；４．滋、２
Ｈ：一重線；６．７９〜８．２０７日、多重線。

実施例 １０ ５・６ージヒドロー５ーメチルー８ークロロー１１ーオ
キソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸の合成Ｎー
メチル−Ｎ−（２−力ルボキシー５−クロロベンジル）
−４−カルボキシメチルアニリン２．碇部をポリリン酸
８の都‘こ溶解し１１０〜１２ぴ０にて３時間加熱濃拝
後、反応液を氷中に注ぐ。

析出結晶を炉取し乾燥すると０．＄郡の結晶を得る。水
層を塩化ナトリウムで塩折後クロロホルムで抽出して更
に結晶０．３部を得る。両方を合わせ、クロロホルムー
ベンゼンから再結晶し黄色針状晶の５・６−ジヒドロー
５−メチル一８−クロロ−１１ーオキソジベンズ〔ｂ・
ｅ〕アゼピン−２−酢酸１．０部を得る。融点：１９１
．０〜１９３．５（分解点）、瓜、し競ｒ：３０５０〜
２５５０弧‐１：ひ麹ｒ：１７１瓜ネ‐１；しき昼ｒ：
１６３〇Ｃ広−１・ＮＭＲ（（ＣＤ３）夕０中）６：３
．２２、細、一重線；３．５０、２日、一重線；４．２
玖 ２日、一重線；６．９２、ＩＨ、二重線；７．５０
、岬、多重線；７．９４、ＩＨ、二重線。

原料であるＮ−メチル一Ｎ一（２ーカルボキシ−５−ク
ロロベンジル）一４ーカルボキシメチルアニリンは以下
の如くして合成した。

Ｎーメチルー４ーエトキシカルボニルメチルアニリン５
．８部と２−トリクロロェチル−５−クロロベンジルブ
ロミド９．７部をアセトン５０部に溶解し無水炭酸カリ
ウム４．２部を加え３日間加熱渡洋後無機物を炉昇りし
、溶媒を留去し、残溝をシリカゲルカラムによる液体ク
ロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−（２
ートリクロロメチルー５−クロロベンジル）一４ーヱト
キシカルボニルメチルアニリン６．５部を得る。

ＩＲ、ぬきｍ：１７３比又−１、 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）６：１．２４、３日、三重線；
３．００ ３日、一重線；３．５０２日、一重線；４．
１５、２日、四重線：５．０リ２日、一重線；６．６８
、２日、二重線；７．１２、２日、二重線；７．４０、
ＩＨ、二重〜二重線；７．４９１日、二重線；８．０２
、ＩＨ、二重線。

かくして得られたＮーメチル−Ｎ−（２−トリクロロメ
チルー５−クロロベンジル）−４ーエトキシカルボニル
メチルアニリン５．０部をエタノール３＄部、水１５部
に溶解し、カセイソーダ６．礎都を加えて５時間加熱還
流し、反応乳交を濃縮し、残笹に希酢酸を加えて酸性と
し、析出した結晶を炉取する。

アセトンーベンゼンより再結晶し、目的とするＮーメチ
ルーＮ−（２−カルボキシー５ークロロベンジル）−４
ーカルポキシメチルアニリンを淡黄色鱗片状結晶として
２．＄都得る。融点：１斑〜１７１℃、 ｍ、し容量ｒ：３０２０〜２５２比ス‐１：レ鯛ｒ：１
６９＆れ‐１、ＮＭＲ（（ＣＤ３）夕○中）６：２．０
２、３日、一重線；４．７４犯、一重線；６５０が、二
重線：７．００、２日、二重線：７．１リＩＨ、二重線
；７．斑、ＩＨ、二重〜二重線；７．９入 ＩＨ、二重
線。

実施例 １１ ５・６ージヒドロー５一ｎープロピルー１１ーオキソジ
ベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸の合成５・６−ジ
ヒドロー５一ｎープロピルー１１ーオキソジベンズ〔ｂ
・ｅ〕アゼピン−２−酢酸メチルェステル０．５夕、苛
性ソーダ２夕、メタノール２０の‘、水１０ｗ‘の鷹液
を２時間還流する。

反応後メタノールを留去し水層をエーテル洗浄、水層を
炭末処理し、氷冷下５％硫酸水溶液にて中和し析出する
結晶を炉取、水洗する。Ｐ２０５上で減圧乾燥すると黄
色粉末晶０．斑夕を得る。融点：１２５．９〜１２６．
ず０、 ｍ、しき登ｒ：１７０反ネ‐１、しき昼ｒ：１筋反れ‐
１、ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ中）８：０．７１〜０．
９５ ３日、三重線；１．２０〜１．９０、が、多重線
；３．３０〜３．７０、が、多重線：３．４９が、一重
線；４．２９、が、一重線；６．８〜８．０ふ ７日、
多重線、ＭＡＳｍ／ｅ：３０３原料である５・６ージヒ
ドｏ−５一ｎープロピルー１１ーオキソジベンズ〔ｂ・
ｅ〕アゼピンー２−酢酸メチルェステルは以下の如くし
て合成した。

４一（Ｎ−ベンゼンスルホニル）アミノフエニル酢酸エ
チルェステル６３９夕、炭酸カリ４１．５夕、アセトン
５００机の混液を蝿梓還流下ヨード−ｎープロピル４０
．８夕を徐々に滴下、その後２時間縄梓下還流し、反応
後冷時結晶を炉去し、溶媒を留去し、ベンゼンに溶かし
て水洗し、ＭｇＳ０４にて乾燥する。

溶媒を蟹去しｎ−へキサンより再結晶し、プリズム晶と
して７０．９夕〔融点９２．５〜９３１℃〕の４一（Ｎ
一ｎープロピルーＮ−ベンゼンスルホニル）アミノフェ
ニル酢酸エチル１ニステルを得る。続いて４８％臭化水
素酸４００の‘、フェノール７０．９夕を加え４時間還
流し、冷時ベンゼンにて洗浄し、水層を蟹去し残澄にベ
ンゼンを加え蟹去し水分を除去すると粗４一（Ｎ−ｎー
プロピル）アミノフェニル酢酸の臭化水素酸塩を得る。
続いてエタノール３００の‘を加え冷時塩化水素ガスを
飽和し、塩化水素ガスを通じながら４時間還流する。反
応後溶媒を留去し残澄を水に溶かしエーテル洗浄し、水
層を氷袷下炭酸カリにて中和しエーテルにて抽出する。
Ｍぶ０４にて乾燥し、溶媒留去後減圧蒸留し、目的とす
る４一（Ｎ−ｎープロピル）アミノフェニル酢酸エチル
ヱステルを沸点：１３１〜１３５ｏ／０．５側Ｈｇの蟹
分として２８の与る。ＩＲ、し母洋１：地０比ス‐１；
し葺きＣＩ：１７３比淡‐１、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）
６：０．８〜１．９５、知日、．多重線：２．９１〜３
．１４ ２日、三重線；３２０〜３．６５ １日、中広
線；３．４０世、一重線：３．９１〜４．２７「が、四
車線：６．３５〜７．２０、４日、多重線。炭酸水素ナ
トリウム６．３夕、水１０の‘、４一（Ｎ−ｎ−プロピ
ル）アミノフェニル酢酸エチルェステル１１．１夕の涙
液を油裕上９０午０に保ち瀦伴下２−ブロモメチル安息
香酸エチルェステル１４．６夕を徐々に滴下し、９０つ
０で２時間加熱燈梓し、反応後冷時ベンゼンにて抽出し
水洗する。ベンゼン層を洲−ＨＣ１、続いて水洗しベン
ゼン層をＭｇＳ０４にて乾燥する。溶媒を留去して粗油
状物２５．５夕を得る。油状物をワコーゲルＣ一２００
２００夕、，ベンゼンにてカラムクロマト精製し油状物
として目的とするＮ−ｎ−プロピルーＮ−（２ーェトキ
シカルポニルベンジル）−４−エトキシカルボニルメチ
ルアニリンを１６．５タ得る。ＩＲ、ひさぎ１：１７２
０弧‐１、 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）６：０．７８〜２．００、１１
日、多重線；３．２１〜３．５１、２日、三重線；３４
＆ ２日、一重線：３９５〜４．５０幻日、多重線：４
．９０２日、一重線；６．４０〜８．１３ ８日、多重
線。

Ｎ−ｎープロピルーＮ−（２−エトキシカルボニルベン
ジル）一４−エトキシカルボニルメチルアニリン１６．
５夕、苛性ソーダ２０夕、水１００の‘、エタノール１
００の‘の混液を２時間還流し、反応後エタノールを留
去しエーテル洗浄する。

水層を氷冷下酢酸酸性としクロロホルムにて抽出しＭが
０４にて乾燥する。溶媒を留去し得られた粗結晶をァセ
トンより再結晶すると融点：１６２．７〜１６２．９ｏ
ｏのプリズム晶としてＮ−ｎープロピル−Ｎ−（２−力
ルボキシベンジル）一４ーカルボキシメチルアニリン１
０．８夕を得る。ｍ、し鱒ｒ：１６９３ス‐１、 ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ中）６：０．７８〜１．０２
、班、三重線：１．２０〜１．９５、餌、多重線；３．
２０〜３．４５、２日、三重線；３．３Ｌ ２日、一重
線；４．８３、２日、一重線；６．４０〜８．０２、８
日、多重線。

かくして得られるＮ−ｎ−プロピル−Ｎ一（２ーカルボ
キシベンジル）一４−力ルポキシメチルアニリン８夕、
ポリリン酸３２０夕の鷹液を油裕上１２ぴ０３時間加熱
濃伴する。反応後氷水５００Ｍに注ぎ析出する結晶を炉
取、水洗し、Ｐ２０５上減圧乾燥する。続いて粗結晶に
メタノール２００Ｍ、濃硫酸１０の【を加え、３時間還
流する。反応後メタノールを留去し氷水に注ぎ析出する
油状物をクロロホルムで抽出し、Ｍ簿０４にて乾燥する
。溶媒を蟹去し油状物６．８夕を得る。油状物をワコー
ゲルＣ−２００２００夕、クロロホルムを用いるカラム
クロマトグラフイーによる精製を行ない、目的とする５
・６ージヒドロー５一ｎ−プロピルー１１ーオキソジベ
ンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２一酢酸メチルェステルを、
黄色油状物として０．９タ得る。ｍ、しきｇｒ：１７４
比エー１；しきｇｒ：１６３＆ネ‐１、ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３中）６：０．７６〜１．０２、斑、三重線；１．４
０〜２．００、幻、多重線：３．３０〜３．６０、２日
、三重線；３．５７、２日、一重線：３．粥、知日、一
重線；４．２４２日、一重線；６．７５〜８．２０７日
、多重線。実施例 １２ ５・６ージヒドロ−５ーメチルー１１ーオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕ァゼピンー２−酢酸ヒドロキシェチルェステ
ルの合成５・６ージヒドロ−５−メチル一１１−オキソ
ジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２一酢酸２夕、エチレン
グリコール１５０の‘、ｐートルェンスルホン酸０．０
５夕をェステル化装置に加え初留５０肌を蟹去し、３時
間還流する。

反応後過剰のエチレングリコールを減圧留去し、クロロ
ホルムに溶解し５％炭酸カリ水溶液にて洗浄、水洗しＭ
ｇＳＱにて乾燥したのち、溶媒を留去すると２．１夕の
油状物を得る。ワコーゲルＣ一２００５０夕とクロロホ
ルムの組合せによるカラムクロマトグラフィーにより精
製し、油状物１．３夕を得る。ＩＲ、し５８ｒ：３４４
瓜柵‐１、しき登も：１７３＆ね‐１、しきさｒ：１６
３５の‐１・ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）６：１．８〜２．
３、ＩＨ、中広線；３．２３３日、一重線；３．５０〜
３．８０４日、多重線；４．１０〜４．４０、虹日、多
重線；６７０〜８．２０ ７日、多重線。

実施例 １３ Ｚ５１
６−ジヒドロ−５ーメチル−１１ーオキソジベンズ〔ｂ
・ｅ〕アゼピンー２一酢酸２・２−ジメチルー１・３ー
ジオキソラン−５−イルメチルェステルの合成５・６ー
ジヒドロー５ーメチルー１１ーオキソジＺペンズ〔ｂ・
ｅ〕アゼピンー２−酢酸メチルェステル１．５夕をソル
ケタール２．０肌【に溶解し、５０％油性水素化ナトリ
ウム０．２夕を加えアスピレータ−減圧下８０〜１００
℃に温度を保つ。

水１５０の‘、酢酸０．５の‘の中へ反応液を注ぎジク
ロルメタンで抽出し、ＭｇＳ０４乾燥後溶媒を留去し、
残留する油状物をワコーゲルＣ−２００１００夕を用い
て液体カラムクロマトグラフイーにかけ、ベンゼンージ
クロルメタンー１：１の混液で留出される黄色油状物と
して上記化合物を得る。収量９５０の９。ＩＲ、しきさ
も：１７３０仇‐１：レきｇｒ：１６３０仇‐１、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３中）６：１．３５、母日、一重線；１．
４０、乳日、一重線；３．２２、母日、一重線；３．６
１、が、一重線；３．６Ｑ ＩＨ、多重線；４．１０、
４日、多重線；４．蛇、が、一重線；６．斑、ＩＨ、二
重線：７．３止餌、多重線；７．７０、ＩＨ、多重線；
８．１３ １日、二重線。実施例 １４ ５・６ージヒドロ−５ーメチルー１１ーオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２一酢酸エチルェステルの合成Ｎ
−メチル−Ｎ一（２ーシアノベンジル）一４ーエトキシ
カルボニルメチルアニリン（６夕）とポリリン酸（６０
夕）の混合物を１３０〜１４びＣに２時間加熱縄拝し、
反応終了後氷水（５００の‘）中に注入し、析出する結
晶を炉取し、水洗した後五二酸化リン上に減圧乾燥する
と黄色プリズム晶として目的物（２．５のを得る。

瓜、しき８５：１７２＆文‐１、しざ昼ｒ：１６３５沫
‐１、ＮＭＲ（（ＣＤ３）夕０中）６：１．０５、班、
三重線：３．２２、幻、一重線；３．５１、２日、一重
線：３．４９、が、四重線；４．２１が、一重線；６．
８０〜８．１０、７日、多重線。

原料であるＮーメチル−Ｎ−（２ーシアノベンジル）一
４ーヱトキシカルボニルメチルアニリンは以下の如くし
て合成した。

Ｎーメチルー４−エトキシカルボニルメチルアニリン（
１０の、炭酸水素ナトリウム（５夕）及び水（５ｗ‘）
の混合物を油浴上９びＣに加溢し、縄枠下に２ーブロモ
メチルシアノベンゼン（１２．２夕）を徐々に滴下し、
更に９ぴ０で２時間燈洋を続ける。

反応終了後冷却し、ベンゼンで抽出し、水洗する。ベン
ゼン層からが一日ＣＩで抽出し、水層を氷冷下に炭酸カ
リウムで中和し、それをベンゼンで抽出し、ベンゼン層
を鶏水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に
蟹去すると、Ｎ−メチル一Ｎ一（２ーシアノベンジル）
一４ーエトキシカルボニルメチルアニリンを微黄色樹状
物として１８タ得る。ｍ、しき登ｒ：松４比ネ‐１：し
きさも：１７３比九‐１、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）６：
１．２３、が、三重線：３．０ふ３日、一重線；３．５
０２日、一重線：４．１３、が、四重線：４．６９２日
、一重線：６．５５〜７．８０、班、多重線。

実施例 １５ ２一（５・６−ジヒドロー４−クロロー５ーメチルー１
１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２ーィル）プ
ロピオン酸の合成２一（５・６−ジヒドロー５−メチル
一１１ーオキソジベンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２−イル
）プロピオン酸メチルェステル２．０夕をクロロホルム
５０の【に溶解し、Ｎークロロコハク酸ィミド１．４夕
を加えて２時間加熱還流する。

冷却後反応舷を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。溶媒を蟹去し、毅澄をシリカゲル２００夕のカラ
ムで、クロロホルムーベンゼンによるクロマトグラフイ
ーを行ない、黄色油状物として、１．７タ得る。ｍ、べ
８８：１７３瓜ネ‐１、パリｍ：１６３比ス‐１、ＭＡ
Ｓｍ／ｅ：乳ん実施例 １６ ５１６ージヒドロー５−メチル−１１ーオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２ーアセトヒドロキサム酸の合成
５・６ージヒドロ−５ーメチル−１１ｍオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕アゼピンー２−酢酸メチルヱステル１．５部
をメタノール８礎鋤こ溶解し、更にヒドロキシルアミン
塩酸塩１．碇部を加え均一溶液となつたところで２８％
ナトリウムメチラートのメタノール溶液を６部加え、３
時間加熱後反応液を濃縮し、水２＄部を加え、ドライア
イス１部を・加えてからクロロホルム抽出し、ＭｇＳＣ
４にて乾燥後クロロホルムを留去する。

残澄をベンゼンとともにかきまぜると結晶化する。ベン
ゼンーテトラヒドロフランから再結晶して黄色プリズム
晶０．８部を得る。融点：１３７〜１４１００、 ＩＲ、しｋ８ｒ：３２００仇‐１・３１５０仇‐１・Ｉ
６６０仇‐１・１６２２瓜‐１・ＮＭＲ（（ＣＤ３）よ
○中）６：３．１９、知日、‐一重線；３．２、２日、
一重線；４．２ふ ２日、一重線；６．９０、ＩＨ、二
重線；７．４０ 紐、多重線；７．９９、ＩＨ、二重線
；１０．６０１日、一重線。

本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示すと、以下
の通りである。

実施例 Ａ 錠剤 １錠当り５０の９及び１００のｃの活性成分を含有する
錠剤の処方例ま次の漫りである。

処方１−ａ．５０の９銭１ ５・６ージヒドロ−５−メチル一１１−オキソジベンズ
〔ｂ・ｃ〕アゼピン−２一酢酸の結晶を７０ミクロン以
下に粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを加えて良く混合
する。

１０％のでんぷんのりを上記の混合粉体に加え、縄枠混
合し、親粒を製造する。

乾燥後粒蓬桝０ミクロン前後に整粒し、これにタルク及
びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。実施
例 Ｂ カプセル剤 カプセル処方 処方２一ａ．５０の９カプセル ５・６ージヒドロ−５ーメチルー１１ーオキソジベンズ
〔ｂ・ｅ〕ァゼピン−２−酢酸を良く粉砕し、でんぷん
、乳糖及びステアリン酸マグネシウムをそれに混合し、
よくまぜ合せた後それぞれ５０奴は５号、１００雌は２
号のカプセルに充填する。

実施例 Ｃ懸濁注射液 注射用蒸留水を加え全体を１の‘とする 製造方法の詳細は以下の通りである。

注射用蒸留水（１０そ）を５０〜６０℃に加溢し、縄梓
下にメチルセルロース（２０夕）、塩化ナトリウム（９
０夕）及びツイン２０（５夕）を加えて溶解し、これに
ペンジルアルコール（９０夕）中にｐーヒドロキシ安息
香酸メチル（１８夕）及びｐーヒドロキシ安息香酸プロ
ピル（２夕）を溶解した溶液を滴下し、全体を良く混合
する。

完全に溶解後希塩酸又は希カセイソーダにてｐＨを７．
０に調整する。この溶液をオートクレープに入れ、１２
ぴ０に２０分間滅菌する。５・６ージヒドロー５−メチ
ル一１１ーオキソジペンズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２一酢
酸（２００ｙ）を９０％エタノール（４そ）に加糧溶解
し、ミリボアフイルター（ＨＡ）で無菌炉過した後、注
射用蒸留水（１０Ｚ）中に縄拝しながら導入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＿２は水
   素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を表わし、Ｒ＿３は
   水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｒ＿４は水素原子
   又は低級アルキル基を表わし、Ａはヒドロキシ基、基−
   ＯＲ＿７＿１又はＮＨＲ＿８＿１を表わし、Ｒ＿７＿１
   は低級アルキル基、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ低級
   アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基又は２・２
   −ジメチル−１・３−ジオキソラン−５−イル低級アル
   キル基を表わし、Ｒ＿８＿１は水素原子、低級アルキル
   基、ヒドロキシ低級アルキル基又はヒドロキシ基を表わ
   す、の化合物。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１＿１は炭素原子数１〜４個のアルキル基
   を表わし、Ｒ＿２＿１は水素原子、塩素原子、臭素原子
   又はニトロ基を表わし、Ｒ＿３＿１は水素原子、塩素原
   子又は臭素原子を表わし、Ｒ＿４＿１は水素原子又はメ
   チル基を表わし、Ａ＿１はヒドロキシ基、基−ＯＲ＿７
   ＿２又はＮＨＲ＿８＿２を表わし、Ｒ＿７＿２は炭素原
   子数１〜４個のアルキル基、モノ−ヒドロキシ置換され
   た炭素原子数２〜４個のアルキル基又は２・２−ジメチ
   ル−１・３−ジオキソラン−５−イルメチル基を表わし
   、Ｒ＿８＿２は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキ
   ル基又はヒドロキシ基を表わす、の化合物である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１＿２はメチル基、エチル基又はｎ−プロ
   ピル基を表わし、Ｒ＿２＿２は水素原子、塩素原子又は
   臭素原子を表わし、Ｒ＿３＿１は水素原子、塩素原子又
   は臭素原子を表わし、Ｒ＿４＿１は水素原子又はメチル
   基を表わし、Ａ＿２はヒドロキシ基、基−ＯＲ＿７＿３
   又は−ＮＨＲ＿８＿３を表わし、Ｒ＿７＿３はメチル基
   、エチル基、ヒドロキシエチル基又は２・２−ジメチル
   −１・３−ジオキソラン−５−イルメチル基を表わし、
   Ｒ＿８＿３はメチル基又はヒドロキシ基を表わす、の化
   合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ５・６−ジヒドロ−５−メチル−１１−オキソベン
   ズ〔ｂ・ｅ〕アゼピン−２−酢酸である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１＿２はメチル基、エチル基又はｎ−プロ
   ピル基を表わし、Ｒ＿２＿２は水素原子、塩素原子又は
   臭素原子を表わし、Ｒ＿３＿１は水素原子、塩素原子又
   は臭素原子を表わし、Ｒ＿４＿１は水素原子又はメチル
   基を表わし、Ａ＿２はヒドロキシ基、基−ＯＲ＿７＿３
   又は−ＮＨＲ＿８＿３を表わし、Ｒ＿７＿３はメチル基
   、エチル基、ヒドロキシエチル基又は２・２−ジメチル
   −１・３−ジオキソラン−５−イルメチル基を表わし、
   Ｒ＿８＿３はメチル基又はヒドロキシ基を表わす、の化
   合物を活性成分とする鎮痛抗炎症剤。