JP2018510168A - 多環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの薬学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
分野
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置に使用され得る、化合物、組成物および方法が開示される。特に、治療剤または予防剤としての、新規な多環式カルバモイルピリドン化合物ならびにそれらの調製および使用のための方法が開示される。
ヒト免疫不全ウイルス感染および関連疾患は、世界中で公衆衛生上の大きな問題である。ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)は、ウイルス複製に必要とされる3つの酵素:逆トランスクリプターゼ、プロテアーゼおよびインテグラーゼをコードする。逆トランスクリプターゼおよびプロテアーゼを標的とする薬物は、広く使用されており、有効性を示してきたが、特に組み合わせて用いられる場合、毒性および耐性株の発生が、その有用性を限定してきた(Palellaら、N. Engl. J Med.(1998年)338巻:853〜860頁;Richman, D. D.、Nature(2001年)410巻:995〜1001頁)。したがって、HIVの複製を阻害する新たな作用物質が必要である。
本開示は、抗ウイルス活性を有する新規な多環式カルバモイルピリドン化合物(その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む)を対象とする。一部の実施形態では、これらの化合物は、HIV感染を処置するため、HIVインテグラーゼの活性を阻害するため、および/またはHIV複製を低減させるために使用され得る。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、ある範囲の公知の薬物耐性HIV変異体に対して有効であり得る。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、他の薬物と共投与された場合、薬物間相互作用の可能性を最小化し得る。
Aは、飽和または部分不飽和であり、そして1個〜5個のR3基で任意選択で置換されている、4員〜7員の単環式ヘテロシクリルであり;
各R3は独立して、C1〜4アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR3は、スピロまたは縮合したC3〜6のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成し;
A’は、C3〜7の単環式シクロアルキルおよび4員〜7員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで各C3〜7の単環式シクロアルキルおよび4員〜7員の単環式ヘテロシクリルは、1から5個のR4基で任意選択で置換されており、
各R4は独立して、C1〜4アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR4は、スピロまたは縮合したC3〜6のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成し、
R1は、1個〜5個のR5基で任意選択で置換されたフェニルであり;
各R5は独立して、ハロゲンおよびC1〜3アルキルからなる群より選択され;そして
R2は、H、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
下記の記述では、本明細書において開示されている種々の実施形態の徹底的な理解を提供するために、ある特定の具体的な詳細が説明されている。しかしながら、当業者ならば、本明細書において開示されている実施形態が、これらの詳細なしに実践され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態の以下の記述は、本開示が、特許請求される主題の例示であるとみなされ、添付の特許請求の範囲を、例証されている具体的な実施形態に限定することを意図していないという理解の上で作られたものである。本開示全体を通して使用される見出しは、便宜のためにのみ提供されるものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。任意の見出し下に例証されている実施形態を、任意の他の見出し下に例証されている実施形態と組み合わせてよい。
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本開示および特許請求の範囲全体を通して、語「を含む(comprise)」およびその変化形、例えば「を含む(comprises)」および「を含む(comprising)」等は、オープンで包括的な意味に、すなわち、「を含む(including)がこれらに限定されない」として解釈されるべきである。
上記のように、一実施形態では、以下の式(Ia):
Aは、飽和または部分不飽和であり、そして1個〜5個のR3基で任意選択で置換されている、4員〜7員の単環式ヘテロシクリルであり;
各R3は独立して、C1〜4アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR3は、スピロまたは縮合したC3〜6のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成し;
A’は、C3〜7の単環式シクロアルキルおよび4員〜7員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで各C3〜7の単環式シクロアルキルおよび4員〜7員の単環式ヘテロシクリルは、1から5個のR4基で任意選択で置換されており、
各R4は独立して、C1〜4アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR4は、スピロまたは縮合したC3〜6のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成し;
R1は、1個〜5個のR5基で任意選択で置換されたフェニルであり;
各R5は独立して、ハロゲンおよびC1〜3アルキルからなる群より選択され;そして
R2は、H、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
Aは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、3,4−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−1,3−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され;これらの各々は、1個〜5個のR3基で任意選択で置換されており;
各R3は独立して、C1〜4アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR3は、スピロまたは縮合したC3〜6のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成し;
A’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され;これらの各々は、1個〜5個のR4基で任意選択で置換されており;
各R4は独立して、C1〜4アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR4は、スピロまたは縮合したC3〜6のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成し;
R1は、2個または3個のR5基で置換されたフェニルであり、ここで各R5は独立して、ハロゲンおよびC1〜3アルキルからなる群より選択され;そして
R2は、H、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜4アルキルからなる群より選択される。
R1は、2個または3個のR5基で置換されたフェニルであり、ここで各R5は独立して、フルオロおよびクロロからなる群より選択される。
投与を目的として、ある特定の実施形態では、本明細書において記述されている化合物は、未加工の化学物質として投与されるか、または医薬組成物として製剤化される。本明細書において開示されている実施形態の範囲内の医薬組成物は、式(Ia)、(II)、または(III)の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含有する。式(Ia)、(II)、または(III)の化合物は、組成物中に、目的の特定の疾患または状態を処置するために有効な量で存在する。式(Ia)、(II)、または(III)の化合物の活性は、当業者によって、例えば、以下の実施例において記述される通りに、決定することができる。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定することができる。
ある特定の実施形態では、HIV感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおける感染を処置するまたは予防するための方法であって、上記ヒトに、治療有効量の、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、1つもしくは2つ、または1つから3つ)の追加の治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する、方法が提供される。一実施形態では、HIV感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおけるHIV感染を処置するための方法であって、上記ヒトに、治療有効量の、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、1つもしくは2つ、または1つから3つ)の追加の治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する、方法が提供される。
ある特定の実施形態では、そのような錠剤は、1日1回の投薬に好適である。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、
(2)アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビルサルフェート、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシレート、サキナビル、サキナビルメシレート、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、DG−17、TMB−657(PPL−100)およびTMC−310911からなる群より選択される、HIVプロテアーゼ阻害剤;
(3)デラビルジン、デラビルジンメシレート、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、KM−023、VM−1500、レンチナンおよびAIC−292からなる群より選択される、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤;
(4)VIDEX(登録商標)およびVIDEX(登録商標)EC(ジダノシン、ddl)、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブジン、アバカビル、アバカビルサルフェート、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル(fozivudine tidoxil)、アプリシタビン(apricitabine)、アムドキソビル、KP−1461、ホサルブジンチドキシル(fosalvudine tidoxil)、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、テノホビルアラフェナミドフマレート、アデホビル、アデホビルジピボキシルならびにフェスティナビル(festinavir)からなる群より選択される、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤;
(5)クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン(tyrphostin)、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群より選択される、HIVインテグラーゼ阻害剤;
(6)CX−05168、CX−05045およびCX−14442からなる群より選択される、HIV非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤(NCINI);
(7)エンフビルチド(enfuvirtide)、シフビルチド(sifuvirtide)およびアルブビルチド(albuvirtide)からなる群より選択される、HIV gp41阻害剤;
(8)セニクリビロック(cenicriviroc)からなる群より選択される、HIV侵入阻害剤;
(9)Radha−108(レセプトール(Receptol))およびBMS−663068からなる群より選択される、HIV gp120阻害剤;
(10)アプラビロック(aplaviroc)、ビクリビロック(vicriviroc)、マラビロック(maraviroc)、セニクリビロック、PRO−140、アダプタビル(Adaptavir)(RAP−101)、TBR−220(TAK−220)、ニフェビロック(nifeviroc)(TD−0232)、TD−0680およびvMIP(ハイミプ(Haimipu))からなる群より選択される、CCR5阻害剤;
(11)イバリズマブからなる群より選択される、CD4結合阻害剤;
(12)プレリキサホル、ALT−1188、vMIPおよびハイミプからなる群より選択される、CXCR4阻害剤;
(13)コビシスタットおよびリトナビルからなる群より選択される、薬物動態学的エンハンサー;
(14)デルマビル(dermaVir)、インターロイキン−7、プラケニル(ヒドロキシクロロキン)、プロロイキン(アルデスロイキン、IL−2)、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−n3、ペグ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、WF−10、リバビリン、IL−2、IL−12、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、ゲポン(Gepon)、VGV−1、MOR−22、BMS−936559、トール様受容体モジュレーター(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12およびtlr13)、リンタトリモドならびにIR−103からなる群より選択される、免疫ベースの療法;
(15)ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、DNAワクチン、ウイルス様粒子ワクチン(偽ウイルス粒子ワクチン)、CD4由来ペプチドワクチン、ワクチン組合せ物、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、レミューン(Remune)、ITV−1、コントレビル(Contre Vir)、Ad5−ENVA−48、DCVax−001(CDX−2401)、PEP−6409、Vacc−4x、Vacc−C5、VAC−3S、マルチクレード(multiclade)DNA組換えアデノウイルス−5(rAd5)、ペンバックス(Pennvax)−G、VRC−HIV MAB060−00−AB、AVX−101、Tat Oyiワクチン、AVX−201、HIV−LAMP−vax、Ad35、Ad35−GRIN、NAcGM3/VSSP ISA−51、ポリ−ICLCアジュバント化ワクチン、TatImmune、GTU−multi HIV(FIT−06)、AGS−004、gp140[デルタ]V2.TV1+MF−59、rVSVIN HIV−1 gagワクチン、SeV−Gagワクチン、AT−20、DNK−4、Ad35−GRIN/ENV、TBC−M4、HIVAX、HIVAX−2、NYVAC−HIV−PT1、NYVAC−HIV−PT4、DNA−HIV−PT123、rAAV1−PG9DP、GOVX−B11、GOVX−B21、ThV−01、TUTI−16、VGX−3300、TVI−HIV−1、Ad−4(Ad4−env クレードC(Clade C)+Ad4−mGag)、EN41−UGR7C、EN41−FPA2、PreVaxTat、TL−01、SAV−001、AE−H、MYM−V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM−V201、MVA−CMDR、ETV−01およびDNA−Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)からなる群より選択される、HIVワクチン;
(16)BMS−936559、TMB−360、ならびに、バビツキシマブ、UB−421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3−BNC−117、PGT145、PGT121、MDX010(イピリムマブ)、VRC01、A32、7B2、10E8およびVRC07からなる群より選択されるHIV gp120またはgp41を標的とするものを含む、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DARTs(登録商標)、Duobodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体等);
(17)ロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタット等のヒストンデアセチラーゼ阻害剤;ベルケイド等のプロテアソーム阻害剤;インドラクタム、プロストラチン、インゲノールBおよびDAG−ラクトン、イオノマイシン、GSK−343、PMA、SAHA、BRD4阻害剤、IL−15、JQ1、ジスルフラム、ならびにアンホテリシンB等のタンパク質キナーゼC(PKC)活性化因子からなる群より選択される、潜伏逆転剤;
(18)アゾジカルボンアミドからなる群より選択される、HIVヌクレオカプシドp7(NCp7)阻害剤;
(19)BMS−955176およびGSK−2838232からなる群より選択される、HIV成熟阻害剤;
(20)イデラリシブ(idelalisib)、AZD−8186、ブパルリシブ(buparlisib)、CLR−457、ピクチリシブ(pictilisib)、ネラチニブ、リゴサチブ(rigosertib)、リゴサチブナトリウム、EN−3342、TGR−1202、アルペリシブ(alpelisib)、デュベリシブ(duvelisib)、UCB−5857、タセリシブ(taselisib)、XL−765、ゲダトリシブ(gedatolisib)、VS−5584、コパンリシブ、CAIオロテート、ペリホシン(perifosine)、RG−7666、GSK−2636771、DS−7423、パヌリシブ(panulisib)、GSK−2269557、GSK−2126458、CUDC−907、PQR−309、INCB−040093、ピララリシブ(pilaralisib)、BAY−1082439、プキチニブメシレート(puquitinib mesylate)、SAR−245409、AMG−319、RP−6530、ZSTK−474、MLN−1117、SF−1126、RV−1729、ソノリシブ(sonolisib)、LY−3023414、SAR−260301およびCLR−1401からなる群より選択される、PI3K阻害剤;
(21)WO2004/096286(Gilead Sciences)、WO2006/110157(Gilead Sciences)、WO2006/015261(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO2013/006792(Pharma Resources)、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)およびWO2012/003498(Gilead Sciences)において開示されている化合物;ならびに
(22)バンレック(BanLec)、MK−8507、AG−1105、TR−452、MK−8591、REP9、CYT−107、アリスポリビル(alisporivir)、NOV−205、IND−02、メトエンケファリン(metenkefalin)、PGN−007、アセマンナン(Acemannan)、ガミミューン(Gamimune)、プロラスチン(Prolastin)、1,5−ジカフェオイルキナ酸、BIT−225、RPI−MN、VSSP、Hlviral、IMO−3100、SB−728−T、RPI−MN、VIR−576、HGTV−43、MK−1376、rHIV7−shl−TAR−CCR5RZ、MazF遺伝子療法、ブロックエイド(BlockAide)、ABX−464、SCY−635、ナルトレキソン、AAV−eCD4−Ig遺伝子療法およびPA−1050040(PA−040)からなる群より選択される、HIVを処置するための他の薬物
の1つまたは複数から選択される。
実施形態は、対象化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するために有用なプロセスおよび中間体も対象とする。
スキーム1
スキーム2
(3S,4S)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1,2667mg,22.77mmol)およびトリエチルアミン(4.76mL,34.15mmol)の、水(23mL)および1,4−ジオキサン(23mL)中の溶液を室温で撹拌し、このときに、1−[(2−トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]ピロリジン−2,5−ジオン(2,6498mg,25.06mmol)を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。71時間後、この反応混合物を水(約125mL)で希釈し、そして酢酸エチル(約125mL×2)で抽出した。その抽出物を水(125mL×1)で洗浄し、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(120gのカラム)により精製し、そして生成物を含む画分をプールし、そして濃縮して、化合物3を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 4.81 (s, 1H), 4.25 − 4.09 (m, 2H), 4.09 − 3.97 (m, 1H), 3.91 (dt, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 11.9, 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.01 (dddd, J = 13.1, 5.4, 4.4, 3.2 Hz, 1H), 1.65 (dtd, J = 13.2, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 1.07 − 0.90 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H−C2H4]+ calculated for C9H20NO4Si: 234.12; found: 233.94。
化合物3(4.994g,19.11mmol)のジクロロメタン(98mL)中の混合物を0℃で撹拌し、このときに、Dess−Martinペルヨージナン(9724mg,22.93mmol)を一度に添加した。15分後、この混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、そしてその固体をジクロロメタンで洗浄した。その濾液および洗浄溶液を合わせて濃縮した後に、その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(120gのカラム)により精製して、化合物4を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 5.54 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.33 (ddt, J = 11.0, 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.25 − 4.05 (m, 2H), 3.62 (ddd, J = 12.4, 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 13.1, 7.3 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 13.9, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 1.09 − 0.89 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H−C2H4]+ calculated for C9H18NO4Si: 232.10; found: 231.83。
化合物4(997mg,3.844mmol)および(R)−t−Bu−スルフィンイミド(5,562mg,4.637mmol)のTHF(16mL,0.25M)中の溶液に、Ti(OEt)4(1.63ml,7.775mmol)を室温で16時間で添加した。この反応混合物を、酢酸エチル(約20mL)とaq.NaHCO3(約15mL)との撹拌混合物に注いだ。いくらかのセライトをこの混合物に添加した後に、これをセライトパッドで濾過した。そのフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した(2回)。その濾液および洗浄液を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(40gのカラム)により精製して、化合物6を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 5.55 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.7 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 14.5, 12.1, 6.5 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.06 − 0.89 (m, 2H), 0.03 (s, 10H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H−C2H4]+ calculated for C13H27N2O4SSi: 335.15; found: 334.83。
アセトン−ドライアイス浴中で撹拌している、化合物6(725mg,2.000mmol)のTHF(7.2mL)中の溶液に、アリルマグネシウムブロミド(エーテル中1M,6mL)を約3分間かけて添加した。この浴を50分間かけて−35℃まで温め、次いでこの反応混合物を飽和NH4Clでクエンチした。いくらかの水を添加して、形成した固体を溶解させた後に、この混合物を酢酸エチル(約25mL×2)で抽出し、そしてその抽出物を水で洗浄した(2回)。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(80gのカラム)により精製して、化合物7を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 5.92 (dt, J = 16.7, 8.6 Hz, 1H), 5.26 − 5.07 (m, 3H), 4.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.05 − 3.96 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.81 − 3.64 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 2.49 − 2.38 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 14.5, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 0.04 (d, J = 0.8 Hz, 9H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C18H37N2O4SSi: 405.22; found: 404.82。
化合物7(463mg,1.144mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(640mg,2.290mmol)のアセトニトリル(5mL)中の混合物を50℃で8時間撹拌した。さらなるテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(640mg,2.290mmol)を添加した後に、この混合物を50℃で8時間撹拌した。この反応混合物を2NのHClで酸性にし、次いで約1mLの飽和NaHCO3を添加して、この溶液を中和した。得られた混合物を濃縮してシロップにし、そして減圧中で乾燥させた。得られた残渣を次の反応に使用した:LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C12H25N2O2S: 261.16; found: 260.91。
化合物9(326mg,0.936mmol)と60%のNaH(149mg,3.725mmol)との混合物を氷浴に入れ、そしてDMF(4mL)をこの混合物に添加した。5分間撹拌した後に、臭化アリル(10,0.2mL,2.311mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で1.25時間撹拌した:LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C20H25N2O6: 389.17; found: 389.13。
化合物12(63mg,0.118mmol)のジクロロメタン(12mL)中の溶液を、Arガスを吹き込みながら、氷浴内で撹拌した。30分後、Grubbs触媒第1世代(3.5mg,4.654μmol)を添加し、そしてこのArの吹き込みを15分間続けた。次いで、この反応混合物を47℃で還流させた。2時間後、さらなるGrubbs触媒第1世代(3mg,3.99μmol)を添加し、そしてこの混合物を還流させた。さらに2.75時間後、さらなるGrubbs触媒第1世代(5mg,6.649μmol)を添加した。45分間還流させた後に、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(24gのカラム)により精製して、化合物13を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.35 − 7.21 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.20 − 5.04 (m, 1H), 4.73 − 4.56 (m, 2H), 4.18 − 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.92 (td, J = 14.0, 12.9, 4.7 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.63 − 3.53 (m, 1H), 3.47 (dt, J = 19.2, 3.7 Hz, 1H), 2.57 − 2.40 (m, 2H), 1.99 − 1.86 (m, 1H), 1.68 (ddd, J = 16.0, 12.4, 4.4 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, クロロホルム−d) δ −114.68 − −115.04 (m, 1F), −117.28 (d, J = 7.9 Hz, 1F)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H23ClF2N3O5: 506.13; found: 506.16。
化合物13(11.4mg,0.023mmol)のMeCN(1mL)中の溶液に、MgBr2(10.7mg,0.058mmol)を室温で添加し、そして得られた混合物を50℃で30分間撹拌した。この反応混合物を0℃で撹拌し、そして1NのHCl(約6滴)を添加して、この混合物を溶液にした。得られた溶液を水で希釈し、その後、その生成物をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(12gのカラム)により精製して、化合物14を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ12.60 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.85 − 5.61 (m, 2H), 5.19 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.00 − 3.85 (m, 2H), 3.72 − 3.54 (m, 2H), 3.49 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 20.6, 15.2 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 16.2, 12.4, 4.5 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, クロロホルム−d) δ−115.09 (s, 1F), −117.30 (s, 1F)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C23H21ClF2N3O5: 492.11; found: 492.15。
化合物13(32mg,0.063mmol)および10%の炭素担持パラジウム(5mg,0.174mmol)のエタノール(2mL)中の混合物を、水素雰囲気下で撹拌した。2時間後、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてこのセライトをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮乾固させて、粗製飽和生成物を得、これを次の反応に使用した:LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H25ClF2N3O5: 508.15; found: 508.14。
化合物16(4.00g,26.04mmol)およびトリエチルアミン(5.44mL,39.06mmol)の、水(35mL)および1,4−ジオキサン(35mL)中の溶液を室温で撹拌し、このときに、化合物2(7.428g,28.64mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後、この反応混合物を水(約125mL)で希釈し、そして酢酸エチル(約125mL×2)で抽出した。その抽出物を水(125mL×1)で洗浄し、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(カートリッジと一緒に使用する120gのカラム)により精製して、化合物17を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 4.68 (s, 1H), 4.23 − 4.13 (m, 2H), 4.01 (ddd, J = 11.4, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 12.3, 9.7, 5.4 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 11.4, 9.5 Hz, 1H), 1.99 − 1.87 (m, 1H), 1.55 (dtd, J = 13.2, 11.6, 4.8 Hz, 1H), 1.06 − 0.91 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H−C2H4]+ calculated for C9H20NO4Si: 234.12; found: 233.95。
化合物17(6.430g,24.6mmol)のジクロロメタン(125mL)中の溶液を0℃で撹拌し(いくらかの反応物質が沈殿した)、このときに、Dess−Martinペルヨージナン(12.52g,29.52mmol)を一度に添加した。15分後、この混合物を室温で7時間撹拌した。この反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、そしてその固体をジクロロメタンで洗浄した。その濾液および洗浄液の層を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(120gのカラム)により精製して、化合物18を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 5.48 (s, 1H), 4.49 (dt, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 4.22 − 4.09 (m, 3H), 4.09 − 3.98 (m, 2H), 3.90 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 2.84 − 2.61 (m, 1H), 1.89 (dddd, J = 13.1, 12.1, 10.4, 5.4 Hz, 1H), 1.06 − 0.93 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H−C2H4]+ calculated for C9H18NO4Si: 232.10; found: 231.83。
化合物18(1.500g,5.789mmol)および(R)−tert−ブチルスルフィンアミド((R)−tert−butylsulfiamide)(5,841.11mg,6.94mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、チタンテトラエトキシド(2.452mL,11.7mmol)を室温で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(約20mL)と水性飽和NaHCO3(約15mL)との撹拌混合物に注いだ。いくらかのセライトをこの混合物に添加した後に、これをセライトパッドで濾過し、そしてこのパッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液の層を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(40gのカラム)により精製して、化合物19を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 5.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.26 − 4.07 (m, 3H), 3.97 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.85 − 3.67 (m, 1H), 2.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.84 (qd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 1.65 − 1.53 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.99 (td, J = 8.9, 8.3, 4.7 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H−C2H4]+ calculated for C13H27N2O4SSi: 335.15; found: 334.86。
化合物19(1125mg,3.103mmol)のTHF(12mL)中の溶液を−78℃の浴内で撹拌し、このときに、アリルマグネシウムブロミド(エーテル中1M,9.31mL)を4分間かけて添加した。40分後、この浴の温度が−60℃になったので、この反応混合物をこの浴から外し、そして室温で30分間撹拌した。この反応混合物をいくらかの水を含む飽和NH4Clで希釈し、そして酢酸エチル(約25mL×2)で抽出した。その抽出物を水で洗浄(2回)した後に、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(80gのカラム)により精製して、化合物20を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 6.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.85 − 5.65 (m, 1H), 5.17 − 5.01 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 17.5, 10.3, 6.6 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 11.7, 5.0 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 12.2, 10.2, 4.6 Hz, 1H), 3.74 − 3.60 (m, 1H), 3.55 − 3.39 (m, 1H), 3.37 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 15.0, 7.0 Hz, 1H), 2.45 − 2.27 (m, 1H), 1.83 (tt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.76 − 1.53 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.01 (dt, J = 10.2, 6.4 Hz, 2H), 0.03 (s, 10H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C16H33N2O4SSi: 377.19; found: 376.98。
化合物20(939mg,2.321mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(2594.2mg,9.282mmol)中の混合物に、アセトニトリル(10mL)を添加し、そしてこの反応物を50℃で一晩撹拌した。この反応混合物を2NのHClで酸性にし、そして約1mLの飽和NaHCO3で中和した。得られた溶液を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。
化合物21(376mg,1.079mmol)と60%のNaH(173mg,4.317mmol)との混合物を0℃で冷却し、このときに、DMF(5mL)をこの混合物に添加した。5分後、臭化アリル(0.231mL,2.666mmol)を添加した。10分後、2NのNaOH(0.6mL)を添加し、そして0℃で10分間撹拌した。次いで、この反応混合物を2NのHCl(約2.5mL)で酸性にし、そしてこの酸性化した反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を水に溶解させ、そして分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製した。生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥させて、化合物22を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.33 (s, 1H), 5.93 (dq, J = 14.7, 5.2, 4.5 Hz, 1H), 5.61 − 5.45 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 16.2, 8.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 5H), 3.99 (dd, J = 15.8, 8.8 Hz, 1H), 3.65 − 3.49 (m, 1H), 3.42 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 1H), 2.29 − 2.04 (m, 2H), 1.96 (d, J = 13.5 Hz, 1H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C19H23N2O6: 375.16; found: 375.15。
化合物22(141mg,0.377mmol)、化合物11(89mg,0.414mmol)、およびHATU(286.38mg,0.753mmol)のジクロロメタン(5mL)中の混合物を室温で撹拌し、このときに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL,4.011mmol)を添加した。30分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NH4Cl(2回)、飽和NaHCO3(2回)、およびブライン(1回)で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出(1回)した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(24gのカラム)により精製して、化合物23を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.21 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.87 (dddd, J = 17.3, 10.1, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 5.45 (dddd, J = 17.1, 10.1, 8.3, 7.0 Hz, 1H), 5.32 − 5.21 (m, 1H), 5.17 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.06 − 4.98 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 4.82 − 4.74 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 15.8, 8.8 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 14.4, 8.2 Hz, 1H), 2.11 − 1.98 (m, 1H), 1.93 − 1.82 (m, 1H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C26H27ClF2N3O5: 534.16; found: 534.19。
化合物23(142mg,0.266mmol)のジクロロメタン(26mL)中の溶液を氷浴内で、Arガスを吹き込みながら撹拌した。20分後、Grubbs触媒第1世代(20mg,26.59μmol)を添加し、そしてこのArの吹き込みを15分間続けた。次いで、この反応混合物を50℃で還流させた。2時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(24gのカラム)により精製して、化合物24を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.35 − 7.21 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.20 − 5.04 (m, 1H), 4.73 − 4.56 (m, 2H), 4.18 − 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.92 (td, J = 14.0, 12.9, 4.7 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.63 − 3.53 (m, 1H), 3.47 (dt, J = 19.2, 3.7 Hz, 1H), 2.57 − 2.40 (m, 2H), 1.99 − 1.86 (m, 1H), 1.68 (ddd, J = 16.0, 12.4, 4.4 Hz, 1H)。19F NMR (377 MHz, クロロホルム−d) δ −114.68 − −115.04 (m, 1F), −117.28 (d, J = 7.9 Hz, 1F)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H23ClF2N3O5: 506.13; found: 506.16。
化合物24(15mg,0.03mmol)のMeCN(1.4mL)中の溶液に、臭化マグネシウム(14.19mg,0.077mmol)を室温で添加し、そして得られた混合物を50℃で撹拌した。30分後、この反応混合物を0℃で撹拌し、そして1NのHClを添加して、この混合物を溶液にし、そして水で希釈し、その後、CH2Cl2で抽出した(3回)。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(12gのカラム)により精製した。このサンプルをジオキサンに溶解させ、そして凍結乾燥させて、化合物25を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 12.85 (s, 1H), 10.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 − 7.14 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 17.4, 5.7 Hz, 3H), 4.08 − 3.98 (m, 1H), 3.87 (ddd, J = 16.9, 11.7, 6.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 − 3.52 (m, 1H), 3.03 (td, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 19.2, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.83 − 1.67 (m, 4H), 1.58 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, クロロホルム−d) δ −115.18 (q, J = 6.5, 5.4 Hz, 1F), −117.36 (dd, J = 8.0, 3.3 Hz, 1F)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C23H21ClF2N3O5: 492.11; found: 492.15。
化合物24(105mg,0.208mmol)のエタノール(5mL)中の溶液に、10%の炭素担持パラジウム(18.2mg)を添加し、そして得られた混合物を、水素雰囲気下で撹拌した。2時間後、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、そして減圧中で乾燥させた。その残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、そして臭化マグネシウム(98.96mg,0.573mmol)をこの溶液に室温で添加した。得られた混合物を50℃で30分間撹拌した。この反応混合物を0℃で撹拌し、そして1NのHClを添加して、この混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈し、その後、その生成物をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(12gのカラム)により精製して、化合物26を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 12.85 (s, 1H), 10.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 − 7.14 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 17.4, 5.7 Hz, 3H), 4.08 − 3.98 (m, 1H), 3.87 (ddd, J = 16.9, 11.7, 6.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 − 3.52 (m, 1H), 3.03 (td, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 19.2, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.83 − 1.67 (m, 4H), 1.58 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, クロロホルム−d) δ −115.18 (q, J = 6.5, 5.4 Hz, 1F), −117.36 (dd, J = 8.0, 3.3 Hz, 1F)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C23H23ClF2N3O5: 494.13; found: 494.17。
22(144mg,0.385mmol)、2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(27,68.17mg,0.423mmol)、およびHATU(292.47mg,0.769mmol)のジクロロメタン(5mL)中の混合物を室温で撹拌し、このときに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.713mL,4.096mmol)を添加した。30分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl(2回)、飽和NaHCO3(2回)、およびブライン(1回)で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出(1回)した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(24gのカラム)により精製して、化合物28を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 2H), 5.93 (dddd, J = 17.3, 10.2, 8.8, 4.2 Hz, 1H), 5.50 (dddd, J = 16.9, 10.1, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 5.39 − 5.27 (m, 1H), 5.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 9.9, 1.4 Hz, 1H), 4.97 − 4.84 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 15.8, 8.8 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 2.16 − 2.05 (m, 1H), 1.97 − 1.85 (m, 1H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C26H27F3N3O5: 518.19; found: 518.20。
工程2
工程3
化合物29(111mg,0.227mmol)のエタノール(5mL)中の溶液に、10%の炭素担持パラジウム(19.88mg)を室温で添加し、そして得られた混合物を、水素雰囲気下で撹拌した。2.5時間後、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。その濾液を濃縮した後に、その残渣にアセトニトリル(10mL)および臭化マグネシウム(108.12mg,0.587mmol)を室温で添加し、そして得られた混合物を50℃の浴で撹拌した。30分後、この反応混合物を0℃で撹拌し、そして1NのHClを添加して、この混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈し、その後、その生成物をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(24gのカラム)により精製して、化合物31を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 7.6 Hz, 2H), 4.88 − 4.49 (m, 4H), 4.21 − 3.90 (m, 2H), 3.62 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 39.5, 13.4 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.87 − 1.47 (m, 5H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C23H23F3N3O5: 478.16; found: 478.22。
化合物33(4.191g,16.94mmol)のジクロロメタン(80mL)中の溶液を0℃で撹拌し(いくらかの反応物質が沈殿した)、このときに、Dess−Martinペルヨージナン(8.623g,20.33mmol)を一度に添加した。15分後、この混合物(ほぼ溶液)を室温で撹拌した。7.5時間後、この反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、そしてその固体をジクロロメタンで洗浄した。その濾液および洗浄液の層を濃縮し、そして酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(120gのカラム)により精製して、ケトン34を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 5.07 (s, 1H), 4.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.22 − 4.13 (m, 4H), 3.93 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 1.07 − 0.91 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)。
化合物34(1.812g,7.385mmol)および化合物5(1.074g,8.863mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、チタンテトラエトキシド(3.132mL,14.94mmol)を室温で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(約20mL)と飽和NaHCO3(約15mL)との撹拌混合物に注いだ。いくらかのセライトをこの混合物に添加した後に、これをセライトパッドで濾過し、そしてこのセライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を乾燥(MgSO4)および濃縮した後に、その残渣を、ジクロロメタン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(80gのカラム)により精製して、化合物35を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 5.07 (s, 1H), 5.01 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.46 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.22 − 4.14 (m, 2H), 3.44 − 3.29 (m, 1H), 1.30 − 1.23 (m, 9H), 1.06 − 0.94 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H−C2H4]+ calculated for C12H25N2O4SSi: 321.13; found: 320.82。
化合物35(1.604g,4.602mmol)のTHF(15mL)中の溶液をアセトン−ドライアイス浴内で撹拌し、このときに、アリルマグネシウムブロミド(エーテル中1M,13.81mL)を約4分間かけて添加した。40分後、この浴の温度が約−55℃になったので、この反応混合物をこの浴から外した。30分後、飽和NH4Clをこの反応混合物に、いくらかの水と一緒に添加した。この混合物を酢酸エチル(約25mL×2)で抽出し、そしてその抽出物を水で洗浄した(2回)。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(80gのカラム)により精製して、化合物36を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 6.36 (s, 1H), 5.92 − 5.68 (m, 1H), 5.26 − 5.11 (m, 2H), 4.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 − 4.12 (m, 3H), 3.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.82 − 3.74 (m, 2H), 3.53 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 2.56 − 2.38 (m, 1H), 1.49 − 1.33 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.03 (s, 9H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H−C2H4]+ calculated for C16H31N2O4SSi: 363.18; found: 362.95。
化合物36(906mg,2.319mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(2592.9mg,9.278mmol)中の混合物に、アセトニトリル(10mL)を添加し、そして50℃で一晩撹拌した。この反応混合物を2NのHClで酸性にし、そして約1mLの飽和NaHCO3で中和した。得られた溶液を濃縮し、そして減圧中で乾燥させた。この粗製残渣、化合物8(540mg,2.231mmol)、およびNaHCO3(389.7mg,4.639mmol)の、水(5mL)およびMeOH(8mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。その残渣をジクロロメタン(約50mL)に溶解させて乾燥(MgSO4)させた後に、その不溶性物質を濾別し、およびその濾液を濃縮した。その残渣をジクロロメタン(12mL)に溶解させ、そしてジオキサン中4NのHCl(12mL)で室温で2時間処理した。この反応混合物を濃縮した後に、その残渣をメタノール(20mL)に溶解させ、そしてDBU(1.734mL,11.6mmol)をこの溶液に添加した。得られた混合物を50℃で15分間撹拌した後に、この反応混合物を濃縮し、そして溶媒をトルエンと共エバポレートした。その残渣を、酢酸エチル−酢酸エチル中のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(80gのカラム)により精製して、化合物37を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.09 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.28 − 5.15 (m, 2H), 4.56 − 4.32 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 − 3.95 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.48 (dd, J = 15.3, 7.4 Hz, 2H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C16H19N2O6: 335.12; found: 335.06。
化合物37(488mg,1.46mmol)と60%のNaH(58.38mg,1.46mmol)との混合物を0℃の浴に入れ、DMF(5mL)をこの混合物に添加した。5分後、臭化アリル(0.126mL,1.46mmol)を添加した。45分後、2NのNaOH(2.6mL)を添加し、そして0℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を2NのHCl(約4mL)で酸性にし、そしてこの酸性化した反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を水に溶解させ、そしてHPLCにより精製して、化合物38を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C18H21N2O6: 361.14; found: 361.11。
化合物38(223mg,0.619mmol)、化合物11(145.7mg,0.681mmol)、およびHATU(470.55mg,1.238mmol)のジクロロメタン(8mL)中の混合物を室温で撹拌し、このときに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.148mL,6.59mmol)を添加した。30分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NH4Cl(2回)、飽和NaHCO3(2回)、およびブライン(1回)で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出(1回)した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(24gのカラム)により精製して、化合物39を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.36 (s, 1H), 7.37 − 7.26 (m, 1H), 6.94 (td, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.11 − 5.85 (m, 1H), 5.48 (dt, J = 17.1, 8.6 Hz, 1H), 5.41 − 5.22 (m, 2H), 5.20 − 4.99 (m, 2H), 4.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.56 − 4.32 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.04 − 3.76 (m, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.57 (dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C25H25ClF2N3O5: 520.15; found: 520.11。
化合物39(220mg,0.423mmol)のジクロロメタン(42mL)中の溶液を0℃の浴内で、Arガスを吹き込みながら撹拌した。20分後、Grubbs触媒第1世代(31.82mg,42.31μmol)を添加し、そしてこのArの吹き込みを15分間続けた。次いで、この反応混合物を50℃で還流させた。2時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(24gのカラム)により精製して、化合物40を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.35 − 7.27 (m, 1H), 6.93 (td, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 23.9, 8.4 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 22.2, 9.6 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 − 3.74 (m, 3H), 2.67 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 17.3 Hz, 1H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C23H21ClF2N3O5: 492.11; found: 492.15。
化合物40(16mg,0.033mmol)のアセトニトリル(1.4mL)中の溶液に、臭化マグネシウム(15.57mg,0.085mmol)を室温で添加し、そして得られた混合物を50℃で撹拌した。30分後、この反応混合物を0℃で撹拌し、そして1NのHClを添加して、この混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈し、その後、ジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(12gのカラム)により精製して、化合物41を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 12.72 (s, 1H), 10.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.33 − 7.19 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.88 (ddt, J = 9.8, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 5.84 − 5.76 (m, 1H), 5.12 (dq, J = 20.4, 3.1, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 3H), 4.40 − 4.34 (m, 2H), 3.86 − 3.74 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 16.9, 4.0 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 17.5, 6.2, 2.1 Hz, 1H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C22H19ClF2N3O5: 478.10; found: 478.12。
化合物40(171mg,0.348mmol)のエタノール(8mL)中の溶液に、10%の炭素担持パラジウム(30.48mg)を添加し、そして得られた混合物を、水素雰囲気下で撹拌した。2.5時間後、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。その濾液を濃縮した後に、その残渣をアセトニトリル(15mL)に溶解させ、そして臭化マグネシウム(166.42mg,0.904mmol)を室温で添加し、その後、得られた混合物を50℃の浴で30分間撹拌した。この反応混合物を0℃で撹拌した後に、1NのHClを添加して、この混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈し、その後、その生成物をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(24gのカラム)により精製して、化合物42を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 12.97 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.27 (s, 3H), 7.00 − 6.85 (m, 1H), 4.83 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.52 − 4.40 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 35.7 Hz, 3H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C22H21ClF2N3O5: 480.11; found: 480.15。
化合物19(1192mg,3.288mmol)のTHF(15mL)中の溶液を−78℃の浴内で撹拌し、このときに、ビニルマグネシウムブロミド(THF中1M,13.5mL)を約2分間かけて添加した。この反応混合物を1.25時間かけて−10℃までゆっくりと温め、そして飽和NH4Clをこの反応混合物に、いくらかの水と一緒に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し(2回)、そしてその抽出物を水で洗浄した(1回)。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(120gのカラム)により精製して、化合物43を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 6.00 − 5.88 (m, 1H), 5.61 − 5.49 (m, 2H), 4.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 − 4.28 (m, 1H), 4.23 − 4.06 (m, 3H), 4.04 − 3.93 (m, 1H), 3.82 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.56 − 3.43 (m, 2H), 1.66 (tt, J = 12.9, 5.7 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.04 − 0.88 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C17H35N2O4SSi: 391.21; found: 390.88。
化合物43(791mg,2.025mmol)とテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(2282mg,8.165mmol)との混合物に、アセトニトリル(10mL)を添加し、そして50℃で17時間撹拌した。この反応混合物を2NのHClで酸性にし、そして約1mLの飽和NaHCO3で中和した。得られた溶液を濃縮し、そして減圧中で乾燥させた。この残渣、化合物8(490.42mg,2.025mmol)、およびNaHCO3(340.23mg,4.050mmol)の、水(2mL)およびMeOH(8mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。その残渣をジクロロメタン(12mL)に溶解させた後に、ジオキサン中4NのHCl(12mL)で室温で2時間処理した。この反応混合物を濃縮した後に、その残渣をメタノール(20mL)に溶解させ、そしてDBU(1.591mL,10.64mmol)をこの溶液に添加した。得られた混合物を50℃で15分間撹拌した後に、この反応混合物を濃縮し、そして溶媒をトルエンと共エバポレートした。その残渣を、酢酸エチル−酢酸エチル中のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(80gのカラム)により精製して、化合物44を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.10 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.11 (dd, J = 17.2, 10.7 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (s, 4H), 3.74 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.63 − 3.52 (m, 1H), 2.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.17 (qd, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C16H18N2O6: 335.12; found: 335.09。
化合物44(360mg,1.077mmol)と60%のNaH(172.27mg,4.307mmol)との混合物を0℃で冷却し、このときに、DMF(5mL)をこの混合物に添加した。5分後、化合物10(0.051mL,0.589mmol)を添加した。20分後、2NのNaOH(0.6mL)を添加し、そして0℃で10分間撹拌した。次いで、この反応混合物を2NのHCl(約2.5mL)で酸性にし、そしてこの酸性化した反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を水に溶解させ、そして分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製した。生成物を含む画分をプールし、そして凍結乾燥させて、化合物45を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.31 (s, 1H), 6.00 (dd, J = 17.3, 10.7 Hz, 1H), 5.90 (dddd, J = 15.1, 11.6, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.32 − 5.18 (m, 2H), 5.10 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.51 − 4.34 (m, 3H), 4.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.76 − 3.62 (m, 3H), 2.52 − 2.36 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C18H20N2O6: 361.14; found: 361.14。
化合物45(360.36mg,0.658mmol)、化合物11(154.85mg,0.723mmol)、およびHATU(500.09mg,1.315mmol)のジクロロメタン(15mL)中の混合物を室温で撹拌し、このときに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.220mL,7.004mmol)を添加した。30分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NH4Cl(2回)、飽和NaHCO3(2回)、およびブライン(1回)で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出(1回)した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(24gのカラム)により精製して、化合物46を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.2, 10.7 Hz, 1H), 5.87 (dddd, J = 16.8, 10.6, 6.2, 4.6 Hz, 1H), 5.40 − 5.18 (m, 2H), 5.21 − 5.09 (m, 1H), 5.04 − 4.89 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 4.56 (qd, J = 15.1, 6.0 Hz, 2H), 4.33 − 4.13 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.70 − 3.51 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.40 (dd, J = 12.1, 4.4 Hz, 1H), 2.09 (tt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C25H24ClF2N3O5: 520.14; found: 520.18。
化合物46(29mg,0.056mmol)のジクロロメタン(6mL)中の溶液を氷浴内でArガスを吹き込みながら撹拌した。30分後、Grubbs触媒第2世代(4.735mg,0.006mmol)を添加し、そしてこのArの吹き込みを15分間続けた。次いで、この反応混合物を80℃で還流させた。24時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(12gのカラム)により精製して、化合物47を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.93 (td, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.42 − 6.21 (m, 2H), 4.79 − 4.55 (m, 3H), 4.40 (ddd, J = 21.5, 12.0, 4.6 Hz, 2H), 4.15 − 4.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 10.8, 1.1 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.62 − 2.35 (m, 2H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C23H20ClF2N3O5: 492.11; found: 492.09。
化合物47(3.8mg)のエタノール(1mL)中の溶液に、10%の炭素担持パラジウム(1.6mg)を室温で添加し、そして得られた混合物を、水素雰囲気下で撹拌した。40分後、この混合物をセライトで濾過し、そしてこのセライトパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、そしてその残渣を次の反応に使用した。
化合物8(6.4g,26.4mmol)、化合物49(4.9g,25.7mmol)、および重炭酸ナトリウム(8.64g,103mmol)の、MeOH:水の7:2の混合物(90mL)中の混合物を室温で24時間撹拌した。この溶液を濃縮した後に、その残渣をメタノール(80mL)に溶解させ、そして50℃でさらに2時間撹拌した。この溶液を濃縮した後に、その残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。分離した水相を酢酸エチルに抽出し(3回)、そして全ての有機画分を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、粗製化合物50を得、これを粗製物質として次の工程に持ち越した:LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C22H26NO7: 416.17; found: 416.2。
粗製化合物50および20%の炭素担持水酸化パラジウム(4.37g,3.11mmol)をエタノール(100mL)に懸濁させ、そして40℃で水素雰囲気下で2時間撹拌した。この懸濁物をエタノールすすぎ液を用いてセライトパッドで濾過した後に、その濾液を濃縮して化合物51を得、これを粗製物質として次の工程に持ち越した:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.30 (s, 1H), 5.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.35 − 4.19 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.16 − 2.03 (m, 1H), 1.99 − 1.85 (m, 1H), 1.84 − 1.63 (m, 3H), 1.56 − 1.44 (m, 1H)。
粗製化合物51のジクロロメタン(100mL)中の溶液をDess−Martinペルヨージナン(5.75g,13.6mmol)で室温で1時間処理した。この反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)およびいくらかの固体のNa2SO3でクエンチした後に、分離した水性画分をジクロロメタンに抽出し(1回)、そして合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中10%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物52を得た:LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C15H18NO7: 324.11; found: 324.1。
化合物52(740mg,2.3mmol)のアセトニトリル(13.5mL)中の溶液に、酢酸(1.5mL,26.2mmol)、炭酸カリウム(1.27g,9.2mmol)、および(S)−1−アミノプロパン−2−オール(0.75mL,9.6mmol)を添加し、そしてこの混合物を70℃で4時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルと一緒に濃縮した後に、得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中6%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物53をジアステレオマーの混合物として得た。
化合物53(242mg,0.69mmol)の、THF:MeOHの2:1の混合物(5mL)中の溶液を2.0Mの水酸化リチウム(0.7mL,1.4mmol)で処理した。3時間後、この反応混合物を0.5MのHClで酸性にし、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中4%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物54をジアステレオマーの混合物として得た。
化合物54(40mg,0.12mmol)、HATU(58mg,0.15mmol)、および化合物11(40mg,0.18mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL,0.62mmol)を添加した。1.5時間後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%の水性NaHCO3で洗浄し(2回)、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮して、化合物55を得、これを粗製のまま持ち越した。
化合物52(1.33g,4.12mmol)、酢酸(3mL,52.40mmol)、炭酸カリウム(2.31g,16.5mmol)、および2−アミノエタノール(0.99mL,16.5mmol)のアセトニトリル(27mL)中の混合物を60℃の浴内で2.5時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、メタノールで処理し、そしてシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、酢酸エチル−エタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物58をラセミ混合物として得た:LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C15H18NO7: 335.12; found: 335.1。
THF(4mL)およびメタノール(2mL)中の化合物58(0.415g,1.24mmol)を2Mの水酸化リチウム(1.24mL)で処理し、そして室温で20分間撹拌した。この反応混合物を0.5MのHCl(5〜10mL)で酸性にし、そして水で希釈した後に、その生成物を酢酸エチルで抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、化合物59を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 8.62 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.20 − 4.02 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.57 (ddd, J = 11.1, 6.7, 5.0 Hz, 1H), 2.60 − 2.51 (m, 1H), 2.41 − 2.27 (m, 1H), 2.09 − 1.95 (m, 1H), 1.82 − 1.56 (m, 3H)。
化合物59(0.085g,0.27mmol)、化合物11(0.098g,0.552mmol)、およびHATU(0.111g,0.29mmol)のアセトニトリル(3mL)中の溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.094mL,0.53mmol)で処理した。この反応混合物を2時間撹拌し、そしてさらなる混合物11(0.050g,0.28mmol)およびHATU(0.050g,0.13mmol)を添加した。10分後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.5MのHCl(1回)および5%の水性NaHCO3(1回)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して粗製アミドを得、これを次の工程に持ち越した:LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C20H20F3N2O7: 457.12; found: 457.1。
化合物52(430mg,1.3mmol)、酢酸(1mL,17.47mmol)、炭酸カリウム(0.78g,5.6mmo)、および(R)−2−アミノプロパン−1−オール(0.43mL,5.5mmol)のアセトニトリル(9mL)中の混合物を70℃で5時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、そして次いでシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、酢酸エチル−ジクロロメタン中15%のエタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物62を単一のジアステレオマーとして得た。
化合物62(161mg,0.43mmol)の、THF:MeOHの2:1の混合物(3mL)中の混合物を2.0Mの水酸化リチウム(0.5mL)で処理し、そして室温で1時間撹拌した。この反応混合物を0.5MのHClで酸性にし、そして水で希釈した後に、その生成物を酢酸エチルで抽出し(3回)、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中10%のエタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物63を得た。
化合物63(32mg,0.1mmol)、HATU(54mg,0.14mmol)、および化合物11(32mg,0.15mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL,0.56mmol)を添加した。この反応混合物を1.5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、5%の水性NaHCO3で洗浄し(2回)、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して化合物64を得、これを粗製のまま持ち越した。
上記化合物64のアセトニトリル(2mL)中の溶液に、臭化マグネシウム(41mg,0.22mmol)を添加し、そして得られた混合物を50℃で30分間撹拌した。この混合物を冷却した後に、これを0.5MのHClで酸性にし、ジクロロメタンに抽出し(3回)、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中10%のエタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物65を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.50 − 10.37 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.33 − 7.23 (m, 1H), 6.91 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 2.66 − 2.57 (m, 1H), 2.52 − 2.39 (m, 1H), 2.22 − 2.08 (m, 1H), 2.03 − 1.69 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C22H21ClF2N3O5: 480.10; found: 480.2。
化合物63(32mg,0.1mmol)、HATU(46mg,0.12mmol)、および化合物27(0.02mL,0.17mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.07mL,0.39mmol)を添加した。この反応混合物を1.5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、5%の水性NaHCO3で洗浄し(2回)、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮して粗製アミドを得、これを粗製のまま持ち越した。
化合物52(481mg,1.5mmol)、酢酸(1mL,17.5mmol)、炭酸カリウム(0.82g,5.9mmo)、および(S)−2−アミノプロパン−1−オール(0.5mL,6.4mmol)のアセトニトリル(9mL)中の混合物を70℃で6時間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、その後、シリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中15%のエタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物67を単一のジアステレオマーとして得た。
化合物67(142mg,0.41mmol)の、THF:MeOHの2:1の混合物(3mL)中の混合物に、2.0Mの水酸化リチウム(0.5mL,1.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を0.5MのHClで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出し(3回)、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中10%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物68を得た。
化合物68(25mg,0.07mmol)、HATU(40mg,0.11mmol)、および化合物11(20mg,0.09mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.06mL,0.34mmol)を添加した。この反応混合物を1.5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、5%の水性NaHCO3で洗浄し(2回)、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して粗製アミドを得、これを粗製のまま持ち越した。
化合物68(25mg,0.07mmol)、HATU(38mg,0.1mmol)、および化合物27(0.03mL,0.25mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.06mL,0.34mmol)を添加した。この反応混合物を1.5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、5%の水性NaHCO3で洗浄し(2回)、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して粗製アミドを得、これを粗製のまま持ち越した。
アセトニトリル(20mL)中の化合物52(950mg,2.94mmol)に、酢酸(1.5mL,26.20mmol)、炭酸カリウム(1.624g,11.75mmol)、および(R)−1−アミノプロパン−2−オール(0.92ml,11.75mmol)を添加した。70℃で16時間撹拌した後に、この混合物をMeOHにより溶解させ、そしてシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、71を2つのジアステレオマーの混合物として得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C17H21N2O6: 349.14; found: 349.12。
71(423mg,1.214mmol)の、THF(20mL)、MeOH(2mL)、および1NのNaOH(5mL)中の溶液を室温で1時間撹拌した。この混合物を3NのHClで酸性にした後に、これを濃縮乾固させ、そしてその残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中10%のエタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、酸を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C16H19N2O6: 335.12; found: 335.11。
化合物72(138mg,0.281mmol)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に、臭化マグネシウム(155mg,0.843mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃で30分間撹拌した。この混合物を冷却し、そして10%のHClで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製して、化合物73および74を得た。
化合物52(460mg,1.42mmol)のアセトニトリル(20mL)中の溶液に、酢酸(1.0mL,17.47mmol)、炭酸カリウム(0.8g,5.7mmol)、および(R)−3−アミノブタン−1−オール(0.39mL,4.27mmol)を添加した。この混合物を70℃まで24時間撹拌した後に、これを濃縮し、そしてその残渣を次の反応に使用した。
化合物75(62mg,0.178mmol)、化合物11(95mg,0.445mmol)、およびHATU(135mg,0.356mmol)のジクロロメタン(3mL)中の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.186mL,1.07mmol)を室温で添加した。0.5時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、3%のLiCl、飽和NH4Cl、および0.5NのHClで洗浄した。その有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物76を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H25ClF2N3O5: 508.15; found: 508.17。
化合物76(60mg,0.118mmol)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に、臭化マグネシウム(65mg,0.354mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃で30分間撹拌した。この混合物を冷却し、そして10%のHClで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製して、化合物77を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.45 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 0H), 3.17 − 2.87 (m, 5H), 2.30 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (d, J = 4.3 Hz, 1H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C23H23ClF2N3O5: 494.13; found: 494.18。
アセトニトリル(20mL)中の化合物52(460mg,1.42mmol)に、酢酸(1.0mL,17.47mmol)、炭酸カリウム(0.8g,5.7mmol)、(S)−3−アミノブタン−1−オール(0.39mL,4.27mmol)を添加した。70℃で24時間撹拌した後に、これを濃縮し、そしてその残渣を次の反応に使用した。
化合物78(63mg,0.18mmol)、化合物11(95mg,0.445mmol)、およびHATU(135mg,0.356mmol)のジクロロメタン(3mL)中の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.186mL,1.07mmol)を室温で添加した。0.5時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、3%のLiCl、飽和NH4Cl、および0.5NのHClで洗浄した。その有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物79を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H25ClF2N3O5: 508.15; found: 508.18。
化合物76(78mg,0.154mmol)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に、臭化マグネシウム(85mg,0.461mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃で30分間撹拌した。この混合物を冷却し、そして10%のHClで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製して、化合物80を得た:1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ 8.26 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68 − 3.38 (m, 2H), 3.21 − 2.58 (m, 5H), 1.96 (p, J = 2.5 Hz, 12H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 1H)。19F NMR (377 MHz, アセトニトリル−d3) δ −117.55 (d, J = 7.3 Hz), −119.63 (d, J = 8.1 Hz)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C23H23ClF2N3O5: 494.13; found: 494.19。
メタノール(30mL)および水(10mL)中の(1R,2R)−2−(ベンジルオキシ)シクロヘキサンアミン(81,760mg,3.70mmol)、ピロン82(1.00g,3.7mmol)、および重炭酸ナトリウム(1.24g,15mmol)を室温で16時間撹拌した。この混合物をエバポレートして、大部分のメタノールを除去し、水で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣をそのまま次の反応に使用した。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H calculated for C25H31NO7: 457.52; found: 458.16。
化合物83(406mg,0.92mmol)、化合物11(587.84mg,2.75mmol)、およびHATU(696mg,1.83mmol)のジクロロメタン(3mL)中の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.96mL,5.49mmol)を室温で添加した。0.5時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、3%のLiCl、飽和NH4Clおよび0.5NのHClで洗浄した。その有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物84を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C31H33ClF2N2O6: 603.05; found: 603.19。
化合物84(34mg,0.056mmol)および20%の炭素担持水酸化パラジウム(15mg)のエタノール(4mL)中の混合物を、水素雰囲気下で室温で0.5時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過した後に、その濾液を濃縮乾固させ、次いでジクロロメタンと共エバポレートして(2回)、化合物85aと85bとの混合物を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H28ClF2N2O6: 513.16 and C24H29F2N2O6: 479.20; found: 513.13 and 479.16。
85aと85bとの粗製混合物の、ジクロロメタン(5mL)中の溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(92.6mg,0.218mmol)を添加した。この混合物を室温で20分間撹拌した。この反応混合物を飽和Na2S2O3/飽和NaHCO3の混合物(7:1)で希釈し、そして10分間撹拌した後に、その生成物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した後に、その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトン86aと87bとの混合物を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H26ClF2N2O6: 511.14, and C24H27F2N2O6: 477.18; found: 511.12 and 477.16。
アセトニトリル(20mL)中の上記ケトン86aと86bとの混合物(46mg)に、酢酸(0.1mL,1.75mmol)、炭酸カリウム(50mg,0.36mmol)、および(R)−2−アミノプロパン−1−オール(27mg,0.36mmol)を添加した。この反応混合物を70℃で27時間撹拌し、そして濃縮した後に、その残渣をメタノールに溶解させ、そしてシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物87aと87bとの混合物を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H24ClF2N3O5 and C24H25F2N3O5:508.15 and 474.18; found: 508.17 and 474.27。
上記混合物化合物87aおよび87b(30mg)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に、臭化マグネシウム(33mg,0.177mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃で30分間撹拌した。この混合物を冷却し、そして10%のHClで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製して、化合物88aおよび88bを得た。
化合物1(43mg,0.367mmol)、化合物82(97mg,0.359mmol)、および重炭酸ナトリウム(65mg,0.774mmol)中の混合物に、水(0.5mL)およびメタノール(1mL)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した(3回)。その有機画分を水で洗浄し(1回)、合わせ、そして乾燥させて(MgSO4)、粗製化合物89の溶液(約40mL)を得た。この溶液を次の反応に使用した。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ calculated C17H24NO8: 370.15; found: 370.07。
上記粗製化合物89のジクロロメタン中の溶液を0℃の浴で撹拌し、このときに、Dess−Martinペルヨージナン(180mg,0.424mmol)を添加した。0℃で5分後、この混合物を室温で撹拌した。1.25時間後、さらなるDess−Martinペルヨージナン(185mg,0.436mmol)を室温で添加した。さらに室温で1.75時間後、さらなるDess−Martinペルヨージナン(360mg,0.849mmol)を室温で添加した。1.5時間後、さらなるDess−Martinペルヨージナン(360mg,0.849mmol)を室温で添加した。1.5時間後、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(12gのカラム)により精製し、そして生成物を含む画分をプールし、そして濃縮した。その残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)によりさらに精製して、化合物90を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.97 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.28 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 10.5, 6.8 Hz, 1H), 4.61 − 4.47 (m, 1H), 4.43 − 4.28 (m, 1H), 4.00 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.81 (ddd, J = 15.2, 12.2, 7.4 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 15.1, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 1.38 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 6H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+ H]+ calculated C17H22NO8: 368.13; found: 368.03。
化合物90(15mg,0.041mmol)、(−)−(R)−2−アミノプロパノール(17mg,0.226mmol)、および炭酸カリウム(26mg,0.188mmol)のアセトニトリル(1mL)中の混合物を室温で撹拌し、このときに、酢酸(0.1mL,0.175mmol)を添加した。このフラスコをきつく閉め、そして60℃で2時間、および70℃の浴で19時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をDMFに溶解させ、濾過し、そしてその濾液を分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製して、化合物91を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.48 (s, 1H), 4.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.54 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.5, 1.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.81 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 3.79 − 3.70 (m, 2H), 1.94 − 1.66 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+ H]+ calculated C17H21N2O7: 365.13; found: 365.11。
化合物91(8mg,0.022mmol)の、メタノール(1mL)およびTHF(1mL)中の混合物に、1NのLiOH(0.1mL)を室温で添加し、そして得られた混合物を室温で16.5時間撹拌した。得られた溶液を濃縮してメタノールおよびTHFを除去し、そしてその残渣を水に溶解させ、1NのHClで酸性にし、そしてDMFでさらに希釈した。この溶液を分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製し、そして酸を含む画分を濃縮乾固させ、トルエンと共エバポレートし(2回)、そして減圧中で約30分間乾燥させて、化合物92を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+ H]+ calculated C16H19N2O7: 351.12; found: 351.08。
化合物92(7mg,0.020mmol)、化合物11(12mg,0.056mmol)、およびHATU(27mg,0.071mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.07mL,0.402mmol)を室温で添加した。30分後、この混合物を酢酸エチル(約15mL)で希釈し、飽和NH4Cl(2回)、飽和NaHCO3(2回)、およびブライン(1回)で洗浄した。その水性画分を酢酸エチルで抽出(1回)した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(12gのカラム)により精製して、化合物93を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.42 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.31 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.76 − 4.68 (m, 1H), 4.63 (td, J = 15.5, 14.4, 6.1 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.20 − 4.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.91 − 3.84 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.84 − 1.70 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, クロロホルム−d) δ −114.98 (s, 1F), −117.38 (s, 1F)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+ H]+ calculated C23H23ClF2N3O6: 510.12; found: 510.11。
化合物93(4.7mg,0.009mmol)のMeCN(1mL)中の溶液に、MgBr2(7.8mg,0.042mmol)を室温で添加し、そして得られた混合物を50℃の浴で撹拌した。30分後、この反応混合物を0℃で撹拌し、そして1NのHClを添加して、この混合物を溶液にし、そして水で希釈し、その後、その生成物をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した後に、その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(12gのカラム)により精製して、化合物94を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 11.62 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.35 − 7.27 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.70 − 4.61 (m, 2H), 4.51 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 4.19 − 4.11 (m, 1H), 3.97 − 3.90 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 6.89 − 6.87 (m, 0H), 3.76 (td, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 13.1, 12.2, 5.2 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, クロロホルム−d) δ −115.17 (d, J = 7.1 Hz, 1F), −117.41 (d, J = 7.7 Hz, 1F)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+ H]+ calculated C22H21ClF2N3O6: 496.11; found: 496.08。
アセトニトリル(10mL)中の化合物86a(95mg,0.186mmol,少量の86bを含んだ)に、酢酸(0.5mL,8.73mmol)、炭酸カリウム(114mg,0.825mmol)、および2−アミノエタノール(62mg,1.02mmol)を添加した。70℃で24時間撹拌した後に、この混合物をメタノールにより溶解させ、そしてシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ化合物95を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C23H23ClF2N3O5: 494.13; found: 494.21。
化合物95(59mg,0.119mmol)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に、臭化マグネシウム(66mg,0.358mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃で30分間撹拌した。この混合物を冷却し、そして10%のHClで酸性にした後に、その生成物を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製して、ラセミ化合物96を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 − 6.85 (m, 1H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.20 − 3.88 (m, 2H), 2.91 − 2.50 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.25, 0.95 − 0.63 (m, 3H)。19F NMR (377 MHz, クロロホルム−d) δ −76.43 , −114.27 , −117.28。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C22H21ClF2N3O5: 480.11; found: 480.17。
アセトニトリル(3mL)中の化合物97(0.05g,0.14mmol)(これを、化合物90と同じ手順により調製した)に、酢酸(0.3mL,5.24mmol)、炭酸カリウム(0.08g,0.58mmol)、および(R)−2−アミノプロパン−1−オール(0.04g,0.54mmol)を添加した。70℃で17時間撹拌した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。この粗製溶液を分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製して、化合物98を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C17H21N2O7: 365.13; found: 365。
化合物98(5mg,0.014mmol)の、THF(0.5mL)、メタノール(0.5mL)、および1NのKOH(0.1mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を1NのHClで酸性にした後に、これを濃縮乾固させ、そしてトルエンと共エバポレートした(3回)。得られた粗製酸をそのまま次の工程に使用した。
化合物99(3mg,0.006mmol)のアセトニトリル(2mL)中の溶液に、臭化マグネシウム(0.01g,0.054mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃で30分間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして1NのHClで酸性にした後に、得られた溶液を分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製して、化合物100を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.38 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 − 7.19 (m, 1H), 6.94 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.81 − 4.60 (m, 1H), 4.61 − 4.39 (m, 1H), 4.29 − 4.05 (m, 2H), 4.05 − 3.83 (m, 2H), 3.79 − 3.66 (m, 1H), 3.62 − 3.37 (m, 1H), 3.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.20 − 3.07 (m, 1H), 2.70 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, クロロホルム−d) δ −113.81 − −116.52 (m, 1F), −117.29(m, 1F)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C22H21ClF2N3O6: 496.11; found: 496。
アセトニトリル(3mL)中の化合物90(0.05g,0.14mmol)に、2−アミノエタンチオールHCl塩(0.06g,0.54mmol)、炭酸カリウム(0.08g,0.58mmol)および酢酸(0.3mL,5.24mmol)を添加した。70℃で17時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製して、ラセミ化合物101を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C16H19N2O6S: 367.10; found: 367。
化合物101(0.01g,0.028mmol)の、THF(0.5mL)、メタノール(0.5mL)、および1NのKOH(0.1mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を3NのHClで酸性にした後に、これを濃縮乾固させ、そしてトルエンと共エバポレートした(3回)。得られた粗製酸をそのまま次の工程に使用した。
化合物102(0.005g,0.01mmol)のアセトニトリル(2mL)中の溶液に、臭化マグネシウム(0.01g,0.054mmol)を添加し、そしてこの混合物を50℃で30分間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして1NのHClで酸性にした後に、得られた溶液を分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製して、ラセミ化合物103を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.57 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.12 − 6.92 (m, 1H), 4.77 (ddd, J = 12.5, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.14 − 3.93 (m, 1H), 3.86 − 3.72 (m, 2H), 3.66 − 3.43 (m, 2H), 3.33 − 3.00 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, クロロホルム−d) δ −114.36 (m, 1F), −117.06(m, 1F)。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C21H19ClF2N3O5S: 498.07; found: 498。
(1S,2S,3S,5S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−アミン(104,795.27mg,3.5mmol)、ピロン82(0.9g,3.33mmol)、および重炭酸ナトリウム(1.12g,13.3mmol)の、メタノール(80mL)および水(20mL)中の混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物をエバポレートして、大部分のメタノールを除去した後に、得られた水性残渣を水で希釈し、そしてその生成物をEtOAcで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、粗製付加体を得、これを次の反応にそのまま使用した。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H38NO7Si: 480.24; found: 480.19。
化合物105(515mg,1.106mmol)、化合物11(473mg,2.21mmol)、およびHATU(841mg,2.21mmol)のジクロロメタン(13mL)中の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.12ml,6.63mmol)を添加した。0.5時間後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、3%のLiCl、飽和NH4Clおよび0.5NのHClで洗浄した。その有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物106を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C30H40ClF2N2O6Si: 625.23; found: 625.21。
化合物106(452mg,0.72mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、THF中1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物の(0.8mL,0.80mmol)を室温で窒素雰囲気下で添加した。20分後、この混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そして10%のHClでpH<3まで酸性にし、その後、その生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ(Mg2SO4)、そして濃縮した後に、その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物107を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H26ClF2N2O6: 511.14; found: 511.13。
化合物107(100mg,0.196mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(332.06mg,0.78mmol)を添加した。この混合物を室温で20分間撹拌した後に、飽和Na2S2O3/飽和NaHCO3の混合物(7:1)をこの混合物に添加し、これを10分間撹拌した。その生成物をジクロロメタンで抽出し、そしてその抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、粗製化合物108を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H24ClF2N2O6: 509.13; found: 509.12。
上記粗製物108のアセトニトリル(10mL)中の溶液に、3−アミノプロパン−1−オール(0.06ml,0.78mmol)、酢酸(0.5mL,8.73mmol)、および炭酸カリウム(108mg,0.784mmol)を添加した。70℃で24時間撹拌した後に、この反応混合物をメタノールで希釈し、そしてシリカゲルと一緒に濃縮した。得られた吸着混合物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中20%のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、109(2つのジアステレオマー109aおよび109bの混合物)を得た。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C24H23ClF2N3O5: 506.13; found: 506.18。
109(10mg,0.020mmol)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に、臭化マグネシウム(11mg,0.060mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で30分間撹拌し、10%のHClで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した(2×)。合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した後に、その残渣を分取HPLC(アセトニトリル/0.1%のTFA改質剤を含むH2O)により精製して、110(110aと110bとの4:1の混合物)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.22 (s, 1H), 7.39 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.58 − 3.56 (m, 4H), 3.23 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.14 − 2.93 (m, 1H), 2.45 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 2.34 − 1.87 (m, 3H), 1.46 − 1.13 (m, 3H), 0.82 (dd, J = 55.8, 6.7 Hz, 1H), 0.61 (q, J = 3.9 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, メタノール−d4) δ −77.72 (d, J = 256.2 Hz), −116.59 − −117.81 (m), −119.77。LCMS−ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for C23H21ClF2N3O5: 492.11; found: 492.14。
MT4細胞における抗ウイルスアッセイ
MT4細胞を利用する抗ウイルスアッセイのために、0.4μLの、DMSO中3倍連続希釈した189倍試験濃度の化合物を、384ウェルアッセイプレート(10の濃度)の各ウェル中の40μLの細胞成長培地(RPMI1640、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1%L−グルタミン、1%HEPES)に、四連で添加した。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(Ia)
Aは、飽和または部分不飽和であり、そして1個〜5個のR 3 基で任意選択で置換されている、4員〜7員の単環式ヘテロシクリルであり;
各R 3 は独立して、C 1〜4 アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR 3 は、スピロまたは縮合したC 3〜6 のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成し;
A’は、C 3〜7 の単環式シクロアルキルおよび4員〜7員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでC 3〜7 の単環式シクロアルキルおよび4員〜7員の単環式ヘテロシクリルの各々は1個〜5個のR 4 基で任意選択で置換されており;
各R 4 は独立して、C 1〜4 アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR 4 は、スピロまたは縮合したC 3〜6 のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成し;
R 1 は、1個〜5個のR 5 基で任意選択で置換されたフェニルであり;
各R 5 は独立して、ハロゲンおよびC 1〜3 アルキルからなる群より選択され;そして
R 2 は、H、C 1〜3 ハロアルキルおよびC 1〜4 アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
Aは、飽和または部分不飽和であり、そして1個〜5個のR 3 基で任意選択で置換されている、5員または6員の単環式ヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
Aは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、3,4−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−1,3−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され;これらの各々は、1個〜5個のR 3 基で任意選択で置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
Aは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、3,4−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−1,3−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され;これらの各々は、1個または2個のR 3 基で任意選択で置換されており;ここでR 3 は、C 1〜4 アルキルであるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR 3 は、スピロまたは縮合したC 3〜6 のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成する、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目5)
Aは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、3,4−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−1,3−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され;これらの各々は、メチルで任意選択で置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目6)
(項目7)
(項目8)
A’は、C 5〜6 の単環式シクロアルキルおよび5員〜6員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでC 5〜6 の単環式シクロアルキルおよび5員〜6員の単環式ヘテロシクリルの各々は、1個〜5個のR 4 基で任意選択で置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
A’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され;これらの各々は、1個〜5個のR 4 基で任意選択で置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
A’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され;これらの各々は、1個または2個のR 4 基で任意選択で置換されており、ここで各R 4 は独立して、C 1〜4 アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR 2 は、スピロまたは縮合したC 3〜6 のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成する、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
A’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され;これらの各々は、C 3〜6 のシクロアルキル環と必要に応じて縮合している、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目12)
A’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され;これらの各々は、シクロプロピル基と必要に応じて縮合している、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
R 2 はHである、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
(項目15)
(項目16)
(項目17)
R 1 は、2個または3個のR 5 基で置換されたフェニルであり、ここで各R 5 は独立して、ハロゲンおよびC 1〜3 アルキルからなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目18)
R 1 は、2個または3個のR 5 基で置換されたフェニルであり、ここで各R 5 は独立して、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
R 1 は:
(項目20)
(項目21)
項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含有する、医薬組成物。
(項目22)
1つまたは複数の追加の治療剤をさらに含有する、項目21に記載の医薬組成物。
(項目23)
前記1つまたは複数の追加の治療剤が抗HIV剤である、項目22に記載の医薬組成物。
(項目24)
前記1つまたは複数の追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組合せからなる群より選択される、項目22または23に記載の医薬組成物。
(項目25)
アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第2の追加の治療剤をさらに含有する、項目21〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目26)
HIV感染を有するかまたは有する危険があるヒトに、治療有効量の項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物、または項目21〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することによる、該ヒトにおけるHIV感染を処置する方法。
(項目27)
前記ヒトに、治療有効量の1つまたは複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記1つまたは複数の追加の治療剤が抗HIV剤である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記1つまたは複数の追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組合せからなる群より選択される、項目27または28に記載の方法。
(項目30)
アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第2の追加の治療剤をさらに含有する、項目26〜29のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
HIV感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおいて該感染を処置するための、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物、または項目21〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
(項目32)
医学的療法において使用するための、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは項目21〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目33)
HIV感染の予防的または治療的処置において使用するための、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは項目21〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
Claims (33)
- 式(Ia)
Aは、飽和または部分不飽和であり、そして1個〜5個のR3基で任意選択で置換されている、4員〜7員の単環式ヘテロシクリルであり;
各R3は独立して、C1〜4アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR3は、スピロまたは縮合したC3〜6のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成し;
A’は、C3〜7の単環式シクロアルキルおよび4員〜7員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでC3〜7の単環式シクロアルキルおよび4員〜7員の単環式ヘテロシクリルの各々は1個〜5個のR4基で任意選択で置換されており;
各R4は独立して、C1〜4アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR4は、スピロまたは縮合したC3〜6のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成し;
R1は、1個〜5個のR5基で任意選択で置換されたフェニルであり;
各R5は独立して、ハロゲンおよびC1〜3アルキルからなる群より選択され;そして
R2は、H、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜4アルキルからなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aは、飽和または部分不飽和であり、そして1個〜5個のR3基で任意選択で置換されている、5員または6員の単環式ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Aは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、3,4−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−1,3−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され;これらの各々は、1個〜5個のR3基で任意選択で置換されている、前出の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Aは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、3,4−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−1,3−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され;これらの各々は、1個または2個のR3基で任意選択で置換されており;ここでR3は、C1〜4アルキルであるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR3は、スピロまたは縮合したC3〜6のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成する、前出の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Aは、オキサゾリジニル、ピペリジニル、3,4−不飽和ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−1,3−オキサジニルおよびチアゾリジニルからなる群より選択され;これらの各々は、メチルで任意選択で置換されている、前出の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- A’は、C5〜6の単環式シクロアルキルおよび5員〜6員の単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでC5〜6の単環式シクロアルキルおよび5員〜6員の単環式ヘテロシクリルの各々は、1個〜5個のR4基で任意選択で置換されている、前出の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- A’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され;これらの各々は、1個〜5個のR4基で任意選択で置換されている、前出の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- A’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され;これらの各々は、1個または2個のR4基で任意選択で置換されており、ここで各R4は独立して、C1〜4アルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択されるか;あるいは同じかまたは隣接する炭素原子に結合している2個のR2は、スピロまたは縮合したC3〜6のシクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリル環を形成する、前出の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- A’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され;これらの各々は、C3〜6のシクロアルキル環と必要に応じて縮合している、前出の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- A’は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択され;これらの各々は、シクロプロピル基と必要に応じて縮合している、前出の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2はHである、前出の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、2個または3個のR5基で置換されたフェニルであり、ここで各R5は独立して、ハロゲンおよびC1〜3アルキルからなる群より選択される、前出の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、2個または3個のR5基で置換されたフェニルであり、ここで各R5は独立して、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、前出の請求項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含有する、医薬組成物。
- 1つまたは複数の追加の治療剤をさらに含有する、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数の追加の治療剤が抗HIV剤である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数の追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項22または23に記載の医薬組成物。
- アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第2の追加の治療剤をさらに含有する、請求項21〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- HIV感染を有するかまたは有する危険があるヒトに、治療有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、または請求項21〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することによる、該ヒトにおけるHIV感染を処置する方法。
- 前記ヒトに、治療有効量の1つまたは複数の追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項26に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の追加の治療剤が抗HIV剤である、請求項27に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の追加の治療剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項27または28に記載の方法。
- アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群より選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第2の追加の治療剤をさらに含有する、請求項26〜29のいずれか1項に記載の方法。
- HIV感染を有するかまたは有する危険があるヒトにおいて該感染を処置するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、または請求項21〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 医学的療法において使用するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項21〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- HIV感染の予防的または治療的処置において使用するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項21〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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