PL149608B1

PL149608B1 - A method of obtaining new derivatives of benzothiazine dioxide

Info

Publication number: PL149608B1
Application number: PL1987265698A
Authority: PL
Priority date: 1986-05-16
Filing date: 1987-05-14
Publication date: 1990-02-28
Also published as: EP0246045A3; DD260700A5; FI880177A0; MX6506A; ZA873459B; PL265698A1; JPS62277384A; HU199833B; AT388732B; DK245687A; CA1277662C; NO880167L; FI880177L; IL82482A0; DK245687D0; FI880177A7; PH22947A; PT84868A; ATA262987A; CN87103608A

Description

OPIS PATENTOWY

Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 87 05 14 Pierwszeństwo.* 86 05 /?. 265698/

Stany Zjednoczone Ameryki

04 28

Zgłoszenie ogłoszono:

Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30

Ca » , cLNIA

Pat.ntow.go hUilf

Int. a.⁴ C07D 417/12

Twórca wynalazku

Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork /Stany Zjednoczone Ameryki/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH DWUTLENKU BENZOTIAZYNY

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwutlenku benzotiazyny, a bardziej szczegółowo nowych pochodnych enolowych eteru oksyalkilowego 1,1-dwutlenku 4-hydroj_iSy_2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu i kilku innych, ściśle pokrewnych oksykamów, które są szczególnie cenne Jako proleki ze względu na ich właściwości chemoterapeutyczne.

W przeszłości, czyniono różne starania w celu otrzymania nowych i lepszych środków przeciwzapalnych. Wysiłki te w głównej mierze dotyczyły syntezy i badania różnych związków steroidowych, takich jak kortykosteroidy, lub substancji niesteroidowych o charakterze kwaśnym, takich jak fenylobutazon, indomejacyna i podobne, wliczając nowy środek znany jako piroxicam. Ta ostatnia substancja należy do klasy przeciwzapalnych/przeciwbólowych 1,1-dwutlenków N-heteroarylo-4-hydroksy-2-metylo-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, znanych jako oksykamy, a opisanych w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 591 584, a konkretnie jest to 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu. Inne środki tego typu znane są z opisów patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 787 324, 3 622 258, 4 180 662 i 4 376 768, jak również z opisu patentowego RFN nr 2 756 113 i z opublikowanego zgłoszenia europejskiego nr 138 223. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameiyki nr 4 434 164 szczegółowo opisano i zastrzeżono etylenodwuaminowe, jednoetanoloaminowe i dwuetanoloaminowe sole 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, które są szczególnie cenne w postaci dawek farmaceutycznych, jako niesteroidowe środki terapeutyczne do leczenia bolesnych stanów zapalnych, takich jak wywołane przez pierwotnie postępujący gościec stawowy, ponieważ wszystkie one są krystalicznymi, niehigroskopijnymi, łatwo rozpuszczalnymi ciałami stałymi o wysokiej rozpuszczalności w wodzie. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 309 427 ujawniono pewne ~nowe pochodne acylowe, czyli estry enolowe 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu i 1,1-dwutlenku

149 608

4-hydroksy-2-metylo-N-/6-metylo-2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, które są użyteczne jako niesteroidowe środki terapeutyczne do łagodzenia różnych stanów zapalnych, takich jak choroby skóry, szczególnie jeżeli są podawane zewnętrznie. Jednak podczas kontynuowania badań nad jeszcze lepszymi środkami przeciwzapalnymi/znieczulającyrai wynikła potrzeba znalezienia środków przeciwartretycznych nadających się do podawania doustnego, a jednocześnie mniej wrzodotwórczych, niż znane związki oksykamowe.

V związku z tym należy zauważyć, że chociaż znane enolowe oksykamy eterów niższych alkili z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 892 740 nie mają aktywności przeciwzapalnej w znaczącym stopniu, to niedawno opisane, przeciwzapalne etery oksyalkilowe enolowych oksykamów z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4 551 452 wymagają, żeby ugrupowanie oksyalkilowe było ograniczone do grupy -CH₂-O-, -CH/CH^/-O-’lub - CH/C^H^/-O-. W wyniku tego brak lub jest mało dostępnych informacji o działaniu innych eterów oksyalkilowyc^ w tej dziedzinie, zwłaszcza informacji dotyczących związków podobnych do odpowiednich enolowych oksykamów niższych eterów oksyalkilowych, w których ugrupowanie alkilowe znajduje się wyłącznie w łańcuchu prostym.

Stwierdzono, że pewne nowe, enolowe pochodne prostołańcuchowe oksyalkiloeteru 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu i kilka innych, blisko spowinowaconych, znanych oksykamów, to związki użyteczne w leczeniu jako postaci proleków znanych, przeciwzapalnych i przeciwbólowych oksykamów. Zgodnie z tym, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu jako niesteroidowe środki terapeutyczne do łagodzenia bolesnych stanów zapalnych, takich jak wywołane na przykład przez pierwotnie postępujący gościec stawowy.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem 1, w którym R^ oznacza grupę 2-pirydylową, R₂ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -COOR^, w którym R^ oznacza grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, a n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 5.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są, jak wspomniano, użyteczne jako postaci proleków znanych, przeciwzapalnych i przeciwbólowych oksykamów, od których pochodią. Określenie prolek, używane w związku z tym, dotyczy związków, które są prekursorami leków, czyli związków, które po podaniu i wchłonięciu w ciele uwalniają lek in vivo na drodze pewnych szlaków metabolizmu lub takich procesów jak hydroliza. Zgodnie z tym, te nowe związki są szczególnie cenne jako niesteroidowe środki terapeutyczne do leczenia bolesnych stanów zapalnych, zwłaszcza tych, które są spowodowane przez przewlekle postępujący gościec stawowy, a specjalnie nadają się do przystosowania do użytku w różnych farmaceutycznych postaciach dawkowania, wliczając podawanie doustne, zewnętrzne lub pozajelitowe. Ponadto próleki otrzymywane sposobem według wynalazku są niezwykłe w tyn, że wykazują aktywność przeciwzapalną w znacznym stopniu, w przeciwieństwie do eterów niższych alkilowych enolowego oksykamu, znanych z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 892 740. Są one również mniej wrzodotwórcze niż kwaśne oksykamy, od których pochodzą. Zgodnie z tym korzystną drogą podawania omawianych związków jest droga doustna, chociaż preparaty do podawania pozajelitowego lub zewnętrznego również mogą byó wytwarzane i, jak stwierdzono, takie preparaty są także użyteczne.

Typowymi i korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są 1,1-dwutlenek

3-hydroksy/-n-propyloksy ./-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu /przykład V/, 1,1-dwutlenek 4-/”5-/hydroksy/-n-pentyloksy _7-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu' /przykład VI/, 1,1 -dwutlenek 4“Z3-/metoksykarbonyloksy/-n-propyloksy _e7-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu /przykład VII/, 1,1-dwutlenek 4-/” 3~/etoksykarbonyloksy/-n-propyloksy _e7-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu /przykład VIII1,1-dwutlenek 4-/”-4-/etoksykarbonyloksy/-n-butyloksy_7-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu /przykład IX/ i 1,1-dwutlenek

2-metylo-4-/* 3-/n-oktyloksykarbonylo/-n-propyloksy _7-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu /przykład X/. Te konkretne związki są szczególnie użyteczne w leczeniu wielu bolesnych stanów zapalnych przy podawaniu ich drogą doustną.

Sposób według wynalazku wytwarzania nowych pochodnych dwutlenku benzotiazyny o wzorze 1, w którym R₁, R₂ i n mają wyżej podane znaczenie, polega na poddaniu zasadniczego związku

149 608 oksykamowego o wzorze 2, w którym R₁ ma wyżej podane znaczenie, reakcji z co najmniej Jednym równoważnikiem molowym halogenku oksyalkilowego o wzorze X/CH₂/_nOR₂, w którym R₂ i n mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru albo bromu.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w warunkach praktycznie bezwodnych, w obecności co najmniej równoważnikowej ilości odpowiedniej, standardowej zasady. Szczególnie dogodny układ reakcyjny obejmuje aceton Jako rozpuszczalnik i węglan potasu jako zasadę z dodanymi do 3 lub więcej równoważnikami jodku sodu, jeżeli będzie to potrzebne, w celu poprawienia szybkości reakcji. Należy zauważyć, że ilość użytej, standardowej zasady musi być taka, żeby była ona obecna we właściwej ilości, wystarczającej do zobojętnienia uwolnionego chlorowcowodoru, powstającego podczas reakcji. Nadmiar reagenta o wzorze X/CH₂/_nOR₂ nie ma decydującego znaczenia dla biegu reakcji, ale na ogół stosuje się go w nadmiarze, żeby przesunąć równowagę reakcji ku zakończeniu w krótszym okresie czasu. Szybkość reakcji będzie również w znacznym stopniu zależna od rodzaju podstawnika X, czyli Cl > Br, a w pewnym stopniu od rodzaju grupy o wzorze R₂O/CH₂/_n-, w którym jak podano wcześniej, R₂ jest wodorem lub grupą estrową. Zwykle reakcję prowadzi się w temperaturze od około 50°C do około 109°C w okresie od około 24 godzin do około 125 godzin. Jeżeli jako rozpuszczalnik stosuje się aceton a jako zasadę węglan potasu, to temperatura wrzenia acetonu pod chłodnicą zwrotną jest szczególnie dogodną w tych przypadkach temperaturą reakcji.

Po reakcji dogodnie prowadzi się także cienkowarstwową analizę chromatograficzną, aby ustalić czasy reakcji odpowiednie do zakończenia procesu, unikając jednocześnie zbędnego ogrzewania i nadmiernego czasu reakcji, które mogą tylko zwiększyć ilość produktów ubocznych i ograniczyć wydajność.

Związek wyjściowy potrzebny do wytwarzania sposobem według wynalazku nowych pochodnych enoloeteru oksyalkilowego jest znany i opisany dokładnie w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 591 584, jak również w artykule J.G. Lombardino i in. w Journal of Medicinal Chemistry, tom 16, str. 493 /1973/, gdzie podano jego syntezę z łatwo dostępnych substancji organicznych.

Proleki oksykamowe wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być łatwo adaptowane do użytku terapeutycznego jako środki przeciwzapalne. Na przykład 1,1-dwutlenek 4-/~3-/hydroksy/-n-propyloksy _7-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, typowy i korzystny związek wytwarzany sposobem według wynalazku jak również pozostałe związki otrzymane według przykładów VI-X, wykazują aktywność przeciwzapalną w standardowym badaniu obrzęku łap szczura wywołanym carrageeniną popisanym przez C.A. Wintera i in. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., tom 111, str. 544 /1962/^7· Badane związki podawano doustnie /przez zgłębnik/ w dawce 32 mg/kg a uzyskane wyniki terapeutyczne podano w następującej tabeli w procentach hamowania tworzenia się obrzęku przez poszczególne związki w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymywała samo vehiculum.

Tabela

Związek z przykładu numer	% hamowania obrzęku przy dawce 32 mg/kg
V	47
VI	24
VII	44
VIII	29
IX	22
* X	40

Opisane tu pochodne mają dodatkowe zalety, na przykład są one znacznie mniej wrzodotwórcze niż główne oksykamy, od których pochodzą. Powód tego może być lepiej wyjaśniony za pomocą

149 608 faktu, że po absorpcji żołądkowo-jelitowej omawiane związki są hydrolizowane in vivo do odpowiednich, głównych, oksykamowych związków przeciwzapalnych. Jako że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają wyraźnie charakter niekwasowy, ekspozycja przewodu żołądkowo-jelitowego ma główne, kwaśne związki oksykamowe zostaje znacznie zminimalizowana.

Proleki oksykamowe wytwarzane sposobem według wynalazku mogą byó podawane .albo drogą doustną, albo pozajelitową, albo zewnętrzną. Zwykle związki te poda je się najkorzystniej w dawkach zawartych w zakresie od około 5,0 mg do około 1000 mg dziennie, chociaż mogą być odstępstwa od takiego poziomu dawkowania zależne od wagi i stanu leczonego pacjenta i wybranej drogi podawania. Jednak najbardziej pożądane jest stosowanie dawek zawartych w zakresie od około 0,08 mg do około 16 mg na kg wagi ciała dziennie. Tym nie mniej i tu mogą być odstępstwa od podanego zakresu, które zależą od indywidualnej reakcji na ten lek, jak również od rodzaju wybranego preparatu farmaceutycznego i od okresu czasu i odstępów czasu w jakich podaje się ten preoarat. V pewnych przypadkach poziomy dawkowania poniżej dolnej granicy podanego zakresu mogą byó bardziej odpowiednie, natomiast w innych można stosować jeszcze wyższe dawki bez wywoływania szkodliwych skutków ubocznych, jednak pod warunkiem, źe te wyższe dawki zostaną uprzednio podzielone na kilka małych porcji do podawania w ciągu dnia.

Proleki oksykamowe wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać same, albo w połączeniu z nośnikami przyjętymi w farmacji, dowolną z podanych wyżej trzech dróg stosowania. Bardziej szczegółowo nowe związki lecznicze można podawać w postaci bardzo różnych form dawkowania, na przykład mogą one byó połączone z różnymi, dopuszczalnymi w farmacji, obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, kapsułek romboidalnych, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, maści, czopków, żelów, past, płynów do przemywania, mazideł, zawiesin wodnych, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów, syropów i podobnych. Takimi nośnikami są stałe rozczynniki lub wypełniacze, jałowe środowisko wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne i inne substancje. Ponadto doustne preparaty farmaceutyczne mogą byó odpowiednio słodzone i/lub nawaniane. Zwykle skuteczne terapeutycznie związki wytwarzane sposobem według wynalazku są w takich postaciach dawkowania, żeby poziomy stężenia były w zakresie od około 0,5% do około 90% wagowych.

Przy podawaniu doustnym stosuje się tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwapniowy i glicyna, razem z różnymi środkami rozkruszającymi, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianowe, razem ze spoiwami ułatwiającymi granulowanie, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i akacja. Dodatkowo, dla ułatwienia tabletkowania, są również często bardzo użyteczne takie środki smarującejjak stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk. Kompozycje stałe podobnego typu mogą byó również używane jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych. Korzystnymi substancjami są również laktoza lub cukier mleczny, jak również wysokccząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeżeli do podawania doustnego potrzebne są zawiesiny wodne i/lub eliksiry, to składnik czynny może byó połączony z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, substancją barwiącą lub barwnikami, a jeżeli to potrzebne z substancjami emulgującymi i/lub suspenaującymi, jak również z takimi rozczynnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne inne kombinacje tych substancji.

Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory tych proleków oksykamowych w oleju sezamowym lub w oleju arachidowym albo w wodnym glikolu propylenowym. Wodne roztwory powinny byó odpowiednio buforowane /pH > 8/ w razie potrzeby, a ciekłe rozcieńczalniki powinny byó uprzednio doprowadzone do izotcniczności. Te roztwory wodne są odpowiednie dc wstrzykiwania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do wstrzykiwania dostawowego, domięśniowego i podskórnego. Dodatkowo, jest również możliwe stosowanie omawianych eterów oksykamu zewnętrznie, podczas leczenia stanów zapalnych skóry, lub oczu i może to byó korzystnie wykonane z użyciem kremów, żeli, past, maści, roztworów i podobnych preparatów, zgodnie z standardową praktyką farmac euty c zną s

Aktywność przeciwzapalną związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano we wspomnianym poprzednio, standardowym teście obrzęku łap szczura wywołanym carrageeniną.

149 608

V badaniu tym aktywność przeciwzapalną ocenia się jako procent inhlbltowania formowania się obrzęku tylnej łapy szczurów albinosów płci męskiej /ważących 150-190 g/ jako reakcja na wstrzyknięcie carrageenicy pod podeszwę łapy. Carrageenicę wstrzykuje się w postaci 1% zawiesiny wodnej /0,05 ni/ po godzinie od doustnego podania leku, który zwykle stosuje się w postaci roztworu wodnego. Ocenia się następnie tworzenie się początkowego obrzęku przez pomiar objętości łapy, do której dokonano wstrzyknięcia, Jak również po upływie 3 godzin po wstrzyknięciu carrageenicy. Wzrost objętości po upływie 3 godzin po wstrzyknięciu carrageenlny stanowi o reakcji indywidualnej. Związki uważa eię za aktywne, jeżeli różnica w reakcji pomiędzy zwierzętami traktowanymi lekiem /szpść szczurów w grupie/ i grupą kontrolną otrzymującą samo yehlculum jest znaczna w porównaniu z wynikami uzyskanymi przy zastosowaniu standardowego związku, w rodzaju fenylobutazonp w dawce 32 mg/kg, podanego drogą doustną. * .

Następujące przykłady ilustrują wynalazek, z tym, że przykłady I-IV dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.

Przykład I. Do dobrze mieszanego roztworu zawierającego 9,38 ml /0,104 mola/

3-bromo-n-propanolu rozpuszczonego w 25 ml benzenu dodano kroplami roztwór 8 ml /0,104 mola/ chlororarówczanu metylu w 25 ml benzenu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do 0°C przy użyciu łaźni lodowo/wodnej i w tej temperaturze dodano do niego powoli roztwór zawierający 8,3 ml /0,104 mola/ pirydyny rozpuszczonej w 25 ml benzenu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano następnie 1 godzinę w temperaturze 0°C i 4 godziny w temperaturze pokojowej /'’^20°C/, natomiast w atmosferze «azotu. Pod koniec tego czasu dodano do mieszaniny 100 ml eteru etylowego i wytrącony chlorowodorek pirydyny, który się utworzył, usunięto z mieszaniny przez odsączenie. Przesącz przemyto następnie dwukrotnie 3N kwasem chlorowodorowym i raz solanką, następnie suszono bezwodnym siarczanem sodu. Po'usunięciu środka suszącego przez odsączenie a rozpuszczalnika przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano 15,0 g /73%/ węglanu

3-bromo-n-propylometylowego w postaci bezbarwnej cieczy. Ciekły produkt charakteryzowano danymi magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład II. Do dobrze mieszanego roztworu zawierającego 18 ml /0,20 mola/ 3-bromo-n-propanolu rozpuszczonego w 25 ml benzenu, który został ochłodzony dó temperatury 0°C za nomocą łaźni lodowo/wodnej, dodano kroplami roztwór zawierający 19,1 ml /0,20 mola/ chloromrówczanu etylu rozpuszczonego w 25 ml benzenu. Po zakończeniu tego etapu mieszaninę reakcyjną zadano 19,1 ml /0,20 mola/ pirydyny, którą również dodano kroplami. Otrzymaną białą zawiesinę mieszano następnie w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C /natomiast w atmosferze azotu/ i przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Pod koniec tego okresu chlorowodorek pirydyny usunięto przez odsączenie a przesącz organiczny przemyto dwukrotnie 50 ml 3N kwasu chlorowodorowego i raz 50 ml solanki, a następnie suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu środka suszącego przez odsączenie, a rozpuszczalnika przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano jako pozostałość bezbarwną ciecz. Tę ostatnią substancję mieszano z kolei pod wysoką próżnią przez noc, w ciągu około 16.godzin, otrzymując w końcu 33,8 g /80%/ węglanu

3- bromo-n-propyloe tyłowego jako bezbarwną ciecz. Ciekły produkt charakteryzowano widmem masowym, danymi magnetycznego rezonansu jądrowego i widmem absorpcji w podczerwieni.

Przykład III. Do dobrze mieszanego roztworu zawierającego 3,0 g /0,019 mola/

4- bromo-n-butanolu rozpuszczonego w 25 ml benzenu'dodano kroplami roztwór 1,82 ml /0,019 mola/ chloromrówczanu etylu w 25 ml benzenu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do temperatury 0°C za pomocą łaźni lodowo/wodnej a następnie dodano do niego kroplami 1,56 ml /0,019 mola/ pirydyny rozpuszczonej w 25 ml benzenu. Otrzymaną żelową zawiesinę mieszano następnie w temperaturze 0°C przez 1 godzinę a następnie w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, natomiast w atmosferze azotu. Pod koniec tego czasu do mieszaniny dodano 100 ml eteru etylowego, a wytrącony chlorowodorek pirydyny, który utworzył się, usunięto z mieszaniny przez odsączenie. Przesącz organiczny przemyto następnie dwukrotnie 3N kwasem chlorowodorowym i raz solanką a następnie suszono bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu środka suszącego przez odsączenie, a rozpuszczalnika przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano 5,38 g /79%/ węglanu 4-bromo-n-butyloetyłowego w postaci przezroczystej, bezbarwnej cieczy. Ciekły produkt charakteiyzowano danymi magnetycznego rezonansu jądrowego i widmem absorpcji w podczerwieni.

e

149 608

Przykład IV. Do dobrze mieszanego roztworu zawierającego 9,38 ml /0,104 mola/ 3-bromo-n-propanolu rozpuszczono w 25 ml benzenu, który ochłodzono do temperatury 0°C za pomocą łaźni lodowo wodnej dodano kroplami roztwór zawierający 20 g /0,104 mola/ chloromrówczanu n-oktylu rozpuszczonego w 25 ml benzenu. Po zakończeniu tego etapu mieszaninę reakcyjną zadano 8,3 ml /0,104 mola/ pirydyny, którą również dodano kroplami. Otrzymaną białą zawiesinę mieszano następnie 30 minut w temperaturze 0°C a następnie przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, natomiast w atmosferze azotu. Pod koniec tego czasu dodano do mieszaniny 100 ml eteru etylowego, a wytrącony chlorowodorek pirydyny usunięto następnie przez odsączenie. Przesącz organiczny przemyto następnie dwukrotnie 3K kwasem chlorowodorowym i raz solanką, po czym suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu środka suszącego przez odsączenie, a rozpuszczalnika przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano 26,31 g /86%/ węglanu 3-bromo-n-propylo-n-oktylowego w postaci bezbarwnej cieczy. Ciekły produkt charakteryzowano danymi magnetycznego rezonansu jądrowego i widmem absorpcji w podczerwieni.

Przykład V. Mieszaninę zawierającą 3,0 g /0,0096 mola/ 1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonami du /otrzymanego jak opisano w opisie patentovym St. Zjedn. Ameryki nr 3 591 584/, 2,60 g /0,0272 mola/ 3-bromo-1-propanolu i 2,50 g /0,018 mola/ węglanu potasu w 40 ml acetonu ogrzewano w tenęeraturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni w atmosferze azotu. Pod koniec tego okresu rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując jako pozostałość olej/ciało stałe, które rozpuszczono następnie w chlorku metylenu/wodzie. Oddzieloną warstwę organiczną przenyto następnie raz wodą i raz solanką, a w końcu suszono bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu Środka suszącego przez odsączenie, a rozpuszczalnika przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano jako pozostałość żółty olej /wydajność około 5,7 g/. Tę substancję poddano następnie chromatografii na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent octan etylu/chlorek metylenu /w stosunku objętościowym 1:1/, otrzymano przy tym 670 mg /18%/ 1,1-dwutlenku 4-/3-/hydroksy/-n-propyloksy _<7-2-metylo-N-/2-piiydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbinamidu w postaci pieniącego się, białego ciała stałego. Rekrystalizacja stałego produktu z izopropanolu dała następnie 480 mg, blado żółto-białych kryształów topniejących w temperaturze 136-137°C. Czysty produkt charakteryzowano dalej spektoskopią masową, megnetycznym rezonansem jądrowym i chromatografią cienkowarstwową poza analizą elementarną.

Analiza:

Obliczono dla C^H^Ń^S: C 55,52, H 4,72, N 10,79

Znaleziono: C 55,20, H 4,94, N 11,06.

Przykład VI. Mieszaninę zawierającą 3,0 g /0,00906 mola/ 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyną-3-karbonamidu, 3,33 g /0,0272 mola/ 5-chloro-1-pentanolu i 2,5 g /0,0182 mola/ węglanu potasu w 40 ml acetonu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny w atmosferze azotu. Następnie do mieszaniny dodano 5 równoważników jodku sodu /2,27 g/ i kontynuowano ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Pod koniec tego czasu rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu /150 ml/ wodzie /150 ml/, otrzymując dwufazowy układ rozpuszczalnikowy. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto następnie raz solanką i suszono bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu środka suszącego przez odsączenie, a rozpuszczalnika przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano jako pozostałość żółty olej. Substancję tę chromatografowano następnie na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/ /chlorek metylenu /objętościowo 1:1/, otrzymując w końcu jako produkt czysty olej. Traktowanie produktu oleistego toluenem/heksanem nadal dawało olej, natomiast kryształy otrzynywano ewentualnie po wymrażaniu oleju przez 2 dni a następnie roźtarcie go z heksanem. W ten sposób otrzymano w końcu 1,41 g /37%/ czystego 1,1-dwutlenku 4-/‘5-/hydroksy/-n-pentyloksy_-7-2-metylo-N-/2-pirydynyio/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, temperatura topnienia 111-112°C. Czysty produkt charakteryzowano dalej spektroskopią masową, danymi magnetycznego rezonansu jądrowego, chromatografią cienkowarstwową i widmem absorpcji w podczerwieni a ponadto analizą elementarną.

149 608

Analiza:

Obliczono dla θ₂Ο^23^3θ5^^: θ 57,54, Η 5,55, K 10,06 Znaleziono: 0 57,10, Η 5,50, Ν 9,94·

Przykład VII. Mieszaninę zawierającą 1_t02 g /0,00302 mola/ 1,1-dwutlenku 4-hydrokey-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3~karbonamidu, 1,8 g /0,00906 mola/ węglanu 3-bromo-n-propylometylu /produkt z przykładu 1/ i 834 mg /0,00604 mola/ węglanu potasu w 100 ml acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, w atmosferze azotu. Następnie dodano do mieszaniny 4 równoważniki jodku sodu /1,36 g/ i 1,8 g węglanu 3-bromo-n-propylometylu i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez 32 godziny. V tym momencie dodano do mieszaniny dodatkowe 1,36 g jodku sodu i 1,8 g węglanu 3-bromo-n-propylometylu, a następnie dalej ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 dni. Pod koniec tego czasu otrzymaną mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej /^^z20°C/, a następnie zatężono w próżni. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu a oddzieloną warstwę organiczną przemyto następnie dwukrotnie nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką a po tym suszono bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu środka susząceąo przez odsączenie, a rozpuszczalnika przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano jako pozostałość żółtą ciecz. Substancję tę chromatografowano następnie na 100 g żelu krzemionkowego /0,20-0,063 mm/ i eluowano heksanem/octanu etylu, otrzymując 500 mg /37%/ 1,1-dwutlenku 4-/3-/metoksykarbonyloksy/-n-propyloksy J⁷-2-me tyło-N-/2-pirydyny lo/-2H-1,2-benzotiazy no-3-karbonanidu w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju. Gdy oleisty produkt poddano wysokiej próżni /1,333 · 10² Pa/ w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin nastąpiła krystalizacja i otrzymano 300 mg /22%/ blado żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 106-108°C. Czysty produkt charakteiyzowano dalej chromatografią cienkowarstwową i widmem absorpcji w podczerwieni poza analizą elementarną. Analiza:

Obliczono dla C_2QH₂₁N₅0₇S: C 53,68, H 4,73, N 9,39 Znaleziono: C 53,04, H 4,76, H 9,00.

Przykład VIII. Mieszaninę zawierającą 1,0 g /O,CO3O2 mola/ 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-K-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, 1,9 g /0,00906 mola/ węglanu 3-bromopropyloetylowego /produkt z przykładu II/ i 834 mg /0,00604 mola/ węglanu potasu w 100 ml acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu.

Do mieszaniny dodano następnie 3 równoważniki jodku sodu /1,36 g/ i 1,9 g węglanu 3-bromo-n-propyloetylowego i ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano w ciągu 7 godzin. W tym momencie do mieszaniny dodano dodatkowe 1,3 g jodku sodu a następnie dalej ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 43 godzin. Otrzymaną mieszaninę zadano następnie dodatkową ilością 1,9 g węglanu 3-bromo-n-propyloetylowego i ogrzewanie w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez dalsze 24 godziny. Pod koniec tego czasu otrzymaną mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej a następnie zatężono w próżni w celu usunięcia rozpuszczalnika. Pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę, a oddzieloną warstwę organiczną przemyto następnie dwukrotnie nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką, następnie suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu środka suszącego przez odsączenie, a rozpuszczalnika przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano surową pozostałość. Substancję tę chromatografowano następnie na 100 g żelu krzemionkowego /0,036-0,063 mm/ i eluowano chlorkiem metyleDu/octanem etylu /objętościowo 4:1/, otrzymując 300 mg /22%/ czystego 1,1-dwutlenku 4-/’3-/etoksykarbonyloksy/-n-propyloksy^7-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonajmidu o temperaturze topnienia 137-139°C po uprzednim roztarciu z eterem izopropylowym i suszeniu do stałej wagi. Czysty, biały, stały produkt charakteryzowano dalej spektroskopią masową, magnetycznym rezonansem jądrowym, chromatografią cienkowarstwową i widmem absorpcji w podczerwieni, a poza tym analizą elementarną. ·

Analiza:

Obliczono dla C 54,65, H 5,02, N 9,11

Znaleziono: C 54,25, H 4,89, N 8,95.

e

149 608

Przykład U· Mieszaninę zawierającą 1,08 g /0,0033 mola/ 1,1-dwutlenku 4-hydrokay-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, 2,2 g /0,0098 mola/ węglanu

4-bromo-n-butyloetylowego /produktu z przykładu III/ i 8,34 mg /0,0064 mola/ węglanu potasu w 130 ml acetonu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin w atmosferze azotu. V tym momencie do mieszaniny dodano dalsze 1,1 g /0,0049 mola/ węglanu 4-bromo-n-butyloe tyłowe go i 960 mg /0,0064 mola/ Jodku sodu i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 dni. Pod koniec tego czaeu otrzymaną mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie zatężono w próżni usuwając rozpuszczalnik. Pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu/wodę, a oddzieloną warstwę organiczną przemyto następnie dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu aodu i raz solanką, a po tym suszono bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu środka suszącego'przez odsączenie, a rozpuszczalnika przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem otrzymano jako pozostałość żółto pomarańczową ciecz. Substancję tę chromatografowano następnie na 60 g żelu krzemionkowego /0,038-0,063 mm/ i eluowano chlorkiem metylenu/octanem etylu /objętościowo 9:1/, otrzymując 167 mg /10%/ 1,1-dwutlenku 4-/ 4-/etoksykarbonyloksy/-n-butyloksy^-2-metylo-K-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu o temperaturze topnienia 111-112°C w postaci białego produktu stałego. Czysty produkt charakteryzowano dalej chromatografią cienkowarstwową i widmem absorpcji w podczerwieni, a poza tym analizą elementarną.

Analiza:

Obliczono dla 0₂₂H₂^K^0₇S: @ 55,57, H 5,30, N 8,85 Znaleziono: C 55,02, H 5,35, N 6,62.

Przykład X. Mieszaninę zawierającą 1,0 g /0,00302 mola/ 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydyr.ylo/-2H-1,2-benzotiaz^no-3-karbonamidu, 2,67 g /0,00906 mola/ węglanu 3-bromo-n-propylo-n-oktylu /produkt z przykładu IV/ i 834 mg /0,00604 mola/ węglanu potasu w 100 ml acetonu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną 18 godzin w atmosferze azotu. Do mieszaniny dodano 3 równoważniki jodku sodu /1,36 g/ i 2,67 g węglanu 3-bromo-n-propylo-n-oktylowego i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. W tym momencie do mieszaniny dodano dalsze 1,36 g jodku sodu i 2,67 g węglanu 3-bromo-n-propylo-N-oktylowego a następnie kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 i pół dnia. Pod koniec tego okresu otrzymaną mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej a następnie odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, a otrzymany roztwór organiczny przemyto następnie dwukrotnie nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i raz wodą, a po tym suszono bezwodnym siarczanem sodu.

Po usunięciu środka suszącego przez odsączenie, a rozpuszczalnika przez odparowanie pod obniżonym cienieniem, otrzymano jako pozostałość pomarańczową ciecz. Substancję tę chromatografowano na 100 ml żelu krzemionkowego /0,063 - 0,200 mm/1 eluowano chlorkiem metylenu/octanem etylu /objętościowo 4:1/ a następnie poddano dalszej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosująć jako eluent heksan/octan etylu /objętościowo 1:1/. V ten sposób otrzymano 400 mg /24%/ czystego 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-/3-/n-oktyloksykarbonyloksy/-n-propyloksy_7-H-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu w postaci lepkiego, żółtego oleju, który wkrótce zestalił się w żółty produkt stały o temperaturze topnienia 55-57°C. Czgsty produkt charakteryzowano dalej spektroskopią masową, chromatografią cienkowarstwową i widmem absorpcji w podczerwieni, a poza tym analizą elementarną.

Analiza:

Obliczono dla ^C27^H35^N’°7^S: C 59,43, H 6,47, N 7,70

Znaleziono: C 58,68, H 6,26, N 7,44.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania notach pochodnych dwutlenku benzotiazyny o wzorze 1, w którym R₁ oznacza grupę 2-pirydylową, Rg oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -CÓOR^, w którym R^

149 608 oznacza grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, a n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 5, znamienny tym, że oksykamowy związek o wzorze 2, w którym R₁ aa wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem oksyalkilowym o wzorze X/CH₂/_nOR₂, w którym R₂ i n mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru albo bromu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji stosuje się co najmniej równoważnikową iloió w molach reagenta, halogenku oksyalkilowego, w stosunku do zasadniczego związku wyjściowego oksykamu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obojętnym wobec niej rozpuszczalniku organicznym, w warunkach zasadniczo bezwodnych ί w obecności co najmniej równoważnikowej ilości zasady.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny t'ym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od około 50°C do około 100°C, w ciągu co najmniej około 24 godzin.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się aceton, a jako zasadę stosuje się węglan potasu.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,1— -dwutlenku 4-/3-/hyćroksy/-n-propyloksy^7-2-metylo-N-/2-pirydyiiylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-h-/2-piiydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboramidu poddaje się reakcji z 3-brorno-1-propanolem..
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,1 — -dwutlenku 4-/5-/hydroksy/-n-pentyloksy_ey-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu poddaje się reakcji z 5-chloro-1-pentanolem.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,1-dwutlenku 4-/* 3-/metoksykarbonyloksy/-n-propyloksy_7-2-metylo-N-/2-piiydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu 1,1 -dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu poddaje się reakcji z węglanem 3-bromo-n-propylometylu.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,1 — -dwutlenku 4-/3-/etoksykarbonyloksy/-n-propyloksy _7-2-metylo-K-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu poddaje się reakcji z węglanem 3-bromo-n-propyloetylu.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-Z3-/n-oktyloksykarbonyloksy/-n-propyloksy_w7-N-/2-pir}^rdynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydynylo/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu poddaje się reakcji z węglanem 3-bromo-n-propylo-n-oktylu.

149 608

0 ^;CH_{2 n} 0R₂ ^: , i CONHR,

0₂

Wzór /

OH

CONHR, _SNCH₃

0₂

Wzór Z

Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł