CN107108643B - 多环碳酰基吡啶酮化合物及其药物用途 - Google Patents

多环碳酰基吡啶酮化合物及其药物用途 Download PDF

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Abstract

公开了治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物。所述化合物具有下式(Ia)，包括其立体异构体和药学可接受的盐，其中A’、R1、R2和R3如本文定义。还公开了与该化合物相关的治疗和使用方法，还公开了包含该化合物的药物组合物。

Description

多环碳酰基吡啶酮化合物及其药物用途
背景技术
领域
公开了可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。具体地公开了新的多环碳酰基吡啶酮化合物及其制备方法，以及作为治疗或预防性试剂的用途。
相关领域的描述
人免疫缺陷病毒感染和相关疾病是全世界的主要公共卫生问题。人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。虽然靶向逆转录酶和蛋白酶的药物广泛使用并且已经显示出有效性，特别是组合使用时，但抗性菌株的毒性和发展限制了它们的效果(Palella,et al. N.Engl.J Med.(1998)338:853–860；Richman,D.D.Nature(2001) 410:995–1001)。因此，需要抑制HIV复制的新药物。
抗逆转录病毒治疗的目标是在HIV感染患者中实现病毒抑制。美国卫生和人类服务部公布的现行治疗指南规定，病毒抑制的实现需要使用组合疗法，即来自至少两种或更多种药物类别的几种药物。(成人和青少年抗逆转录病毒指南小组；HIV-1感染成人和青少年中使用抗逆转录病毒药物的指南；健康与人类服务部。可见 http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf，2013年3月14 日可获得。)此外，当患者需要治疗其他医疗状况时，关于艾滋病毒感染患者治疗的决定是复杂的(出处同上，见E-12)。因为护理标准要求使用多种不同的药物来抑制HIV，并治疗患者可能经历的其他病症，因此药物相互作用的可能性是药物治疗方案的评价标准。因此，需要具有尽可能降低的药物相互作用的抗逆转录病毒疗法。
此外，已知HIV病毒在感染的受试者中突变(Tang et al.,Drugs(2012)72 (9)e1-e25)。由于艾滋病病毒突变的倾向，因此需要使用抗HIV药物来对付一系列已知的HIV变体(Hurt et al.,HIV/AIDS CID(2014)58,423-431)。
发明内容
本发明涉及具有抗病毒活性的新型多环碳酰基吡啶酮化合物，包括其立体异构体及其药学上可接受的盐。本发明的化合物可用于治疗HIV感染，抑制HIV整合酶的活性和/或减少HIV复制。在一些实施方案中，本文公开的化合物可以抵抗一系列已知的HIV突变体。在一些实施方案中，当与其它药物共同施用时，本文公开的化合物可以最小化药物-药物相互作用的可能性。
一个实施方案中提供了下式(Ia)的化合物：
Figure BDA0001330738590000021
或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基各自任选地被1至5个R4基团取代；
各R4独立地选自氧代、甲基和乙基；或者连接至相同或相邻碳原子上的两个R4一起形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被至少三个R5基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
另一个实施方案提供了下式(Ib)的化合物：
Figure BDA0001330738590000022
或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3各自独立地选自CHR4、O、C＝O和CH2CHR4；前提是X1、 X2和X3中不超过一个是O或C＝O；
各R4独立地选自H和CH3；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被三个R5基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
另一个实施方案提供了下式(Ic)的化合物：
Figure BDA0001330738590000031
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
另一个实施方案提供了下式(Id)的化合物：
Figure BDA0001330738590000032
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
另一个实施方案提供了下式(Ie)的化合物：
Figure BDA0001330738590000033
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
另一个实施方案提供了下式(If)的化合物：
Figure BDA0001330738590000041
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H,C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
另一个实施方案中提供了药学组合物，其包含具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)或(If)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
另一个实施方案中提供了治疗患感染或者具有患感染风险的人的HIV感染的方法，通过向人施用治疗有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其药学上可接受的盐，或者施用具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie) 或(If)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一个实施方案中提供了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其药学上可接受的盐，或者含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在用于治疗患感染或者具有患感染风险的人的HIV感染的用途。
另一个实施方案中提供了用于医学疗法中的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie) 或(If)的化合物或其药学上可接受的盐，或者含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie) 或(If)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一个实施方案中提供了用于预防性或治疗性的HIV感染疗法的式(Ia)、 (Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其药学上可接受的盐，或者含式(Ia)、(Ib)、 (Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一个实施方案中提供了将具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物用于治疗的方法。具体而言，提供了治疗哺乳动物(例如人)的HIV病毒的增殖的方法、治疗AIDS的方法，或者延迟AIDS或ARC症状的开始，包括向哺乳动物给予式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物，或者其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
另一个实施方案公开了本文描述的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患感染或者具有患感染风险的人的HIV感染的药物中的用途。
在另一个实施方案中，公开了包含有效治疗HIV感染的组合物的制品；以及包含指示该组合物可用于治疗HIV感染的标签的包装材料。示例性组合物包含本文公开的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，公开了抑制HIV复制的方法。该方法包括将病毒暴露于能够抑制HIV复制的有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)或其盐的化合物。
另一个实施方案中，公开了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物抑制HIV整合酶活性的用途。
另一个实施方案中，公开了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐抑制HIV整合酶活性的用途。
另一个实施方案中，公开了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)或其盐的化合物抑制HIV复制的用途。
另一个实施方案中，提供了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其药学上可接受的盐作为研究工具的用途。
本发明还提供了本文中每一个式的化合物，以及它们的每个亚组和实施方案，包括选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其药物上可接受的盐，或含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，或本文实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐，用于本文定义的本发明的任何方法。
其他实施例、目的、特征和优点可以在以下实施例的详细描述中阐述，并且部分地可以从描述中显而易见，或者可以通过实践来了解所要求保护的实施例。这些目的和优点可以通过在说明书的具体实施方案及权利要求书中特别指出的方法和组合来实现和获得。需指出，上述发明内容应视为本文公开的一些实施方案的简要和一般概要，仅为读者的利益和便利而提供，并且不旨在以任何方式限制所附权利要求合法授予的等同物的范围或范围。
具体实施方案
在下文中，阐述了一些具体细节，以便于透彻理解本文公开的各种实施方案。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实施本文公开的实施方案。虽然下文对几个实施方案的描述，但应理解，本文应被认为是所要求保护主题的示例，而并不意图将所附权利要求限制于所示的具体实施方案。本公开中使用的标题仅为了方便而提供，并且不被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下说明的实施方案可以与在任何其他标题下所示的实施方案组合。
定义
除非上下文另有要求，否则在本公开和权利要求书中，词语“包括”及其变体，例如“包括”和“包含”应以理解为开放式的，包容性的，即“包括但不限于”。
本说明书中提及的“一个实施方案”或“实施方案”是指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在本文公开的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书的各个地方的短语“在一个实施方案中”或“在一个实施方案中”的出现不一定都指代相同的实施方案。此外，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。
“氨基”是指-NH2基团。
“羟基”是指-OH基团。
“氧代”是指＝O取代基。
前缀，如“Cu-v”或者(Cu-Cv)是指随后的基团具有u至v个碳原子。例如“C1-6烷基”是指烷基具有1至6个碳原子。
“烷基”是指直链或直链的烃链基团，其仅仅由碳和氢原子组成，其为饱和的，具有一至十二个碳原子(C1-C12烷基)，在一些实施方案中，一至八个碳原子(C1-C8烷基)，或者一至六个碳原子(C1-C6烷基)，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基，等等。
“环烷基”或“碳环”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环烃，其具有3至15个碳原子，在一些实施方案中具有具有3至10个碳原子，并且其是饱和的并通过单键连接到分子的其余部分，或在A'的情况下通过两个单键与分子的其余部分连接。环烷基包括例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
“稠合”是指本文所述的任何与本文公开的化合物中的现有环结构稠合的环结构。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指如上定义的被一个或多个如上所定义的卤素基团取代的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、 3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环基”或“杂环”是指稳定的饱和单环3至18元非芳香环，其由2至12 个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成，并通过单键连接至分子的其余部分，或者在A'的情况下，通过两个单键与分子的其余部分连接。可以任选地将杂环基中的氮、碳或硫原子氧化；氮原子可以任选地季铵化。这些杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1- 二氧代-硫代吗啉基。
本文公开的实施方案也意欲包括所有这样的药学可接受的式(Ia)、(Ib)、 (Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)和(39) 的化合物，它们通过其中一个或多个原子被具有不同原子量或质量数的原子代替被同位素标记。可以加入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射性标记的化合物可用于帮助确定或测量化合物的有效性，例如通过表征作用的部位或作用模式或与药理学上重要的作用位点的结合亲和力。例如，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M) 和(39)化合物的一些放射性标记的化合物，即掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C) 由于容易加入和检测手段容易，因此是特别有用的。
用较重的同位素如氘(即2H)进行取代可能会由于更大的代谢稳定性而产生某些治疗优点。例如，体内半衰期可能增加或剂量要求可能降低。因此，在某些情况下，较重的同位素可能是优选的。
用正电子发射同位素(如11C,18F,15O和13N)进行取代可用于正电子发射测量(PET)研究中用于检查底物受体占据比率。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、 (Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)和(39)通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文所述的方法类似的方法使用适当的同位素标记试剂代替先前使用的未标记试剂。
本文提供的方法、组合物、试剂盒和制品使用或包括化合物(例如(Ia)、 (Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M) 和(39))或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中连接至碳原子的1 至n个氢原子可以被氘原子或D代替，其中n是分子中的氢原子数。如本领域已知的，氘原子是氢原子的非放射性同位素。当向哺乳动物施用时，这样的化合物可增加对代谢的抗性，因此可用于增加化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effectsin Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子被氘代替的原料。
本文公开的实施方案也意在包括所公开的化合物的体内代谢产物。这些产物可以由例如所用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等引起，主要是由于酶促过程。因此，本文公开的实施方案包括通过包括将根据本文公开的实施方案的化合物给予哺乳动物一段足够其产生代谢产物的时间的方法制备的化合物。这样的产品的鉴定通常如下进行：对动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人的可检测剂量施用根据本文公开的实施方案的放射性标记化合物，允许足够的时间发生代谢，并将转化产物从尿液、血液或其他生物样品中分离。
“稳定化合物”和“稳定结构”意在表示足够稳定的化合物，以便能够以有用的纯度从反应混合物中分离并配制成有效的治疗剂。
“哺乳动物”包括人类，以及家畜如实验动物和家养宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和非家畜如野生动物等。
“任选”或“任选地”是指随后描述的情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况以及不发生的情况。例如，“任选取代的杂环基”是指杂环基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的杂环基和没有取代的杂环基。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何经美国食品和药物管理局批准的可用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本文公开的化合物的“药学上可接受的盐”的实例包括衍生自适当碱的盐，例如碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)。氮原子或氨基的药学上可接受的盐包括例如有机羧酸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖和琥珀酸的盐；有机磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-C4烷基)的组合。
为了治疗用途，本文公开的化合物的活性成分的盐通常是药学上可接受的，即它们将是衍生自生理上可接受的酸或碱的盐。然而，不是药学上可接受的酸或碱的盐也可用于例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、 (III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)和(39)化合物或本文公开的另一种实施方案的化合物的制备或纯化。所有的盐，无论是否衍生自生理上可接受的酸或碱的所有盐都在本文公开的实施方案的范围内。
金属盐通常通过使金属氢氧化物与根据本文公开的实施方案的化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的实例是含有Li+、Na+和K+的盐。通过加入合适的金属化合物可以从溶解性更高的盐溶液中沉淀出较不溶的金属盐。
此外，盐可以通过将某些有机和无机酸例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸加成到碱性中心，通常为胺形成。最后，应理解，本文的组合物包括以其非离子化形式的本文公开的化合物，同时也包括其两性离子形式，以及水合物形式的与化学计量的水的组合。
通常结晶产生本文公开的实施方案的化合物的溶剂合物。如本文所用，术语“溶剂合物”是指包含一个或多个分子的本文公开的实施方案的化合物与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂合物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本文公开的实施方案的化合物可以以水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本文公开的实施方案的化合物可以是真正的溶剂化物，而在其它情况下，本文公开的实施方案的化合物可以仅仅保留外来水或者是水的混合物加上一些外来溶剂。
“药物组合物”是指本文公开的实施方案的化合物和本领域普遍接受的用于将生物活性化合物递送到哺乳动物例如人的介质的制剂。这种介质包括所有药学上可接受的赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指根据本文公开的实施方案的化合物的量，其在施用于有需要的患者时足以治疗该化合物对其有效的疾病状态、病症或障碍。这样的量足以引起由研究人员或临床医生寻求的组织系统或患者的生物或医学反应。构成治疗有效量的根据本文公开的实施方案的化合物的量取决于诸如化合物及其生物活性、用于给药的组合、施用时间、给药途径、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、待治疗的疾病状态或病症的类型及其严重程度、与本文公开的实施方案的化合物组合或同时使用的药物、以及年龄、体重、整体健康状况、性别和饮食来变化。这样的治疗有效量可由本领域技术人员考虑到他们自己的知识、现有技术和本公开来常规确定。
本文所用的术语“治疗”旨在表示给药根据本文公开的本发明实施方案的化合物或组合物的以减轻或消除HIV感染的症状和/或降低患者的病毒载量。术语“治疗”还包括在个体暴露于病毒后但尚未出现疾病症状之前，和/或在血液中检测到病毒之前给予根据本文公开的实施方案的化合物或组合物，以防止出现该疾病的症状和/或防止病毒在血液中达到可检测的水平，并且根据本文公开的本实施方案的化合物或组合物的施用可以防止围产期HIV从母体传播至孩子，这通过在生育前给药至母亲，以及在出生后的头几天给药至孩子而进行。
本文所用的术语“抗病毒剂”旨在表示有效抑制人类病毒形成和/或复制的试剂(化合物或生物)，包括但不限于干扰用于病毒在人中形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的试剂。
本文所用的术语“HIV复制抑制剂”旨在表示能够降低或消除HIV在宿主细胞中复制的能力的试剂，无论是在体外、离体还是体内。
本文公开的实施方案或其药学上可接受的盐的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体，非对映异构体和其它立体异构形式，其可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，如氨基酸的(D)-或(L)-那样。本公开旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯的形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术例如色谱法和分级结晶法来拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则化合物包括E和Z几何异构体。同样地，所有互变异构形式也被包括在内。
“立体异构体”是指由相同原子键合但具有不同三维结构的相同原子组成的化合物，它们不可互换。本公开涉及各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其指分子为彼此不重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子位移。本公开内容包括任何所述化合物的互变异构体。
“多替拉韦”(Dolutegravir)或DTG是：
Figure BDA0001330738590000111
化合物
如前所述，一个实施方案中提供了具有下式(Ia)的化合物：
Figure BDA0001330738590000121
或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基各自任选地被1至5个R4基团取代；
各R4独立地选自氧代、甲基和乙基；或者连接至相同或相邻碳原子上的两个R4连接在一起形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被至少三个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在另一个实施方案中，A’选自C5-6单环环烷基和5至6元单环杂环基；其中各C5-6单环环烷基和5至6元单环杂环基任选地被1至5个R4基团取代；其中各R4独立地选自氧代、甲基和乙基；或者连接至相同或相邻的碳原子上的两个R4形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4-6元杂环基环。
在另一个实施方案中，A’选自环己基、环戊基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；各自任选地被一至两个R4基团取代，其中各R4基团独立地选自氧代和甲基；或者连接至相同或相邻的碳原子上的两个R4形成螺二氧杂环戊烷或稠合的环丙基环。
在另一个实施方案中，A’被两个R4基团取代，其中连接至相同或相邻的碳原子上的两个R4形成螺二氧杂环戊烷或稠合的环丙基环。
在另一个实施方案中，A’为四氢呋喃基(例如
Figure BDA0001330738590000122
为
Figure BDA0001330738590000123
)。
在另一个实施方案中，A’为四氢吡喃基(例如
Figure BDA0001330738590000124
为
Figure BDA0001330738590000125
)。
在另一个实施方案中，R2选自氢、C1-2卤代烷基、乙基和甲基。
在另一个实施方案中，R2选自氢、CHF2和甲基。
在另一个实施方案中，R2为氢。
在另一个实施方案中，R2为C1-3卤代烷基。
在另一个实施方案中，R2为CHF2。
在另一个实施方案中，A’选自四氢呋喃基和四氢吡喃基，并且R2为氢。在另一个实施方案中，A’选自
Figure BDA0001330738590000131
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000132
选自
Figure BDA0001330738590000133
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000134
选自
Figure BDA0001330738590000141
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000142
选自
Figure BDA0001330738590000143
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000144
选自
Figure BDA0001330738590000145
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000146
为
Figure BDA0001330738590000147
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000148
为
Figure BDA0001330738590000149
在另一个实施方案中，
Figure BDA00013307385900001410
选自
Figure BDA0001330738590000151
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000152
选自
Figure BDA0001330738590000153
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000161
选自
Figure BDA0001330738590000162
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000163
选自
Figure BDA0001330738590000164
在另一个实施方案中，R1选自C1-3烷基、C1-2卤代烷基和C3-4环烷基.。
在另一个实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CH2CF3、 CH2CHF2和环丙基。
在另一个实施方案中，R1选自C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自CH2CF3、CH2CHF2和环丙基。
在另一个实施方案中，R1为乙基。
在另一个实施方案中，R3为被三个R5基团取代的苯基，其中各R5独立地选自甲基、乙基和卤素。
在另一个实施方案中，R3选自：
Figure BDA0001330738590000165
在另一个实施方案中，R3选自：
Figure BDA0001330738590000171
在另一个实施方案中，R3为被三个R5基团取代的苯基，其中各R5独立地选自氟和氯。
在另一个实施方案中，R3为被两个氟和一个氯取代的苯基。
在另一个实施方案中，R3为：
Figure BDA0001330738590000172
在另一个实施方案中，A’选自四氢呋喃基和四氢吡喃基，R2为氢，R1为乙基，且R3为被三个独立地选自氟和氯的卤素取代的苯基。
在另一个实施方案中，A’选自四氢呋喃基和四氢吡喃基，R2为氢，R1为乙基且R3为被两个氟和一个氯取代的苯基。
在另一个实施方案中，A’为四氢呋喃基，R2为氢，R1为乙基，且R3为：
Figure BDA0001330738590000173
在另一个实施方案中，A’为四氢吡喃基，R2为氢，R1为乙基，且R3为：
Figure BDA0001330738590000174
一个实施方案中公开了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和 4至7元单环杂环基各自被两个R4基团取代，其中连接至相同或相含的碳原子上两个R4形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被一至三个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
一个实施方案中公开了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和 4至7元单环杂环基各自任选地被1至5个R4基团取代；
各R4独立地选自氧代、甲基和乙基；或者连接至相同或相邻碳原子上的两个R4连接在一起形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1为C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被一至三个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
一个实施方案中公开了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和 4至7元单环杂环基各自任选地被1至5个R4基团取代；
各R4独立地选自氧代、甲基和乙基；或者连接至相同或相邻碳原子上的两个R4在一起形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1为C1-4卤代烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被一至三个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
一个实施方案中公开了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和 4至7元单环杂环基各自任选地被1至5个R4基团取代；
各R4独立地选自氧代、甲基和乙基；或者连接至相同或相邻碳原子上的两个R4连接在一起形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2为C1-3卤代烷基；
R3选自被一至三个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
一个实施方案中公开了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基各自被两个R4基团取代，其中连接至相同或相邻碳原子上的两个R4形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被一至三个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
一个实施方案中公开了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基各自被两个R4基团取代，其中连接至相同或相邻碳原子上的两个R4形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被三个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
一个实施方案中公开了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基各自任选地被1至5个R4基团取代；
各R4独立地选自氧代、甲基和乙基；或者连接至相同或相邻碳原子上的两个R4连接在一起形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1为C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被三个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
一个实施方案中公开了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基各自任选地被1至5个R4基团取代；
各R4独立地选自氧代、甲基和乙基；或者连接至相同或相邻碳原子上的两个R4连接在一起形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1为C1-4卤代烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被三个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
一个实施方案中公开了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基各自任选地被1至5个R4基团取代；
各R4独立地选自氧代、甲基和乙基；或者连接至相同或相邻碳原子上的两个R4连接在一起形成螺环或稠合的C3-6环烷基或4至6元杂环基环；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2为C1-3卤代烷基；
R3选自被3个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
一个实施方案中公开了式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
A’选自C3-7单环环烷基和4至7元单环杂环基；其中C3-7单环环烷基和 4至7元单环杂环基各自被两个R4基团取代，其中连接至相同或相邻碳原子上的两个R4形成螺环或稠合的C3-6环烷基，或者4至6元杂环基环；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被三个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在一些实施方案中，式(Ia)的化合物不是：
Figure BDA0001330738590000211
另一个实施方案中提供了式(Ib)的化合物：
Figure BDA0001330738590000212
或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3各自独立地选自CHR4、O、C＝O和CH2CHR4；前提是X1、 X2和X3中不超过一个是O或C＝O；
各R4独立地选自H和CH3；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被三个R5基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在另一个实施方案中，X3为CHR4；且X1和X2各自独立地为O、CHR4或C＝O。
在另一个实施方案中，X3为CHR4；且X1和X2各自独立地为O或CHR4。
在另一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，–X1–X2–X3–选自–CH2–CH2–CH2–、–CH2–O–CH2–和–O–CH2–CH2–。
在另一个实施方案中，–X1–X2–X3–为–O–CH2–CH2–。
在另一个实施方案中，X1和X3之一为CH2CHR4，X1和X3中另一个为 CHR4；且X2为O、CHR4或C＝O。
在另一个实施方案中，X1为CH2CHR4，X3为CHR4；且X2为O、CHR4或C＝O。
在另一个实施方案中，X3为CH2CHR4，X1为CHR4；且X2为O、CHR4或C＝O。
在另一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，–X1–X2–X3–选自–CH2–CH2–CH2–CH2、–CH2–O–CH2–CH2–、–CH(CH3)–O–CH2–CH2、–CH2–CH2–O–CH2和–CH2–C(O)–CH2–CH2。
在另一个实施方案中，–X1–X2–X3–为–CH2–O–CH2–CH2–。
在另一个实施方案中，R2选自氢、C1-2卤代烷基、甲基和乙基。
在另一个实施方案中，R2选自氢、甲基和CHF2。
在另一个实施方案中，R2为氢。
在另一个实施方案中，R2为C1-3卤代烷基。
在另一个实施方案中，R2为CHF2。
在另一个实施方案中：
Figure BDA0001330738590000221
选自：
Figure BDA0001330738590000222
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000223
为
Figure BDA0001330738590000224
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000231
选自：
Figure BDA0001330738590000232
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000233
选自：
Figure BDA0001330738590000234
在另一个实施方案中：
Figure BDA0001330738590000235
选自：
Figure BDA0001330738590000236
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000241
选自：
Figure BDA0001330738590000242
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000243
选自：
Figure BDA0001330738590000244
在另一个实施方案中，
Figure BDA0001330738590000245
为
Figure BDA0001330738590000246
在另一个实施方案中：
Figure BDA0001330738590000247
为
Figure BDA0001330738590000248
在另一个实施方案中：
Figure BDA0001330738590000249
为
Figure BDA00013307385900002410
在另一个实施方案中：
Figure BDA0001330738590000251
为
Figure BDA0001330738590000252
在另一个实施方案中：
Figure BDA0001330738590000253
为
Figure BDA0001330738590000254
在另一个实施方案中，R1选自H、C1-3烷基、C1-2卤代烷基、和C3-5环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CH2CF3和CH2CHF2，以及环丙基。
在另一个实施方案中，R1为乙基。
在另一个实施方案中，R1选自C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自CH2CF3、CH2CHF2和环丙基。
在另一个实施方案中：
Figure BDA0001330738590000255
为
Figure BDA0001330738590000256
并且R1为乙基。
在另一个实施方案中，R3为被三个R5基团取代的苯基，其中各R5独立地选自甲基、乙基和卤素。
在另一个实施方案中，R3为被三个R5基团取代的苯基，其中各R5独立地选自甲基、氟和氯。
在另一个实施方案中，R3选自：
Figure BDA0001330738590000257
在另一个实施方案中，R3选自：
Figure BDA0001330738590000261
在另一个实施方案中，R3为被3个卤素取代的苯基。
在另一个实施方案中，R3为被2个氟和一个氯取代的苯基。
在另一个实施方案中，R3为
Figure BDA0001330738590000262
在另一个实施方案中：
Figure BDA0001330738590000263
为
Figure BDA0001330738590000264
R1为乙基，且R3为
Figure BDA0001330738590000265
在另一个实施方案中，公开了具有下式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐：
X1、X2和X3各自独立地选自CHR4、O、C＝O和CH2CHR4；前提是X1、 X2和X3中不超过一个是O或C＝O；
各R4独立地选自H和CH3；
R1为C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被一至三个R5基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在另一个实施方案中，公开了具有下式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3各自独立地选自CHR4、O、C＝O和CH2CHR4；前提是X1、 X2和X3中不超过一个是O或C＝O；
各R4独立地选自H和CH3；
R1为C1-4卤代烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被一至三个R5基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在另一个实施方案中，公开了具有下式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3各自独立地选自CHR4、O、C＝O和CH2CHR4；前提是X1、 X2和X3中不超过一个是O或C＝O；
各R4独立地选自H和CH3；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2为C1-3卤代烷基；
R3选自被一至三个R5基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在另一个实施方案中，公开了具有下式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3各自独立地选自CHR4、O、C＝O和CH2CHR4；前提是X1、 X2和X3中不超过一个是O或C＝O；
各R4独立地选自H和CH3；
R1为C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被3个R5基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在另一个实施方案中，公开了具有下式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3各自独立地选自CHR4、O、C＝O和CH2CHR4；前提是X1、 X2和X3中不超过一个是O或C＝O；
各R4独立地选自H和CH3；
R1为C1-4卤代烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3选自被3个R5基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在另一个实施方案中，公开了具有下式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3各自独立地选自CHR4、O、C＝O和CH2CHR4；前提是X1、 X2和X3中不超过一个是O或C＝O；
各R4独立地选自H和CH3；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2为C1-3卤代烷基；
R3选自被3个R5基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在一些实施方案中，式(Ib)化合物不是：
Figure BDA0001330738590000281
在另一个实施方案中，提供了式(Ic)的化合物：
Figure BDA0001330738590000282
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，提供了式(Id)的化合物：
Figure BDA0001330738590000283
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，提供了式(Ie)的化合物：
Figure BDA0001330738590000291
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，提供了式(If)的化合物：
Figure BDA0001330738590000292
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自H、C1-3烷基、C1-2卤代烷基和C3-5环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CH2CF3、 CH2CHF2和环丙基。
在另一个实施方案中，R1为乙基。
在另一个实施方案中，R1选自C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自CH2CF3、CH2CHF2和环丙基。
在另一个实施方案中，提供了式(II)化合物：
Figure BDA0001330738590000293
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R3选自被一至三个R5基团取代的苯基；且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在另一个实施方案中，公开了具有下式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R3选自被三个R5基团取代的苯基；且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在另一个实施方案中，式(II)的化合物为式(IIa)的化合物：
Figure BDA0001330738590000301
在另一个实施方案中，提供了具有下式(III)的化合物：
Figure BDA0001330738590000302
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R3选自被一至三个R5基团取代的苯基；且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在另一个实施方案中，公开了具有下式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R3选自被三个R5基团取代的苯基；且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
在另一个实施方案中，式III化合物为式(IIIa)化合物：
Figure BDA0001330738590000303
在另一个实施方案中，提供了具有如下结构的化合物：
Figure BDA0001330738590000304
Figure BDA0001330738590000311
Figure BDA0001330738590000321
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了具有如下结构的化合物：
Figure BDA0001330738590000322
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了具有如下结构的化合物：
Figure BDA0001330738590000323
Figure BDA0001330738590000331
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了具有如下结构的化合物：
Figure BDA0001330738590000332
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了具有如下结构的化合物：
Figure BDA0001330738590000341
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了具有如下结构的化合物：
Figure BDA0001330738590000342
Figure BDA0001330738590000351
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了式(25-M)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001330738590000352
在另一个实施方案中，提供了式(25b)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001330738590000361
在另一个实施方案中，提供了式(39-M)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001330738590000362
在另一个实施方案中，提供了式(39)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001330738590000363
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种其他的治疗剂。
在另一个实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种抗HIV剂。
在另一个实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、核苷类或核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂及其组合的其他治疗剂。
在另一个实施方案中，所述药物组合物还包含选自阿巴卡韦硫酸酯、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种另外的治疗剂，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二种另外治疗剂。
在另一个实施方案中，所述药物组合物还包含富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨。
在另一个实施方案中，所述药物组合物还包含替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和恩曲他滨。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗在具有或有感染风险的人的HIV 感染的方法，通过给予人治疗有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、 (II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物，或其药学上可接受的盐，或者通过给予式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、 (IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物进行。
在另一个实施方案中，所述在具有或有感染风险的人中治疗HIV感染的方法还包括向人施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，所述在具有或有感染风险的人中治疗HIV感染的方法还包括向人施用治疗有效量的一种或多种另外的抗-HIV试剂。
在另一个实施方案中，在具有或有感染风险的人中治疗HIV感染的方法还包括向人施用治疗有效量的一种或多种另外的选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂，核苷类或核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂及其组合的治疗剂。在具体实施方案中，治疗患有或有感染风险的人的HIV感染的方法还包括给予人治疗有效量的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。
在另一个实施方案中，所述在具有或有感染风险的人中治疗HIV感染的方法还包括给予人治疗有效量的选自阿巴卡韦硫酸酯、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种另外的治疗剂，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二种另外治疗剂。
在另一个实施方案中，所述在具有或有感染风险的人中治疗HIV感染的方法还包括给予人治疗有效量的富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨。
在另一个实施方案中，所述在具有或有感染风险的人中治疗HIV感染的方法还包括给予人治疗有效量的富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨。
在另一个实施方案中，所述在具有或有感染风险的人中治疗HIV感染的方法还包括给予人治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨。
在另一个实施方案中，所述在具有或有感染风险的人中治疗HIV感染的方法还包括给予人治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和恩曲他滨。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)的化合物或其药学上可接受的盐，或者化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、 (25-M)、(25b)、(39-M)或(39)或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗具有或有感染风险的人中治疗HIV感染的用途。
在另一个实施方案中，提供了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、 (IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、 (25b)、(39-M)或(39)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于医学疗法的用途。
在另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗性地治疗HIV感染的式 (Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M) 或(39)的化合物或其药学上可接受的盐，或者式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、 (If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了在治疗中使用具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、 (Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)的化合物的方法。具体而言，提供了治疗哺乳动物(例如人)中HIV病毒增殖、治疗 AIDS或延迟AIDS或ARC症状发作的方法，包括向哺乳动物施用具有式(Ia)、 (Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M) 或(39)，或其立体异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，公开了本文描述的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、 (If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)的化合物，或其药学上可接受的盐在制造用于治疗具有或有感染风险的人的HIV感染的药物中的用途。
在另一个实施方案中，提供了本文描述的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、 (If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)的化合物，或其药学上可接受的盐作为研究工具的用途。
在另一个实施方案中，公开了制造产品，其包含有效治疗HIV感染的组合物，以及包含表示组合物可用于治疗HIV感染的标签的包装材料。示例性的组合物包含本文公开的该实施方案的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、 (IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，公开了抑制HIV复制的方法。该方法包含使病毒在HIV复制被抑制的条件下暴露于有效量的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、 (II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物或其盐。
在另一个实施方案中，公开了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、 (IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物用于抑制HIV整合酶活性的用途。
在另一个实施方案中，公开了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、 (IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)，或其盐用于抑制HIV复制的用途。
本发明还提供了用于本文定义的本发明的任何一种方法的本文中各个式的化合物，及其亚组和实施方案，包括选自式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、 (II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)和(39)化合物，或其药学上可接受的盐，或者式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、 (25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物或其药学上可接受盐的药物组合物，或者本文实施例的具体化合物的一种，或者其盐。
应理解，如前所述的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)和(39)的化合物的任一种实施方案，以及本文所述的在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、 (25b)、(39-M)或(39)化合物中的任何具体的取代基A’、R1、R2、R3、R4、R5、 X1、X2或X3基团可以独立地与式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、 (III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物中的任一种其他实施方案和 /或取代基一起，形成上文中没有具体写出的实施方案。此外，如果在特定的实施方案和/或权利要求中针对任何特定的A’、R1、R2、R3、R4、R5、X1、 X2或X3列出一个列表的取代基，则应理解，各个单独的取代基可以从该特定的技术方案和/或权利要求中删除，并且剩余的取代基列表应被认为是落入本文公开的实施方案的范围内。
药物组合物
为给药的目的，在一些实施方案中，本文描述的化合物作为原始的化学品给予或被配制为药物组合物给予。在本文公开的实施方案范围内的药物组合物包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、 (25b)、(39-M)或(39)化合物，以及药学可接受的赋形剂。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)的化合物以有效治疗特定的疾病或病症的量存在于组合物中。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物的活性可由本领域技术人员通过例如在下文的实施例中描述的方法确定。合适的浓度和剂量可由本领域技术人员容易地确定。
本文公开的实施方案的化合物或其药学上可接受的盐以纯形式或合适的药物组合物的形式施用可以通过任何所接受的给予类似用途的药剂的方式进行。本文公开的实施方案的药物组合物可以通过将本文公开的实施方案的化合物与适当的药学上可接受的赋形剂组合来制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球和气溶胶。施用这种药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、口腔、直肠、阴道和鼻内。本文公开的实施方案的药物组合物可以配制成使得其中包含的活性成分在向组合物施用给患者时是生物可利用的。被施用于受试者或患者的组合物采取一种或多种剂量单位的形式，其中例如片剂可以是单一剂量单位，并且本文公开的实施方案的化合物的气雾剂形式的容器可以保存多个剂量单位。制备这种剂型的实际方法是已知的，或者对于本领域技术人员将是显而易见的；例如，参见Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。在任何情况下，待施用的组合物将包含治疗有效量的本文公开的实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，用于根据本文的教导治疗感兴趣的疾病或病症。
本文公开的药物组合物可以通过制药领域公知的方法制备。例如，打算通过注射施用的药物组合物可以通过将本文公开的实施方案的化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液来制备。可以加入表面活性剂以促进均匀溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是与本文公开的实施方案的化合物非共价相互作用以促进化合物在水性递送系统中的溶解或均匀悬浮的化合物。
本文公开的实施方案的化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用，该量将根据多种因素而变化，包括所用具体化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用长度；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食习惯；给药模式和时间；排泄率；药物组合；特定疾病或病症的严重程度；以及受试者正在接受的治疗。
组合疗法
在一些实施方案中，提供了用于治疗或预防患有或有患感染风险的人的HBV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种，或一至三种，或一至四种)另外的治疗剂组合。在一个实施方案中，提供了用于治疗患有或有患感染风险的人的HBV感染的方法，包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一至三种、或一至四种)另外的治疗剂的组合。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗HBV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种适于治疗HBV感染的其他治疗剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如，任何式(Ia)、(Ib)、 (Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39) 化合物)可以与一种或多种另外的治疗剂以式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、 (II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物的任何剂量组合 (例如，50mg至1000mg化合物)。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一至三种)另外的治疗剂，以及药学上可接受的赋形剂的组合。
在一个实施方案中，提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如一、二、三、一种或两种，或一至三种)另外的治疗剂组合的试剂盒。
在上述实施方案中，其他治疗剂可以是抗-HIV剂。例如，在一些实施方案中，其他治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类或非核苷酸类 HIV逆转录酶抑制剂、核苷类或核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非催化位点(变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂(例如CCR5抑制剂、gp41抑制剂(即融合抑制剂)和CD4连接抑制剂)、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、HIV疫苗、HIV成熟抑制剂，潜伏期逆转剂(例如，组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶 C(PKC)激活剂和BRD4抑制剂)，靶向HIV衣壳的化合物(“衣壳抑制剂”，例如衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂、HIV p24衣壳蛋白抑制剂)，药代动力学增强剂，基于免疫的疗法(例如Pd-1调节剂、Pd-L1调节剂、Toll样受体调节剂、IL-15激动剂)、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如
Figure BDA0001330738590000421
Figure BDA0001330738590000422
Fab衍生物)，包括那些靶向HIV gp120或gp41的那些、用于HIV的组合药物，HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、 DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合性谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含有COMM结构域的蛋白1调节剂、 HIV核糖核酸酶H抑制剂，逆转录酶调节剂，CDK-9抑制剂、Dendritic ICAM-3 捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X 抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、PI3K抑制剂、公开于如下文献中的化合物：WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)、WO 2013/091096A1(BoehringerIngelheim)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、US20140221380(JapanTobacco)、US20140221378 (Japan Tobacco)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497 (Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728 (GileadSciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO 2012/003498 (Gilead Sciences)，以及WO 2013/006792(Pharma Resources)和其他治疗 HIV的药物，以及其组合。
在一些实施方案中，其他治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂，非核苷或非核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂、核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂、 HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂，及其组合。
在一些实施方案中，将式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、 (IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物配制为片剂，其可任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在一些实施方案中，片剂可以含有用于治疗HIV的另一种活性成分，例如HIV蛋白酶抑制剂、非核苷或非核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂、核苷或核苷酸逆转录酶HIV抑制剂、 HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂，药代动力学增强剂，及其组合。
在一些实施方案中，这样的片剂适合每日一次给药。在一些实施方案中，其他治疗剂选自以下的一种或多种：
(1)组合药物，其选自：
Figure BDA0001330738590000433
(依发韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、
Figure BDA0001330738590000434
(
Figure BDA0001330738590000435
利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、
Figure BDA0001330738590000436
(艾维雷韦+考西司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、多替拉韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、
Figure BDA0001330738590000437
(多替拉韦+阿巴卡韦+拉米夫定)、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、多替拉韦+利匹韦林、硫酸阿扎那韦+考西司他、达芦那韦+考西司他、依发韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐 +恩曲他滨+考西司他+艾维雷韦、Vacc-4x+罗米地新、达芦那韦+替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐+恩曲他滨+考西司他、APH-0812、拉替拉韦+ 拉米夫定、
Figure BDA0001330738590000431
(
Figure BDA0001330738590000432
洛匹那韦+利托那韦)、硫酸阿扎那韦+ 利托那韦、
Figure BDA0001330738590000441
(齐多夫定+拉米夫定、AZT+3TC)、
Figure BDA0001330738590000442
(
Figure BDA0001330738590000443
硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、ABC+3TC)、
Figure BDA0001330738590000444
(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定、ABC+AZT+3TC)、
Figure BDA0001330738590000445
(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨、TDF+FTC)、替诺福韦+拉米夫定和拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯；
(2)HIV蛋白酶抑制剂，选自：氨普那韦、阿扎那韦、呋山那韦、呋山那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、达芦那韦、 DG-17、TMB-657(PPL-100)和TMC-310911；
(3)非核苷或非核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂，选自地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、奈韦拉平、依曲韦林、达匹韦林、多拉韦林、利匹韦林、依发韦仑、KM-023、VM-1500、香菇多糖(lentinan)和AIC-292；
(4)核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂，选自
Figure BDA0001330738590000446
和
Figure BDA0001330738590000447
EC (去羟肌苷、ddl)、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、辛沙夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、amdoxovir、艾夫他滨、阿洛夫定、phosphazid、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、阿立他滨、 amdoxovir、KP-1461、福沙夫定替酯(fosalvudinetidoxil)、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、阿德福韦、阿德福韦二新戊酰氧甲酯和festinavir；
(5)HIV整合酶抑制剂，选自姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化：抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、拉替拉韦、艾维雷韦、多替拉韦和卡替拉韦；
(6)HIV非催化位点，或变构整合酶抑制剂(NCINI)，选自CX-05168、 CX-05045和CX-14442；
(7)HIVgp41抑制剂，选自恩夫韦肽、西夫韦肽(sifuvirtide)和albuvirtide；
(8)HIV进入抑制剂，选自塞尼韦罗(cenicriviroc)；
(9)HIV gp120抑制剂，选自Radha-108(Receptol)和BMS-663068；
(10)CCR5抑制剂，选自阿拉韦罗、维立韦罗、马拉韦罗、塞尼韦罗、 PRO-140、Adaptavir(RAP-101)、TBR-220(TAK-220)、尼非韦罗(TD-0232)、 TD-0680和vMIP(Haimipu)；
(11)CD4连接抑制剂，选自伊巴珠单抗；
(12)CXCR4抑制剂，选自普乐沙福、ALT-1188、vMIP和Haimipu；
(13)药代动力学增强剂，选自考西司他和利托那韦；
(14)基于免疫的治疗，选自dermaVir、白细胞介素-7、plaquenil(羟氯喹)、proleukin(阿地白介素，IL-2)、干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ、羟基脲、麦考酚酸(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-2、IL-12、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、 Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、toll-样受体调节剂(TLR1、TLR2、 TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12 和TLR13的调节剂)、林托莫德和IR-103；
(15)HIV疫苗，选自肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、病毒样颗粒疫苗(假病毒疫苗)、CD4源性肽疫苗、疫苗组合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、 Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、 PEP-6409,Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、multiclade DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、VRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、Tat Oyi疫苗、AVX-201、 HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多价-ICLC佐剂疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、AGS-004、gp140[δ]V2.TV1+ MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、 Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、 NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、 GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、 ETV-01和DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)；
(16)HIV抗体，双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(例如
Figure BDA0001330738590000461
Figure BDA0001330738590000462
Fab衍生物)，包括BMS-936559、 TMB-360和靶向HIV gp120或gp41的那些，选自巴维昔单抗(bavituximab)、 UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、 PGT121、MDX010(伊匹单抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8和 VRC07；
(17)潜伏期反转剂，选自组蛋白去乙酰抑制剂，如罗米地新、伏林司他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat)；蛋白酶体抑制剂如Velcade；蛋白激酶C(PKC)激活剂例如Indolactam、Prostratin、Ingenol B和DAG-内酯，离子霉素(Ionomycin)、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4抑制剂、IL-15、JQ1、 disulfram和两性霉素B；
(18)HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂，选自偶氮甲酰胺；
(19)HIV成熟抑制剂，选自BMS-955176和GSK-2838232；
(20)PI3K抑制剂，选自伊德利塞、AZD-8186、布帕利塞、CLR-457、匹替利司、奈拉替尼、利戈舍替、利戈舍替钠、EN-3342、TGR-1202、阿吡利塞、度维利塞、UCB-5857、他司利塞、XL-765、吉达利塞、VS-5584、可泮利塞、CAI乳清酸盐、哌立福新、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴利塞、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、匹拉利塞、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、 ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利塞、LY-3023414、 SAR-260301和CLR-1401；
(21)如下文件中公开的化合物：WO 2004/096286(Gilead Sciences)、 WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、 WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO 2013/006792(PharmaResources)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(BoehringerIngelheim)、WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(GileadSciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323 (Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO 2012/003498(Gilead Sciences)；以及
(22)用于治疗HIV的其他药物，选自BanLec、MK-8507、AG-1105、 TR-452、MK-8591、REP 9、CYT-107、阿拉泊韦、NOV-205、IND-02、美腾法林、PGN-007、Acemannan、Gamimune、Prolastin、1,5-二咖啡酰奎宁酸、 BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hlviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、 HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、SCY-635、纳曲酮和PA-1050040(PA-040)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与两种其他治疗剂组合。在其他实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与三种其他治疗剂组合。在进一步的实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与四种其他治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与非核苷类逆转录酶 HIV抑制剂以及非核苷类逆转录酶HIV抑制剂组合。在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂以及非核苷类逆转录酶HIV抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂以及HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另一个实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂，非核苷类逆转录酶HIV抑制剂，以及HIV蛋白酶抑制化合物。在另一个实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂、非核苷类逆转录酶HIV抑制剂以及药代动力学增强剂组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与至少一种核苷类逆转录酶HIV抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与两种核苷或核苷酸类逆转录酶HIV抑制剂组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与一种、两种、三种或四种或更多种其他治疗剂组合，所述治疗剂选自：
Figure BDA0001330738590000481
(多替拉韦+阿巴卡韦+拉米夫定)、多替拉韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、拉替拉韦、
Figure BDA0001330738590000482
(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨、 TDF+FTC)、马拉韦罗、恩夫韦肽、
Figure BDA0001330738590000483
(
Figure BDA0001330738590000484
硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、ABC+3TC)、
Figure BDA0001330738590000485
(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定、 ABC+AZT+3TC)、阿德福韦、阿德福韦二新戊酰氧甲酯、
Figure BDA0001330738590000486
(艾维雷韦+考西司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、利匹韦林、盐酸利匹韦林、
Figure BDA0001330738590000487
(
Figure BDA0001330738590000488
利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、考西司他、
Figure BDA0001330738590000489
(依发韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、多替拉韦、艾维雷韦、
Figure BDA00013307385900004810
(
Figure BDA00013307385900004811
洛匹那韦+ 利托那韦)、利托那韦、恩曲他滨、硫酸阿扎那韦+利托那韦、达芦那韦、拉米夫定、Prolastin、呋山那韦、呋山那韦钙、依发韦仑、
Figure BDA00013307385900004812
(齐多夫定+拉米夫定、AZT+3TC)、依曲韦林、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、干扰素、去羟肌苷、司他夫定、茚地那韦、硫酸茚地那韦、替诺福韦+拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、阿地白介素、扎西他滨、替拉那韦、氨普那韦、地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、Radha-108(Receptol)、Hlviral、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、依发韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、phosphazid、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与选自硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一其他治疗剂，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二其他治疗剂组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与选自替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一其他治疗剂，以及第二其他治疗剂组合，其中所述第二其他治疗剂为恩曲他滨.
在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与 5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30 或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、 (Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物)可以以任何化合物给药量(例如，50mg至500mg的化合物)与本文给出的试剂组合，正如各给药组合具体和单独列出的那样。
在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与 200-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦酯，以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与200-250；200-300；200-350；250-350；250-400；
350-400；300-400或250-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦酯，以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋
酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦酯以及200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(II)、(IIa)、(III)、 (IIIa)、(25-M)、(25b)、(39-M)或(39)化合物)可以以任何化合物给药量(例如，50mg至500mg的化合物)与本文给出的试剂组合，正如各给药组合具体和单独列出的那样。
在一些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种如上所述的其他治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序给药时，该组合可以两次或更多次给药。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种其他治疗剂以单一剂型组合，用于同时给予患者，例如以固体剂型用于口服给药。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同给药通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物和一种或多种其他治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种其他治疗剂都存在于患者体内。
联合施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物，例如在施用一种或多种其他治疗剂的几秒、几分钟或几小时内施用本文公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在一段时间(例如1-12小时)后施用单位剂量的本文公开的化合物。
总体合成步骤
一些实施方案也涉及可用于制备本发明的化合物或其药学可接受的盐的方法和中间体。
现在通过参考用于本文的一般制备的示例性合成方案和随后的具体实施例来描述在实施方案的方法中有用的示例性化学实体。本领域技术人员将认识到，为了获得本文中的多种化合物，可以适当地选择起始材料，使得最终所需的取代基将通过适当的或不具有保护的方式进行反应方案以产生所需的产物。或者，可能需要或期望地是采用合适的基团来代替最终期望的取代基，该基团在反应方案中携带并在需要时采用期望的取代基替换。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以以与特定侧基的官能团相容的任何顺序来执行。
本公开的化合物的代表性合成在下面的方案和下面的具体实施例中进行了描述。提供方案1和2作为本发明的另外的实施方案，并且说明了用于制备具有式(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)和(IIIa)的化合物的一般方法，并且其可用于制备具有式(Ia)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)和(IIIa)的其它化合物。该方法适用于宽范围的官能团。
路线1
Figure BDA0001330738590000511
受保护的二胺a1可以在弱碱(例如碳酸氢钠)存在下在水和醇溶剂的混合物中与取代的吡喃酮b1合并。用强酸或氢化除去保护基团Rd后，用较强碱如DBU加热，形成三环c1。c1可以在碱的存在下用烷基化剂(例如MeI 或EtI)处理，然后水解酯以产生化合物d1。d1可以在诸如HATU或EDCI 的偶联试剂存在下用胺如取代的苄基胺处理以产生e1。e1可以在合适的试剂如溴化镁或溴化锂或钯碳上在氢气氛下进行脱保护，得到f1。
路线2
Figure BDA0001330738590000521
受保护的氨基-内半缩醛a2可以在弱碱(如碳酸氢钠)存在下在水和醇溶剂的混合物中与取代的吡喃酮b2合并，得到中间体c2。由-O-Rb表示的酯的水解可以用1当量的适当氢氧化物试剂如氢氧化锂或氢氧化钠来完成。此时，由-O-Rc表示的酯的酯交换可以使用合适的醇盐试剂如异丙醇锂来实现，之后使用试剂如HATU或EDCI与适当的苄基胺的酰胺偶联产生中间体d2。使用强酸如甲磺酸进行内半缩醛脱保护，然后用伯胺(R1NH2)如乙胺或甲胺加热，得到三环e2。e2可以在合适的试剂如溴化镁或溴化锂或钯碳的存在下在氢气氛下脱保护，得到f2。
如下的实施例示出了多种制备本公开的化合物的方法，即式(Ia)的化合物：
Figure BDA0001330738590000522
其中A’、R1、R2和R3如上文定义。应理解，本领域技术人员能够通过类似的方法或者通过结合其他本领域技术人员已知的方法制备这些化合物。还应理解，本领域技术人员能够以下文描述的类似的方式使用合适的原料并按需调整合成方法的参数制备下文未具体示出的式(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III) 和(IIIa)人其他化合物。一般而言，原料组分可通过例如Sigma Aldrich、 Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA 等获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见例如高等有机化学：反应、机理和结构，第5版(Wiley,2000年12月))，或如本文描述的制备。以下实施例仅出于示例的目的提供，而非限制性的。
实施例
实施例1
化合物1的制备
Figure BDA0001330738590000531
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反应物1-A(0.165g，1.45mmol)、1-B(0.50g，1.45mmol)和NaHCO3(0.25g, 2.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用水洗涤两次并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到1-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:397。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在THF(5mL)中的反应物1-C(0.11g， 0.27mmol)。将NaH(0.033g，60％，在矿物油中，0.81mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将MeI(0.04g，0.27mmol) 加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将水(0.5ml)滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用1N HCl酸化后，将溶液浓缩以完全除去溶剂，粗品1-D不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:383.
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物1-D(步骤2的粗产物，0.27mmol)， 2,4,6-三氟苯基甲胺(0.084g，0.52mmol)、DIPEA(0.169g，1.3mmol)和 HATU(0.20g，0.52mmol)的DCM(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3两次，饱和NH4Cl洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到1-E。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:526。
步骤4
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入TFA(2mL)中的反应物1-E(0.03g， 0.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩，剩余物通过 CombiFlash(12g柱，用过的柱)纯化，使用0至20％MeOH的EtOAc溶液作为洗脱液，得到化合物1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.40(d,J＝6.1Hz, 1H),8.47(s,1H),6.58(dd,J＝8.7,7.5Hz,2H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H),3.73(td, J＝10.6,4.0Hz,1H),3.54-3.25(m,1H),3.03(s,3H),2.83-2.56(m,1H),2.56- 2.30(m,1H),2.23-1.78(m,4H),1.76-1.21(m,3H)。19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-109.17(t,J＝8.3Hz,1F),-112.03(t,J＝7.0Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+实测值:436。
实施例2
制备化合物2
Figure BDA0001330738590000551
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反应物2-A(0.33g，2.9mmol)，1-B(1.0g，2.9mmol)和NaHCO3(0.5g，5.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc (50mL)中，用水洗涤两次并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到2-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:397.
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物2-C(0.22g，0.54mmol)的DMF (5mL)溶液。将NaH(0.066g，60％，在矿物油中，1.62mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将MeI(0.08g，0.54mmol) 加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。将水(0.5ml) 滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用1N HCl酸化后，将溶液浓缩以完全除去溶剂，粗品2-D不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:383.
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物2-D(步骤2的粗产物，0.54mmol)、 2,4,6-三氟苯基甲胺(0.168g，1.04mmol)，DIPEA(0.34g，2.6mmol)和HATU (0.40g，1.04mmol)在DCM(20ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，饱和NH4Cl洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到2-E。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:526.
步骤4
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物2-E(0.03g，0.06mmol)的TFA (2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩，剩余物通过CombiFlash(12g柱，用过滤柱)纯化，使用EtOAc-20％MeOH的EtOAc 溶液作为洗脱剂，得到化合物2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.48(t,J＝5.1 Hz,1H),8.55(s,1H),7.26(s,1H),6.65(dd,J＝8.8,7.5Hz,2H),4.66(d,J＝5.7 Hz,2H),3.83(td,J＝10.9,4.1Hz,1H),3.65-3.42(m,1H),3.13(s,3H),2.90-2.61(m,1H),2.57-2.40(m,1H),2.07(dd,J＝43.2,12.6Hz,2H),1.85-1.26(m, 4H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-109.35(m,1F),-112.49(m,2F). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:436。
实施例3
制备化合物3
Figure BDA0001330738590000571
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在乙醇(30ml)和水(30ml)中的反应物3-A(0.66g，5.8mmol)、1-B(2.0g，5.8mmol)和NaHCO3(0.97g，11.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc (100mL)中，用水洗涤两次并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗涤，得到3-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值：397。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物3-C(0.11g，0.27mmol)的DMF (5mL)溶液。将NaH(0.033g，60％，在矿物油中，0.81mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将MeI(0.04g，0.27mmol) 加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。将水(0.5ml) 滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用1N HCl酸化后，将溶液浓缩以完全除去溶剂，粗品3-D不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:383.
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物3-D(步骤2的粗产物，0.27mmol)、 2,4,6-三氟苯基甲胺(0.084g，0.52mmol)、DIPEA(0.169g，1.3mmol)和HATU(0.20g，0.52mmol)的DCM(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，饱和NH4Cl洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到3-E。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:526.
步骤4
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物3-E(0.10g，0.19mmol)的TFA (2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩，剩余物通过CombiFlash(12g柱，用过的滤柱)纯化，使用EtOAc-20％MeOH的EtOAc 溶液作为洗脱剂，得到化合物3，为顺式对映异构体的混合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.37(s,1H),7.19(t,J ＝8.6Hz,2H),4.80-4.31(m,3H),3.99(d,J＝5.6Hz,1H),3.13(s,3H),1.97(s,1H),1.87-1.62(m,3H),1.43(d,J＝37.9Hz,4H).19F NMR(376MHz, DMSO-d6)δ-74.89,-108.61--110.08(m,1F),-112.47(t,J＝7.2Hz,2F). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:436.
实施例4
制备化合物4
Figure BDA0001330738590000591
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在乙醇(30ml)和水(30ml)中的反应物4-A(1.86g，8.7mmol)、1-B(3.0g，8.7mmol)和NaHCO3(1.45g，17.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(100mL) 中，用水洗涤两次并用Na2SO4干燥。浓缩后，将粗品溶于4N HCl/二噁烷 (40ml)中，并在室温下搅拌3小时除去Boc保护基。将反应混合物再次浓缩。将剩余物和DBU(6.5g，43.5mmol)溶于EtOH中并加热至50℃20分钟。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到4-C。 LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:397.
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在THF(10mL)中的反应物4-C(0.4g， 1.0mmol)。将NaH(0.08g，60％，在矿物油中，2.0mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将MeI(0.142g，1.0mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。将水(1ml)滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用 1N HCl酸化后，将溶液浓缩以完全除去溶剂，粗产物4-D不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:383。
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物4-D(步骤2的粗产物，1.0mmol)、 2,4,6-三氟苯基甲胺(0.34g，2.1mmol)、DIPEA(0.68g，5.2mmol)和HATU (0.80g，2.1mmol)的DCM(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，饱和NH4Cl洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到4-E。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:526。
步骤4
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物4-E(0.10g，0.19mmol)的TFA (2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩，剩余物通过CombiFlash(12g柱，用过的滤柱)纯化，使用EtOAc-20％MeOH的EtOAc 溶液作为洗脱剂，得到化合物4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H), 10.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.37(s,1H),7.19(t,J＝8.6Hz,2H),4.80-4.31(m,3H), 3.99(d,J＝5.6Hz,1H),3.11(s,3H),1.97(s,1H),1.87-1.62(m,3H),1.43(d,J ＝37.9Hz,4H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-108.61--110.08(m,1F), -112.47(t,J＝7.2Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:436。
实施例5
制备化合物5
Figure BDA0001330738590000611
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物4-C(0.4g，1.0mmol)的THF (10mL)溶液。将NaH(0.2g，60％，在矿物油中，5.0mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中加入乙基碘 (0.32g，2.0mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。将水(1ml)滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用1N HCl酸化后，浓缩溶液以完全除去溶剂，粗产物5-B不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:397。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物5-B(步骤2的粗产物，1.0mmol)、 2,4,6-三氟苯基甲胺(0.33g，2.0mmol)、DIPEA(0.65g，5.0mmol)和HATU (0.77g，2.0mmol)的DCM(10ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1 小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，饱和NH4Cl洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到5-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:540。
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物5-C(0.10g，0.19mmol)的TFA (2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩，剩余物通过CombiFlash(12g柱，用过的滤柱)纯化，使用EtOAc-20％MeOH的EtOAc 作为洗脱剂，得到化合物5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H), 10.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.35(s,1H),7.18(dd,J＝9.3,7.9Hz,2H),4.69-4.43 (m,2H),4.29(m,1H),4.06-3.79(m,2H),3.31-3.01(m,1H),2.18(s,1H),1.98 -1.58(m,3H),1.61-1.34(m,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).19F NMR(376MHz, DMSO-d6)δ-109.37(m,1F),-111.01--114.55(m,2F).LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+实测值:450。
实施例6
制备化合物6
Figure BDA0001330738590000631
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物6-A(0.70g，4.1mmol)、6-B(1.0g， 4.1mmol)和NaHCO3(0.69g，8.3mmol)在甲醇(10ml)和水(10ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc (100mL)中，用水洗涤两次并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到6-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:293。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物6-C(0.1g，0.34mmol)的DMF (10mL)溶液。将NaH(0.041g，60％，在矿物油中，1.0mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中加入MeI (0.1g，0.68mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。将水(0.5ml) 滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用1N HCl酸化后，浓缩溶液以完全除去溶剂，粗产物6-D不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:293。
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物6-D(步骤2的粗产物，0.27mmol)、 2,4,6-三氟苯基甲胺(0.088g，0.55mmol)，DIPEA(0.177g，1.4mmol)和 HATU(0.21g，0.55mmol)的DCM(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，饱和NH 4Cl洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到6-E。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:436。
步骤4
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物6-E(0.05g，0.11mmol)和溴化镁(0.05g，0.3mmol)的乙腈(5mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。10 分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入一些水(约 5mL)，过滤形成的固体并用水洗涤。将固体转移到小瓶中并冻干过夜，得到化合物6。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.47(s,1H),8.26(s,1H),6.79-6.54(m,2H),4.66(d,J＝5.7Hz,2H),4.01(td,J＝10.5,7.0Hz,1H),3.72(td,J＝ 11.4,7.0Hz,1H),3.12(s,3H),2.68-2.41(m,1H),2.31(d,J＝10.3Hz,1H), 2.22-1.95(m,3H),2.02-1.73(m,1H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ -109.17(m,1F),-112.02(t,J＝7.0Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:422.
实施例7
制备化合物7
Figure BDA0001330738590000651
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物7-A(0.1g，0.33mmol；7-A以类似于1-C的方式，使用6-B代替1-B制备)的DMF(5mL)溶液。将NaH (0.06g，60％，在矿物油中，1.5mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.23g，1.0mmol) 加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。滴加水(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用1N HCl酸化后，将溶液浓缩以完全除去溶剂，粗产物7-B不经进一步纯化用于下一步骤。 LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:375。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物7-B(步骤1的粗产物，0.33mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.13g，0.82mmol)、DIPEA(0.53g，4.0mmol)和HATU (0.37g，0.98mmol)在DCM(5ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌 1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，饱和NH4Cl洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到7-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:518。
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物7-C(0.02g，0.04mmol)和溴化镁(0.02g，0.1mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将反应混合物加热至50℃。 10分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水 (约5mL)，并将形成的固体过滤，用水洗涤。将固体转移到小瓶中并冻干过夜以得到化合物7。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.32(s,1H),8.52(s,1H), 6.58(dd,J＝8.7,7.5Hz,2H),4.79(dd,J＝15.9,8.8Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz, 2H),3.78(ddd,J＝15.0,11.7,6.1Hz,2H),3.59(td,J＝10.5,4.4Hz,1H),2.69(d, J＝12.2Hz,1H),2.41(s,1H),2.03(dd,J＝37.1,9.3Hz,2H),1.64(q,J＝10.4, 8.3Hz,1H),1.39(q,J＝9.9,7.5Hz,3H).19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-69.01 (t,J＝8.5Hz,3F),-109.05(t,J＝7.7Hz,1F),-112.05(t,J＝7.0Hz,2F). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:504。
实施例8
制备化合物8
Figure BDA0001330738590000671
步骤1
向250mL 1颈圆底烧瓶中加入反应物8-A(2.0g，17.1mmol)和三乙胺 (2.1g，20.7mmol)的THF(40ml)溶液。将反应混合物冷却至0℃。将氯甲酸苄酯(3.2g，19.0mmol)滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(100mL)中，用水洗涤两次并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc 洗脱，得到8-B。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:252.
步骤2
向250mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物8-B(1.6g，6.4mmol)、苯甲酸 (1.24g，10.2mmol)和三苯基膦(3.67g，14.0mmol)的THF(40ml)溶液。将反应混合物冷却至0℃。将DIAD(3.0g，14.6mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩；粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到8-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:356。
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物8-C(0.36g，1.0mmol)在THF (10mL)和MeOH(5mL)中的溶液。向反应混合物中加入1N KOH(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用1N HCl酸化后，浓缩溶液以完全除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到8-D。 LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:252。
步骤4
向250mL 1颈圆底烧瓶中加入反应物8-D(1.0g，4.0mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.94g，6.0mmol)和三苯基膦(2.3g，9.0mmol)的THF(30ml)溶液。将反应混合物冷却至0℃。将DIAD(1.77g，9.0mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到8-E。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:381。
步骤5
向100mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物8-E(1.2g，3.0mmol)的乙醇 (20mL)溶液。向反应混合物中加入水合肼(0.79g，16.0mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温。过滤除去固体后，将滤液浓缩并在高真空下浓缩1小时。将粗制的8-F用于下一步骤，无需进一步纯化和表征。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:251。
步骤6
向250mL 1颈圆底烧瓶中加入反应物8-F(0.7g，2.8mmol)、DIPEA(1.3g， 10mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.6mmol)在DCM(20毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc (100mL)中，用水洗涤两次并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到8-G。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:351。
步骤7
向100mL的1颈圆底烧瓶中加入反应物8-G(0.23g，0.65mmol)的乙醇 (20mL)溶液。中的Pd(OH)2/C(0.05g)被加入反应混合物中。将反应混合物在H2下搅拌1小时。过滤除去固体后，将滤液浓缩并在高真空下浓缩1小时。将粗制的8-H用于下一步骤，无需进一步纯化和表征。LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+实测值:217。
步骤8
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物8-H(0.13g，0.6mmol)、6-B(0.14g，0.6mmol)和NaHCO3(0.11g，1.3mmol)的乙醇(10ml)和水(10ml)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc (100mL)中，用水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，将粗产物溶于4N HCl/ 二噁烷(3.3ml)中，并在室温下搅拌3小时除去Boc保护基。将反应混合物再次浓缩。将剩余物和DBU(0.49g，3.0mmol)溶于MeOH(10mL)中并加热至50℃20分钟。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到8-J。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:309。
步骤9
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物8-J(0.01g，0.16mmol)的DMF (5mL)溶液。将NaH(0.032g，60％，在矿物油中，0.8mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.075g，0.32mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。将水(1ml) 滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用1N HCl酸化后，浓缩溶液以完全除去溶剂，粗产物8-K不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:377.
步骤10
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物8-K(步骤1的粗产物，0.16mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.064g，0.4mmol)、DIPEA(0.26g，2.0mmol)和HATU (0.18g，0.48mmol)的DCM(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤 (两次)，用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到8-L。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:520。
步骤11
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物8-L(0.02g，0.04mmol)和溴化镁(0.02g，0.1mmol)的乙腈(5mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。10 分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水(约 5mL)，将形成的固体过滤并用水洗涤。将固体转移到小瓶中并冻干过夜，得到化合物8。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.25(s,1H),8.19(s,1H),6.66(t, J＝8.2Hz,2H),4.82(d,J＝10.7Hz,2H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),4.41-4.12(m,1H),3.90(d,J＝63.1Hz,1H),3.77-3.48(m,2H),2.53-2.20(m,2H),1.94(d,J ＝52.4Hz,1H),1.63(s,1H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-69.01(t,J＝8.3Hz, 3F),-109.04(d,J＝8.7Hz,1F),-112.07(d,J＝7.1Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+实测值:506。
实施例9
制备化合物9
Figure BDA0001330738590000711
步骤1
向250mL 1-颈圆底烧瓶中加入反应物9-A(2.0g，17.1mmol)和三乙胺 (2.1g，20.7mmol)的THF(40ml)溶液。将反应混合物冷却至0℃。将氯甲酸苄酯(3.2g，19.0mmol)滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(100mL)中，用水洗涤两次并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc 洗脱，得到9-B。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:252.
步骤2
向250mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物9-B(2.0g，8.0mmol)的DCM (34ml)溶液。将戴斯马丁高碘烷(4.1g，9.6mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩；粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到9-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:250。
步骤3
向100mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物9-C(1.0g，4.0mmol)和叔丁基亚磺酰胺(0.58g，4.8mmol)的THF(20mL)溶液。将乙醇钛(1.8g，8.0mmol) 加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc (100mL)稀释。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(2mL)。将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩以完全除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到9-D。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:353。
步骤4
向250mL 1-颈圆底烧瓶中加入反应物9-D(0.5g，1.4mmol)和二氟甲基苯磺酸酯(0.28g，0.14mmol)在THF(10ml)中的溶液。将反应混合物冷却至-78℃。将LiHMDS(3mL，1N于THF中，3mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(5mL)淬灭。层分离后，将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到9-E。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:545。
步骤5
向100mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物9-E(1.7g，3.1mmol)和Na2HPO3 (4.4g，31.0mmol)的甲醇(20mL)溶液。将反应混合物冷却至-20℃。将 Na/Hg(4.2g，19.0mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在-20℃下搅拌2小时。反应溶液倒入另一烧瓶中。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到9-F。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:405。
步骤6
向100mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物9-F(0.62g，1.5mmol)的乙醇 (20mL)溶液。向反应混合物中加入Pd(OH)2/C(0.12g)。将反应混合物在 H2下搅拌1小时。过滤除去固体后，将滤液浓缩并在高真空下浓缩1小时。将粗制9-G用于下一步骤，无需进一步纯化和表征。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:271。
步骤7
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反应物9-G(0.39g，1.44mmol)、1-B(0.5g，1.44mmol)和NaHCO3(0.24g，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc (100mL)中，用水洗涤两次并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗品溶于4N HCl/ 二噁烷(2ml)中，室温下搅拌3小时除去Boc保护基。将反应混合物再次浓缩。将剩余物和DBU(1.1g，7.0mmol)溶于MeOH(10mL)中，加热至 50℃20分钟。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到9-I。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:449。
步骤8
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物9-I(0.08g，0.18mmol)的DMF (10mL)溶液。将NaH(0.022g，60％，在矿物油中，0.54mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。加入MeI(0.05g，0.36mmol)，将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。滴加水(0.5ml)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用1N HCl酸化后，将溶液浓缩以完全除去溶剂，粗产物9-J不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+实测值:435。
步骤9
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物9-J(步骤1的粗产物，0.18mmol)、 2,4,6-三氟苯基甲胺(0.033g，0.2mmol)、DIPEA(0.25g，1.9mmol)和HATU (0.18g，0.48mmol)的DCM(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到9-K。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:578。
步骤10
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物9-K(0.02g，0.04mmol)的TFA (2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩，剩余物通过CombiFlash(12g柱，用过的滤柱)纯化，使用EtOAc-20％MeOH的EtOAc 溶液作为洗脱剂，得到化合物9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(s,1H), 6.98-6.82(m,2H),6.13(t,J＝54.3Hz,1H),5.05-4.85(m,1H),4.72-4.55(m, 2H),4.15-3.86(m,2H),3.74-3.47(m,2H),3.25(s,3H),2.51(d,J＝15.8Hz, 1H),2.19-1.97(m,1H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-110.68(m,1F), -114.27(t,J＝7.3Hz,2F),-128.99(dd,J＝288.0,54.2Hz,1F),-132.26(dd,J＝ 288.0,54.5Hz,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:488。
实施例10
制备化合物10
Figure BDA0001330738590000751
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物10-A(0.15g，0.49mmol，实施例 35中说明的10-A的合成)在DMF(3mL)中的溶液。将NaH(0.082g，60％，在矿物油中，2.0mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5 分钟。加入MeI(0.1g，0.68mmol)，将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。滴加水(0.5ml)，将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用1N HCl酸化后，浓缩溶液以完全除去溶剂，粗产物10-B不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:309。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物10-B(步骤1的粗产物， 0.27mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.043g，0.27mmol)、DIPEA(0.33g，2.5mmol) 和HATU(0.18g，0.49mmol)的DCM(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到10-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:452。
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物10-C(0.01g，0.022mmol)和溴化镁(0.01g，0.058mmol)的乙腈(5mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。 10分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水 (约5mL)，所形成的固体被过滤并用水洗涤。将固体转移到小瓶中并冻干过夜，得到化合物10。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(s,1H),7.05-6.79 (m,2H),4.66(s,2H),4.63-4.42(m,1H),4.25(td,J＝12.1,5.8Hz,2H),4.10(q, J＝7.1Hz,1H),3.76(td,J＝10.6,4.6Hz,1H),3.67-3.53(m,1H),3.51(t,J＝ 10.8Hz,1H),3.07(s,3H),2.59(d,J＝12.4Hz,1H).19F NMR(376MHz, 甲醇-d4)δ-110.71(ddd,J＝8.9,6.2,2.7Hz,1F),-114.26(t,J＝7.1Hz,2F). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:438。
实施例11
制备化合物11
Figure BDA0001330738590000771
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物10-B(0.075g，0.24mmol)、(3- 氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.047g，0.27mmol)、DIPEA(0.33g，2.5mmol) 和HATU(0.18g，0.49mmol)的DCM(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，饱和NH4Cl洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到11-B。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:468。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入11-B(0.03g，0.064mmol)和溴化镁(0.03g，0.167mmol)的乙腈(5mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。10 分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水(约5mL)，将所形成的固体过滤并用水洗涤。将固体转移到小瓶中并冻干过夜以得到化合物11。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(s,1H),7.38(td,J＝8.4, 6.0Hz,1H),7.09(td,J＝8.7,1.8Hz,1H),4.65(s,2H),4.51(dd,J＝10.9,4.6Hz,1H),4.35-4.07(m,2H),3.78(td,J＝10.7,4.6Hz,1H),3.60(td,J＝12.1,2.2Hz, 1H),3.50(d,J＝10.8Hz,1H),3.08(s,3H),2.58(ddt,J＝14.4,4.2,2.0Hz,1H), 2.03(qd,J＝12.0,5.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-117.31(s,1F), -119.84(d,J＝7.8Hz,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:454。
实施例12
制备化合物12
Figure BDA0001330738590000781
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物10-A(0.1g，0.32mmol)的DMF (3mL)溶液。将NaH(0.064g，60％，在矿物油中，1.6mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中加入EtI(0.1g， 0.64mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。将水(0.5ml)滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用1N HCl酸化后，浓缩溶液以完全除去溶剂，粗产物12-B不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:323。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物12-B(0.075g，0.23mmol)、2,4,6- 三氟苯基甲胺(0.041g，0.26mmol)、DIPEA(0.33g，2.5mmol)和HATU (0.18g，0.49mmol)的DCM(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，饱和NH4Cl并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到12-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:466。
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物12-C(0.03g，0.066mmol)和溴化镁(0.03g，0.174mmol)的乙腈(5mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。 10分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水 (约5mL)，将所形成的固体过滤并用水洗涤。然后将固体转移到小瓶中并冻干过夜，得到化合物12。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(s,1H),6.89 (dd,J＝9.0,7.9Hz,2H),4.66(s,2H),4.49(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),4.29-4.17 (m,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,1H),3.97-3.80(m,2H),3.67-3.43(m,2H),2.69- 2.53(m,1H),2.18-1.99(m,2H),1.21(dt,J＝17.1,7.2Hz,3H).19F NMR(377 MHz,甲醇-d4)δ-109.27--111.99(m,1F),-114.23(t,J＝7.1Hz,2F). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:452。
实施例13
制备化合物13
Figure BDA0001330738590000801
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物12-B(0.04g，0.12mmol)、(3- 氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.024g，0.14mmol)、DIPEA(0.17g，1.28mmol) 和HATU(0.094g，0.25mmol)的DCM(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和 NaHCO3洗涤两次，饱和NH4Cl洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到13-B。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:483。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物13-B(0.015g，0.031mmol)和溴化镁(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。 10分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水(约5mL)，将所形成的固体过滤并用水洗涤。然后将固体转移到小瓶中并冻干过夜，得到化合物13。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(s,1H),7.38(td, J＝8.4,6.1Hz,1H),7.08(td,J＝8.7,1.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.50(dd,J＝11.0, 4.8Hz,1H),4.27(qd,J＝11.5,4.6Hz,2H),4.08(d,J＝7.1Hz,1H),4.02-3.79 (m,3H),3.65-3.48(m,2H),2.60(d,J＝14.0Hz,1H),1.21(q,J＝7.0Hz,3H). 19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-117.31(s,1F),-119.84(d,J＝7.8 Hz,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:469.
实施例14
制备化合物14
Figure BDA0001330738590000811
步骤1
向250mL 1-颈圆底烧瓶中加入反应物9-D(0.6g，1.7mmol)的THF(10ml) 溶液。将反应混合物冷却至-78℃。将甲基锂(3.86mL，1.14M，在乙醚中， 4.4mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(5mL)淬灭。层分离后，将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到14-B。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:369.
步骤2
向100mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物14-B(0.13g，0.35mmol)的乙醇(10mL)溶液。向反应混合物中加入Pd(OH)2/C(0.03g)。将反应混合物在H2下搅拌1小时。过滤除去固体后，将滤液浓缩并在高真空下浓缩1小时。将粗产物14-C用于下一步骤，无需进一步纯化和表征。LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+实测值:235.
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物14-C(0.08g，0.38mmol)、14-D (0.13g，0.38mmol)和NaHCO3(0.064g，0.75mmol)在乙醇(5ml)和水(5ml) 中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于 EtOAc(50mL)中，用水洗涤两次并用Na2SO4干燥。浓缩后，将粗品溶于 4N HCl/二噁烷中并搅拌2小时。将反应混合物再次浓缩。将剩余物和DBU (0.15g，1.0mmol)溶于EtOH(5mL)中并加热至50℃20分钟。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到14-E。LCMS-ESI+ (m/z):[M+H]+；实测值:413.
步骤4
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物14-E(0.05g，0.12mmol)的DMF (5mL)溶液。将NaH(0.014g，60％，在矿物油中，0.36mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中加入MeI (0.034g，0.24mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌5分钟。将水(0.5ml) 滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟以水解酯并形成酸。用1N HCl酸化后，浓缩溶液以完全除去溶剂，粗产物14-F不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:399。
步骤5
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物14-F(0.048,0.112mmol)、2,4,6- 三氟苯基甲胺(0.033g，0.2mmol)、DIPEA(0.25g，1.9mmol)和HATU(0.18g， 0.48mmol)的DCM(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到14-G。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:542。
步骤6
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物14-G(0.07g，0.13mmol)的TFA (2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩，剩余物通过CombiFlash(12g柱，用过的滤柱)纯化，使用EtOAc-20％MeOH的EtOAc 溶液作为洗脱剂，得到化合物14。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(s,1H), 6.89(dd,J＝9.0,7.9Hz,2H),4.66(s,2H),4.55(dd,J＝11.1,5.1Hz,1H),3.86 (dd,J＝11.4,5.4Hz,2H),3.51(dt,J＝29.8,11.8Hz,2H),3.11(s,3H),2.40(d,J ＝15.7Hz,1H),2.05-1.79(m,1H),1.33(s,3H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4) δ-109.24--112.06(m,1F),-114.26(t,J＝7.2Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+实测值:452。
实施例15
制备化合物15
Figure BDA0001330738590000841
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物15-A(0.015g，0.047mmol，15-A 的合成描述于实施例41中)、(5-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.009g，0.05mmol)、DIPEA(0.06g，0.47mmol)和HATU(0.035g，0.09mmol)的DCM(3ml) 溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于 EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到15-B。 LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:483。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物15-B(0.015g，0.031mmol)和溴化镁(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。 10分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水 (约5mL)，将所形成的固体过滤并用水洗涤。然后将固体转移到小瓶中并冻干过夜，得到化合物15。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(s,1H),7.50(t, J＝7.9Hz,1H),7.15(t,J＝9.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.34(d,J＝13.6Hz,1H), 4.07(dd,J＝14.4,7.4Hz,2H),3.94(d,J＝4.0Hz,1H),3.83-3.63(m,2H),3.50 (dt,J＝14.2,7.0Hz,1H),2.35-2.04(m,1H),2.00-1.84(m,1H),1.25(t,J＝7.2 Hz,3H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-115.23(q,J＝8.2Hz,1F),-117.95(d, J＝8.6Hz,1F)。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:469。
实施例16
制备化合物16
Figure BDA0001330738590000851
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物15-A(0.015g，0.047mmol)、(3- 氯-2-氟苯基)甲胺(0.008g，0.05mmol)、DIPEA(0.06g，0.47mmol)和HATU (0.035g，0.09mmol)的DCM(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1 小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到16-B。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:465。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物16-B(0.015g，0.032mmol)和溴化镁(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。 10分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水 (约5mL)，过滤形成的固体并用水洗涤。然后将固体转移到小瓶中并冻干过夜，得到化合物16。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.49(s,1H),7.46-7.27 (m,2H),7.19-7.05(m,1H),4.78(dt,J＝11.1,4.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.34(d, J＝13.7Hz,1H),4.15-3.98(m,2H),4.00-3.86(m,1H),3.78-3.59(m,2H), 3.58-3.41(m,1H),2.31-2.05(m,1H),2.00-1.80(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz, 3H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-123.45(s,1F).LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+实测值:451。
实施例17
制备化合物17
Figure BDA0001330738590000871
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物15-A(0.015g，0.047mmol)、(2,4,5- 三氟苯基)甲胺(0.008g，0.05mmol)、DIPEA(0.06g，0.47mmol)和HATU (0.035g，0.09mmol)的DCM(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1 小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到17-B。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:466。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物17-B(0.015g，0.032mmol)和溴化镁(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。 10分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水 (约5mL)，过滤形成的固体并用水洗涤。然后将固体转移到小瓶中并冻干过夜，得到化合物17。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.58(s,1H),8.47(s,1H), 7.25-7.09(m,1H),6.92(td,J＝9.6,6.4Hz,1H),4.68-4.52(m,2H),4.49-4.33 (m,1H),4.24(t,J＝14.9Hz,1H),4.15(dt,J＝14.6,7.3Hz,1H),4.11-3.89(m,2H),3.77-3.58(m,2H),3.42(dq,J＝14.2,6.9Hz,1H),2.29(d,J＝10.7Hz,1H), 2.11-1.85(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ
-120.46(dd,J＝10.1,6.3Hz,1F),-134.38--136.34(m,1F),-140.61--145.04(m,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:452。
实施例18
制备化合物18
Figure BDA0001330738590000881
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物15-A(0.015g，0.047mmol)、(2,3- 二氟苯基)甲胺(0.007g，0.05mmol)、DIPEA(0.06g，0.47mmol)和HATU (0.035g，0.09mmol)的DCM(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1 小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到18-B。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:448。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物18-B(0.02g，0.045mmol)和溴化镁(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。 10分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水 (约5mL)，过滤形成的固体并用水洗涤。然后将固体转移到小瓶中并冻干过夜，得到化合物18。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.62(d,J＝6.5Hz,1H), 8.52(s,1H),7.20-6.97(m,3H),4.86-4.59(m,2H),4.43(dt,J＝10.8,4.0Hz, 1H),4.34-4.06(m,2H),4.00(d,J＝17.8Hz,2H),3.78-3.53(m,2H),3.43(dq, J＝14.2,6.8Hz,1H),2.39-2.16(m,1H),1.95(d,J＝13.8Hz,1H),1.26(t,J＝ 7.2Hz,3H).19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-138.97(ddd,J＝20.8,9.7,5.1Hz, 1F),-143.93(dt,J＝20.7,6.5Hz,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:434。
实施例19
制备化合物19
Figure BDA0001330738590000901
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物15-A(0.015g，0.047mmol)、(2,3,4- 三氟苯基)甲胺(0.008g，0.05mmol)、DIPEA(0.06g，0.47mmol)和HATU (0.035g，0.09mmol)的DCM(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1 小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到19-B。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:466。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物19-B(0.015g，0.032mmol)和溴化镁(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。 10分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水(约5mL)，过滤形成的固体并用水洗涤。然后将固体转移到小瓶中并冻干过夜，得到化合物19。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.59(t,J＝5.9Hz,1H), 8.48(s,1H),7.08(t,J＝6.8Hz,1H),6.91(tdd,J＝9.1,6.9,2.1Hz,1H),4.81-4.53(m,2H),4.43(dt,J＝10.7,4.1Hz,1H),4.36-4.22(m,1H),4.15(dq,J＝ 14.6,7.3Hz,1H),4.00(d,J＝12.3Hz,2H),3.77-3.59(m,2H),3.43(dq,J＝ 14.1,6.8Hz,1H),2.40-2.13(m,1H),1.95(d,J＝13.9Hz,1H),1.27(t,J＝7.1 Hz,3H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-134.81--137.16(m,1F),-139.27(dt,J ＝20.1,7.0Hz,1F),-158.56--162.98(m,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:452。
实施例20
制备化合物20
Figure BDA0001330738590000911
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物15-A(0.015g，0.047mmol)、(3,4- 二氟苯基)甲胺(0.007g，0.05mmol)、DIPEA(0.06g，0.47mmol)和HATU (0.035g，0.09mmol)的DCM(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1 小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3洗涤两次，用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到20-B。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:448。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物20-B(0.02g，0.045mmol)和溴化镁(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3mL)溶液。将反应混合物加热至50℃。 10分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入1N盐酸(4mL)。加入另外的水 (约5mL)，过滤形成的固体并用水洗涤。然后将固体转移到小瓶中并冻干过夜，得到化合物20。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.79-10.57(m,1H),8.57 (s,1H),7.22-6.96(m,3H),4.58(qd,J＝15.2,5.9Hz,2H),4.46(dt,J＝10.8,4.1 Hz,1H),4.28(d,J＝13.8Hz,1H),4.15(dt,J＝14.6,7.3Hz,1H),4.07-3.91(m, 2H),3.80-3.58(m,2H),3.43(dq,J＝14.1,7.0Hz,1H),2.26(dd,J＝12.6,8.4 Hz,1H),1.97(t,J＝13.6Hz,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz, 氯仿-d)δ-137.90(ddd,J＝21.2,11.0,7.5Hz,1F),-139.18--141.35(m,1F). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:434。
实施例21
制备化合物21
Figure BDA0001330738590000921
Figure BDA0001330738590000931
步骤1
(R)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸苄酯(3.29g，14.0mmol)通过从甲苯中蒸发而共沸干燥，并溶于二氯甲烷(25mL)中。将溶液在-78℃浴中冷却，导致沉淀。使混合物温热至大部分均匀，加入DIBAL-H(29.4mL，1.0M，在甲苯中，29.4mmol)，同时将反应混合物再冷却至-78℃。加入另外的二氯甲烷(10mL)以保持均匀性。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加入乙酸乙酯(2-3mL)淬灭。随后，加入罗谢尔盐(Rochelle's Salt)(20mL饱和水溶液)，将混合物温热至室温。在乙酸乙酯和水之间分配后，加入另外的罗谢尔盐溶液以提供均匀的双相层。分离各层，再次用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠(无水)干燥，过滤并浓缩，得到粗产物内半缩醛 21-A，为非对映异构体的混合物。
步骤2
将内半缩醛21-A(3.18g，13.4mmol)溶于甲醇(65mL)中，用甲磺酸 (0.044mL，0.67mmol)处理。将反应混合物盖上并在室温下搅拌。16小时后，真空除去约一半的溶剂，将剩余的溶液在乙酸乙酯和碳酸氢钠(饱和水溶液)之间分配。分离各层，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，剩余物通过硅胶快速色谱法(20-60％乙酸乙酯：己烷) 纯化，得到所需的缩酮21-B。
步骤3
将Ketal 21-B(2.14g，8.52mmol)和10％钯碳合并在圆底烧瓶中，用氮气吹扫并悬浮于乙醇(35mL)中。将反应混合物用氢气(通过气球)真空吹扫三次，并在室温下搅拌13/4小时。用氮气真空吹扫几次后，将混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用甲醇洗涤数次，将所得溶液小心浓缩至约20mL的体积。将粗氨基缩酮21-C的该溶液粗品进行下一步。
步骤4
用水(20mL)稀释氨基缩酮21-C(8.5mmol)的乙醇(约20mL)溶液，并用3-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2,5-二羧酸二甲酯6-B(2.06g，8.5mmol)和碳酸氢钠(1.43g，17.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩成橙色固体。将剩余物重悬于甲醇中并在50℃下搅拌16小时。冷却后，真空除去大部分溶剂，剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，再次用乙酸乙酯萃取水层。水溶液用氯化钠(固体)处理，再次用乙酸乙酯和2-丁醇萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗二酯21-E。
步骤5
将粗二酯21-E(2.15g，6.30mmol)溶于THF(8mL)和甲醇(4mL)中并用氢氧化锂(2.36mL，2M水溶液，4.72mmol)处理约2分钟。搅拌20分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，并用HCl(12.6mL，0.5M 水溶液)小心淬灭。分层后，水层用盐水处理，再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物羧酸：LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+对于C19H18F3N3O5计算值：328.10；实测值:328.0。
将粗羧酸中间体(2.1g，6.41mmol)和2,4,6-三氟苄胺(1.14g，7.06mmol) 溶于乙腈(15mL)中，用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.24g，9.6mmol)和HATU (2.68g，7.05mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯 (100mL)稀释并用0.5M HCl和水洗涤。经硫酸钠干燥后，将溶液过滤并浓缩。快速色谱(0-40％乙酸乙酯：二氯甲烷)，得到所需的酰胺21-F： LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H22F3N2O7:计算值471.14；实测值:471.1。
步骤6
用甲磺酸(0.020mL，0.30mmol)处理酰胺21-F(0.476g，1.01mmol) 在乙腈(3.6mL)和乙酸(0.4mL)的混合物中的溶液。将反应混合物加盖，并在75℃浴中搅拌。18小时后，加入水(0.040mL)，将混合物在75℃再搅拌16小时，得到粗制品内半缩醛21-G：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ C20H20F3N2O7:计算值457.12；实测值:457.1.
步骤7
将一部分步骤6的粗产品内半缩醛溶液(1mL溶液，0.25mmol)用乙腈 (1mL)稀释，用环丙胺(0.069mL，1.00mmol)处理，加盖并在75℃下搅拌。30分钟后，将反应混合物冷却，用乙腈(1mL)稀释并用溴化镁(0.129g， 0.7mmol)处理。将混合物盖上并在50℃下搅拌15分钟，冷却并在二氯甲烷和0.5M HCl之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩后，剩余物通过制备型HPLC(含有0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化，得到所需化合物21，为对映异构体的混合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.34(t,J＝5.9Hz,1H),8.50 (s,1H),7.35–7.04(m,2H),5.45(d,J＝5.2Hz,1H),5.09(dt,J＝7.6,5.6Hz,1H), 4.64–4.54(m,1H),4.49(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.95–3.83(m,2H),2.78– 2.70(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.28–2.16(m,1H),1.01–0.88(m,1H),0.87 –0.73(m,3H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H19F3N3O5:计算值450.13；实测值:450.2.
实施例22
制备化合物22
Figure BDA0001330738590000961
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反应物22-A(0.50g，2.31mmol)、6-B(0.80g，2.31mmol)和NaHCO3(0.39g，4.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于 EtOAc(100mL)中，用水(2x)洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，将粗产物溶于4N HCl/二噁烷(11ml)中，并在室温下搅拌3小时以脱Boc。将反应混合物再次浓缩。将剩余物和DBU(1.58g，10.4mmol)溶于EtOH(10mL) 中。加热至50℃20分钟。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc 洗脱，得到22-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:399。
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的反应物22-C(0.10g，0.25mmol)。向反应溶液中加入1N KOH的水溶液 (1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用1N HCl酸化后，将溶液浓缩以完全除去溶剂，粗品酸不经进一步纯化用于下一步骤。将在DCM (10ml)中的粗品酸(0.25mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.08g，0.5mmol)、DIPEA(0.169g，1.3mmol)和HATU(0.20g，0.52mmol)在室温下搅拌1 小时。将反应混合物浓缩，再溶解在EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3(2x)，饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到22-D。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:514。
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物22-D(0.10g，0.19mmol)的TFA (2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩，剩余物通过CombiFlash(12g柱，用过的柱)纯化，使用EtOAc-20％MeOH的EtOAc 溶液作为洗脱剂，得到化合物22。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.70(s,1H), 10.65-10.18(m,1H),8.27(s,1H),7.26(m,1H),6.90(td,J＝9.7,6.4Hz,1H), 4.89(s,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),4.09(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),3.96-3.66(m,2H),2.68(s,1H),2.15-1.43(m,6H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ120.53 --120.85(m,1F),-134.68--136.79(m,1F),-142.26--144.11(m,1F). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:424。
实施例23
制备化合物23
Figure BDA0001330738590000971
Figure BDA0001330738590000981
步骤1
在室温下，用异丙醇锂的THF溶液(0.119mL，2M溶液，0.239mmol) 处理酰胺21-F(0.102g，0.217mmol)在2-甲基-THF(1mL)中的溶液。几分钟后，加入另外的异丙醇锂的THF溶液(0.109mL，2M溶液，0.217mmol)。 3小时后，将反应混合物在二氯甲烷和0.5M HCl之间分配。分离各层，再次用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到异丙酯23-A，将其粗产物用于下一步骤：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C23H26F3N2O7: 计算值499.17；实测值:499.1.
步骤2
将异丙酯23-A(0.102g，0.205mmol)溶于乙腈(1mL)中，用甲磺酸 (0.004mL，0.06mmol)、乙酸(0.1mL)和水(0.009mL，0.51mmol)处理。将反应混合物盖上并在75℃下搅拌16小时，得到内半缩醛23-B的粗溶液： LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C22H24F3N2O7:计算值485.15；实测值:485.1。
步骤3
将步骤2内半缩醛粗溶液的一部分(0.5mL solution,0.1mmol)用乙腈(0.3 mL)稀释，用甲胺(0.200mL，2M，在THF中，0.40mmol)处理，加盖并在50℃下搅拌。2小时后，将反应混合物冷却，并用溴化镁(0.074g，0.4mmol) 处理。将混合物盖上并在50℃下搅拌15分钟，冷却并在二氯甲烷和0.5M HCl 之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩后，剩余物通过制备型HPLC(含有0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化，得到所需化合物23，为对映异构体的混合物：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.34(s,1H),8.40(s, 1H),6.66(t,J＝8.3Hz,2H),5.39(d,J＝5.4Hz,1H),4.80–4.58(m,3H),4.22– 3.97(m,2H),3.13(s,3H),2.74–2.57(m,1H),2.22–2.04(m,1H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C19H17F3N3O5:计算值424.11；实测值:424.1。
实施例24
制备化合物24
Figure BDA0001330738590000991
化合物24以类似于化合物23的方法制备，只是在最终步骤中，使用丙基胺在75℃代替甲胺，得到24，其对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ10.41(s,1H),8.44(s,1H),6.66(t,J＝8.2hz,2H),5.44(d,J＝5.2Hz, 1H),4.82–4.52(m,3H),4.23–3.99(m,2H),3.76–3.58(m,1H),3.58–3.40(m, 1H),2.77–2.57(m,1H),2.31–2.12(m,1H),1.87–1.56(m,2H),1.49–1.35(m, 1H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C20H19F3N3O5:计算值 452.14；实测值:452.1.
实施例25
制备化合物25a和25b
Figure BDA0001330738590000992
Figure BDA0001330738590001001
步骤1和2
将二酯21-E(3.80g，11.1mmol)在THF(14mL)和甲醇(11mL)中搅拌直到几乎溶解。在约2小时内分批加入氢氧化锂(6.97mL，2M水溶液， 13.9mmol)。再搅拌1小时后，将反应混合物用0.5M HCl(35mL)和乙酸乙酯(200mL)处理。分离有机层。水相用盐水处理，再次用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗酸，其用于进一步反应：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C14H18NO8:计算值328.10；实测值:328.1。
将在甲基-THF(6mL)中的粗酸(0.500g，1.53mmol)加入到异丙醇锂，其通过在0℃下在甲基THF中用n-BuLi(1.528mL，2.5M的己烷溶液)处理异丙醇(0.351mL)获得。将反应混合物温热至室温，16小时后，将混合物在0.5M HCl和乙酸乙酯之间分配，分离各层，再次用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机物在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩成所需的异丙酯25-J：
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C16H22NO8:计算值356.13；实测值:356.1。
步骤3
将异丙酯25-J(0.543g，1.53mmol)和(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.326g，1.83mmol)悬浮于乙腈中并用DIEA(0.546mL，3.06mmol)和HATU 0.697g， 1.834mmol)处理。将反应混合物盖上并在室温下搅拌。16小时后，将混合物浓缩并在乙酸乙酯和0.5M HCl之间分配。分离各层，再次用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余物通过硅胶快速色谱法(10-60％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到所需的酰胺25-K：LCMS-ESI+ (m/z):[M+H]+C23H26ClF2N2O7:计算值515.14；实测值:515.2。
步骤4和5
步骤4和5以类似于化合物23的步骤2和3的方式完成，只是在最终步骤中使用乙胺代替甲胺，提供了对映异构体的混合物，其通过手性HPLC在 ChiralPak AD-H(EtOH)柱上分离，获得单一的对映异构体25a和25b。对于25a:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.40(t,J＝6.2Hz, 1H),8.54(s,1H),7.38(td,J＝8.3,6.2Hz,1H),7.29(td,J＝8.7,1.3Hz,1H),5.57 (d,J＝5.5Hz,1H),5.26–5.14(m,1H),4.68–4.48(m,2H),4.01–3.90(m,2H), 3.64–3.42(m,2H),2.65–2.53(m,1H),2.21–2.05(m,1H),1.16(t,J＝7.1Hz, 3H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C20H19ClF2N3O5：计算值454.2；实测值:454.1。对于25b:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),10.40(t,J＝6.4Hz, 1H),8.54(s,1H),7.44–7.33(m,1H),7.29(td,J＝8.7,1.3Hz,1H),5.57(d,J＝ 5.6Hz,1H),5.20(td,J＝9.8,9.3,5.7Hz,1H),4.68–4.49(m,2H),3.95(m,2H), 3.63–3.44(m,2H),2.65–2.53(m,1H),2.20–2.07(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz, 4H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C20H19ClF2N3O5：计算值454.2；实测值:454.1。
实施例26
制备化合物26a和26b
Figure BDA0001330738590001021
化合物26a和26b以类似于化合物23的方式制备，只是在最终步骤中使用乙胺代替甲胺，得到对映异构体的混合物，其通过手性HPLC在ChiralPak AD-H柱(EtOH)上分离，得到单一对映异构体26a和26b。
对于26a:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.44–10.25(m,1H), 8.52(s,1H),7.33–7.07(m,2H),5.56(d,J＝5.4Hz,1H),5.29–5.09(m,1H), 4.59(dd,J＝14.6,5.2Hz,1H),4.50(dd,J＝14.2,5.7Hz,1H),4.01–3.89(m, 2H),3.61–3.42(m,2H),2.56(s,1H),2.09(s,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C20H18F3N3O5:计算值438.13；实测值:438.2。对于26b:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),10.35(t,J＝6.0Hz, 1H),8.52(s,1H),7.20(t,J＝8.7Hz,2H),5.56(d,J＝5.4Hz,1H),5.19(td,J＝8.5,5.5Hz,1H),4.59(dd,J＝14.8,6.0Hz,1H),4.50(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H), 4.01–3.87(m,2H),3.63–3.42(m,2H),2.64–2.52(m,1H),2.20–2.04(m,1H), 1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C20H18F3N3O5:计算值438.13；实测值:438.2。
实施例27
制备化合物27
Figure BDA0001330738590001031
步骤1
将异丙酯25-J(0.232g，0.65mmol)溶于乙腈(1.8mL)中，加入含有甲磺酸(0.013mL)和水(0.002mL)的乙酸(0.2mL)。将混合物盖上并在75℃下搅拌。16小时后，将反应混合物冷却，得到所需的内半缩醛27-N，并将粗品产物用于下一步骤：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C15H20NO8:计算值342.12；实测值:342.1.
步骤2
使用碳酸钾(0.097g，0.70mmol)和甲胺(0.467mL，2M的THF溶液， 0.70g)处理来自前一步骤的粗内半缩醛27-N(0.119g，0.35mmol)溶液(
Figure BDA0001330738590001032
1mL)，在50℃下加盖并搅拌。50分钟后，将反应混合物冷却并用TFA (0.134mL，1.7mmol)处理。将混合物浓缩至硅胶上，通过快速色谱法 (5％EtOH：二氯甲烷)纯化，得到酸27-O：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ C13H15N2O6:计算值295.09；实测值:295.1.
步骤3
将酸27-O(0.044g，0.150mmol)和(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.053g， 0.30mmol)悬浮于乙腈中，并用DIEA(0.053mL，0.30mmol)和HATU(0.068 g，0.179mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌几分钟并储存在10℃。3 天后，用溴化镁(0.083g，0.45mmol)处理粗酰胺，在50℃下搅拌10分钟。加入另外一部分的乙腈(1mL)和溴化镁(0.041mg)，将混合物在50℃下搅拌几分钟。冷却后，将反应混合物在二氯甲烷和0.5M HCl之间分配。分离各层，有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。硅胶快速色谱(0-10％乙醇：二氯甲烷)，得到所需产物27，为对映异构体的混合物：LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+C13H15N2O6:计算值440.08；实测值:440.2。
实施例28
制备化合物28
Figure BDA0001330738590001041
步骤1
将化合物28-A(501mg，2.502mmol)、吡喃酮1-B(865mg，2.498mmol) 和NaHCO3(424mg，5.047mmol)在水(5mL)和乙醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌。1.25小时后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(×2)。萃取液用水洗涤后，合并有机级分，干燥(Na2SO4)，浓缩。将剩余物真空干燥30分钟，溶于二氯甲烷(2mL)中，并用4N HCl的二噁烷(6mL)溶液处理1小时。将溶液浓缩，与甲苯(x 1)共蒸发，真空干燥30分钟。将剩余物和DBU(1.5mL，10.03mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在100℃浴中搅拌。将混合物冷却至室温并用二氯甲烷溶解后，将溶液浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法(80g柱)纯化，使用乙酸乙酯-20％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，得到化合物28-C。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),7.66 -7.53(m,2H),7.37-7.27(m,3H),6.69(s,1H),5.41(d,J＝10.0Hz,1H),5.20(d, J＝10.0Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,3H),4.14(m,1H),2.45-2.20(m,2H),2.11 -1.80(m,4H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H23N2O5: 计算值383.16；实测值:383.24。
步骤2
将反应物28-C(50mg，0.131mmol)在THF(1mL)和乙醇(1mL)中的混合物在室温下搅拌并加入1N KOH(0.26mL)。30分钟后，将反应混合物用水稀释并用乙醚(×1)洗涤。用1NHCl(0.3-0.4mL)酸化含水级分后，产物用二氯甲烷(×3)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩并真空干燥，得到粗酸。将粗酸、2,4,6-三氟苄胺(28mg，0.174mmol)和HATU(76mg， 0.200mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA (0.2mL，1.148mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl(x 2)、水(x 1)，饱和NaHCO3(x 2)和盐水(x 1)洗涤。在用乙酸乙酯(x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化(12g柱)，使用乙酸乙酯作为洗脱液，得到化合物28-D。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.40(s,1H),8.48(s,1H),7.59-7.53 (m,2H),7.32(dddd,J＝12.2,7.0,4.5,2.3Hz,3H),6.74-6.60(m,2H),6.43(s, 1H),5.37(d,J＝10.2Hz,1H),5.20(d,J＝10.1Hz,1H),4.75-4.58(m,2H),4.35 (s,1H),4.07(t,J＝4.1Hz,1H),2.31(s,1H),2.11-1.77(m,5H).19F NMR(376 MHz,氯仿-d)δ-109.05(s,1F),-111.85(s,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ C26H23F3N3O4:计算值498.16；实测值:498.10.
步骤3
将化合物28-D(35mg，0.070mmol)在室温下溶于三氟乙酸(1mL)中，并在室温下搅拌。30分钟后，浓缩溶液，残留物溶于二氯甲烷。溶液用0.1N HCl(x1)洗涤后，用二氯甲烷(×2)萃取水层。将有机级分合并，干燥(Na2SO4) 并浓缩。
剩余物通过硅胶柱色谱纯化(12g柱)，使用二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到化合物28。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.35(s, 1H),10.47(t,J＝5.7Hz,1H),8.55(s,1H),7.40(s,1H),6.74-6.52(m,2H),4.70 (dd,J＝14.5,5.8Hz,1H),4.61(dd,J＝14.5,5.6Hz,1H),4.52(td,J＝8.7,4.5Hz, 1H),4.35-4.18(m,1H),2.32(dq,J＝11.8,7.6,6.3Hz,1H),2.22-1.97(m,3H), 1.90(dq,J＝17.2,10.0,8.1Hz,2H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-108.93 (ddd,J＝15.1,8.6,6.0Hz,1F),-112.07(t,J＝6.9Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+C19H17F3N3O4:计算值408.12；实测值:408.12。
实施例29
制备化合物29
Figure BDA0001330738590001061
步骤1
在室温下向化合物28-C(129mg，0.337mmol)在THF(3mL)中的混合物中加入60％NaH(30mg，0.75mmol)。5分钟后，加入MeI(0.03mL， 0.482mmol)。在室温下搅拌1小时后，向混合物中加入水(约3mL)。约15分钟后，加入1N KOH(0.5mL)以完成水解。10分钟后，将反应混合物用水稀释，用乙醚(×1)洗涤。水层用1N HCl(
Figure BDA0001330738590001071
1mL)酸化，产物用二氯甲烷(×3)萃取。萃取液用水(x 1)洗涤后，合并萃取液，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗酸29-B。将粗酸29-B、2,4,6-三氟苄胺(75mg，0.465mmol) 和HATU(195mg，0.513mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA(0.55mL，3.158mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl(x 2)，水(x 1)，饱和NaHCO3(x 2)和盐水(x 1)洗涤。在用乙酸乙酯(x1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥 (Na2SO4)并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法(12g柱)纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到126mg部分纯化的化合物29-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C27H25F3N3O4:计算值512.18；实测值:512.16.
步骤2
将部分纯化的化合物29-C(126mg)在室温下溶于TFA(1.5mL)中，并在室温下搅拌。30分钟后，将溶液浓缩，将剩余物溶于DMF中，之后过滤(约2.8mL)。将溶液注入制备型HPLC上。将所需产物的合并级分浓缩以除去大部分乙腈，产物用二氯甲烷(×2)萃取，萃取液用水(×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到化合物29。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.79 (s,1H),10.42(t,J＝5.7Hz,1H),8.38(s,1H),6.78-6.45(m,2H),4.69(dd,J＝ 14.5,5.8Hz,1H),4.64-4.55(m,1H),4.50(q,J＝6.9Hz,1H),4.10(q,J＝4.6Hz, 1H),3.11(s,3H),2.31(dq,J＝14.0,7.3Hz,1H),2.10(dt,J＝7.3,4.4Hz,2H), 1.99(m,1H),1.91-1.76(m,2H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-109.22(p,J ＝7.7Hz,1F),-111.83--112.22(m,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ C20H19F3N3O4:计算值422.13；实测值:422.19.
实施例30
制备化合物30
Figure BDA0001330738590001081
步骤1
将化合物30-A(553mg，2.556mmol)、吡喃酮6-B(619mg，2.556mmol) 和NaHCO3(435mg，5.178mmol)在水(5mL)和乙醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌。30分钟后，浓缩反应混合物以除去大部分溶剂，剩余物与二氯甲烷(约40mL)混合并剧烈搅拌，然后干燥(MgSO4)。将干燥的溶液浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷(2mL)中，并用4N HCl的二噁烷(6mL)溶液处理。40分钟后，将混合物浓缩并真空干燥过夜。将剩余物和DBU(1.9mL， 12.71mmol)在甲苯(19mL)中的混合物在100℃下搅拌。30分钟后，将反应混合物冷却至室温，溶于二氯甲烷中，浓缩。剩余物通过硅胶(40g柱) 上的柱色谱纯化，使用乙酸乙酯-20％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液，得到不纯的化合物30-C。将不纯的化合物30-C溶于DMF中，通过制备型HPLC 纯化，得到化合物30-C，其为与三氟乙酸的1:1混合物。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ9.92(s,1H),8.33(s,1H),7.67(s,1H),4.51(dt,J＝12.2,4.1Hz,1H), 4.21-4.04(m,3H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.73(d,J＝12.8Hz,1H),3.54(td, J＝12.3,2.2Hz,1H),2.24(qd,J＝12.6,4.8Hz,1H),1.94(dd,J＝13.1,4.9Hz, 1H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C14H17N2O6:计算值309.11；实测值:309.17.
步骤2
在室温下向化合物30-C、TFA(85mg，0.201mmol)和60％NaH(40mg， 1mmol)的混合物中加入THF(3mL)。5分钟后，加入MeI(0.04mL， 0.643mmol)。在室温下搅拌约40分钟后，加入DMF(1mL)。将混合物在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入1N HCl(约1.5mL)，将所得混合物浓缩至几乎干，得到粗酸。
将粗酸、2,4,6-三氟苄胺(96mg，0.596mmol)和HATU(204mg，0.537mmol) 在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌，加入DIPEA(0.5mL， 2.871mmol)加入。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl (x 2)，水(x 1)，饱和NaHCO3(x 2)和盐水(x 1)洗涤。在用乙酸乙酯(x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法(12g柱)纯化，使用乙酸乙酯-20％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，得到化合物30-D。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.37(d,J＝7.3 Hz,1H),8.46(s,1H),6.81-6.54(m,2H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),4.34(d,J＝ 11.1Hz,1H),4.31-4.22(m,1H),4.02(s,3H),4.01-3.92(m,1H),3.86(d,J＝ 3.2Hz,1H),3.65(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),3.22(s,3H), 2.23(qd,J＝10.8,4.5Hz,1H),2.01-1.90(m,1H).19F NMR(377MHz,氯仿 -d)δ-108.92(s,1F),-112.01(s,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H21F3N3O5: 计算值452.14；实测值:452.11.。
步骤3
在室温向化合物30-D(48mg，0.106mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入MgBr2(60mg，0.326mmol)，所得混合物在50℃下搅拌。30分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌，加入1N HCl(
Figure BDA0001330738590001091
1mL)，使混合物成为溶液，用水稀释后，用二氯甲烷(×3)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(12g柱)纯化，使用二氯甲烷和20％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到化合物30。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.37 (d,J＝7.3Hz,1H),8.46(s,1H),6.81-6.54(m,2H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H), 4.34(d,J＝11.1Hz,1H),4.31-4.22(m,1H),4.02(s,3H),4.01-3.92(m,1H), 3.86(d,J＝3.2Hz,1H),3.65(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),3.22 (s,3H),2.23(qd,J＝10.8,4.5Hz,1H),2.01-1.90(m,1H).19F NMR(377MHz, 氯仿-d)δ-108.92(s,1F),-112.01(s,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ C20H19F3N3O5:计算值438.13；实测值:438.29.。
实施例31
制备化合物31
Figure BDA0001330738590001101
步骤1
在室温下向化合物30-C(97mg，0.230mmol)和60％NaH(46mg，1.15mmol) 的混合物中加入THF(2mL)和DMF(0.5mL)。5分钟后，加入CF3CH2OTf (0.1mL，0.694mmol)。在室温下搅拌约40分钟后，加入另外的DMF(1mL)。 2小时后，向反应混合物中加入水(约2mL)，室温约15分钟后，将混合物在冰浴中搅拌，同时加入1N KOH(0.5mL)。约30分钟后，将所得混合物用1NHCl(2mL)酸化并浓缩至几乎干燥，得到粗酸。
将粗酸、2,4,6-三氟苄胺(96mg，0.596mmol)和HATU(272mg，0.715mmol) 在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA(0.5mL， 2.871mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl (x 2)、水(x 1)、饱和NaHCO3(x 2)和盐水(x 1)洗涤。在用乙酸乙酯(x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法(12g柱)纯化，使用乙酸乙酯-20％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，得到化合物31-B，其含有10
Figure BDA0001330738590001102
15％的杂质。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ10.30(s,1H),8.49(s,1H),6.64(t,J＝8.1Hz,2H),5.16(dq,J＝18.5, 9.5Hz,1H),4.71-4.50(m,2H),4.43(dt,J＝11.8,3.6Hz,1H),4.34(d,J＝14.7 Hz,1H),4.06(s,1H),4.02(s,4H),3.79(dq,J＝16.3,8.2Hz,1H),3.69(d,J＝ 14.3Hz,1H),3.62(dd,J＝11.9,2.6Hz,1H),2.23-2.07(m,1H),1.97(dd,J＝ 12.4,4.0Hz,1H).19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-69.91(t,J＝8.8Hz,3F), -71.39,-73.29,-108.51(s,1F),-112.21(t,J＝7.0Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+C22H20F6N3O5:计算值520.13；实测值:520.22。
步骤2
在室温下向反应物31-B(32mg，0.062mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入MgBr2(34mg，0.185mmol)，所得混合物在50℃下搅拌。30分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌并加入1N HCl，获得混合物溶液(约1mL)。将所得溶液进一步用水稀释，然后用二氯甲烷(×3)萃取产物。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过制备型HPLC纯化并冷冻干燥，得到化合物31，为与CF3COOH的1:1混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 10.50(t,J＝5.8Hz,1H),8.59(s,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,2H),5.09(dq,J＝18.3, 9.2Hz,1H),4.72(dd,J＝14.5,5.4Hz,1H),4.63(dd,J＝14.5,5.2Hz,1H),4.43 (t,J＝13.0Hz,2H),4.13(s,1H),4.06(d,J＝11.8Hz,1H),3.80(dq,J＝17.1,9.1, 8.6Hz,1H),3.75-3.58(m,2H),2.16(s,1H),1.94(d,J＝13.9Hz,1H).19F NMR(377MHz,氯仿-d)δ-69.07(t,J＝8.6Hz,3F),-76.38(s,3F),-108.45(m, 1F),-112.06(m,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H18F6N3O5:计算值506.12；实测值:506.33.
实施例32
制备化合物32
Figure BDA0001330738590001121
步骤1
将化合物32-A(2010mg，17.160mmol)和Boc2O(4128mg，18.910mmol) 在甲醇(40mL)中的溶液在0℃下搅拌，同时加入NEt3(2.9mL，20.81mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌17小时。将溶液浓缩，将剩余物溶于乙酸乙酯中，然后用水(×2)洗涤。用乙酸乙酯(x 1)萃取含水级分后，合并有机级分，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱 (120g柱)纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到化合物32-B。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.67(s,1H),4.01(dd,J＝11.3,4.2Hz,1H),3.91(dt, J＝11.7,4.5Hz,1H),3.65(q,J＝7.1,6.6Hz,1H),3.47(br,1H),3.44(ddd,J＝ 12.0,9.4,3.1Hz,1H),3.24-3.08(m,1H),2.01(dtd,J＝13.7,4.7,3.1Hz,1H), 1.64(dtd,J＝13.4,9.1,4.3Hz,1H),1.45(s,9H).LCMS-ESI+(m/z): [M+H-C4H8]+C6H12NO4:计算值162.08；实测值:161.93。
步骤2
将化合物32-B(2493mg，11.47mmol)和三乙胺(1.95mL，13.99mmol) 在二氯甲烷(40mL)中的溶液在0℃下搅拌，滴加甲磺酰氯(1mL，12.92mmol)。在0℃下20分钟后，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用乙酸乙酯(x 1)萃取水层后，合并有机级分，干燥(Na2SO4)，浓缩，真空干燥后得到化合物32-C。1H NMR(400MHz,氯仿 -d)δ4.96(s,1H),4.74(td,J＝6.7,4.0Hz,1H),4.00(dd,J＝11.9,3.6Hz,1H), 3.86(ddd,J＝11.5,7.7,3.5Hz,1H),3.66(s,1H),3.60(ddd,J＝11.4,6.6,3.9Hz, 1H),3.45(dd,J＝11.9,5.9Hz,1H),3.09(s,3H),2.19(ddd,J＝12.2,8.0,4.0Hz, 1H),1.93(d,J＝13.3Hz,1H),1.45(s,9H).LCMS-ESI+(m/z): [M+H-C4H8]+C7H14NO6S:计算值240.05；实测值:239.73。
步骤3
将化合物32-C(3389mg，11.47mmol)、乙酸钠(1890mg，23.04mmol) 和叠氮化钠(1496mg，23.01mmol)在DMF(20mL)中的混合物在95℃浴下搅拌6.5小时。混合物用水稀释，产物用乙酸乙酯萃取(×2)。萃取液用水(×1)洗涤后，合并，干燥(Na2SO4)，浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(120g 柱)纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到化合物32-D。1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ4.82(s,1H),3.89(m,2H),3.74m,1H),3.62(dt,J＝9.6,4.9Hz, 2H),3.51(dd,J＝11.4,7.5Hz,1H),2.01-1.82(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤4
将化合物32-D(2.066g，8.528mmol)和PtO2(201mg，0.885mmol)在乙醇(30mL)中的混合物在H2气氛下搅拌。2.5小时后，将混合物通过硅藻土过滤。用乙醇(约10mL)洗涤，浓缩滤液和洗涤液，得到粗制胺。
将粗制胺、化合物6-B(2070mg，8.547mmol)和碳酸氢钠(1432mg， 17.05mmol)在水(约15mL)和乙醇(约20mL)中的混合物在室温下搅拌。 30分钟后，浓缩反应混合物以除去大部分溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(约 100mL)中。将所得混合物干燥(MgSO4)并浓缩后，将剩余物溶于二氯甲烷(8mL)中，并用4N HCl的二噁烷(24mL)溶液处理。在室温下搅拌2.5 小时后，将混合物浓缩并真空干燥。
将剩余物和DBU(6.4mL，42.64mmol)溶于MeOH(50mL)中，并在室温下搅拌20分钟。用甲苯(约20mL)稀释后，将溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(120g柱)纯化，使用乙酸乙酯-20％MeOH的乙酸乙酯溶液作为洗脱液，得到化合物32-E。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝1.3Hz,1H), 6.98(s,1H),4.43-4.29(m,1H),4.17-4.08(m,2H),4.08-4.05(m,2H),4.03(s, 3H),3.90(s,3H),3.72(dd,J＝13.1,1.6Hz,1H),3.53(td,J＝12.4,2.2Hz,1H), 2.26(qd,J＝12.7,4.9Hz,1H),1.93(dd,J＝13.3,4.8Hz,1H).LCMS-ESI+ (m/z):[M+H]+C14H17N2O6:计算值309.11；实测值:309.06.
步骤5
在室温下向化合物32-E(251mg，814mmol)和60％NaH(132mg， 3.300mmol)的混合物中加入THF(4mL)和DMF(2mL)。5分钟后，加入 CF3CH2OTf(0.35mL，2.429mmol)。在室温下搅拌约30分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌，同时加入1N KOH(2mL)。10分钟后，将所得混合物用浓HCl(约0.45mL)酸化并浓缩至几乎干燥，得到粗酸。
将所述粗酸、2,4,6-三氟苄胺(153mg，0.950mmol)和HATU(626mg， 1.647mmol)在二氯甲烷(7mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA (1mL，5.741mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和 NH4Cl(x 2)、水(x 1)，饱和NaHCO3(x 2)、水(x 1)和盐水(x 1) 洗涤。在用乙酸乙酯(x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4) 并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(40g柱)纯化，使用己烷-乙酸乙酯 -20％MeOH的乙酸乙酯溶液作为洗脱液，得到化合物32-F。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ10.29(t,J＝5.3Hz,1H),8.44(s,1H),6.77-6.50(m,2H),5.15(dq,J＝ 18.4,9.5Hz,1H),4.72-4.56(m,2H),4.33(d,J＝14.4Hz,2H),4.09-3.98(m, 2H),4.02(s,3H),3.79(dq,J＝16.3,8.3Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),3.65-3.59 (m,1H),2.28-2.09(m,1H),2.02-1.92(m,1H).19F NMR(376MHz,氯仿-d) δ-69.87(t,J＝8.8Hz,3F),-108.85(p,J＝7.5Hz,1F),-112.05(t,J＝6.9Hz,2F). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C22H20F6N3O5:计算值520.13；实测值:520.34.
步骤6
在室温下向化合物32-F(139mg，0.268mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入MgBr2(129mg，0.701mmol)，所得混合物在50℃浴下搅拌30分钟。将反应混合物在0℃下搅拌并加入1N HCl(约1mL)，使混合物成为溶液。将所得溶液进一步用水稀释，然后用二氯甲烷(×3)萃取产物。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(24g柱)纯化，使用二氯甲烷-20％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到化合物32。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.84(s,1H),10.27(t,J＝5.9Hz,1H),8.41(s,1H), 6.83-6.49(m,2H),5.08(dq,J＝15.6,9.2Hz,1H),4.76-4.54(m,2H),4.45(s, 1H),4.39(d,J＝14.0Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.80(dt,J ＝15.9,8.0Hz,1H),3.75-3.60(m,2H),2.17(d,J＝12.8Hz,1H),1.93(d,J＝ 13.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-69.10(t,J＝8.5Hz,3F),-108.95(s,1F),-111.36--112.46(m,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H18F6N3O5: 计算值506.12；实测值:506.31.
实施例33
制备化合物33
Figure BDA0001330738590001151
步骤1
在室温下向化合物32-E(132mg，428mmol)和60％NaH(75mg， 1.875mmol)的混合物中加入THF(2mL)和DMF(1mL)。5分钟后，加入 EtOTf(0.17mL，1.311mmol)。1小时后，加入额外的60％NaH(35mg， 0.875mmol)和EtOTf(0.08mL，0.617mmol)。30分钟后，向反应混合物中加入水(0.5mL)。30分钟后，将反应混合物浓缩，剩余物与甲苯共同蒸发 (x 1)，得到粗酸。
将所述粗酸、2,4,6-三氟苄胺(833mg，0.515mmol)和HATU(327mg， 0.860mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA (0.55mL，3.158mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl(x 2)、水(x 1)、饱和NaHCO3(x 2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，并将含产物的级分合并并浓缩以除去MeCN。将剩余的含水混合物用碳酸氢钠中和，用盐水稀释，产物用二氯甲烷(×3)萃取。萃取液用水(x 1)洗涤后，合并有机级分，干燥(Na2SO4)，浓缩得化合物33-B。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.51-10.17(m,1H),8.44(s,1H),6.66(t,J＝ 8.1Hz,2H),4.74-4.54(m,2H),4.33(dt,J＝8.2,3.6Hz,1H),4.11(dt,J＝15.3, 7.6Hz,1H),4.03(s,3H),4.01(m,1H),3.84(dq,J＝8.2,5.0,3.8Hz,2H),3.67 (dtd,J＝11.9,8.9,7.7,4.1Hz,2H),3.37(dq,J＝14.2,7.1Hz,1H),2.37(dtd,J＝ 13.3,9.0,4.0Hz,1H),2.05(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).19F 19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-108.99(p,J＝7.5Hz,1F),-111.82--112.20(m, 2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C22H23F3N3O5:计算值466.16；实测值:466.24.
步骤2
在室温下向化合物33-B(32mg，0.062mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入MgBr2(34mg，0.185mmol)，所得混合物在50℃浴中搅拌。30 分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌并加入1N HCl(约1mL)，使混合物成为溶液。将所得溶液进一步用水稀释，然后用二氯甲烷(×3)萃取产物。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过制备型HPLC纯化并冷冻干燥，得到化合物33，其为与CF3COOH的1:1混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.57(d,J＝6.5Hz,1H),8.56(s,1H),6.67(dd,J＝8.8,7.5Hz,2H),4.76 -4.57(m,2H),4.43(dt,J＝10.7,4.0Hz,1H),4.26(d,J＝13.6Hz,1H),4.15(dq, J＝14.6,7.3Hz,1H),4.05-3.92(m,2H),3.76-3.61(m,2H),3.42(dq,J＝14.2, 7.0Hz,1H),2.40-2.16(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H). 19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-76.38(s,3F),-108.50(ddd,J＝15.2,8.8,6.5Hz, 1F),-112.04(t,J＝7.1Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H21F3N3O5:计算值452.14；实测值:452.43.
实施例34
制备化合物34
Figure BDA0001330738590001171
步骤1
在0℃向化合物32-E(162mg，0.525mmol)和60％NaH(90mg，2.25mmol) 的混合物中加入DMF(4mL)。20分钟后，加入CHF2CH2OTf(约0.22mL， 360mg，1.681mmol)。在室温下搅拌约15分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌并加入1N KOH(1mL)。10分钟后，将混合物用浓HCl(0.35mL)酸化，浓缩至几乎干燥，得到粗酸。
将所述粗酸、2,4,6-三氟苄胺(95mg，0.590mmol)和HATU(400mg， 1.052mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA (0.65mL，3.732mmol)。20分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl(x 2)、水(x 1，+一些盐水)、饱和NaHCO3(x 2)和盐水(x 1)洗涤。在用乙酸乙酯(x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4) 并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(40g柱)纯化，使用己烷-乙酸乙酯 -20％MeOH的乙酸乙酯溶液作为洗脱液，得到化合物34-B。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ10.30(t,J＝5.9Hz,1H),8.44(s,1H),6.73-6.56(m,2H),6.03(dddd,J ＝57.1,54.5,6.4,2.2Hz,1H),4.73-4.50(m,3H),4.42-4.23(m,2H),4.03(s, 3H),3.98(m,2H),3.65(ddt,J＝21.7,14.4,4.9Hz,3H),2.31-2.15(m,1H),1.99 (dd,J＝14.0,3.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-108.79(dq,J＝14.7, 7.2,6.5Hz,1F),-112.08(t,J＝7.0Hz,2F),-120.33(ddt,J＝291.1,54.4,8.1Hz,1F),-123.23(dddd,J＝290.8,57.2,26.6,13.6Hz,1F).LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+C22H21F5N3O5:计算值502.14；实测值:502.19.
步骤2
在室温向化合物34-B(86mg，0.172mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入MgBr2(84mg，0.456mmol)，所得混合物在50℃浴中搅拌。30分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌并加入1N HCl以使混合物成为溶液。将所得溶液进一步用水稀释，然后用二氯甲烷(×3)萃取产物。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(12g柱)纯化，使用二氯甲烷-20％MeOH的二氯甲烷溶液，将含产物的级分合并，冷冻干燥得到化合物34。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.02(s,1H),10.27(t,J＝5.8Hz,1H), 8.39(s,1H),6.78-6.49(m,2H),6.07(dddd,J＝56.8,54.3,6.3,2.2Hz,1H),4.69 (dd,J＝14.5,5.9Hz,1H),4.59(dd,J＝14.5,5.6Hz,1H),4.52(ddd,J＝15.3,9.9, 2.3Hz,1H),4.47-4.34(m,2H),4.02(dt,J＝12.0,3.7Hz,1H),3.75-3.59(m, 3H),2.21(tq,J＝11.0,4.7Hz,1H),1.97-1.86(m,1H).19FNMR(376MHz, 氯仿-d)δ-108.99(ddd,J＝15.0,8.9,6.4Hz,1F),-112.11(t,J＝7.0Hz,2F),-119.30--120.56(ddt,J＝293.0,52.7,9.4Hz,1F),-122.96(dddd,J＝293.0,57.3, 25.9,13.9Hz,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H19F5N3O5:计算值488.12；实测值:488.34.
实施例35
制备化合物35
Figure BDA0001330738590001191
步骤1
将化合物32-B(2086mg，9.601mmol)、苯甲酸(2006mg，16.43mmol) 和三苯基膦(5560mg，21.2mmol)在THF(40mL)中的混合物在0℃浴中搅拌，同时加入DIAD(4.35mL，22.09mmol)。在0℃下5分钟后，将混合物在室温下搅拌22小时。浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱(120g柱)部分纯化残余糖浆状物，使用乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，得到主要级分(5.324g)。
将主要级分溶于THF(20mL)和MeOH(20mL)中，并在0℃下搅拌，加入1N KOH(10mL)。在0℃下搅拌1.25小时后，将溶液在室温下搅拌1 小时。将溶液浓缩至约1/2体积，用水(约100mL)稀释，然后用二氯甲烷 (2×100mL)萃取。萃取液用水(x 1)洗涤后，将合并的有机级分干燥(Na2SO4) 并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(120g柱)纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到化合物35-B。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.12(s,1H),3.96(dt, J＝8.1,3.8Hz,1H),3.84(dt,J＝10.6,5.0Hz,2H),3.70(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H), 3.57(dd,J＝11.5,3.1Hz,1H),3.47(ddd,J＝11.8,8.3,3.6Hz,1H),2.71(s,1H), 1.94-1.78(m,1H),1.72(dtd,J＝13.7,8.4,4.1Hz,1H),1.44(s,9H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H-C4H8]+C6H12NO4:计算值162.08；实测值:161.90。
步骤2
将化合物35-B(1824mg，8.395mmol)，邻苯二甲酰亚胺(2017mg， 13.71mmol)和PPh3(4872mg，18.58mmol)在THF(50mL)中的混合物在 0℃浴中搅拌，同时滴加DIAD(3.75mL，19.05mmol)。加入后，将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩成糖浆状，溶于乙醚(约200mL)中，过滤不溶物。浓缩滤液。剩余物通过硅胶柱色谱(120g 柱)纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到不纯的邻苯二甲酰亚胺产物。LCMS-ESI+(m/z):[M+H-C4H8]+C14H15N2O5:计算值291.10；实测值:291.08。
在室温下向不纯的邻苯二甲酰亚胺产物(3.309g)的乙醇(50mL)溶液中加入水合肼(1.65mL，33.92mmol)，所得溶液在70℃浴中搅拌3小时。将混合物用乙醚稀释，在室温下搅拌，并滤出不溶物。滤液浓缩。剩余物用约1N HCl溶于水中，用乙酸乙酯(×1)洗涤。用NaHCO3水溶液中和含水部分，然后用二氯甲烷(×3)萃取并弃去。含水部分用NaCl饱和，再次用二氯甲烷(×6)萃取，合并，干燥(Na2SO4)，浓缩得到化合物35-C。LCMS-ESI+ (m/z):[M+H-C4H8]+C6H13N2O3:计算值161.09；实测值:161.00。
步骤3
将化合物6-B(810mg，3.345mmol)、化合物35-C(724mg，3.348mmol) 和NaHCO3(566mg，6.738mmol)在水(6mL)和EtOH(8mL)中的混合物在室温下搅拌。30分钟后，将反应混合物浓缩以除去大部分溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷(100mL)中。将所得混合物干燥(MgSO4)并浓缩。将浓缩的剩余物溶于二氯甲烷(3mL)中，并用4N HCl的二噁烷(10mL)处理。2小时后，将混合物浓缩并真空干燥。
将浓缩的剩余物和DBU(2.5mL，42.64mmol)溶于MeOH(20mL)中并在50℃浴中搅拌。15分钟后，浓缩溶液，剩余物伴随加热用二氯甲烷 (20mL)研磨。过滤混合物，收集不溶性化合物10-A。滤液通过硅胶柱色谱(80g柱)纯化，使用乙酸乙酯-20％MeOH的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，得到化合物10-A。将两份化合物10-A合并，并在室温下用甲醇(25mL)研磨1.5小时，然后在0℃下30分钟，之后过滤。固体用甲醇洗涤，真空干燥过夜，得到化合物10-A。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),6.01(d,J＝ 4.5Hz,1H),4.38-4.27(m,1H),4.21-4.13(m,1H),4.10(d,J＝1.2Hz,3H), 3.97-3.90(m,1H),3.92(s,3H),3.69-3.57(m,2H),3.36(t,J＝10.7Hz,1H), 2.48(d,J＝12.7Hz,1H),2.04(dd,J＝11.5,5.2Hz,1H).LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+C14H17N2O6:计算值309.11；实测值:309.06。
步骤4
在0℃向化合物10-A(133mg，0.431mmol)和60％NaH(92mg，2.300mmol) 的混合物中加入DMF(3mL)。15分钟后，加入CF3CH2OTf(0.25mL， 1.735mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物在0℃下搅拌并加入1N KOH(0.9mL)。30分钟后，将所得混合物用浓HCl(0.35mL)酸化，将混合物浓缩至几乎干燥。
将上述剩余物、2,4,6-三氟苄胺(182mg，0.509mmol)和HATU(343mg， 0.902mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA (0.55mL，3.158mmol)。20分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl(x 2)、水(x 1)，饱和NaHCO3(x 2)和盐水(x1)洗涤。在用乙酸乙酯(x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过制备型HPLC纯化。合并含产物的级分并浓缩以除去乙腈，用饱和NaHCO3中和，有机产物用二氯甲烷(×3)萃取，合并，干燥(Na2SO4) 并浓缩得到化合物35-E。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.29(d,J＝6.8Hz, 1H),8.66-8.42(m,1H),6.78-6.53(m,2H),4.85(dq,J＝17.8,9.1Hz,1H),4.64 (qd,J＝14.5,5.4Hz,2H),4.51-4.41(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.06(td,J＝ 11.0,4.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.77(td,J＝10.3,4.6Hz,1H),3.63-3.45(m,2H), 3.38(t,J＝10.7Hz,1H),2.57(d,J＝12.2Hz,1H),2.06(qd,J＝12.3,5.3Hz,1H). 19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-69.94(t,J＝8.6Hz,3F),-109.00(t,J＝8.2Hz, 1F),-111.70--112.47(m,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C22H20F6N3O5:计算值520.13；实测值:520.18。
步骤5
在室温下向化合物35-E(42mg，0.081mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入MgBr2(42mg，0.228mmol)，所得混合物在50℃浴中搅拌。15 分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌，加入1N HCl(约0.6mL)，使混合物成为溶液。将所得溶液进一步用水稀释，然后用二氯甲烷(×3)萃取产物。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(12g柱) 纯化，使用二氯甲烷-20％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱，得到化合物35。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.32(s,1H),8.54(s,1H),6.77-6.49(m,2H),4.72- 4.55(m,3H),4.48(dd,J＝10.9,4.3Hz,1H),4.32(dt,J＝12.1,3.0Hz,1H),4.14 (td,J＝11.5,11.0,4.1Hz,1H),3.83(td,J＝10.3,4.3Hz,1H),3.72(dq,J＝16.8, 8.9,8.5Hz,1H),3.66-3.54(m,1H),3.43(t,J＝10.7Hz,1H),2.65(d,J＝12.5 Hz,1H),2.09(qd,J＝12.8,12.4,5.5Hz,1H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ -69.17(t,J＝8.4Hz,3F),-108.90(h,J＝7.9,6.9Hz,1F),-111.77--112.55(m, 2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H18F6N3O5:计算值506.12；实测值:506.25。
实施例36
制备化合物36
Figure BDA0001330738590001221
步骤1
在0℃向化合物32-E(148mg，0.480mmol)和60％NaH(77mg，1.92mmol) 的混合物中加入DMF(3mL)。20分钟后，加入CHF2CH2OTf(360mg，1.681mmol)。在室温下搅拌约30分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌，向该混合物中加入1N KOH(0.5mL)。10分钟后，将反应混合物用浓HCl (0.35mL)酸化并浓缩至几乎干燥。
将上述残留物、3-氯-2,4-二氟苄胺(103mg，0.580mmol)和HATU(385mg，1.013mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA (0.7mL，4.019mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和 NH4Cl(x 2)、水(x 1，+一些盐水)，饱和NaHCO3(x 2)和盐水(x 1) 洗涤。在用乙酸乙酯(x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4) 并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化(40g柱)，使用己烷-乙酸乙酯 -20％MeOH的乙酸乙酯溶液作为洗脱液，得到化合物36-B。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ10.42(t,J＝6.1Hz,1H),8.49(s,1H),7.36-7.18(m,1H),6.92(td,J＝ 8.5,1.9Hz,1H),6.04(dddd,J＝57.1,54.4,6.4,2.2Hz,1H),4.78-4.50(m,3H), 4.43-4.20(m,2H),4.05(s,3H),4.04-3.91(m,2H),3.65(dddd,J＝15.1,13.8, 7.3,4.4Hz,3H),2.35-2.13(m,1H),2.13-1.93(m,1H).19F NMR(377MHz, 氯仿-d)δ-114.75(q,J＝5.3,3.8Hz,1F),-117.28(d,J＝7.7Hz,1F),-120.31(ddt, J＝291.4,54.6,8.1Hz,1F),-123.21(dddd,J＝290.8,57.4,26.5,13.9Hz,1F). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C22H21ClF4N3O5:计算值518.11；实测值:518.30。
步骤2
在室温下向化合物36-B(85mg，0.164mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入MgBr2(83mg，0.451mmol)，所得混合物在50℃浴中搅拌。30 分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌，加入1N HCl(约1mL)，使混合物成为溶液。将所得溶液进一步用水稀释，然后用二氯甲烷(×3)萃取产物。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，并将含有产物的级分合并并冷冻干燥，得到化合物36。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.59(t,J＝6.1Hz,1H),11-9(br,1H),8.70(s,1H),7.42-7.15(m,1H), 6.94(td,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.30-5.82(m,1H),4.77-4.41(m,6H),4.15(d,J＝ 3.5Hz,1H),4.06(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),3.70(td,J＝12.5,6.0Hz,3H),2.31- 2.08(m,1H),1.96(dd,J＝13.3,3.8Hz,1H).19FNMR(376MHz,氯仿-d)δ-76.41(s,3F),-114.13(d,J＝7.7Hz,1F),-117.04(s,1F),-119.86(ddt,J＝293.4, 54.4,8.6Hz,1F),-122.96(dddd,J＝293.0,56.7,24.7,14.3Hz,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H19ClF4N3O5:计算值504.09；实测值:504.30。
实施例37
制备化合物37
Figure BDA0001330738590001241
步骤1
将n-PrOH(0.667mL，8.964mmol)和吡啶(0.72mL，8.918mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液在-40℃浴中搅拌，同时滴加三氟甲磺酸酐(1.5mL， 8.918mmol)。在30分钟内将浴温度升温至0℃。之后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并将混合物用无水戊烷(12mL) 稀释。20分钟后，混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液储存在冷冻柜中直至使用。(假定产率为100％，溶液的浓度为0.3716mM)。
在0℃向化合物32-E(103mg，0.334mmol)和60％NaH(58mg，1.45mmol) 的混合物中加入DMF(2mL)。15分钟后，加入上述n-PrOTf溶液(2.7mL，约1.003mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，向混合物中加入1N KOH(0.5mL)。 1小时后，将反应混合物用浓HCl(0.35mL)酸化并浓缩至几乎干燥。
将上述剩余物、2,4,6-三氟苄胺(64mg，0.397mmol)和HATU(280mg， 0.736mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA (0.6mL，3.445mmol)。20分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl(x 2)，饱和NaHCO3(x 2)和盐水(x 1)洗涤。在用乙酸乙酯 (x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过制备型HPLC纯化。合并含产物的级分并浓缩以除去乙腈，用饱和NaHCO3 (约2mL)中和，用盐水(20mL)稀释，有机产物用二氯甲烷(×3)萃取，合并，干燥(Na2SO4)和浓缩得到化合物37-A。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ10.39(s,1H),8.48(s,1H),6.78-6.54(m,2H),4.77-4.51(m,2H),4.37(d,J＝ 8.8Hz,1H),4.02(s,5H),3.84(s,2H),3.75-3.60(m,2H),3.22(ddd,J＝14.5,9.5, 5.5Hz,1H),2.36(d,J＝12.0Hz,1H),2.03(dd,J＝11.6,7.6Hz,1H),1.75-1.51(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-108.95(s,1F), -111.96(d,J＝10.7Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C23H25F3N3O5:计算值480.17；实测值:480.45
步骤2
在室温下向化合物37-A(26mg，0.054mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中加入MgBr2(28mg，0.152mmol)，所得混合物在50℃浴中搅拌。30 分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌，并加入1N HCl(约1mL)，使混合物成为溶液。将所得溶液进一步用水稀释，然后用二氯甲烷(×3)萃取产物。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，并将含产物的级分合并并冷冻干燥，得到化合物37。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.52(t,J＝5.5Hz,1H),8.55(s,1H),6.66(t,J＝8.2Hz,2H),4.79-4.65 (m,1H),4.65-4.55(m,1H),4.48(s,1H),4.20(d,J＝12.0Hz,1H),4.05(dt,J＝ 15.5,8.2Hz,1H),3.97(d,J＝11.1Hz,2H),3.80-3.55(m,2H),3.36-3.19(m, 1H),2.27(s,1H),1.94(d,J＝13.0Hz,1H),1.66(q,J＝7.7Hz,2H),0.98(t,J＝ 7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-76.43(s,3F),-108.54(p,J＝7.2 Hz,1F),-111.64--112.56(m,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C22H23F3N3O5: 计算值466.16；实测值:466.19。
实施例38
制备化合物38
Figure BDA0001330738590001261
步骤1
将i-PrOH(0.685mL，8.948mmol)和吡啶(0.72mL，8.929mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液在-40℃下搅拌，滴加三氟甲磺酸酐(1.5mL， 8.918mmol)。在30分钟内将浴温度升温至0℃。然后将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并将混合物用无水戊烷(12mL)稀释。20分钟后，混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液储存在冷冻柜中直至使用。(假定产率为100％，溶液的浓度为0.3716mM)
在0℃向化合物32-E(101mg，0.328mmol)和60％NaH(58mg，1.45mmol) 的混合物中加入DMF(2mL)。10分钟后，加入上述i-PrOTf溶液(2.7mL，约1.003mmol)。在0℃下搅拌1.75小时后，向混合物中加入1N KOH(0.5mL)。 1.25小时后，将反应混合物用浓HCl(0.35mL)酸化并浓缩至几乎干燥。
将上述剩余物、2,4,6-三氟苄胺(64mg，0.397mmol)和HATU(280mg， 0.736mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA (0.6mL，3.445mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl(x 2)、饱和NaHCO3(x 2)和盐水(x 1)洗涤。在用乙酸乙酯 (x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物38-A。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.67 (s,1H),8.65(s,1H),6.80-6.56(m,2H),4.94-4.80(m,1H),4.79-4.69(m,1H), 4.62(dd,J＝15.0,4.6Hz,1H),4.47(d,J＝3.6Hz,1H),4.04(s,3H),3.92-3.65 (m,3H),3.26(td,J＝11.5,10.9,6.0Hz,2H),2.77(d,J＝15.6Hz,1H),2.37(t,J ＝14.1Hz,1H),1.27(d,J＝6.7Hz,6H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-76.30 (s,3F),-108.39(ddd,J＝15.1,8.6,6.1Hz,1F),-112.00(t,J＝6.9Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C23H25F3N3O5:计算值480.17；实测值:480.23。
步骤2
在室温下向化合物38-A(3mg，约0.006mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入MgBr2(5mg，0.027mmol)，所得混合物在50℃浴中搅拌。30 分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌，加入1N HCl(约0.1mL)，使混合物成为溶液。将所得溶液进一步用水(0.3mL)和DMF(1mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化，将含产物的级分冷冻干燥，得到化合物38。1H NMR (400MHz,氯仿-d)δ10.57(d,J＝6.1Hz,1H),8.58(s,1H),6.80-6.54(m,2H), 4.79-4.56(m,3H),4.48(s,1H),3.87(q,J＝8.6,7.0Hz,3H),3.49(t,J＝11.9Hz, 1H),3.44-3.31(m,1H),2.79(d,J＝15.9Hz,1H),2.34(t,J＝14.0Hz,1H),1.35 (d,J＝6.8Hz,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H).19FNMR(376MHz,氯仿-d)δ -76.38(s,3F),-108.68(d,J＝10.1Hz,1F),-112.01(s,2F).LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+C22H23F3N3O5:计算值466.16；实测值:466.21。
实施例39
制备化合物39
Figure BDA0001330738590001271
步骤1
在0℃向化合物32-E(120mg，0.389mmol)和60％NaH(69mg，1.725mmol) 的混合物中加入DMF(2mL)。5分钟后，加入EtOTf(0.17mL，1.311mmol)。 20分钟后，向混合物中加入2NNaOH(0.8mL)。20分钟后，将反应混合物用2N HCl(约2mL)酸化，将酸化的反应混合物浓缩至几乎干燥。将上述剩余物、3-氯-2,4-二氟苄胺(79mg，0.445mmol)和HATU(315mg，0.829mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA (0.7mL，4.019mmol)。1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和 NH4Cl(x 2)、饱和NaHCO3(x2)和盐水(x 1)洗涤。在用乙酸乙酯(x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(12g柱)纯化，使用己烷-乙酸乙酯-20％MeOH的乙酸乙酯溶液作为洗脱液，得到不纯的化合物39-A。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ C22H23ClF2N3O5:计算值482.13；实测值:482.41。
步骤2
在室温下向化合物39-A(43mg，约0.089mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入MgBr2(44mg，0.239mmol)，所得混合物在50℃浴中搅拌。30 分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌，加入1N HCl(约0.2mL)，使混合物成为溶液。将所得溶液进一步用水稀释，然后用二氯甲烷(×3)萃取产物。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，并将含有产物的级分合并并冷冻干燥，得到化合物39。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.68-10.40(m,1H),8.52(s,1H),7.36-7.20(m,1H),6.93(td,J＝8.6, 1.9Hz,1H),4.65(qd,J＝15.2,5.4Hz,2H),4.48(s,1H),4.36-4.21(m,1H), 4.13(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),4.05(s,1H),4.00(d,J＝12.2Hz,1H),3.86-3.55 (m,2H),3.43(dq,J＝14.0,6.9Hz,1H),2.38-2.14(m,1H),2.03-1.82(m,1H), 1.27(t,J＝7.1Hz,3H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-76.43(s,3F),-114.60 (s,1F),-117.24(d,J＝7.7Hz,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ C21H21ClF2N3O5:计算值468.11；实测值:468.20。
实施例40
制备化合物40a和40b
Figure BDA0001330738590001291
步骤1
将化合物40-A(9.999g，24.07mmol)溶于二氯甲烷(100mL)和饱和 NaHCO3溶液(200mL)中。分离两层后，将水层用二氯甲烷(100mL)萃取。用水(×1)洗涤两次有机级分，合并，干燥(MgSO4)，浓缩，真空干燥。
将干燥的剩余物溶解在含有10％Pd/C(2.11g)的乙醇中，并将所得混合物在40-50psi的H2气氛下摇动20小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩至几乎干燥。
将剩余物和Na2CO3(3830mg，36.14mmol)在水(200mL)中的溶液在0℃下搅拌，同时加入氯甲酸苄酯(4.35mL，95％纯度，28.95mmol)。将所得混合物在室温下搅拌67小时，产物用二氯甲烷(100mL×3)萃取。萃取液用水(×1)洗涤，然后合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。
剩余物通过硅胶柱色谱纯化(120g柱)，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到化合物40-B。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44-7.28(m,5H),5.45(d,J＝ 8.2Hz,1H),5.10(d,J＝4.3Hz,2H),3.94(m,4H),3.87-3.74(m,1H),3.65(m, 1H),2.14(ddd,J＝13.2,4.6,1.8Hz,1H),1.93(dq,J＝12.5,4.0Hz,1H),1.87- 1.75(m,1H),1.68(ddd,J＝12.4,10.1,5.7Hz,1H),1.62-1.47(m,2H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C16H22NO5:计算值308.15；实测值:307.89。
步骤2
将化合物40-B(1066mg，3.468mmol)和三乙胺(0.59mL，4.233mmol) 在二氯甲烷(12mL)中的溶液在0℃下搅拌，同时逐滴加入甲磺酰氯(0.3mL， 3.876mmol)。在0℃下20分钟后，将混合物在室温下搅拌30分钟，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(×2)洗涤。用乙酸乙酯(x 1)萃取含水级分后，合并有机级分，干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过柱色谱在硅胶(40g柱) 纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到化合物40-C。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ7.46-7.29(m,5H),5.86(s,1H),5.10(q,J＝12.2Hz,2H),4.68(s,1H), 4.06(s,1H),4.00-3.85(m,4H),3.07(s,3H),2.24-2.10(m,1H),2.06(q,J＝6.5, 4.3Hz,2H),1.86(d,J＝11.9Hz,1H),1.75-1.57(m,2H).LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+C17H24NO7S:计算值386.13；实测值:386.04。
步骤3
将化合物40-C(1282mg，3.326mmol)、NaOAc(547mg，6.668mmol) 和叠氮化钠(441mg，6.784mmol)在DMF(6mL)中的混合物在95℃浴中搅拌9小时。混合物用水稀释，产物用乙酸乙酯萃取(×2)。萃取液用水(x 1)洗涤后，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱法(80g 柱)纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到40-D。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ7.43-7.28(m,5H),5.22(d,J＝9.2Hz,1H),5.11(s,2H),4.08(t,J＝ 7.0Hz,1H),3.93(dd,J＝4.6,2.7Hz,4H),3.83(s,1H),2.01-1.83(m,2H),1.83 -1.67(m,3H),1.64-1.56(m,1H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C16H21N4O4:计算值333.16；实测值:332.83。
步骤4
将化合物40-D(680mg，2.046mmol)和三苯基膦(600mg，2.288mmol) 在THF(10mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，加入水(2mL)。将混合物在70℃浴中回流4小时，浓缩并真空干燥30分钟。将剩余物溶于二氯甲烷(约50mL)中并干燥(MgSO4)，之后滤出不溶物，浓缩滤液。
将浓缩的剩余物，化合物6-B(496mg，2.048mmol)和NaHCO3(345mg， 4.107mmol)在水(3mL)和MeOH(6mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。将混合物浓缩并在真空中干燥30分钟。将剩余物用甲醇(约20mL)研磨，并在50℃浴中搅拌5.5小时。将所得混合物浓缩，将剩余物溶于二氯甲烷并干燥(MgSO4)。滤出不溶物后，浓缩滤液。
将浓缩的剩余物和10％Pd/C(140mg)的乙醇(30mL)溶液在H2气氛下搅拌。2小时后，加入更多的Pd/C(400mg)。再过一小时，加入更多的 Pd/C(700mg)。再加1.25小时后，加入更多的Pd/C(580mg)。将混合物在H2气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(40g 柱)纯化，使用乙酸乙酯-20％MeOH的乙酸乙酯溶液作为洗脱液，得到化合物40-E。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56(s,1H),4.54-4.42(m,1H),4.22 (m,1H),4.12-4.02(m,1H),4.00-3.88(m,3H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),2.15 (td,J＝12.7,4.1Hz,1H),2.05(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.86(d,J＝13.9Hz, 1H),1.78(td,J＝13.4,4.0Hz,1H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C17H21N2O7: 计算值365.13；实测值:365.17。
步骤5
在0℃向化合物40-E(49mg，0.134mmol)和60％NaH(25mg，0.625mmol) 的混合物中加入DMF(2mL)。15分钟后，加入EtOTf(0.06mL，0.463mmol)。 20分钟后，向反应混合物中加入1N KOH(0.2mL)。20分钟后，将反应混合物用2N HCl(约2mL)酸化，将酸化的反应混合物浓缩以除去所有溶剂。剩余物通过制备型HPLC纯化，得到28mg(55％)的酸。
将所述酸、2,4,6-三氟苄胺(25mg，0.155mmol)和HATU(90mg， 0.237mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌，同时加入DIPEA (0.3mL，1.722mmol)。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和 NH4Cl(x 2)，饱和NaHCO3(x 2)和盐水(x 1)洗涤。在用乙酸乙酯(x 1)萃取水层后，合并两个有机部分，干燥(Na2SO4)并浓缩。
剩余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物40-F。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.75-10.48(m,1H),8.58(s,1H),6.80-6.45(m,2H),5.25(s,1H),4.73 (dd,J＝14.5,5.7Hz,1H),4.60(dd,J＝14.7,5.3Hz,1H),4.36(d,J＝3.3Hz,1H), 4.02(s,3H),3.95(ddd,J＝7.0,5.4,3.9Hz,3H),3.86(dq,J＝14.2,7.2Hz,1H), 3.75(dt,J＝12.5,3.8Hz,1H),3.29(dq,J＝14.2,7.1Hz,1H),2.72(dd,J＝16.2, 3.5Hz,1H),2.30-2.14(m,1H),1.92(dt,J＝13.4,3.1Hz,1H),1.76-1.64(m, 1H),1.55(t,J＝12.9Hz,1H),1.45(td,J＝14.3,3.5Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz, 3H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-76.37(s,3F),-108.71(ddd,J＝15.0,8.8, 6.3Hz,1F),-111.97(t,J＝6.9Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ C25H27F3N3O6:计算值522.19；实测值:522.25。
步骤6
在室温下向化合物40-F(10mg，0.01574mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入MgBr2(10mg，0.054mmol)，所得混合物在50℃下搅拌。约25 分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌，向混合物中加入0.1N HCl(约3-4滴)，使混合物成为溶液。将所得溶液用DMF稀释，过滤，滤液通过制备型HPLC 纯化，含有产物的两个级分冷冻干燥，分别得到化合物40a和化合物40b。化合物40a:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.50(s,1H),8.68(s,1H),6.67(t,J ＝8.1Hz,2H),4.67(q,J＝15.6,15.1Hz,3H),4.32(s,2H),4.11(s,1H),3.39- 3.07(m,1H),2.97-2.40(m,4H),2.30(s,1H),1.25(dd,J＝8.7,6.8Hz,3H). 19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-76.36(s,3F),-108.47(s,1F),-112.01(s,2F). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C22H23F3N3O5:计算值464.14；实测值:464.17。
化合物40b:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.56(s,1H),8.57(s,1H),6.66(dd, J＝8.7,7.5Hz,2H),4.67(d,J＝5.2Hz,2H),4.37(s,1H),4.07-3.90(m,5H), 3.86(d,J＝11.7Hz,1H),3.21(dd,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.76(d,J＝15.7Hz, 1H),2.20(t,J＝14.4Hz,1H),1.98(d,J＝13.1Hz,1H),1.75(d,J＝14.3Hz,1H), 1.64(q,J＝12.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,氯仿-d) δ-76.36(s,3F),-108.92(s,1F),-111.96(s,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ C24H25F3N3O6:计算值508.17；实测值:508.19。
实施例41
制备化合物41
Figure BDA0001330738590001331
步骤1
中间体41-B以类似于39-A的方式制备，只是用2,4-二氟苄胺代替3-氯 -2,4-二氟苄胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.46(s,1H),8.48(s,1H),7.44- 7.29(m,1H),6.90-6.68(m,2H),4.62(dt,J＝4.9,1.9Hz,2H),4.36(s,1H),4.28 (q,J＝7.1Hz,1H),4.13(dq,J＝9.9,7.1Hz,1H),4.05(s,3H),3.85(t,J＝6.4Hz, 2H),3.76-3.59(m,2H),3.38(dqd,J＝14.1,7.0,2.7Hz,1H),2.39(dd,J＝14.6, 7.9Hz,1H),2.04(s,1H),1.25(td,J＝7.3,3.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-112.03(s,1F),-114.69(s,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ C22H24F2N3O5:计算值448.17；实测值:448.18。
步骤2
在室温下向化合物41-B(16mg，0.036mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入MgBr2(17mg，0.093mmol)，所得混合物在50℃浴中搅拌。30 分钟后，将反应混合物在0℃下搅拌，加入1N HCl(约0.1mL)，使混合物成为溶液。将所得溶液进一步用水(约0.3mL)和DMF(1mL)稀释，过滤，并通过制备型HPLC纯化。将含产物的级分冷冻干燥得到化合物41。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.60(s,1H),8.64(s,1H),7.35(q,J＝7.9Hz,1H),6.83(q, J＝9.2,8.7Hz,2H),4.65(qd,J＝15.3,5.3Hz,2H),4.50(s,1H),4.29(d,J＝13.5 Hz,1H),4.16(dq,J＝14.6,7.3Hz,1H),4.02(d,J＝10.0Hz,2H),3.79-3.61(m, 2H),3.44(dq,J＝14.1,7.0Hz,1H),2.26(q,J＝11.8,10.7Hz,1H),1.95(d,J＝ 13.8Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-76.40(s, 3F),-111.08--111.68(m,1F)),-114.43(q,J＝8.6,8.0Hz,1F).LCMS-ESI+ (m/z):[M+H]+C21H21ClF2N3O5:计算值434.15；实测值:434.19。
实施例42
制备化合物42
Figure BDA0001330738590001341
步骤1
在氮气下，将(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇(1.99g，19.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液冷却至0℃，用N,N-二异丙基乙胺(5ml，29mmol) 处理，然后加入氯甲酸苄酯(3ml，21mmol)。使反应混合物逐渐温热至室温并搅拌18小时。然后将反应混合物依次用水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基) 氨基甲酸苄基酯，其可继续使用，无需进一步纯化。
步骤2-3
向((3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸苄基酯(1.00g，4.2mmol)和三苯基膦(1.32g，5.2mmol)在四氢呋喃(20ml)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.75ml，4.3mmol)。然后将混合物冷却至0℃，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1ml，5.1mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，此时滴加二苯基磷酰叠氮化物(1.1ml，5.1mmol)，使反应混合物逐渐温热并搅拌3小时。
然后将反应混合物再冷却至0℃，滴加三苯基膦(1.44g，5.5mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将反应溶液温热至室温并搅拌2小时，此时加入水(1mL)，将反应物在50℃下搅拌18小时。加入额外的1mL水，反应温度升至70℃，继续搅拌6小时以使反应完成，此时将反应溶液冷却，用碱化的盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/ DCM)纯化，得到((3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸苄酯。
步骤4
将中间体42-A(356mg，1.47mmol)，((3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸苄酯(346mg，1.46mmol)和碳酸氢钠(260mg，3.09mmol)在1:1 的水：乙醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，溶于甲醇(10mL)中，并在50℃下搅拌3小时以提供完全转化。将反应混合物浓缩，在盐水和乙酸乙酯之间分配，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体42-B，其不经进一步纯化继续使用。
步骤5-6
将中间体42-B(151mg，0.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液冷却至0℃，并用1M KHMDS在四氢呋喃(0.5mL，0.5mmol)中的溶液逐滴处理。然后将反应溶液温热至室温，搅拌15分钟，通过滴加碘甲烷 (60μL，0.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液而处理，再搅拌 18小时。然后将反应溶液在饱和NH4Cl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
向该粗剩余物中加入10wt％钯碳(84mg，0.08mmol)和乙醇(5mL)。将反应在1大气压氢气下搅拌18小时，此时LCMS显示完全转化为中间体 42-C。将反应溶液通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗中间体42-C，其不经进一步纯化继续使用。
步骤7-9
向中间体42-C(0.33mmol最大值)在1:1四氢呋喃:乙醇(6mL)中的溶液中加入1M的KOH(水溶液)(0.65mL)溶液。将反应溶液搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用10％HCl(水溶液)酸化，并在乙酸乙酯和盐水之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，并进一步萃取至2-丁醇。将合并的有机相用 Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并以粗制方式继续下一步骤。
将上述步骤的剩余物溶于二氯甲烷(5mL)中，依次用(二甲基氨基)-N,N- 二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲脒六氟磷酸盐(HATU， 0.16g，0.41mmol)、(2,4,6-三氟苯基)甲胺(50μL，0.41mmol)和N,N--二异丙基乙胺(240μL，1.34mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，然后在 NH4Cl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机物用Na2SO4干燥，浓缩，并以粗品形式继续下一步。
将前一步骤的剩余物溶于乙腈(2mL)中，用溴化镁(133mg，0.72mmol) 处理，并在50℃下加热1小时。通过加入0.5M HCl(水溶液)淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱 (0-10％MeOH/DCM)纯化，得到化合物42。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.78(br s,1H),10.28(t,J＝5.6Hz,1H),8.34(s,1H),6.64(t,J＝8.1Hz,2H),4.96(q,J＝7.1Hz,1H),4.67(dd,J＝14.4,5.9Hz,1H),4.56(dd,J＝14.4,5.5Hz, 1H),4.42–4.36(m,1H),4.32(dd,J＝9.3,7.8Hz,1H),4.20(dd,J＝10.4,2.7Hz, 1),4.13(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),3.84(dd,J＝9.4,7.2Hz,1H),3.16(s,3H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C19H17F3N3O5:计算值424.11；实测值:424.2。
实施例43
制备化合物43
Figure BDA0001330738590001371
步骤1
在氮气下，将(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇(2.02g，19.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液冷却至0℃，用N,N-二异丙基乙胺(5ml，29mmol) 处理，然后用氯甲酸苄酯(3ml，21mmol)处理。使反应混合物逐渐温热至室温并搅拌18小时。然后将反应混合物依次用水、饱和NaHCO3(水溶液) 和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3- 基)氨基甲酸苄基酯，无需进一步纯化继续使用。
步骤2-3
向((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸苄酯(1.0g，4.2mmol)和三苯基膦(1.31g，5.0mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺 (0.75ml，4.3mmol)。然后将混合物冷却至0℃，滴加偶氮二羧酸二异丙酯 (1ml，5.1mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，此时滴加二苯基磷酰叠氮化物(1.1ml，5.1mmol)，使反应混合物逐渐温热并搅拌3小时。
然后将反应混合物再冷却至0℃，滴加三苯基膦(1.43g，5.4mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将反应溶液温热至室温并搅拌2小时，此时加入水(1mL)，将反应物在50℃下搅拌18小时。加入额外的1mL水，反应温度升至70℃，继续搅拌6小时以使反应完成，此时将反应溶液冷却，用碱化的盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法 (0-10％MeOH/DCM)纯化，得到((3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸苄酯。
步骤4
将中间体42-A(325mg，1.34mmol)、((3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸苄酯(316mg，1.34mmol)和碳酸氢钠(226mg，2.69mmol)在1:1 水：乙醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，溶于甲醇(10mL)中，并在50℃下搅拌3小时以提供完全转化。将反应混合物浓缩，在盐水和乙酸乙酯之间分配，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体43-B，其不经进一步纯化继续使用。
步骤5-6
将中间体43-B(149mg，0.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液冷却至0℃，并用1M KHMDS在四氢呋喃(0.5mL，0.5mmol)中的溶液逐滴处理。然后将反应溶液温热至室温，搅拌15分钟，用碘甲烷(60μL，0.96mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液滴加，再搅拌18小时。然后将反应溶液在饱和NH4Cl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
向该粗剩余物中加入10wt％钯碳(72mg，0.07mmol)和乙醇(5mL)。将反应在1大气压氢气下搅拌18小时，此时，LCMS显示完全转化为中间体 43-C。将反应溶液通过硅藻土过滤并浓缩，得到中间体43-C，其不经进一步纯化继续使用。
步骤7-9
向中间体43-C(0.32mmol最大值)在1:1四氢呋喃：乙醇(6mL)中的溶液中加入1M的KOH(水溶液)(0.65mL)溶液。将反应溶液搅拌2小时，用HCl(水溶液)中和，真空下浓缩至接近干燥。将所得剩余物以粗产物形式继续下一步骤。
将上述步骤的剩余物溶于二氯甲烷(5mL)中，依次用(二甲基氨基)-N,N- 二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲脒六氟磷酸盐(HATU， 0.16g，0.42mmol)、(2,4,6-三氟苯基)甲胺(50μL，0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(240μL，1.34mmol)处理。将反应混合物搅拌45分钟，然后在 NH4Cl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机物用Na2SO4干燥，浓缩，并以粗品形式进行下一步骤。
将前一步骤的剩余物溶于乙腈(2mL)中，用溴化镁(119mg，0.65mmol) 处理，并在50℃下加热1小时。通过加入0.5M HCl(水溶液)淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱 (0-10％MeOH/DCM)纯化，得到化合物43：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.73(br s,1H),10.28(t,J＝5.6Hz,1H),8.34(s,1H),6.64(t,J＝8.1Hz,2H),4.99(q,J＝7.1Hz,1H),4.67(dd,J＝14.5,5.9Hz,1H),4.55(dd,J＝14.5,5.4Hz, 1H),4.43–4.37(m,1H),4.32(dd,J＝9.4,7.8Hz,1H),4.20(dd,J＝10.4,2.7Hz, 1H),4.13(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),3.83(dd,J＝9.4,7.1Hz,1H),3.16(s,3H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C19H17F3N3O5:计算值424.11；实测值:424.2.
实施例44
制备化合物44
Figure BDA0001330738590001401
步骤1-2
将中间体42-B(236mg，0.51mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液冷却至0℃，并用1M KHMDS在四氢呋喃(0.8mL，0.8mmol)中的溶液逐滴处理。然后将反应溶液温热至室温，搅拌15分钟，通过滴加碘乙烷 (130μL，1.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液来处理，再搅拌18小时。然后将反应溶液在饱和NH4Cl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
向该粗剩余物中加入10wt％钯碳(160mg，0.15mmol)和乙醇(4mL)。将反应在1大气压氢气下搅拌18小时，此时LCMS显示完全转化。将反应溶液通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗中间体44-B，其不经进一步纯化继续使用。
步骤3-5
向中间体44-B(最大0.64mmol)在1:1四氢呋喃：乙醇(6mL)中的溶液中加入1M的KOH(水溶液)(1.3mL)溶液。将反应溶液搅拌1小时，用HCl(水溶液)中和，真空浓缩至接近干燥。将所得剩余物以粗产物形式继续下一步骤。
来自前一步骤的剩余物溶解在二氯甲烷(10mL)中并依次用(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲脒六氟磷酸盐 (HATU，300mg，0.79mmol)，(2,4,6-三氟苯基)甲胺(100μL，0.82mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(470μL，2.63mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，然后在NH4Cl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机物用Na2SO4干燥，浓缩，并以粗产物形式进行下一步骤。将前一步骤的剩余物溶于乙腈(3mL)中，用溴化镁(225mg，1.2mmol)处理，并在50℃下加热3小时。通过加入0.5M HCl(水溶液)淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(0-10％MeOH /DCM)纯化，得到化合物44：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.99(br s,1H), 10.28(t,J＝5.6Hz,1H),8.34(s,1H),6.65(t,J＝8.4Hz,2H),4.94(q,J＝6.4Hz, 1H),4.67(dd,J＝14.3,6.0Hz,1H),4.57(dd,J＝14.5,5.5Hz,1H),4.48–4.40 (m,1H),4.33(dd,J＝9.8,7.0Hz,1H),4.19(dd,J＝10.1,4.9Hz,1H),4.07(dd,J ＝10.1,3.9Hz,1H),3.99(dd,J＝9.8,6.1Hz,1H),3.78–3.66(m,3H),1.29(t,J ＝7.2Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C20H19F3N3O5:计算值438.13；实测值:438.1.
实施例45
制备化合物45
Figure BDA0001330738590001411
步骤1-2
将中间体43-B(240mg，0.52mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液冷却至0℃，通过滴加1M的KHMDS的四氢呋喃溶液(0.8mL，0.8mmol) 处理。然后将反应溶液温热至室温，搅拌15分钟，通过滴加碘乙烷(130μL， 1.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液处理，再搅拌18小时。然后将反应溶液在饱和NH4Cl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向该粗剩余物中加入10wt％钯碳(145mg，0.13mmol)和乙醇(4mL)。将反应在1大气压氢气下搅拌18小时，此时LCMS显示完全转化。将反应溶液通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗中间体45-B，其不经进一步纯化继续使用。
步骤3-5
向中间体45-B(0.52mmol最大值)在1:1四氢呋喃：乙醇(6mL)中的溶液中加入1M的KOH(水溶液)(0.75mL)溶液。将反应溶液搅拌1小时，用HCl(水溶液)中和，真空浓缩至接近干燥。将所得剩余物作为粗产物继续下一步骤。
将上述步骤的剩余物溶于二氯甲烷(5mL)中，依次用(二甲基氨基)-N,N- 二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲脒六氟磷酸盐(HATU， 160mg，0.42mmol)、(2,4,6-三氟苯基)甲胺(100μL，0.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(260μL，1.46mmol)处理。将反应混合物搅拌45分钟，然后在 NH4Cl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机物用Na2SO4干燥，浓缩，并以粗品形式继续一步骤。
将前一步骤的剩余物溶于乙腈(2mL)中，用溴化镁(145mg，0.8mmol) 处理，并在50℃下加热2小时。通过加入0.5M HCl(水溶液)淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱 (0-10％MeOH/DCM)纯化，得到化合物45：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.04(br s,1H),10.28(t,J＝5.5Hz,1H),8.34(s,1H),6.65(t,J＝7.2Hz,2H),4.95(q,J＝6.4Hz,1H),4.67(dd,J＝14.4,5.9Hz,1H),4.61–4.53(m,1H),4.45 (ddd,J＝6.2,4.8,3.7Hz,1H),4.33(dd,J＝9.8,7.0Hz,1H),4.18(dd,J＝10.2, 4.9Hz,1H),4.07(dd,J＝10.2,3.9Hz,1H),3.99(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H),3.77– 3.66(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C20H19F3N3O5: 计算值438.13；实测值:438.2。
实施例46
制备化合物46
Figure BDA0001330738590001431
步骤1-2
向((3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.52g，2.55mmol)和三苯基膦(0.8g，3.1mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.45ml，2.6mmol)。然后将混合物冷却至0℃，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.6ml，3.1mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，此时滴加二苯基磷酰叠氮化物(0.65ml，3.0mmol)，并使反应混合物逐渐温热并搅拌2小时。
然后将反应混合物再冷却至0℃，滴加三苯基膦(0.88g，3.35mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。将反应溶液温热至室温并搅拌2小时，此时加入水 (2mL)，将反应物在60℃下搅拌18小时。然后将反应溶液冷却，用碱化的盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/ DCM)纯化，得到((3S,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3
将中间体42-A(537mg，2.22mmol)、((3S,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(444mg，2.2mmol)和碳酸氢钠(386mg，4.59mmol)在1:1 水：甲醇(15mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，溶于甲醇(10mL)中，并在50℃下搅拌1.5小时以提供完全转化。将反应混合物浓缩，在盐水和乙酸乙酯之间分配，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到577mg(62％产率)中间体46-B，其不经进一步纯化而继续使用。
步骤4-5
将中间体46-B(95mg，0.22mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液冷却至0℃，用1M的KHMDS的四氢呋喃溶液(0.4mL，0.4mmol)逐滴处理。然后将反应溶液温热至室温，搅拌15分钟，通过滴加碘甲烷(45μL， 0.72mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液处理，再搅拌18小时。然后将反应溶液在饱和NH4Cl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到甲基化产物。
将该物质(38.2mg，0.09mmol)溶于2:1的THF:MeOH(1.5mL)中，小心滴定0.5M LiOH(aq)(162μL)，得到单酯水解产物46-C。反应完成后，通过加入0.5M HCl(水溶液)(180μL)淬灭溶液。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并以粗品形式进行下一步。
步骤6
向粗制中间体46-C(0.09mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中依次加入(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]-3-基氧基)甲脒六氟磷酸盐(HATU，0.40g，0.11mmol)、(2,4,6-三氟苯基)甲胺(40μL，0.32mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(60μL，0.34mmol)。将反应混合物搅拌45分钟，在硅胶上浓缩，并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到中间体 46-D。
步骤7-9
将中间体46-D(36.4mg，0.06mmol)在4M HCl/二噁烷(0.8mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。完成Boc脱保护后，将反应混合物浓缩，从甲苯共沸三次，并以粗产物形式继续使用。
将上述步骤的剩余物溶于2:1THF:MeOH(1.5mL)中，用0.5M LiOH(水溶液)(0.5mL)处理并搅拌2小时直至完成。将反应用0.5M HCl(水溶液) 中和，萃取到二氯甲烷中，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并以粗品形式进行。
将前一步骤的剩余物溶于乙腈(1mL)中，用溴化镁(29mg，0.16mmol) 处理，并在50℃加热30分钟。通过加入0.5M HCl(水溶液)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(0-10％MeOH /DCM)纯化，得到化合物46：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.22(s,1H),10.33 –10.18(m,1H),7.95(s,1H),6.65(t,J＝8Hz,2H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),4.59 (t,J＝7.4Hz,1H),4.49–4.35(m,2H),4.24–4.13(m,2H),4.00(dd,J＝10.5, 7.6Hz,1H),3.08(s,3H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C19H17F3N3O5:计算值 424.11；实测值:424.2.
实施例47
制备化合物47
Figure BDA0001330738590001451
步骤1
中间体15-A(20.7mg，0.06mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液依次用(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]-3-基氧基)甲脒六氟磷酸盐(HATU，32mg，0.08mmol)、(2,4-二氟-3-甲基苯基)甲胺(20μL，0.15mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(45μL，0.25mmol)处理。将反应混合物搅拌45分钟，然后在NH4Cl(水溶液)和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用5％NaHCO3(水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤得到中间体47-B，将其以粗制品形式继续下一步骤。
步骤2
将粗制品中间体47-B(最大0.06mmol)溶于乙腈(1mL)中，用溴化镁 (26mg，0.14mmol)处理，并在50℃下加热1小时。通过加入0.5M HCl(水溶液)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到化合物47：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ12.71(s,1H),10.40(t,J＝5.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.15(q,J＝8.2Hz, 1H),6.76(t,J＝8.8Hz,1H),4.58(qd,J＝15.3,5.8Hz,2H),4.46–4.38(m,1H),4.23(d,J＝15.5Hz,1H),4.12(dt,J＝14.4,7.2Hz,1H),4.01–3.92(m,2H), 3.73–3.62(m,2H),3.41(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),2.31–2.19(m,1H),2.17(s, 3H),1.96–1.87(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+ C22H24F2N3O5:计算值448.17；实测值:448.2。
实施例48
制备化合物48
Figure BDA0001330738590001461
Figure BDA0001330738590001471
步骤1
将中间体32-E(0.10g，0.32mmol)溶于1:1的DMF:THF(2mL)混合物中，并加入氢化钠(60％，0.026g，0.65mmol)。将溶液在室温下搅拌5 分钟，然后加入碘甲烷(0.05mL，0.8mmol)。搅拌1.5小时后，加入氢氧化钾水溶液(1M，0.5mL，0.5mmol)。将溶液再搅拌45分钟，然后加入盐酸水溶液(6M，0.22mL，1.3mmol)，将溶液浓缩至干。所得粗品用于随后的步骤中。
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C14H16N2O6:计算值309.11；实测值:309.09。
步骤2
向中间体48-B(0.1g，0.32mmol)在CH2Cl2(4mL)上的浆液中加入 (2,4,6-三氟苯基)甲胺(0.078g，0.48mmol)，HATU(0.15g，0.41mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后用CH2Cl2稀释。然后将溶液用HCl(水溶液，1M)洗涤。水层用 CH2Cl2(2次)反萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩至干。然后将粗物质通过柱色谱法(SiO2，2→10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到中间体 48-C。
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H20F3N3O5:计算值452.14；实测值:452.23.
步骤3
向中间体48-C(0.15g，0.34mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入MgBr2 (0.12g，0.68mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌1.5小时，用CH2Cl2稀释。溶液用盐酸水溶液(1N)和NaCl水溶液(饱和)洗涤。合并的水层用 CH2Cl2(2次)反萃取。将合并的有机层浓缩，所得粗物质通过制备型HPLC 纯化(10→60％ACN/H2O与0.1％TFA改性剂)，得到化合物48：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.39(t,1H),8.44(s,1H), 7.19(t,2H),4.85(dt,1H),4.53(qd 2H),4.38-4.26(m,1H),4.08-4.00(m,1H), 3.90-3.82(m,1H),3.50(ddd,2H),3.09(s,3H),1.98-1.76(m,2H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C20H18F3N3O5:计算值438.13；实测值:438.74。
实施例49
制备化合物49
Figure BDA0001330738590001481
步骤1
向中间体48-B(0.1g，0.32mmol)在CH2Cl2(4mL)上的浆液中加入(3- 氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.075g，0.42mmol)、HATU(0.15g，0.41mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后用CH2Cl2稀释。然后将溶液用HCl(水溶液，1M)洗涤。水层用 CH2Cl2(2次)反萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩至干。然后将粗物质通过柱色谱法(SiO2，2→10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到中间体 49-B。
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H20ClF2N3O5:计算值468.11；实测值:468.44.
步骤2
向中间体49-B(0.11g，0.23mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入MgBr2 (0.1g，0.54mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌45分钟并用CH2Cl2稀释。溶液用盐酸水溶液(1N)和NaCl水溶液(饱和)洗涤。合并的水层用CH2Cl2 (2次)反萃取。将合并的有机层浓缩，所得粗物质通过制备型HPLC (10→65％ACN/H2O与0.1％TFA改性剂)纯化，得到化合物49：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),10.44(t,1H),8.46(s,1H), 7.37(td,1H),7.28(td,1H),4.87(dt,1H),4.62-4.52(m,2H),4.34(dd,1H),4.04 (d,1H),3.94-3.79(m,1H),3.50(ddd,2H),3.10(s,3H),1.99-1.73(m,2H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C20H18ClF2N3O5:计算值454.10；实测值:455.17.
实施例50
制备化合物50
Figure BDA0001330738590001491
Figure BDA0001330738590001501
步骤1
将中间体32-E(0.25g，0.81mmol)溶于1:1的DMF:THF(2mL)混合物中，并加入氢化钠(60％，0.065g，1.63mmol)。将溶液在室温下搅拌5 分钟，然后加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.25ml，1.74mmol)。搅拌 1.5小时后，加入MeOH淬灭。将溶液用EtOAc稀释并用NH4Cl水溶液(50％) 洗涤。将水层用EtOAc(2次)反萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩至干。将粗物质通过柱色谱法(SiO2，2→10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到中间体50-A。
步骤2
向中间体50-A(0.22g，0.56mmol)在3:1:1的THF:MeOH:H2O(5mL) 混合物中的溶液中加入氢氧化锂(0.05g，1.19mmol)。将溶液再搅拌2小时，然后加入盐酸水溶液(6M，0.25mL2mmol)，将溶液浓缩至干。所得粗品 50-B用于随后的步骤。
步骤3
向中间体50-B(0.21g，0.56mmol)在CH2Cl2(4mL)上的浆液中加入 (3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.12g，0.69mmol)、HATU(0.25g，0.67mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.67mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，并加入另外的HATU(0.25g，0.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mL， 1.67mmol)。在室温下搅拌18小时后，用CH2Cl2稀释溶液。然后将溶液用 HCl(水溶液，1M)洗涤。水层用CH2Cl2(2次)反萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩至干。然后将粗物质通过柱色谱法(SiO2，2→10％MeOH 的CH2Cl2溶液)纯化，得到中间体50-C。
步骤4
向中间体50-C(0.06g，0.12mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入MgBr2 (0.05g，0.26mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌1.5小时，用CH2Cl2稀释。溶液用盐酸水溶液(1N)和NaCl水溶液(饱和)洗涤。合并的水层用 CH2Cl2(2次)反萃取。将合并的有机层浓缩，并将所得粗物质通过制备型 HPLC(具有0.1％TFA改性剂的10→75％ACN/H2O)纯化，得到化合物50：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),10.35(t,1H),8.50(s,1H),7.32 (dt,2H),4.89(dt,2H),4.67-4.51(m,2H),4.32-4.02(m,3H),3.84(d,1H),3.64 (d,1H),2.09-1.81(m,2H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H17ClF5N3O5:计算值522.09；实测值:522.64.
实施例51
制备化合物51
Figure BDA0001330738590001511
Figure BDA0001330738590001521
步骤1
反应物51-A，即(1S,2S,3S,5S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环 [3.1.0]己-3-胺(2.06g，9.06mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液在室温下搅拌，加入N,N-二异丙基乙胺(6.31ml，36.23mmol)和二碳酸二叔丁酯97％ (3.95g，18.12mmol)。16小时后，浓缩反应混合物。剩余物通过快速色谱纯化，使用0-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到(1S,2S,3S,5S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己烷-3胺51-B：1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ4.23(s,1H),4.11(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),3.32(s,1H),2.05(dd,J＝12.6,7.6 Hz,1H),1.68-1.47(m,1H),1.46(s,9H),1.35(s,9H),1.31-1.20(m,1H),1.20- 1.10(m,1H),0.83(s,9H),0.56(q,J＝4.3Hz,1H),0.30(td,J＝8.0,5.5Hz,1H), 0.01(d,J＝7.0Hz,6H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式:C22H41NO5Si,分子量:计算值427.65；实测值:327.73(M+1-100).
步骤2
向冷的(0℃)甲硅烷基醚51-B(6.93mmol)在无水四氢呋喃(70mL) 中的溶液中加入四正丁基氟化铵(TBAF)(13.9mL的1M四氢呋喃溶液， 13.9mmol)，将所得溶液搅拌并温热至60℃3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和NaHCO3和盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，随后在真空中进行溶剂还原。通过快速色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到((1S,2S,3S,5S)-2-羟基双环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸叔丁酯51-C。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.54(s,1H),4.28-4.20(m,1H), 3.35(q,J＝7.9Hz,1H),2.55(br,1H),2.19(dd,J＝12.4,7.7Hz,1H),1.71-1.51 (m,2H),1.43(s,9H),1.37-1.23(m,1H),0.65(q,J＝4.0Hz,1H),0.47(td,J＝ 7.8,5.5Hz,1H).
步骤3
向((1S,2S,3S,5S)-2-羟基双环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸叔丁酯51-C(1.63g，7.64mmol)和三苯基膦(2.6g，9.9mmol)的76ml THF溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.5ml，8.6mmol)，然后在冰浴中冷却。缓慢加入偶氮二羧酸二异丙酯，95％(1.8ml，9.17mmol)，将混合物搅拌10分钟。滴加二苯基磷酰叠氮化物(2.0ml，9.28mmol)，并将反应物在2小时内逐渐温热至室温，并在室温下再保持3小时。用乙醚稀释，滤出白色固体。有机物用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并浓缩后，通过快速色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化剩余物，得到((1S,2R,3S,5S)-2-叠氮双环[3.1.0]己-3-基) 氨基甲酸叔丁酯51-D：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ4.30(s,1H),3.56(d,J＝ 5.3Hz,1H),3.40(t,J＝8.4Hz,1H),1.68(dd,J＝12.4,7.3Hz,1H),1.28-1.07(m, 3H),1.06(s,9H),0.19(td,J＝8.2,6.0Hz,1H),0.02(q,J＝4.1Hz,1H).
步骤4
在室温下将1g((1S,2R,3S,5S)-2-叠氮双环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸叔丁酯51-D溶于二氯甲烷(10mL)中。加入4N HCl的二噁烷(4mL)溶液。将混合物在室温下搅拌60分钟，通过从甲苯蒸发浓缩并共沸干燥两次，得到 (1S,2R,3S,5S)-2-叠氮双环[3.1.0]己烷-3-胺盐酸盐51-E：LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+化学式：C6H10N4，分子量:计算值138.17；实测值:138.98。
步骤5、6、7
将吡喃酮42-A(1017mg，4.2mmol)，(1S,2R,3S,5S)-2-叠氮双环[3.1.0] 己烷-3-胺盐酸盐51-E(733mg，4.2mmol)与碳酸氢钠(2.12g，25.19mmol) 在水(50mL)和甲醇(20mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩，与乙腈共蒸发除去水。加入乙醇(150mL)，通过硅藻土过滤掉不溶物。滤液用4mL 4N HCl/二噁烷处理，搅拌1小时，直接用于下一反应。
向粗混合物中加入0.5g 10％Pd/C催化剂。用氢气吹扫三次，在氢气氛下搅拌18小时。过滤掉催化剂后，将混合物浓缩至干。纯化后，得到 (6aR,6bS,7aS,8aS)-4-甲氧基-3,5-二氧代-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-八氢-3H-环丙基 [4,5]环戊二烯并[1,2-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯51-G：LCMS-ESI+ (m/z):[M+H]+化学式:C15H16N2O5,分子量:计算值304.30；实测值:LCMS[m+1]＝305.16.
步骤8、9
室温下，向(6aR,6bS,7aS,8aS)-4-甲氧基-3,5-二氧代-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-八氢-3H-环丙基[4,5]环戊二烯并[1,2-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(422mg,1.387mmol)在THF(20mL)和DMF(8mL)中的溶液中加入氢化钠(60％, 222mg,5.55mmol)。5分钟后，加入磺甲烷(345μl,5.55mmol)。在室温下搅拌120分钟后，加入1N NaOH(5mL)。在室温下搅拌约5分钟。将所得混合物用3N HCl酸化并浓缩，得到(6aR,6bS,7aS,8aS)-4-甲氧基-6-甲基 -3,5-二氧代-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-八氢-3H-环丙基并[4,5]环戊二烯并[1,2-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸51-H，其用于下一步骤：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式:C15H16N2O5,分子量:304.30；实测值:305.18.
步骤10、11
以类似于化合物48步骤2和3的方式进行步骤10和11，得到 51(6aR,6bS,7aS,8aS)-4-羟基-6-甲基-3,5-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-八氢3H-环丙基并[4,5]环戊二烯并[1,2-e]吡啶并[1,2-a] 吡嗪-2-甲酰胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.75(s,1H),10.36(t,J＝5.6 Hz,1H),8.23(s,1H),6.82-6.51(m,2H),5.29(s,1H),4.76-4.47(m,2H),4.31- 4.00(m,2H),3.23(s,3H),2.32(dd,J＝12.7,7.4Hz,1H),2.14-1.95(m,1H), 1.90(ddd,J＝9.1,6.0,3.6Hz,1H),1.59(ddd,J＝10.2,8.2,4.2Hz,1H),1.34- 1.19(m,1H),0.78(q,J＝7.7Hz,1H),0.56(dt,J＝7.0,3.8Hz,1H).19F NMR (377MHz,氯仿-d)δ-109.19(p,J＝7.4Hz),-111.98(t,J＝6.9Hz). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式:C21H18F3N3O4,分子量:433.38；实测值:434.61.
实施例52
制备化合物52
Figure BDA0001330738590001551
化合物52类似化合物51的方式制备，使用(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺代替 2,4,6-三氟苄胺，得到52(6aR,6bS,7aS,8aS)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-4-羟基-6-甲基-3,5-二氧代-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-八氢-3H-环丙并[4,5]环戊二烯并[1,2-E]吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.82(s,1H),10.49 (t,J＝5.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.41-7.11(m,1H),6.90(td,J＝8.5,1.8Hz,1H), 4.74-4.46(m,2H),4.25-4.15(m,2H),3.23(s,3H),2.44-2.27(m,1H),2.10- 2.04(m,1H),1.91(ddd,J＝8.6,6.0,3.6Hz,1H),1.60(ddd,J＝8.0,4.3,1.3Hz, 1H),0.77(q,J＝7.9Hz,1H),0.57(dt,J＝6.4,3.8Hz,1H).19F NMR(376MHz, 氯仿-d)δ-72.01,-73.90,-113.53--116.27(m),-117.43(dd,J＝8.6,3.0Hz).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式:C21H18ClF2N3O4,分子量:449.84；
实测值:450.47。
实施例53
制备化合物53
Figure BDA0001330738590001552
Figure BDA0001330738590001561
步骤1
将53-A(1R,2R,3R,5R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环[3.1.0]己-3- 胺(2.3g，10.11mmol)的二氯甲烷(100ml)在室温下溶液搅拌，并加入N,N- 二异丙基乙胺(3.5ml，20.22mmol)和二碳酸二叔丁酯97％(2.65g， 12.14mmol)。16小时后，浓缩反应混合物。剩余物通过闪蒸纯化，使用0-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到(1R,2R,3R,5R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基)双环[3.1.0]己烷-3-胺53-B：1H(400MHz,氯仿-d)δ4.34-4.01(m,2H), 3.33(d,J＝11.0Hz,1H),2.05(dd,J＝12.6,7.6Hz,1H),1.53(d,J＝11.9Hz,1H),1.46(s,2H),1.35(s,9H),1.31-1.22(m,1H),1.21-1.09(m,1H),0.83(s, 9H),0.61-0.52(m,1H),0.30(td,J＝7.7,5.3Hz,1H),0.01(d,J＝7.1Hz,6H). LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式:C17H33NO3Si,分子量:计算值327.53；实测值:227.73(M+1-100).
步骤2
向甲硅烷基醚53-B(3.23g，9.86mmol)在无水四氢呋喃(70mL)中的冷(0℃)溶液中加入四正丁基氟化铵(TBAF)(23mL的1M四氢呋喃溶液，23mmol)，将所得溶液温热至60℃2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和NaHCO3和盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到((1R,2R,3R,5R)-2-羟基双环[3.1.0]己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯53-C：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ4.53(s,1H),4.24(dd,J＝6.7,5.0 Hz,1H),3.35(dt,J＝11.4,5.9Hz,1H),2.19(dd,J＝12.4,7.6Hz,1H),1.73- 1.51(m,2H),1.43(s,9H),1.37-1.27(m,1H),0.65(q,J＝4.3Hz,1H),0.47(td,J ＝7.8,5.4Hz,1H).
步骤3
向((1R,2R,3R,5R)-2-羟基双环[3.1.0]己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯53-C (1.7g，7.97mmol)和三苯基膦(2.7g，10.36mmol)的80ml THF溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.67ml，9.57mmol)，然后在冰浴中冷却。缓慢加入 95％(1.88ml，9.57mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，将混合物搅拌约10分钟。然后滴加二苯基磷酰叠氮化物(2.06ml，9.57mmol)，并将反应物在2小时内逐渐温热至室温，并在室温下再保持3小时。用乙醚稀释，滤出白色固体。有机物用饱和NH4Cl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并浓缩后，通过快速色谱(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化剩余物，得到((1R,2S,3R,5R)-2- 叠氮双环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸酯53-D：LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式：C11H18N4O2,分子量：计算值238.29；实测值:238.98.
步骤4
在0℃下向((1R,2S,3R,5R)-2-叠氮基双环[3.1.0]己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯53-D(1.2g，5.036mmol)的THF溶液中加入三苯基膦(3g，11.44mmol)。将反应溶液在0℃下搅拌20分钟，然后室温搅拌20小时。向该混合物中加入20mL H2O，并将其在室温下搅拌1小时，然后温热至80℃并搅拌30小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩后，通过快速柱色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)纯化剩余物，得到((1R,2S,3R,5R)-2-氨基双环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸叔丁酯53-E：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.22(dt,J＝12.0,6.4Hz,1H),3.05-2.92(m, 2H),2.85(d,J＝5.5Hz,1H),1.57(dd,J＝12.4,7.5Hz,1H),1.36(td,J＝11.7, 4.2Hz,1H),1.11(s,9H),1.00(dt,J＝8.6,4.1Hz,2H),0.15(td,J＝8.2,5.7Hz, 1H),0.01(q,J＝4.3Hz,1H).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式：C11H20N2O2, 分子量：计算值212.29；实测值:212.83.
步骤5-11
步骤5-11以类似于化合物51的步骤5-11的方式进行，得到化合物53 (6aR,7aR,8aR,8bS)-4-羟基-6-甲基-3,5-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 5,6,6a,7,7a,8,8a,8b-八氢-3H-环丙并[3,4]环戊二烯并[1,2-E]吡啶并[1,2-α]吡嗪 -2-甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(d,J＝19.1Hz,1H),10.42 (t,J＝5.8Hz,1H),8.59(s,1H),7.28-6.97(m,2H),4.64(d,J＝5.7Hz,1H),4.54 (dd,J＝5.9,2.8Hz,2H),3.95-3.87(m,1H),3.03(s,3H),2.29(dd,J＝12.3,6.9 Hz,1H),2.07(ddd,J＝9.0,5.8,3.4Hz,1H),1.68(td,J＝11.6,4.4Hz,1H),1.47 (dt,J＝5.8,3.7Hz,1H),0.79-0.58(m,2H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-75.52,-108.85--110.57(m),-112.47(t,J＝7.2Hz).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式：C21H18F3N3O4,分子量：433.38；实测值:434.51.
实施例54
制备化合物54
Figure BDA0001330738590001581
Figure BDA0001330738590001591
步骤1
将((2S,3R,4S)-3,6-二羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯 54-A(3g，12.13mmol)溶于50ml 30％TFA在二氯甲烷的溶液中。加入三乙基硅烷(2.91ml，0.02mol)的二氯甲烷(35ml)溶液。将其在室温下搅拌1 小时。将溶液用10mL甲苯稀释并浓缩。用己烷研磨，得到(2S,3R,4S)-4-氨基 -2-甲基四氢-2H-吡喃-3-醇的TFA盐。其直接在下一步中使用。
步骤2
室温下，将(2S,3R,4S)-4-氨基-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-醇的TFA盐溶于乙酸乙酯(50mL)和饱和的NaHCO3(50mL)中(至pH>7)。加入二碳酸二叔丁酯97％(13g，60mmol)。将其在室温下搅拌过夜。
加入盐水并分层。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过快速柱色谱纯化，使用0-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到((2S,3R,4S)-3-羟基-2- 甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯54-B。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 4.60(s,1H),3.92(ddd,J＝11.9,4.9,1.6Hz,1H),3.55(d,J＝12.7Hz,1H),3.50- 3.39(m,1H),3.22(dq,J＝9.1,6.2Hz,1H),3.00(t,J＝9.1Hz,1H),1.95-1.84 (m,1H),1.64-1.49(m,1H),1.45(s,8H),1.30(d,J＝6.1Hz,3H).无LCMS质量。
步骤3
向((2S,3R,4S)-3-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.09g，4.713mmol)和三苯基膦(1.358g，5.184mmol)在100mL THF的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.985ml，5.655mmol)，然后在冰浴中冷却。
缓慢加入95％(1.113ml，5.655mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，将混合物搅拌约10分钟。然后滴加二苯基磷酰叠氮化物(1.22ml，5.655mmol)，并将反应物在2小时内逐渐温热至室温，在室温下再保持3小时。用乙醚稀释并过滤。滤液用饱和NH4Cl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩并通过快速柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到 ((2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯54-C。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.78(d,J＝8.0Hz,2H),3.97(ddd,J＝11.8,4.9,1.6 Hz,3H),3.90-3.69(m,5H),3.66(d,J＝3.3Hz,2H),3.58(qd,J＝6.4,1.4Hz, 3H),3.46(td,J＝12.1,2.5Hz,3H),3.26(ddd,J＝11.8,10.9,4.7Hz,1H),2.84(td, J＝6.6,1.3Hz,1H),2.46(dd,J＝6.5,2.1Hz,1H),2.07-1.91(m,1H),1.87- 1.74(m,2H),1.70(td,J＝12.5,4.9Hz,2H),1.63-1.51(m,4H),1.45(d,J＝7.0 Hz,34H),1.33(dd,J＝16.2,6.4Hz,11H).
步骤4
将((2S,3R,4S)-3-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯54-C(830mg，3.24mmol)在室温下溶于二氯甲烷中，用4N HCl的二噁烷溶液处理。蒸发至干，然后与甲苯共沸两次，得到(2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺54-D的HCl盐。
步骤5-11
步骤5-11以类似于化合物51的步骤5-11的方式进行，得到化合物 54(4S,4aS,11aS)-7-羟基-4,5-二甲基-6,8-二氧代-N-(2，4,6-三氟苄基)-1,2,4,4a，5,6,8,11a-八氢吡喃并[3,4-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺：1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δ8.45(s,1H),6.97-6.74(m,2H),4.74-4.53(m,3H),4.13- 3.86(m,3H),3.71(ddd,J＝12.3,9.0,3.5Hz,1H),3.26(s,3H),2.28(ddt,J＝13.7,9.0,4.5Hz,1H),2.00(dt,J＝14.4,4.5Hz,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H). 19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-78.26,-110.66(ddd,J＝15.3,9.0,6.1Hz), -114.22(t,J＝7.1Hz).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式：C21H20F3N3O5, 分子量：451.40；实测值:452.17.
实施例55
制备化合物55
Figure BDA0001330738590001611
化合物55以类似于化合物54的方式制备，用(3-氯-2,4,-二氟苯基)甲胺代替2,4,6-三氟苄基胺，得到(4S,4aS,11aS)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-7-羟基-4,5- 二甲基-6,8-二氧代1,2,4,4a,5,6,8,11a-八氢吡喃并[3,4-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(s,1H),7.37(td,J＝8.1,5.8Hz,1H), 7.20-6.93(m,1H),4.68(d,J＝31.9Hz,3H),4.14-3.87(m,3H),3.71(ddd,J＝ 12.2,9.1,3.4Hz,1H),3.27(s,3H),2.39-2.18(m,1H),2.05-1.88(m,1H),1.38 (d,J＝7.0Hz,3H).19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-78.25,-116.52--118.01 (m),-119.84(d,J＝7.7Hz).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式：C21H20ClF2N3O5,分子量：467.85；实测值:448.15.
实施例56
制备化合物56
Figure BDA0001330738590001612
Figure BDA0001330738590001621
步骤1
向((3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯56-A(3.0g，13.81mmol)和三苯基膦(4.0g，15.25mmol)在THF(100ml)的溶液中加入 N,N-二异丙基乙胺(3.0ml，17.20mmol)，然后将混合物在冰浴中冷却。缓慢加入95％偶氮二羧酸二异丙酯(3.3ml，16.76mmol)，将混合物搅拌约10 分钟。然后滴加二苯基磷酰叠氮化物(3.6ml，16.76mmol)，反应物在2小时内逐渐升温至室温，并在室温下再保持3小时。混合物用乙醚稀释，过滤，滤液用饱和NH4Cl饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。剩余物通过快速柱色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到((3R,4R)-4-叠氮四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯56-B。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.87 (d,J＝8.9Hz,1H),3.87(dq,J＝9.8,4.4,4.0Hz,2H),3.71(ddd,J＝11.8,7.8,3.9 Hz,1H),3.59(dd,J＝11.7,4.3Hz,2H),3.48(dd,J＝11.4,7.5Hz,1H),1.87(dtd, J＝8.7,5.5,3.7Hz,2H),1.42(s,9H).
步骤2
将((3R,4R)-4-叠氮四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.72g，7.1mmol) 在室温下溶于DCM中，并用4N HCl的二噁烷溶液处理。将其蒸发至干，然后与甲苯共沸两次，得到(3R,4R)-4-叠氮四氢-2H-吡喃-3-胺的HCl盐56-C。
步骤3-9
以类似于化合物51的步骤5-11的方式进行步骤3-9，将乙基碘替换为甲基碘，得到化合物56(4aR,11aR)-5-乙基-7-羟基-6,8-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,3,4,4a,5,6,8,11a-八氢吡喃并[4,3-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.60(s,1H),6.88(t,J＝8.4Hz,2H),4.74(dt,J＝ 15.2,2.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.44(d,J＝2.8Hz,1H),4.14(dt,J＝11.3,3.9Hz, 1H),4.03-3.80(m,3H),3.64(td,J＝11.5,2.5Hz,1H),3.39-3.32(m,1H),1.99 (dd,J＝14.0,3.6Hz,1H),1.71(ddt,J＝14.1,11.0,5.7Hz,1H),1.28(t,J＝7.1 Hz,3H).19F NMR 19F NMR(377MHz,甲醇-d4)-78.20,-110.71(ddd,J＝15.3,9.0,6.2Hz),-114.19(t,J＝7.1Hz).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式： C21H20F3N3O5,分子量：451.40；实测值:452.19.
实施例57
制备化合物57
Figure BDA0001330738590001631
化合物57以类似于化合物56的方式制备，用(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺代替(2,4,6-三氟苯基)甲胺，得到化合物57(4aR,11aR)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-5- 乙基-7-羟基-6,8-二氧代-1,3,4,4a,5,6,8,11a-八氢吡喃并[4,3-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺：1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(s,1H),7.38(td,J＝8.4,6.0 Hz,1H),7.08(td,J＝8.7,1.9Hz,1H),4.79-4.68(m,1H),4.66(s,2H),4.44(d,J ＝3.4Hz,1H),4.14(dt,J＝11.6,4.1Hz,1H),4.03-3.81(m,3H),3.64(td,J＝ 11.5,2.5Hz,1H),3.40-3.32(m,1H),2.10-1.91(m,1H),1.81-1.59(m,1H), 1.29(t,J＝7.2Hz,3H).19F NMR 19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ-115.45- -118.97(m),-119.92(d,J＝7.9Hz).LCMS-ESI+(m/z):[M+H化学式：C21H20ClF2N3O5,分子量：467.85；实测值:468.15.
实施例58
制备化合物58
Figure BDA0001330738590001641
化合物58以类似于之前针对化合物29描述的合成顺序来制备，使用 N-Boc保护的(1R,2S)-环戊烷-1,2-二胺作为与先前描述的吡喃酮1-B的反应配对物。按照参考步骤(参见上文)，在4g硅胶柱上进行最终纯化，从100％EtOAc 至9:1EtOAc/MeOH洗脱，得到最终产物58。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),6.88(m,2H),4.67(m,1H),4.64- 4.55(m,1H),4.44(s,1H),4.11(m,1H),3.12(s,3H),2.34(dq,J＝14.0,7.3Hz, 1H),2.14(dt,J＝7.3,4.4Hz,2H),1.96(m,1H),1.91-1.76(m,2H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C20H19F3N3O4:计算值422.13；实测值:422.2.
实施例59
制备化合物59
Figure BDA0001330738590001642
化合物59以类似于前文中针对化合物4的合成顺序制备，使用 ((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯作为与前述吡喃酮1-B的反应配对物。按照类似于之前描述的顺序(参见上文)，在4g硅胶柱上进行最终的纯化，用100％EtOAc至9:1EtOAc/MeOH洗脱，得到最终产物59。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.62(s,1H),10.44(s,1H),8.41(s,1H),6.66- 6.61(m,2H),4.65-4.60(dd,m,1H),4.59(m,1H),4.24(m,1H),4.10(m,1H), 3.76(s,3H),2.27(s,1H),2.10(m,2H),1.99(m,1H),1.85(m,2H),1.60-1.76 (bm,4H),1.22(m,1H).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C20H19F3N3O4:计算值436.2；实测值:436.1.
实施例60
制备化合物60
Figure BDA0001330738590001651
步骤1、2、3
将吡喃酮1-B(500mg，1.44mmol)和((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(60-A)(310mg，1.44mmol)与碳酸氢钠(242mg，2.88mmol)在水(10mL)和乙醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将其浓缩并与乙腈共蒸发除去水。将粗剩余物直接用于下一反应。
将粗剩余物溶于二氯甲烷(10mL)中，并用4N HCl的二噁烷(6mL) 溶液处理。将其在室温下搅拌2小时并浓缩至干。
向上述剩余物中加入20mL无水乙醇和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7- 烯(2.0ml，13.5mmol)。将混合物温热至60℃120分钟。将混合物浓缩。剩余物通过硅胶快速色谱纯化，得到(4aR,11aS)-7-甲氧基-6,8-二氧代 -2,3,4,4a,5,6,8,11a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]喹喔啉-9-甲酸甲酯60-C。 LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式：C22H24N2O5,分子量：计算值396.44；实测值:397.34.
步骤4
向反应物60-C(528mg，1.33mmol)在THF(10mL)和甲醇(2mL)中的混合物中加入1NNaOH(5mL)。将混合物在室温下搅拌约60分钟，然后用2mL 3N HCl酸化并浓缩至干。将粗酸60-D直接用于下一反应。 LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式：C20H20N2O5,分子量：计算值368.38；实测值:369.23.
步骤5、6
将中间体60-D(1.33mmol)和(2,4,6-三氟苯基)甲胺(429mg，2.66mmol) 悬浮于二氯甲烷(70mL)中，并在室温下用二异丙基乙胺(1ml，6.2mmol) 处理。向该悬浮液中加入(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]-3- 基氧基)甲脒六氟磷酸盐(HATU，0.76g，2.0mmol)。0.5小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用3％LiCl水溶液、饱和NH4Cl和0.5N HCl洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩。通过快速色谱纯化，得到所需的酰胺。
将上一步骤的剩余物在室温下溶于TFA(2mL)中并搅拌30分钟。将混合物浓缩，剩余物通过快速色谱纯化，得到60。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.64(s,1H),10.41(t,J＝5.8Hz,1H),9.18(s,1H),8.44(s,1H),7.31-6.94(m, 2H),4.71-4.28(m,3H),4.22-3.88(m,1H),2.15-1.81(m,1H),1.78-1.48(m, 4H),1.38(dt,J＝27.0,8.4Hz,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.35(tt, J＝9.1,6.3Hz),-112.48(p,J＝7.5Hz).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+化学式：
C20H18F3N3O4,分子量：421.32；实测值:422.31.
实施例61
制备化合物61
Figure BDA0001330738590001671
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反应物2-A(0.165g，1.45mmol)、1-B(0.50g，1.45mmol)和NaHCO3(0.25g， 2.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于 EtOAc(50mL)中，用水(2x)洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到2-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:397.
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的反应物2-C(0.17g，0.43mmol)。向反应溶液中加入1N KOH的水溶液(1.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用1N HCl酸化后，浓缩溶液以完全除去溶剂，将粗酸不经进一步纯化用于下一步骤。将粗酸(0.27mmol)、2,4,6- 三氟苯基甲胺(0.084g，0.52mmol)、DIPEA(0.169g，1.3mmol)和HATU (0.20g，0.52mmol)在DCM(10ml)中在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3(2x)，饱和NH4Cl 洗涤，用NH4Cl干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc 洗脱，得到61-A。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:512.
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物61-A(0.03g，0.06mmol)在TFA (2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩，剩余物通过快速色谱纯化，使用0-20％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到化合物61。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),10.42(t,J＝5.6Hz,1H),9.37(s, 1H),8.28(s,1H),7.18(t,J＝8.7Hz,2H),4.53(d,J＝5.7Hz,2H),3.88(d,J＝ 11.3Hz,1H),3.51(d,J＝10.9Hz,1H),2.10-1.78(m,2H),1.71(d,J＝11.4Hz, 1H),1.64-1.08(m,4H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.41(m,1F), -112.48(d,J＝7.8Hz,2F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:422.
实施例62
制备化合物62
Figure BDA0001330738590001691
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反应物1-A(0.165g，1.45mmol)，1-B(0.50g，1.45mmol)和NaHCO3(0.25g， 2.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于 EtOAc(50mL)中，用水(2x)洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到1-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:397.
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的反应物1-C(0.17g，0.43mmol)。向反应溶液中加入1N KOH的水溶液(1.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用1N HCl酸化后，浓缩溶液以完全除去溶剂，将粗酸不经进一步纯化用于下一步骤。将粗酸(0.27mmol)、2,4,6- 三氟苯基甲胺(0.084g，0.52mmol)、DIPEA(0.169g，1.3mmol)和HATU (0.20g，0.52mmol)的DCM(10ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解在EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3(2x)、饱和NH4Cl 洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc 洗脱，得到62-A。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:512.
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物62-A(0.03g，0.06mmol)的TFA (2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩，剩余物通过快速色谱纯化，使用0-20％MeOH的EtOAc溶液，得到化合物62。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.41(t,J＝5.9Hz,1H),9.38(s,1H),8.28(s,1H),7.18 (t,J＝8.6Hz,2H),4.53(d,J＝5.7Hz,2H),3.88(d,J＝10.4Hz,1H),3.48(d,J＝ 11.1Hz,1H),1.95(dd,J＝33.6,17.4Hz,2H),1.70(d,J＝11.9Hz,1H),1.60- 1.14(m,5H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.41(m,1F),-112.48(d,J＝7.8Hz,2F).
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:422.
实施例63
制备化合物63
Figure BDA0001330738590001701
步骤1
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反应物4-A(0.165g，1.45mmol)、1-B(0.50g，1.45mmol)和NaHCO3(0.25g，2.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于 EtOAc(50mL)中，用水(2x)洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc洗脱，得到4-C。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:397.
步骤2
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的反应物4-C(0.17g，0.43mmol)。向反应溶液中加入1N KOH的水溶液(1.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用1N HCl酸化后，浓缩溶液以完全除去溶剂，将粗酸不经进一步纯化用于下一步骤。粗酸(0.27mmol)、2,4,6- 三氟苯基甲胺(0.084g，0.52mmol)、DIPEA(0.169g，1.3mmol)和HATU(0.20g，0.52mmol)的DCM(10ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，再溶解在EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3(2x)，饱和NH4Cl 洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-EtOAc 洗脱，得到63-A。
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+；实测值:512.
步骤3
向50mL的1-颈圆底烧瓶中加入反应物63-A(0.03g，0.06mmol)的TFA (2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩，剩余物通过快速色谱纯化，使用0-20％MeOH的EtOAc溶液，得到化合物63。1H NMR (400MHz,氯仿-d)δ11.70(s,1H),10.65-10.18(m,1H),8.27(s,1H),7.26(m, 1H),6.90(td,J＝9.7,6.4Hz,1H),4.89(s,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),4.09(dd, J＝11.4,2.6Hz,1H),3.96-3.66(m,2H),2.68(s,1H),2.15-1.43(m,6H).19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ120.53--120.85(m,1F),-134.68--136.79(m,1F), -142.26--144.11(m,1F).LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+实测值:422.
实施例64
在MT4细胞中的抗病毒试验
为进行使用MT4细胞的抗病毒试验，将0.4μL 189X试验浓度的3倍连续稀释的化合物在DMSO中的溶液加入到在384孔测定板(10个浓度)的每个孔中的40μL细胞生长培养基(RPMI 1640,10％FBS，1％青霉素/链霉素， 1％L-谷氨酰胺，1％HEPES)中，一式四份。
2×106个MT4细胞的1mL等分试样在37℃下分别用25μL(MT4)细胞生长培养基(模拟感染)或1:250新鲜稀释的浓缩HIV-IIIb的ABI储存液预先感染1和3小时(MT4细胞为0.004m.o.i.)。感染的和未感染的细胞在细胞生长培养基中稀释，并将35μL的2000(MT4)细胞加入到测定板的每个孔中。
然后将测定板在37℃培养箱中温育。孵育5天后，将25μL的2X浓缩的 CellTiter-GloTM试剂(目录号G7573，Promega Biosciences，Inc.，Madison， WI)加入到测定板的每个孔中。细胞裂解通过在室温下孵育2-3分钟进行，然后使用Envision读数器(PerkinElmer)读取化学发光。
本公开的化合物在该测定中显示抗病毒活性，如下表1所示。因此，本文公开的实施方案的化合物可用于治疗HIV病毒的增殖，治疗AIDS，或延迟AIDS或ARC症状的发作。
实施例65
人PXR激活测定
荧光素酶报告基因测定。将稳定转化的肿瘤细胞系(DPX2)置于96孔微量滴定板上。DPX2细胞含有人类PXR基因(NR1I2)和与人类CYP3A4 基因中已鉴定的两种启动子(即XREM和PXRE)连接的荧光素酶报告基因。细胞用六种浓度的各化合物(0.15-50μM)处理，孵育24小时。确定活细胞的数量并评估报道基因活性。阳性对照：6种浓度(0.1
Figure BDA0001330738590001721
20μM)的利福平。相对于10或20μM RIF的最大倍数诱导％Emax是针对测试的化合物根据以下方程式计算的，已对DMSO背景进行调整：％Emax＝(诱导倍数–1)/(RIF的最大诱导倍数–1)x 100％。
实施例66
OCT2抑制试验
在野生型和OCT2转染的MDCKII细胞中，从0.014μM至10μM的7种浓度下，研究测试化合物对OCT2介导的模型底物14C-四乙基铵(TEA)的吸收的剂量依赖性抑制。
在37℃，90％湿度和5％CO2的培养箱中，将MDCKII细胞维持在含有 1％Pen/Strep，10％胎牛血清和0.25mg/mL潮霉素B的最小必需培养基 (MEM)中。在测定前24小时，将含有5mM丁酸钠的培养基加入到烧瓶中的MDCKII细胞中，并将细胞生长至80-90％融合。在测定日，将细胞胰蛋白酶化并以5×106百万个细胞/mL重悬于Krebs-Henseleit缓冲液(KHB)中， pH 7.4。在加入测试化合物或底物之前，将细胞在测定板中预温育15分钟。
将测试化合物在DMSO中连续稀释，然后加入(2μL)到含有野生型或 OCT2转染细胞的0.4mL KHB缓冲液中并孵育10分钟。通过在KHB缓冲液中加入0.1mL 100μM的14C-TEA开始测定(混合后终浓度20μM)。TEA的浓度基于Km。孵育10分钟后，加入0.5mL冰冷的1X PBS缓冲液淬灭混合物。然后将样品以1000rpm离心5分钟并除去上清液。用冰冷的PBS重复洗涤步骤四次。最后，将细胞沉淀用0.2N NaOH裂解，并在室温下放置至少30 分钟以确保完全裂解。然后在液体闪烁计数器上计数样品，并使用dpm计数进行以下计算。抑制％如下计算：抑制％＝[1-{[OCT2]i-[WT]ni}/ {[OCT2]ni-[WT]ni}]*100，其中[OCT2]i代表在测试化合物的存在下一种OCT2 细胞的dpm计数，[OCT2]ni代表在不存在测试化合物的情况下OCT2细胞的dpm计数，以及[WT]ni代表在不存在测试化合物的情况下野生型细胞的dpm 计数。
表1
Figure BDA0001330738590001731
Figure BDA0001330738590001741
Figure BDA0001330738590001751
表1中的数据表示每种化合物的每种测定的一定时间的平均值。对于某些化合物，在项目的整个生命周期中进行了多次测定。
实施例67
口服或静脉给药后对雄性SD大鼠的药代动力学分析
对大鼠静脉内或口服给药化合物25b和39之后，进行药代动力学分析。
将测试化合物配制在5％乙醇、55％PEG 300和40％水中，为0.1mg/mL，用于IV输注和口服给药。
每个给药组由3只雄性Sprague-Dawley大鼠组成。在给药时，动物的平均重量为0.25kg。动物在给药前禁食过夜，直至给药后4小时。
对于IV输注组，在30分钟内通过静脉内输注给予测试制品。根据每只动物的体重调节输注速率以递送0.5mg/kg的剂量。对于口服给药组，通过口服管饲法以5mL/kg的剂量给予0.5mg/kg的试验制品。
为进行静脉内施用化合物的药代动力学分析，在给药后0、0.250、0.483、 0.583、0.750、1.50、3.00、6.00、8.00、12.0、24.0、48和72小时时从每只动物连续取静脉血样(每个大约0.3mL)。将血液样品收集到含有EDTA-K2 作为抗凝剂的VacutainerTM管中，并立即置于湿冰上，等待血浆的离心。使用LC/MS/MS法测定血浆中测试化合物的浓度。将50μL各血浆样品的等分试样加入清洁的96孔板中，加入200μL冷乙腈/内标溶液(ACN)/(ISTD)。蛋白沉淀后，将110μL上清液的等分试样转移到干净的96孔板中，用300μL 水稀释。将10μL上述溶液的等分试样注射到ABSciex API-4000三重四极杆 LC/MS/MS系统中，其使用HyPurityC18HPLC柱(30×2.1mm，3μ)——来自Thermo-Hypersil(Part#22103-032130)。Agilent1200系列二元泵(P/N G1312A Bin Pump)用于洗脱和分离，使用HTS Pal自动进样器(LEAPTechnologies，Carrboro，NC)进行样品注射。使用API-4000三重四极杆质谱仪的多重反应监测模式(Applied Biosystems，Foster City，CA)。使用两个流动相进行液相色谱：流动相A含有0.1％甲酸和1％异丙胺的水溶液，流动相B含有0.1％甲酸和1％异丙胺水溶液。对血浆浓度-时间数据进行非隔室药代动力学分析。所得数据显示在表2的前三列中。在表2中，Cl表示清除速率，其表征药物从血浆中除去的速率。药物的清除速率越低，身体的消除半衰期越长。Vss是指分布的稳态体积，表明药物在组织中的分布程度如何。Vss越大，身体的消除半衰期越长。MRT是指平均停留时间，它是分子存在于体内平均时间的量度。为进行口服给药化合物的药代动力学分析，在给药后0、0.250、0.483、0.583、0.750、1.50、3.00、6.00、8.00、12.0、24.0、 48和72小时的时间点连续从每只动物中取出静脉血样品(每个大约0.3mL)。以与上述静脉内研究类似的方式收集，制备和分析血液样品。对血浆浓度- 时间数据进行非隔室药代动力学分析。所得数据如表2所示。在表2中，F (％)是指口服生物利用度。
表2–大鼠药代动力学
化合物 Cl(L/h/kg) Vss(L/kg) MRT(h) ％F(溶液)
25b 0.0013 0.141 119 39
39 0.0023 0.212 105 15
多替拉韦 0.01 0.17 12.4 84
一些参考化合物还在狗的药动学分析中进行了测试。
实施例68
抗性实验
为进行MT-2细胞的抗病毒测定，将50μL 2X试验浓度的3倍连续稀释在具有10％FBS的培养基中的化合物加入到96孔板(9个浓度)的每个孔中，一式三份。MT-2细胞通过使用一个体积的病毒接种物(已测定其产生90％的细胞杀灭)而用HIV-1的野生型或突变体变体感染3小时。然后在含有50μL 连续稀释的化合物的每个孔中加入50μl含有在10％FBS(
Figure BDA0001330738590001772
1.5×10 4个细胞) 的培养基中的感染细胞的悬浮液。然后将具有HIV感染培养物的板在37℃下在测试化合物存在下孵育5天。孵育5天后，向每个孔中加入100μL CellTiter-GloTM试剂(目录号G7571，Promega Biosciences，Inc.，Madison， WI)。细胞裂解通过在室温下温育10分钟来进行，然后对化学发光进行读数。
数据分析
通过用方程式(I)的曲线拟合直接分析来自10点抗病毒剂量反应的化学发光读数以确定EC50。
Figure BDA0001330738590001771
其中y＝细胞存活，M＝通过药物保护实现的最大细胞存活，H＝没有药物保护的基线细胞存活，n＝抗病毒剂量反应的Hill系数，m＝细胞毒性剂量响应的Hill系数，且[I]＝抑制浓度。
EC50值(平均值±标准偏差)从至少三次独立实验(每个三次)计算出。测试化合物抗病毒活性的倍数变化以每个突变病毒的平均EC50除以对照WT 病毒的平均EC50的比率计算。较低的倍数改变表示突变病毒对该化合物的抗性较低。
实施例69
血浆蛋白结合
用于透析的仪器和试剂
使用HTD96b平衡透析仪以基础板、不锈钢压板和特氟龙块测定血浆蛋白结合。从A到I依次标记9个特氟龙杆，用两根不锈钢连接棒组装。将膜放置在两个特氟隆杆之间，膜的位置为在杆的顶部边缘约2mm处，并且下部的膜边缘与所有孔的底部重叠。将膜在水中浸泡约20分钟，在乙醇(30/70v/v) 中约20分钟，并用水漂洗三次以除去乙醇。在PBS中浸泡至少30分钟。使用EDTA钠(Bioreclamation或类似的)中的血浆。将血浆(未调节pH)储存在-80℃，使用前在室温下解冻。
储存溶液和淬灭
所测试化合物的储存溶液为200μM在DMSO中的溶液。所使用的淬灭溶液为50nM在100％CAN中的内标。
在血浆和CCM中的测试品溶液
为制备2μM的测试化合物在血浆中的溶液，将5μL的200μM储存溶液加入至495μL的空白血浆中。
平衡透析操作-HTD 96b透析仪
在孔的一侧中加入含2μM试验化合物的100μL血浆。在孔的另一侧加入100μL缓冲液(用于血浆vs.缓冲液)。
使用粘性密封膜覆盖96孔板，并在37℃下缓慢旋转孵育24小时。
对每种化合物重复该操作。
用于分析的样品制备
将50μL血浆样品放入96孔板中，加入50μL缓冲液。
将50微升缓冲液放入96孔板中。加入50L的血浆。
加入300μL淬灭溶液，将板密封并摇动15分钟。
将材料以3000RPM离心30分钟，将约250μL转移到短板中。通过LC/MS 分析样品。
所得到的数据在表3的最后一行中显示的“％Free”对应于不结合蛋白质的化合物的百分比。
表3–抗性(MT2细胞中的倍数改变、突变vs.野生型(wt))以及血浆蛋白结合中的％ Free化合物
Figure BDA0001330738590001791
在本说明书中提及的所有美国专利，美国专利申请公开，美国专利申请，外国专利，外国专利申请和非专利出版物的全部内容通过引用整体并入本文，只要不与本申请不一致。
从上文可以理解，虽然为了说明的目的在这里描述了具体实施例，但是可以在不脱离本公开的精神和范围的情况下进行多种修改。因此，除了所附权利要求之外，本公开并非限制性的。

Claims (32)

1.式(Ib)的化合物：
Figure FDA0002233988210000011
或其药学上可接受的盐，其中：
–X1–X2–X3–选自–O–CH2–CH2–,–CH2–O–CH2–CH2–,–CH(CH3)–O–CH2–CH2–和–CH2–CH2–O–CH2–；
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；
R2选自氢、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R3为被三个R5基团取代的苯基；
且
各R5独立地选自C1-3烷基和卤素。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢、甲基和CHF2。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-3卤代烷基。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为CHF2。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002233988210000012
选自：
Figure FDA0002233988210000013
Figure FDA0002233988210000014
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002233988210000021
为
Figure FDA0002233988210000022
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002233988210000023
选自:
Figure FDA0002233988210000024
9.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002233988210000025
为
Figure FDA0002233988210000026
10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002233988210000027
选自
Figure FDA0002233988210000028
11.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0002233988210000031
选自
Figure FDA0002233988210000032
12.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为被三个R5基团取代的苯基，其中各R5独立地选自甲基、乙基和卤素。
13.利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为被三个R5基团取代的苯基，其中各R5独立地选自甲基、氟和氯。
14.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自：
Figure FDA0002233988210000033
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
Figure FDA0002233988210000034
16.具有式(Ic)的化合物，
Figure FDA0002233988210000035
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
17.权利要求16的化合物，具有式(Id)：
Figure FDA0002233988210000036
18.具有式(Ie)的化合物：
Figure FDA0002233988210000041
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
19.权利要求18的化合物，具有式(If)：
Figure FDA0002233988210000042
20.权利要求1和16-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、C1-3烷基、C1-2卤代烷基和C3-5环烷基。
21.权利要求1和16-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、CH2CF3、CH2CHF2和环丙基。
22.权利要求1和16-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为乙基。
23.权利要求1和16-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自C1-4卤代烷基和C3-6环烷基。
24.权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自CH2CF3、CH2CHF2和环丙基。
25.权利要求1的化合物，选自：
Figure FDA0002233988210000043
Figure FDA0002233988210000051
Figure FDA0002233988210000061
Figure FDA0002233988210000071
或其药学上可接受的盐。
26.式(25b)的化合物：
Figure FDA0002233988210000072
或其药学上可接受的盐。
27.式(39)的化合物：
Figure FDA0002233988210000073
或其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，用于治疗患有或有风险患有感染的人的HIV感染，其包含权利要求1-19和25-27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
29.权利要求28的药物组合物，其还包含一种或多种另外的治疗剂。
30.权利要求28的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂包括抗HIV剂。
31.权利要求28的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂，非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、核苷类或核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂及其组合。
32.根据权利要求28所述的药物组合物，其还包含选自以下的第一种另外的治疗剂：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，以及第二种另外的治疗剂，选自恩曲他滨和拉米夫定。
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