KR101982431B1 - 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 - Google Patents

폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101982431B1
KR101982431B1 KR1020177031329A KR20177031329A KR101982431B1 KR 101982431 B1 KR101982431 B1 KR 101982431B1 KR 1020177031329 A KR1020177031329 A KR 1020177031329A KR 20177031329 A KR20177031329 A KR 20177031329A KR 101982431 B1 KR101982431 B1 KR 101982431B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
group
acceptable salt
Prior art date
Application number
KR1020177031329A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170131672A (ko
Inventor
젠홍 알. 카이
하오룬 진
스콧 이. 레이저위드
형-정 편
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55754453&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101982431(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20170131672A publication Critical patent/KR20170131672A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101982431B1 publication Critical patent/KR101982431B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물이 개시된다. 화합물은 하기 화학식 (Ia) 및 그의 입체이성질체 및 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure 112017107001955-pct00109

여기서 A, A', R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물의 제조와 연관된 방법 및 용도, 뿐만 아니라 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시된다.

Description

폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료에 사용될 수 있는 화합물, 조성물, 및 방법이 개시된다. 특히, 신규 폴리시클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제조 방법 및 치료제 또는 예방제로서의 용도가 개시된다.
인간 면역결핍 바이러스 감염 및 관련 질환은 전세계적 주요 공중 보건 문제이다. 인간 면역결핍 바이러스 제1형 (HIV-1)은 바이러스 복제에 필요한 3종의 효소: 리버스 트랜스크립타제, 프로테아제, 및 인테그라제를 코딩한다. 리버스 트랜스크립타제 및 프로테아제를 표적화하는 약물이 널리 사용되고 있고, 특히 조합되어 사용되는 경우에 유효성을 나타낸 바 있지만, 독성 및 내성 균주의 발생은 그의 유용성을 제한해 왔다 (Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001). 따라서, HIV의 복제를 억제하는 새로운 작용제에 대한 필요가 있다.
항레트로바이러스 요법의 목표는 HIV 감염된 환자에서 바이러스 억제를 달성하는 것이다. 미국 보건복지부에 의해 공개된 현행 치료 가이드라인은 바이러스 억제의 달성이 조합 요법의 사용, 즉, 적어도 2종 이상의 약물 부류로부터의 여러 약물의 사용을 필요로 한다는 것을 제공한다. 추가로, HIV 감염된 환자의 치료에 대한 결정은 환자가 다른 의학적 상태에 대한 치료를 필요로 하는 경우에 복잡해진다 (Id., E-12). 표준 관리가 HIV를 억제할 뿐만 아니라 환자가 경험할 수 있는 다른 상태를 치료하기 위해 다중의 상이한 약물의 사용을 필요로 하기 때문에, 약물 상호작용에 대한 가능성은 약물 요법의 선택에 대한 기준이다. 이와 같이, 약물 상호작용에 대한 감소된 가능성을 갖는 항레트로바이러스 요법에 대한 필요가 있다.
추가로, HIV 바이러스는 감염된 대상체에서 돌연변이되는 것으로 공지되어 있다 (Tang et al., Drugs (2012) 72 (9) e1-e25). 돌연변이되는 HIV 바이러스의 성향 때문에, 소정 범위의 공지된 HIV 변이체에 대해 효과적인 항-HIV 약물에 대한 필요가 있다 (Hurt et al., HIV/AIDS CID (2014) 58, 423-431).
본 개시내용은 항바이러스 활성을 갖는 신규 폴리시클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 그의 입체이성질체 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 HIV 감염을 치료하고/거나, HIV 인테그라제의 활성을 억제하고/거나 HIV 복제를 감소시키는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 소정 범위의 공지된 약물 내성 HIV 돌연변이체에 대해 효과적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 다른 약물과 공-투여되는 경우에 약물-약물 상호작용에 대한 가능성을 최소화할 수 있다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112017107001955-pct00001
여기서 A는 포화 또는 부분 불포화이며 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환되는 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 C1- 4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R3은 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1- 4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 1 내지 5개의 R5 기로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐 및 C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-3할로알킬 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 투여하는 것에 의해 HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서의 HIV 감염의 치료를 위한, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 의료 요법에 사용하기 위한, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 요법에 있어서 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 특히, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 또는 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 치료하기에 효과적인 조성물; 및 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 포장 재료를 포함하는 제조 물품이 개시된다. 예시적인 조성물은 본원에 개시된 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV의 복제를 억제하는 방법이 개시된다. 방법은 HIV의 복제가 억제되는 조건 하에 바이러스를 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염에 노출시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 인테그라제 효소의 활성을 억제하기 위한 화학식 (Ia)의 화합물의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 인테그라제 효소의 활성을 억제하기 위한 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, HIV의 복제를 억제하기 위한, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 연구 도구로서의, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.
다른 실시양태, 목적, 특색 및 이점은 하기 실시양태의 상세한 설명에 제시될 수 있고, 부분적으로 설명으로부터 명백할 수 있거나, 또는 청구된 실시양태의 실시에 의해 학습될 수 있다. 이들 목적 및 이점은 기재된 설명 및 그의 청구범위에 특별히 지시된 과정 및 조성물에 의해 실현되고 달성될 수 있다. 상기 발명의 내용은 본원에 개시된 실시양태의 일부의 간결하고 일반적인 개요로서 간주되어야 한다는 이해 하에 만들어진 것이며, 단지 독자의 이익 및 편의성을 위해 제공되고, 어떠한 방식으로도 첨부된 청구범위가 합법적으로 표명하는 범주, 또는 등가물의 범위를 제한하도록 의도된 것은 아니다.
하기 설명에서, 특정의 구체적 세부사항은 본원에 개시된 다양한 실시양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 실시양태가 이들 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 여러 실시양태의 하기 설명은 본 개시내용이 청구된 대상의 예시로서 간주되어야 한다는 이해 하에 만들어진 것이며, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적 실시양태에 제한하도록 의도된 것은 아니다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 제목은 단지 편의성을 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
정의
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 개시내용 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방된, 포괄적 의미로, 즉 "포함하나, 이에 제한되지는 않는" 것으로 해석되어야 한다.
"한 실시양태" 또는 "실시양태"에 대한 본 명세서 전반에 걸친 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본원에 개시된 적어도 한 실시양태에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 어구 "한 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특색, 구조, 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
접두어 예컨대 "Cu-v" 또는 (Cu-Cv)는 후속 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, " C1- 6알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
"알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 포화되고, 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬), 특정 실시양태에서 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다.
"시클로알킬" 또는 "카르보시클릭 고리"는 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 3 내지 15개의 탄소 원자, 특정 실시양태에서 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 포화되고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되거나, 또는 A'의 경우에는 2개의 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 안정한 비-방향족 모노시클릭 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
"융합된"은 본원에 개시된 화합물 내의 기존 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어지고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되거나, 또는 A 및 A'의 경우에는 2개의 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 안정한 모노시클릭 3- 내지 18-원 비-방향족 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 본원에 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 달리 나타내지 않는 한 포화인 고리를 지칭하고, 예를 들어, 일부 실시양태에서 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 명시된 경우에 포화 또는 부분 불포화인 고리를 지칭한다. 이러한 헤테로시클릴의 예는 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 실시양태는 또한 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 1개 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소-표지된, 화학식 (Ia)의 모든 제약상 허용되는 화합물을 포괄하도록 의도된다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이들 방사성표지된 화합물은, 예를 들어, 작용 부위 또는 방식, 또는 약리학상 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특징화함으로써, 화합물의 유효성을 결정하거나 또는 측정하는 것을 돕는 데 유용할 수 있다. 특정 동위원소-표지된 화학식 (Ia), (II), 및 (III)의 화합물 예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단의 관점에서 이 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 생체내 반감기가 증가할 수 있거나 또는 투여량 요건이 감소될 수 있다. 따라서, 보다 무거운 동위원소가 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 (Ia)의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 아래 기재된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 키트 및 제조 물품은 화합물 (예를 들어, (Ia)) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 또는 용매화물을 사용하거나 또는 포함하며, 여기서 탄소 원자에 부착되는 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있고, n은 분자 내의 수소 원자의 수이다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 포유동물에게 투여되는 경우에, 이러한 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 따라서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 또는 용매화물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용하는 것에 의해 합성된다.
본원에 개시된 실시양태는 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 생성물을 포괄하도록 의도된다. 이러한 생성물은, 예를 들어, 주로 효소적 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 실시양태는 포유동물에게 본원에 개시된 실시양태에 따른 화합물을 그의 대사 생성물을 생성하기에 충분한 시간 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 과정에 의해 생산되는 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이에게, 또는 인간에게 검출가능한 용량으로 방사성표지된 본원에 개시된 실시양태에 따른 화합물을 투여하고, 대사가 발생하기에 충분한 시간을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그의 전환 생성물을 단리함으로써 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다.
"포유동물"은 인간 및 가축 예컨대 실험 동물 및 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비-가축 예컨대 야생동물 등 둘 다를 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는, 이어서 기재되는 사건 또는 상황이 발생하거나 또는 발생하지 않을 수 있고, 그 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 헤테로시클릴"은 헤테로시클릴 라디칼이 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고 그 기재가 치환된 헤테로시클릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 헤테로시클릴 라디칼 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 유화제를 비제한적으로 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 "제약상 허용되는 염"의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서 X는 C1-C4 알킬임)로부터 유도된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노 기의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 유기 카르복실산 예컨대 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 및 술팜산의 염을 포함한다. 히드록시 기의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 양이온 예컨대 Na+ 및 NX4 + (여기서 X는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)와 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본원에 개시된 화합물의 활성 성분의 염은 전형적으로 제약상 허용될 것이며, 즉 이들은 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염일 것이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염은 또한, 예를 들어, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 본원에 개시된 실시양태의 또 다른 화합물의 제조 또는 정제에 있어서의 용도를 발견할 수 있다. 모든 염은, 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되든지 아니든지 간에, 본원에 개시된 실시양태의 범주 내이다.
금속 염은 전형적으로 금속 수산화물을 본원에 개시된 실시양태에 따른 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 방식으로 제조된 금속 염의 예는 Li+, Na+, 및 K+를 함유하는 염이다. 덜 가용성인 금속 염은 적합한 금속 화합물의 첨가에 의해 더 가용성인 염의 용액으로부터 침전될 수 있다.
추가로, 염은 염기성 중심, 전형적으로 아민에 대한 특정 유기 및 무기 산, 예를 들어, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 술폰산의 산 첨가로부터 형성될 수 있다. 최종적으로, 본원의 조성물은 본원에 개시된 화합물을 그의 비-이온화뿐만 아니라 쯔비터이온 형태, 및 수화물에서와 같이 화학량론적 양의 물과의 조합으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
종종 결정화는 본원에 개시된 실시양태의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본원에 개시된 실시양태의 화합물의 1개 이상의 분자를 용매의 1개 이상의 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있으며, 이러한 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 실시양태의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함하는 수화물뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로서 존재할 수 있다. 본원에 개시된 실시양태의 화합물은 진성 용매화물일 수 있는 반면에, 다른 경우에, 본원에 개시된 실시양태의 화합물은 단지 우발적 물을 보유하거나 또는 물 플러스 약간의 우발적 용매의 혼합물일 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 그의 용매화물 형태일 수 있다.
"제약 조성물"은 본원에 개시된 실시양태의 화합물 및 포유동물, 예를 들어, 인간에 대한 생물학적 활성 화합물의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 모든 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 그를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우에, 본원에 개시된 질환-상태, 상태, 또는 장애의 치료를 실시하기에 충분한, 본원에 개시된 실시양태에 따른 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 양은 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직계 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 충분할 것이다. 치료 유효량을 구성하는 본원에 개시된 실시양태에 따른 화합물의 양은 화합물 및 그의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 치료될 질환-상태 또는 장애의 유형 및 그의 중증도, 본원에 개시된 실시양태의 화합물과 조합되어 또는 그와 동시에 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 이러한 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그의 고유 지식, 최신 기술, 및 본 개시내용을 고려하여 상용적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 환자에서 HIV 감염의 증상을 완화 또는 제거하고/거나 바이러스 로드를 감소시키기 위한 본원에 개시된 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하도록 의도된다. 용어 "치료"는 또한 개체의 바이러스에 대한 노출-후이지만 질환의 증상의 출현 전에, 및/또는 혈액에서의 바이러스의 검출 전에, 질환의 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하기 위한 본원에 개시된 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여, 및 출산 전의 모체 및 생후 처음 수일 내의 소아에게의 투여에 의해 모체로부터 아기로의 HIV의 주산기 감염을 방지하기 위한 본원에 개시된 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포괄한다. 용어 "치료"는 또한 개체가 바이러스에 노출된 경우에 HIV 감염이 강력해지는 것을 방지하고/거나 바이러스가 영구 감염을 확립하는 것을 막고/거나 질환의 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하기 위한 개체의 바이러스에 대한 노출 전의 (또한 노출전 예방 또는 PrEP로 불림) 본 발명의 본원에 개시된 실시양태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포괄한다. 용어 "치료"는 또한 개체의 바이러스에 대한 노출 전 및 후 둘 다에 본원에 개시된 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "항바이러스제"는 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 메카니즘을 방해하는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하기에 효과적인 작용제 (화합물 또는 생물학적)를 의미하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "HIV 복제의 억제제"는 시험관내이든지, 생체외이든지 또는 생체내이든지 간에, 숙주 세포에서의 복제에 대한 HIV의 능력을 감소시키거나 또는 제거할 수 있는 작용제를 의미하도록 의도된다.
본원에 개시된 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있지만 상호교환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고 분자들이 서로 비-중첩가능한 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 그의 입체이성질체 형태일 수 있다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 개시내용은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
"부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 결합을 함유하지만 방향족이 아닌 시클릭 기를 지칭한다.
"전구약물"은 인간 신체에의 투여 시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체이다.
화합물
상기 언급된 바와 같이, 한 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112017107001955-pct00002
여기서 A는 포화 또는 부분 불포화이며 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환되는 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 C1- 4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R3은 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1- 4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 1 내지 5개의 R5 기로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐 및 C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고:
R2는 H, C1-3할로알킬 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A는 포화 또는 부분 불포화이며 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환되는 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 포화 또는 부분 불포화이며 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환되는 5원 모노시클릭 헤테로시클릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 포화 또는 부분 불포화이며 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환되는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 3,4-불포화 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A는 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A는 피페리디닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐 및 3,4-불포화 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A는 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환된 피페리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, A는 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 3,4-불포화 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 또는 2개의 R3 기로 임의로 치환되며; 여기서 R3은 C1- 4알킬이거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R3은 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A는 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 또는 2개의 R3 기로 임의로 치환되며; 여기서 R3은 C1- 4알킬이거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R3은 스피로 또는 융합된 C3- 6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A는 피페리디닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐 및 3,4-불포화 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 또는 2개의 R3 기로 임의로 치환되며; 여기서 R3은 C1- 4알킬이거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R3은 스피로 또는 융합된 C3- 6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A는 1 또는 2개의 R3 기로 임의로 치환된 피페리디닐이며; 여기서 R3은 C1- 4알킬이거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R3은 스피로 또는 융합된 C3- 6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A는 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 3,4-불포화 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 메틸로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A는 메틸로 임의로 치환된 피페리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, A는 피페리디닐이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00003
는
Figure 112017107001955-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00005
는
Figure 112017107001955-pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00007
는
Figure 112017107001955-pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00009
는
Figure 112017107001955-pct00010
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00011
는
Figure 112017107001955-pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00013
는
Figure 112017107001955-pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00015
는
Figure 112017107001955-pct00016
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00017
는
Figure 112017107001955-pct00018
Figure 112017107001955-pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A'는 C4-6 모노시클릭 시클로알킬 및 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 C4-6 모노시클릭 시클로알킬 및 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A'는 C5-6 모노시클릭 시클로알킬 및 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 C5-6 모노시클릭 시클로알킬 및 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A'는 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로헥실 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A'는 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A'는 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로헥실 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 또는 2개의 R4 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 C1- 4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R2는 스피로 또는 융합된 C3- 6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A'는 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 또는 2개의 R4 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 C1- 4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R2는 스피로 또는 융합된 C3- 6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 또는 2개의 R4 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 C1- 4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R2는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A'는 1 또는 2개의 R4 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐이며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 C1- 4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R2는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A'는 1 또는 2개의 R4 기로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐이며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 C1- 4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R2는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A'는 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로헥실 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 C3- 6시클로알킬 고리와 임의로 융합된다.
또 다른 실시양태에서, A'는 C3- 6시클로알킬 고리와 임의로 융합된 시클로펜틸이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 C3- 6시클로알킬 고리와 임의로 융합된다.
또 다른 실시양태에서, A'는 C3- 6시클로알킬 고리와 임의로 융합된 테트라히드로푸라닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 C3- 6시클로알킬 고리와 임의로 융합된 테트라히드로피라닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로헥실 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 시클로프로필 기와 임의로 융합된다.
또 다른 실시양태에서, A'는 시클로프로필 기와 임의로 융합된 시클로펜틸이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 시클로프로필 기와 임의로 융합된다.
또 다른 실시양태에서, A'는 시클로프로필 기와 임의로 융합된 테트라히드로푸라닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 시클로프로필 기와 임의로 융합된 테트라히드로피라닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로피라닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, A는 피페리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐이고 A는 피페리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로피라닐이고, A는 피페리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, A는 피페리디닐이고, R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐이고, A는 피페리디닐이고, R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로피라닐이고, A는 피페리디닐이고, R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00020
는
Figure 112017107001955-pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00022
는
Figure 112017107001955-pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00024
는
Figure 112017107001955-pct00025
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00026
는
Figure 112017107001955-pct00027
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00028
는
Figure 112017107001955-pct00029
Figure 112017107001955-pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00031
는
Figure 112017107001955-pct00032
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00033
는
Figure 112017107001955-pct00034
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00035
는
Figure 112017107001955-pct00036
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00037
는
Figure 112017107001955-pct00038
Figure 112017107001955-pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00040
는
Figure 112017107001955-pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00042
는
Figure 112017107001955-pct00043
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00044
는
Figure 112017107001955-pct00045
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00046
는
Figure 112017107001955-pct00047
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00048
는
Figure 112017107001955-pct00049
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00050
는
Figure 112017107001955-pct00051
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112017107001955-pct00052
는
Figure 112017107001955-pct00053
이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 2 또는 3개의 R5 기로 치환된 페닐이며, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 할로겐 및 C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 2 또는 3개의 R5 기로 치환된 페닐이며, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은
Figure 112017107001955-pct00054
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은
Figure 112017107001955-pct00055
이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112017107001955-pct00056
여기서 A는 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 3,4-불포화 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 C1- 4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R3은 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
A'는 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로헥실 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1- 4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 2 또는 3개의 R5 기로 치환된 페닐이며, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 할로겐 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-3할로알킬 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112017107001955-pct00057
여기서
Figure 112017107001955-pct00058
는
Figure 112017107001955-pct00059
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112017107001955-pct00060
는
Figure 112017107001955-pct00061
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 2 또는 3개의 R5 기로 치환된 페닐이며, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112017107001955-pct00062
Figure 112017107001955-pct00063
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112017107001955-pct00064
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112017107001955-pct00065
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112017107001955-pct00066
또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 항-HIV 작용제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 비-촉매 부위 인테그라제 억제제, HIV 캡시드 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 및 엠트리시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 투여하는 것에 의해 HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법은 인간에게 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법은 인간에게 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 비-촉매 부위 인테그라제 억제제, HIV 캡시드 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법은 인간에게 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 구체적 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법은 인간에게 치료 유효량의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법은 인간에게 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법은 인간에게 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와 함께 동시에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법은 인간에게 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와의 고정 용량 조합을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법은 인간에게 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와 함께 환자에게의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법은 인간에게 치료 유효량의 테노포비르 디소프록실 및 엠트리시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법은 인간에게 치료 유효량의 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서의 HIV 감염의 치료를 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 의료 요법에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공되며 여기서 상기 방법은 인간에게 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공되며 여기서 상기 방법은 인간에게 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 비-촉매 부위 인테그라제 억제제, HIV 캡시드 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서 1종 이상의 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공되며 여기서 상기 방법은 인간에게 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 인간에게 상기 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와 함께 동시에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공되며 여기서 방법은 인간에게 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와의 고정 용량 조합을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공되며 여기서 방법은 인간에게 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와 함께 환자에게의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공되며 여기서 상기 방법은 인간에게 치료 유효량의 테노포비르 디소프록실 및 엠트리시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공되며 여기서 상기 방법은 인간에게 치료 유효량의 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 요법에 있어서 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)을 갖는 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 특히, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 개체가 바이러스에 노출된 경우에 HIV 감염이 강력해지는 것을 방지하고/거나 바이러스가 영구 감염을 확립하는 것을 막고/거나 질환의 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하기 위해 개체의 HIV 바이러스에의 노출 전의 노출전 예방 (PrEP)에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서의 HIV 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 연구 도구로서의 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 치료하기에 효과적인 조성물; 및 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 포장 재료를 포함하는 제조 물품이 개시된다. 예시적인 조성물은 본원에 개시된 이러한 실시양태에 따른 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV의 복제를 억제하는 방법이 개시된다. 방법은 HIV의 복제가 억제되는 조건 하에 바이러스를 유효량의 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 염에 노출시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 인테그라제 효소의 활성을 억제하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, HIV의 복제를 억제하기 위한 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 염의 용도가 개시된다.
본 개시내용은 또한 본원의 각각의 화학식의 화합물뿐만 아니라 그의 각각의 하위군 및 실시양태를 제공하며, 이는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 임의의 방법에 사용하기 위한 화학식 (Ia), (II), 및 (III)의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 (Ia), (II), 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 또는 본원의 실시예의 구체적 화합물 또는 그의 염 중 1종을 포함한다.
상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia), (II) 또는 (III) 중 어느 하나의 화합물의 임의의 실시양태, 및 상기 제시된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물 내의 본원에 제시된 임의의 구체적 치환기 A, A', R1, R2, R3, R4 또는 R5 기는 독립적으로 다른 실시양태 및/또는 화학식 (Ia)의 어느 하나의 화합물의 치환기와 조합되어 구체적으로 상기 제시되지 않은 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 특정한 실시양태 및/또는 청구범위에서 치환기의 목록이 임의의 특정한 A, A', R1, R2, R3, R4, 및 R5에 대해 열거되는 경우에, 각각의 개별 치환기는 특정한 실시양태 및/또는 청구범위로부터 삭제될 수 있고 남아있는 치환기의 목록은 본원에 개시된 실시양태의 범주 내인 것으로 간주될 것으로 이해된다.
제약 조성물
투여의 목적을 위해, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 미가공 화학물질로서 투여되거나 또는 제약 조성물로서 제제화된다. 본원에 개시된 실시양태의 범주 내의 제약 조성물은 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물은 조성물에 특정한 관심 질환 또는 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 존재한다. 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물의 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 예를 들어, 아래 실시예에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
순수한 형태 또는 적절한 제약 조성물로의 본원에 개시된 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제의 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 본원에 개시된 실시양태의 제약 조성물은 본원에 개시된 실시양태의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체상 형태의 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사, 흡입제, 겔, 마이크로구체, 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 전형적인 투여 경로는 비제한적으로 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질, 및 비강내를 포함한다. 본원에 개시된 실시양태의 제약 조성물은 그에 함유된 활성 성분이 환자에게의 조성물의 투여 시에 생체이용가능하도록 제제화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 1개 이상의 투여 단위의 형태를 취하며, 여기서 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본원에 개시된 실시양태의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 보유할 수 있다. 이러한 투여 형태의 실제 제조 방법은 이러한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나, 또는 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물은, 임의의 경우에, 본 개시내용의 교시에 따른 관심 질환 또는 상태의 치료를 위한, 치료 유효량의 본원에 개시된 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여 단위이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 고체 경구 투여 단위이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 정제이다.
본원에 개시된 제약 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방법론에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도된 제약 조성물은 본원에 개시된 실시양태의 화합물을 멸균, 증류수와 조합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제가 첨가되어 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다. 계면활성제는 본원에 개시된 실시양태의 화합물과 비-공유 상호작용하여 수성 전달 시스템에서의 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
본원에 개시된 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료 유효량으로 투여되며, 이는 사용되는 구체적 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 조합; 특정한 장애 또는 상태의 중증도; 및 대상체가 받고 있는 요법을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
조합 요법
특정 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 감염을 치료하기에 적합한 1종 이상의 추가의 치료제의 치료 유효량과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 임의의 화합물)은 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 50 mg 내지 1000 mg의 화합물)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제 (예를 들어, CCR5 억제제, gp41 억제제 (즉, 융합 억제제) 및 CD4 부착 억제제), CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, HIV 백신, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제 (예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 프로테아솜 억제제, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제, 및 BRD4 억제제), HIV 캡시드를 표적화하는 화합물 ("캡시드 억제제"; 예를 들어, 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제, HIV p24 캡시드 단백질 억제제), 약동학적 인핸서, 면역-기반 요법 (예를 들어, Pd-1 조정제, Pd-L1 조정제, 톨 유사 수용체 조정제, IL-15 효능제), HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것을 포함하는 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예를 들어, DART®, 듀오바디(Duobody)®, 바이트(Bite)®, XmAbs®, 탠드Ab(TandAbs)®, Fab 유도체), HIV를 위한 조합 약물, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, HIV 유전자 요법, PI3K 억제제, WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), WO 2013/091096A1 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임), US20140221380 (재팬 토바코(Japan Tobacco)), US20140221378 (재팬 토바코), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO2014/100323 (길리아드 사이언시스), WO2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2013/159064 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2013/006792 (파마 리소시스(Pharma Resources))에 개시된 것과 같은 화합물, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서 화학식 (Ia), (II) 또는 (III)의 화합물은 정제로서 제제화되며, 이는 HIV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기 중 1종 이상으로부터 선택된다:
(1) 아트리플라(ATRIPLA)® (에파비렌즈+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 콤플레라(COMPLERA)® (에비플레라(EVIPLERA)®, 릴피비린+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 스트리빌드(STRIBILD)® (엘비테그라비르+코비시스타트+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 돌루테그라비르 + 아바카비르 술페이트 +라미부딘, 트리우메크(TRIUMEQ)® (돌루테그라비르 + 아바카비르 + 라미부딘), 라미부딘 + 네비라핀 + 지도부딘, 돌루테그라비르+릴피비린, 아타자나비르 술페이트 + 코비시스타트, 아타자나비르 + 코비시스타트, 다루나비르 + 코비시스타트, 에파비렌즈 + 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 코비시스타트 + 엘비테그라비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드 + 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린, 테노포비르 알라페나미드 + 엠트리시타빈 + 릴피비린, Vacc-4x + 로미뎁신, 다루나비르 + 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 코비시스타트, APH-0812, 랄테그라비르 + 라미부딘, 칼레트라(KALETRA)® (알루비아(ALUVIA)®, 로피나비르+리토나비르), 아타자나비르 술페이트 + 리토나비르, 콤비비르(COMBIVIR)® (지도부딘+라미부딘, AZT+3TC), 엡지콤(EPZICOM)® (리벡사(Livexa)®, 아바카비르 술페이트 +라미부딘, ABC+3TC), 트리지비르(TRIZIVIR)® (아바카비르 술페이트+지도부딘+라미부딘, ABC+AZT+3TC), 트루바다(TRUVADA)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈, TDF+FTC), 테노포비르 + 라미부딘 및 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 조합 약물;
(2) 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100) 및 TMC-310911로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 프로테아제 억제제;
(3) 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 네비라핀, 에트라비린, 다피비린, 도라비린, 릴피비린, 에파비렌즈, KM-023, VM-1500, 렌티난 및 AIC-292로 이루어진 군으로부터 선택된 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제;
(4) 비덱스(VIDEX)® 및 비덱스® EC (디다노신, ddl), 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 센사부딘, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시타빈, 암독소비르, KP-1461, 포살부딘 티독실, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 및 페스티나비르로 이루어진 군으로부터 선택된 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제;
(5) 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르 및 카보테그라비르로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 인테그라제 억제제;
(6) CX-05168, CX-05045 및 CX-14442로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제 (NCINI);
(7) 엔푸비르티드, 시푸비르티드 및 알부비르티드로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV gp41 억제제;
(8) 세니크리비록으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 진입 억제제;
(9) 라드하-108 (레셉톨) 및 BMS-663068로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV gp120 억제제;
(10) 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, 아답타비르 (RAP-101), TBR-220 (TAK-220), 니페비록 (TD-0232), TD-0680, 및 vMIP (하이미푸)로 이루어진 군으로부터 선택된 CCR5 억제제;
(11) 이발리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 부착 억제제;
(12) 플레릭사포르, ALT-1188, vMIP 및 하이미푸로 이루어진 군으로부터 선택된 CXCR4 억제제;
(13) 코비시스타트 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택된 약동학적 인핸서;
(14) 데르마비르, 인터류킨-7, 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸), 프로류킨 (알데스류킨, IL-2), 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n3, PEG화 인터페론 알파, 인터페론 감마, 히드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF), WF-10, 리바비린, IL-2, IL-12, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13), 린타톨리모드 및 IR-103으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역-기반 요법;
(15) 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, 바이러스-유사 입자 백신 (슈도비리온 백신), CD4-유래 펩티드 백신, 백신 조합, rgp120 (에이즈박스(AIDSVAX)), 알백(ALVAC) HIV (vCP1521)/에이즈박스 B/E (gp120) (RV144), 레뮨, ITV-1, 콘트레 비르, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5 (rAd5), 펜박스-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, 타트 오이 백신, AVX-201, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, 타트이뮨, GTU-멀티HIV (FIT-06), AGS-004, gp140[델타]V2.TV1+ MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env 클레이드 C + Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, 프리박스타트, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, 콤비HIVvac, 애드박스(ADVAX), MYM-V201, MVA-CMDR, ETV-01 및 DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 백신;
(16) 바비툭시맙, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (이필리무맙), VRC01, A32, 7B2, 10E8 및 VRC07로 이루어진 군으로부터 선택된 BMS-936559, TMB-360 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것을 포함하는 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAbs®, 탠드Ab ®, Fab 유도체);
(17) 히스톤 데아세틸라제 억제제 예컨대 로미뎁신, 보리노스타트, 파노비노스타트; 프로테아솜 억제제 예컨대 벨케이드; 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제 예컨대 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤, 이오노마이신, GSK-343, PMA, SAHA, BRD4 억제제, IL-15, JQ1, 디술프람, 및 암포테리신 B로 이루어진 군으로부터 선택된 잠복기 역전제;
(18) 아조디카본아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제;
(19) BMS-955176 및 GSK-2838232로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 성숙 억제제;
(20) 이델라리십, AZD-8186, 부파를리십, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301 및 CLR-1401로 이루어진 군으로부터 선택된 PI3K 억제제;
(21) WO 2004/096286 (길리아드 사이언시스), WO 2006/110157 (길리아드 사이언시스), WO 2006/015261 (길리아드 사이언시스), WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), US20140221380 (재팬 토바코), US20140221378 (재팬 토바코), WO 2013/006792 (파마 리소시스), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/091096A1 (베링거 잉겔하임), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO2014/100323 (길리아드 사이언시스), WO2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2013/159064 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물;
및
(22) 반렉, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, 알리스포리비르, NOV-205, IND-02, 메텐케팔린, PGN-007, 아세만난, 감이뮨, 프롤라스틴, 1,5-디카페오일퀸산, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hl바이럴(Hlviral), IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, MazF 유전자 요법, 블록에이드, ABX-464, SCY-635, 날트렉손, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법 및 PA-1050040 (PA-040)으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV를 치료하기 위한 다른 약물.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택된 상이한 치료제일 수 있고/거나 이들은 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트리우메크® (돌루테그라비르+아바카비르 +라미부딘), 돌루테그라비르 + 아바카비르 술페이트 + 라미부딘, 랄테그라비르, 랄테그라비르 + 라미부딘, 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, TDF+FTC), 마라비록, 엔푸비르티드, 엡지콤® (리벡사®, 아바카비르 술페이트 + 라미부딘, ABC+3TC), 트리지비르® (아바카비르 술페이트+지도부딘+라미부딘, ABC+AZT+3TC), 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 스트리빌드® (엘비테그라비르+코비시스타트+테노포비르 디소프록실 푸마레이트+엠트리시타빈), 릴피비린, 릴피비린 히드로클로라이드, 콤플레라® (에비플레라®, 릴피비린+테노포비르 디소프록실 푸마레이트+엠트리시타빈), 코비시스타트, 아타자나비르 술페이트 + 코비시스타트, 아타자나비르 + 코비시스타트, 다루나비르 + 코비시스타트, 아트리플라® (에파비렌즈+테노포비르 디소프록실 푸마레이트+엠트리시타빈), 아타자나비르, 아타자나비르 술페이트, 돌루테그라비르, 엘비테그라비르, 알루비아® (칼레트라®, 로피나비르+리토나비르), 리토나비르, 엠트리시타빈, 아타자나비르 술페이트 + 리토나비르, 다루나비르, 라미부딘, 프롤라스틴, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 에파비렌즈, 콤비비르® (지도부딘+라미부딘, AZT+3TC), 에트라비린, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 인터페론, 디다노신, 스타부딘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 테노포비르 + 라미부딘, 지도부딘, 네비라핀, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 알데스류킨, 잘시타빈, 티프라나비르, 암프레나비르, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 라드하-108 (레셉톨), Hl바이럴, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 에파비렌즈 + 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 포스파지드, 라미부딘 + 네비라핀 + 지도부딘, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 다루나비르 + 코비시스타트, 아타자나비르 술페이트 + 코비시스타트, 아타자나비르 + 코비시스타트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 선택된 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 (Ia)의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; 또는 250-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 (Ia)의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되는 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에게의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물의 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 둘 다 환자의 신체 내에 존재하도록 하는 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.
공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여, 예를 들어, 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 수초, 수분, 또는 수시간 내의 본원에 개시된 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 수초 또는 수분 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서, (예를 들어, 1-12 시간)의 기간 후에, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서, 수시간 (예를 들어, 1-12 시간)의 기간 후에, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
일반적 합성 절차
실시양태는 또한 대상 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
실시양태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 본원에서의 그의 일반적 제조를 위한 예시적 합성 반응식 및 하기하는 구체적 실시예를 참조하여 이제 기재될 것이다. 통상의 기술자는, 본원에서 다양한 화합물을 수득하기 위해, 출발 물질이 적합하게 선택되어 궁극적으로 목적하는 치환기가 적절하게 보호의 존재 또는 부재 하에 반응식을 통해 전달되어 목적하는 생성물이 생성될 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달될 수 있고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 변환이 특정한 펜던트 기의 관능기와 상용성인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 아래 반응식, 및 하기하는 특정한 실시예에 기재되어 있다. 반응식 1 및 2는 본 발명의 추가 실시양태로서 제공되고 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제조하는 데 사용되었고 화학식 (Ia)를 갖는 추가의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 일반적 방법을 예시한다. 방법론은 매우 다양한 관능기와 상용성이다.
반응식 1
Figure 112017107001955-pct00067
알콜 a1을 산화시켜 케톤 b1을 형성하며 이는 추가로 반응하여 술피닐이민 c1을 형성한다. 시약 예컨대 알릴 또는 비닐 마그네슘 브로마이드를 함유하는 활성화된 비닐과의 반응은 부가물 d1을 형성한다. 이어서 아민을 탈보호시켜 e1을 형성하며 이는 f1과 반응하여 비사이클 g1을 형성한다. 아미드의 알릴화는 h1을 형성하며 이는 추가로 고리화하여 i1을 형성하다. 내부 알켄을 유지하거나 또는 환원시켜 k1을 형성할 수 있다. 최종적으로, 메톡시 기를 히드록실로 전환시켜 j1을 형성한다.
반응식 2
Figure 112017107001955-pct00068
아민 a2와 f2 사이의 반응은 g2를 형성한다. R1이 H인 경우에, 히드록실을 산화시켜 케톤 h2를 형성한다. 히드록실 알킬 아민과의 고리화는 테트라시클릭 i2를 제공한다. 에스테르의 가수분해에 이어 아미드 커플링은 j2를 제공한다. 이어서 메톡시 기를 히드록시로 전환시켜 k2를 수득한다.
특정 실시양태에서, R1이 보호기인 경우에, g2의 메틸 에스테르를 선택적으로 가수분해하고 아미드로 전환시킨다. 알코올의 탈보호에 이어, 산화는 h3을 제공한다. 이 시점에서, 히드록실 알킬 아민과의 커플링은 트리사이클 j2를 제공한다. 최종적으로, 메톡시를 히드록시로 전환시켜 k2를 수득한다.
하기 실시예는 본 개시내용의 화합물, 즉 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 다양한 방법을 예시한다:
Figure 112017107001955-pct00069
여기서 A, A', R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이들 화합물을 유사한 방법에 의해 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법을 조합함으로써 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자가 상기 및 하기 기재된 바와 같은 유사한 방식으로, 적절한 출발 물질을 사용하고 필요에 따라 합성 파라미터를 변형시킴으로써 하기에 구체적으로 예시되지 않은 다른 화학식 (Ia)의 화합물을 제조할 수 있을 것으로 이해된다. 일반적으로, 출발 성분은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 랭커스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브리지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI, 및 플루오로켐 유에스에이(Fluorochem USA) 등과 같은 공급원으로부터 입수되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 공급원에 따라 합성되거나 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조) 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 실시예는 제한이 아니라, 예시의 목적을 위해 제공된다.
실시예 1
화합물 14의 제조
Figure 112017107001955-pct00070
단계 1
물 (23 mL) 및 1,4-디옥산 (23 mL) 중 (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올 (1, 2667 mg, 22.77 mmol) 및 트리에틸아민 (4.76 mL, 34.15 mmol)의 용액을 1-[(2-트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온 (2, 6498 mg, 25.06 mmol)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 71시간 후, 반응 혼합물을 물 (~125 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (~125 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (125 mL x 1)로 세척하고, 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하고 분획을 함유하는 생성물을 풀링하고 농축시켜 화합물 3을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.81 (s, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (dt, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 11.9, 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.01 (dddd, J = 13.1, 5.4, 4.4, 3.2 Hz, 1H), 1.65 (dtd, J = 13.2, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 1.07 - 0.90 (m, 2H), 0.04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ C9H20NO4Si에 대한 계산치: 234.12; 실측치: 233.94.
단계 2
디클로로메탄 (98 mL) 중 화합물 3 (4.994 g, 19.11 mmol)의 혼합물을 데스-마르틴 퍼아이오디난 (9724 mg, 22.93 mmol)을 조금씩 첨가하면서 0℃에서 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전물을 분리하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물 및 세척 용액을 합하고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 4를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.54 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.33 (ddt, J = 11.0, 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.62 (ddd, J = 12.4, 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 13.1, 7.3 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 13.9, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 1.09 - 0.89 (m, 2H), 0.04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ C9H18NO4Si에 대한 계산치: 232.10; 실측치: 231.83.
단계 3
THF (16 mL, 0.25 M) 중 화합물 4 (997 mg, 3.844 mmol) 및 (R)-t-Bu-술핀이미드 (5, 562 mg, 4.637 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4 (1.63 ml, 7.775 mmol)를 실온에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (~20 mL) 및 수성 NaHCO3 (~15 mL)의 교반 혼합물에 부었다. 약간의 셀라이트를 혼합물에 첨가한 후, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (x 2)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 6을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.55 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.7 Hz, 3H), 3.77 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 14.5, 12.1, 6.5 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.06 - 0.89 (m, 2H), 0.03 (s, 10H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ C13H27N2O4SSi에 대한 계산치: 335.15; 실측치: 334.83.
단계 4
아세톤-드라이 아이스 조에서 교반된 THF (7.2 mL) 중 화합물 6 (725 mg, 2.000 mmol)의 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (에테르 중 1 M, 6 mL)를 ~3분에 걸쳐 첨가하였다. 조를 -35℃로 50분에 걸쳐 가온하고 이어서 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 약간의 물을 첨가하여 형성된 고체를 용해시킨 후 혼합물을 에틸 아세테이트 (~25 mL x 2)로 추출하고 추출물을 물 (x 2)로 세척하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 7을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.92 (dt, J = 16.7, 8.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 3H), 4.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.81 (ddd, J = 14.5, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 0.04 (d, J = 0.8 Hz, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H37N2O4SSi에 대한 계산치: 405.22; 실측치: 404.82.
단계 5
아세토니트릴 (5 mL) 중 화합물 7 (463 mg, 1.144 mmol), 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (640 mg, 2.290 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 50℃에서 교반하였다. 추가의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (640 mg, 2.290 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 8시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 산성화시키고 이어서 ~1 mL 포화 NaHCO3을 첨가하여 용액을 중화시켰다. 생성된 혼합물을 시럽으로 농축시키고 진공 하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 후속 반응에 사용하였다: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H25N2O2S에 대한 계산치: 261.16; 실측치: 260.91.
상기 조 잔류물에 피론 8 (278 mg, 1.148 mmol), NaHCO3 (194 mg, 2.309 mmol), 물 (2 mL), 및 메탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (~50 mL) 중에서 연화처리한 다음에, 생성된 혼합물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다.
디클로로메탄 (6 mL) 중 조 농축된 잔류물에 디옥산 (6 mL) 중 4 N HCl을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 진공 하에 ~10분 동안 건조시켰다: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H25N2O7에 대한 계산치: 381.17; 실측치: 381.06.
메탄올 (10 mL) 중 상기 잔류물 및 DBU (0.9 mL, 6.018 mmol)의 혼합물을 15분 동안 50℃ 조에서 교반하였다. 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (40 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 9를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.69 (dddd, J = 16.8, 10.1, 8.2, 6.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 3.73 (ddt, J = 18.3, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21N2O6에 대한 계산치: 349.14; 실측치: 349.09.
단계 6
화합물 9 (326 mg, 0.936 mmol) 및 60% NaH (149 mg, 3.725 mmol)의 혼합물을 빙조에 두고 DMF (4 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드 (10, 0.2 mL, 2.311 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1.25시간 동안 교반하였다: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H25N2O6에 대한 계산치: 389.17; 실측치: 389.13.
반응 혼합물에 1 N NaOH (1.9 mL)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디옥산 (~1.5 mL) 중 4 N HCl을 사용하여 산성화시키고 산성화된 반응 혼합물을 농축시켜 진공 펌프 및 55℃ 조와 함께 회전증발기를 사용하여 모든 용매를 제거하였다. 잔류 혼합물을 톨루엔과 공증발시켜 조 산을 수득하였다: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H23N2O6에 대한 계산치: 375.16; 실측치: 375.13.
디클로로메탄 (10 mL) 중 상기 조 산, 3-클로로-2,4-디플루오로벤질 아민 HCl 염 (11, 222 mg, 1.037 mmol), 및 (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 715 mg, 1.881 mmol)의 혼합물을 DIPEA (1.75 mL, 10.05 mmol)를 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 12를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.10 - 5.92 (m, 1H), 5.67 - 5.47 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.24 (dt, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (tt, J = 11.1, 7.1 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.57 (dt, J = 14.7, 12.0 Hz, 2H), 2.49 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.00 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올 -d4) δ -117.21 (ddt, J = 9.1, 6.0, 2.9 Hz, 1F), -119.79 (d, J = 8.8 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H27ClF2N3O5에 대한 계산치: 534.16; 실측치: 534.17.
단계 7
디클로로메탄 (12 mL) 중 화합물 12 (63 mg, 0.118 mmol)의 용액을 빙조에서 Ar 기체를 버블링하면서 교반하였다. 30분 후, 그럽스 촉매 제1 세대 (3.5 mg, 4.654 μmol)를 첨가하고 Ar 버블링을 15분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 47℃에서 환류시켰다. 2시간 후, 추가의 그럽스 촉매 제1 세대 (3 mg, 3.99 μmol)를 첨가하고 혼합물을 환류시켰다. 또 다른 2.75시간 후에, 추가의 그럽스 촉매 제1 세대 (5 mg, 6.649 μmol)를 첨가하였다. 환류 45분 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 13을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.20 - 5.04 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.92 (td, J = 14.0, 12.9, 4.7 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.47 (dt, J = 19.2, 3.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.68 (ddd, J = 16.0, 12.4, 4.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -114.68 - -115.04 (m, 1F), -117.28 (d, J = 7.9 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H23ClF2N3O5에 대한 계산치: 506.13; 실측치: 506.16.
단계 8
MeCN (1 mL) 중 화합물 13 (11.4 mg, 0.023 mmol)의 용액에 MgBr2 (10.7 mg, 0.058 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 1 N HCl (~6 방울)을 첨가하여 혼합물 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 물로 희석한 후 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 14를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ12.60 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.85 - 5.61 (m, 2H), 5.19 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.49 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 20.6, 15.2 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 16.2, 12.4, 4.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-115.09 (s, 1F), -117.30 (s, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 492.11; 실측치: 492.15.
실시예 2
화합물 15의 제조
Figure 112017107001955-pct00071
단계 1
에탄올 (2 mL) 중 화합물 13 (32 mg, 0.063 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (5 mg, 0.174 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트를 에탄올로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 농축 건조시켜 조 포화 생성물을 수득하고, 이를 후속 반응에 사용하였다: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25ClF2N3O5에 대한 계산치: 508.15; 실측치: 508.14.
MeCN (3 mL) 중 상기 조 포화 생성물의 용액에 실온에서 마그네슘 브로마이드 (32 mg, 0.174 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 50℃ 조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 1 N HCl (~7 방울)을 첨가하여 혼합물 용액을 제조하였다. 용액을 물로 희석한 후, 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 15를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.60 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.85 - 5.61 (m, 2H), 5.19 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.49 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 20.6, 15.2 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 16.2, 12.4, 4.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ-115.09 (s, 1F), -117.30 (s, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 492.11; 실측치: 492.15.
실시예 3
화합물 25의 제조
Figure 112017107001955-pct00072
단계 1
물 (35 mL) 및 1,4-디옥산 (35 mL) 중 화합물 16 (4.00 g, 26.04 mmol) 및 트리에틸아민 (5.44 mL, 39.06 mmol)의 용액을 화합물 2 (7.428 g, 28.64 mmol)를 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 (~125 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (~125 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (125 mL x 1)로 세척하고, 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (카트리지와 함께 사용된 120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 17을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.68 (s, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.01 (ddd, J = 11.4, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 12.3, 9.7, 5.4 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 11.4, 9.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.55 (dtd, J = 13.2, 11.6, 4.8 Hz, 1H), 1.06 - 0.91 (m, 2H), 0.04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ C9H20NO4Si에 대한 계산치: 234.12; 실측치: 233.95.
단계 2
디클로로메탄 (125 mL) 중 화합물 17 (6.430 g, 24.6 mmol)의 용액을 데스-마르틴 퍼아이오디난 (12.52 g, 29.52 mmol)을 조금씩 첨가하면서 0℃에서 교반하였다 (약간의 반응물이 침전됨). 15분 후, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물 및 세척 층을 농축시키고 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 18을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.48 (s, 1H), 4.49 (dt, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 3H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.90 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.61 (m, 1H), 1.89 (dddd, J = 13.1, 12.1, 10.4, 5.4 Hz, 1H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ C9H18NO4Si에 대한 계산치: 232.10; 실측치: 231.83.
단계 3
THF (10 mL) 중 화합물 18 (1.500 g, 5.789 mmol) 및 (R)-tert-부틸술피아미드 (5, 841.11 mg, 6.94 mmol)의 용액에 실온에서 티타늄 테트라에톡시드 (2.452 mL, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (~20 mL) 및 수성 포화 NaHCO3 (~15 mL)의 교반 혼합물에 부었다. 약간의 셀라이트를 혼합물에 첨가한 후, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척 층을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 19를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.41 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 3H), 3.97 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 2.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.84 (qd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.99 (td, J = 8.9, 8.3, 4.7 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ C13H27N2O4SSi에 대한 계산치: 335.15; 실측치: 334.86.
단계 4
THF (12 mL) 중 화합물 19 (1125 mg, 3.103 mmol)의 용액을 알릴마그네슘 브로마이드 (에테르 중 1 M, 9.31 mL)를 4분에 걸쳐 첨가하면서, -78℃ 조에서 교반하였다. 40분 후, 조의 온도는 -60℃가 되었고 반응 혼합물을 조로부터 제거하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약간의 물과 함께 포화 NH4Cl로 희석하고 에틸 아세테이트 (~25 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (x 2)로 세척한 후, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 20을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.85 - 5.65 (m, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 17.5, 10.3, 6.6 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 11.7, 5.0 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 12.2, 10.2, 4.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 15.0, 7.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 1.83 (tt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.53 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.01 (dt, J = 10.2, 6.4 Hz, 2H), 0.03 (s, 10H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H33N2O4SSi에 대한 계산치: 377.19; 실측치: 376.98.
단계 5
화합물 20 (939 mg, 2.321 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (2594.2 mg, 9.282 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가하고 반응물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 산성화시키고 ~1 mL 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 생성된 용액을 농축시키고 진공 하에 건조시켰다.
조 잔류물에 화합물 8 (562 mg, 2.321 mmol), NaHCO3 (389.89 mg, 4.641 mmol), 물 (5 mL), 및 메탄올 (8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (~50 mL) 중에 용해시키고 건조 (MgSO4)시킨 후, 불용성 물질을 여과 제거하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (12 mL) 중에 용해시키고 디옥산 (12 mL) 중 4 N HCl로 실온에서 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 (80 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 부분적으로 정제하였다. 부분적으로 정제된 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 추가로 정제하고 분획을 함유하는 생성물을 풀링하고 동결건조시켜 화합물 21을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.62 (d, J = 7.8 Hz,1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.13 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.35 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21N2O6에 대한 계산치: 349.14; 실측치: 349.13.
단계 6
화합물 21 (376 mg, 1.079 mmol) 및 60% NaH (173 mg, 4.317 mmol)의 혼합물을 DMF (5 mL)를 혼합물에 첨가하면서 0℃에서 냉각시켰다. 5분 후, 알릴 브로마이드 (0.231 mL, 2.666 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 2 N NaOH (0.6 mL)를 첨가하고 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 2 N HCl (~2.5 mL)을 사용하여 산성화시키고 산성화된 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 풀링하고 동결건조시켜 화합물 22를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 (s, 1H), 5.93 (dq, J = 14.7, 5.2, 4.5 Hz, 1H), 5.61 - 5.45 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 16.2, 8.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 5H), 3.99 (dd, J = 15.8, 8.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 3.42 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.04 (m, 2H), 1.96 (d, J = 13.5 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H23N2O6에 대한 계산치: 375.16; 실측치: 375.15.
단계 7
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 22 (141 mg, 0.377 mmol), 화합물 11 (89 mg, 0.414 mmol), 및 HATU (286.38 mg, 0.753 mmol)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 4.011 mmol)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NH4Cl (x 2), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출하고, 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 23을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.21 (td, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.87 (dddd, J = 17.3, 10.1, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 5.45 (dddd, J = 17.1, 10.1, 8.3, 7.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 1H), 5.17 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 15.8, 8.8 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 14.4, 8.2 Hz, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H27ClF2N3O5에 대한 계산치: 534.16; 실측치: 534.19.
단계 8
디클로로메탄 (26 mL) 중 화합물 23 (142 mg, 0.266 mmol)의 용액을 빙조에서 Ar 기체를 버블링하면서 교반하였다. 20분 후, 그럽스 촉매 제1 세대 (20 mg, 26.59 μmol)를 첨가하고 Ar 버블링을 15분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 환류시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 24를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.20 - 5.04 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.92 (td, J = 14.0, 12.9, 4.7 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.47 (dt, J = 19.2, 3.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.68 (ddd, J = 16.0, 12.4, 4.4 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -114.68 - -115.04 (m, 1F), -117.28 (d, J = 7.9 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H23ClF2N3O5에 대한 계산치: 506.13; 실측치: 506.16.
단계 9
MeCN (1.4 mL) 중 화합물 24 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 실온에서 마그네슘 브로마이드 (14.19 mg, 0.077 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 1 N HCl을 첨가하여 혼합물을 용액으로 만들고, 물로 희석한 후 CH2Cl2 (X 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하였다. 샘플을 디옥산 중에 용해시키고 동결건조시켜 화합물 25를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.85 (s, 1H), 10.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 17.4, 5.7 Hz, 3H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (ddd, J = 16.9, 11.7, 6.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.03 (td, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 19.2, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.58 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -115.18 (q, J = 6.5, 5.4 Hz, 1F), -117.36 (dd, J = 8.0, 3.3 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 492.11; 실측치: 492.15.
실시예 4
화합물 26의 제조
Figure 112017107001955-pct00073
단계 1
에탄올 (5 mL) 중 화합물 24 (105 mg, 0.208 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (18.2 mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고 마그네슘 브로마이드 (98.96 mg, 0.573 mmol)를 실온에서 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 1 N HCl을 첨가하여 혼합물을 용액으로 만들었다. 생성된 용액을 물로 추가로 희석한 후 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 26을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.85 (s, 1H), 10.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 17.4, 5.7 Hz, 3H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (ddd, J = 16.9, 11.7, 6.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.03 (td, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 19.2, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.58 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -115.18 (q, J = 6.5, 5.4 Hz, 1F), -117.36 (dd, J = 8.0, 3.3 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23ClF2N3O5에 대한 계산치: 494.13; 실측치: 494.17.
실시예 5
화합물 30의 제조
Figure 112017107001955-pct00074
단계 1
디클로로메탄 (5 mL) 중 22 (144 mg, 0.385 mmol), 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (27, 68.17 mg, 0.423 mmol), 및 HATU (292.47 mg, 0.769 mmol)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.713 mL, 4.096 mmol)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 28을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 2H), 5.93 (dddd, J = 17.3, 10.2, 8.8, 4.2 Hz, 1H), 5.50 (dddd, J = 16.9, 10.1, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 5.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 9.9, 1.4 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 14.9, 7.4 Hz, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 15.8, 8.8 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H27F3N3O5에 대한 계산치: 518.19; 실측치: 518.20.
단계 2
디클로로메탄 (32 mL, ~10 mM) 중 화합물 28 (164 mg, 0.317 mmol)의 용액을 빙조에서 Ar 기체를 버블링하면서 교반하였다. 30분 후, 그럽스 촉매 제1 세대 (23.83 mg, 31.69 μmol)를 첨가하고 Ar 버블링을 15분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃ 조에서 환류시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 -20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 29를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.80 - 6.54 (m, 2H), 5.71 (dddd, J =41.1, 10.1, 4.6, 2.2 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.11 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 13.4, 1.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.04 (m, 3H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.16 (d, J =13.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.34 (m, 1H), 2.25 (qd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H),1.79 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H23F3N3O5에 대한 계산치: 490.16; 실측치: 490.18.
단계 3
아세토니트릴 (1.4 mL) 중 화합물 29 (18 mg, 0.037 mmol)의 용액에 실온에서 마그네슘 브로마이드 (17.6 mg, 0.096 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃ 조에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 1 N HCl을 첨가하여 혼합물을 용액으로 만들었다. 생성된 용액을 물로 추가로 희석한 후 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하였다. 샘플을 디옥산 중에 용해시키고 동결건조시켜 화합물 30을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.64 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.74 - 6.52 (m, 2H), 5.87 - 5.61 (m, 2H), 5.25 - 5.02 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.09 (ddt, J = 16.4, 11.1, 4.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.50 (m, 2H), 3.21 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J = 17.6, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 2.19 (qd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21F3N3O5에 대한 계산치: 476.14; 실측치: 476.16.
실시예 6
화합물 31의 제조
Figure 112017107001955-pct00075
단계 1
에탄올 (5 mL) 중 화합물 29 (111 mg, 0.227 mmol)의 용액에 실온에서 탄소 상 10% 팔라듐 (19.88 mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 교반하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 후, 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 및 마그네슘 브로마이드 (108.12 mg, 0.587 mmol)에 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃ 조에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 1 N HCl을 첨가하여 혼합물을 용액으로 만들었다. 생성된 용액을 물로 추가로 희석한 후 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 31을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 7.6 Hz, 2H), 4.88 - 4.49 (m, 4H), 4.21 - 3.90 (m, 2H), 3.62 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 39.5, 13.4 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.47 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23F3N3O5에 대한 계산치: 478.16; 실측치: 478.22.
실시예 7
화합물 41의 제조
Figure 112017107001955-pct00076
단계 1
물 (15 mL) 및 1,4-디옥산 (15 mL) 중 화합물 32 (2.000 g, 19.39 mmol) 및 트리에틸아민 (4.055 mL, 29.09 mmol)의 용액을 화합물 2 (5.533 g, 21.33 mmol)를 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 (~125 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (~125 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (125 mL x 1)로 세척하고, 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 33을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 5.1, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 12.3, 4.9 Hz, 2H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.99 (tt, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 20.4, 9.7, 2.9 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
단계 2
디클로로메탄 (80 mL) 중 화합물 33 (4.191 g, 16.94 mmol)의 용액을 데스-마르틴 퍼아이오디난 (8.623 g, 20.33 mmol)을 조금씩 첨가하면서 0℃에서 교반하였다 (약간의 반응물이 침전됨). 15분 후, 혼합물 (거의 용액)을 실온에서 교반하였다. 7.5시간 후, 반응 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물 및 세척 층을 농축시키고 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 케톤 34를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.07 (s, 1H), 4.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 4H), 3.93 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 1.07 - 0.91 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
단계 3
THF (15 mL) 중 화합물 34 (1.812 g, 7.385 mmol) 및 화합물 5 (1.074 g, 8.863 mmol)의 용액에 실온에서 티타늄 테트라에톡시드 (3.132 mL, 14.94 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (~20 mL) 및 포화 NaHCO3 (~15 mL)의 교반 혼합물에 부었다. 약간의 셀라이트를 혼합물에 첨가한 후, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 건조 (MgSO4)시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (80 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 35를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.07 (s, 1H), 5.01 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.46 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 9H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ C12H25N2O4SSi에 대한 계산치: 321.13; 실측치: 320.82.
단계 4
THF (15 mL) 중 화합물 35 (1.604 g, 4.602 mmol)의 용액을 아세톤-드라이 아이스 조에서 알릴마그네슘 브로마이드 (에테르 중 1 M, 13.81 mL)를 ~4분에 걸쳐 첨가하면서 교반하였다. 40분 후, 조의 온도는 ~-55℃가 되었고 반응 혼합물을 조로부터 제거하였다. 30분 후, 포화 NH4Cl을 반응 혼합물에 약간의 물과 함께 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (~25 mL x 2)로 추출하고 추출물을 물 (x 2)로 세척하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 36을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.36 (s, 1H), 5.92 - 5.68 (m, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 2H), 4.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 3H), 3.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.53 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.03 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ C16H31N2O4SSi에 대한 계산치: 363.18; 실측치: 362.95.
단계 5
화합물 36 (906 mg, 2.319 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (2592.9 mg, 9.278 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가하고 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 산성화시키고 ~1 mL 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 생성된 용액을 농축시키고 진공 하에 건조시켰다. 물 (5 mL) 및 MeOH (8 mL) 중 조 잔류물, 화합물 8 (540 mg, 2.231 mmol), 및 NaHCO3 (389.7 mg, 4.639 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (~50 mL) 중에 용해시키고 건조 (MgSO4)시키고, 불용성 물질을 여과 제거하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (12 mL) 중에 용해시키고 디옥산 (12 mL) 중 4 N HCl을 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고 DBU (1.734 mL, 11.6 mmol)를 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 용매를 톨루엔과 공증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 37을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.28 - 5.15 (m, 2H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 - 3.95 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.48 (dd, J = 15.3, 7.4 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H19N2O6에 대한 계산치: 335.12; 실측치: 335.06.
단계 6
화합물 37 (488 mg, 1.46 mmol) 및 60% NaH (58.38 mg, 1.46 mmol)의 혼합물을 0℃ 조에 두고 DMF (5 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 알릴 브로마이드 (0.126 mL, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 2 N NaOH (2.6 mL)를 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 2 N HCl (~4 mL)을 사용하여 산성화시키고 산성화된 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 HPLC에 의해 정제하여 화합물 38을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H21N2O6에 대한 계산치: 361.14; 실측치: 361.11.
단계 7
디클로로메탄 (8 mL) 중 화합물 38 (223 mg, 0.619 mmol), 화합물 11 (145.7 mg, 0.681 mmol), 및 HATU (470.55 mg, 1.238 mmol)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.148 mL, 6.59 mmol)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NH4Cl (x 2), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출하고, 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 -20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 39를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 6.94 (td, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.11 - 5.85 (m, 1H), 5.48 (dt, J = 17.1, 8.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.22 (m, 2H), 5.20 - 4.99 (m, 2H), 4.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.56 - 4.32 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.04 - 3.76 (m, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.57 (dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H25ClF2N3O5에 대한 계산치: 520.15; 실측치: 520.11.
단계 8
디클로로메탄 (42 mL) 중 화합물 39 (220 mg, 0.423 mmol)의 용액을 0℃ 조에서 Ar 기체를 버블링하면서 교반하였다. 20분 후, 그럽스 촉매 제1 세대 (31.82 mg, 42.31 μmol)를 첨가하고 Ar 버블링을 15분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 환류시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산- 에틸 아세테이트 -20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 40을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.93 (td, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 23.9, 8.4 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 22.2, 9.6 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 - 3.74 (m, 3H), 2.67 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 17.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 492.11; 실측치: 492.15.
단계 9
아세토니트릴 (1.4 mL) 중 화합물 40 (16 mg, 0.033 mmol)의 용액에 실온에서 마그네슘 브로마이드 (15.57 mg, 0.085 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 1 N HCl을 첨가하여 혼합물을 용액으로 만들었다. 생성된 용액을 물로 추가로 희석한 후 디클로로메탄 (X 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 41을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.72 (s, 1H), 10.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.88 (ddt, J = 9.8, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.12 (dq, J = 20.4, 3.1, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 3H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 16.9, 4.0 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 17.5, 6.2, 2.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H19ClF2N3O5에 대한 계산치: 478.10; 실측치: 478.12.
실시예 8
화합물 42의 제조
Figure 112017107001955-pct00077
단계 1
에탄올 (8 mL) 중 화합물 40 (171 mg, 0.348 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (30.48 mg)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 교반하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 후, 잔류물을 아세토니트릴 (15 mL) 중에 용해시키고 마그네슘 브로마이드 (166.42 mg, 0.904 mmol)를 실온에서 첨가한 후 생성된 혼합물을 50℃ 조에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 1 N HCl을 첨가하여 혼합물을 용액으로 만들었다. 생성된 용액을 물로 추가로 희석한 후 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 42를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.97 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.27 (s, 3H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 4.83 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 35.7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 480.11; 실측치: 480.15.
실시예 9
화합물 48의 제조
Figure 112017107001955-pct00078
단계 1
THF (15 mL) 중 화합물 19 (1192 mg, 3.288 mmol)의 용액을 -78℃ 조에서 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 13.5 mL)를 ~2분에 걸쳐 첨가하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 1.25시간에 걸쳐 -10℃까지 가온하고 포화 NH4Cl을 반응 혼합물에 약간의 물과 함께 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하고 추출물을 물 (x 1)로 세척하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 43을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.00 - 5.88 (m, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 2H), 4.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 3H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.82 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 1.66 (tt, J = 12.9, 5.7 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.04 - 0.88 (m, 2H), 0.04 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H35N2O4SSi에 대한 계산치: 391.21; 실측치: 390.88.
단계 2
화합물 43 (791 mg, 2.025 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (2282 mg, 8.165 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가하고 17시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 산성화시키고 ~1 mL 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 생성된 용액을 농축시키고 진공 하에 건조시켰다. 물 (2 mL) 및 MeOH (8 mL) 중 잔류물, 화합물 8 (490.42 mg, 2.025 mmol), 및 NaHCO3 (340.23 mg, 4.050 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (12 mL) 중에 용해시키고 디옥산 (12 mL) 중 4 N HCl을 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고 DBU (1.591 mL, 10.64 mmol)를 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 용매를 톨루엔과 공증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 44를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.11 (dd, J = 17.2, 10.7 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (s, 4H), 3.74 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.17 (qd, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H18N2O6에 대한 계산치: 335.12; 실측치: 335.09.
단계 3
화합물 44 (360 mg, 1.077 mmol) 및 60% NaH (172.27 mg, 4.307 mmol)의 혼합물을 DMF (5 mL)를 혼합물에 첨가하면서 0℃에서 냉각시켰다. 5분 후, 화합물 10 (0.051 mL, 0.589 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 2 N NaOH (0.6 mL)를 첨가하고 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 2 N HCl (~2.5 mL)을 사용하여 산성화시키고 산성화된 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 풀링하고 동결건조시켜 화합물 45를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 1H), 6.00 (dd, J = 17.3, 10.7 Hz, 1H), 5.90 (dddd, J = 15.1, 11.6, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.32 - 5.18 (m, 2H), 5.10 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 3H), 4.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.76 - 3.62 (m, 3H), 2.52 - 2.36 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H20N2O6에 대한 계산치: 361.14; 실측치: 361.14.
단계 4
디클로로메탄 (15 mL) 중 화합물 45 (360.36 mg, 0.658 mmol), 화합물 11 (154.85 mg, 0.723 mmol), 및 HATU (500.09 mg, 1.315 mmol)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.220 mL, 7.004 mmol)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NH4Cl (x 2), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출하고, 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 46을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 17.2, 10.7 Hz, 1H), 5.87 (dddd, J = 16.8, 10.6, 6.2, 4.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 2H), 5.21 - 5.09 (m, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 4.56 (qd, J = 15.1, 6.0 Hz, 2H), 4.33 - 4.13 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.40 (dd, J = 12.1, 4.4 Hz, 1H), 2.09 (tt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H24ClF2N3O5에 대한 계산치: 520.14; 실측치: 520.18.
단계 5
디클로로메탄 (6 mL) 중 화합물 46 (29 mg, 0.056 mmol)의 용액을 빙조에서 Ar 기체를 버블링하면서 교반하였다. 30분 후, 그럽스 촉매 제2 세대 (4.735 mg, 0.006 mmol)를 첨가하고 Ar 버블링을 15분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 환류시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 47을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.93 (td, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.42 - 6.21 (m, 2H), 4.79 - 4.55 (m, 3H), 4.40 (ddd, J = 21.5, 12.0, 4.6 Hz, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 10.8, 1.1 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.35 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H20ClF2N3O5에 대한 계산치: 492.11; 실측치: 492.09.
단계 6
에탄올 (1 mL) 중 화합물 47 (3.8 mg)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (1.6 mg)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 교반하였다. 40분 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 에탄올로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 농축시키고 잔류물을 후속 반응에 사용하였다.
아세토니트릴 중 상기 잔류물 (1 mL)을 마그네슘 브로마이드 (4.7 mg, 0.026 mmol)에 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 1 N HCl을 첨가하여 혼합물을 용액으로 만들고, 물로 희석한 후 CH2Cl2 (X 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하였다. 샘플을 디옥산 중에 용해시키고 동결건조시켜 화합물 48을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.85 (s, 1H), 10.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 17.4, 5.7 Hz, 3H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (ddd, J = 16.9, 11.7, 6.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.03 (td, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 19.2, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.58 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -115.18 (q, J = 6.5, 5.4 Hz, 1F), -117.36 (dd, J = 8.0, 3.3 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 492.11; 실측치: 492.15.
실시예 10
화합물 56 및 57의 제조
Figure 112017107001955-pct00079
단계 1
MeOH:물의 7:2 혼합물 (90 mL) 중 화합물 8 (6.4 g, 26.4 mmol), 화합물 49 (4.9 g, 25.7 mmol), 및 중탄산나트륨 (8.64 g, 103 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올 (80 mL)에 녹이고 50℃에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 분리된 수성 상을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하고, 모든 유기 분획을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 조 화합물 50을 수득하고, 이를 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H26NO7에 대한 계산치: 416.17; 실측치: 416.2.
단계 2
조 화합물 50 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐 (4.37 g, 3.11 mmol)을 에탄올 (100 mL) 중에 현탁시키고 40℃에서 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 에탄올 린스를 포함하는 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 51을 수득하고 이를 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 5.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.63 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 1H).
단계 3
디클로로메탄 (100 mL) 중 조 화합물 51의 용액을 데스-마르틴 퍼아이오디난 (5.75 g, 13.6 mmol)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 약간의 고체 Na2SO3으로 켄칭하고, 분리된 수성 분획을 디클로로메탄 (x 1)으로 추출하고 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 52를 수득하였다: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H18NO7에 대한 계산치: 324.11; 실측치: 324.1.
단계 4
아세토니트릴 (13.5 mL) 중 화합물 52 (740 mg, 2.3 mmol)의 용액에 아세트산 (1.5 mL, 26.2 mmol), 탄산칼륨 (1.27 g, 9.2 mmol), 및 (S)-1-아미노프로판-2-올 (0.75 mL, 9.6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 사용하여 농축시키고, 생성된 흡착된 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 6% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 53을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 5
THF:MeOH의 2:1 혼합물 (5 mL) 중 화합물 53 (242 mg, 0.69 mmol)의 용액을 2.0 M 수산화리튬 (0.7 mL, 1.4 mmol)으로 처리하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 0.5 M HCl을 사용하여 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 4% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 54를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 6-7
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 54 (40 mg, 0.12 mmol), HATU (58 mg, 0.15 mmol), 및 화합물 11 (40 mg, 0.18 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 (x 2)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 55를 수득하고 이를 조 물질로서 사용하였다.
아세토니트릴 (2 mL) 중 화합물 55의 용액에 마그네슘 브로마이드 (48 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 0.5 M HCl의 첨가에 의해 용해시킨 후, 생성물을 디클로로메탄 (x 3)에 의해 추출하고 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 화합물 56 및 화합물 57을 별개의 부분입체이성질체로서 수득하였다.
화합물 56 (초기 용리 부분입체이성질체): 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.49 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.51 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 2H), 2.18 (ddd, J = 13.1, 8.8, 3.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.63 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 480.10; 실측치: 480.2.
화합물 57 (후기 용리 부분입체이성질체): 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.52 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 6.93 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 9.7, 5.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.41 (m, 2H), 2.16 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 480.10; 실측치: 480.2.
실시예 11
화합물 60 및 61의 제조
Figure 112017107001955-pct00080
단계 1
아세토니트릴 (27 mL) 중 화합물 52 (1.33 g, 4.12 mmol), 아세트산 (3 mL, 52.40 mmol), 탄산칼륨 (2.31 g, 16.5 mmol), 및 2-아미노에탄올 (0.99 mL, 16.5 mmol)의 혼합물을 60℃ 조에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 처리하고, 실리카 겔을 사용하여 농축시켰다. 생성된 흡착된 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 에탄올을 사용하여 정제하여 화합물 58을 라세미 혼합물로서 수득하였다: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H18NO7에 대한 계산치: 335.12; 실측치: 335.1.
단계 2
THF (4 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 화합물 58 (0.415 g, 1.24 mmol)을 2 M 수산화리튬 (1.24 mL)으로 처리하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M HCl (5-10 mL)을 사용하여 산성화시키고 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켜 화합물 59를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.62 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.57 (ddd, J = 11.1, 6.7, 5.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.56 (m, 3H).
단계 3
아세토니트릴 (3 mL) 중 화합물 59 (0.085 g, 0.27 mmol), 화합물 11 (0.098 g, 0.552 mmol), 및 HATU (0.111 g, 0.29 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.094 mL, 0.53 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 추가의 화합물 11 (0.050 g, 0.28 mmol) 및 HATU (0.050 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5 M HCl (x 1) 및 5% 수성 NaHCO3 (x 1)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 아미드를 수득하고, 이를 후속 단계에 사용하였다: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H20F3N2O7에 대한 계산치: 457.12; 실측치: 457.1.
조 아미드 (0.127 g, 0.265 mmol)를 아세토니트릴 중에 현탁시키고 마그네슘 브로마이드 (0.146 g, 0.795 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50℃ 조에 두고 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 0.5 M HCl을 사용하여 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 에탄올을 사용하여 정제하여 라세미 생성물을 수득하였다. 이 물질을 HPLC에 의해 키랄팩 AD-H 칼럼 (용리액: 메탄올 - 아세토니트릴)을 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하여 목적하는 2종의 거울상이성질체 60 및 61을 수득하였다.
화합물 60 (초기 용리 거울상이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 10.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 4.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H19ClF2N3O5에 대한 계산치: 466.10; 실측치: 466.2.
화합물 61 (후기 용리 거울상이성질체): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 10.41 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H19ClF2N3O5에 대한 계산치: 466.10; 실측치: 466.2.
실시예 12
화합물 65의 제조
Figure 112017107001955-pct00081
단계 1
아세토니트릴 (9 mL) 중 화합물 52 (430 mg, 1.3 mmol), 아세트산 (1 mL, 17.47 mmol), 탄산칼륨 (0.78 g, 5.6 mmo), 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (0.43 mL, 5.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 이어서 실리카 겔을 사용하여 농축시켰다. 생성된 흡착된 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 15% 에탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 62를 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
단계 2
THF:MeOH의 2:1 혼합물 (3 mL) 중 화합물 62 (161 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 2.0 M 수산화리튬 (0.5 mL)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M HCl을 사용하여 산성화시키고 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 10% 에탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 63을 수득하였다.
단계 3
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 63 (32 mg, 0.1 mmol), HATU (54 mg, 0.14 mmol), 및 화합물 11 (32 mg, 0.15 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 (x 2)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 화합물 64를 수득하고, 이를 조 물질로서 사용하였다.
단계 4
아세토니트릴 (2 mL) 중 상기 화합물 64의 용액에 마그네슘 브로마이드 (41 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 이를 0.5 M HCl을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 10% 에탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 65를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.50 - 10.37 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 6.91 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.69 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 480.10; 실측치: 480.2.
실시예 13
화합물 66의 제조
Figure 112017107001955-pct00082
단계 1
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 63 (32 mg, 0.1 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), 및 화합물 27 (0.02 mL, 0.17 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 (x 2)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 조 아미드를 수득하고, 이를 조 물질로서 사용하였다.
아세토니트릴 (2 mL) 중 상기 조 아미드의 용액에 마그네슘 브로마이드 (39 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 0.5 M HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 10% 에탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 66을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 4.69 - 4.58 (m, 2H), 4.46 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.68 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21F3N3O5에 대한 계산치: 464.14; 실측치: 464.3.
실시예 14
화합물 69의 제조
Figure 112017107001955-pct00083
단계 1
아세토니트릴 (9 mL) 중 화합물 52 (481 mg, 1.5 mmol), 아세트산 (1 mL, 17.5 mmol), 탄산칼륨 (0.82 g, 5.9 mmol), 및 (S)-2-아미노프로판-1-올 (0.5 mL, 6.4 mmol)의 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하고 이어서 메탄올로 희석한 후 실리카 겔을 사용하여 농축시켰다. 생성된 흡착된 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 15% 에탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 67을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
단계 2
THF:MeOH의 2:1 혼합물 (3 mL) 중 화합물 67 (142 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수산화리튬 (0.5 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5 M HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 68을 수득하였다.
단계 3
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 68 (25 mg, 0.07 mmol), HATU (40 mg, 0.11 mmol), 및 화합물 11 (20 mg, 0.09 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 (x 2)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 농축시켜 조 아미드를 수득하고 이를 조 물질로서 사용하였다.
아세토니트릴 (2 mL) 중 조 아미드의 용액에 마그네슘 브로마이드 (32 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5 M HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 69를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.27 (q, J = 7.0, 5.9 Hz, 1H), 6.91 (tt, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.29 (m, 2H), 4.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.71 - 2.39 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.68 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 480.10; 실측치: 480.3.
실시예 15
화합물 70의 제조
Figure 112017107001955-pct00084
단계 1
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 68 (25 mg, 0.07 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol), 및 화합물 27 (0.03 mL, 0.25 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 (x 2)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 조 아미드를 수득하고, 이를 조 물질로서 사용하였다.
아세토니트릴 (2 mL) 중 조 아미드의 용액에 마그네슘 브로마이드 (36 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5 M HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 70을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.47 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.67 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21F3N3O5에 대한 계산치: 464.14; 실측치: 464.2.
실시예 16
화합물 73 및 74의 제조
Figure 112017107001955-pct00085
단계 1
아세토니트릴 (20 mL) 중 화합물 52 (950 mg, 2.94 mmol)에 아세트산 (1.5 mL, 26.20 mmol), 탄산칼륨 (1.624 g, 11.75 mmol), 및 (R)-1-아미노프로판-2-올 (0.92 ml, 11.75 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 MeOH에 의해 용해시키고 실리카 겔을 사용하여 농축시켰다. 생성된 흡착된 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 71을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21N2O6에 대한 계산치: 349.14; 실측치: 349.12.
단계 2
THF (20 mL), MeOH (2 mL), 및 1 N NaOH (5 mL) 중 71 (423 mg, 1.214 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 이를 농축 건조시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 10% 에탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 산을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H19N2O6에 대한 계산치: 335.12; 실측치: 335.11.
DMF (3mL) 중 조 산 (94 mg, 0.281mmol), 화합물 11 (120 mg, 0.562 mmol), 및 HATU (160 mg, 0.422 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 3% LiCl, 포화 NH4Cl 및 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 분획을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 2종의 이성질체 72의 혼합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23ClF2N3O5에 대한 계산치: 494.13; 실측치: 494.15.
단계 3
아세토니트릴 (5 mL) 중 화합물 72 (138 mg, 0.281 mmol)의 용액에 마그네슘 브로마이드 (155 mg, 0.843 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 10% HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 화합물 73 및 74를 수득하였다.
화합물 73 (초기 용리 부분입체이성질체): 35 mg (26%), 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.52 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 6.93 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.52 (dt, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.40 (m, 2H), 2.19 (ddd, J = 14.8, 8.6, 3.9 Hz, 1H), 2.07 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 13.9, 10.5, 7.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -76.42, -114.87 (p, J = 4.1 Hz), -117.24 (dd, J = 8.3, 3.3 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 480.11; 실측치: 480.16.
화합물 74 (후기 용리 부분입체이성질체): 9 mg (7%), 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.43 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.5, 9.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -76.46, -115.00 (dq, J = 8.4, 3.8 Hz), -117.32 (d, J = 7.6 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 480.11; 실측치: 480.11.
실시예 17
화합물 77의 제조
Figure 112017107001955-pct00086
단계 1
아세토니트릴 (20 mL) 중 화합물 52 (460 mg, 1.42 mmol)의 용액에 아세트산 (1.0 mL, 17.47 mmol), 탄산칼륨 (0.8 g, 5.7mmol), 및 (R)-3-아미노부탄-1-올 (0.39 mL, 4.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 24시간 동안 교반한 후, 이를 농축시키고 잔류물을 후속 반응에 사용하였다.
THF (2 mL), 메탄올 (2 mL), 및 1 N NaOH (5 mL) 중 상기 잔류물의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3 N HCl을 사용하여 산성화시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 75를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21N2O6에 대한 계산치: 349.14; 실측치: 349.13.
단계 2
디클로로메탄 (3mL) 중 화합물 75 (62 mg, 0.178 mmol), 화합물 11 (95 mg, 0.445 mmol), 및 HATU (135 mg, 0.356 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.186 mL, 1.07 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 3% LiCl, 포화 NH4Cl, 및 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 분획을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 76을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25ClF2N3O5에 대한 계산치: 508.15; 실측치: 508.17.
단계 3
아세토니트릴 (5mL) 중 화합물 76 (60 mg, 0.118 mmol)의 용액에 마그네슘 브로마이드 (65 mg, 0.354 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 10% HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 화합물 77을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 0H), 3.17 - 2.87 (m, 5H), 2.30 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (d, J = 4.3 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23ClF2N3O5에 대한 계산치: 494.13; 실측치: 494.18.
실시예 18
화합물 80의 제조
Figure 112017107001955-pct00087
단계 1
아세토니트릴 (20 mL) 중 화합물 52 (460 mg, 1.42mmol)에 아세트산 (1.0 mL, 17.47 mmol), 탄산칼륨 (0.8 g, 5.7 mmol) (S)-3-아미노부탄-1-올 (0.39 mL, 4.27 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 24시간 동안 교반한 후, 이를 농축시키고 잔류물을 후속 반응에 사용하였다.
THF (20 mL), MeOH (2 mL), 및 1 N NaOH (5 mL) 중 상기 잔류물의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3 N HCl을 사용하여 산성화시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 78을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21N2O6에 대한 계산치: 349.14; 실측치: 349.15.
단계 2
디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 78 (63 mg, 0.18 mmol), 화합물 11 (95 mg, 0.445 mmol), 및 HATU (135 mg, 0.356 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.186 mL, 1.07 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 3% LiCl, 포화 NH4Cl, 및 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 분획을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 79를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25ClF2N3O5에 대한 계산치: 508.15; 실측치: 508.18.
단계 3
아세토니트릴 (5 mL) 중 화합물 76 (78 mg, 0.154 mmol)의 용액에 마그네슘 브로마이드 (85 mg, 0.461 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 10% HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 화합물 80을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 8.26 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68 - 3.38 (m, 2H), 3.21 - 2.58 (m, 5H), 1.96 (p, J = 2.5 Hz, 12H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 1H). 19F NMR (377 MHz, 아세토니트릴-d3) δ -117.55 (d, J = 7.3 Hz), -119.63 (d, J = 8.1 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23ClF2N3O5에 대한 계산치: 494.13; 실측치: 494.19.
실시예 19
화합물 (88a 및 88b)의 제조
Figure 112017107001955-pct00088
단계 1
메탄올 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 (1R,2R)-2-(벤질옥시)시클로헥산아민 (81, 760 mg, 3.70 mmol), 피론 82 (1.00 g, 3.7 mmol), 및 중탄산나트륨 (1.24 g, 15 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 대부분의 메탄올을 제거하고, 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 후속 반응에 그대로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H C25H31NO7에 대한 계산치: 457.52; 실측치: 458.16.
THF (20 mL), MeOH (2 mL), 및 1 M LiOH (3.28 mL) 중 상기 잔류물의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3 N HCl을 사용하여 산성화시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 화합물 83을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H29NO7에 대한 계산치: 443.49; 실측치: 444.16.
단계 2
디클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 83 (406 mg, 0.92mmol), 화합물 11 (587.84 mg, 2.75mmol), 및 HATU (696 mg, 1.83mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.96 mL, 5.49 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 3% LiCl, 포화 NH4Cl 및 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 분획을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 84를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H33ClF2N2O6에 대한 계산치: 603.05; 실측치: 603.19.
단계 3
에탄올 (4 mL) 중 화합물 84 (34 mg, 0.056 mmol) 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐 (15 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여과물을 농축 건조시키고 이어서 디클로로메탄 (x 2)과 공증발시켜 화합물 85a 및 85b의 혼합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H28ClF2N2O6에 대한 계산치: 513.16 및 C24H29F2N2O6: 479.20; 실측치: 513.13 및 479.16.
단계 4
디클로로메탄 (5 mL) 중 85a 및 85b의 조 혼합물의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (92.6 mg, 0.218 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 / 포화 NaHCO3 (7:1)의 혼합물로 희석하고 10분 동안 교반한 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 케톤 86a 및 87b의 혼합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H26ClF2N2O6에 대한 계산치: 511.14, 및 C24H27F2N2O6: 477.18; 실측치: 511.12 및 477.16.
단계 5
아세토니트릴 (20 mL) 중 상기 케톤 86a 및 86b 혼합물 (46 mg)에 아세트산 (0.1 mL, 1.75 mmol), 탄산칼륨 (50 mg, 0.36 mmol), 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (27 mg,0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 27시간 동안 교반하고 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔을 사용하여 농축시켰다. 생성된 흡착된 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 87a 및 87b의 혼합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24ClF2N3O5 및 C24H25F2N3O5에 대한 계산치: 508.15 및 474.18; 실측치: 508.17 및 474.27.
단계 6
아세토니트릴 (5 mL) 중 혼합 화합물 87a 및 87b (30 mg)의 용액에 마그네슘 브로마이드 (33 mg, 0.177 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 10% HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 화합물 88a 및 88b를 수득하였다.
화합물 88a: 5 mg (17%), 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.50 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.08 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.1, 9.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 0H), 2.48 (d, J = 19.6 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 43.0 Hz, 4H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -76.43, -114.57, -117.38. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23ClF2N3O5에 대한 계산치: 494.13; 실측치: 494.19.
화합물 88b: 5 mg (17%), 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.68 (m, 2H), 4.78 - 4.26 (m, 4H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.81 - 3.58 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 1.80 (d, J = 39.1 Hz, 5H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 16.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -76.45, -111.84, -114.77. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H24F2N3O5에 대한 계산치: 460.17; 실측치: 460.22.
실시예 20
화합물 94의 제조
Figure 112017107001955-pct00089
단계 1
화합물 1 (43 mg, 0.367 mmol), 화합물 82 (97 mg, 0.359 mmol), 및 중탄산나트륨 (65 mg, 0.774 mmol)의 혼합물에 물 (0.5 mL) 및 메탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 유기 분획을 물 (x 1)로 세척하고, 합하고, 건조 (MgSO4)시켜 조 화합물 89의 용액 (~40 mL)을 수득하였다. 이 용액을 후속 반응에 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ 계산치 C17H24NO8: 370.15; 실측치: 370.07.
단계 2
디클로로메탄 중 조 화합물 89의 용액을 0℃ 조에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (180 mg, 0.424 mmol)을 첨가하면서 교반하였다. 0℃에서 5분 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.25시간 후, 추가의 데스-마르틴 퍼아이오디난 (185 mg, 0.436 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 또 다른 1.75시간 후, 추가의 데스-마르틴 퍼아이오디난 (360 mg, 0.849 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 후, 추가의 데스-마르틴 퍼아이오디난 (360 mg, 0.849 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 20%메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하고 분획을 함유하는 생성물을 풀링하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 추가로 정제하여 화합물 90을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.28 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 10.5, 6.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 4.00 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.81 (ddd, J = 15.2, 12.2, 7.4 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 15.1, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 1.38 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+ H]+ 계산치 C17H22NO8: 368.13; 실측치: 368.03.
단계 3
아세토니트릴 (1 mL) 중 화합물 90 (15 mg, 0.041 mmol), (-)-(R)-2-아미노프로판올 (17 mg, 0.226 mmol), 및 탄산칼륨 (26 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을 아세트산 (0.1 mL, 0.175 mmol)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 플라스크를 단단히 닫고 60℃에서 2시간 동안 및 70℃ 조에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 화합물 91을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (s, 1H), 4.66 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.54 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.5, 1.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.81 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 1.94 - 1.66 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+ H]+ 계산치 C17H21N2O7: 365.13; 실측치: 365.11.
단계 4
메탄올 (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 화합물 91 (8 mg, 0.022 mmol)의 혼합물에 1 N LiOH (0.1 mL)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시켜 메탄올 및 THF를 제거하고 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, DMF로 추가로 희석하였다. 용액을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하고 산을 함유하는 분획을 농축 건조시키고, 톨루엔 (x 2)과 공증발시키고, 진공 하에 ~30분 동안 건조시켜 화합물 92를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+ H]+ 계산치 C16H19N2O7: 351.12; 실측치: 351.08.
단계 5
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 92 (7 mg, 0.020 mmol), 화합물 11 (12 mg, 0.056 mmol), 및 HATU (27 mg, 0.071 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.402 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (~15 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 20% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 93을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.42 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.31 (td, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.63 (td, J = 15.5, 14.4, 6.1 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -114.98 (s, 1F), -117.38 (s, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+ H]+ 계산치 C23H23ClF2N3O6: 510.12; 실측치: 510.11.
단계 6
MeCN (1 mL) 중 화합물 93 (4.7 mg, 0.009 mmol)의 용액에 MgBr2 (7.8 mg, 0.042 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃ 조에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 1 N HCl을 첨가하여 혼합물을 용액으로 만들고 물로 희석한 후 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 94를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.62 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.51 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 0H), 3.76 (td, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 13.1, 12.2, 5.2 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -115.17 (d, J = 7.1 Hz, 1F), -117.41 (d, J = 7.7 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+ H]+ 계산치 C22H21ClF2N3O6: 496.11; 실측치: 496.08.
실시예 21
화합물 96의 제조
Figure 112017107001955-pct00090
단계 1
아세토니트릴 (10 mL) 중 화합물 86a (95 mg, 0.186 mmol, 소량의 86b 함유)에 아세트산 (0.5 mL, 8.73 mmol), 탄산칼륨 (114 mg, 0.825 mmol), 및 2-아미노에탄올 (62 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 메탄올에 의해 용해시키고 실리카 겔을 사용하여 농축시켰다. 생성된 흡착된 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 라세미 화합물 95를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23ClF2N3O5에 대한 계산치: 494.13; 실측치: 494.21.
단계 2
아세토니트릴 (5 mL) 중 화합물 95 (59 mg, 0.119 mmol)의 용액에 마그네슘 브로마이드 (66 mg, 0.358 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 10% HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 라세미 화합물 96을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.20 - 3.88 (m, 2H), 2.91 - 2.50 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.25, 0.95 - 0.63 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -76.43, -114.27, -117.28. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 480.11; 실측치: 480.17.
실시예 22
화합물 100의 제조
Figure 112017107001955-pct00091
단계 1
아세토니트릴 (3 mL) 중 화합물 90과 같은 동일한 절차에 의해 제조된 화합물 97 (0.05 g, 0.14 mmol)에 아세트산 (0.3 mL, 5.24 mmol), 탄산칼륨 (0.08 g, 0.58 mmol), 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (0.04 g, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 조 용액을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 화합물 98을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21N2O7에 대한 계산치: 365.13; 실측치: 365.
단계 2
THF (0.5 mL), 메탄올 (0.5 mL), 및 1 N KOH (0.1 mL) 중 화합물 98 (5 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 이를 농축 건조시키고 톨루엔 (x 3)과 공증발시켰다. 생성된 조 산을 그대로 후속 반응에 사용하였다.
디클로로메탄 (1 mL) 중 상기 조 산, 화합물 11 (6 mg, 0.028 mmol), 및 HATU (10 mg, 0.028 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.009 g, 0.07 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 조 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 화합물 99를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23ClF2N3O6에 대한 계산치: 510.12; 실측치: 510.
단계 3
아세토니트릴 (2 mL) 중 화합물 99 (3 mg, 0.006 mmol)의 용액에 마그네슘 브로마이드 (0.01 g, 0.054 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성된 용액을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 화합물 100을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.38 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 1H), 4.29 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.37 (m, 1H), 3.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.70 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -113.81 - -116.52 (m, 1F), -117.29(m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21ClF2N3O6에 대한 계산치: 496.11; 실측치: 496.
실시예 23
화합물 103의 제조
Figure 112017107001955-pct00092
단계 1
아세토니트릴 (3 mL) 중 화합물 90 (0.05 g, 0.14 mmol)에 2-아미노에탄티올 HCl 염 (0.06 g, 0.54 mmol), 탄산칼륨 (0.08 g, 0.58 mmol) 및 아세트산 (0.3 mL, 5.24 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 17시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 라세미 화합물 101을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H19N2O6S에 대한 계산치: 367.10; 실측치: 367.
단계 2
THF (0.5 mL), 메탄올 (0.5 mL), 및 1 N KOH (0.1 mL) 중 화합물 101 (0.01 g, 0.028 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후 이를 농축 건조시키고 톨루엔 (x 3)과 공증발시켰다. 생성된 조 산을 그대로 후속 반응에 사용하였다.
디클로로메탄 (1 mL) 중 상기 조 산, 화합물 11 (0.01 g, 0.056 mmol), 및 HATU (0.02 g, 0.056 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 g, 0.15 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 조 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 라세미 화합물 102를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21ClF2N3O5S에 대한 계산치: 512.09; 실측치: 512.
단계 3
아세토니트릴 (2 mL) 중 화합물 102 (0.005 g, 0.01 mmol)의 용액에 마그네슘 브로마이드 (0.01 g, 0.054 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 생성된 용액을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 라세미 화합물 103을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.57 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.12 - 6.92 (m, 1H), 4.77 (ddd, J = 12.5, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 2H), 3.33 - 3.00 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -114.36 (m, 1F), -117.06(m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H19ClF2N3O5S에 대한 계산치: 498.07; 실측치: 498.
실시예 24
화합물 110a 및 110b의 제조
Figure 112017107001955-pct00093
단계 1
메탄올 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 (1S,2S,3S,5S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)비시클로[3.1.0]헥산-3-아민 (104, 795.27 mg, 3.5 mmol), 피론 82 (0.9 g, 3.33 mmol), 및 중탄산나트륨 (1.12 g, 13.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 대부분의 메탄올을 제거한 후, 생성된 수성 잔류물을 물로 희석하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켜 조 부가물을 수득하고 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H38NO7Si에 대한 계산치: 480.24; 실측치: 480.19.
THF (20 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 상기 부가물 (1.40 g, 2.92 mmol)에 1M LiOH (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3 N HCl을 사용하여 산성화시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 105를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H36NO7Si에 대한 계산치: 466.23; 실측치: 466.19.
단계 2
디클로로메탄 (13 mL) 중 화합물 105 (515 mg, 1.106mmol), 화합물 11 (473 mg, 2.21mmol), 및 HATU (841 mg, 2.21mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.12 ml, 6.63mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 3% LiCl, 포화 NH4Cl 및 0.5 N HCl로 세척하였다. 유기 분획을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 화합물 106을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C30H40ClF2N2O6Si에 대한 계산치: 625.23; 실측치: 625.21.
단계 3
THF (20 mL) 중 화합물 106 (452 mg, 0.72 mmol)의 용액에 THF 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (0.8 mL, 0.80 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 20분 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 10% HCl을 사용하여 pH<3으로 산성화시킨 후 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조 (Mg2SO4)시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 107을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H26ClF2N2O6에 대한 계산치: 511.14; 실측치: 511.13.
단계 4
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 107 (100 mg, 0.196 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (332.06 mg, 0.78mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 포화 Na2S2O3 /포화 NaHCO3의 혼합물 (7:1)을 혼합물에 첨가하고, 이를 10분 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켜 조 화합물 108을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24ClF2N2O6에 대한 계산치: 509.13; 실측치: 509.12.
단계 5
아세토니트릴 (10 mL) 중 상기 조 108의 용액에 3-아미노프로판-1-올 (0.06 ml, 0.78 mmol), 아세트산 (0.5 mL, 8.73 mmol), 및 탄산칼륨 (108 mg, 0.784 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 실리카 겔을 사용하여 농축시켰다. 생성된 흡착된 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 20% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제하여 109 (2종의 부분입체이성질체 109a 및 109b의 혼합물)를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H23ClF2N3O5에 대한 계산치: 506.13; 실측치: 506.18.
단계 6
아세토니트릴 (5 mL) 중 109 (10 mg, 0.020 mmol)의 용액에 마그네슘 브로마이드 (11 mg, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 10% HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (MgSO4)시키고 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 110 (110a 및 110b의 4:1 혼합물)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올 -d4) δ 8.22 (s, 1H), 7.39 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.58 - 3.56 (m, 4H), 3.23 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.14 - 2.93 (m, 1H), 2.45 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 2.34 - 1.87 (m, 3H), 1.46 - 1.13 (m, 3H), 0.82 (dd, J = 55.8, 6.7 Hz, 1H), 0.61 (q, J = 3.9 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올 -d4) δ -77.72 (d, J = 256.2 Hz), -116.59 - -117.81 (m), -119.77. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21ClF2N3O5에 대한 계산치: 492.11; 실측치: 492.14.
실시예 25.
MT4 세포에서의 항바이러스 검정
MT4 세포를 이용하는 항바이러스 검정을 위해, 0.4 μL의 189X 시험 농도의 DMSO 중 3배 연속 희석된 화합물을 40 μL의 세포 성장 배지 (RPMI 1640, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% L-글루타민, 1% HEPES)에 384-웰 검정 플레이트의 각각의 웰에 (10개 농도) 사중으로 첨가하였다.
2 x 106개 MT4 세포의 1 mL 분취물을 25 μL (MT4)의 세포 성장 배지 (모의-감염) 또는 HIV-IIIb 농축된 ABI 원액의 새로운 1:250 희석물 (MT4 세포의 경우 0.004 m.o.i.)과 함께 37℃에서 각각 1 및 3시간 동안 사전-감염시켰다. 감염된 및 비감염된 세포를 세포 성장 배지 중에 희석하고 35 μL의 2000개 (MT4의 경우) 세포를 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다.
이어서 검정 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 5일 후, 25 μL의 2X 농축된 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)™ 시약 (카탈로그 # G7573, 프로메가 바이오사이언시스, 인크.(Promega Biosciences, Inc.), 위스콘신주 매디슨)을 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 세포 용해를 실온에서 2-3분 동안 인큐베이션함으로써 수행하고, 이어서 화학발광을 엔비전 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 판독하였다.
본 개시내용의 화합물은 아래 표 1에 도시된 바와 같이 본 검정에서 항바이러스 활성을 입증한다. 따라서, 본원에 개시된 실시양태의 화합물은 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 데 유용할 수 있다.
표 1
Figure 112017107001955-pct00094
표 1에서의 데이터는 각각의 화합물에 대한 각각의 검정 시간에 걸친 평균을 나타낸다. 특정 화합물에 대해, 프로젝트 기간에 걸쳐 다중 검정을 수행한 바 있다.
본 명세서에서 언급되는 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공개는 본 발명의 설명과 비일치하지 않는 정도로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기로부터, 구체적 실시양태가 예시의 목적을 위해 본원에 기재되었지만, 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 청구범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (33)

  1. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019012745991-pct00095

    여기서 A는 포화 또는 부분 불포화이며 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환되는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
    각각의 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R3은 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R1은 2 내지 3개의 R5 기로 치환된 페닐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 3,4-불포화 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각이 1 내지 5개의 R3 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, A가 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 3,4-불포화 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각이 1 또는 2개의 R3 기로 임의로 치환되며; 여기서 R3은 C1-4알킬이거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R3은 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, A가 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 3,4-불포화 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각이 메틸로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 112019012745991-pct00096
    가
    Figure 112019012745991-pct00097

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure 112019012745991-pct00098
    가
    Figure 112019012745991-pct00099

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, A'가 C5-6 모노시클릭 시클로알킬 및 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 C5-6 모노시클릭 시클로알킬 및 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, A'가 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로헥실 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각이 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, A'가 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로헥실 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각이 1 또는 2개의 R4 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일 또는 인접 탄소 원자에 연결된 2개의 R2는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, A'가 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로헥실 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각이 C3-6시클로알킬 고리와 임의로 융합되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, A'가 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로헥실 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각이 시클로프로필 기와 임의로 융합되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112019012745991-pct00100
    가
    Figure 112019012745991-pct00101

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure 112019012745991-pct00102
    가
    Figure 112019012745991-pct00103

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    Figure 112019012745991-pct00104
    가
    Figure 112019012745991-pct00105

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, R1이 2 또는 3개의 R5 기로 치환된 페닐이며, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112019012745991-pct00106

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서,
    Figure 112019012745991-pct00107

    Figure 112019012745991-pct00108

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서의 HIV 감염의 치료를 위한 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제; 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제를 추가로 포함하는, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서의 HIV 감염의 치료를 위한 제약 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
KR1020177031329A 2015-04-02 2016-04-01 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 KR101982431B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562142338P 2015-04-02 2015-04-02
US62/142,338 2015-04-02
PCT/US2016/025740 WO2016161382A1 (en) 2015-04-02 2016-04-01 Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197014269A Division KR20190057158A (ko) 2015-04-02 2016-04-01 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170131672A KR20170131672A (ko) 2017-11-29
KR101982431B1 true KR101982431B1 (ko) 2019-05-27

Family

ID=55754453

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197014269A KR20190057158A (ko) 2015-04-02 2016-04-01 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
KR1020177031329A KR101982431B1 (ko) 2015-04-02 2016-04-01 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197014269A KR20190057158A (ko) 2015-04-02 2016-04-01 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9630978B2 (ko)
EP (3) EP3277691B1 (ko)
JP (2) JP6402259B2 (ko)
KR (2) KR20190057158A (ko)
CN (2) CN110790773A (ko)
AU (3) AU2016244035B2 (ko)
BR (1) BR112017020837A2 (ko)
CA (1) CA2980362C (ko)
EA (1) EA201791872A1 (ko)
ES (2) ES2837383T3 (ko)
HK (2) HK1248688A1 (ko)
IL (1) IL254552A0 (ko)
MX (1) MX2017012393A (ko)
NZ (1) NZ735575A (ko)
PL (1) PL3277691T3 (ko)
PT (2) PT3277691T (ko)
SG (1) SG11201707905WA (ko)
SI (2) SI3277691T1 (ko)
TR (1) TR201905009T4 (ko)
WO (1) WO2016161382A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3067358T3 (da) 2012-12-21 2019-11-04 Gilead Sciences Inc Polycykliske carbamoylpyridon-forbindelser og deres farmaceutiske anvendelse
TWI738321B (zh) * 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
KR20170123308A (ko) 2014-12-26 2017-11-07 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
KR20190057158A (ko) * 2015-04-02 2019-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
BR122022008466B1 (pt) 2017-12-07 2023-12-05 Emory University Uso de um composto
CN110526930B (zh) * 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
BR112020024098A2 (pt) 2018-05-31 2021-02-17 Shionogi & Co., Ltd. derivado de piridona policíclica
WO2019230858A1 (ja) 2018-05-31 2019-12-05 塩野義製薬株式会社 多環性カルバモイルピリドン誘導体
KR20210142711A (ko) * 2019-03-22 2021-11-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리시클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
WO2021093846A1 (zh) * 2019-11-13 2021-05-20 上海拓界生物医药科技有限公司 新型四环杂环化合物及其药物用途
JPWO2021107066A1 (ko) 2019-11-28 2021-06-03
US11697652B2 (en) 2020-02-24 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds and uses thereof
JP2023543059A (ja) * 2020-09-30 2023-10-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 架橋三環式カルバモイルピリドン化合物及びその使用
CN114426540B (zh) * 2020-10-29 2024-04-26 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用
TW202227445A (zh) * 2020-10-30 2022-07-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 抑制基因缺陷的ｈｉｖ病毒的用途
SI4196479T1 (sl) 2021-01-19 2024-01-31 Gilead Sciences, Inc. Substituirane piridotriazinske spojine in njihove uporabe

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014099586A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
AP2001002169A0 (en) 1998-12-25 2001-06-30 Shionogi & Co Aromatic heterocycle compounds having hiv intergrase inhibiting activities
AU2001262732A1 (en) 2000-06-14 2001-12-24 Shionogi And Co., Ltd. Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers
ATE530520T1 (de) 2001-08-10 2011-11-15 Shionogi & Co Antivirales mittel
EP1434577A1 (en) 2001-10-03 2004-07-07 Ucb, S.A. Pyrrolidinone derivatives
EA007060B1 (ru) 2001-10-26 2006-06-30 Иституто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа N-замещённые гидроксипиримидинон-карбоксамидные ингибиторы вич интегразы
AU2003248872A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
SK2662004A3 (sk) 2002-11-20 2005-06-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz
DE602004014470D1 (de) 2003-01-14 2008-07-31 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
JP2007519735A (ja) 2004-01-30 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用であるｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド及びｎ−ベンジル−２，３−ジヒドロキシピリジン−４−カルボキサミド化合物
EP1725535A4 (en) 2004-03-09 2009-11-25 Merck & Co Inc HIV integrase
JP4824673B2 (ja) 2004-05-07 2011-11-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
EP2332538A1 (en) 2004-05-21 2011-06-15 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
JP4953297B2 (ja) 2004-09-15 2012-06-13 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
EP1973906A1 (en) 2004-12-23 2008-10-01 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
JP5317257B2 (ja) * 2005-02-21 2013-10-16 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
DK3187225T3 (da) 2005-04-28 2022-02-28 Viiv Healthcare Co Polycyklisk carbamoylpyridonderivat med hiv-integrasehæmmende aktivitet
EP1888581A2 (en) 2005-05-16 2008-02-20 Gilead Sciences, Inc. Hiv-integrase inhibitor compounds
JP2009502964A (ja) 2005-07-27 2009-01-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを阻害するための抗ウイルス性ホスホン酸結合体
MX2008005137A (es) 2005-10-27 2008-09-29 Shionogi & Co Derivado de carbamoilpiridona policiclica que tiene actividad inhibidora en vih integrasa.
EA201201496A1 (ru) 2005-12-30 2013-07-30 Джилид Сайэнс, Инк. Способ ингибирования интегразы вич, способ улучшения фармакокинетики 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[(2s)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (варианты), набор, фармацевтическая композиция (варианты) и антиретровирусный агент (варианты)
JP2009525261A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 日本たばこ産業株式会社 レトロウイルス感染症の治療のための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩の使用
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
AP2914A (en) 2006-03-06 2014-05-31 Japan Tobacco Inc Method for producing 4-oxoquinoline compound
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7888375B2 (en) 2006-07-19 2011-02-15 The University Of Georgia Research Foundation, Inc Pyridinone diketo acids: inhibitors of HIV replication
WO2008033836A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
EP2084160A1 (en) 2006-10-18 2009-08-05 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
SG183059A1 (en) 2007-02-23 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
NZ582089A (en) 2007-06-29 2013-01-25 Gilead Sciences Inc Antiviral Combination of elvitegravir, lopinavir and optionally ritonavir
AR067183A1 (es) 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
CN101918365B (zh) 2007-11-16 2013-10-09 吉联亚科学股份有限公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2010011813A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Alkermes, Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
EP2320909B8 (en) 2008-07-25 2016-03-30 VIIV Healthcare Company Chemical compounds
WO2010011818A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
HUE020489T4 (hu) 2008-07-25 2016-01-28 Viiv Healthcare Co Dolutegravir elõvegyületek
WO2010011816A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
RU2527451C2 (ru) 2008-12-11 2014-08-27 Вайв Хелткер Компани Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
DK3494972T3 (da) 2010-01-27 2024-01-29 Viiv Healthcare Co Kombinationer af dolutegravir og lamivudin til behandling af HIV-infektion
KR20120130185A (ko) 2010-02-26 2012-11-29 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 １,３,４,８―테트라히드로―２Ｈ―피리도［１,２―ａ］피라진 유도체 및 그의 ＨＩＶ 인테그라제 저해제로서의 이용
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
MA34397B1 (fr) 2010-07-02 2013-07-03 Gilead Sciences Inc Dérivés d'acide napht-2-ylacétique dans le traitement du sida
EP2588455B1 (en) 2010-07-02 2018-04-04 Gilead Sciences, Inc. 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
SG187683A1 (en) 2010-08-05 2013-03-28 Shionogi & Co Process for preparing compound having hiv integrase inhibitory activity
PL2620436T3 (pl) 2010-09-24 2018-10-31 Shionogi & Co., Ltd. Prolek podstawionej policyklicznej pochodnej karbamoilopirydonowej
UA111841C2 (uk) 2011-04-21 2016-06-24 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Сполуки бензотіазолу та їх фармацевтичне застосування
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US9328075B2 (en) 2011-05-05 2016-05-03 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza
PT2729448E (pt) 2011-07-06 2015-12-02 Gilead Sciences Inc Compostos para o tratamento de vih
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
EP2742051B1 (en) 2011-09-14 2016-10-12 Mapi Pharma Limited Amorpous form of the dolutegravir sodium salt
KR20140090197A (ko) 2011-10-12 2014-07-16 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
PE20141558A1 (es) 2012-04-20 2014-11-06 Gilead Sciences Inc Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
US20150166520A1 (en) 2012-07-20 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyrimidinone derivatives useful for the treatment of hiv infection
WO2014018449A1 (en) 2012-07-25 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted naphthyridinedione derivatives as hiv integrase inhibitors
EP2880017B1 (en) 2012-08-03 2016-10-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
WO2014093941A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
US20160000721A1 (en) 2012-12-21 2016-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Gastro-retentive formulations
DK3067358T3 (da) * 2012-12-21 2019-11-04 Gilead Sciences Inc Polycykliske carbamoylpyridon-forbindelser og deres farmaceutiske anvendelse
EP2940019B1 (en) 2012-12-27 2018-03-28 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
WO2014200880A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
NO2865735T3 (ko) * 2013-07-12 2018-07-21
PT3019503T (pt) * 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences Inc Compostos carbamoílpiridona- policíclicos e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
WO2015039348A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
PE20160501A1 (es) 2013-09-27 2016-05-14 Merck Sharp & Dohme Derivados de quinolizina sustituidos utiles como inhibidores de integrasa del vih
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
TWI738321B (zh) * 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
KR20190057158A (ko) * 2015-04-02 2019-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014099586A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol.56, no.14 (2013.07.25.)

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201707905WA (en) 2017-10-30
EP3466490B1 (en) 2020-10-21
CA2980362A1 (en) 2016-10-06
SI3277691T1 (sl) 2019-04-30
AU2016244035B2 (en) 2018-11-01
MX2017012393A (es) 2018-02-21
US20160289246A1 (en) 2016-10-06
JP6402259B2 (ja) 2018-10-10
EA201791872A1 (ru) 2018-04-30
BR112017020837A2 (pt) 2018-07-03
AU2016244035A1 (en) 2017-10-12
WO2016161382A1 (en) 2016-10-06
EP3277691B1 (en) 2019-01-30
ES2718410T3 (es) 2019-07-01
JP6745308B2 (ja) 2020-08-26
AU2018236826A1 (en) 2018-10-18
PT3466490T (pt) 2020-12-24
KR20170131672A (ko) 2017-11-29
AU2019283812A1 (en) 2020-01-16
NZ735575A (en) 2018-11-30
US9630978B2 (en) 2017-04-25
CA2980362C (en) 2020-02-25
JP2018510168A (ja) 2018-04-12
HK1248688A1 (zh) 2018-10-19
EP3736274A1 (en) 2020-11-11
CN110790773A (zh) 2020-02-14
ES2837383T3 (es) 2021-06-30
PT3277691T (pt) 2019-05-16
CN107531727B (zh) 2019-11-29
AU2018236826B2 (en) 2019-09-19
HK1249103B (zh) 2020-02-07
SI3466490T1 (sl) 2020-12-31
PL3277691T3 (pl) 2019-07-31
TR201905009T4 (tr) 2019-05-21
EP3466490A1 (en) 2019-04-10
JP2018188483A (ja) 2018-11-29
KR20190057158A (ko) 2019-05-27
IL254552A0 (en) 2017-11-30
CN107531727A (zh) 2018-01-02
EP3277691A1 (en) 2018-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101982431B1 (ko) 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
JP6934846B2 (ja) 多環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの薬学的使用
KR20230079137A (ko) 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
KR20220145368A (ko) Hiv 감염을 치료하기 위한 사환식 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant