CN110790773A - 多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途 - Google Patents

多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110790773A
CN110790773A CN201911067354.7A CN201911067354A CN110790773A CN 110790773 A CN110790773 A CN 110790773A CN 201911067354 A CN201911067354 A CN 201911067354A CN 110790773 A CN110790773 A CN 110790773A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
hiv
mixture
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911067354.7A
Other languages
English (en)
Inventor
Z·R·蔡
金浩崙
S·E·拉泽维斯
边衡正
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55754453&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN110790773(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of CN110790773A publication Critical patent/CN110790773A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

公开了用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物。所述化合物具有下式(Ia)，包括其立体异构体和药学上可接受的盐，其中A、A’、R1和R2如本文中所定义。还公开了与此类化合物的制备和用途相关的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。

Description

多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途
本申请为国际申请PCT/US2016/025740进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201680025671.0，申请日为2016年4月1日，发明名称为“多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途”)的分案申请。
技术领域
公开了可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。特别地，公开了新型多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其制备方法和作为治疗剂或预防剂的用途。
背景技术
人免疫缺陷病毒感染和相关疾病是全世界的主要公共卫生问题。1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。尽管靶向逆转录酶和蛋白酶的药物广泛使用并且已经显示出有效性，特别是当组合使用时，但毒性和耐药株的发展限制了它们的有用性(Palella等人，N.Engl.J Med.(1998)338：853–860；Richman，D.D.Nature(2001)410：995–1001)。因此，需要抑制HIV复制的新药剂。
抗逆转录病毒疗法的目标是在HIV感染患者中实现病毒抑制。美国卫生和人类服务部公布的现行治疗指南规定，病毒抑制的实现需要使用组合疗法，即来自至少两种或更多种药物类别的几种药物。此外，当患者需要治疗其他医学病症时，关于HIV感染患者治疗的决策是复杂的(同上，E-12页)。因为标准治疗需要使用多种不同的药物来抑制HIV，以及治疗患者可能经历的其他病症，因此药物相互作用的可能性是选择药物方案的标准。因此，需要具有减少的药物相互作用可能性的抗逆转录病毒疗法。
此外，已知HIV病毒在感染的受试者中突变(Tang等人，Drugs(2012)72(9)e1-e25)。由于HIV病毒突变的倾向，需要针对一系列已知的HIV变体有效的抗HIV药物(Hurt等人，HIV/AIDS CID(2014)58，423-431)。
发明内容
本公开涉及具有抗病毒活性的新型多环氨甲酰基吡啶酮化合物，包括其立体异构体和药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述化合物可用于治疗HIV感染、抑制HIV整合酶的活性和/或减少HIV复制。在一些实施方式中，本文公开的化合物可针对一系列已知的抗药性HIV突变体有效。在一些实施方式中，当与其它药物共同施用时，本文公开的化合物可以最小化药物-药物相互作用的可能性。
在一个实施方式中，提供了具有下式(Ia)的化合物：
Figure BDA0002259798110000021
或其药学上可接受的盐，其中：
A为饱和或部分不饱和的4至7元单环杂环基，并且任选地被1至5个R3基团取代；
每个R3独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R3形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中每个C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基任选地被1至5个R4基团取代；
每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R4形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1为任选地被1至5个R5基团取代的苯基；
每个R5独立地选自卤素和C1-3烷基；和
R2选自H、C1-3卤代烷基和C1-4烷基。
在另一个实施方式中，提供了药物组合物，其包含具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方式中，提供了通过向患有HIV感染或具有HIV感染风险的人施用治疗有效量的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物来治疗所述人中的HIV感染的方法。
在另一个实施方式中，提供了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的用途。
在另一个实施方式中，提供了用于药物治疗的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个实施方式中，提供了用于HIV感染的预防性或治疗性治疗的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个实施方式中，提供了在治疗中使用具有式(Ia)的化合物的方法。特别地，提供了在哺乳动物(例如人)中治疗HIV病毒的增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发作的方法，其包括向所述哺乳动物施用具有式(Ia)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方式中，提供了包含具有式(Ia)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的组合物，其用于在哺乳动物(例如人)中治疗HIV病毒的增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状的发作的方法中。
在另一个实施方式中，公开了如本文所述的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的药物中的用途。
在另一个实施方式中，公开了包含有效治疗HIV感染的组合物的制品；和包含指示所述组合物可用于治疗HIV感染的标签的包装材料。示例性的组合物包含如本文公开的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方式中，公开了抑制HIV复制的方法。该方法包括在抑制HIV复制的条件下，将病毒暴露于有效量的式(Ia)化合物或其盐。
在另一个实施方式中，公开了式(Ia)化合物抑制HIV整合酶活性的用途。
在另一个实施方式中，公开了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐抑制HIV整合酶活性的用途。
在另一个实施方式中，公开了式(Ia)化合物或其盐抑制HIV复制的用途。
在另一个实施方式中，公开了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐作为研究工具的用途。
其它实施方式、目的、特征和优点将在随后实施方式的详细描述中阐述，并且部分地可以从描述中显而易见，或者可以通过实践请求保护的实施方式来了解。这些目的和优点可以通过书面的说明书和其权利要求书中特别指出的方法和组合物来实现和获得。已作出前述概述，应当理解，其应被认为是本文公开的一些实施方式的简要和一般概要，仅为读者的利益和便利而提供，并且无意于以任何方式限制所附权利要求书合法授予的范围或等同物的范围。
具体实施方式
在下面的描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本文公开的各种实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将会理解，本文公开的实施方式可以在没有这些细节的情况下实施。进行了若干实施方式的以下描述，应当理解，本公开被认为是请求保护的主题的示例，而无意于将所附权利要求限制于所阐述的具体实施方式。整个本公开中使用的标题仅是为了方便而提供，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下阐述的实施方式可以与在任何其他标题下阐述的实施方式组合。
定义
除非上下文另有要求，否则在整个本公开和权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其变体诸如“包含(comprises)”和“含有(comprising)”应当解释为开放式的、包括在内的含义，即解释为“包括但不限于”。
在整个说明书中提及“一个(one)实施方式”或“一种(an)实施方式”是指关于该实施方式的所描述的特定特征、结构或特性包括在本文公开的至少一个实施方式中。因此，在整个说明书的不同位置出现短语“在一个实施方式中”或“在一种实施方式中”不一定总是指相同的实施方式。此外，该特定特征、结构或特性可以以任何适合的方式组合在一个或多个实施方式中。
“氨基”是指-NH2基团。
“羟基”或“氢氧基”是指-OH基团。
“氧代”是指＝O取代基。
前缀诸如“Cu-v”或(Cu-Cv)表示随后的基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链饱和烃链基团，其具有1至12个碳原子(C1-C12烷基)，在某些实施方式中具有1至8个碳原子(C1-C8烷基)或1至6个碳原子(C1-C6烷基)，并且其通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。
“环烷基”或“碳环”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环烃，其具有3至15个碳原子，在某些实施方式中具有3至10个碳原子，并且其是饱和的并通过单键连接到分子的其余部分，或者在A’的情况下，通过两个单键连接到分子的其余部分。环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“稠合”是指本文公开的化合物中与现有环结构稠合的本文所述的任何环结构。
“卤代(Halo)”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上文所定义的卤代基团取代的如上文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环基”或“杂环”是指稳定的单环3至18元非芳族环，其由2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成，并通过单键连接到分子的其余部分，或者在A和A’的情况下，通过两个单键连接到分子的其余部分。杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。如本文所用的，“杂环基”或“杂环”是指饱和的环，除非另有说明，例如在一些实施方式中，“杂环基”或“杂环”是指在指定的情况下为饱和或部分饱和的环。此类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
本文公开的实施方式还意在包括通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代的同位素标记的所有药学上可接受的式(Ia)化合物。可以掺入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射性标记的化合物可用于帮助测定或测量化合物的效力，例如通过表征作用的位点或模式、或与药理学上重要的作用位点的结合亲和力。某些同位素标记的式(Ia)、(II)和(III)化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)鉴于其易于掺入和方便的检测手段而特别可用于此目的。
用较重的同位素诸如氘(即2H)取代可提供由更高的代谢稳定性引起的某些治疗优点。例如，体内半衰期可增加或剂量需求可降低。因此，在一些情况下，较重的同位素可能是优选的。
正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N的取代可用于正电子发射断层(PET)研究以检查底物受体占据。同位素标记的式(Ia)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下文所述实施例中描述的方法使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记试剂的那些方法来制备。
本文提供的方法、组合物、试剂盒和制品使用或包括化合物(例如(Ia))或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中连接至碳原子的1至n个氢原子可以被氘原子或D代替，其中n是分子中的氢原子数。如本领域已知的，氘原子是氢原子的非放射性同位素。当向哺乳动物施用时，此类化合物可以增加对代谢的抗性，且因此可用于增加化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的半衰期。参见例如Foster，“Deuterium Isotope Effectsin Studies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol.Sci.，5(12)：524-527(1984)。此类化合物通过本领域熟知的方式合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘代替的原料。
本文公开的实施方式还意在包括所公开的化合物的体内代谢产物。此类产物可以由例如所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，本文公开的实施方式包括通过包括将根据本文公开的实施方式的化合物施用于哺乳动物足以产生其代谢产物的时间段的方法而产生的化合物。此类产物通常通过以对动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人以可检测的剂量施用根据本文公开的实施方式的放射性标记的化合物，允许足够的时间来发生代谢，并从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物来鉴定。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足够稳定以经受从反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效治疗剂的化合物。
“哺乳动物”包括人以及家畜诸如实验动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和非家畜诸如野生动物等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形及其不发生的情形。例如，“任选取代的杂环基”是指杂环基可以被取代或不被取代，并且该描述包括取代的杂环基和没有取代的杂环基二者。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于经美国食品和药物管理局批准可用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本文公开的化合物的“药学上可接受的盐”的实例包括衍生自适当的碱诸如碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-C4烷基)的盐。氮原子或氨基的药学上可接受的盐包括例如有机羧酸诸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的盐。羟基化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子诸如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-C4烷基)的组合。
对于治疗用途，本文公开的化合物的活性成分的盐通常是药学上可接受的，即它们将是衍生自生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，非药学上可接受的酸或碱的盐也可能是有用的，例如用于式(Ia)化合物或本文公开的实施方式的另一种化合物的制备或纯化。所有的盐，无论是否衍生自生理学上可接受的酸或碱，都在本文公开的实施方式的范围内。
金属盐通常通过使金属氢氧化物与根据本文公开的实施方式的化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的实例是含有Li+、Na+和K+的盐。不易溶解的金属盐可以通过加入合适的金属化合物而从更易溶解的盐的溶液中沉淀。
此外，可通过将某些有机和无机酸(例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸)酸加成至碱性中心(通常为胺)而形成盐。最后，应当理解，本文的组合物包含其非离子化形式以及两性离子形式的本文公开的化合物，以及水合物形式的与化学计量的水的组合。
通常结晶产生本文公开的实施方式的化合物的溶剂化物。如本文所用的，术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本文公开的实施方式的化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂化物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本文公开的实施方式的化合物可以以水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本文公开的实施方式的化合物可以是真正的溶剂化物，而在其他情况下，本文公开的实施方式的化合物可以仅仅保留外加水，或者是水加上一些外加溶剂的混合物。在本文公开的任何实施方式中，本文公开的化合物可以是其溶剂化物的形式。
“药物组合物”是指本文公开的实施方式的化合物和本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物例如人的介质的制剂。此种介质包括所有药学上可接受的赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指根据本文公开的实施方式的化合物的量，其在施用于有此需求的患者时足以实现本文公开的疾病状态、病症或障碍的治疗。此种量将足以引起研究人员或临床医师所寻求的组织系统或患者的生物或医学响应。构成治疗有效量的根据本文公开的实施方式的化合物的量将根据诸如以下因素而变化：化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、所治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重程度、与本文公开的实施方式的化合物组合或同时使用的药物、以及患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食。此种治疗有效量可以由本领域普通技术人员考虑到他们自己的知识、现有技术的状况和本公开来常规地确定。
如本文所用的术语“治疗”旨在是指施用根据本文公开的本发明实施方式的化合物或组合物以减轻或消除HIV感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。术语“治疗”还包括在个体暴露于病毒之后但在出现疾病症状之前，和/或在血液中检测到病毒之前施用根据本文公开的本发明实施方式的化合物或组合物以防止出现疾病的症状和/或防止病毒在血液中达到可检测的水平，以及通过在生育之前向母亲和在生命的头几天内向孩子施用根据本文公开的本发明实施方式的化合物或组合物以防止HIV从母亲到婴儿的围产期传播。术语“治疗”还包括在个体暴露于病毒之前(也称为暴露前预防或PrEP)施用根据本文公开的本发明实施方式的化合物或组合物，以防止个体暴露于病毒时发生HIV感染和/或防止病毒建立永久感染和/或防止出现疾病症状和/或防止病毒在血液中达到可检测的水平。术语“治疗”还包括在个体暴露于病毒之前和之后施用根据本文公开的本发明实施方式的化合物或组合物。
如本文所用的术语“抗病毒剂”旨在是指有效抑制人类中病毒的形成和/或复制的药剂(化合物或生物药剂)，包括但不限于干扰病毒在人类中形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。
如本文所用的术语“HIV复制抑制剂”旨在是指能够降低或消除HIV在宿主细胞中复制的能力的药剂，无论是在体外、离体还是在体内。
本文公开的实施方式的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，并因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它们可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或者对于氨基酸的(D)-或(L)-。本发明意在包括所有此类可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。(+)和(-)、(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-旋光异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术例如色谱法和分级结晶来拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则该化合物旨在包括E和Z几何异构体二者。同样，也旨在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不同三维结构的化合物，其不可互换。本公开涵盖各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指其分子为彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。在本文公开的任何实施方式中，本文公开的化合物可以为其立体异构体的形式。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到相同分子的另一个原子的质子转移。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。
“部分不饱和的”是指含有至少一个双键但不是芳族的环状基团。
“前药”是药物的非生物活性的衍生物，其在施用于人体时根据一些化学或酶途径被转化成生物活性的母体药物。
化合物
如上所述，在一个实施方式中，提供具有下式(Ia)的化合物：
Figure BDA0002259798110000111
或其药学上可接受的盐，其中：
A为饱和或部分不饱和的4至7元单环杂环基，并且任选地被1至5个R3基团取代；
每个R3独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R3形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中每个C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基任选地被1至5个R4基团取代；
每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R4形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1为任选地被1至5个R5基团取代的苯基；
每个R5独立地选自卤素和C1-3烷基；和
R2选自H、C1-3卤代烷基和C1-4烷基。
在另一个实施方式中，A为饱和或部分不饱和的5或6元单环杂环基，并且任选地被1至5个R3基团取代。
在另一个实施方式中，A为饱和或部分不饱和的5元单环杂环基，并且任选地被1至5个R3基团取代。
在另一个实施方式中，A为饱和或部分不饱和的6元单环杂环基，并且任选地被1至5个R3基团取代。
在另一个实施方式中，A选自噁唑烷基、哌啶基、3,4-不饱和哌啶基、吡咯烷基、四氢-1,3-噁嗪基和噻唑烷基；其各自任选地被1至5个R3基团取代。
在另一个实施方式中，A选自噁唑烷基、吡咯烷基和噻唑烷基；其各自任选地被1至5个R3基团取代。
在另一个实施方式中，A选自哌啶基、四氢-1,3-噁嗪基和3,4-不饱和哌啶基；其各自任选地被1至5个R3基团取代。
在另一个实施方式中，A为任选被1至5个R3基团取代的哌啶基。
在另一个实施方式中，A选自噁唑烷基、哌啶基、3,4-不饱和哌啶基、吡咯烷基、四氢-1,3-噁嗪基和噻唑烷基；其各自任选地被一个或两个R3基团取代；其中R3为C1-4烷基；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R3形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
在另一个实施方式中，A选自噁唑烷基、吡咯烷基和噻唑烷基；其各自任选地被一个或两个R3基团取代；其中R3为C1-4烷基；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R3形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
在另一个实施方式中，A选自哌啶基、四氢-1,3-噁嗪基和3,4-不饱和哌啶基；其各自任选地被一个或两个R3基团取代；其中R3为C1-4烷基；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R3形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
在另一个实施方式中，A为任选地被一个或两个R3基团取代的哌啶基；其中R3为C1-4烷基；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R3形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
在另一个实施方式中，A选自噁唑烷基、哌啶基、3,4-不饱和哌啶基、吡咯烷基、四氢-1,3-噁嗪基和噻唑烷基；其各自任选被甲基取代。
在另一个实施方式中，A为任选地被甲基取代的哌啶基。
在另一个实施方式中，A为哌啶基。
在另一个实施方式中，选自：
Figure BDA0002259798110000132
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000133
选自：
Figure BDA0002259798110000134
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000135
选自：
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000137
为
Figure BDA0002259798110000138
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000141
选自：
Figure BDA0002259798110000142
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000143
选自：
Figure BDA0002259798110000144
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000145
为
Figure BDA0002259798110000146
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000147
选自：
Figure BDA0002259798110000148
在另一个实施方式中，A’选自C4-6单环环烷基和5至6元单环杂环基；其中每个C4-6单环环烷基和5至6元单环杂环基任选地被1至5个R4基团取代。
在另一个实施方式中，A’选自C5-6单环环烷基和5至6元单环杂环基；其中每个C5-6单环环烷基和5至6元单环杂环基任选地被1至5个R4基团取代。
在另一个实施方式中，A’选自环戊基、四氢呋喃基、环己基和四氢吡喃基；其各自任选地被1至5个R4基团取代。
在另一个实施方式中，A’选自环戊基和环己基；其各自任选地被1至5个R4基团取代。
在另一个实施方式中，A’选自四氢吡喃基和四氢呋喃基；其各自任选地被1至5个R4基团取代。
在另一个实施方式中，A’为任选地被1至5个R4基团取代的四氢呋喃基。
在另一个实施方式中，A’为任选地被1至5个R4基团取代的四氢吡喃基。
在另一个实施方式中，A’选自环戊基、四氢呋喃基、环己基和四氢吡喃基；其各自任选地被一个或两个R4基团取代，其中每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R2形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
在另一个实施方式中，A’选自环戊基和环己基；其各自任选地被一个或两个R4基团取代，其中每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R2形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
在另一个实施方式中，A’选自四氢吡喃基和四氢呋喃基；其各自任选地被一个或两个R4基团取代，其中每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R2形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
在另一个实施方式中，A’为任选地被一个或两个R4基团取代的四氢吡喃基，其中每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R2形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
在另一个实施方式中，A’为任选地被一个或两个R4基团取代的四氢呋喃基，其中每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R2形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
在另一个实施方式中，A’选自环戊基、四氢呋喃基、环己基和四氢吡喃基；其各自任选地与C3-6环烷基环稠合。
在另一个实施方式中，A’为任选地与C3-6环烷基环稠合的环戊基。
在另一个实施方式中，A’选自四氢呋喃基和四氢吡喃基；其各自任选地与C3-6环烷基环稠合。
在另一个实施方式中，A’为任选地与C3-6环烷基环稠合的四氢呋喃基。
在另一个实施方式中，A’为任选地与C3-6环烷基环稠合的四氢吡喃基。
在另一个实施方式中，A’选自环戊基、四氢呋喃基、环己基和四氢吡喃基；其各自任选地与环丙基稠合。
在另一个实施方式中，A’为任选地与环丙基稠合的环戊基。
在另一个实施方式中，A’选自四氢呋喃基和四氢吡喃基；其各自任选地与环丙基稠合。
在另一个实施方式中，A’为任选地与环丙基稠合的四氢呋喃基。
在另一个实施方式中，A’为四氢呋喃基。
在另一个实施方式中，A’为任选地与环丙基稠合的四氢吡喃基。
在另一个实施方式中，A’为四氢吡喃基。
在另一个实施方式中，A’选自四氢呋喃基和四氢吡喃基，并且A为哌啶基。
在另一个实施方式中，A’为四氢呋喃基并且A为哌啶基。
在另一个实施方式中，A’为四氢吡喃基，并且A为哌啶基。
在另一个实施方式中，R2为H。
在另一个实施方式中，A’选自四氢呋喃基和四氢吡喃基，并且R2为H。
在另一个实施方式中，A’选自四氢呋喃基和四氢吡喃基，A为哌啶基，并且R2为H。
在另一个实施方式中，A’为四氢呋喃基，A为哌啶基，并且R2为H。
在另一个实施方式中，A’为四氢吡喃基，A为哌啶基，并且R2为H。
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000171
选自：
Figure BDA0002259798110000172
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000173
选自：
Figure BDA0002259798110000174
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000175
为
Figure BDA0002259798110000176
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000177
为
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000179
选自：
Figure BDA00022597981100001710
在另一个实施方式中，
Figure BDA00022597981100001711
选自：
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000181
为
Figure BDA0002259798110000182
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000183
为
Figure BDA0002259798110000184
在另一个实施方式中，选自：
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000187
选自：
Figure BDA0002259798110000188
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000189
为
Figure BDA00022597981100001810
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000191
为
Figure BDA0002259798110000192
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000193
选自：
Figure BDA0002259798110000194
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000195
选自：
Figure BDA0002259798110000196
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000197
为
在另一个实施方式中，
Figure BDA0002259798110000201
为
Figure BDA0002259798110000202
在另一个实施方式中，R1为被两个或三个R5基团取代的苯基，其中每个R5独立地选自卤素和C1-3烷基。
在另一个实施方式中，R1为被两个或三个R5基团取代的苯基，其中每个R5独立地选自氟和氯。
在另一个实施方式中，R1选自：
Figure BDA0002259798110000203
在另一个实施方式中，R1为
Figure BDA0002259798110000204
在另一个实施方式中，提供具有下式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自噁唑烷基、哌啶基、3,4-不饱和哌啶基、吡咯烷基、四氢-1,3-噁嗪基和噻唑烷基；其各自任选地被1至5个R3基团取代；
每个R3独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R3形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
A’选自环戊基、四氢呋喃基、环己基和四氢吡喃基；其各自任选地被1至5个R4基团取代；
每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R4形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1为被两个或三个R5基团取代的苯基，其中每个R5独立地选自卤素和C1-3烷基；和
R2选自H、C1-3卤代烷基和C1-4烷基。
在另一个实施方式中，提供具有下式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0002259798110000212
选自：
Figure BDA0002259798110000213
Figure BDA0002259798110000214
选自：
Figure BDA0002259798110000215
R1为被两个或三个R5基团取代的苯基，其中每个R5独立地选自氟和氯。
在另一个实施方式中，提供具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002259798110000232
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002259798110000241
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002259798110000242
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，提供了药物组合物，其包含具有式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方式中，药物组合物另外包含一种或多种另外的治疗剂。
在另一个实施方式中，药物组合物另外包含一种或多种抗HIV剂。
在另一个实施方式中，药物组合物另外包含一种或多种另外的治疗剂，其选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂、HIV非催化位点整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂及其组合。
在另一个实施方式中，药物组合物另外包含一种或多种另外的治疗剂，其选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂及其组合。
在另一个实施方式中，药物组合物另外包含选自以下的第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦(abacavir sulfate)、替诺福韦(tenofovir)、替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxil)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamidehemifumarate)，以及选自恩曲他滨(emtricitabine)和拉米夫定(lamivudine)的第二另外的治疗剂。
在另一个实施方式中，药物组合物另外包含选自以下的第一另外的治疗剂：替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，以及恩曲他滨。
在另一个实施方式中，药物组合物另外包含富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨。
在另一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨。
在另一个实施方式中，提供了通过向患有HIV感染或具有HIV感染风险的人施用治疗有效量的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或者式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物来治疗所述人中的HIV感染的方法。
在另一个实施方式中，治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法另外包括向所述人施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。
在另一个实施方式中，治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法另外包括向所述人施用治疗有效量的一种或多种选自以下的另外的治疗剂：HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂、HIV非催化位点整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂及其组合。
在另一个实施方式中，治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法另外包括向所述人施用治疗有效量的一种或多种选自以下的另外的治疗剂：HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂及其组合。在一个具体实施方式中，治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法另外包括向所述人施用治疗有效量的HIV非核苷类逆转录酶抑制剂。
在另一个实施方式中，治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法另外包括向所述人施用治疗有效量的选自以下的第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂。
在另一个实施方式中，治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法包括向所述人同时施用式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，与选自以下的第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂。
在另一个实施方式中，治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法包括向所述人施用式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下的第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂的固定剂量组合。
在另一个实施方式中，治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法包括向所述人施用用于向患者同时施用式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下的第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂的单一剂型，例如作为用于口服施用的固体剂型。
在另一个实施方式中，治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法另外包括向所述人施用治疗有效量的替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨。
在另一个实施方式中，治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法另外包括向人施用治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨。
在另一个实施方式中，提供了式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或者式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的用途。
在另一个实施方式中，提供了用于药物治疗的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个实施方式中，提供了用于HIV感染的预防性或治疗性治疗的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述方法另外包括向人施用一种或多种另外的治疗剂。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述方法另外包括向人施用一种或多种选自以下的另外的治疗剂：HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂、HIV非催化位点整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂及其组合。在一个实施方式中，该一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂及其组合。在一个实施方式中，该一种或多种另外的治疗剂为HIV非核苷类逆转录酶抑制剂。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述方法另外包括向人施用选自以下的第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂。在一个实施方式中，所述方法包括向人同时施用所述式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，与选自以下的所述第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该方法包括向人施用式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，与选自以下的第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂的固定剂量组合。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中该方法包括向人施用用于向患者同时施用式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，与选自以下的第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂的单一剂型，例如作为用于口服施用的固体剂型。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述方法另外包括向人施用治疗有效量的替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述方法另外包括向人施用治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨。
在另一个实施方式中，提供了在治疗中使用具有式(Ia)、(II)或(III)的化合物的方法。特别地，提供了在哺乳动物(例如人)中治疗HIV病毒的增殖、治疗AIDS、或延迟AIDS或ARC症状的发作的方法，其包括向哺乳动物施用具有式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方式中，提供了包含具有式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的组合物，其用于在哺乳动物(例如人)中治疗HIV病毒的增殖、治疗AIDS、或延迟AIDS或ARC症状的发作的方法。
在另一个实施方式中，提供了式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐或者式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于在个体暴露于HIV病毒之前的暴露前预防(PrEP)以防止个体暴露于病毒时发生HIV感染和/或防止病毒建立永久感染和/或防止出现疾病症状和/或防止病毒在血液中达到可检测的水平。
在另一个实施方式中，公开了如本文所述的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的药物中的用途。
在另一个实施方式中，公开了式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐作为研究工具的用途。
在另一个实施方式中，公开了制品，其包含有效治疗HIV感染的组合物；和包含指示该组合物可用于治疗HIV感染的标签的包装材料。示例性的组合物包含根据本文公开的该实施方式的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方式中，公开了抑制HIV复制的方法。该方法包括在抑制HIV复制的条件下，将病毒暴露于有效量的式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其盐。
在另一个实施方式中，公开了式(Ia)、(II)或(III)的化合物抑制HIV整合酶活性的用途。
在另一个实施方式中，公开了式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其盐抑制HIV复制的用途。
本公开还提供了用于如本文定义的本发明的任一方法的本文中各式及其每个亚组和实施方式的化合物，包括选自式(Ia)、(II)和(III)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(Ia)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或本文实施例的一种特定化合物或其盐。
应当理解，如上所述的式(Ia)、(II)或(III)中任一项的化合物的任何实施方式和在如上所述的式(Ia)化合物中的本文所述的任何具体取代基A、A’、R1、R2、R3、R4或R5基团可以独立地与式(Ia)中任一项的化合物的其他实施方式和/或取代基组合，以形成上文未具体阐述的实施方式。此外，在具体实施方式和/或权利要求中列出任何具体的A、A’、R1、R2、R3、R4和R5的取代基列表的情况下，应当理解，每个单独的取代基可以从具体实施方式和/或权利要求中删除，并且取代基的剩余列表应被认为在本文公开的实施方式的范围内。
药物组合物
为了施用的目的，在某些实施方式中，本文所述的化合物作为原始的化学品施用或配制为药物组合物。在本文公开的实施方式的范围内的药物组合物包含式(Ia)、(II)或(III)的化合物和药学上可接受的赋形剂。式(Ia)、(II)或(III)的化合物以有效治疗感兴趣的具体疾病或病症的量存在于组合物中。式(Ia)、(II)或(III)的化合物的活性可以由本领域技术人员确定，例如如以下实施例中所述。适当的浓度和剂量可以由本领域技术人员容易地确定。
本文公开的实施方式的化合物或其药学上可接受的盐以纯的形式或在适当的药物组合物中施用可以通过任何所接受的用于类似用途的药剂的施用方式进行。本文公开的实施方式的药物组合物可以通过将本文公开的实施方式的化合物与适当的药学上可接受的赋形剂组合来制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球和气溶胶。施用此类药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、口腔、直肠、阴道和鼻内。配制本文公开的实施方式的药物组合物以使得其中含有的活性成分在将组合物施用于患者时是生物可利用的。将施用于受试者或患者的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如片剂可以是单一剂量单位，并且气溶胶形式的本文公开的实施方式的化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备此类剂型的实际方法是已知的，或对于本领域技术人员将是显而易见的；例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。在任何情况下，待施用的组合物将含有治疗有效量的本文公开的实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，用于根据本公开的教导治疗感兴趣的疾病或病症。
在一个实施方式中，药物组合物是口服剂量单位。在一个实施方式中，药物组合物是固体口服剂量单位。在一个实施方式中，药物组合物是片剂。
本文公开的药物组合物可以通过制药领域公知的方法来制备。例如，可以通过将本文公开的实施方式的化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液来制备旨在通过注射施用的药物组合物。可以加入表面活性剂以促进均匀溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是与本文公开的实施方式的化合物非共价地相互作用以促进化合物在水性递送系统中的溶解或均匀悬浮的化合物。
本文公开的实施方式的化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用，该量将根据多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用长度；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用模式和时间；排泄率；药物组合；具体疾病或病症的严重程度；以及受试者正在接受的治疗。
组合疗法
在某些实施方式中，提供了用于治疗或预防患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法，其包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一至三种)另外的治疗剂的组合。在一个实施方式中，提供了用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的方法，其包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一至三种)另外的治疗剂的组合。
在某些实施方式中，本公开提供了用于治疗HIV感染的方法，其包括向有此需求的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种适于治疗HIV感染的另外的治疗剂的组合。
本文公开的化合物(例如，任何式(Ia)、(II)或(III)的化合物)可以以式(Ia)、(II)或(III)的化合物的任何剂量(例如，50mg至1000mg化合物)与一种或多种另外的治疗剂组合。
在一个实施方式中，提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合，以及药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方式中，提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合的试剂盒。
在上述实施方式中，另外的治疗剂可以是抗HIV剂。例如，在一些实施方式中，另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸类逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂(例如，CCR5抑制剂、gp41抑制剂(即，融合抑制剂)和CD4附着抑制剂)、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、HIV疫苗、HIV成熟抑制剂、潜伏反转剂(latencyreversing agent)(例如，组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂和BRD4抑制剂)、靶向HIV衣壳的化合物(“衣壳抑制剂”；例如，衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂、HIV p24衣壳蛋白抑制剂)、药代动力学增强剂、基于免疫的疗法(例如，Pd-1调节剂、Pd-L1调节剂、toll样受体调节剂、IL-15激动剂)、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如， Fab衍生物)，包括靶向HIV gp120或gp41的那些、HIV组合药物、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰基顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫化物异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、Retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合非整联蛋白(grabbing nonintegrin)1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合体(priming complex)抑制剂、HIV基因疗法、PI3K抑制剂、诸如WO2013/006738(Gilead Sciences)、US2013/0165489(University ofPennsylvania)、WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO2009/062285(BoehringerIngelheim)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(GileadSciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498(Gilead Sciences)和WO2013/006792(Pharma Resources)中公开的那些化合物和用于治疗HIV的其它药物，及其组合。
在某些实施方式中，另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸类逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方式中，将式(Ia)、(II)或(III)化合物配制为片剂，其可以任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其它化合物。在某些实施方式中，该片剂可以含有用于治疗HIV的另一种活性成分，例如HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸类逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方式中，此类片剂适合每日一次给药。在某些实施方式中，另外的治疗剂选自以下的一种或多种：
(1)组合药物，选自
Figure BDA0002259798110000341
(依发韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、
Figure BDA0002259798110000342
(利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、
Figure BDA0002259798110000344
(艾维雷韦+考西司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、多替拉韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、
Figure BDA0002259798110000345
(多替拉韦+阿巴卡韦+拉米夫定)、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、多替拉韦+利匹韦林、硫酸阿扎那韦+考西司他、阿扎那韦+考西司他、达芦那韦+考西司他、依发韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+考西司他+艾维雷韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+利匹韦林、替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+利匹韦林、Vacc-4x+罗米地新、达芦那韦+半富马酸替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+考西司他、APH-0812、拉替拉韦+拉米夫定、
Figure BDA0002259798110000351
(洛匹那韦+利托那韦)、硫酸阿扎那韦+利托那韦、
Figure BDA0002259798110000353
(齐多夫定+拉米夫定、AZT+3TC)、
Figure BDA0002259798110000354
(
Figure BDA0002259798110000355
硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、ABC+3TC)、
Figure BDA0002259798110000356
(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定、ABC+AZT+3TC)、
Figure BDA0002259798110000357
(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨、TDF+FTC)、替诺福韦+拉米夫定和拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯；
(2)HIV蛋白酶抑制剂，选自氨普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、福沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、达芦那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)和TMC-310911；
(3)HIV非核苷或非核苷酸类逆转录酶抑制剂，选自地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、奈韦拉平、依曲韦林、达匹韦林、多拉韦林、利匹韦林、依发韦仑、KM-023、VM-1500、香菇多糖(lentinan)和AIC-292；
(4)HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂，选自
Figure BDA0002259798110000358
和
Figure BDA0002259798110000359
EC(去羟肌苷、ddl)、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、辛沙夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫他滨、阿洛夫定、phosphazid、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他滨、氨多索韦、KP-1461、福沙夫定替酯(fosalvudinetidoxil)、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、阿德福韦、阿德福韦二吡呋酯和festinavir；
(5)HIV整合酶抑制剂，选自姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、拉替拉韦、艾维雷韦、多替拉韦和卡替拉韦；
(6)HIV非催化位点，或变构整合酶抑制剂(NCINI)，选自CX-05168、CX-05045和CX-14442；
(7)HIV gp41抑制剂，选自恩夫韦肽、西夫韦肽和艾博卫泰(albuvirtide)；
(8)HIV进入抑制剂，选自塞尼韦罗(cenicriviroc)；
(9)HIV gp120抑制剂，选自Radha-108(Receptol)和BMS-663068；
(10)CCR5抑制剂，选自阿拉韦罗、维立韦罗、马拉韦罗、塞尼韦罗、PRO-140、Adaptavir(RAP-101)、TBR-220(TAK-220)、尼非韦罗(TD-0232)、TD-0680和vMIP(Haimipu)；
(11)CD4附着抑制剂，选自伊巴珠单抗；
(12)CXCR4抑制剂，选自普乐沙福、ALT-1188、vMIP和Haimipu；
(13)药代动力学增强剂，选自考西司他和利托那韦；
(14)基于免疫的疗法，选自dermaVir、白细胞介素-7、羟氯喹(羟基氯喹)、阿地白介素(proleukin)(阿地白介素，IL-2)、干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ、羟基脲、霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物吗替麦考酚酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-2、IL-12、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、Toll样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13)、rintatolimod和IR-103；
(15)HIV疫苗，选自肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、病毒样颗粒疫苗(假病毒体疫苗)、CD4衍生肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、PEP-6409、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分化枝DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、VRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、Tat Oyi疫苗、AVX-201、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、poly-ICLC佐剂化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、AGS-004、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-envClade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、ETV-01和DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)；
(16)HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如Fab衍生物)，包括BMS-936559、TMB-360以及靶向HIV gp120或gp41的那些，其选自巴维昔单抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、A32、7B2、10E8和VRC07；
(17)潜伏反转剂，选自组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如罗米地辛、伏立诺他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat)；蛋白酶体抑制剂例如万珂(Velcade)；蛋白激酶C(PKC)活化剂例如Indolactam、Prostratin、巨大戟醇B(Ingenol B)和DAG-内酯、离子霉素、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4抑制剂、IL-15、JQ1、disulfram和两性霉素B；
(18)HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂，选自偶氮二甲酰胺；
(19)HIV成熟抑制剂，选自BMS-955176和GSK-2838232；
(20)PI3K抑制剂，选自艾代拉里斯(idelalisib)、AZD-8186、布帕利塞(buparlisib)、CLR-457、pictilisib、来那替尼(neratinib)、rigosertib、rigosertib钠、EN-3342、TGR-1202、alpelisib、duvelisib、UCB-5857、taselisib、XL-765、gedatolisib、VS-5584、copanlisib、CAI乳清酸盐、哌立福辛(perifosine)、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、pilaralisib、BAY-1082439、puquitinib甲磺酸盐、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、sonolisib、LY-3023414、SAR-260301和CLR-1401；
(21)公开于WO2004/096286(Gilead Sciences)、WO2006/110157(GileadSciences)、WO2006/015261(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO2013/006792(Pharma Resources)、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(GileadSciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498(Gilead Sciences)中的化合物；
和
(22)用于治疗HIV的其它药物，选自BanLec、MK-8507、AG-1105、TR-452、MK-8591、REP 9、CYT-107、阿拉泊韦(alisporivir)、NOV-205、IND-02、metenkefalin、PGN-007、乙酰吗喃(Acemannan)、Gamimune、Prolastin、1,5-二咖啡酰奎宁酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、SCY-635、纳屈酮、AAV-eCD4-Ig基因疗法和PA-1050040(PA-040)。
在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在另外的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。该一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同治疗剂类别的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同治疗剂类别。在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV非核苷类逆转录酶抑制剂组合。在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂和HIV非核苷类逆转录酶抑制剂组合。在另一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂组合。
在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下的另外的治疗剂组合：(多替拉韦+阿巴卡韦+拉米夫定)、多替拉韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、拉替拉韦、拉替拉韦+拉米夫定、
Figure BDA0002259798110000392
(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨，TDF+FTC)、马拉韦罗、恩夫韦肽、
Figure BDA0002259798110000393
(
Figure BDA0002259798110000394
硫酸阿巴卡韦+拉米夫定，ABC+3TC)，
Figure BDA0002259798110000395
(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)，阿德福韦、阿德福韦二吡呋酯、
Figure BDA0002259798110000396
(艾维雷韦+考西司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、利匹韦林、利匹韦林盐酸盐、
Figure BDA0002259798110000397
(
Figure BDA0002259798110000398
利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、考西司他、硫酸阿扎那韦+考西司他、阿扎那韦+考西司他、地瑞那韦+考西司他、
Figure BDA0002259798110000401
(依法韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、多替拉韦、艾维雷韦、
Figure BDA0002259798110000402
(
Figure BDA0002259798110000403
洛匹那韦+利托那韦)、利托那韦、恩曲他滨、硫酸阿扎那韦+利托那韦、地瑞那韦、拉米夫定、Prolastin、福沙那韦、福沙那韦钙、依法韦仑、(齐多夫定+拉米夫定，AZT+3TC)、依曲韦林、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、干扰素、地达诺新、司他夫定、茚地那韦、硫酸茚地那韦、替诺福韦+拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、阿地白介素(aldesleukin)、扎西他滨、替拉那韦、安瑞那韦、地拉韦定、地拉韦定甲磺酸盐、Radha-108(Receptol)、Hlviral、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、依法韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、phosphazid、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、地瑞那韦+考西司他、硫酸阿扎那韦+考西司他、阿扎那韦+考西司他、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下的第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂组合。
在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下的第一另外的治疗剂：替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，以及第二另外的治疗剂组合，其中该第二另外的治疗剂是恩曲他滨。
在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30；或10-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。如本文公开的化合物(例如，式(Ia)化合物)可以以该化合物的任意剂量(例如，50mg至500mg化合物)与本文提供的药剂组合，就像每种剂量组合都具体和单独列出一样。
在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250；200-300；200-350；250-350；250-400；350-400；300-400；或250-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯以及200mg恩曲他滨组合。如本文公开的化合物(例如，式(Ia)化合物)可以以该化合物的任意剂量(例如，50mg至500mg化合物)与本文提供的药剂组合，就像每种剂量组合都具体和单独列出一样。
在某些实施方式中，当本文公开的化合物与一种或多种如上所述的另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，组合可以以两次或更多次施用的形式施用。
在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂在用于同时施用至患者的单一剂型中组合，例如作为用于口服施用的固体剂型。
在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，以使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂都存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物，例如，在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文公开的化合物。例如，在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其它实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数小时(例如，1-12小时)的时间段后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其它实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)的时间段后施用单位剂量的本文公开的化合物。
一般合成程序
实施方式还涉及可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
现在将通过参照用于本文的一般制备的说明性合成方案和随后的具体实施例来描述在实施方式的方法中有用的示例性化学实体。技术人员将认识到，为获得本文中的各种化合物，可以适当地选择起始材料以使得最终所需的取代基将通过适当的具有或不具有保护的反应方案进行以产生所需产物。或者，可能需要或期望地是采用合适的基团来代替最终期望的取代基，该基团可使反应方案进行并在需要时采用期望的取代基替换。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以以与特定侧基的官能性相容的任何顺序来执行。
本公开的化合物的代表性合成在以下方案中和之后的具体实施例中描述。提供方案1和2作为本发明的另外的实施方式，并且说明了用于制备具有式(Ia)的化合物并且可用于制备具有式(Ia)的其它化合物的一般方法。该方法与广泛的官能性相容。
方案1
Figure BDA0002259798110000431
将醇a1氧化以形成酮b1，其进一步反应形成亚硫酰亚胺c1。与活化的含乙烯基试剂例如烯丙基或乙烯基溴化镁的反应形成加合物d1。然后将胺脱保护以形成e1，其与f1反应以形成二环g1。酰胺的烯丙基化形成h1，其进一步环化以形成i1。内烯烃可以保持或将其还原以形成k1。最后，将甲氧基转化为羟基以形成j1。
方案2
Figure BDA0002259798110000441
胺a2和f2之间的反应形成g2。当R1为H时，将羟基氧化以形成酮h2。用羟基烷基胺进行环化得到四环i2。酯水解后进行酰胺偶联得到j2。然后将甲氧基转化为羟基以得到k2。
在某些实施方式中，当R1为保护基时，将g2的甲酯选择性地水解并转化为酰胺。醇脱保护后氧化得到h3。此时，与羟基烷基胺的偶联得到三环j2。最后，将甲氧基转化为羟基以得到k2。
以下实施例说明了制备本公开的化合物，即式(Ia)化合物的各种方法：
Figure BDA0002259798110000442
其中A、A’、R1和R2如上文所定义。应当理解，本领域技术人员能够通过类似的方法或通过结合本领域技术人员已知的其它方法来制备这些化合物。还应当理解，本领域技术人员能够通过使用适当的起始组分并按需调整合成的参数以与上述和下述类似的方式制备下文未明确说明的其它式(Ia)化合物。通常，起始组分可以从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis，Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等来源获得，或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第5版(Wiley，2000年12月))或如本文所述制备。
仅出于举例的目的，本发明包括但不限于如下的技术方案：
技术方案1.式(Ia)的化合物
Figure BDA0002259798110000451
或其药学上可接受的盐，其中：
A为饱和或部分不饱和的4至7元单环杂环基，并且任选地被1至5个R3基团取代；
每个R3独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R3形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中每个C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基任选地被1至5个R4基团取代；
每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R4形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1为任选地被1至5个R5基团取代的苯基；
每个R5独立地选自卤素和C1-3烷基；和
R2选自H、C1-3卤代烷基和C1-4烷基。
技术方案2.技术方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为饱和或部分不饱和的5或6元单环杂环基，并且任选地被1至5个R3基团取代。
技术方案3.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自噁唑烷基、哌啶基、3,4-不饱和哌啶基、吡咯烷基、四氢-1,3-噁嗪基和噻唑烷基；其各自任选地被1至5个R3基团取代。
技术方案4.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自噁唑烷基、哌啶基、3,4-不饱和哌啶基、吡咯烷基、四氢-1,3-噁嗪基和噻唑烷基；其各自任选地被一个或两个R3基团取代；其中R3为C1-4烷基；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R3形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
技术方案5.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自噁唑烷基、哌啶基、3,4-不饱和哌啶基、吡咯烷基、四氢-1,3-噁嗪基和噻唑烷基；其各自任选地被甲基取代。
技术方案6.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0002259798110000461
选自：
Figure BDA0002259798110000462
技术方案7.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0002259798110000463
选自：
Figure BDA0002259798110000464
Figure BDA0002259798110000471
技术方案8.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A’选自C5-6单环环烷基和5至6元单环杂环基；其中每个C5-6单环环烷基和5至6元单环杂环基任选地被1至5个R4基团取代。
技术方案9.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A’选自环戊基、四氢呋喃基、环己基和四氢吡喃基；其各自任选地被1至5个R4基团取代。
技术方案10.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A’选自环戊基、四氢呋喃基、环己基和四氢吡喃基；其各自任选地被一个或两个R4基团取代，其中每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R2形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
技术方案11.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A’选自环戊基、四氢呋喃基、环己基和四氢吡喃基；其各自任选地与C3-6环烷基环稠合。
技术方案12.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A’选自环戊基、四氢呋喃基、环己基和四氢吡喃基；其各自任选地与环丙基稠合。
技术方案13.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
技术方案14.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0002259798110000472
选自：
Figure BDA0002259798110000481
技术方案15.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
Figure BDA0002259798110000483
技术方案16.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0002259798110000484
选自：
Figure BDA0002259798110000485
Figure BDA0002259798110000491
技术方案17.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为被两个或三个R5基团取代的苯基，其中每个R5独立地选自卤素和C1-3烷基。
技术方案18.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为被两个或三个R5基团取代的苯基，其中每个R5独立地选自氟和氯。
技术方案19.前述技术方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
Figure BDA0002259798110000492
技术方案20.选自以下的化合物：
Figure BDA0002259798110000501
Figure BDA0002259798110000511
或其药学上可接受的盐。
技术方案21.药物组合物，其包含技术方案1–20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
技术方案22.技术方案21所述的药物组合物，其另外包含一种或多种另外的治疗剂。
技术方案23.技术方案22所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗HIV剂。
技术方案24.技术方案22或23所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂及其组合。
技术方案25.技术方案21-24中任一项所述的药物组合物，其另外包含选自以下的第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，和选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂。
技术方案26.通过向患有HIV感染或具有HIV感染风险的人施用治疗有效量的技术方案1–20中任一项的化合物或技术方案21-25中任一项的药物组合物来治疗所述人中的HIV感染的方法。
技术方案27.技术方案26所述的方法，其另外包括向所述人施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。
技术方案28.技术方案27所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗HIV剂。
技术方案29.技术方案27或28所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂及其组合。
技术方案30.技术方案26-29中任一项所述的方法，其另外包括选自以下的第一另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，和选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂。
技术方案31.技术方案1–20中任一项的化合物或技术方案21-25中任一项的药物组合物用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染风险的人中的HIV感染的用途。
技术方案32.用于药物治疗的如技术方案1–20中任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，或技术方案21-25中任一项的药物组合物。
技术方案33.用于HIV感染的预防性或治疗性治疗的如技术方案1–20中任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，或技术方案21-25中任一项的药物组合物。
以下实施例出于说明而非限制的目的而提供。
实施例
实施例1
化合物14的制备
Figure BDA0002259798110000531
步骤1
在室温下搅拌(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(1，2667mg，22.77mmol)和三乙胺(4.76mL，34.15mmol)在水(23mL)和1,4-二噁烷(23mL)中的溶液，同时加入1-[(2-三甲基硅烷基)乙氧基羰基氧基]吡咯烷-2,5-二酮(2，6498mg，25.06mmol)。在室温下搅拌所得混合物。71小时后，用水(～125mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(～125mLx2)萃取。用水(125mLx1)洗涤萃取物，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱(120g柱)使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物，合并含产物的级分并浓缩以得到化合物3：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.81(s，1H)，4.25-4.09(m，2H)，4.09-3.97(m，1H)，3.91(dt，J＝11.6，4.7Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.52(d，J＝9.5Hz，1H)，3.46(ddd，J＝11.9，9.1，3.1Hz，1H)，3.21(t，J＝9.4Hz，1H)，2.46(s，1H)，2.01(dddd，J＝13.1，5.4，4.4，3.2Hz，1H)，1.65(dtd，J＝13.2，8.8，4.1Hz，1H)，1.07-0.90(m，2H)，0.04(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+C9H20NO4Si计算值：234.12；实测值：233.94。
步骤2
在0℃下搅拌化合物3(4.994g，19.11mmol)在二氯甲烷(98mL)中的混合物，同时分批加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(9724mg，22.93mmol)。15分钟后，在室温下搅拌混合物1.5小时。过滤反应混合物以除去沉淀物，并用二氯甲烷洗涤固体。合并滤液和洗涤溶液并浓缩后，通过硅胶柱色谱(120g柱)使用己烷–乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物4：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.54(s，1H)，4.62(dd，J＝10.3，6.9Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.33(ddt，J＝11.0，7.4，1.5Hz，1H)，4.25-4.05(m，2H)，3.62(ddd，J＝12.4，11.3，2.6Hz，1H)，3.19(t，J＝10.6Hz，1H)，2.77(td，J＝13.1，7.3Hz，1H)，2.52(ddd，J＝13.9，2.5，1.3Hz，1H)，1.09-0.89(m，2H)，0.04(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+C9H18NO4Si计算值：232.10；实测值：231.83。
步骤3
在室温下向化合物4(997mg，3.844mmol)和(R)-叔丁基亚磺酰亚胺(5，562mg，4.637mmol)在THF(16mL，0.25M)中的溶液加入Ti(OEt)4(1.63mL，7.775mmol)，保持16小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯(～20mL)和NaHCO3水溶液(～15mL)的搅拌混合物中。在将一些硅藻土加入到混合物中后，通过硅藻土垫对其过滤。用乙酸乙酯(x2)洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱(40g柱)使用二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物6：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.55(s，1H)，4.51(s，1H)，4.41(s，1H)，4.15(q，J＝7.7Hz，3H)，3.77(d，J＝14.6Hz，1H)，3.53(td，J＝11.8，2.4Hz，1H)，3.22(t，J＝10.3Hz，1H)，2.63(ddd，J＝14.5，12.1，6.5Hz，1H)，1.26(s，9H)，1.06-0.89(m，2H)，0.03(s，10H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+C13H27N2O4SSi计算值：335.15；实测值：334.83。
步骤4
经～3分钟向于丙酮-干冰浴中搅拌的化合物6(725mg，2.000mmol)在THF(7.2mL)中的溶液加入烯丙基溴化镁(1M于醚中，6mL)。经50分钟将浴升温至35℃，然后用饱和NH4Cl淬灭反应混合物。加入一些水以溶解形成的固体后，用乙酸乙酯(～25mLx2)萃取混合物并用水(x2)洗涤萃取物。干燥(Na2SO4)并浓缩合并的萃取物。通过硅胶柱色谱(80g柱)使用己烷-乙酸乙酯纯化残余物以获得化合物7：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.92(dt，J＝16.7，8.6Hz，1H)，5.26-5.07(m，3H)，4.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.05-3.96(m，1H)，3.93(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，3.81-3.64(m，2H)，3.59(dd，J＝11.7，4.2Hz，1H)，2.68(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H)，2.49-2.38(m，1H)，1.81(ddd，J＝14.5，9.3，5.2Hz，1H)，1.67(d，J＝15.0Hz，1H)，1.25(s，9H)，0.99(t，J＝8.5Hz，2H)，0.04(d，J＝0.8Hz，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H37N2O4SSi计算值：405.22；实测值：404.82。
步骤5
在50℃下搅拌化合物7(463mg，1.144mmol)和四丁基氟化铵水合物(640mg，2.290mmol)在乙腈(5mL)中的混合物8小时。加入另外的四丁基氟化铵水合物(640mg，2.290mmol)后，在50℃下搅拌混合物8小时。用2N HCl酸化反应混合物，然后加入～1mL饱和NaHCO3以中和溶液。将所得混合物浓缩成浆状物并真空干燥。所得残余物用于下一反应：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C12H25N2O2S计算值：261.16；实测值：260.91。
向上述粗残余物中加入吡喃酮8(278mg，1.148mmol)、NaHCO3(194mg，2.309mmol)、水(2mL)和甲醇(2mL)。在室温下搅拌所得混合物1小时。浓缩反应混合物以除去大部分溶剂并在二氯甲烷(～50mL)中研磨残余物后，干燥(MgSO4)所得混合物，过滤，并浓缩。
向二氯甲烷(6mL)中的粗浓缩残余物中加入二噁烷(6mL)中的4N HCl并在室温下搅拌所得混合物1h。浓缩混合物并真空干燥～10分钟：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H25N2O7计算值：381.17；实测值：381.06。
在50℃浴下搅拌上述残余物和DBU(0.9mL，6.018mmol)在甲醇(10mL)中的混合物15分钟。浓缩溶液后，通过硅胶柱色谱(40g柱)使用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物9：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.17(s，1H)，8.08(s，1H)，5.69(dddd，J＝16.8，10.1，8.2，6.5Hz，1H)，5.21-5.12(m，1H)，5.05(dd，J＝17.0，1.7Hz，1H)，4.14-4.05(m，1H)，3.99(s，3H)，3.95(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.83-3.92(m，1H)，3.73(ddt，J＝18.3，6.7，3.5Hz，1H)，3.61(t，J＝11.3Hz，1H)，2.43(dd，J＝14.0，6.5Hz，1H)，2.26(dd，J＝14.0，8.3Hz，1H)，1.98-1.85(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H21N2O6计算值：349.14；实测值：349.09。
步骤6
将化合物9(326mg，0.936mmol)和60％NaH(149mg，3.725mmol)的混合物置于冰浴中并将DMF(4mL)加入到混合物中。搅拌5分钟后，加入烯丙基溴(10，0.2mL，2.311mmol)并在室温下搅拌所得混合物1.25小时：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H25N2O6计算值：389.17；实测值：389.13。
向反应混合物中加入1N NaOH(1.9mL)并在0℃下搅拌混合物20分钟。用二噁烷(～1.5mL)中的4N HCl酸化反应混合物并使用具有真空泵的转子蒸发器和55℃浴浓缩酸化的反应混合物以除去所有溶剂。将残余的混合物与甲苯共蒸发以得到粗酸：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H23N2O6计算值：375.16；实测值：375.13。
在室温下搅拌上述粗酸、3-氯-2,4-二氟苄胺HCl盐(11，222mg，1.037mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲烷亚胺鎓六氟磷酸盐(HATU，715mg，1.881mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物，同时加入DIPEA(1.75mL，10.05mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NH4Cl(x2)、饱和NaHCO3(x2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取水性部分后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱(40g柱)使用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物12：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.37(td，J＝8.4，6.3Hz，1H)，7.08(td，J＝8.7，1.8Hz，1H)，6.10-5.92(m，1H)，5.67-5.47(m，1H)，5.35(dd，J＝17.3，1.6Hz，1H)，5.24(dt，J＝10.3，1.3Hz，1H)，5.03-4.92(m，2H)，4.64(s，2H)，4.61(dd，J＝11.0，5.0Hz，1H)，4.44(dd，J＝15.5，6.5Hz，1H)，4.08(tt，J＝11.1，7.1Hz，2H)，3.93(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.86-3.77(m，1H)，3.57(dt，J＝14.7，12.0Hz，2H)，2.49(dd，J＝14.3，7.4Hz，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.36(d，J＝15.4Hz，1H)，2.00(m，1H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-117.21(ddt，J＝9.1，6.0，2.9Hz，1F)，-119.79(d，J＝8.8Hz，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H27ClF2N3O5计算值：534.16；实测值：534.17。
步骤7
在冰浴中搅拌化合物12(63mg，0.118mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液，同时用Ar气鼓泡。30分钟后，加入1代Grubbs催化剂(3.5mg，4.654μmol)并继续Ar鼓泡15分钟。然后，在47℃下回流反应混合物。2小时后，另外加入1代Grubbs催化剂(3mg，3.99μmol)并回流混合物。再过2.75小时后，另外加入1代Grubbs催化剂(5mg，6.649μmol)。回流45分钟后，浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(24g柱)使用己烷-乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物13：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.43(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.35-7.21(m，1H)，6.92(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，5.72(d，J＝3.2Hz，2H)，5.20-5.04(m，1H)，4.73-4.56(m，2H)，4.18-4.09(m，1H)，4.03(d，J＝0.9Hz，3H)，3.92(td，J＝14.0，12.9，4.7Hz，2H)，3.68(t，J＝11.3Hz，1H)，3.63-3.53(m，1H)，3.47(dt，J＝19.2，3.7Hz，1H)，2.57-2.40(m，2H)，1.99-1.86(m，1H)，1.68(ddd，J＝16.0，12.4，4.4Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-114.68--115.04(m，1F)，-117.28(d，J＝7.9Hz，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H23ClF2N3O5计算值：506.13；实测值：506.16。
步骤8
在室温下向化合物13(11.4mg，0.023mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入MgBr2(10.7mg，0.058mmol)并在50℃下搅拌所得混合物30分钟。在0℃下搅拌反应混合物并加入1N HCl(～6滴)以使混合物成为溶液。用水稀释所得溶液，然后用二氯甲烷(x3)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(12g柱)使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物14：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.60(s，1H)，10.45(s，1H)，8.37(s，1H)，7.26(m，1H)，6.92(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，5.85-5.61(m，2H)，5.19(d，J＝18.0Hz，1H)，4.67(d，J＝5.8Hz，2H)，4.13(s，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.72-3.54(m，2H)，3.49(d，J＝18.8Hz，1H)，2.57(dd，J＝20.6，15.2Hz，2H)，1.99(d，J＝16.7Hz，1H)，1.75(ddd，J＝16.2，12.4，4.5Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-115.09(s，1F)，-117.30(s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H21ClF2N3O5计算值：492.11；实测值：492.15。
实施例2
化合物15的制备
步骤1
在氢气氛下搅拌化合物13(32mg，0.063mmol)和10％钯/炭(5mg，0.174mmol)在乙醇(2mL)中的混合物。2小时后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙醇洗涤硅藻土。将合并的滤液和洗涤液浓缩至干以得到粗饱和产物，其用于下一反应：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H25ClF2N3O5计算值：508.15；实测值：508.14。
在室温下向上述粗饱和产物在MeCN(3mL)中的溶液加入溴化镁(32mg，0.174mmol)并在50℃浴下搅拌所得混合物30分钟。在0℃下搅拌反应混合物并加入1N HCl(～7滴)以使混合物成为溶液。用水稀释溶液后，用二氯甲烷(x3)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(12g柱)使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物15：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.60(s，1H)，10.45(s，1H)，8.37(s，1H)，7.26(m，1H)，6.92(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，5.85-5.61(m，2H)，5.19(d，J＝18.0Hz，1H)，4.67(d，J＝5.8Hz，2H)，4.13(s，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.72-3.54(m，2H)，3.49(d，J＝18.8Hz，1H)，2.57(dd，J＝20.6，15.2Hz，2H)，1.99(d，J＝16.7Hz，1H)，1.75(ddd，J＝16.2，12.4，4.5Hz，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-115.09(s，1F)，-117.30(s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H21ClF2N3O5计算值：492.11；实测值：492.15。
实施例3
化合物25的制备
Figure BDA0002259798110000601
步骤1
在室温下搅拌化合物16(4.00g，26.04mmol)和三乙胺(5.44mL，39.06mmol)在水(35mL)和1,4-二噁烷(35mL)中的溶液，同时加入化合物2(7.428g，28.64mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。16小时后，用水(～125mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(～125mLx2)萃取。用水(125mLx1)洗涤萃取物，合并，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱(使用具有筒(cartridge)的120g柱)使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物17：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ4.68(s，1H)，4.23–4.13(m，2H)，4.01(ddd，J＝11.4，4.8，1.1Hz，1H)，3.92(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，3.56(ddd，J＝12.3，9.7，5.4Hz，1H)，3.48(td，J＝9.3，4.8Hz，1H)，3.41(td，J＝11.9，2.3Hz，1H)，3.14(dd，J＝11.4，9.5Hz，1H)，1.99–1.87(m，1H)，1.55(dtd，J＝13.2，11.6，4.8Hz，1H)，1.06–0.91(m，2H)，0.04(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+C9H20NO4Si计算值：234.12；实测值：233.95。
步骤2
在0℃下搅拌化合物17(6.430g，24.6mmol)在二氯甲烷(125mL)中的溶液(一些反应物发生沉淀)，同时分批加入戴斯-马丁氧化剂(12.52g，29.52mmol)。15分钟后，在室温下搅拌混合物7小时。过滤反应混合物以除去沉淀物，并用二氯甲烷洗涤固体。浓缩滤液和洗涤层。并通过硅胶柱色谱(120g柱)使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液纯化以得到化合物18：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ5.48(s，1H)，4.49(dt，J＝12.8，6.6Hz，1H)，4.22–4.09(m，3H)，4.09–3.98(m，2H)，3.90(td，J＝11.7，3.2Hz，1H)，2.84–2.61(m，1H)，1.89(dddd，J＝13.1，12.1，10.4，5.4Hz，1H)，1.06–0.93(m，2H)，0.04(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+C9H18NO4Si计算值：232.10；实测值：231.83。
步骤3
在室温下向化合物18(1.500g，5.789mmol)和(R)-叔丁基亚磺酰胺(5，841.11mg，6.94mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入四乙醇钛(2.452mL，11.7mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯(～20mL)和饱和NaHCO3水溶液(～15mL)的搅拌混合物中。在将一些硅藻土加入到混合物中后，通过硅藻土垫将其过滤，并用乙酸乙酯洗涤该垫。干燥(MgSO4)合并的滤液和洗涤层并浓缩。通过硅胶柱色谱(40g柱)使用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以获得化合物19：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.41(d，J＝14.4Hz，1H)，4.53(d，J＝10.0Hz，1H)，4.26-4.07(m，3H)，3.97(d，J＝11.1Hz，1H)，3.85-3.67(m，1H)，2.58(d，J＝8.6Hz，1H)，1.84(qd，J＝12.0，5.4Hz，1H)，1.65-1.53(m，1H)，1.25(s，9H)，0.99(td，J＝8.9，8.3，4.7Hz，2H)，0.04(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+C13H27N2O4SSi计算值：335.15；实测值：334.86。
步骤4
在-78℃浴中搅拌化合物19(1125mg，3.103mmol)在THF(12mL)中的溶液，同时经4分钟加入烯丙基溴化镁(1M于醚中，9.31mL)。40分钟后，浴温度变为-60℃，从浴中移除反应混合物并在室温下搅拌30分钟。用具有一些水的饱和NH4Cl稀释反应混合物并用乙酸乙酯(～25mLx2)萃取。用水(x2)洗涤萃取物后，干燥(Na2SO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(80g柱)使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物20：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.78(d，J＝10.2Hz，1H)，5.85–5.65(m，1H)，5.17–5.01(m，2H)，4.17(ddd，J＝17.5，10.3，6.6Hz，2H)，3.98(dd，J＝11.7，5.0Hz，1H)，3.84(ddd，J＝12.2，10.2，4.6Hz，1H)，3.74–3.60(m，1H)，3.55–3.39(m，1H)，3.37(d，J＝11.7Hz，1H)，2.67(dd，J＝15.0，7.0Hz，1H)，2.45–2.27(m，1H)，1.83(tt，J＝12.7，6.5Hz，1H)，1.76–1.53(m，2H)，1.28(s，9H)，1.01(dt，J＝10.2，6.4Hz，2H)，0.03(s，10H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H33N2O4SSi计算值：377.19；实测值：376.98。
步骤5
向化合物20(939mg，2.321mmol)和四丁基氟化铵水合物(2594.2mg，9.282mmol)的混合物中加入乙腈(10mL)并在50℃下搅拌反应过夜。用2N HCl酸化反应混合物并用～1mL饱和NaHCO3中和。浓缩所得溶液并在真空下干燥。
向粗残余物中加入化合物8(562mg，2.321mmol)、NaHCO3(389.89mg，4.641mmol)、水(5mL)和甲醇(8mL)。在室温下搅拌所得混合物1小时。浓缩反应混合物以除去大部分溶剂。在将残余物溶于二氯甲烷(～50mL)中并干燥(MgSO4)后，滤除不溶物并浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷(12mL)中并在室温下用二噁烷(12mL)中的4N HCl处理。2小时后，浓缩反应混合物以除去溶剂并通过硅胶柱色谱(80g柱)使用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液部分纯化残余物。通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)进一步纯化经部分纯化的产物，合并含产物的级分并冷冻干燥以获得化合物21：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(s，1H)，6.31(s，1H)，5.62(d，J＝7.8Hz,1H)，5.19(d，J＝10.2Hz，1H)，5.08(d，J＝17.0Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.13(s，4H)，3.98(s，3H)，3.86(d，J＝13.2Hz，1H)，3.52(t，J＝11.8Hz，2H)，2.35(dd，J＝14.2，6.6Hz，1H)，2.30–2.05(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H21N2O6计算值：349.14；实测值：349.13。
步骤6
在0℃下冷却化合物21(376mg，1.079mmol)和60％NaH(173mg，4.317mmol)的混合物，同时将DMF(5mL)加入到混合物中。5分钟后，加入烯丙基溴(0.231mL，2.666mmol)。10分钟后，加入2NNaOH(0.6mL)并在0℃下搅拌10分钟。然后用2N HCl(～2.5mL)酸化反应混合物并浓缩酸化的反应混合物以除去溶剂。将残余物溶于水中并通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化。合并含产物的级分并冷冻干燥以获得化合物22：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.33(s，1H)，5.93(dq，J＝14.7，5.2，4.5Hz，1H)，5.61–5.45(m，1H)，5.36(d，J＝17.2Hz，1H)，5.27(d，J＝10.0Hz，1H)，5.14(d，J＝10.0Hz，1H)，4.93(dd，J＝16.2，8.2Hz，2H)，4.36(d，J＝13.5Hz，1H)，4.13(s，5H)，3.99(dd，J＝15.8，8.8Hz，1H)，3.65–3.49(m，1H)，3.42(d，J＝13.7Hz，1H)，2.37(dd，J＝14.5，6.7Hz，1H)，2.29–2.04(m，2H)，1.96(d，J＝13.5Hz，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C19H23N2O6计算值：375.16；实测值：375.15。
步骤7
在室温下搅拌化合物22(141mg，0.377mmol)、化合物11(89mg，0.414mmol)和HATU(286.38mg，0.753mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物，同时加入N,N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.011mmol)。30分钟后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和NH4Cl(x2)、饱和NaHCO3(x2)和盐水(x1)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取水性级分后，合并有机级分，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱(24g柱)使用己烷-乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物23：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.51(t，J＝6.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.21(td，J＝8.3，5.9Hz，1H)，6.86(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，5.87(dddd，J＝17.3，10.1，8.7，4.3Hz，1H)，5.45(dddd，J＝17.1，10.1，8.3，7.0Hz，1H)，5.32–5.21(m，1H)，5.17(d，J＝10.2Hz，1H)，5.06–4.98(m，1H)，4.86(dd，J＝16.8，1.5Hz，1H)，4.82–4.74(m，1H)，4.57(dd，J＝6.1，2.2Hz，2H)，4.26(d，J＝13.7Hz，1H)，4.19(dd，J＝12.0，4.7Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.98(s，3H)，3.93(dd，J＝15.8，8.8Hz，1H)，3.48(td，J＝12.2，2.4Hz，1H)，3.34(d，J＝13.7Hz，1H)，2.27(dd，J＝14.4，7.1Hz，1H)，2.15(dd，J＝14.4，8.2Hz，1H)，2.11–1.98(m，1H)，1.93–1.82(m，1H).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H27ClF2N3O5计算值：534.16；实测值：534.19。
步骤8
在冰浴中搅拌化合物23(142mg，0.266mmol)在二氯甲烷(26mL)中的溶液，同时用Ar气鼓泡。20分钟后，加入1代Grubbs催化剂(20mg，26.59μmol)并继续Ar鼓泡15分钟。然后，在50℃下回流反应混合物。2小时后，浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(24g柱)使用己烷-乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化以得到化合物24：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.43(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.35-7.21(m，1H)，6.92(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，5.72(d，J＝3.2Hz，2H)，5.20-5.04(m，1H)，4.73-4.56(m，2H)，4.18-4.09(m，1H)，4.03(d，J＝0.9Hz，3H)，3.92(td，J＝14.0，12.9，4.7Hz，2H)，3.68(t，J＝11.3Hz，1H)，3.63-3.53(m，1H)，3.47(dt，J＝19.2，3.7Hz，1H)，2.57-2.40(m，2H)，1.99-1.86(m，1H)，1.68(ddd，J＝16.0，12.4，4.4Hz，1H)。19FNMR(377MHz，氯仿-d)δ-114.68--115.04(m，1F)，-117.28(d，J＝7.9Hz，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H23ClF2N3O5计算值：506.13；实测值：506.16。
步骤9
在室温下向化合物24(15mg，0.03mmol)在MeCN(1.4mL)中的溶液中加入溴化镁(14.19mg，0.077mmol)并在50℃下搅拌所得混合物。30分钟后，在0℃下搅拌反应混合物并加入1N HCl以使混合物成为溶液，并用水稀释，然后用CH2Cl2(x3)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(12g柱)使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物。将样品溶于二噁烷中并冷冻干燥以得到化合物25：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.85(s，1H)，10.48(t，J＝6.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.40-7.14(m，1H)，6.91(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝17.4，5.7Hz，3H)，4.08-3.98(m，1H)，3.87(ddd，J＝16.9，11.7，6.9Hz，2H)，3.65(t，J＝11.2Hz，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.03(td，J＝13.4，3.1Hz，1H)，2.70(d，J＝15.7Hz，1H)，1.92(ddd，J＝19.2，9.3，4.7Hz，1H)，1.83-1.67(m，4H)，1.58(m，2H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)δ-115.18(q，J＝6.5，5.4Hz，1F)，-117.36(dd，J＝8.0，3.3Hz，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H21ClF2N3O5计算值：492.11；实测值：492.15。
实施例4
化合物26的制备
Figure BDA0002259798110000651
步骤1
向化合物24(105mg，0.208mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入10％钯/炭(18.2mg)并在氢气氛下搅拌所得混合物。2小时后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙醇洗涤。浓缩滤液并真空干燥。将残余物溶于乙腈(10mL)中并在室温下将溴化镁(98.96mg，0.573mmol)加入到溶液中。在50℃下搅拌所得混合物30分钟。在0℃下搅拌反应混合物并加入1N HCl以使混合物成为溶液。用水进一步稀释所得溶液，然后用二氯甲烷(x3)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(12g柱)使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物26：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.85(s，1H)，10.48(t，J＝6.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.40-7.14(m，1H)，6.91(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝17.4，5.7Hz，3H)，4.08-3.98(m，1H)，3.87(ddd，J＝16.9，11.7，6.9Hz，2H)，3.65(t，J＝11.2Hz，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.03(td，J＝13.4，3.1Hz，1H)，2.70(d，J＝15.7Hz，1H)，1.92(ddd，J＝19.2，9.3，4.7Hz，1H)，1.83-1.67(m，4H)，1.58(m，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-115.18(q，J＝6.5，5.4Hz，1F)，-117.36(dd，J＝8.0，3.3Hz，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H23ClF2N3O5计算值：494.13；实测值：494.17
实施例5
化合物30的制备
Figure BDA0002259798110000661
步骤1
在室温下搅拌22(144mg，0.385mmol)、2,4,6-三氟苄胺(27，68.17mg，0.423mmol)和HATU(292.47mg，0.769mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物，同时加入N,N-二异丙基乙胺(0.713mL，4.096mmol)。30分钟后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NH4Cl(x2)、饱和NaHCO3(x2)和盐水(x1)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取水性部分后，合并有机部分，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱(24g柱)使用己烷-乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以获得化合物28：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.36(s，1H)，8.31(s，1H)，6.66(dd，J＝8.8，7.4Hz，2H)，5.93(dddd，J＝17.3，10.2，8.8，4.2Hz，1H)，5.50(dddd，J＝16.9，10.1，8.4，6.8Hz，1H)，5.39–5.27(m，1H)，5.24(d，J＝10.1Hz，1H)，5.12(dd，J＝9.9，1.4Hz，1H)，4.97–4.84(m，2H)，4.66(dd，J＝5.5，2.0Hz，2H)，4.33(d，J＝13.6Hz，1H)，4.11(dt，J＝14.9，7.4Hz，3H)，4.05(s，3H)，3.98(dd，J＝15.8，8.8Hz，1H)，3.53(td，J＝12.3，2.4Hz，1H)，3.39(d，J＝13.6Hz，1H)，2.33(dd，J＝14.4，6.9Hz，1H)，2.19(dd，J＝14.4，8.5Hz，1H)，2.16–2.05(m，1H)，1.97–1.85(m，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C26H27F3N3O5计算值：518.19；实测值：518.20。
步骤2
在冰浴中搅拌化合物28(164mg，0.317mmol)在二氯甲烷(32mL，～10mM)中的溶液，同时用Ar气鼓泡。30分钟后，加入1代Grubbs催化剂(23.83mg，31.69μmol)并继续Ar鼓泡15分钟。然后，在50℃浴下回流反应混合物。1小时后，浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(24g柱)使用己烷-乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化以得到化合物29。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.32(s，1H)，8.38(s，1H)，6.80-6.54(m，2H)，5.71(dddd，J＝41.1，10.1，4.6，2.2Hz，2H)，5.30(s，1H)，5.11(d，J＝18.5Hz，1H)，4.66(dd，J＝5.7，3.3Hz，2H)，4.48(dd，J＝13.4，1.3Hz，1H)，4.24-4.04(m，3H)，3.77-3.64(m，1H)，3.66-3.52(m，1H)，3.16(d，J＝13.4Hz，1H)，2.51-2.34(m，1H)，2.25(qd，J＝12.5，5.4Hz，1H)，2.04(s，2H)，1.93(d，J＝13.6Hz，1H),1.79(d，J＝17.5Hz，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H23F3N3O5计算值：490.16；实测值：490.18。
步骤3
在室温下向化合物29(18mg，0.037mmol)在乙腈(1.4mL)中的溶液中加入溴化镁(17.6mg，0.096mmol)并在50℃浴下搅拌所得混合物。30分钟后，在0℃下搅拌反应混合物并加入1N HCl以使混合物成为溶液。用水进一步稀释所得溶液，然后用二氯甲烷(x3)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(12g柱)使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物。将样品溶于二噁烷中并冷冻干燥以得到化合物30：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ12.64(s，1H)，10.36(t，J＝5.7Hz，1H)，8.35(s，1H)，6.74-6.52(m，2H)，5.87-5.61(m，2H)，5.25-5.02(m，1H)，4.66(dd，J＝5.8，2.8Hz，2H)，4.50(d，J＝13.5Hz，1H)，4.09(ddt，J＝16.4，11.1，4.9Hz，2H)，3.81-3.50(m，2H)，3.21(d，J＝13.6Hz，1H)，2.50(ddd，J＝17.6，4.3，2.2Hz，1H)，2.19(qd，J＝12.4，5.3Hz，1H)，1.97-1.79(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H21F3N3O5计算值：476.14；实测值：476.16。
实施例6
化合物31的制备
Figure BDA0002259798110000681
步骤1
在室温下向化合物29(111mg，0.227mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入10％钯/炭(19.88mg)并在氢气氛下搅拌所得混合物。2.5小时后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙醇洗涤。浓缩滤液后，在室温下向残余物中加入乙腈(10mL)和溴化镁(108.12mg，0.587mmol)并在50℃浴下搅拌所得混合物。30分钟后，在0℃下搅拌反应混合物并加入1NHCl以使混合物成为溶液。进一步用水稀释所得溶液，然后用二氯甲烷(x3)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(24g柱)使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物31：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.58(s，1H)，8.56(s，1H)，6.67(dd，J＝8.6，7.6Hz，2H)，4.88–4.49(m，4H)，4.21–3.90(m，2H)，3.62(t，J＝11.4Hz，1H)，3.25(dd，J＝39.5，13.4Hz，2H)，2.19(d，J＝12.7Hz，1H)，1.91(d，J＝13.6Hz，1H)，1.87–1.47(m，5H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H23F3N3O5计算值：478.16；实测值：478.22。
实施例7
化合物41的制备
Figure BDA0002259798110000691
步骤1
在室温下搅拌化合物32(2.000g，19.39mmol)和三乙胺(4.055mL，29.09mmol)在水(15mL)和1,4-二噁烷(15mL)中的溶液，同时加入化合物2(5.533g，21.33mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。16小时后，用水(～125mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(～125mLx2)萃取。用水(125mLx1)洗涤萃取物，合并，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱(120g柱)使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物33：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.86(d，J＝6.3Hz，1H)，4.30(dt，J＝5.1，2.5Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.3，4.9Hz，2H)，4.07-4.03(m，2H)，3.99(tt，J＝5.3，2.2Hz，1H)，3.67(ddd，J＝20.4，9.7，2.9Hz，2H)，2.71(s，1H)，1.05-0.91(m，2H)，0.04(s，9H)。
步骤2
在0℃下搅拌化合物33(4.191g，16.94mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液(一些反应物发生沉淀)，同时分批加入戴斯-马丁氧化剂(8.623g，20.33mmol)。15分钟后，在室温下搅拌混合物(几乎为溶液)。7.5小时后，过滤反应混合物以除去沉淀物，并用二氯甲烷洗涤固体。浓缩滤液和洗涤层。并通过硅胶柱色谱(120g柱)使用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化以得到酮34：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.07(s，1H)，4.67(t，J＝8.9Hz，1H)，4.22-4.13(m，4H)，3.93(d，J＝17.5Hz，1H)，3.80(t，J＝9.7Hz，1H)，1.07-0.91(m，2H)，0.04(s，9H)。
步骤3
在室温下向化合物34(1.812g，7.385mmol)和化合物5(1.074g，8.863mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入四乙醇钛(3.132mL，14.94mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯(～20mL)和饱和NaHCO3(～15mL)的搅拌混合物中。在将一些硅藻土加入到混合物中后，通过硅藻土垫将其过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。干燥(MgSO4)合并的滤液和洗涤液并浓缩后，通过硅胶柱色谱(80g柱)使用二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以获得化合物35：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.07(s，1H)，5.01(d，J＝18.2Hz，1H)，4.54(s，1H)，4.46(d，J＝18.1Hz，1H)，4.22-4.14(m，2H)，3.44-3.29(m，1H)，1.30-1.23(m，9H)，1.06-0.94(m，2H)，0.04(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+C12H25N2O4SSi计算值：321.13；实测值：320.82。
步骤4
在丙酮-干冰浴中搅拌化合物35(1.604g，4.602mmol)在THF(15mL)中的溶液，并经～4分钟加入烯丙基溴化镁(1M于醚中，13.81mL)。40分钟后，浴温度变为～-55℃并从浴中移除反应混合物。30分钟后，将饱和NH4Cl加入到具有一些水的反应混合物中。用乙酸乙酯(～25mL×2)萃取混合物并用水(x2)洗涤萃取物。干燥(Na2SO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(80g柱)使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物36：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.36(s，1H)，5.92–5.68(m，1H)，5.26–5.11(m，2H)，4.31(t，J＝8.7Hz，1H)，4.22–4.12(m，3H)，3.85(d，J＝9.5Hz，1H)，3.82–3.74(m，2H)，3.53(t，J＝8.6Hz，1H)，2.70(dd，J＝14.8，7.2Hz，1H)，2.56–2.38(m，1H)，1.49–1.33(m，1H)，1.25(s，9H)，0.03(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H-C2H4]+C16H31N2O4SSi计算值：363.18；实测值：362.95。
步骤5
向化合物36(906mg，2.319mmol)和四丁基氟化铵水合物(2592.9mg，9.278mmol)的混合物中加入乙腈(10mL)并在50℃下搅拌过夜。用2N HCl酸化反应混合物并用～1mL饱和NaHCO3中和。浓缩所得溶液并真空干燥。在室温下搅拌粗残余物、化合物8(540mg，2.231mmol)和NaHCO3(389.7mg，4.639mmol)在水(5mL)和MeOH(8mL)中的混合物1小时。浓缩反应混合物以除去大部分溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(～50mL)中并干燥(MgSO4)后，滤除不溶物并浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷(12mL)中并在室温下用二噁烷(12mL)中的4NHCl处理2小时。浓缩反应混合物后，将残余物溶于甲醇(20mL)中并将DBU(1.734mL，11.6mmol)加入到溶液中。在50℃下搅拌所得混合物15分钟后，浓缩反应混合物并将溶剂与甲苯共蒸发。通过硅胶柱色谱(80g柱)使用乙酸乙酯–甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以获得化合物37：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09(s，1H)，5.99(s，1H)，5.28–5.15(m，2H)，4.56–4.32(m，2H)，4.11(s，3H)，4.06–3.95(m，4H)，3.93(s，3H)，2.48(dd，J＝15.3，7.4Hz，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H19N2O6计算值：335.12；实测值：335.06。
步骤6
将化合物37(488mg，1.46mmol)和60％NaH(58.38mg，1.46mmol)的混合物置于0℃浴中并将DMF(5mL)加入到混合物中。5分钟后，加入烯丙基溴(0.126mL，1.46mmol)。45分钟后，加入2N NaOH(2.6mL)并在0℃下搅拌2小时。然后用2N HCl(～4mL)酸化反应混合物并浓缩酸化的反应混合物以除去溶剂。将残余物溶于水中并通过HPLC纯化以获得化合物38。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H21N2O6计算值：361.14；实测值：361.11。
步骤7
在室温下搅拌化合物38(223mg，0.619mmol)、化合物11(145.7mg，0.681mmol)和HATU(470.55mg，1.238mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物，同时加入N,N-二异丙基乙胺(1.148mL，6.59mmol)。30分钟后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和NH4Cl(x2)、饱和NaHCO3(x2)和盐水(x1)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取水性部分后，合并有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱(24g柱)使用己烷-乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物39：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.36(s，1H)，7.37–7.26(m，1H)，6.94(td，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.11–5.85(m，1H)，5.48(dt，J＝17.1，8.6Hz，1H)，5.41–5.22(m，2H)，5.20–4.99(m，2H)，4.65(t，J＝6.1Hz，2H)，4.56–4.32(m，3H)，4.06(s，3H)，4.04–3.76(m，3H)，2.81(s，1H)，2.57(dd，J＝14.5，7.6Hz，1H)，2.41(dd，J＝14.4，7.5Hz，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H25ClF2N3O5计算值：520.15；实测值：520.11。
步骤8
在0℃浴下搅拌化合物39(220mg，0.423mmol)在二氯甲烷(42mL)中的溶液，同时用Ar气鼓泡。20分钟后，加入1代Grubbs催化剂(31.82mg，42.31μmol)并继续Ar鼓泡15分钟。然后，在50℃下回流反应混合物。2小时后，浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(24g柱)使用己烷-乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化以得到化合物40：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.40(s，1H)，8.37(s，1H)，7.35-7.27(m，1H)，6.93(td，J＝8.6，1.8Hz，1H)，5.81(dd，J＝23.9，8.4Hz，2H)，5.01(d，J＝19.2Hz，1H)，4.65(d，J＝6.1Hz，2H)，4.52(s，1H)，4.39(dd，J＝22.2，9.6Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.92-3.74(m，3H)，2.67(d，J＝16.8Hz，1H)，2.16(d，J＝17.3Hz，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H21ClF2N3O5计算值：492.11；实测值：492.15。
步骤9
在室温下向化合物40(16mg，0.033mmol)在乙腈(1.4mL)中的溶液中加入溴化镁(15.57mg，0.085mmol)并在50℃下搅拌所得混合物。30分钟后，在0℃下搅拌反应混合物并加入1N HCl以使混合物成为溶液。用水进一步稀释所得溶液，然后用二氯甲烷(X3)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(12g柱)使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物41：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.72(s，1H)，10.43(t，J＝6.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.33-7.19(m，1H)，6.91(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，5.88(ddt，J＝9.8，5.9，1.9Hz，1H)，5.84-5.76(m，1H)，5.12(dq，J＝20.4，3.1，2.6Hz，1H)，4.64(dd，J＝10.9，7.0Hz，3H)，4.40-4.34(m，2H)，3.86-3.74(m，3H)，2.75(dd，J＝16.9，4.0Hz，1H)，2.22(ddd，J＝17.5，6.2，2.1Hz，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H19ClF2N3O5计算值：478.10；实测值：478.12。
实施例8
化合物42的制备
Figure BDA0002259798110000731
步骤1
向化合物40(171mg，0.348mmol)在乙醇(8mL)中的溶液加入10％钯/炭(30.48mg)并在氢气氛下搅拌所得混合物。2.5小时后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙醇洗涤。浓缩滤液后，将残余物溶于乙腈(15mL)中并在室温下加入溴化镁(166.42mg，0.904mmol)，然后在50℃浴下搅拌所得混合物30分钟。在0℃下搅拌反应混合物后，加入1N HCl以使混合物成为溶液。用水进一步稀释所得溶液，然后用二氯甲烷(x3)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(24g柱)使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物42：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.97(s，1H)，10.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.27(s，3H)，7.00-6.85(m，1H)，4.83(d，J＝14.1Hz，1H)，4.67(d，J＝5.6Hz，2H)，4.52-4.40(m，1H)，4.38(s，2H)，4.03(d，J＝10.3Hz，1H)，3.80(s，1H)，2.96(d，J＝13.3Hz，1H)，1.93(d，J＝35.7Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21ClF2N3O5计算值：480.11；实测值：480.15。
实施例9
化合物48的制备
Figure BDA0002259798110000741
步骤1
在-78℃浴下搅拌化合物19(1192mg，3.288mmol)在THF(15mL)中的溶液，同时经～2分钟加入乙烯基溴化镁(1M于THF中，13.5mL)。经1.25小时将反应混合物缓慢升温至-10℃并将饱和NH4Cl加入到具有一些水的反应混合物中。用乙酸乙酯(x2)萃取混合物并用水(x1)洗涤萃取物。干燥(Na2SO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(120g柱)使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物43：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.00-5.88(m，1H)，5.61-5.49(m，2H)，4.59(d，J＝9.6Hz，1H)，4.39-4.28(m，1H)，4.23-4.06(m，3H)，4.04-3.93(m，1H)，3.82(q，J＝9.1Hz，1H)，3.56-3.43(m，2H)，1.66(tt，J＝12.9，5.7Hz，2H)，1.20(s，9H)，1.04-0.88(m，2H)，0.04(s，9H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H35N2O4SSi计算值：391.21；实测值：390.88。
步骤2
向化合物43(791mg，2.025mmol)和四丁基氟化铵水合物(2282mg，8.165mmol)的混合物中加入乙腈(10mL)并在50℃下搅拌17小时。用2N HCl酸化反应混合物并用～1mL饱和NaHCO3中和。浓缩所得溶液并真空干燥。在室温下搅拌残余物、化合物8(490.42mg，2.025mmol)和NaHCO3(340.23mg，4.050mmol)在水(2mL)和MeOH(8mL)中的混合物1小时。浓缩反应混合物以除去大部分溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(12mL)中后，在室温下用二噁烷(12mL)中的4N HCl处理2小时。浓缩反应混合物后，将残余物溶于甲醇(20mL)中并将DBU(1.591mL，10.64mmol)加入到溶液中。在50℃下搅拌所得混合物15分钟后，浓缩反应混合物并将溶剂与甲苯共蒸发。通过硅胶柱色谱(80g柱)使用乙酸乙酯–甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以获得化合物44：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10(s，1H)，6.61(s，1H)，6.11(dd，J＝17.2，10.7Hz，1H)，5.37(d，J＝5.3Hz，1H)，5.34(d，J＝1.2Hz，1H)，4.41(dt，J＝12.1，3.1Hz，1H)，4.29(dd，J＝12.2，4.3Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.91(s，4H)，3.74(td，J＝12.0，2.4Hz，1H)，3.63-3.52(m，1H)，2.33(d，J＝12.4Hz，1H)，2.17(qd，J＝12.2，5.1Hz，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H18N2O6计算值：335.12；实测值：335.09。
步骤3
在0℃下冷却化合物44(360mg，1.077mmol)和60％NaH(172.27mg，4.307mmol)的混合物，同时将DMF(5mL)加入到混合物中。5分钟后，加入化合物10(0.051mL，0.589mmol)。20分钟后，加入2N NaOH(0.6mL)并在0℃下搅拌10分钟。然后用2NHCl(～2.5mL)酸化反应混合物并浓缩酸化的反应混合物以除去溶剂。将残余物溶于水中并通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化。合并含产物的级分并冷冻干燥以获得化合物45：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.31(s，1H)，6.00(dd，J＝17.3，10.7Hz，1H)，5.90(dddd，J＝15.1，11.6，6.1，3.4Hz，1H)，5.36(d，J＝10.7Hz，1H)，5.32–5.18(m，2H)，5.10(d，J＝17.2Hz，1H)，4.51–4.34(m，3H)，4.18(d，J＝11.1Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.76–3.62(m，3H)，2.52–2.36(m，1H)，2.16(dd，J＝12.2，5.1Hz，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C18H20N2O6计算值：361.14；实测值：361.14。
步骤4
在室温下搅拌化合物45(360.36mg，0.658mmol)、化合物11(154.85mg，0.723mmol)和HATU(500.09mg，1.315mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物，同时加入N,N-二异丙基乙胺(1.220mL，7.004mmol)。30分钟后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和NH4Cl(x2)、饱和NaHCO3(x2)和盐水(x1)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取水性部分后，合并有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱(24g柱)使用己烷–乙酸乙酯–20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物46：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(t，J＝6.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.40(td，J＝8.5，6.3Hz，1H)，7.29(td，J＝8.8，1.6Hz，1H)，6.05(dd，J＝17.2，10.7Hz，1H)，5.87(dddd，J＝16.8，10.6，6.2，4.6Hz，1H)，5.40–5.18(m，2H)，5.21–5.09(m，1H)，5.04–4.89(m，1H)，4.67(dd，J＝11.8，4.4Hz，1H)，4.56(qd，J＝15.1，6.0Hz，2H)，4.33–4.13(m，3H)，3.82(s，3H)，3.70–3.51(m，2H)，3.35(s，2H)，2.69(s，1H)，2.40(dd，J＝12.1，4.4Hz，1H)，2.09(tt，J＝12.2，6.1Hz，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C25H24ClF2N3O5计算值：520.14；实测值：520.18。
步骤5
在冰浴中搅拌化合物46(29mg，0.056mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液，同时用Ar气鼓泡。30分钟后，加入2代Grubbs催化剂(4.735mg，0.006mmol)并继续Ar鼓泡15分钟。然后，在80℃下回流反应混合物。24小时后，浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱(12g柱)使用己烷–乙酸乙酯–20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化以得到化合物47：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.59(t，J＝5.9Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.26(m，1H)，6.93(td，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.42-6.21(m，2H)，4.79-4.55(m，3H)，4.40(ddd，J＝21.5，12.0，4.6Hz，2H)，4.15-4.03(m，1H)，4.02(s，3H)，3.87(dd，J＝10.8，1.1Hz，1H)，3.72(td，J＝11.8，3.0Hz，1H)，3.45(d，J＝10.7Hz，1H)，2.62-2.35(m，2H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H20ClF2N3O5计算值：492.11；实测值：492.09。
步骤6
在室温下向化合物47(3.8mg)在乙醇(1mL)中的溶液加入10％钯/炭(1.6mg)并在氢气氛下搅拌所得混合物。40分钟后，通过硅藻土过滤混合物并用乙醇洗涤硅藻土垫。浓缩合并的滤液和洗涤液并将残余物用于下一反应。
在室温下向乙腈(1mL)中的上述残余物中加入溴化镁(4.7mg，0.026mmol)并在50℃下搅拌所得混合物。30分钟后，在0℃下搅拌反应混合物并加入1N HCl以使混合物成为溶液，并用水稀释，然后用CH2Cl2(x3)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱(12g柱)使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物。将样品溶于二噁烷中并冷冻干燥以得到化合物48：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ12.85(s，1H)，10.48(t，J＝6.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.40-7.14(m，1H)，6.91(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝17.4，5.7Hz，3H)，4.08-3.98(m，1H)，3.87(ddd，J＝16.9，11.7，6.9Hz，2H)，3.65(t，J＝11.2Hz，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.03(td，J＝13.4，3.1Hz，1H)，2.70(d，J＝15.7Hz，1H)，1.92(ddd，J＝19.2，9.3，4.7Hz，1H)，1.83-1.67(m，4H)，1.58(m，2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-115.18(q，J＝6.5，5.4Hz，1F)，-117.36(dd，J＝8.0，3.3Hz，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H21ClF2N3O5计算值：492.11；实测值：492.15。
实施例10
化合物56和57的制备
Figure BDA0002259798110000781
步骤1
在室温下搅拌化合物8(6.4g，26.4mmol)、化合物49(4.9g，25.7mmol)和碳酸氢钠(8.64g，103mmol)在MeOH:水的7:2混合物(90mL)中的混合物24小时。浓缩溶液后，将残余物溶入甲醇(80mL)中并在50℃下另外搅拌2小时。浓缩溶液后，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将分离的水相萃取到乙酸乙酯(x3)中，合并所有有机部分，干燥(MgSO4)，并浓缩以得到粗化合物50，其作为粗物质进行下一步骤：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H26NO7计算值：416.17；实测值：416.2。
步骤2
将粗化合物50和20％氢氧化钯/炭(4.37g，3.11mmol)悬浮于乙醇(100mL)中并在40℃下在氢气氛下搅拌2小时。通过硅藻土垫(用乙醇冲洗)过滤悬浮液后，浓缩滤液以得到化合物51，其作为粗物质进行下一步骤：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，5.31(d，J＝5.4Hz，1H)，4.35–4.19(m，1H)，3.93(s，3H)，3.81(q，J＝8.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，2.16–2.03(m，1H)，1.99–1.85(m，1H)，1.84–1.63(m，3H)，1.56–1.44(m，1H)。
步骤3
在室温下用戴斯-马丁氧化剂(5.75g，13.6mmol)处理粗化合物51在二氯甲烷(100mL)中的溶液1小时。用饱和NaHCO3(50mL)和一些固体Na2SO3淬灭反应混合物后，将分离的水性部分萃取到二氯甲烷(x1)中，干燥(MgSO4)合并的有机部分，并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷–10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化所得残余物以得到化合物52：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H18NO7计算值：324.11；实测值：324.1。
步骤4
向化合物52(740mg，2.3mmol)在乙腈(13.5mL)中的溶液中加入乙酸(1.5mL，26.2mmol)、碳酸钾(1.27g，9.2mmol)和(S)-1-氨基丙-2-醇(0.75mL，9.6mmol)并在70℃下搅拌混合物4小时。用硅胶浓缩反应混合物后，通过硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷–6％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化所得吸附混合物以得到化合物53，其为非对映异构体的混合物。
步骤5
用2.0M氢氧化锂(0.7mL，1.4mmol)处理化合物53(242mg，0.69mmol)在THF:MeOH的2:1混合物(5mL)中的溶液。3小时后，用0.5M HCl酸化反应混合物并用乙酸乙酯(x3)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的萃取物，并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷–4％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物54，其为非对映异构体的混合物。
步骤6-7
向化合物54(40mg，0.12mmol)、HATU(58mg，0.15mmol)和化合物11(40mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.62mmol)。1.5小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用5％NaHCO3水溶液(x2)洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩以得到化合物55，其作为粗物质向前进行。
向化合物55在乙腈(2mL)中的溶液加入溴化镁(48mg，0.26mmol)并在50℃下搅拌所得混合物2小时。在冷却混合物并通过加入0.5M HCl溶解后，通过二氯甲烷(x3)萃取产物，干燥(MgSO4)合并的萃取物，并浓缩。通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化残余物以得到化合物56和化合物57，其为不同的非对映异构体。
化合物56(较早洗脱的非对映异构体)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.49(s，1H)，8.57(s，1H)，7.33–7.23(m，1H)，6.92(td，J＝8.5，1.6Hz，1H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.51(dt，J＝12.7，6.4Hz，1H)，4.15(d，J＝4.8Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.5，6.8Hz，1H)，3.51(dd，J＝11.4，8.1Hz，1H)，2.67–2.46(m，2H)，2.18(ddd，J＝13.1，8.8，3.7Hz，1H)，2.06–1.63(m，3H)，1.44(d，J＝6.1Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21ClF2N3O5计算值：480.10；实测值：480.2。
化合物57(晚洗脱的非对映异构体)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.52(s，1H)，8.60(s，1H)，7.33-7.22(m，1H)，6.93(t，J＝8.3Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.47(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，4.25(dt，J＝9.7，5.8Hz，1H)，4.07(d，J＝4.3Hz，1H)，3.18(t，J＝10.4Hz，1H)，2.72–2.41(m，2H)，2.16(t，J＝10.1Hz，1H)，2.08–1.91(m，1H)，1.91–1.72(m，1H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21ClF2N3O5计算值：480.10；实测值：480.2。
实施例11
化合物60和61的制备
Figure BDA0002259798110000811
步骤1
在60℃浴下搅拌化合物52(1.33g，4.12mmol)、乙酸(3mL，52.40mmol)、碳酸钾(2.31g，16.5mmol)和2-氨基乙醇(0.99mL，16.5mmol)在乙腈(27mL)中的混合物2.5小时。冷却反应混合物，用甲醇处理，并用硅胶浓缩。通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯–乙醇作为洗脱液纯化所得吸附混合物以得到化合物58，其为外消旋混合物：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C15H18NO7计算值：335.12；实测值：335.1。
步骤2
用2M氢氧化锂(1.24mL)处理THF(4mL)和甲醇(2mL)中的化合物58(0.415g，1.24mmol)并在室温下搅拌20分钟。用0.5MHCl(5-10mL)酸化反应混合物并用水稀释后，用乙酸乙酯(x2)萃取产物，干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并浓缩以得到化合物59：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.62(s，1H)，4.52(d，J＝5.0Hz，1H)，4.20–4.02(m，2H)，3.90(m，4H)，3.57(ddd，J＝11.1，6.7，5.0Hz，1H)，2.60–2.51(m，1H)，2.41–2.27(m，1H)，2.09–1.95(m，1H)，1.82–1.56(m，3H)。
步骤3
用N,N-二异丙基乙胺(0.094mL，0.53mmol)处理化合物59(0.085g，0.27mmol)、化合物11(0.098g，0.552mmol)和HATU(0.111g，0.29mmol)在乙腈(3mL)中的溶液。搅拌反应混合物2小时并加入另外的化合物11(0.050g，0.28mmol)和HATU(0.050g，0.13mmol)。10分钟后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用0.5M HCl(x1)和5％NaHCO3水溶液(x1)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以得到粗酰胺，将其用于下一步骤：LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C20H20F3N2O7计算值：457.12；实测值：457.1。
将粗酰胺(0.127g，0.265mmol)悬浮于乙腈中并用溴化镁(0.146g，0.795mmol)处理。将混合物置于50℃浴中并搅拌10分钟。冷却后，用0.5M HCl酸化反应混合物并用乙酸乙酯萃取产物。干燥(Na2SO4)有机萃取物，浓缩，并通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷–乙醇作为洗脱液纯化以得到外消旋产物。通过HPLC使用ChiralPak AD-H柱(洗脱液：甲醇-乙腈)将该物质分离成其对映异构体，得到所需的两种对映异构体60和61。
化合物60(较早洗脱的对映异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，10.41(t，J＝5.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.40(td，J＝8.7，6.6Hz，1H)，7.35–7.21(m，1H)，4.65–4.52(m，2H)，4.42(d，J＝4.9Hz，1H)，4.22–4.07(m，2H)，3.98–3.87(m，1H)，3.75–3.62(m，1H)，2.47–2.41(m，1H)，2.42–2.29(m，1H)，2.13–1.99(m，1H)，1.81–1.66(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H19ClF2N3O5计算值：466.10；实测值：466.2。
化合物61(晚洗脱的对映异构体)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，10.41(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.40(td，J＝8.5，6.8Hz，1H)，7.35–7.25(m，1H)，4.64–4.54(m，2H)，4.43(d，J＝5.2Hz，1H)，4.24–4.07(m，2H)，4.00–3.88(m，1H)，3.73–3.62(m，1H)，2.45(m，1H)，2.42–2.29(m，1H)，2.06(m，1H)，1.80–1.64(m，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H19ClF2N3O5计算值：466.10；实测值：466.2。
实施例12
化合物65的制备
Figure BDA0002259798110000831
步骤1
在70℃下搅拌化合物52(430mg，1.3mmol)、乙酸(1mL，17.47mmol)、碳酸钾(0.78g，5.6mmo)和(R)-2-氨基丙-1-醇(0.43mL，5.5mmol)在乙腈(9mL)中的混合物5小时。用甲醇稀释反应混合物，然后用硅胶浓缩。通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯-15％乙醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化所得吸附混合物以得到化合物62，其为单一的非对映异构体。
步骤2
用2.0M氢氧化锂(0.5mL)处理化合物62(161mg，0.43mmol)在THF:MeOH的2:1混合物(3mL)中的混合物并在室温下搅拌1小时。在用0.5M HCl酸化反应混合物并用水稀释后，用乙酸乙酯(x3)萃取产物，干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷–10％乙醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物63。
步骤3
向化合物63(32mg，0.1mmol)、HATU(54mg，0.14mmol)和化合物11(32mg，0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.56mmol)。搅拌反应混合物1.5小时，用乙酸乙酯稀释，用5％NaHCO3水溶液(x2)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩以得到化合物64，其作为粗物质向前进行。
步骤4
向上述化合物64在乙腈(2mL)中的溶液中加入溴化镁(41mg，0.22mmol)并在50℃下搅拌所得混合物30分钟。冷却混合物后，用0.5M HCl将其酸化，萃取到二氯甲烷(x3)中，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-10％乙醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化所得残余物以得到化合物65。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.50–10.37(m，1H)，8.53(s，1H)，7.33–7.23(m，1H)，6.91(t，J＝9.3Hz，1H)，4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，4.47(q，J＝6.6Hz，1H)，4.33(dd，J＝8.9，7.3Hz，1H)，4.06(d，J＝4.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝8.9，6.6Hz，1H)，2.66–2.57(m，1H)，2.52–2.39(m，1H)，2.22–2.08(m，1H)，2.03–1.69(m，3H)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21ClF2N3O5计算值：480.10；实测值：480.2。
实施例13
化合物66的制备
Figure BDA0002259798110000841
步骤1
向化合物63(32mg，0.1mmol)、HATU(46mg，0.12mmol)和化合物27(0.02mL，0.17mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.39mmol)。搅拌反应混合物1.5小时，用乙酸乙酯稀释，用5％NaHCO3水溶液(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩以得到粗酰胺，其作为粗物质向前进行。
向上述粗酰胺在乙腈(2mL)中的溶液中加入溴化镁(39mg，0.21mmol)并在50℃下搅拌所得混合物30分钟。在冷却混合物并用0.5M HCl酸化后，用二氯甲烷(x3)萃取产物，干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-10％乙醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物66。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.35(t，J＝5.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，6.69–6.58(m，2H)，4.69–4.58(m，2H)，4.46(q，J＝6.6Hz，1H)，4.35–4.29(m，1H)，4.06–4.01(m，1H)，3.77–3.72(m，1H)，2.66–2.56(m，1H)，2.50–2.37(m，1H)，2.19–2.09(m，1H)，2.00–1.68(m，3H)，1.45(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21F3N3O5计算值：464.14；实测值：464.3。
实施例14
化合物69的制备
Figure BDA0002259798110000851
步骤1
在70℃下搅拌化合物52(481mg，1.5mmol)、乙酸(1mL，17.5mmol)、碳酸钾(0.82g，5.9mmo)和(S)-2-氨基丙-1-醇(0.5mL，6.4mmol)在乙腈(9mL)中的混合物6小时，然后用甲醇稀释，然后用硅胶浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-15％乙醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化所得吸附混合物以得到化合物67，其为单一的非对映异构体。
步骤2
向化合物67(142mg，0.41mmol)在THF:MeOH的2:1混合物(3mL)中的混合物中加入2.0M氢氧化锂(0.5mL，1.0mmol)并在室温下搅拌反应混合物1小时。用0.5M HCl酸化混合物后，用乙酸乙酯(x3)萃取产物，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物68。
步骤3
向化合物68(25mg，0.07mmol)、HATU(40mg，0.11mmol)和化合物11(20mg，0.09mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.34mmol)。搅拌反应混合物1.5小时，用乙酸乙酯稀释，用5％NaHCO3水溶液(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到粗酰胺，其作为粗物质向前进行。
向粗酰胺在乙腈(2mL)中的溶液中加入溴化镁(32mg，0.17mmol)并在50℃下搅拌反应混合物30分钟。在用0.5M HCl酸化混合物后，将产物萃取到二氯甲烷(x3)中，干燥(MgSO4)合并的萃取物，并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物69。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.43(t，J＝5.9Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.27(q，J＝7.0，5.9Hz，1H)，6.91(tt，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.64(d，J＝6.0Hz，1H)，4.51–4.29(m，2H)，4.06(d，J＝4.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝8.9，6.6Hz，1H)，3.46(s，1H)，2.71–2.39(m，2H)，2.23–2.08(m，1H)，2.06–1.68(m，3H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21ClF2N3O5计算值：480.10；实测值：480.3。
实施例15
化合物70的制备
Figure BDA0002259798110000861
步骤1
向化合物68(25mg，0.07mmol)、HATU(38mg，0.1mmol)和化合物27(0.03mL，0.25mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.34mmol)。搅拌反应混合物1.5小时，用乙酸乙酯稀释，用5％NaHCO3水溶液(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到粗酰胺，其作为粗物质向前进行。
向粗酰胺在乙腈(2mL)中的溶液中加入溴化镁(36mg，0.2mmol)并在50℃下搅拌反应混合物30分钟。在用0.5M HCl酸化混合物后，将产物萃取到二氯甲烷(x3)中，干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物70。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.34(t，J＝5.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，6.68–6.59(m，2H)，4.72–4.59(m，2H)，4.47(q，J＝6.7Hz，1H)，4.33(dd，J＝8.9，7.2Hz，1H)，4.04(d，J＝4.9Hz，1H)，3.75(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，2.67–2.57(m，1H)，2.52–2.39(m，1H)，2.21–2.10(m，1H)，1.95–1.67(m，3H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21F3N3O5计算值：464.14；实测值：464.2。
实施例16
化合物73和74的制备
步骤1
向乙腈(20mL)中的化合物52(950mg，2.94mmol)中加入乙酸(1.5mL，26.20mmol)、碳酸钾(1.624g，11.75mmol)和(R)-1-氨基丙-2-醇(0.92mL，11.75mmol)。在70℃下搅拌16小时后，通过MeOH溶解混合物并用硅胶浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化所得吸附混合物以获得71，其为两种非对映异构体的混合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H21N2O6计算值：349.14；实测值：349.12。
步骤2
在室温下搅拌71(423mg，1.214mmol)在THF(20mL)、MeOH(2mL)和1N NaOH(5mL)中的溶液1小时。在用3N HCl酸化混合物后，将其浓缩至干并通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷–10％乙醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到酸。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H19N2O6计算值：335.12；实测值：335.11。
在室温下向粗酸(94mg，0.281mmol)、化合物11(120mg，0.562mmol)和HATU(160mg，0.422mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.7mmol)。0.5小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用3％LiCl、饱和NH4Cl和0.5N HCl洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到两种异构体的混合物72。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H23ClF2N3O5计算值：494.13；实测值：494.15。
步骤3
向化合物72(138mg，0.281mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入溴化镁(155mg，0.843mmol)并在50℃下搅拌混合物30分钟。冷却混合物并用10％HCl酸化后，用乙酸乙酯(x2)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，浓缩，并通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化以得到化合物73和74。
化合物73(较早洗脱的非对映异构体)：35mg(26％)，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.52(t，J＝6.1Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.32-7.23(m，1H)，6.93(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H)，4.52(dt，J＝8.0，6.3Hz，1H)，4.15(d，J＝4.9Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.5，6.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝11.4，8.1Hz，1H)，2.68-2.40(m，2H)，2.19(ddd，J＝14.8，8.6，3.9Hz，1H)，2.07-1.77(m，2H)，1.69(ddd，J＝13.9，10.5，7.5Hz，1H)，1.44(d，J＝6.1Hz，3H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ-76.42，-114.87(p，J＝4.1Hz)，-117.24(dd，J＝8.3，3.3Hz)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21ClF2N3O5计算值：480.11；实测值：480.16。
化合物74(晚洗脱的非对映异构体)：9mg(7％)，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.48(t，J＝5.9Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.43-7.15(m，1H)，6.92(td，J＝8.7，1.6Hz，1H)，4.66(d，J＝4.5Hz，2H)，4.48(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，4.24(dt，J＝9.4，5.8Hz，1H)，4.02(d，J＝4.5Hz，1H)，3.17(dd，J＝11.5，9.5Hz，1H)，2.67-2.40(m，2H)，2.25-2.09(m，1H)，2.00(s，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ-76.46，-115.00(dq，J＝8.4，3.8Hz)，-117.32(d，J＝7.6Hz)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21ClF2N3O5计算值：480.11；实测值：480.11。
实施例17
化合物77的制备
Figure BDA0002259798110000891
步骤1
向化合物52(460mg，1.42mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入乙酸(1.0mL，17.47mmol)、碳酸钾(0.8g，5.7mmol)和(R)-3-氨基丁-1-醇(0.39mL，4.27mmol)。将混合物搅拌至70℃24小时后，将其浓缩并将残余物用于下一反应。
在室温下搅拌上述残余物在THF(2mL)、甲醇(2mL)和1N NaOH(5mL)中的溶液1h。用3N HCl酸化所得混合物并浓缩至干。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物75。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H21N2O6计算值：349.14；实测值：349.13。
步骤2
在室温下向化合物75(62mg，0.178mmol)、化合物11(95mg，0.445mmol)和HATU(135mg，0.356mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.07mmol)。0.5小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用3％LiCl、饱和NH4Cl和0.5NHCl洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物76。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H25ClF2N3O5计算值：508.15；实测值：508.17。
步骤3
向化合物76(60mg，0.118mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入溴化镁(65mg，0.354mmol)并在50℃下搅拌混合物30分钟。冷却混合物并用10％HCl酸化后，用乙酸乙酯(x2)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，浓缩，并通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化以得到化合物77：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.45(s，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(t，J＝8.2Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.51(s，1H)，4.30(s，1H)，4.14(q，J＝7.3Hz，0H)，3.17-2.87(m，5H)，2.30(d，J＝9.5Hz，3H)，1.64(s，3H)，1.26(d，J＝4.3Hz，1H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H23ClF2N3O5计算值：494.13；实测值：494.18。
实施例18
化合物80的制备
Figure BDA0002259798110000911
步骤1
向乙腈(20mL)中的化合物52(460mg，1.42mmol)中加入乙酸(1.0mL，17.47mmol)、碳酸钾(0.8g，5.7mmol)和(S)-3-氨基丁-1-醇(0.39mL，4.27mmol)。在70℃下搅拌24小时后，浓缩并将残余物用于下一反应。
在室温下搅拌上述残余物在THF(20mL)、MeOH(2mL)和1N NaOH(5mL)中的溶液1小时。用3N HCl酸化所得混合物并浓缩至干。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物78。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H21N2O6计算值：349.14；实测值：349.15。
步骤2
在室温下向化合物78(63mg，0.18mmol)、化合物11(95mg，0.445mmol)和HATU(135mg，0.356mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.07mmol)。0.5小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用3％LiCl、饱和NH4Cl和0.5NHCl洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物79。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H25ClF2N3O5计算值：508.15；实测值：508.18。
步骤3
向化合物76(78mg，0.154mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入溴化镁(85mg，0.461mmol)并在50℃下搅拌混合物30分钟。冷却混合物并用10％HCl酸化后，用乙酸乙酯(x2)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，浓缩，并通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化以得到化合物80：1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.26(s，1H)，7.39(td，J＝8.4，6.1Hz，1H)，7.09(td，J＝8.8，1.9Hz，1H)，4.65(d，J＝6.1Hz，2H)，3.68-3.38(m，2H)，3.21-2.58(m，5H)，1.96(p，J＝2.5Hz，12H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(s，1H)。19F NMR(377MHz，乙腈-d3)δ-117.55(d，J＝7.3Hz)，-119.63(d，J＝8.1Hz)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H23ClF2N3O5计算值：494.13；实测值：494.19。
实施例19
化合物(88a和88b)的制备
Figure BDA0002259798110000931
步骤1
在室温下搅拌甲醇(30mL)和水(10mL)中的(1R,2R)-2-(苄基氧基)环己胺(81，760mg，3.70mmol)、吡喃酮82(1.00g，3.7mmol)和碳酸氢钠(1.24g，15mmol)16小时。蒸发混合物以除去大部分甲醇，用水稀释并用乙酸乙酯萃取产物。干燥(Na2SO4)有机萃取物并浓缩。残余物原样用于下一反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H C25H31NO7计算值：457.52；实测值：458.16。
在室温下搅拌上述残余物在THF(20mL)、MeOH(2mL)和1M LiOH(3.28mL)中的溶液1.5小时。用3N HCl酸化所得混合物并浓缩至干。通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化残余物以得到化合物83。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H29NO7计算值：443.49；实测值：444.16。
步骤2
在室温下向化合物83(406mg，0.92mmol)、化合物11(587.84mg，2.75mmol)和HATU(696mg，1.83mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.96mL，5.49mmol)。0.5小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用3％LiCl、饱和NH4Cl和0.5N HCl洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物84。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C31H33ClF2N2O6计算值：603.05；实测值：603.19。
步骤3
在室温下在氢气氛下搅拌化合物84(34mg，0.056mmol)和20％氢氧化钯/炭(15mg)在乙醇(4mL)中的混合物0.5小时。通过硅藻土垫过滤混合物后，将滤液浓缩至干，然后与二氯甲烷(x2)共蒸发以得到化合物85a和85b的混合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H28ClF2N2O6计算值：513.16和C24H29F2N2O6计算值：479.20；实测值：513.13和479.16。
步骤4
向85a和85b的粗混合物在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(92.6mg，0.218mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟。用饱和Na2S2O3/饱和NaHCO3(7:1)的混合物稀释反应混合物并搅拌10分钟后，用二氯甲烷萃取产物。干燥(Na2SO4)有机萃取物并浓缩后，通过硅胶柱色谱使用己烷-乙酸乙酯纯化残余物以得到酮86a和87b的混合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H26ClF2N2O6计算值：511.14，和C24H27F2N2O6计算值：477.18；实测值：511.12和477.16。
步骤5
向乙腈(20mL)中的上述酮86a和86b混合物(46mg)中加入乙酸(0.1mL，1.75mmol)、碳酸钾(50mg，0.36mmol)和(R)-2-氨基丙-1-醇(27mg，0.36mmol)。在70℃下搅拌反应混合物27小时并浓缩后，将残余物溶于甲醇中并用硅胶浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷–20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化所得吸附混合物以得到化合物87a和87b的混合物。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H24ClF2N3O5和C24H25F2N3O5计算值：508.15和474.18；实测值：508.17和474.27。
步骤6
向化合物87a和87b的混合物(30mg)在乙腈(5mL)中的溶液中加入溴化镁(33mg，0.177mmol)并在50℃下搅拌混合物30分钟。冷却混合物并用10％HCl酸化后，用乙酸乙酯(x2)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，浓缩，并通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化以得到化合物88a和88b。
化合物88a：5mg(17％)，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.50(s，1H)，7.36-7.27(m，1H)，6.95(t，J＝8.3Hz，1H)，4.66(d，J＝47.2Hz，2H)，4.42(s，1H)，4.08(d，J＝13.9Hz，1H)，3.72(dd，J＝14.1，9.8Hz，1H)，3.10(d，J＝16.4Hz，1H)，2.69(s，0H)，2.48(d，J＝19.6Hz，3H)，1.80(d，J＝43.0Hz，4H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)，1.31-1.22(m，1H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ-76.43，-114.57，-117.38。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H23ClF2N3O5计算值：494.13；实测值：494.19。
化合物88b：5mg(17％)，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.54(s，1H)，7.39(d，J＝7.0Hz，1H)，6.90-6.68(m，2H)，4.78-4.26(m，4H)，4.12-3.96(m，1H)，3.81-3.58(m，1H)，2.53(m，2H)，1.80(d，J＝39.1Hz，5H)，1.32(d，J＝6.3Hz，3H)，1.23(d，J＝16.1Hz，3H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ-76.45，-111.84，-114.77。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H24F2N3O5计算值：460.17；实测值：460.22。
实施例20
化合物94的制备
步骤1
向化合物1(43mg，0.367mmol)、化合物82(97mg，0.359mmol)和碳酸氢钠(65mg，0.774mmol)的混合物中加入水(0.5mL)和甲醇(1mL)。在室温下搅拌所得混合物16小时。用水稀释混合物并用二氯甲烷(x3)萃取。用水(x1)洗涤有机部分，合并，并干燥(MgSO4)以得到粗化合物89的溶液(～40mL)。将该溶液用于下一反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H2O+H]+C17H24NO8计算值：370.15；实测值：370.07。
步骤2
在0℃浴下搅拌粗化合物89在二氯甲烷中的溶液，加入戴斯-马丁氧化剂(180mg，0.424mmol)。在0℃下5分钟后，在室温下搅拌混合物。1.25小时后，在室温下另外加入戴斯-马丁氧化剂(185mg，0.436mmol)。在室温下再1.75小时后，在室温下再加入戴斯-马丁氧化剂(360mg，0.849mmol)。1.5小时后，在室温下另外加入戴斯-马丁氧化剂(360mg，0.849mmol)。1.5小时后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(12g柱)使用己烷-乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物，合并含产物的级分并浓缩。通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)进一步纯化残余物以得到化合物90。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(s，1H)，5.40(s，1H)，5.28(p，J＝6.3Hz，1H)，4.69(dd，J＝10.5，6.8Hz，1H)，4.61-4.47(m，1H)，4.43-4.28(m，1H)，4.00(d，J＝10.6Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H)，2.81(ddd，J＝15.2，12.2，7.4Hz，1H)，2.66(ddd，J＝15.1，2.9，1.4Hz，1H)，1.38(dd，J＝10.8，6.3Hz，6H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H22NO8计算值：368.13；实测值：368.03。
步骤3
在室温下搅拌化合物90(15mg，0.041mmol)、(-)-(R)-2-氨基丙醇(17mg，0.226mmol)和碳酸钾(26mg，0.188mmol)在乙腈(1mL)中的混合物，同时加入乙酸(0.1mL，0.175mmol)。将烧瓶密封并在60℃下搅拌2小时和在70℃浴下搅拌19小时。浓缩反应混合物并将残余物溶于DMF中，过滤，并通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化滤液以得到化合物91。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.48(s，1H)，4.66(d，J＝14.5Hz，1H)，4.54(h，J＝6.7Hz，1H)，4.36(dd，J＝9.0，7.0Hz，1H)，4.19(dd，J＝14.5，1.6Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.89(s，4H)，3.81(dd，J＝9.0，6.9Hz，1H)，3.79-3.70(m，2H)，1.94-1.66(m，2H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H21N2O7计算值：365.13；实测值：365.11。
步骤4
在室温下向化合物91(8mg，0.022mmol)在甲醇(1mL)和THF(1mL)中的混合物中加入1N LiOH(0.1mL)并在室温下搅拌所得混合物16.5小时。浓缩所得溶液以除去甲醇和THF并将残余物溶于水中，用1N HCl酸化，并用DMF进一步稀释。通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化溶液并将含所述酸的级分浓缩至干，与甲苯(x2)共蒸发，并真空干燥～30分钟以得到化合物92。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H19N2O7计算值：351.12；实测值：351.08。
步骤5
在室温下向化合物92(7mg，0.020mmol)、化合物11(12mg，0.056mmol)和HATU(27mg，0.071mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.402mmol)。30分钟后，用乙酸乙酯(～15mL)稀释混合物，用饱和NH4Cl(x2)、饱和NaHCO3(x2)和盐水(x1)洗涤。用乙酸乙酯(x1)萃取水性部分后，合并有机部分，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱(12g柱)使用己烷-乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物93。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.42(s，1H)，8.74(s，1H)，7.31(td，J＝8.3，6.1Hz，1H)，6.93(td，J＝8.5，1.8Hz，1H)，4.76-4.68(m，1H)，4.63(td，J＝15.5，14.4，6.1Hz，2H)，4.54(q，J＝6.6Hz，1H)，4.35(dd，J＝9.0，7.0Hz，1H)，4.20-4.13(m，1H)，4.08(s，3H)，3.91-3.84(m，1H)，3.81(dd，J＝9.0，6.9Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.4，3.6Hz，1H)，3.70(d，J＝2.8Hz，1H)，1.84-1.70(m，2H)，1.45(d，J＝6.3Hz，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-114.98(s，1F)，-117.38(s，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H23ClF2N3O6计算值：510.12；实测值：510.11。
步骤6
在室温下向化合物93(4.7mg，0.009mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入MgBr2(7.8mg，0.042mmol)并在50℃浴下搅拌所得混合物。30分钟后，在0℃下搅拌反应混合物并加入1N HCl以使混合物成为溶液，并用水稀释，然后用二氯甲烷(x3)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的萃取物并浓缩后，通过硅胶柱色谱(12g柱)使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物94。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.62(s，1H)，10.37(s，1H)，8.71(s，1H)，7.35-7.27(m，1H)，6.92(td，J＝8.5，1.9Hz，1H)，4.76(d，J＝14.4Hz，1H)，4.70-4.61(m，2H)，4.51(p，J＝6.4Hz，1H)，4.44(dd，J＝8.9，7.3Hz，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.87(dd，J＝8.8，6.5Hz，1H)，6.89-6.87(m，0H)，3.76(td，J＝11.9，2.7Hz，1H)，3.71(d，J＝2.1Hz，1H)，1.88(td，J＝13.1，12.2，5.2Hz，1H)，1.80(d，J＝14.3Hz，1H)，1.51(d，J＝6.3Hz，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-115.17(d，J＝7.1Hz，1F)，-117.41(d，J＝7.7Hz，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21ClF2N3O6计算值：496.11；实测值：496.08。
实施例21
化合物96的制备
Figure BDA0002259798110000991
步骤1
向乙腈(10mL)中的化合物86a(95mg，0.186mmol，含有少量86b)中加入乙酸(0.5mL，8.73mmol)、碳酸钾(114mg，0.825mmol)和2-氨基乙醇(62mg，1.02mmol)。在70℃下搅拌24小时后，通过甲醇溶解混合物并用硅胶浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化所得吸附混合物以得到外消旋化合物95。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H23ClF2N3O5计算值：494.13；实测值：494.21。
步骤2
向化合物95(59mg，0.119mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入溴化镁(66mg，0.358mmol)并在50℃下搅拌混合物30分钟。冷却混合物并用10％HCl酸化后，用乙酸乙酯(x2)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，浓缩，并通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化以得到外消旋化合物96。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.58(d，J＝7.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00-6.85(m，1H)，4.66(d，J＝5.2Hz，2H)，4.20-3.88(m，2H)，2.91-2.50(m，2H)，2.36(t，J＝7.5Hz，1H)，1.88(d，J＝13.1Hz，2H)，1.62(q，J＝7.4Hz，1H)，1.25，0.95-0.63(m，3H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ-76.43，-114.27，-117.28.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21ClF2N3O5计算值：480.11；实测值：480.17。
实施例22
化合物100的制备
Figure BDA0002259798110001001
步骤1
向乙腈(3mL)中的化合物97(0.05g，0.14mmol)(其通过与化合物90相同的程序制备)中加入乙酸(0.3mL，5.24mmol)、碳酸钾(0.08g，0.58mmol)和(R)-2-氨基丙-1-醇(0.04g，0.54mmol)。在70℃下搅拌17小时后，将反应混合物冷却至室温并过滤。通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化粗溶液以得到化合物98。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C17H21N2O7计算值：365.13；实测值：365。
步骤2
在室温下搅拌化合物98(5mg，0.014mmol)在THF(0.5mL)、甲醇(0.5mL)和1N KOH(0.1mL)中的混合物1小时。用1N HCl酸化所得混合物后，将其浓缩至干并与甲苯(x3)共蒸发。将所得粗酸原样用于下一反应。
在室温下向上述粗酸、化合物11(6mg，0.028mmol)和HATU(10mg，0.028mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.009g，0.07mmol)。2小时后，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化粗残余物以得到化合物99。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H23ClF2N3O6计算值：510.12；实测值：510。
步骤3
向化合物99(3mg，0.006mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入溴化镁(0.01g，0.054mmol)并在50℃下搅拌混合物30分钟。将混合物冷却至0℃并用1N HCl酸化后，通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化所得溶液以得到化合物100。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.38(d，J＝6.2Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.45-7.19(m，1H)，6.94(td，J＝8.7，1.8Hz，1H)，4.81-4.60(m，1H)，4.61-4.39(m，1H)，4.29-4.05(m，2H)，4.05-3.83(m，2H)，3.79-3.66(m，1H)，3.62-3.37(m，1H)，3.29(d，J＝12.8Hz，1H)，3.20-3.07(m，1H)，2.70(d，J＝10.5Hz，2H)，2.36(d，J＝7.4Hz，1H)，1.44(d，J＝6.2Hz，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-113.81--116.52(m，1F)，-117.29(m，1F).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21ClF2N3O6计算值：496.11；实测值：496。
实施例23
化合物103的制备
Figure BDA0002259798110001011
步骤1
向乙腈(3mL)中的化合物90(0.05g，0.14mmol)中加入2-氨基乙硫醇HCl盐(0.06g，0.54mmol)、碳酸钾(0.08g，0.58mmol)和乙酸(0.3mL，5.24mmol)。在70℃下搅拌17小时后，将混合物冷却至室温并过滤。通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化滤液以得到外消旋混合物101。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C16H19N2O6S计算值：367.10；实测值：367。
步骤2
在室温下搅拌化合物101(0.01g，0.028mmol)在THF(0.5mL)、甲醇(0.5mL)和1NKOH(0.1mL)中的混合物1小时。用3N HCl酸化所得混合物后，将其浓缩至干并与甲苯(x3)共蒸发。将所得粗酸原样用于下一反应。
在室温下向上述粗酸、化合物11(0.01g，0.056mmol)和HATU(0.02g，0.056mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.02g，0.15mmol)。2小时后，浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化粗残余物以得到外消旋化合物102。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C22H21ClF2N3O5S计算值：512.09；实测值：512。
步骤3
向化合物102(0.005g，0.01mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入溴化镁(0.01g，0.054mmol)并在50℃下搅拌混合物30分钟。将混合物冷却至0℃并用1N HCl酸化后，通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化所得溶液以得到外消旋化合物103。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.57(m，1H)，8.60(s，1H)，7.26(m，1H)，7.12-6.92(m，1H)，4.77(ddd，J＝12.5，6.3，4.0Hz，1H)，4.67(d，J＝5.4Hz，2H)，4.49(s，1H)，4.14-3.93(m，1H)，3.86-3.72(m，2H)，3.66-3.43(m，2H)，3.33-3.00(m，2H)，2.83(d，J＝16.5Hz，1H)，2.56(d，J＝14.3Hz，1H)，2.01(m，1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-114.36(m，1F)，-117.06(m，1F)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C21H19ClF2N3O5S计算值：498.07；实测值：498。
实施例24
化合物110a和110b的制备
Figure BDA0002259798110001031
步骤1
在室温下搅拌(1S,2S,3S,5S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-3-胺(104，795.27mg，3.5mmol)、吡喃酮82(0.9g，3.33mmol)和碳酸氢钠(1.12g，13.3mmol)在甲醇(80mL)和水(20mL)中的混合物16小时。蒸发混合物以除去大部分甲醇后，用水稀释所得水性残余物并用EtOAc萃取产物。干燥(Na2SO4)有机萃取物并浓缩以得到粗加合物，将其原样用于下一反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H38NO7Si计算值：480.24；实测值：480.19。
向THF(20mL)和甲醇(5mL)中的上述加合物(1.40g，2.92mmol)中加入1M LiOH(3mL)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。用3N HCl酸化混合物并浓缩至干。通过硅胶柱色谱使用己烷–乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物105。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H36NO7Si计算值：466.23；实测值：466.19。
步骤2
向化合物105(515mg，1.106mmol)、化合物11(473mg，2.21mmol)和HATU(841mg，2.21mmol)在二氯甲烷(13mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(1.12mL，6.63mmol)。0.5h后，用二氯甲烷稀释混合物，用3％LiCl、饱和NH4Cl和0.5N HCl洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分并浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化残余物以得到化合物106。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C30H40ClF2N2O6Si计算值：625.23；实测值：625.21。
步骤3
在室温下在氮气氛下向化合物106(452mg，0.72mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入THF中的1M四丁基氟化铵水合物(0.8mL，0.80mmol)。20分钟后，用饱和NH4Cl溶液淬灭混合物并用10％HCl酸化至pH<3，然后用乙酸乙酯萃取产物。干燥(Mg2SO4)萃取物并浓缩后，通过硅胶柱色谱使用己烷–乙酸乙酯作为洗脱液纯化残余物以得到化合物107。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H26ClF2N2O6计算值：511.14；实测值：511.13。
步骤4
向化合物107(100mg，0.196mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(332.06mg，0.78mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟后，将饱和Na2S2O3/饱和NaHCO3(7:1)的混合物加入到混合物中，将其搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取产物，干燥(Na2SO4)萃取物并浓缩以得到粗化合物108。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H24ClF2N2O6计算值：509.13；实测值：509.12。
步骤5
向上述粗108在乙腈(10mL)中的溶液中加入3-氨基丙-1-醇(0.06mL，0.78mmol)、乙酸(0.5mL，8.73mmol)和碳酸钾(108mg，0.784mmol)。在70℃下搅拌24小时后，用甲醇稀释反应混合物并用硅胶浓缩。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化所得吸附混合物以得到109(两种非对映异构体109a和109b的混合物)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C24H23ClF2N3O5计算值：506.13；实测值：506.18。
步骤6
向109(10mg，0.020mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入溴化镁(11mg，0.060mmol)。在50℃下搅拌反应混合物30分钟，用10％HCl酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机部分并浓缩后，通过制备型HPLC(具有0.1％TFA改性剂的乙腈/H2O)纯化残余物以得到110(110a和110b的4:1混合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.22(s，1H)，7.39(q，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝8.5Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.58-3.56(m，4H)，3.23(d，J＝17.2Hz，1H)，3.14-2.93(m，1H)，2.45(d，J＝25.2Hz，1H)，2.34-1.87(m，3H)，1.46-1.13(m，3H)，0.82(dd，J＝55.8，6.7Hz，1H)，0.61(q，J＝3.9Hz，1H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.72(d，J＝256.2Hz)，-116.59--117.81(m)，-119.77.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+C23H21ClF2N3O5计算值：492.11；实测值：492.14。
实施例25
MT4细胞中的抗病毒测定
对于使用MT4细胞的抗病毒测定，将0.4μL 189X测试浓度的在DMSO中3倍连续稀释的化合物加入到384孔测定板(10个浓度)的每个孔中的40μL细胞生长培养基(RPMI 1640，10％FBS，1％青霉素/链霉素，1％L-谷氨酰胺，1％HEPES)中，一式四份。
在37℃下用25μL(MT4)或细胞生长培养基(模拟感染)或新鲜的1:250稀释的HIV-IIIb浓缩ABI储存液(对于MT4细胞为0.004m.o.i.)分别预感染2×106个MT4细胞的1mL等分试样1小时和3小时。在细胞生长培养基中稀释感染的和未感染的细胞，并将35μL的2000(对于MT4)细胞加入到测定板的每个孔中。
然后在37℃孵育箱中孵育测定板。孵育5天后，将25μL的2X浓缩的CellTiter-GloTM试剂(目录号G7573，Promega Biosciences，Inc.，Madison，WI)加入到测定板的每个孔中。通过在室温下孵育2-3分钟来进行细胞裂解，然后使用Envision阅读仪(PerkinElmer)读取化学发光。
本公开的化合物在该测定中显示出抗病毒活性，如下表1所示。因此，本文公开的实施方式的化合物可用于治疗HIV病毒的增殖、治疗AIDS、或延迟AIDS或ARC症状的发作。
表1
Figure BDA0002259798110001071
表1中的数据表示每种化合物的每项测定的经时平均值。对于某些化合物，在项目的整个期间进行了多次测定。
在本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物的全部内容通过引5用整体并入本文，只要不与本说明书不一致。
从上文可以理解，虽然为了说明的目的在本文中描述了具体实施方式，但是可以在不脱离本公开的精神和范围的情况下进行各种修改。因此，除了所附权利要求之外，本公开不受限制。

Claims (10)

1.式(Ia)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A为饱和或部分不饱和的4至7元单环杂环基，并且任选地被1至5个R3基团取代；
每个R3独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R3形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中每个C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基任选地被1至5个R4基团取代；
每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R4形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1为任选地被1至5个R5基团取代的苯基；
每个R5独立地选自卤素和C1-3烷基；和
R2选自H、C1-3卤代烷基和C1-4烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为饱和或部分不饱和的5或6元单环杂环基，并且任选地被1至5个R3基团取代。
3.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自噁唑烷基、哌啶基、3,4-不饱和哌啶基、吡咯烷基、四氢-1,3-噁嗪基和噻唑烷基；其各自任选地被1至5个R3基团取代。
4.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自噁唑烷基、哌啶基、3,4-不饱和哌啶基、吡咯烷基、四氢-1,3-噁嗪基和噻唑烷基；其各自任选地被一个或两个R3基团取代；其中R3为C1-4烷基；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R3形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
5.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自噁唑烷基、哌啶基、3,4-不饱和哌啶基、吡咯烷基、四氢-1,3-噁嗪基和噻唑烷基；其各自任选地被甲基取代。
6.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002259798100000021
选自：
Figure FDA0002259798100000022
7.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002259798100000023
选自：
8.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A’选自C5-6单环环烷基和5至6元单环杂环基；其中每个C5-6单环环烷基和5至6元单环杂环基任选地被1至5个R4基团取代。
9.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A’选自环戊基、四氢呋喃基、环己基和四氢吡喃基；其各自任选地被1至5个R4基团取代。
10.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A’选自环戊基、四氢呋喃基、环己基和四氢吡喃基；其各自任选地被一个或两个R4基团取代，其中每个R4独立地选自C1-4烷基、卤素和氧代；或者连接到相同或相邻碳原子的两个R2形成螺或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环。
CN201911067354.7A 2015-04-02 2016-04-01 多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途 Pending CN110790773A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562142338P 2015-04-02 2015-04-02
US62/142,338 2015-04-02
CN201680025671.0A CN107531727B (zh) 2015-04-02 2016-04-01 多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680025671.0A Division CN107531727B (zh) 2015-04-02 2016-04-01 多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110790773A true CN110790773A (zh) 2020-02-14

Family

ID=55754453

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911067354.7A Pending CN110790773A (zh) 2015-04-02 2016-04-01 多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途
CN201680025671.0A Active CN107531727B (zh) 2015-04-02 2016-04-01 多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680025671.0A Active CN107531727B (zh) 2015-04-02 2016-04-01 多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9630978B2 (zh)
EP (3) EP3736274A1 (zh)
JP (2) JP6402259B2 (zh)
KR (2) KR101982431B1 (zh)
CN (2) CN110790773A (zh)
AU (3) AU2016244035B2 (zh)
BR (1) BR112017020837A2 (zh)
CA (1) CA2980362C (zh)
EA (1) EA201791872A1 (zh)
ES (2) ES2718410T3 (zh)
HK (2) HK1248688A1 (zh)
IL (1) IL254552A0 (zh)
MX (1) MX2017012393A (zh)
NZ (1) NZ735575A (zh)
PL (1) PL3277691T3 (zh)
PT (2) PT3466490T (zh)
SG (1) SG11201707905WA (zh)
SI (2) SI3466490T1 (zh)
TR (1) TR201905009T4 (zh)
WO (1) WO2016161382A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3608325T3 (da) 2012-12-21 2022-08-22 Gilead Sciences Inc Polycykliske-carbamoylpyridonforbindelser og deres farmaceutiske anvendelse
TWI695003B (zh) * 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
KR20230130175A (ko) 2014-12-26 2023-09-11 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
SI3466490T1 (sl) * 2015-04-02 2020-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
EP3706762A4 (en) 2017-12-07 2021-09-01 Emory University N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTIVIRAL USES IN RELATION TO IT
CN110526930B (zh) * 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
AR115455A1 (es) 2018-05-31 2021-01-20 Shionogi & Co Derivado de piridotriazina policíclica
EA202092923A1 (ru) 2018-05-31 2021-04-09 Сионоги Энд Ко., Лтд. Полициклическое производное пиридона
SG11202109650XA (en) * 2019-03-22 2021-10-28 Gilead Sciences Inc Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
WO2021093846A1 (zh) * 2019-11-13 2021-05-20 上海拓界生物医药科技有限公司 新型四环杂环化合物及其药物用途
US20230059640A1 (en) 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent
US11697652B2 (en) * 2020-02-24 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds and uses thereof
AU2021351491A1 (en) * 2020-09-30 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
CN114426540B (zh) * 2020-10-29 2024-04-26 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用
TW202227445A (zh) * 2020-10-30 2022-07-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 抑制基因缺陷的ｈｉｖ病毒的用途
PT4196479T (pt) 2021-01-19 2024-01-03 Gilead Sciences Inc Compostos de piridotriazinas substituídos e suas utilizações

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101212903A (zh) * 2005-04-28 2008-07-02 史密丝克莱恩比彻姆公司 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物
US20080161271A1 (en) * 2005-02-21 2008-07-03 Hiroshi Yoshida Bicyclic Carbamoylpyridone Derivative Having Hiv Integrase Inhibitory Activity
WO2014099586A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
KR20010089708A (ko) 1998-12-25 2001-10-08 시오노 요시히코 Ｈｉｖ 인테그라제 저해 활성을 갖는 방향족 복소환 유도체
US20040039060A1 (en) 2000-06-14 2004-02-26 Ryuichi Kiyama Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers
US20040229909A1 (en) 2001-08-10 2004-11-18 Ryuichi Kiyama Antiviral agent
HUP0402503A2 (hu) 2001-10-03 2005-03-29 Ucb, S.A. Pirrolidinonszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP3927175B2 (ja) 2001-10-26 2007-06-06 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｎ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド系ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
WO2004004657A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
MY136173A (en) 2002-11-20 2008-08-29 Japan Tobacco Inc 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
CA2554120A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihydroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integras inhibitors
EP1725535A4 (en) 2004-03-09 2009-11-25 Merck & Co Inc HIV integrase
EP1756114B1 (en) 2004-05-07 2014-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US8633219B2 (en) 2004-05-21 2014-01-21 Japan Tobacco Inc. Combination therapy
ME01945B (me) 2004-07-27 2011-12-31 Gilead Sciences Inc Nukleozid-fosfonatni konjugati kao sredstva protiv hiv-a
EP1790638B1 (en) 2004-09-15 2013-04-03 Shionogi Co., Ltd. Carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
CA2634499A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
LT3372281T (lt) 2005-04-28 2021-12-10 Viiv Healthcare Company Policiklinis karbamoilpiridono darinys, turintis živ integrazės inhibitorinį aktyvumą
EP1888581A2 (en) 2005-05-16 2008-02-20 Gilead Sciences, Inc. Hiv-integrase inhibitor compounds
EP1906971A2 (en) 2005-07-27 2008-04-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TW200800988A (en) 2005-10-27 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
SG170796A1 (en) 2005-12-30 2011-05-30 Gilead Sciences Inc Us Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
EP1978960A4 (en) 2006-02-01 2009-12-02 Japan Tobacco Inc USE OF 6- (3-CHLORO-2-FLUORBENZYL) -1 - [(2S) -1-HYDROXY-3-METHYLBUTAN-2-YL [-7-METHOXY-4-OXO-1,4-DIHYDROCHINOLINE-3- CARBOXYLIC ACID OR SALT THEREOF FOR THE TREATMENT OF RETROVIRUS INFECTION
AU2007223260C1 (en) 2006-03-06 2011-02-03 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
JP2009543865A (ja) 2006-07-19 2009-12-10 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ピリジノンジケト酸：併用療法におけるｈｉｖ複製の阻害剤
SG10201501782UA (en) 2006-09-12 2015-05-28 Gilead Sciences Inc Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
JP2010506913A (ja) 2006-10-18 2010-03-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤
ES2602784T3 (es) 2007-02-23 2017-02-22 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de los agentes terapéuticos
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
BRPI0813000A2 (pt) 2007-06-29 2014-12-23 Gilead Sciences Inc Composições terapêuticas e uso das mesmas
CN101743004A (zh) 2007-06-29 2010-06-16 吉里德科学公司 治疗用组合物及其用途
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2010011813A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Alkermes, Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
US8217034B2 (en) 2008-07-25 2012-07-10 Shionogi & Co., Ltd. Chemical compounds
US8183372B2 (en) 2008-07-25 2012-05-22 Shionogi & Co., Ltd. Substituted 9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahydor-1H-pyrido[1,2-a]pyrrolo[1′,2′:3,4]imidazo[1,2-d]pyrazines
WO2010011814A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011818A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US8624023B2 (en) 2008-12-11 2014-01-07 Shionogi & Co., Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone HIV integrase inhibitors and intermediates
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2969969T3 (es) 2010-01-27 2024-05-23 Viiv Healthcare Co Combinaciones de dolutegravir y lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH
EP2540720B1 (en) 2010-02-26 2015-04-15 Japan Tobacco, Inc. 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
EP2588450B1 (en) 2010-07-02 2017-05-24 Gilead Sciences, Inc. Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat aids
MX2012015293A (es) 2010-07-02 2013-05-30 Gilead Sciences Inc Derivados de acido 2-quinolinil-acetico como compuestos antivirales.
EP3456721B1 (en) 2010-08-05 2021-02-24 Shionogi & Co., Ltd Method of producing compounds having hiv integrase inhivitory activity
RU2608519C2 (ru) 2010-09-24 2017-01-19 Шионоги энд Ко. Лтд. Пролекарственная форма замещенного полициклического производного карбамоилпиридона
EP3181555B1 (en) 2011-04-21 2018-11-28 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
WO2012151567A1 (en) 2011-05-05 2012-11-08 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for preventing and treating influenza
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
EP2742051B1 (en) 2011-09-14 2016-10-12 Mapi Pharma Limited Amorpous form of the dolutegravir sodium salt
WO2013054862A1 (ja) 2011-10-12 2013-04-18 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
WO2013091096A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Condensed triclyclic compounds as inhibitors of hiv replication
US9096586B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
EP2875024A4 (en) 2012-07-20 2015-12-23 Merck Sharp & Dohme HIV TREATMENT WITH AMIDOSUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES
WO2014018449A1 (en) 2012-07-25 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted naphthyridinedione derivatives as hiv integrase inhibitors
MX337094B (es) 2012-08-03 2016-02-10 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para preparar inhibidores de integrasa.
CA2893959A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Shenshen Cai Pharmaceutical compositions
WO2014100077A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Gastro-retentive formulations
DK3608325T3 (da) 2012-12-21 2022-08-22 Gilead Sciences Inc Polycykliske-carbamoylpyridonforbindelser og deres farmaceutiske anvendelse
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2014104279A1 (ja) 2012-12-27 2014-07-03 日本たばこ産業株式会社 置換されたスピロピリド［１，２－ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての医薬用途
EP3008044B1 (en) * 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
EP3019503B1 (en) * 2013-07-12 2017-09-06 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
NO2865735T3 (zh) * 2013-07-12 2018-07-21
WO2015039348A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
EA030695B1 (ru) 2013-09-27 2018-09-28 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные производные хинолизина, которые можно использовать как ингибиторы интегразы вич
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
TWI695003B (zh) * 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
SI3466490T1 (sl) * 2015-04-02 2020-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080161271A1 (en) * 2005-02-21 2008-07-03 Hiroshi Yoshida Bicyclic Carbamoylpyridone Derivative Having Hiv Integrase Inhibitory Activity
CN101212903A (zh) * 2005-04-28 2008-07-02 史密丝克莱恩比彻姆公司 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物
WO2014099586A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR101982431B1 (ko) 2019-05-27
CN107531727A (zh) 2018-01-02
US9630978B2 (en) 2017-04-25
EP3277691A1 (en) 2018-02-07
JP6402259B2 (ja) 2018-10-10
KR20190057158A (ko) 2019-05-27
KR20170131672A (ko) 2017-11-29
AU2016244035A1 (en) 2017-10-12
ES2837383T3 (es) 2021-06-30
AU2019283812A1 (en) 2020-01-16
MX2017012393A (es) 2018-02-21
HK1249103B (zh) 2020-02-07
CA2980362C (en) 2020-02-25
TR201905009T4 (tr) 2019-05-21
PT3277691T (pt) 2019-05-16
EP3466490A1 (en) 2019-04-10
HK1248688A1 (zh) 2018-10-19
SG11201707905WA (en) 2017-10-30
BR112017020837A2 (pt) 2018-07-03
EP3736274A1 (en) 2020-11-11
CN107531727B (zh) 2019-11-29
IL254552A0 (en) 2017-11-30
CA2980362A1 (en) 2016-10-06
JP2018188483A (ja) 2018-11-29
EP3466490B1 (en) 2020-10-21
JP6745308B2 (ja) 2020-08-26
SI3466490T1 (sl) 2020-12-31
JP2018510168A (ja) 2018-04-12
PT3466490T (pt) 2020-12-24
NZ735575A (en) 2018-11-30
WO2016161382A1 (en) 2016-10-06
ES2718410T3 (es) 2019-07-01
SI3277691T1 (sl) 2019-04-30
EA201791872A1 (ru) 2018-04-30
EP3277691B1 (en) 2019-01-30
AU2016244035B2 (en) 2018-11-01
AU2018236826A1 (en) 2018-10-18
AU2018236826B2 (en) 2019-09-19
PL3277691T3 (pl) 2019-07-31
US20160289246A1 (en) 2016-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6745308B2 (ja) 多環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの薬学的使用
CN107108643B (zh) 多环碳酰基吡啶酮化合物及其药物用途
TWI642669B (zh) 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
ES2962291T3 (es) Formas cristalinas de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzilo)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1&#39;,2&#39;:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40015662

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200214