KR102020004B1 - 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 - Google Patents

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젠홍 알. 카이
제로미 제이. 코텔
밍제 지
하오룬 진
스콧 이. 레이저위드
필립 앤소니 모가넬리
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Abstract

인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물이 개시된다. 화합물은 하기 화학식 Ia를 가지며, 그의 입체이성질체 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 화합물의 제조와 연관된 방법 및 용도, 뿐만 아니라 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시된다.
<화학식 Ia>
Figure 112019046681559-pat00204

여기서 A', R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 {POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE}
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료에 사용될 수 있는 화합물, 조성물, 및 방법이 개시된다. 특히, 신규 폴리시클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제조 방법 및 치료제 또는 예방제로서의 용도가 개시된다.
인간 면역결핍 바이러스 감염 및 관련 질환은 전세계적 주요 공중 보건 문제이다. 인간 면역결핍 바이러스 제1형 (HIV-1)은 바이러스 복제에 필요한 3종의 효소: 리버스 트랜스크립타제, 프로테아제, 및 인테그라제를 코딩한다. 리버스 트랜스크립타제 및 프로테아제를 표적화하는 약물은 널리 사용 중이며, 특히 조합 사용 시에 유효성을 나타낸 바 있지만, 독성 및 내성 균주의 발생은 그의 유용성을 제한해 왔다 (Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001). 따라서, HIV의 복제를 억제하는 신규 작용제가 필요하다.
항레트로바이러스 요법의 목표는 HIV 감염된 환자에서 바이러스 억제를 달성하는 것이다. 미국 보건복지부에 의해 공개된 현행 치료 가이드라인은 바이러스 억제의 달성이 조합 요법, 즉 적어도 2종 이상의 약물 클래스로부터의 여러 약물의 사용을 필요로 한다는 것을 제공하고 있다. (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Section accessed March 14, 2013.) 추가로, HIV 감염된 환자의 치료에 대한 판단은 환자가 다른 의학적 상태에 대한 치료를 필요로 하는 경우에 복잡해진다 (E-12에서 Id.). 표준 관리는 HIV를 억제하기 위해 뿐만 아니라 환자가 경험할 수 있는 다른 상태를 치료하기 위해 다중의 상이한 약물의 사용을 필요로 하기 때문에, 약물 상호작용에 대한 가능성은 약물 요법의 선택에 대한 기준이다. 이와 같이, 약물 상호작용에 대한 감소된 가능성을 갖는 항레트로바이러스 요법이 필요하다.
추가로, HIV 바이러스는 감염된 대상체에서 돌연변이되는 것으로 공지되어 있다 (Tang et al., Drugs (2012) 72 (9) e1-e25). HIV 바이러스의 돌연변이 성향 때문에, 공지된 HIV 변이체의 범위에 대해 효과적인 항-HIV 약물이 필요하다 (Hurt et al., HIV/AIDS CID (2014) 58, 423-431).
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 신규 폴리시클릭 카르바모일피리돈 화합물에 관한 것이며, 그의 입체이성질체 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제의 활성을 억제하고/거나 HIV 복제를 감소시키 위해 HIV 감염의 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 공지된 HIV 돌연변이체의 범위에 대해 저항성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 다른 약물과 공-투여 시에 약물-약물 상호작용에 대한 가능성을 최소화할 수 있다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure 112019046681559-pat00001
여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 옥소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 적어도 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure 112019046681559-pat00002
여기서
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CHR4, O, C=O 및 CH2CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 X1, X2, 및 X3 중 1개 이하가 O 또는 C=O이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ic>
Figure 112019046681559-pat00003
여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Id>
Figure 112019046681559-pat00004
여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ie>
Figure 112019046681559-pat00005
여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 If를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 If>
Figure 112019046681559-pat00006
여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 투여함으로써 상기 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 의료 요법에 사용하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 요법에서 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If를 갖는 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 특히, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 치료하기에 효과적인 조성물; 및 상기 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있는 것을 나타내는 표지를 포함하는 포장 재료를 포함하는 제조 물품이 개시된다. 예시적인 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV의 복제를 억제하는 방법이 개시된다. 방법은 HIV의 복제가 억제되는 조건 하에, 바이러스를 유효량의 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 염에 노출시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 인테그라제 효소의 활성을 억제하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 인테그라제 효소의 활성을 억제하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, HIV의 복제를 억제하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 염의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 연구 도구로서의, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명은 본원의 각각의 화학식의 화합물, 뿐만 아니라 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 임의의 방법에 사용하기 위한 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 If의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 또는 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물, 또는 본원의 실시예의 구체적 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 1종을 포함한 그의 각각의 하위군 및 실시양태를 또한 제공한다.
다른 실시양태, 목적, 특색 및 이점은 하기 실시양태의 상세한 설명에 제시될 수 있으며, 부분적으로 이러한 설명으로부터 명백할 수 있거나, 또는 청구된 실시양태의 실시에 의해 파악될 수 있다. 이들 목적 및 이점은 기재된 설명 및 그의 청구범위에 특히 지시된 과정 및 조성물에 의해 실현 및 달성될 수 있다. 상기 발명의 내용은 본원에 개시된 실시양태의 일부의 간결하고 일반적인 개요로서 간주되어야 한다는 이해 하에 만들어진 것이며, 단지 독자의 이익 및 편의성을 위해 제공되고, 어떠한 방식으로도 첨부된 청구범위가 합법적으로 표명하는 범주 또는 그의 등가 범위를 제한하도록 의도된 것은 아니다.
하기 설명에서, 특정의 구체적 세부사항은 본원에 개시된 다양한 실시양태의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 실시양태가 이들 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 여러 실시양태의 하기 설명은 본 개시내용이 청구된 대상의 예시로서 간주되어야 한다는 이해 하에 만들어진 것이며, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적 실시양태에 제한하도록 의도된 것은 아니다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 제목은 단지 편의성을 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
정의
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 개시내용 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방, 포괄적 의미로, 즉 "포함하나, 이에 제한되지는 않는" 것으로 해석되어야 한다.
"한 실시양태"에 대한 본 명세서 전반에 걸친 언급은 해당 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본원에 개시된 적어도 한 실시양태에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸친 다양한 장소에서의 어구 "한 실시양태에서"의 출현은 반드시 동일한 실시양태를 모두 지칭하는 것은 아니다. 게다가, 특정한 특색, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"Cu-v" 또는 (Cu-Cv)와 같은 접두어는 후속 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
"알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 포화되고, 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬), 특정 실시양태에서 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다.
"시클로알킬" 또는 "카르보시클릭 고리"는 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 3 내지 15개의 탄소 원자, 특정 실시양태에서 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 포화되고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되거나, 또는 A'의 경우에는 2개의 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 안정한 비-방향족 모노시클릭 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
"융합된"은 본원에 개시된 화합물 내의 기존 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어지고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되거나, 또는 A'의 경우에는 2개의 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 안정한 포화 모노시클릭 3- 내지 18-원 비-방향족 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴의 예는 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 실시양태는 또한 1개 이상의 원자를 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체함으로써 동위원소-표지된 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 및 39의 모든 제약상 허용되는 화합물을 포괄하도록 의도된다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소, 및 아이오딘, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이들 방사성표지된 화합물은, 예를 들어 작용 부위 또는 방식, 또는 약리학상 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특징화함으로써, 화합물의 유효성을 결정 또는 측정하는 것을 돕기에 유용할 수 있다. 특정 동위원소-표지된 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 및 39의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 그의 혼입 용이성 및 즉시 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용할 수 있다.
보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 생체내 반감기가 증가할 수 있거나, 또는 투여량 요건이 감소될 수 있다. 따라서, 보다 무거운 동위원소가 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 및 39의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
본원에 제공된 방법, 조성물, 키트 및 제조 물품은 화합물 (예를 들어, (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (II), (IIa), (III), (IIIa), (25-M), (25b), (39-M) 및 (39)) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 사용 또는 포함하며, 여기서 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자는 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있고, 여기서 n은 분자 내의 수소 원자의 수이다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 포유동물에게 투여 시에, 이러한 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있으며, 따라서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 반감기를 증가시키기에 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본원에 개시된 실시양태는 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포괄하도록 의도된다. 이러한 산물은, 예를 들어 주로 효소적 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 실시양태는 포유동물에게 본원에 개시된 실시양태에 따른 화합물을 그의 대사 산물을 산출하기에 충분한 시간 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 과정에 의해 생산되는 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 전형적으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이에게, 또는 인간에게 검출가능한 용량의 방사성표지된 본원에 개시된 실시양태에 따른 화합물을 투여하고, 대사가 발생하기에 충분한 시간을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그의 전환 산물을 단리시킴으로써 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다.
"포유동물"은 인간, 및 실험 동물 및 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 가축 동물 및 야생동물 등과 같은 비-가축 동물 둘 다를 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 상황 사건이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 해당 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 헤테로시클릴"은 헤테로시클릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 해당 기재가 치환된 헤테로시클릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 헤테로시클릴 라디칼 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 비제한적으로 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 허용되는 것으로 승인된 바 있는 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 유화제를 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 "제약상 허용되는 염"의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서 X는 C1-C4 알킬임)로부터 유도된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노 기의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 유기 카르복실산 예컨대 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 및 술팜산의 염을 포함한다. 히드록시 기의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 양이온 예컨대 Na+ 및 NX4 + (여기서 X는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)와 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본원에 개시된 화합물의 활성 성분의 염은 전형적으로 제약상 허용될 것이며, 즉 이들은 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염일 것이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염이 또한, 예를 들어 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 및 39의 화합물 또는 본원에 개시된 실시양태의 또 다른 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 모든 염은, 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되든지 아니든지 간에, 본원에 개시된 실시양태의 범주 내이다.
금속 염은 전형적으로 금속 수산화물을 본원에 개시된 실시양태에 따른 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 방식으로 제조된 금속 염의 예는 Li+, Na+, 및 K+를 함유하는 염이다. 덜 가용성인 금속 염은 적합한 금속 화합물의 첨가에 의해 더 가용성인 염의 용액으로부터 침전될 수 있다.
추가로, 염은 염기성 중심, 전형적으로 아민에 대한 특정 유기 및 무기 산, 예를 들어 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 술폰산의 산 첨가로부터 형성될 수 있다. 최종적으로, 본원의 조성물은 본원에 개시된 화합물을 그의 비-이온화 형태 뿐만 아니라 쯔비터이온 형태, 및 수화물에서와 같이 화학량론적 양의 물과의 조합물로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
종종 결정화는 본원에 개시된 실시양태의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본원에 개시된 실시양태의 화합물의 1개 이상의 분자를 용매의 1개 이상의 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있으며, 이러한 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 실시양태의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함한 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로서 존재할 수 있다. 본원에 개시된 실시양태의 화합물은 진성 용매화물일 수 있는 반면에, 다른 경우에, 본원에 개시된 실시양태의 화합물은 단지 우발적 물을 보유하거나 또는 물 플러스 약간의 우발적 용매의 혼합물일 수 있다.
"제약 조성물"은 본원에 개시된 실시양태의 화합물, 및 포유동물, 예를 들어 인간에게 생물학적 활성 화합물을 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 모든 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 그를 필요로 하는 환자에게 투여 시에, 화합물이 유용성을 갖는 질환-상태, 상태 또는 장애에 대해 치료를 실시하기에 충분한, 본원에 개시된 실시양태에 따른 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 양은 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직계 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 충분할 것이다. 치료 유효량을 구성하는 본원에 개시된 실시양태에 따른 화합물의 양은 화합물 및 그의 생물학적 활성, 투여에 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 치료될 질환-상태 또는 장애의 유형 및 그의 중증도, 본원에 개시된 실시양태의 화합물과 조합되어 또는 그와 동시에 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 이러한 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그의 고유 지식, 최신 기술, 및 본 개시내용을 고려하여 상용적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 환자에서 HIV 감염의 증상을 완화 또는 제거하고/거나 바이러스 로드를 감소시키기 위한 본원에 개시된 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하도록 의도된다. 용어 "치료"는 또한 개체의 바이러스에 대한 노출-후이지만 질환의 증상의 출현 전에, 및/또는 혈액에서의 바이러스의 검출 전에, 질환의 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하기 위한 본원에 개시된 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여, 및 출산 전의 모체 및 생후 처음 수일 내의 소아에게 투여함으로써 모체로부터 아기로의 HIV의 주산기 감염을 방지하기 위한 본원에 개시된 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "항바이러스제"는 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 메카니즘을 방해나는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하기에 효과적인 작용제 (화합물 또는 생물학적)를 의미하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "HIV 복제의 억제제"는 시험관내이든지, 생체외이든지 또는 생체내이든지 간에, 숙주 세포에서의 복제에 대한 HIV의 능력을 감소 또는 제거할 수 있는 작용제를 의미하도록 의도된다.
본원에 개시된 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되어 있지만, 상호교환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하며, 분자들이 서로 비-중첩가능한 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 1개의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 개시내용은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
"돌루테그라비르" 또는 DTG는 하기이다.
Figure 112019046681559-pat00007
화합물
상기 나타낸 바와 같이, 한 실시양태에서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure 112019046681559-pat00008
여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 옥소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 적어도 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A'는 C5-6 모노시클릭 시클로알킬 및 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C5-6 모노시클릭 시클로알킬 및 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R4는 독립적으로 옥소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A'는 시클로헥실, 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 또는 2개의 R4 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 옥소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 디옥솔란 또는 융합된 시클로프로필 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A'는 2개의 R4 기로 치환되고, 여기서 동일한 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 디옥솔란 또는 융합된 시클로프로필 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐이다 (예를 들어,
Figure 112019046681559-pat00009
Figure 112019046681559-pat00010
임).
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로피라닐이다 (예를 들어,
Figure 112019046681559-pat00011
Figure 112019046681559-pat00012
임).
또 다른 실시양태에서, R2는 수소, C1-2할로알킬, 에틸 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 수소, CHF2 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 C1-3할로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 CHF2이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00013
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00014
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00015
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00016
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00017
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00018
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00019
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00020
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00021
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00022
Figure 112019046681559-pat00023
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00024
Figure 112019046681559-pat00025
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00026
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00027
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00028
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00029
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00030
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00031
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00032
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00033
또 다른 실시양태에서, R1은 C1-3알킬, C1-2할로알킬 및 C3-4시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CH2CF3, CH2CHF2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 CH2CF3, CH2CHF2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00034
또 다른 실시양태에서, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00035
또 다른 실시양태에서, R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 2개의 플루오로 기 및 1개의 클로로 기로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R3
Figure 112019046681559-pat00036
이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 수소이고, R1은 에틸이고, R3은 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 수소이고, R1은 에틸이고, R3은 2개의 플루오로 기 및 1개의 클로로 기로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로푸라닐이고, R2는 수소이고, R1은 에틸이고, R3
Figure 112019046681559-pat00037
이다.
또 다른 실시양태에서, A'는 테트라히드로피라닐이고, R2는 수소이고, R1은 에틸이고, R3
Figure 112019046681559-pat00038
이다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 2개의 R4 기로 치환되고, 여기서 동일하거나 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 1 내지 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 옥소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 C3-6시클로알킬이고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 1 내지 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 옥소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 C1-4 할로알킬이고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 1 내지 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 옥소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-3할로알킬이고;
R3은 1 내지 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 2개의 R4 기로 치환되고, 여기서 동일하거나 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 1 내지 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 2개의 R4 기로 치환되고, 여기서 동일하거나 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 옥소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 C3-6시클로알킬이고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 옥소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 C1-4 할로알킬이고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R4 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 옥소, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 동일한 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-3할로알킬이고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
A'는 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 2개의 R4 기로 치환되고, 여기서 동일하거나 또는 인접한 탄소 원자에 연결된 2개의 R4는 스피로 또는 융합된 C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기가 아니다.
Figure 112019046681559-pat00039
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure 112019046681559-pat00040
여기서
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CHR4, O, C=O 및 CH2CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 X1, X2, 및 X3 중 1개 이하가 O 또는 C=O이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, X3은 CHR4이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O, CHR4 또는 C=O이다.
또 다른 실시양태에서, X3은 CHR4이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 CHR4이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 H이다.
또 다른 실시양태에서, -X1-X2-X3-은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, 및 -O-CH2-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, -X1-X2-X3-은 -O-CH2-CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, X1 및 X3 중 1개는 CH2CHR4이고, X1 및 X3 중 다른 1개는 CHR4이고; X2는 O, CHR4 또는 C=O이다.
또 다른 실시양태에서, X1은 CH2CHR4이고, X3은 CHR4이고; X2는 O, CHR4 또는 C=O이다.
또 다른 실시양태에서, X3은 CH2CHR4이고, X1은 CHR4이고; X2는 O, CHR4 또는 C=O이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 H이다.
또 다른 실시양태에서, -X1-X2-X3-은 -CH2-CH2-CH2-CH2, -CH2-O-CH2-CH2-, -CH(CH3)-O-CH2-CH2, -CH2-CH2-O-CH2, 및 -CH2-C(O)-CH2-CH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, -X1-X2-X3-은 -CH2-O-CH2-CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 수소, C1-2할로알킬, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 수소, 메틸 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 C1-3할로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 CHF2이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00041
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00042
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00043
Figure 112019046681559-pat00044
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00045
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00046
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00047
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00048
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00049
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00050
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00051
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00052
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00053
는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00054
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00055
Figure 112019046681559-pat00056
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00057
Figure 112019046681559-pat00058
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00059
Figure 112019046681559-pat00060
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00061
Figure 112019046681559-pat00062
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00063
Figure 112019046681559-pat00064
이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 H, C1-3알킬, C1-2할로알킬, 및 C3-5시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CH2CF3 및 CH2CHF2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 CH2CF3, CH2CHF2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00065
Figure 112019046681559-pat00066
이고, R1은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00067
또 다른 실시양태에서, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019046681559-pat00068
또 다른 실시양태에서, R3은 3개의 할로겐으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 2개의 플루오로 기 및 1개의 클로로 기로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R3
Figure 112019046681559-pat00069
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure 112019046681559-pat00070
Figure 112019046681559-pat00071
이고, R1은 에틸이고, R3
Figure 112019046681559-pat00072
이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CHR4, O, C=O 및 CH2CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 X1, X2, 및 X3 중 1개 이하가 O 또는 C=O이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C3-6시클로알킬이고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 1 내지 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CHR4, O, C=O 및 CH2CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 X1, X2, 및 X3 중 1개 이하가 O 또는 C=O이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1-4 할로알킬이고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 1 내지 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CHR4, O, C=O 및 CH2CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 X1, X2, 및 X3 중 1개 이하가 O 또는 C=O이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-3할로알킬이고;
R3은 1 내지 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CHR4, O, C=O 및 CH2CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 X1, X2, 및 X3 중 1개 이하가 O 또는 C=O이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C3-6시클로알킬이고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CHR4, O, C=O 및 CH2CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 X1, X2, 및 X3 중 1개 이하가 O 또는 C=O이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1-4 할로알킬이고;
R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로 CHR4, O, C=O 및 CH2CHR4로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단 X1, X2, 및 X3 중 1개 이하가 O 또는 C=O이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-3할로알킬이고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물은 하기가 아니다.
Figure 112019046681559-pat00073
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ic>
Figure 112019046681559-pat00074
여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Id>
Figure 112019046681559-pat00075
여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ie>
Figure 112019046681559-pat00076
여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 If를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 If>
Figure 112019046681559-pat00077
여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 H, C1-3알킬, C1-2할로알킬, 및 C3-5시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CH2CF3, CH2CHF2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 CH2CF3, CH2CHF2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II>
Figure 112019046681559-pat00078
여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 1 내지 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다.
<화학식 IIa>
Figure 112019046681559-pat00079
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 III>
Figure 112019046681559-pat00080
여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 1 내지 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되며, 여기서
R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물이다.
<화학식 IIIa>
Figure 112019046681559-pat00081
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112019046681559-pat00082
Figure 112019046681559-pat00083
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112019046681559-pat00084
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112019046681559-pat00085
Figure 112019046681559-pat00086
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112019046681559-pat00087
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112019046681559-pat00088
또 다른 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure 112019046681559-pat00089
Figure 112019046681559-pat00090
Figure 112019046681559-pat00091
또 다른 실시양태에서, 화학식 25-M의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 25-M>
Figure 112019046681559-pat00092
또 다른 실시양태에서, 화학식 25b의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 25b>
Figure 112019046681559-pat00093
또 다른 실시양태에서, 화학식 39-M의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 39-M>
Figure 112019046681559-pat00094
또 다른 실시양태에서, 화학식 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 39>
Figure 112019046681559-pat00095
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 항-HIV 작용제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법은 상기 인간에게 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법은 상기 인간에게 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 항-HIV 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법은 상기 인간에게 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 구체적 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법은 상기 인간에게 치료 유효량의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법은 상기 인간에게 치료 유효량의 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법은 상기 인간에게 치료 유효량의 테노포비르 디소프록실 및 엠트리시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법은 상기 인간에게 치료 유효량의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법은 상기 인간에게 치료 유효량의 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법은 상기 인간에게 치료 유효량의 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 의료 요법에 사용하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 요법에서 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39를 갖는 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 특히, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 상기 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 연구 도구로서의, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 치료하기에 효과적인 조성물; 및 상기 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있는 것을 나타내는 표지를 포함하는 포장 재료를 포함하는 제조 물품이 개시된다. 예시적인 조성물은 본원에 개시된 본 실시형태에 따른 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV의 복제를 억제하는 방법이 개시된다. 방법은 HIV의 복제가 억제되는 조건 하에, 바이러스를 유효량의 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 염에 노출시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 인테그라제 효소의 활성을 억제하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물의 용도가 개시된다.
또 다른 실시양태에서, HIV의 복제를 억제하기 위한, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 염의 용도가 개시된다.
본 발명은 본원의 각각의 화학식의 화합물, 뿐만 아니라 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 임의의 방법에 사용하기 위한 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 및 39의 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물, 또는 본원의 실시예의 구체적 화합물 또는 그의 염 중 1종을 포함한 그의 각각의 하위군 및 실시양태를 또한 제공한다.
상기 제시된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 및 39 중 임의의 1종의 화합물의 임의의 실시양태, 및 상기 제시된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물에서의 본원에 제시된 임의의 구체적 치환기 A', R1, R2, R3, R4, R5 X1, X2 또는 X3 기는, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 및 39 중 임의의 1종의 화합물의 다른 실시양태 및/또는 치환기와 독립적으로 조합되어 상기에 구체적으로 제시되지 않은 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 치환기의 목록이 특정한 실시양태 및/또는 청구범위에서 임의의 특정한 A', R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 또는 X3에 대해 열거되어 있는 경우에, 각각의 개별 치환기는 특정한 실시양태 및/또는 청구범위로부터 삭제될 수 있고, 남아있는 치환기의 목록은 본원에 개시된 실시양태의 범주 내인 것으로 간주될 것으로 이해된다.
제약 조성물
투여의 목적을 위해, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 미가공 화학물질로서 투여되거나, 또는 제약 조성물로서 제제화된다. 본원에 개시된 실시양태의 범주 내의 제약 조성물은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물은 특정한 관심 질환 또는 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 조성물에 존재한다. 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물의 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 예를 들어 하기 실시예에서 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
순수한 형태 또는 적절한 제약 조성물로의 본원에 개시된 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제의 허용되는 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 본원에 개시된 실시양태의 제약 조성물은 본원에 개시된 실시양태의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있으며, 고체, 반고체, 액체 또는 기체상 형태의 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사, 흡입제, 겔, 마이크로구체 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 전형적인 투여 경로는 비제한적으로 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질, 및 비강내를 포함한다. 본원에 개시된 실시양태의 제약 조성물은 그에 함유된 활성 성분이 환자에게 조성물의 투여 시에 생체이용가능하도록 제제화될 수 있다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 1개 이상의 투여 단위의 형태를 취하며, 여기서 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본원에 개시된 실시양태의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 보유지지할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 또는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물은, 임의의 경우에, 본 개시내용의 교시에 따른 관심 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 치료 유효량의 본원에 개시된 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본원에 개시된 제약 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방법론에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도된 제약 조성물은 본원에 개시된 실시양태의 화합물을 멸균, 증류수와 조합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제는 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 계면활성제는 본원에 개시된 실시양태의 화합물과 비-공유 상호작용하여 수성 전달 시스템에서의 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
본원에 개시된 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료 유효량으로 투여되며; 이는 사용되는 구체적 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 조합물; 특정한 장애 또는 상태의 중증도; 및 대상체에서 진행중인 요법을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
조합 요법
특정 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 상기 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 상기 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 감염을 치료하기에 적합한 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 임의의 화합물)은 임의의 투여량의 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물 (예를 들어, 50 mg 내지 1000 mg의 화합물) 중에 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제 (예를 들어, CCR5 억제제, gp41 억제제 (즉, 융합 억제제) 및 CD4 부착 억제제), CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, HIV 백신, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제 (예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 프로테아솜 억제제, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제, 및 BRD4 억제제), HIV 캡시드를 표적화하는 화합물 ("캡시드 억제제"; 예를 들어, 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제, HIV p24 캡시드 단백질 억제제), 약동학적 인핸서, 면역-기반 요법 (예를 들어, Pd-1 조정제, Pd-L1 조정제, 톨 유사 수용체 조정제, IL-15 효능제), HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것들을 포함한 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예를 들어, DART®, 듀오바디(Duobody)®, 바이트(Bite)®, XmAb®, 탠드Ab(TandAb)®, Fab 유도체), HIV를 위한 조합 약물, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 착물 억제제, PI3K 억제제, WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), WO 2013/091096A1 (베링거 잉겔하임), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임), US20140221380 (재팬 토바코), US20140221378 (재팬 토바코), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO2014/100323 (길리아드 사이언시스), WO2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2013/159064 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2013/006792 (파마 리소시스)에 개시된 것들과 같은 화합물, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물은 HIV를 치료하기에 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있는 정제로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기 중 1종 이상으로부터 선택된다:
(1) 아트리플라(ATRIPLA)® (에파비렌즈+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 콤플레라(COMPLERA)® (에비프레라(EVIPLERA)®, 릴피비린+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 스트리빌드(STRIBILD)® (엘비테그라비르+코비시스타트+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 돌루테그라비르 + 아바카비르 술페이트 +라미부딘, 트리우메크(TRIUMEQ)® (돌루테그라비르 + 아바카비르 + 라미부딘), 라미부딘 + 네비라핀 + 지도부딘, 돌루테그라비르+릴피비린, 아타자나비르 술페이트 + 코비시스타트, 다루나비르 + 코비시스타트, 에파비렌즈 + 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 코비시스타트 + 엘비테그라비르, Vacc-4x + 로미뎁신, 다루나비르 + 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트+ 엠트리시타빈 + 코비시스타트, APH-0812, 랄테그라비르 + 라미부딘, 칼레트라(KALETRA)® (알루비아(ALUVIA)®, 로피나비르+리토나비르), 아타자나비르 술페이트 + 리토나비르, 콤비비르(COMBIVIR)® (지도부딘+라미부딘, AZT+3TC), 엡지콤(EPZICOM)® (리벡사(Livexa)®, 아바카비르 술페이트 +라미부딘, ABC+3TC), 트리지비르(TRIZIVIR)® (아바카비르 술페이트+지도부딘+라미부딘, ABC+AZT+3TC), 트루바다(TRUVADA)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈, TDF+FTC), 테노포비르 + 라미부딘 및 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 조합 약물;
(2) 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100) 및 TMC-310911로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 프로테아제 억제제;
(3) 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 네비라핀, 에트라비린, 다피비린, 도라비린, 릴피비린, 에파비렌즈, KM-023, VM-1500, 렌티난 및 AIC-292로 이루어진 군으로부터 선택된 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제;
(4) 비덱스(VIDEX)® 및 비덱스® EC (디다노신, ddl), 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 센사부딘, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시타빈, 암독소비르, KP-1461, 포살부딘 티독실, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 및 페스티나비르로 이루어진 군으로부터 선택된 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제;
(5) 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르 및 카보테그라비르로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 인테그라제 억제제;
(6) CX-05168, CX-05045 및 CX-14442로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제 (NCINI);
(7) 엔푸비르티드, 시푸비르티드 및 알부비르티드로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV gp41 억제제;
(8) 세니크리비록으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 진입 억제제;
(9) 라드하-108 (레셉톨) 및 BMS-663068로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV gp120 억제제;
(10) 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, 아답타비르 (RAP-101), TBR-220 (TAK-220), 니페비록 (TD-0232), TD-0680, 및 vMIP (하이미푸)로 이루어진 군으로부터 선택된 CCR5 억제제;
(11) 이발리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 부착 억제제;
(12) 플레릭사포르, ALT-1188, vMIP 및 하이미푸로 이루어진 군으로부터 선택된 CXCR4 억제제;
(13) 코비시스타트 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택된 약동학적 인핸서;
(14) 데르마비르, 인터류킨-7, 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸), 프로류킨 (알데스류킨, IL-2), 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n3, PEG화 인터페론 알파, 인터페론 감마, 히드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF), WF-10, 리바비린, IL-2, IL-12, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13), 린타톨리모드 및 IR-103으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역-기반 요법;
(15) 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 간 벡터 백신, DNA 백신, 바이러스-유사 입자 백신 (슈도비리온 백신), CD4-유래 펩티드 백신, 백신 조합물, rgp120 (에이즈박스), 알박 HIV (vCP1521)/에이즈박스 B/E (gp120) (RV144), 레뮨, ITV-1, 콘트레 비르, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409,Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5 (rAd5), 펜박스-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, 타트 오이 백신, AVX-201, HIV-LAMP-박스, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, 타트이뮨, GTU-멀티HIV (FIT-06), AGS-004, gp140[델타]V2.TV1+ MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, 히박스, 히박스-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env 클레이드 C + Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, 프레박스타트, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, 콤비HIVvac, 애드박스, MYM-V201, MVA-CMDR, ETV-01 및 DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 백신;
(16) 바비툭시맙, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (이필리무맙), VRC01, A32, 7B2, 10E8 및 VRC07로 이루어진 군으로부터 선택된, BMS-936559, TMB-360 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것들을 포함한 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, TandAb®, Fab 유도체);
(17) 히스톤 데아세틸라제 억제제 예컨대 로미뎁신, 보리노스타트, 파노비노스타트; 프로테아솜 억제제 예컨대 벨케이드; 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제 예컨대 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤, 이오노마이신, GSK-343, PMA, SAHA, BRD4 억제제, IL-15, JQ1, 디술프람, 및 암포테리신 B로 이루어진 군으로부터 선택된 잠복기 역전제;
(18) 아조디카본아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제;
(19) BMS-955176 및 GSK-2838232로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 성숙 억제제;
(20) 이델라리십, AZD-8186, 부파를리십, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301 및 CLR-1401로 이루어진 군으로부터 선택된 PI3K 억제제;
(21) WO 2004/096286 (길리아드 사이언시스), WO 2006/110157 (길리아드 사이언시스), WO 2006/015261 (길리아드 사이언시스), WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), US20140221380 (재팬 토바코), US20140221378 (재팬 토바코), WO 2013/006792 (파마 리소시스), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/091096A1 (베링거 잉겔하임), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO2014/100323 (길리아드 사이언시스), WO2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO2013/159064 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물;
(22) 반렉, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, 알리스포리비르, NOV-205, IND-02, 메텐케팔린, PGN-007, 아세만난, 감이뮨, 프롤라스틴, 1,5-디카페오일퀸산, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hl바이럴, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, MazF 유전자 요법, 블록에이드, ABX-464, SCY-635, 날트렉손 및 PA-1050040 (PA-040)으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV를 치료하기 위한 다른 약물.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 클래스의 치료제로부터 선택된 상이한 치료제일 수 있고/거나, 이들은 상이한 클래스의 치료제로부터 선택될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 트리우메크® (돌루테그라비르+아바카비르 +라미부딘), 돌루테그라비르 + 아바카비르 술페이트 + 라미부딘, 랄테그라비르, 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈, TDF+FTC), 마라비록, 엔푸비르티드, 엡지콤® (리벡사®, 아바카비르 술페이트 +라미부딘, ABC+3TC), 트리지비르® (아바카비르 술페이트+지도부딘+라미부딘, ABC+AZT+3TC), 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 스트리빌드® (엘비테그라비르+코비시스타트+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 릴피비린, 릴피비린 히드로클로라이드, 콤플레라® (에비프레라®, 릴피비린+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 코비시스타트, 아트리플라® (에파비렌즈+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 아타자나비르, 아타자나비르 술페이트, 돌루테그라비르, 엘비테그라비르, 알루비아® (칼레트라®, 로피나비르+리토나비르), 리토나비르, 엠트리시타빈, 아타자나비르 술페이트 + 리토나비르, 다루나비르, 라미부딘, 프롤라스틴, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 에파비렌즈, 콤비비르® (지도부딘+라미부딘, AZT+3TC), 에트라비린, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 인터페론, 디다노신, 스타부딘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 테노포비르 + 라미부딘, 지도부딘, 네비라핀, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 알데스류킨, 잘시타빈, 티프라나비르, 암프레나비르, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 라드하-108 (레셉톨), Hl바이럴, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 에파비렌즈 + 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 포스파지드, 라미부딘 + 네비라핀 + 지도부딘, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 선택된 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 제2 추가의 치료제와 조합되며, 여기서 제2 추가의 치료제는 엠트리시타빈이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, 임의의 투여량의 화합물 (예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물) 중에 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; 또는 250-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, IIa, III, IIIa, 25-M, 25b, 39-M 또는 39의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼, 임의의 투여량의 화합물 (예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물) 중에 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되는 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 환자에게 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제의 공-투여는 일반적으로 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 둘 다 환자의 신체 내에 존재하도록 하는, 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.
공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여, 예를 들어 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내의 본원에 개시된 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량을 먼저 투여하고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량을 투여한다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량을 먼저 투여하고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량을 투여한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량을 먼저 투여하고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량을 투여한다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량을 먼저 투여하고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량을 투여한다.
일반적 합성 절차
일부 실시양태는 또한 대상 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하기에 유용한 과정 및 중간체에 관한 것이다.
이제, 실시양태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질이 본원에서 그의 일반적 제조를 위한 예시적 합성 반응식 및 하기의 구체적 예를 참조하여 기재될 것이다. 통상의 기술자는, 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위해, 출발 물질을 적합하게 선택하여 궁극적으로 목적하는 치환기를 적절하게 보호의 존재 또는 부재 하에 반응식을 통해 전달하여 목적 생성물을 산출할 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달되고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 게다가, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 변환이 특정한 펜던트 기의 관능기와 상용성인 임의의 순서로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응식, 및 하기 특정한 예에 기재된다. 반응식 1 및 2는 본 발명의 추가 실시양태로서 제공되며, 화학식 Ia, Ib, II, IIa, III 및 IIIa를 갖는 화합물을 제조하는데 사용되었으며 추가의 화학식 Ia, Ib, II, IIa, III 및 IIIa를 갖는 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 일반적 방법을 예시한다. 방법론은 매우 다양한 관능기와 상용성이다.
반응식 1
Figure 112019046681559-pat00096
보호된 디아민 a1을 약염기 예컨대 중탄산나트륨의 존재 하에 물 및 알콜성 용매의 혼합물 중에서 치환된 피론 b1과 조합할 수 있다. 보호기 Rd의 강산으로의 제거 또는 수소화에 이어서 더 강염기 예컨대 DBU와의 가열 후, 트리사이클 c1이 형성된다. c1을 염기의 존재 하에 알킬화제 (예컨대 MeI 또는 EtI)로 처리하고, 이어서 에스테르를 가수분해시켜 화합물 d1을 생성할 수 있다. d1을 커플링 시약 예컨대 HATU 또는 EDCI의 존재 하에 아민 예컨대 치환된 벤질 아민으로 처리하여 e1을 생성할 수 있다. e1을 적절한 시약 예컨대 브로민화마그네슘 또는 브로민화리튬 또는 수소 분위기의 존재 하의 C 상 Pd로 탈보호하여 f1을 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure 112019046681559-pat00097
보호된 아미노-락톨 a2를 약염기 예컨대 중탄산나트륨의 존재 하에 물 및 알콜성 용매의 혼합물 중에서 치환된 피론 b2와 조합하여 중간체 c2를 제공할 수 있다. -O-Rb에 의해 나타내어진 에스테르의 가수분해를 1 당량의 적절한 히드록시드 시약 예컨대 리튬 또는 수산화나트륨을 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 지점에서, -O-Rc에 의해 나타내어진 에스테르의 에스테르교환을 적절한 알콕시드 시약 예컨대 리튬 이소프로폭시드를 사용하여 달성할 수 있고, 그 후에 시약 예컨대 HATU 또는 EDCI 및 적절한 벤질 아민을 사용하는 아미드 커플링하여 중간체 d2를 생성한다. 강산 예컨대 메탄술폰산을 사용하여 락톨 탈보호시키고, 이어서 1급 아민 (R1NH2) 예컨대 에틸아민 또는 메틸아민과 함께 가열하여 트리사이클 e2를 생성한다. e2를 적절한 시약 예컨대 브로민화마그네슘 또는 브로민화리튬 또는 수소 분위기의 존재 하의 C 상 Pd로 탈보호하여 f2를 제공할 수 있다.
하기 실시예는 본 개시내용의 화합물, 즉 화학식 Ia의 화합물의 다양한 제조 방법을 예시한다.
<화학식 Ia>
Figure 112019046681559-pat00098
여기서 A', R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유사한 방법에 의해 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법을 조합함으로써 이들 화합물을 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 기재된 바와 유사한 방식으로, 적절한 출발 성분을 사용하고, 합성 파라미터를 필요에 따라 변형시킴으로써 하기에 구체적으로 예시되지 않은 다른 화학식 Ia, Ib, II, IIa, III 및 IIIa의 화합물을 제조할 수 있는 것으로 또한 이해된다. 일반적으로, 출발 성분은 시그마 알드리치, 랭커스터 신테시스, 인크., 메이브리지, 매트릭스 사이언티픽, TCI, 및 플루오로켐 유에스에이 등과 같은 공급원으로부터 입수되거나, 또는 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 공급원에 따라 합성되거나 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조), 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 실시예는 제한이 아니라 예시의 목적을 위해 제공된다.
실시예
실시예 1
화합물 1의 제조
Figure 112019046681559-pat00099
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중 반응물 1-A (0.165 g, 1.45 mmol), 1-B (0.50 g, 1.45 mmol) 및 NaHCO3 (0.25 g, 2.9 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 1-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 397.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (5 mL) 중 반응물 1-C (0.11 g, 0.27 mmol)를 채웠다. NaH (0.033 g, 미네랄 오일 중 60%, 0.81 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. MeI (0.04 g, 0.27 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 1-D를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 383.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (10 ml) 중 반응물 1-D (단계 2로부터의 조 물질, 0.27 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.084 g, 0.52 mmol), DIPEA (0.169 g, 1.3 mmol) 및 HATU (0.20 g, 0.52 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 1-E를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 526.
단계 4
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 TFA (2 mL) 중 반응물 1-E (0.03 g, 0.06 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 (12 g 칼럼, 카트리지를 사용함)에 의해 용리액으로서 EtOAc 중 0에서 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 (td, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.25 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.83 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 1.78 (m, 4 H), 1.76 - 1.21 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -109.17 (t, J = 8.3 Hz, 1F), -112.03 (t, J = 7.0 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 436.
실시예 2
화합물 2의 제조
Figure 112019046681559-pat00100
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중 반응물 2-A (0.33 g, 2.9 mmol), 1-B (1.0 g, 2.9 mmol) 및 NaHCO3 (0.5 g, 5.8 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 2-C를 수득하였다.
*LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 397.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (5 mL) 중 반응물 2-C (0.22 g, 0.54 mmol)를 채웠다. NaH (0.066 g, 미네랄 오일 중 60%, 1.62 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. MeI (0.08 g, 0.54 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 2-D를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 383.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (20 ml) 중 반응물 2-D (단계 2로부터의 조 물질, 0.54 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.168 g, 1.04 mmol), DIPEA (0.34 g, 2.6 mmol) 및 HATU (0.40 g, 1.04 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 2-E를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 526.
단계 4
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 TFA (2 mL) 중 반응물 2-E (0.03 g, 0.06 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 (12 g 칼럼, 카트리지를 사용함)에 의해 용리액으로서 EtOAc-EtOAc 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (td, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.42 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.90 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 43.2, 12.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.26 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -109.35 (m, 1F), -112.49 (m, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 436.
실시예 3
화합물 3의 제조
Figure 112019046681559-pat00101
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (30 ml) 및 물 (30 ml) 중 반응물 3-A (0.66 g, 5.8 mmol), 1-B (2.0 g, 5.8 mmol) 및 NaHCO3 (0.97 g, 11.6 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 3-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 397.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (5 mL) 중 반응물 3-C (0.11 g, 0.27 mmol)를 채웠다. NaH (0.033 g, 미네랄 오일 중 60%, 0.81 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. MeI (0.04 g, 0.27 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 3-D를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 383.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (10 ml) 중 반응물 3-D (단계 2로부터의 조 물질, 0.27 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.084 g, 0.52 mmol), DIPEA (0.169 g, 1.3 mmol) 및 HATU (0.20 g, 0.52 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 3-E를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 526.
단계 4
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 TFA (2 mL) 중 반응물 3-E (0.10 g, 0.19 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 (12 g 칼럼, 카트리지를 사용함)에 의해 용리액으로서 EtOAc-EtOAc 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 3을 시스 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 - 4.31 (m, 3H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3 H), 1.97 (s, 1H), 1.87 - 1.62 (m, 3H), 1.43 (d, J = 37.9 Hz, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.89, -108.61 - -110.08 (m, 1 F), -112.47 (t, J = 7.2 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 436.
실시예 4
화합물 4의 제조
Figure 112019046681559-pat00102
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (30 ml) 및 물 (30 ml) 중 반응물 4-A (1.86 g, 8.7 mmol), 1-B (3.0 g, 8.7 mmol) 및 NaHCO3 (1.45 g, 17.3 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 4N HCl/디옥산 (40 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하여 Boc 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물 및 DBU (6.5 g, 43.5 mmol)를 EtOH 중에 용해시키고, 50℃로 20분 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 4-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 397.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 반응물 4-C (0.4 g, 1.0 mmol)를 채웠다. NaH (0.08 g, 미네랄 오일 중 60%, 2.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. MeI (0.142 g, 1.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 물 (1 ml)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 4-D를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 383.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (10 ml) 중 반응물 4-D (단계 2로부터의 조 물질, 1.0 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.34 g, 2.1 mmol), DIPEA (0.68 g, 5.2 mmol) 및 HATU (0.80 g, 2.1 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 4-E를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 526.
단계 4
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 TFA (2 mL) 중 반응물 4-E (0.10 g, 0.19 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 (12 g 칼럼, 카트리지를 사용함)에 의해 용리액으로서 EtOAc-EtOAc 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 - 4.31 (m, 3H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 3 H), 1.97 (s, 1H), 1.87 - 1.62 (m, 3H), 1.43 (d, J = 37.9 Hz, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -108.61 - -110.08 (m, 1F), -112.47 (t, J = 7.2 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 436.
실시예 5
화합물 5의 제조
Figure 112019046681559-pat00103
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 반응물 4-C (0.4 g, 1.0 mmol)를 채웠다. NaH (0.2 g, 미네랄 오일 중 60%, 5.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 에틸 아이오다이드 (0.32 g, 2.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 물 (1 ml)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 5-B를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 397.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (10 ml) 중 반응물 5-B (단계 2로부터의 조 물질, 1.0 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.33 g, 2.0 mmol), DIPEA (0.65 g, 5.0 mmol) 및 HATU (0.77 g, 2.0 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 5-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 540.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 TFA (2 mL) 중 반응물 5-C (0.10 g, 0.19 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 (12 g 칼럼, 카트리지를 사용함)에 의해 용리액으로서 EtOAc-EtOAc 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 5를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 9.3, 7.9 Hz, 2H), 4.69 - 4.43 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.06 - 3.79 (m, 2H), 3.31 - 3.01 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.98 - 1.58 (m, 3H), 1.61 - 1.34 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.37 (m, 1F), -111.01 - -114.55 (m, 2F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 450.
실시예 6
화합물 6의 제조
Figure 112019046681559-pat00104
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중 반응물 6-A (0.70 g, 4.1 mmol), 6-B (1.0 g, 4.1 mmol) 및 NaHCO3 (0.69 g, 8.3 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 6-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 293.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (10 mL) 중 반응물 6-C (0.1 g, 0.34 mmol)를 채웠다. NaH (0.041 g, 미네랄 오일 중 60%, 1.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. MeI (0.1 g, 0.68 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 6-D를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 293.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (10 ml) 중 반응물 6-D (단계 2로부터의 조 물질, 0.27 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.088 g, 0.55 mmol), DIPEA (0.177 g, 1.4 mmol) 및 HATU (0.21 g, 0.55 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 6-E를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 436.
단계 4
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (5 mL) 중 반응물 6-E (0.05 g, 0.11 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.05 g, 0.3 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. Some 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.79 - 6.54 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.01 (td, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.68 - 2.41 (m, 1H), 2.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 3H), 2.02 - 1.73 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -109.17(m, 1F), -112.02 (t, J = 7.0 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 422.
실시예 7
화합물 7의 제조
Figure 112019046681559-pat00105
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (5 mL) 중 반응물 7-A (0.1 g, 0.33 mmol; 7-A는 1-C와 유사한 방식으로 1-B 대신에 6-B를 사용하여 제조하였음)를 채웠다. NaH (0.06 g, 미네랄 오일 중 60%, 1.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.23 g, 1.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 물 (1 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 7-B를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 375.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (5 ml) 중 반응물 7-B (단계 1로부터의 조 물질, 0.33 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.13 g, 0.82 mmol), DIPEA (0.53 g, 4.0 mmol) 및 HATU (0.37 g, 0.98 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 7-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 518.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (5 mL) 중 반응물 7-C (0.02 g, 0.04 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.02 g, 0.1 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 7을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 4.79 (dd, J = 15.9, 8.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (ddd, J = 15.0, 11.7, 6.1 Hz, 2H), 3.59 (td, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.03 (dd, J = 37.1, 9.3 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 9.9, 7.5 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -69.01 (t, J = 8.5 Hz, 3F), -109.05 (t, J = 7.7 Hz, 1F), -112.05 (t, J = 7.0 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 504.
실시예 8
화합물 8의 제조
Figure 112019046681559-pat00106
단계 1
250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (40 ml) 중 반응물 8-A (2.0 g, 17.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1 g, 20.7 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (3.2 g, 19.0 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 8-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 252.
단계 2
250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (40 ml) 중 반응물 8-B (1.6 g, 6.4 mmol), 벤조산 (1.24 g, 10.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.67 g, 14.0 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIAD (3.0 g, 14.6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 8-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 356.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 반응물 8-C (0.36 g, 1.0 mmol)를 채웠다. 1N KOH (2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 8-D를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 252.
단계 4
250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (30 ml) 중 반응물 8-D (1.0 g, 4.0 mmol), 프탈이미드 (0.94 g, 6.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.3 g, 9.0 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIAD (1.77 g, 9.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 8-E를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 381.
단계 5
100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (20 mL) 중 반응물 8-E (1.2 g, 3.0 mmol)를 채웠다. 히드라진 수화물 (0.79 g, 16.0 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 여과하여 고체를 제거한 후, 여과물을 고진공 하에 1시간 동안 농축시켰다. 조 8-F를 후속 단계에 추가 정제 및 특징화 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 251.
단계 6
250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (20 ml) 중 반응물 8-F (0.7 g, 2.8 mmol), DIPEA (1.3 g, 10 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.2 g, 5.6 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 8-G를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 351.
단계 7
100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (20 mL) 중 반응물 8-G (0.23 g, 0.65 mmol)를 채우고, Pd(OH)2/C (0.05 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 제거한 후, 여과물을 고진공 하에 1시간 동안 농축시켰다. 조 8-H를 후속 단계에 추가 정제 및 특징화 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 217.
단계 8
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중 반응물 8-H (0.13 g, 0.6 mmol), 6-B (0.14 g, 0.6 mmol) 및 NaHCO3 (0.11 g, 1.3 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 4N HCl/디옥산 (3.3 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하여 Boc 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물 및 DBU (0.49 g, 3.0 mmol)를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 50℃로 20분 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 8-J를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 309.
단계 9
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (5 mL) 중 반응물 8-J (0.01 g, 0.16 mmol)를 채웠다. NaH (0.032 g, 미네랄 오일 중 60%, 0.8 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.075 g, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 물 (1 ml)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 8-K를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 377.
단계 10
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (5 ml) 중 반응물 8-K (단계 1로부터의 조 물질, 0.16 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.064 g, 0.4 mmol), DIPEA (0.26 g, 2.0 mmol) 및 HATU (0.18 g, 0.48 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 (2회)으로 세척하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 8-L을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 520.
단계 11
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (5 mL) 중 반응물 8-L (0.02 g, 0.04 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.02 g, 0.1 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.66 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41 - 4.12 (m, 1H), 3.90 (d, J = 63.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.48 (m, 2H), 2.53 - 2.20 (m, 2H), 1.94 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.01 (t, J = 8.3 Hz, 3F), -109.04 (d, J = 8.7 Hz, 1F), -112.07 (d, J = 7.1 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 506.
실시예 9
화합물 9의 제조
Figure 112019046681559-pat00107
단계 1
250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (40 ml) 중 반응물 9-A (2.0 g, 17.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1 g, 20.7 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (3.2 g, 19.0 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 9-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 252.
단계 2
250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (34 ml) 중 반응물 9-B (2.0 g, 8.0 mmol)를 채웠다. 데스 마르틴 퍼아이오디난 (4.1g, 9.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 9-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 250.
단계 3
100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (20 mL) 중 반응물 9-C (1.0 g, 4.0 mmol) 및 t-부틸 술핀이미드 (0.58 g, 4.8 mmol)를 채웠다. 티타늄 에톡시드 (1.8 g, 8.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 9-D를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 353.
단계 4
250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 ml) 중 반응물 9-D (0.5 g, 1.4 mmol) 및 디플루오로메틸 페닐 술포네이트 (0.28 g, 0.14 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. LiHMDS (3 mL, THF 중 1N, 3 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 층 분리 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 9-E를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 545.
단계 5
100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (20 mL) 중 반응물 9-E (1.7 g, 3.1 mmol) 및 Na2HPO3 (4.4g, 31.0 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. Na/Hg (4.2 g, 19.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 또 다른 플라스크에 부었다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 9-F를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 405.
단계 6
100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (20 mL) 중 반응물 9-F (0.62 g, 1.5 mmol)를 채웠다. Pd(OH)2/C (0.12 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 제거한 후, 여과물을 고진공 하에 1시간 동안 농축시켰다. 조 9-G를 후속 단계에 추가 정제 및 특징화 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 271.
단계 7
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중 반응물 9-G (0.39 g, 1.44 mmol), 1-B (0.5 g, 1.44 mmol) 및 NaHCO3 (0.24 g, 2.8 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 4N HCl/디옥산 (2 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하여 Boc 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물 및 DBU (1.1 g, 7.0 mmol)를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 50℃로 20분 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 9-I을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 449.
단계 8
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (10 mL) 중 반응물 9-I (0.08 g, 0.18 mmol)을 채웠다. NaH (0.022 g, 미네랄 오일 중 60%, 0.54 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. MeI (0.05 g, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 9-J를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 435.
단계 9
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 9-J (단계 1로부터의 조 물질, 0.18 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.033 g, 0.2 mmol), DIPEA (0.25 g, 1.9 mmol) 및 HATU (0.18 g, 0.48 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회 세척하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 9-K를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 578.
단계 10
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 TFA (2 mL) 중 반응물 9-K (0.02 g, 0.04 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 (12 g 칼럼, 카트리지를 사용함)에 의해 용리액으로서 EtOAc-EtOAc 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (s, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 2H), 6.13 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.85 (m, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.15 - 3.86 (m, 2H), 3.74 - 3.47 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -110.68 (m, 1F), -114.27 (t, J = 7.3 Hz, 2F), -128.99 (dd, J = 288.0, 54.2 Hz, 1F), -132.26 (dd, J = 288.0, 54.5 Hz, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 488.
실시예 10
화합물 10의 제조
Figure 112019046681559-pat00108
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (3 mL) 중 반응물 10-A (0.15 g, 0.49 mmol, 10-A는 실시예 35의 합성에 예시되어 있음)를 채웠다. NaH (0.082 g, 미네랄 오일 중 60%, 2.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. MeI (0.1 g, 0.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 10-B를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 309.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 10-B (단계 1로부터의 조 물질, 0.27 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.043 g, 0.27 mmol), DIPEA (0.33 g, 2.5 mmol) 및 HATU (0.18 g, 0.49 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회 세척하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 10-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 452.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (5 mL) 중 반응물 10-C (0.01 g, 0.022 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.01 g, 0.058 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 10을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.63 - 4.42 (m, 1H), 4.25 (td, J = 12.1, 5.8 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.51 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -110.71 (ddd, J = 8.9, 6.2, 2.7 Hz, 1F), -114.26 (t, J = 7.1 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 438.
실시예 11
화합물 11의 제조
Figure 112019046681559-pat00109
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 10-B (0.075 g, 0.24 mmol), (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (0.047 g, 0.27 mmol), DIPEA (0.33 g, 2.5 mmol) 및 HATU (0.18 g, 0.49 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 11-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 468.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (5 mL) 중 11-B (0.03 g, 0.064 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.03 g, 0.167 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 11을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.07 (m, 2H), 3.78 (td, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.60 (td, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3 H), 2.58 (ddt, J = 14.4, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 2.03 (qd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -117.31(s, 1F), -119.84 (d, J = 7.8 Hz, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 454.
실시예 12
화합물 12의 제조
Figure 112019046681559-pat00110
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (3 mL) 중 반응물 10-A (0.1 g, 0.32 mmol)를 채웠다. NaH (0.064 g, 미네랄 오일 중 60%, 1.6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. EtI (0.1 g, 0.64 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 12-B를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 323.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 12-B (0.075 g, 0.23 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.041 g, 0.26 mmol), DIPEA (0.33 g, 2.5 mmol) 및 HATU (0.18 g, 0.49 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 12-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 466.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (5 mL) 중 반응물 12-C (0.03 g, 0.066 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.03 g, 0.174 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 12를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.21 (dt, J = 17.1, 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -109.27 - -111.99 (m, 1F), -114.23 (t, J = 7.1 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 452.
실시예 13
화합물 13의 제조
Figure 112019046681559-pat00111
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 12-B (0.04 g, 0.12 mmol), (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (0.024 g, 0.14 mmol), DIPEA (0.17 g, 1.28 mmol) 및 HATU (0.094 g, 0.25 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 13-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 483.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (3 mL) 중 반응물 13-B (0.015 g, 0.031 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.015 g, 0.081 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 13을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 11.0, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (qd, J = 11.5, 4.6 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 2.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.21 (q, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -117.31(s, 1F), -119.84 (d, J = 7.8 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 469.
실시예 14
화합물 14의 제조
Figure 112019046681559-pat00112
단계 1
250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 ml) 중 반응물 9-D (0.6 g, 1.7 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 메틸 리튬 (3.86 mL, 디에틸 에테르 중 1.14 M, 4.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 층 분리 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 14-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 369.
단계 2
100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (10 mL) 중 반응물 14-B (0.13 g, 0.35 mmol)를 채웠다. Pd(OH)2/C (0.03 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 제거한 후, 여과물을 고진공 하에 1시간 동안 농축시켰다. 조 14-C를 후속 단계에 추가 정제 및 특징화 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 235.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (5 ml) 및 물 (5 ml) 중 반응물 14-C (0.08 g, 0.38 mmol), 14-D (0.13 g, 0.38 mmol) 및 NaHCO3 (0.064 g, 0.75 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 4N HCl/디옥산 중에 용해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물 및 DBU (0.15 g, 1.0 mmol)를 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, 50℃로 20분 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 14-E를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 413.
단계 4
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (5 mL) 중 반응물 14-E (0.05 g, 0.12 mmol)를 채웠다. NaH (0.014 g, 미네랄 오일 중 60%, 0.36 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. MeI (0.034 g, 0.24 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 물 (0.5 ml)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 에스테르를 가수분해시키고, 산을 형성하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 14-F를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 399.
단계 5
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 14-F (0.048, 0.12 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.033 g, 0.2 mmol), DIPEA (0.25 g, 1.9 mmol) 및 HATU (0.18 g, 0.48 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회 세척하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 14-G를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 542.
단계 6
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 TFA (2 mL) 중 반응물 14-G (0.07 g, 0.13 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 (12 g 칼럼, 카트리지를 사용함)에 의해 용리액으로서 EtOAc-EtOAc 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 14를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 29.8, 11.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 1H), 1.33 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -109.24 - -112.06 (m, 1F), -114.26 (t, J = 7.2 Hz, 2F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 452.
실시예 15
화합물 15의 제조
Figure 112019046681559-pat00113
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 15-A (0.015 g, 0.047 mmol, 15-A의 합성은 실시예 41에 기재되어 있음), (5-클로로-2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (0.009 g, 0.05 mmol), DIPEA (0.06 g, 0.47 mmol) 및 HATU (0.035 g, 0.09 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회 세척하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 15-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 483.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (3 mL) 중 반응물 15-B (0.015 g, 0.031 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.015 g, 0.081 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 15를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.34 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 2H), 3.50 (dt, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -115.23 (q, J = 8.2 Hz, 1F), -117.95 (d, J = 8.6 Hz, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 469.
실시예 16
화합물 16의 제조
Figure 112019046681559-pat00114
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 15-A (0.015 g, 0.047 mmol), (3-클로로-2-플루오로페닐) 메탄아민 (0.008 g, 0.05 mmol), DIPEA (0.06 g, 0.47 mmol) 및 HATU (0.035 g, 0.09 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회 세척하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 16-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 465.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (3 mL) 중 반응물 16-B (0.015 g, 0.032 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.015 g, 0.081 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 16을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.49 (s, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 4.78 (dt, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.34 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 2.31 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -123.45 (s, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 451.
실시예 17
화합물 17의 제조
Figure 112019046681559-pat00115
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 15-A (0.015 g, 0.047 mmol), (2,4,5-트리플루오로페닐) 메탄아민 (0.008 g, 0.05 mmol), DIPEA (0.06 g, 0.47 mmol) 및 HATU (0.035 g, 0.09 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회 세척하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 17-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 466.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (3 mL) 중 반응물 17-B (0.015 g, 0.032 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.015 g, 0.081 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 17을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.58 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 6.92 (td, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 2H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.24 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 3.42 (dq, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.85 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -120.46 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1F), -134.38 - -136.34 (m, 1F), -140.61 - -145.04 (m, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 452.
실시예 18
화합물 18의 제조
Figure 112019046681559-pat00116
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 15-A (0.015 g, 0.047 mmol), (2,3-디플루오로페닐)메탄아민 (0.007 g, 0.05 mmol), DIPEA (0.06 g, 0.47 mmol) 및 HATU (0.035 g, 0.09 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회 세척하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 18-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 448.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (3 mL) 중 반응물 18-B (0.02 g, 0.045 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.015 g, 0.081 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 18을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.20 - 6.97 (m, 3H), 4.86 - 4.59 (m, 2H), 4.43 (dt, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.06 (m, 2H), 4.00 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.53 (m, 2H), 3.43 (dq, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 1H), 1.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -138.97 (ddd, J = 20.8, 9.7, 5.1 Hz, 1F), -143.93 (dt, J = 20.7, 6.5 Hz, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 434.
실시예 19
화합물 19의 제조
Figure 112019046681559-pat00117
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 15-A (0.015 g, 0.047 mmol), (2,3,4-트리플루오로페닐)메탄아민 (0.008 g, 0.05 mmol), DIPEA (0.06 g, 0.47 mmol) 및 HATU (0.035 g, 0.09 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회 세척하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 19-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 466.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (3 mL) 중 반응물 19-B (0.015 g, 0.032 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.015 g, 0.081 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 19를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (tdd, J = 9.1, 6.9, 2.1 Hz, 1H), 4.81 - 4.53 (m, 2H), 4.43 (dt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 4.15 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.43 (dq, J = 14.1, 6.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.13 (m, 1H), 1.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -134.81 - -137.16 (m, 1F), -139.27 (dt, J = 20.1, 7.0 Hz, 1F), -158.56 - -162.98 (m, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 452.
실시예 20
화합물 20의 제조
Figure 112019046681559-pat00118
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 ml) 중 반응물 15-A (0.015 g, 0.047 mmol), (3,4-디플루오로페닐)메탄아민 (0.007 g, 0.05 mmol), DIPEA (0.06 g, 0.47 mmol) 및 HATU (0.035 g, 0.09 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 2회 세척하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 20-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 448.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (3 mL) 중 반응물 20-B (0.02 g, 0.045 mmol) 및 브로민화마그네슘 (0.015 g, 0.081 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산 (4 mL)을 첨가하였다. 추가의 물 (~ 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 바이알로 옮기고, 밤새 동결건조시켜 화합물 20을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.79 - 10.57 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.22 - 6.96 (m, 3H), 4.58 (qd, J = 15.2, 5.9 Hz, 2H), 4.46 (dt, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 2H), 3.80 - 3.58 (m, 2H), 3.43 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 1.97 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -137.90 (ddd, J = 21.2, 11.0, 7.5 Hz, 1F), -139.18 - -141.35 (m, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 434.
실시예 21
화합물 21의 제조
Figure 112019046681559-pat00119
단계 1
(R)-벤질 (2-옥소테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 (3.29 g, 14.0 mmol)를 톨루엔으로부터의 증발에 의해 공비 건조시키고, 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -78℃ 조 내에서 냉각시켜 침전을 생성시켰다. 혼합물을 대부분 균질해질때까지 가온되도록 하고, 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키면서 DIBAL-H (29.4 mL, 톨루엔 중 1.0 M, 29.4 mmol)를 첨가하였다. 추가의 디클로로메탄 (10 mL)을 균질성이 유지되도록 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (2-3 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 후속적으로, 로쉘 염 (20 mL, 포화 수성 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한 후, 추가의 로쉘 염 용액을 첨가하여 균질한 2상 층을 수득하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 락톨 21-A를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 2
락톨 21-A (3.18 g, 13.4 mmol)를 메탄올 (65 mL) 중에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.044 mL, 0.67 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 마개로 막고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 대략 절반의 용매를 진공 하에 제거하고, 나머지 용액을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 (포화 수성) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (20-60% 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 케탈 21-B를 수득하였다.
단계 3
케탈 21-B (2.14 g, 8.52 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐을 둥근 바닥 플라스크 내에 합하고, 질소로 퍼징하고, 에탄올 (35 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 수소 기체로 (풍선을 통함)로 3회 진공 퍼징하고, 실온에서 1과 3/4시간 동안 교반하였다. 질소로 수회 진공 퍼징한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 수회 세척하고, 생성된 용액을 대략 20 mL의 부피로 조심스럽게 농축시켰다. 조 아미노-케탈 21-C의 이 용액을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4
에탄올 (~20 mL) 중 아미노-케탈 21-C (8.5 mmol)를 물 (20 mL)로 희석하고, 디메틸 3-메톡시-4-옥소-4H-피란-2,5-디카르복실레이트 6-B (2.06 g, 8.5 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.43 g, 17.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 오렌지색 고체로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 재현탁시키고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 대부분의 용매를 진공 하에 제거하고, 나머지를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 수층을 염화나트륨 (고체)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 및 2-부탄올로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 디에스테르 21-E를 수득하였다.
단계 5
조 디에스테르 21-E (2.15 g, 6.30 mmol)를 THF (8 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (2.36 mL, 2 M 수성 용액, 4.72 mmol)으로 약 2분에 걸쳐 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, HCl (12.6 mL, 0.5 M 수용액)로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리한 후, 수성 층을 염수로 처리하고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 카르복실산을 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H18F3N3O5, 계산치: 328.10; 실측치: 328.0.
조 카르복실산 중간체 (2.1 g, 6.41 mmol) 및 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (1.14 g, 7.06 mmol)을 아세토니트릴 (15 mL) 중에 용해시키고, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.24 g, 9.6 mmol) 및 HATU (2.68 g, 7.05 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 0.5 M HCl 및 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용액을 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트:디클로로메탄)하여 아미드 21-F를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H22F3N2O7, 계산치: 471.14; 실측치: 471.1.
단계 6
아세토니트릴 (3.6 mL) 및 아세트산 (0.4 mL)의 혼합물 중 아미드 21-F (0.476 g, 1.01 mmol)를 메탄술폰산 (0.020 mL, 0.30 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 마개로 막고, 75℃ 조 내에서 교반하였다. 18시간 후, 물 (0.040 mL)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 추가로 16시간 동안 교반하여 조 락톨 21-G를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H20F3N2O7, 계산치: 457.12; 실측치: 457.1.
단계 7
단계 6 (1 mL 용액, 0.25 mmol)으로부터의 조 락톨 용액의 부분을 아세토니트릴 (1 mL)로 희석하고, 시클로프로필아민 (0.069 mL, 1.00 mmol)으로 처리하고, 마개로 막고, 75℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴 (1 mL)로 희석하고, 브로민화마그네슘 (0.129 g, 0.7 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마개로 막고, 50℃에서 15분 동안 교반하고, 냉각시키고, 디클로로메탄과 0.5 M HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 목적 화합물 21을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 10.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.35 - 7.04 (m, 2H), 5.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.09 (dt, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 14.6, 5.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 1H), 0.87 - 0.73 (m, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H19F3N3O5, 계산치: 450.13; 실측치: 450.2.
실시예 22
화합물 22의 제조
Figure 112019046681559-pat00120
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중 반응물 22-A (0.50 g, 2.31 mmol), 6-B (0.80 g, 2.31 mmol) 및 NaHCO3 (0.39 g, 4.6 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 재용해시키고, 물 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 4N HCl/디옥산 (11 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하여 탈-Boc시켰다. 반응 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물 및 DBU (1.58 g, 10.4 mmol)를 EtOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 50℃로 20분 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 22-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 399.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 반응물 22-C (0.10 g, 0.25 mmol)를 채웠다. 물 중 1 N KOH (1.0 mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 산을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. DCM (10 ml) 중 조 산 (0.25 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.08 g, 0.5 mmol), DIPEA (0.169 g, 1.3 mmol) 및 HATU (0.20 g, 0.52 mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 (2x)으로 세척하고, 포화 NH4Cl 및 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 22-D를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 514.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 TFA (2 mL) 중 반응물 22-D (0.10 g, 0.19 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 (12 g 칼럼, 카트리지를 사용함)에 의해 용리액으로서 EtOAc-EtOAc 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 22를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.70 (s, 1H), 10.65 - 10.18 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.66 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.15 - 1.43 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ 120.53 - -120.85 (m, 1F), -134.68 - -136.79 (m, 1F), -142.26 - -144.11 (m, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 424.
실시예 23
화합물 23의 제조
Figure 112019046681559-pat00121
단계 1
2-메틸-THF (1 mL) 중 아미드 21-F (0.102 g, 0.217 mmol)를 THF 중 리튬 이소프로폭시드의 용액 (0.119 mL, 2 M 용액, 0.239 mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 몇 분 후, THF 중 추가의 리튬 이소프로폭시드 (0.109 mL, 2 M 용액, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 0.5 M HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 이소프로필 에스테르 23-A를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H26F3N2O7, 계산치: 499.17; 실측치: 499.1.
단계 2
이소프로필 에스테르 23-A (0.102 g, 0.205 mmol)를 아세토니트릴 (1 mL) 중에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.004 mL, 0.06 mmol), 아세트산 (0.1 mL) 및 물 (0.009 mL, 0.51 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 마개로 막고, 75℃에서 16시간 교반하여 락톨 23-B의 조 용액을 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H24F3N2O7, 계산치: 485.15; 실측치: 485.1.
단계 3
단계 2로부터의 조 락톨 용액의 부분 (0.5 mL 용액, 0.1 mmol)을 아세토니트릴 (0.3 mL)로 희석하고, 메틸아민 (0.200 mL, THF 중 2M, 0.40 mmol)으로 처리하고, 마개로 막고, 50℃에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 브로민화마그네슘 (0.074 g, 0.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마개로 막고, 50℃에서 15분 동안 교반하고, 냉각시키고, 디클로로메탄과 0.5 M HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 구배, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 목적 화합물 23을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.34 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.66 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.58 (m, 3H), 4.22 - 3.97 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H17F3N3O5, 계산치: 424.11; 실측치: 424.1.
실시예 24
화합물 24의 제조
Figure 112019046681559-pat00122
화합물 24를 화합물 23과 유사한 방식으로 최종 단계에서 메틸아민 대신에 75℃에서 프로필 아민을 사용하여 24를 거울상이성질체의 혼합물로서 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.66 (t, J = 8.2 hz, 2H), 5.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.52 (m, 3H), 4.23 - 3.99 (m, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.87 - 1.56 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19F3N3O5, 계산치: 452.14; 실측치: 452.1.
실시예 25
화합물 25a 및 25b의 제조
Figure 112019046681559-pat00123
단계 1 및 2
디에스테르 21-E (3.80 g, 11.1 mmol)를 THF (14 mL) 및 메탄올 (11 mL) 중에서 거의 용해될 때까지 교반하였다. 수산화리튬 (6.97 mL, 2 M 수용액, 13.9 mmol)을 대략 2시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0.5 M HCl (35 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하였다. 수층을 염수로 처리하고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 산을 수득하였으며, 이를 사용하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H18NO8, 계산치: 328.10; 실측치: 328.1.
메틸-THF (6 mL) 중 조 산 (0.500 g, 1.53 mmol)을 0℃에서 리튬 이소프로폭시드의 용액 (메틸-THF 중 이소프로판올 (0.351 mL)을 n-BuLi (1.528 mL, 헥산 중 2.5M)로 처리함으로써 제조됨)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 혼합물을 0.5 M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 이소프로필 에스테르 25-J를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H22NO8, 계산치: 356.13; 실측치: 356.1.
단계 3
이소프로필 에스테르 25-J (0.543 g, 1.53 mmol) 및 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (0.326 g, 1.83 mmol)을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, DIEA (0.546 mL, 3.06 mmol) 및 HATU (0.697 g, 1.834 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 마개로 막고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 0.5 M HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (10-60% 에틸 아세테이트:헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 아미드 25-K를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H26ClF2N2O7, 계산치: 515.14; 실측치: 515.2.
단계 4 및 5
단계 4 및 5를 화합물 23에 대한 단계 2 및 3과 유사한 방식으로 최종 단계에서 메틸아민 대신에 에틸 아민을 사용하여 수행하여 거울상이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄팩 AD-H 칼럼 상에서 키랄 HPLC (EtOH)에 의해 분리하여 단일 거울상이성질체 25a 및 25b를 수득하였다.
25a에 대해:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 1H), 4.68 - 4.48 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.64 - 3.42 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19ClF2N3O5, 계산치: 454.2; 실측치: 454.1.
25b에 대해:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (td, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.20 (td, J = 9.8, 9.3, 5.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19ClF2N3O5, 계산치: 454.2; 실측치: 454.1.
실시예 26
화합물 26a 및 26b의 제조
Figure 112019046681559-pat00124
화합물 26a 및 26b를 화합물 23과 유사한 방식으로 최종 단계에서 메틸아민 대신에 에틸 아민을 사용하여 제조하여 거울상이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄팩 AD-H 칼럼 상에서 키랄 HPLC (EtOH)에 의해 분리하여 단일 거울상이성질체 26a 및 26b를 수득하였다.
26a에 대해:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.44 - 10.25 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.33 - 7.07 (m, 2H), 5.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.09 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 14.6, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.2, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H18F3N3O5, 계산치: 438.13; 실측치: 438.2.
26b에 대해:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.19 (td, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.6, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H18F3N3O5, 계산치: 438.13; 실측치: 438.2.
실시예 27
화합물 27의 제조
Figure 112019046681559-pat00125
단계 1
이소프로필 에스테르 25-J (0.232 g, 0.65 mmol)를 메탄 술폰산 (0.013 mL) 및 물 (0.002 mL)을 함유하는 아세토니트릴 (1.8 mL) 및 아세트산 (0.2 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 마개로 막고, 75℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 냉각시켜 목적 락톨 27-N을 수득하고, 후속 단계에 조 물질로 사용하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H20NO8, 계산치: 342.12; 실측치: 342.1.
단계 2
이전 단계 (~1 mL)로부터의 조 락톨 27-N (0.119 g, 0.35 mmol) 용액을 탄산칼륨 (0.097 g, 0.70 mmol) 및 메틸아민 (0.467 mL, THF 중 2 M 용액, 0.70 mmol)으로 처리하고, 마개로 막고, 50℃에서 교반하였다. 50분 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, TFA (0.134 mL, 1.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (5% EtOH:디클로로메탄)에 의해 정제하여 산 27-O를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H15N2O6, 계산치: 295.09; 실측치: 295.1.
단계 3
산 27-O (0.044 g, 0.150 mmol) 및 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (0.053 g, 0.30 mmol)을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, DIEA (0.053 mL, 0.30 mmol) 및 HATU (0.068 g, 0.179 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 몇 분 동안 교반하고, 10℃에서 저장하였다. 3일 후, 조 아미드를 브로민화마그네슘 (0.083 g, 0.45 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (1 mL) 및 브로민화마그네슘 (0.041 mg)의 추가의 부분을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 몇 분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 0.5 M HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% 에탄올:디클로로메탄)하여 목적 생성물 27을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H15N2O6, 계산치: 440.08; 실측치: 440.2.
실시예 28
화합물 28의 제조
Figure 112019046681559-pat00126
단계 1
물 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 화합물 28-A (501 mg, 2.502 mmol), 피론 1-B (865mg, 2.498 mmol), 및 NaHCO3 (424 mg, 5.047 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.25시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 30분 동안 건조시키고, 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl (6 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 용액을 농축시키고, 톨루엔 (x 1)과 공증발시키고, 진공 하에 30분 동안 건조시켰다. 톨루엔 (15 mL) 중 잔류물 및 DBU (1.5 mL, 10.03 mmol)의 혼합물을 100℃ 조 내에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄으로 용해시키고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (80 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 20% 메탄올을 사용하여 정제하여 화합물 28-C를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 5.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.14 (m, 1H), 2.45 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 1.80 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H23N2O5, 계산치: 383.16; 실측치: 383.24.
단계 2
THF (1 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중 반응물 28-C (50 mg, 0.131 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 1 N KOH (0.26 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 1 N HCl (0.3-0.4 mL)을 사용하여 산성화시킨 후, 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 산을 수득하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 조 산, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (28 mg, 0.174 mmol), 및 HATU (76 mg, 0.200 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.2 mL, 1.148 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 물 (x 1), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 28-D를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.32 (dddd, J = 12.2, 7.0, 4.5, 2.3 Hz, 3H), 6.74 - 6.60 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.58 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.07 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.11 - 1.77 (m, 5H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -109.05 (s, 1F), -111.85 (s, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H23F3N3O4, 계산치: 498.16; 실측치: 498.10.
단계 3
화합물 28-D (35 mg, 0.070 mmol)를 실온에서 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 30분 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 0.1 N HCl (x 1)로 세척한 후, 수성 분획을 디클로로메탄 (x 2)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-디클로로메탄 중 20% 메탄올을 사용하여 정제하여 화합물 28을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.35 (s, 1H), 10.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.74 - 6.52 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 1H), 2.32 (dq, J = 11.8, 7.6, 6.3 Hz, 1H), 2.22 - 1.97 (m, 3H), 1.90 (dq, J = 17.2, 10.0, 8.1 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -108.93 (ddd, J = 15.1, 8.6, 6.0 Hz, 1F), -112.07 (t, J = 6.9 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H17F3N3O4, 계산치: 408.12; 실측치: 408.12.
실시예 29
화합물 29의 제조
Figure 112019046681559-pat00127
단계 1
THF (3 mL) 중 화합물 28-C (129 mg, 0.337 mmol)의 혼합물에 실온에서 60% NaH (30 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, MeI (0.03 mL, 0.482 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (~3 mL)을 혼합물에 첨가하였다. ~15분 후, 1 N KOH (0.5 mL)를 가수분해가 완결되도록 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 1 N HCl (~1 mL)을 사용하여 산성화시키고, 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 추출물을 물 (x 1)로 세척한 후, 추출물을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 산 29-B를 수득하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 조 산 29-B, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (75 mg, 0.465 mmol), 및 HATU (195 mg, 0.513 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.55mL, 3.158 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 물 (x 1), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 부분적으로 정제된 화합물 29-C 126 mg을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H25F3N3O4, 계산치: 512.18; 실측치: 512.16.
단계 2
부분적으로 정제된 화합물 29-C (126 mg)를 실온에서 TFA (1.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 30분 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시킨 후에 여과하였다 (~2.8 mL). 용액을 정제용 HPLC 상에 주입하였다. 목적 생성물의 합한 분획을 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, 생성물을 디클로로메탄 (x 2)으로 추출하고, 추출물을 물 (x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 화합물 29를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.79 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.78 - 6.45 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.50 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.31 (dq, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 7.3, 4.4 Hz, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -109.22 (p, J = 7.7 Hz, 1F), -111.83 - -112.22 (m, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19F3N3O4, 계산치: 422.13; 실측치: 422.19.
실시예 30
화합물 30의 제조
Figure 112019046681559-pat00128
단계 1
물 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 화합물 30-A (553 mg, 2.556 mmol), 피론 6-B (619 mg, 2.556 mmol), 및 NaHCO3 (435 mg, 5.178 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (약 40 mL)과 혼합하고, 격렬히 교반한 후에 건조 (MgSO4)시켰다. 건조된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl (6 mL)로 처리하였다. 40분 후, 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 톨루엔 (19 mL) 중 잔류물 및 DBU (1.9 mL, 12.71 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 20% 메탄올을 사용하여 정제하여 불순한 화합물 30-C를 수득하였다. 불순한 화합물 30-C를 DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 30-C를 트리플루오로아세트산과의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.51 (dt, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 2.24 (qd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H17N2O6, 계산치: 309.11; 실측치: 309.17.
단계 2
화합물 30-C, TFA (85 mg, 0.201 mmol) 및 60% NaH (40 mg, 1 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF (3 mL)를 첨가하였다. 5분 후, MeI (0.04 mL, 0.643 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 약 40분 동안 교반한 후, DMF (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 1 N HCl (~1.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 거의 농축 건조시켜 조 산을 수득하였다.
디클로로메탄 (3 mL) 중 조 산, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (96 mg, 0.596 mmol), 및 HATU (204 mg, 0.537 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.5 mL, 2.871 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 물 (x 1), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 20% 메탄올을 사용하여 정제하여 화합물 30-D를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.81 - 6.54 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.23 (qd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -108.92 (s, 1F), -112.01 (s, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H21F3N3O5, 계산치: 452.14; 실측치: 452.11.
단계 3
MeCN (3 mL) 중 화합물 30-D (48 mg, 0.106 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (60 mg, 0.326 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N HCl (~1 mL)을 혼합물이 용액이 되도록 첨가하고, 물로 희석한 후에 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 디클로로메탄 중 20% 메탄올을 사용하여 정제하여 화합물 30을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.81 - 6.54 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.23 (qd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -108.92 (s, 1F), -112.01 (s, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19F3N3O5, 계산치: 438.13; 실측치: 438.29.
실시예 31
화합물 31의 제조
Figure 112019046681559-pat00129
단계 1
화합물 30-C (97 mg, 0.230 mmol) 및 60% NaH (46 mg, 1.15 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF (2 mL) 및 DMF (0.5 mL)를 첨가하였다. 5분 후, CF3CH2OTf (0.1 mL, 0.694 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 ~40분 동안 교반한 후, 추가의 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 2시간 후, 물 (~2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 약 15분 후, 1 N KOH (0.5 mL)를 첨가하면서 혼합물을 빙조 내에서 교반하였다. 약 30분 후, 생성된 혼합물을 1 N HCl (2 mL)을 사용하여 산성화시키고, 거의 농축 건조시켜 조 산을 수득하였다.
디클로로메탄 (3 mL) 중 조 산, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (96 mg, 0.596 mmol), 및 HATU (272 mg, 0.715 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.5 mL, 2.871 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 물 (x 1), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서의 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 20% 메탄올을 사용하여 정제하여 화합물 31-B를 수득하였으며, 이는 불순물의 10~15%를 함유하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.30 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.64 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.16 (dq, J = 18.5, 9.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 2H), 4.43 (dt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.79 (dq, J = 16.3, 8.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -69.91 (t, J = 8.8 Hz, 3F), -71.39, -73.29, -108.51 (s, 1F), -112.21 (t, J = 7.0 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H20F6N3O5, 계산치: 520.13; 실측치: 520.22.
단계 2
MeCN (3 mL) 중 반응물 31-B (32 mg, 0.062 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (34 mg, 0.185 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N HCl (~1 mL)을 혼합물이 용액이 되도록 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 물로 희석한 후에 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 동결-건조시켜 화합물 31을 CF3COOH와의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.09 (dq, J = 18.3, 9.2 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 14.5, 5.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.80 (dq, J = 17.1, 9.1, 8.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -69.07 (t, J = 8.6 Hz, 3F), -76.38 (s, 3F), -108.45 (m, 1F), -112.06 (m, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H18F6N3O5, 계산치: 506.12; 실측치: 506.33.
실시예 32
화합물 32의 제조
Figure 112019046681559-pat00130
단계 1
메탄올 (40 mL) 중 화합물 32-A (2010 mg, 17.160 mmol) 및 Boc2O (4128 mg, 18.910 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 NEt3 (2.9 mL, 20.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 세척 중에 용해시킨 후에 물 (x 2)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 32-B를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.67 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 7.1, 6.6 Hz, 1H), 3.47 (br, 1H), 3.44 (ddd, J = 12.0, 9.4, 3.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.01 (dtd, J = 13.7, 4.7, 3.1 Hz, 1H), 1.64 (dtd, J = 13.4, 9.1, 4.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C4H8]+ C6H12NO4, 계산치: 162.08; 실측치: 161.93.
단계 2
디클로로메탄 (40 mL) 중 화합물 32-B (2493 mg, 11.47 mmol) 및 트리에틸아민 (1.95 mL, 13.99 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 메실 클로라이드 (1 mL, 12.92 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 20분 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 화합물 32-C를 진공 하에 건조 후에 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.96 (s, 1H), 4.74 (td, J = 6.7, 4.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 11.5, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.60 (ddd, J = 11.4, 6.6, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.19 (ddd, J = 12.2, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C4H8]+ C7H14NO6S, 계산치: 240.05; 실측치: 239.73.
단계 3
DMF (20 mL) 중 화합물 32-C (3389 mg, 11.47 mmol), 아세트산나트륨 (1890 mg, 23.04 mmol), 및 아지드화나트륨 (1496 mg, 23.01 mmol)의 혼합물을 95℃ 조 내에서 6.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (x 1)로 세척한 후, 이들을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 32-D를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.82 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.74 m, 1H), 3.62 (dt, J = 9.6, 4.9 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 4
에탄올 (30 mL) 중 화합물 32-D (2.066 g, 8.528 mmol) 및 PtO2 (201 mg, 0.885 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에 교반하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에탄올 (~10 mL)로 세척한 후, 여과물 및 세척물을 농축시켜 조 아민을 수득하였다.
물 (~15 mL) 및 에탄올 (~20 mL) 중 조 아민, 화합물 6-B (2070 mg, 8.547 mmol), 및 중탄산나트륨 (1432 mg, 17.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (~100 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 건조 (MgSO4)시킨 후, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl (24 mL)로 처리하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다.
잔류물 및 DBU (6.4 mL, 42.64 mmol)를 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 톨루엔 (~20 mL)으로 희석한 후, 용액을 농축시키고, 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 32-E를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 13.1, 1.6 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 2.26 (qd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H17N2O6, 계산치: 309.11; 실측치: 309.06.
단계 5
화합물 32-E (251 mg, 814 mmol) 및 60% NaH (132 mg, 3.300 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF (4 mL) 및 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 5분 후, CF3CH2OTf (0.35 mL, 2.429 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 ~30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하면서 1 N KOH (2 mL)를 첨가하였다. 10분 후, 생성된 혼합물을 진한 HCl (~0.45 mL)을 사용하여 산성화시키고, 거의 농축 건조시켜 조 산을 수득하였다.
디클로로메탄 (7 mL) 중 조 산, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (153 mg, 0.950 mmol), 및 HATU (626 mg, 1.647 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (1 mL, 5.741 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 물 (x 1), 포화 NaHCO3 (x 2), 물 (x 1), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 32-F를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.77 - 6.50 (m, 2H), 5.15 (dq, J = 18.4, 9.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 4.33 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.79 (dq, J = 16.3, 8.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.87 (t, J = 8.8 Hz, 3F), -108.85 (p, J = 7.5 Hz, 1F), -112.05 (t, J = 6.9 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H20F6N3O5, 계산치: 520.13; 실측치: 520.34.
단계 6
MeCN (3 mL) 중 화합물 32-F (139 mg, 0.268 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (129 mg, 0.701 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃ 조 내에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하면서 1 N HCl (~1 mL)을 혼합물이 용액이 되도록 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 물로 희석한 후에 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 - 디클로로메탄 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 32를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.84 (s, 1H), 10.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.83 - 6.49 (m, 2H), 5.08 (dq, J = 15.6, 9.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.54 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.39 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.80 (dt, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 2.17 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.10 (t, J = 8.5 Hz, 3F), -108.95 (s, 1F), -111.36 - -112.46 (m, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H18F6N3O5, 계산치: 506.12; 실측치: 506.31.
실시예 33
화합물 33의 제조
Figure 112019046681559-pat00131
단계 1
화합물 32-E (132 mg, 428 mmol) 및 60% NaH (75 mg, 1.875 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF (2 mL) 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 5분 후, EtOTf (0.17 mL, 1.311 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 60% NaH (35 mg, 0.875 mmol) 및 EtOTf (0.08 mL, 0.617 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 물 (0.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류 잔류물을 톨루엔 (x 1)과 공증발시켜 조 산을 수득하였다.
디클로로메탄 (4 mL) 중 조 산, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (833 mg, 0.515 mmol), 및 HATU (327 mg, 0.860 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.55 mL, 3.158 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 물 (x 1), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시켜 MeCN을 제거하였다. 나머지 수성 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화시키고, 염수로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 추출물을 물 (x 1)로 세척한 후, 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 화합물 33-B를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.51 - 10.17 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.66 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.74 - 4.54 (m, 2H), 4.33 (dt, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 3.84 (dq, J = 8.2, 5.0, 3.8 Hz, 2H), 3.67 (dtd, J = 11.9, 8.9, 7.7, 4.1 Hz, 2H), 3.37 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.37 (dtd, J = 13.3, 9.0, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -108.99 (p, J = 7.5 Hz, 1F), -111.82 - -112.20 (m, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23F3N3O5, 계산치: 466.16; 실측치: 466.24.
단계 2
MeCN (3 mL) 중 화합물 33-B (32 mg, 0.062 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (34 mg, 0.185 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃ 조 내에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N HCl (~1 mL)을 혼합물이 용액이 되도록 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 물로 희석한 후에 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 동결-건조시켜 화합물 33을 CF3COOH와의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 2H), 4.76 - 4.57 (m, 2H), 4.43 (dt, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.15 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.42 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.38 (s, 3F), -108.50 (ddd, J = 15.2, 8.8, 6.5 Hz, 1F), -112.04 (t, J = 7.1 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H21F3N3O5, 계산치: 452.14; 실측치: 452.43.
실시예 34
화합물 34의 제조
Figure 112019046681559-pat00132
단계 1
화합물 32-E (162mg, 0.525 mmol) 및 60% NaH (90 mg, 2.25 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DMF (4 mL)를 첨가하였다. 20분 후, CHF2CH2OTf (~0.22 mL, 360 mg, 1.681 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 ~15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N KOH (1 mL)를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 진한 HCl (0.35 mL)을 사용하여 산성화시키고, 거의 농축 건조시켜 조 산을 수득하였다.
디클로로메탄 (5 mL) 중 조 산, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (95 mg, 0.590 mmol), 및 HATU (400 mg, 1.052 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.65 mL, 3.732 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 물 (x 1, + 약간의 염수), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 34-B를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.73 - 6.56 (m, 2H), 6.03 (dddd, J = 57.1, 54.5, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.50 (m, 3H), 4.42 - 4.23 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.65 (ddt, J = 21.7, 14.4, 4.9 Hz, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 14.0, 3.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -108.79 (dq, J = 14.7, 7.2, 6.5 Hz, 1F), -112.08 (t, J = 7.0 Hz, 2F), -120.33 (ddt, J = 291.1, 54.4, 8.1 Hz, 1F), -123.23 (dddd, J = 290.8, 57.2, 26.6, 13.6 Hz, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21F5N3O5, 계산치: 502.14; 실측치: 502.19.
단계 2
MeCN (3 mL) 중 화합물 34-B (86 mg, 0.172 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (84mg, 0.456 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃ 조 내에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N HCl을 혼합물이 용액이 되도록 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 물로 희석한 후에 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 - 디클로로메탄 중 20% MeOH를 사용하여 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결-건조시켜 화합물 34를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.02 (s, 1H), 10.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.78 - 6.49 (m, 2H), 6.07 (dddd, J = 56.8, 54.3, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 15.3, 9.9, 2.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.02 (dt, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 3H), 2.21 (tq, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -108.99 (ddd, J = 15.0, 8.9, 6.4 Hz, 1F), -112.11 (t, J = 7.0 Hz, 2F), -119.30 - -120.56 (ddt, J = 293.0, 52.7, 9.4 Hz, 1F), -122.96 (dddd, J = 293.0, 57.3, 25.9, 13.9 Hz, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H19F5N3O5, 계산치: 488.12; 실측치: 488.34.
실시예 35
화합물 35의 제조
Figure 112019046681559-pat00133
단계 1
THF (40 mL) 중 화합물 32-B (2086 mg, 9.601 mmol), 벤조산 (2006 mg, 16.43 mmol), 및 트리페닐포스핀 (5560 mg, 21.2 mmol)의 혼합물을 0℃ 조 내에서 교반하면서 DIAD (4.35 mL, 22.09 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 5분 후, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류 시럽을 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 헥산을 사용하여 부분적으로 정제하여 주 분획 (5.324 g)을 수득하였다.
주 분획을 THF (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 1 N KOH (10 mL)를 첨가하였다. 0℃에서 1.25시간 동안 교반한 후, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 ~1/2 부피로 농축시키고, 물 (~ 100 mL)로 희석한 후에 디클로로메탄 (2 x ~100 mL)으로 추출하였다. 추출물을 물 (x 1)로 세척한 후, 합한 유기 분획을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 35-B를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.12 (s, 1H), 3.96 (dt, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 10.6, 5.0 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 11.8, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.72 (dtd, J = 13.7, 8.4, 4.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C4H8]+ C6H12NO4, 계산치: 162.08; 실측치: 161.90
단계 2
THF (50 mL) 중 화합물 35-B (1824 mg, 8.395 mmol), 프탈이미드 (2017 mg, 13.71 mmol), 및 PPh3 (4872 mg, 18.58 mmol)의 혼합물을 0℃ 조 내에서 교반하면서 DIAD (3.75 mL, 19.05 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 시럽으로 농축시키고, 에테르 (~200 mL) 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 불순한 프탈이미드 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C4H8]+ C14H15N2O5, 계산치: 291.10; 실측치: 291.08
에탄올 (50 mL) 중 불순한 프탈이미드 생성물 (3.309 g)의 용액에 실온에서 히드라진 수화물 (1.65 mL, 33.92 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 70℃ 조 내에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 에테르로 희석하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 약간의 1 N HCl을 포함하는 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 수성 NaHCO3 용액으로 중화시킨 다음, 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하고, 버렸다. 수성 분획을 NaCl로 포화시키고, 디클로로메탄 (x 6)으로 다시 추출하고, 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 화합물 35-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C4H8]+ C6H13N2O3, 계산치: 161.09; 실측치: 161.00.
단계 3
물 (6 mL) 및 EtOH (8 mL) 중 화합물 6-B (810 mg, 3.345 mmol), 화합물 35-C (724 mg, 3.348 mmol), 및 NaHCO3 (566 mg, 6.738 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다.
농축된 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl (10 mL)로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다.
농축된 잔류물 및 DBU (2.5 mL, 42.64 mmol)를 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 50℃ 조 내에서 교반하였다. 15분 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 가열하면서 디클로로메탄 (20 mL)으로 연화처리하였다. 혼합물을 여과하고, 불용성 화합물 10-A를 수집하였다. 여과물을 실리카 겔 (80 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 10-A를 수득하였다. 화합물 10-A의 2종의 수확물을 합하고, 메탄올 (25 mL)로 실온에서 1.5시간 동안에 이어서 0℃에서 30분 동안 연화처리한 후에 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 화합물 10-A를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (s, 1H), 6.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.36 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H17N2O6, 계산치: 309.11; 실측치: 309.06
단계 4
화합물 10-A (133 mg, 0.431 mmol) 및 60% NaH (92 mg, 2.300 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 15분 후, CF3CH2OTf (0.25 mL, 1.735 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N KOH (0.9 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 생성된 혼합물을 진한 HCl (0.35 mL)을 사용하여 산성화시키고, 혼합물을 거의 농축 건조시켰다.
디클로로메탄 (4 mL) 중 상기 잔류물, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (182 mg, 0.509 mmol), 및 HATU (343 mg, 0.902 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.55 mL, 3.158 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 물 (x 1), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 유기 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하고, 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 화합물 35-E를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 - 8.42 (m, 1H), 6.78 - 6.53 (m, 2H), 4.85 (dq, J = 17.8, 9.1 Hz, 1H), 4.64 (qd, J = 14.5, 5.4 Hz, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.06 (td, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.77 (td, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 3.38 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.06 (qd, J = 12.3, 5.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.94 (t, J = 8.6 Hz, 3F), -109.00 (t, J = 8.2 Hz, 1F), -111.70 - -112.47 (m, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H20F6N3O5, 계산치: 520.13; 실측치: 520.18
단계 5
MeCN (3 mL) 중 화합물 35-E (42 mg, 0.081 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (42 mg, 0.228 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃ 조 내에서 교반하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N HCl (~0.6 mL)을 혼합물이 용액이 되도록 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 물로 희석한 후에 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 - 디클로로메탄 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 35를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.77 - 6.49 (m, 2H), 4.72 - 4.55 (m, 3H), 4.48 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.14 (td, J = 11.5, 11.0, 4.1 Hz, 1H), 3.83 (td, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 3.72 (dq, J = 16.8, 8.9, 8.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.43 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.09 (qd, J = 12.8, 12.4, 5.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.17 (t, J = 8.4 Hz, 3F), -108.90 (h, J = 7.9, 6.9 Hz, 1F), -111.77 - -112.55 (m, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H18F6N3O5, 계산치: 506.12; 실측치: 506.25
실시예 36
화합물 36의 제조
Figure 112019046681559-pat00134
단계 1
화합물 32-E (148 mg, 0.480 mmol) 및 60% NaH (77 mg, 1.92 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 20분 후, CHF2CH2OTf (360 mg, 1.681 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 ~30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N KOH (0.5 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 진한 HCl (0.35 mL)을 사용하여 산성화시키고, 거의 농축 건조시켰다.
디클로로메탄 (5 mL) 중 상기 잔류물, 3-클로로-2,4-디플루오로벤질아민 (103 mg, 0.580 mmol), 및 HATU (385 mg, 1.013 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.7mL, 4.019 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 물 (x 1, + 약간의 염수), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 36-B를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.42 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.04 (dddd, J = 57.1, 54.4, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.50 (m, 3H), 4.43 - 4.20 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.65 (dddd, J = 15.1, 13.8, 7.3, 4.4 Hz, 3H), 2.35 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.93 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -114.75 (q, J = 5.3, 3.8 Hz, 1F), -117.28 (d, J = 7.7 Hz, 1F), -120.31 (ddt, J = 291.4, 54.6, 8.1 Hz, 1F), -123.21 (dddd, J = 290.8, 57.4, 26.5, 13.9 Hz, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21ClF4N3O5, 계산치: 518.11; 실측치: 518.30
단계 2
MeCN (3 mL) 중 화합물 36-B (85 mg, 0.164 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (83mg, 0.451 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃ 조 내에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N HCl (~1 mL)을 혼합물이 용액이 되도록 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 물로 희석한 후에 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결-건조시켜 화합물 36을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.59 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 11 - 9 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 1H), 6.94 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.30 - 5.82 (m, 1H), 4.77 - 4.41 (m, 6H), 4.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 3.70 (td, J = 12.5, 6.0 Hz, 3H), 2.31 - 2.08 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 13.3, 3.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.41 (s, 3F), -114.13 (d, J = 7.7 Hz, 1F), -117.04 (s, 1F), -119.86 (ddt, J = 293.4, 54.4, 8.6 Hz, 1F), -122.96 (dddd, J = 293.0, 56.7, 24.7, 14.3 Hz, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H19ClF4N3O5, 계산치: 504.09; 실측치: 504.30
실시예 37
화합물 37의 제조
Figure 112019046681559-pat00135
단계 1
디클로로메탄 (12 mL) 중 n-PrOH (0.667 mL, 8.964 mmol) 및 피리딘 (0.72 mL, 8.918 mmol)의 용액을 -40℃ 조 내에서 교반하면서 트리플산 무수물 (1.5 mL, 8.918 mmol)을 적가하였다. 조 온도를 0℃로 30분에 걸쳐 가온하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 혼합물을 무수 펜탄 (12 mL)으로 희석하였다. 20분 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 사용시까지 동결기 내에서 저장하였다. (100% 수율을 가정하면, 용액의 농도는 0.3716 mM이었음.)
화합물 32-E (103 mg, 0.334 mmol) 및 60% NaH (58 mg, 1.45 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 15분 후, n-PrOTf의 상기 용액 (2.7 mL, ~1.003 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 1 N KOH (0.5 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진한 HCl (0.35 mL)을 사용하여 산성화시키고, 거의 농축 건조시켰다.
디클로로메탄 (3 mL) 중 상기 잔류물, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (64 mg, 0.397 mmol), 및 HATU (280 mg, 0.736 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.6 mL, 3.445 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 포화 NaHCO3 (~2 mL)으로 중화시키고, 염수 (20 mL)로 희석하고, 유기 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하고, 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 화합물 37-A를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.39 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.78 - 6.54 (m, 2H), 4.77 - 4.51 (m, 2H), 4.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 5H), 3.84 (s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.22 (ddd, J = 14.5, 9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.51 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -108.95 (s, 1F), -111.96 (d, J = 10.7 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H25F3N3O5, 계산치: 480.17; 실측치: 480.45
단계 2
MeCN (2 mL) 중 화합물 37-A (26 mg, 0.054 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (28 mg, 0.152 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃ 조 내에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N HCl (~1 mL)을 혼합물이 용액이 되도록 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 물로 희석한 후에 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결-건조시켜 화합물 37을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.66 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 2H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.94 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.66 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.43 (s, 3F), -108.54 (p, J = 7.2 Hz, 1F), -111.64 - -112.56 (m, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23F3N3O5, 계산치: 466.16; 실측치: 466.19
실시예 38
화합물 38의 제조
Figure 112019046681559-pat00136
단계 1
디클로로메탄 (12 mL) 중 i-PrOH (0.685 mL, 8.948 mmol) 및 피리딘 (0.72 mL, 8.929 mmol)의 용액을 -40℃에서 교반하면서 트리플산 무수물 (1.5 mL, 8.918 mmol)을 적가하였다. 조 온도를 0℃로 30분에 걸쳐 가온하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 혼합물을 무수 펜탄 (12 mL)으로 희석하였다. 20분 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 사용시까지 동결기 내에서 저장하였다. (100% 수율을 가정하면, 용액의 농도는 0.3716 mM이었음.)
화합물 32-E (101 mg, 0.328 mmol) 및 60% NaH (58 mg, 1.45 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 10분 후, i-PrOTf의 상기 용액 (2.7 mL, ~1.003 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1.75시간 동안 교반한 후, 1 N KOH (0.5 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 1.25시간 후, 반응 혼합물을 진한 HCl (0.35 mL)을 사용하여 산성화시키고, 거의 농축 건조시켰다.
디클로로메탄 (3 mL) 중 상기 잔류물, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (64 mg, 0.397 mmol), 및 HATU (280 mg, 0.736 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.6 mL, 3.445 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 38-A를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.67 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.80 - 6.56 (m, 2H), 4.94 - 4.80 (m, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 15.0, 4.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 - 3.65 (m, 3H), 3.26 (td, J = 11.5, 10.9, 6.0 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.30 (s, 3F), -108.39 (ddd, J = 15.1, 8.6, 6.1 Hz, 1F), -112.00 (t, J = 6.9 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H25F3N3O5, 계산치: 480.17; 실측치: 480.23
단계 2
MeCN (1 mL) 중 화합물 38-A (3 mg~0.006 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (5mg, 0.027 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃ 조 내에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N HCl (~0.1 mL)을 혼합물이 용액이 되도록 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 물 (0.3 mL) 및 DMF (1 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 동결-건조시켜 화합물 38을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.80 - 6.54 (m, 2H), 4.79 - 4.56 (m, 3H), 4.48 (s, 1H), 3.87 (q, J = 8.6, 7.0 Hz, 3H), 3.49 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 2.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.38 (s, 3F), -108.68 (d, J = 10.1 Hz, 1F), -112.01 (s, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23F3N3O5, 계산치: 466.16; 실측치: 466.21
실시예 39
화합물 39의 제조
Figure 112019046681559-pat00137
단계 1
화합물 32-E (120 mg, 0.389 mmol) 및 60% NaH (69 mg, 1.725 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 5분 후, EtOTf (0.17 mL, 1.311 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 2 N NaOH (0.8 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 2 N HCl (~2 mL)을 사용하여 산성화시키고, 산성화된 반응 혼합물을 거의 농축 건조시켰다.
디클로로메탄 (4 mL) 중 상기 잔류물, 3-클로로-2,4-디플루오로벤질아민 (79 mg, 0.445 mmol), 및 HATU (315 mg, 0.829 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.7mL, 4.019 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 20% MeOH를 사용하여 정제하여 불순한 화합물 39-A를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23ClF2N3O5, 계산치: 482.13; 실측치: 482.41
단계 2
MeCN (3 mL) 중 화합물 39-A (43 mg~0.089 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (44mg, 0.239 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃ 조 내에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N HCl (~0.2 mL)을 혼합물이 용액이 되도록 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 물로 희석한 후에 생성물을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결-건조시켜 화합물 39를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.68 - 10.40 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 1H), 6.93 (td, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.65 (qd, J = 15.2, 5.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 4.13 (dq, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.55 (m, 2H), 3.43 (dq, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.43 (s, 3F), -114.60 (s, 1F), -117.24 (d, J = 7.7 Hz, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H21ClF2N3O5, 계산치: 468.11; 실측치: 468.20
실시예 40
화합물 40a 및 40b의 제조
Figure 112019046681559-pat00138
단계 1
화합물 40-A (9.999 g, 24.07 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (200 mL) 중에 용해시켰다. 2개의 층을 분리한 후, 수성 분획을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 2종의 유기 분획을 물 (x 1)로 세척하고, 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다.
건조된 잔류물을 10% Pd/C (2.11 g)를 포함하는 에탄올 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 40~50 psi H2 분위기 하에 20시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 거의 농축 건조시켰다.
물 (200 mL) 중 잔류물 및 Na2CO3 (3830 mg, 36.14 mmol)을 0℃에서 교반하면서 벤질 클로로포르메이트 (4.35 mL, 95% 순도, 28.95 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하고, 생성물을 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 추출물을 물 (x 1)로 세척한 후에 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔 (120 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 40-B를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.2, 4.6, 1.8 Hz, 1H), 1.93 (dq, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.68 (ddd, J = 12.4, 10.1, 5.7 Hz, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H22NO5, 계산치: 308.15; 실측치: 307.89
단계 2
디클로로메탄 (12 mL) 중 화합물 40-B (1066 mg, 3.468 mmol) 및 트리에틸아민 (0.59mL, 4.233 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 메탄술포닐 클로라이드 (0.3 mL, 3.876 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 20분 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (x 2)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 화합물 40-C를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46 - 7.29 (m, 5H), 5.86 (s, 1H), 5.10 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.06 (q, J = 6.5, 4.3 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H24NO7S, 계산치: 386.13; 실측치: 386.04
단계 3
DMF (6 mL) 중 화합물 40-C (1282 mg, 3.326 mmol), NaOAc (547 mg, 6.668 mmol), 및 아지드화나트륨 (441 mg, 6.784 mmol)의 혼합물을 95℃ 조 내에서 9시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (x 1)로 세척한 후, 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (80 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 40-D를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 4H), 3.83 (s, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H21N4O4, 계산치: 333.16; 실측치: 332.83
단계 4
THF (10 mL) 중 화합물 40-D (680 mg, 2.046 mmol) 및 트리페닐포스핀 (600 mg, 2.288 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 조 내에서 4시간 동안 환류하고, 농축시키고, 진공 하에 30분 동안 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (~50 mL) 중에 용해시킨 후, 건조 (MgSO4)시키고, 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 농축시켰다.
물 (3 mL) 및 MeOH (6 mL) 중 농축된 잔류물, 화합물 6-B (496mg, 2.048 mmol), 및 NaHCO3 (345 mg, 4.107 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 30분 동안 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (~20 mL)로 연화처리하고, 50℃ 조 내에서 5.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 건조 (MgSO4)시켰다. 불용성 물질을 여과한 후, 여과물을 농축시켰다.
에탄올 (30 mL) 중 농축된 잔류물 및 10% Pd/C (140 mg)를 H2 분위기 하에 교반하였다. 2시간 후, 추가의 Pd/C (400 mg)를 첨가하였다. 추가 1시간 후, 추가의 Pd/C (700mg)를 첨가하였다. 추가로 1.25시간 후, 추가의 Pd/C (580 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (40 g 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 20%MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 40-E를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.15 (td, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.86 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.78 (td, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H21N2O7, 계산치: 365.13; 실측치: 365.17
단계 5
화합물 40-E (49 mg, 0.134 mmol) 및 60% NaH (25 mg, 0.625 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 15분 후, EtOTf (0.06 mL, 0.463 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 1 N KOH (0.2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 2 N HCl (~2 mL)을 사용하여 산성화시키고, 산성화된 반응 혼합물을 농축시켜 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 산 28 mg (55%)을 수득하였다.
디클로로메탄 (3 mL) 중 산, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (25 mg, 0.155 mmol), 및 HATU (90 mg, 0.237 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하면서 DIPEA (0.3 mL, 1.722 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl (x 2), 포화 NaHCO3 (x 2), 및 염수 (x 1)로 세척하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출한 후, 2종의 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다.
잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 40-F를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.75 - 10.48 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.80 - 6.45 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.73 (dd, J = 14.5, 5.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 14.7, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (ddd, J = 7.0, 5.4, 3.9 Hz, 3H), 3.86 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 3.29 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 16.2, 3.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.55 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.45 (td, J = 14.3, 3.5 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.37 (s, 3F), -108.71 (ddd, J = 15.0, 8.8, 6.3 Hz, 1F), -111.97 (t, J = 6.9 Hz, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27F3N3O6, 계산치: 522.19; 실측치: 522.25
단계 6
MeCN (1 mL) 중 화합물 40-F (10 mg, 0.01574 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (10mg, 0.054 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 교반하였다. ~25분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 0.1 N HCl (~3-4 방울)을 혼합물이 용액이 되도록 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 DMF로 희석하고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 2종의 생성물 함유 분획 각각을 동결-건조시켜 화합물 40a 및 화합물 40b 각각을 수득하였다.
화합물 40a:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.67 (q, J = 15.6, 15.1 Hz, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.39 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.40 (m, 4H), 2.30 (s, 1H), 1.25 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.36 (s, 3F), -108.47 (s, 1F), -112.01 (s, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23F3N3O5, 계산치: 464.14; 실측치: 464.17
화합물 40b:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.56 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 5H), 3.86 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.36 (s, 3F), -108.92 (s, 1F), -111.96 (s, 2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25F3N3O6, 계산치: 508.17; 실측치: 508.19
실시예 41
화합물 41의 제조
Figure 112019046681559-pat00139
단계 1
중간체 41-B를 39-A와 유사한 방식으로 3-클로로-2,4-디플루오로벤질아민을 2,4-디플루오로벤질아민으로 치환하여 제조하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 6.90 - 6.68 (m, 2H), 4.62 (dt, J = 4.9, 1.9 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.13 (dq, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.38 (dqd, J = 14.1, 7.0, 2.7 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.25 (td, J = 7.3, 3.2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -112.03 (s, 1F), -114.69 (s, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H24F2N3O5, 계산치: 448.17; 실측치: 448.18
단계 2
MeCN (1 mL) 중 화합물 41-B (16 mg, 0.036 mmol)의 용액에 실온에서 MgBr2 (17 mg, 0.093 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃ 조 내에서 교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1 N HCl (~0.1 mL)을 혼합물이 용액이 되도록 첨가하였다. 생성된 용액을 추가로 물 (~0.3 mL) 및 DMF (1 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결-건조시켜 화합물 41을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.60 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.35 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 9.2, 8.7 Hz, 2H), 4.65 (qd, J = 15.3, 5.3 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.16 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.44 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 11.8, 10.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.40 (s, 3F), -111.08 - -111.68 (m, 1F)), -114.43 (q, J = 8.6, 8.0 Hz, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H21ClF2N3O5, 계산치: 434.15; 실측치: 434.19
실시예 42
화합물 42의 제조
Figure 112019046681559-pat00140
단계 1
질소 하에 디클로로메탄 (100 mL) 중 (3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-올 (1.99 g, 19.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (5 ml, 29 mmol)에 이어서 벤질 클로로포르메이트 (3 ml, 21 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물, 포화 NaHCO3(aq), 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 ((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2-3
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 벤질 ((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 (1.00 g, 4.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.32 g, 5.2 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.75 ml, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1 ml, 5.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였으며, 그 시점에 디페닐 포스포릴 아지드 (1.1 ml, 5.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 서서히 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다.
이어서, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 트리페닐포스핀 (1.44 g, 5.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 물 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 1 mL 물을 첨가하고, 반응 온도를 70℃로 올리고, 교반을 6시간 동안 계속하여 반응이 완결되도록 유도하였으며, 그 시점에 반응 용액을 냉각시키고, 염기성화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 벤질 ((3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 4
1:1 물:에탄올 (10 mL) 중 중간체 42-A (356 mg, 1.47 mmol), 벤질 ((3S,4R)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 (346 mg, 1.46 mmol), 및 중탄산나트륨 (260 mg, 3.09 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (10 mL)에 녹이고, 50℃에서 3시간 동안 완전한 전환이 수득되도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 42-B를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5-6
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 중간체 42-B (151 mg, 0.33 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 KHMDS의 1M 용액 (0.5 mL, 0.5 mmol)으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 아이오도메탄 (60 μL, 0.96 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 포화 NH4Cl(aq)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
이 조 잔류물에 탄소 상 10중량% 팔라듐 (84 mg, 0.08 mmol) 및 에탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 1 기압 수소 하에 18시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 LCMS는 중간체 42-C로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 조 중간체 42-C를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7-9
1:1 테트라히드로푸란:에탄올 (6 mL) 중 중간체 42-C (0.33 mmol 최대)의 용액에 KOH(aq)의 1M 용액 (0.65 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% HCl(aq)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 2-부탄올에 추가로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다.
이전 단계로부터의 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.16 g, 0.41 mmol), (2,4,6-트리플루오로페닐)메탄아민 (50 μL, 0.41 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (240 μL, 1.34 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, NH4Cl(aq)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다.
이전 단계로부터의 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL)에 녹이고, 브로민화마그네슘 (133 mg, 0.72 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 0.5M HCl(aq)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 42를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.78 (br s, 1H), 10.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.64 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.96 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.4, 5.9 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 9.3, 7.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1), 4.13 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H17F3N3O5, 계산치: 424.11; 실측치: 424.2.
실시예 43
화합물 43의 제조
Figure 112019046681559-pat00141
단계 1
질소 하에 디클로로메탄 (100 mL) 중 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로푸란-3-올 (2.02 g, 19.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (5 ml, 29 mmol)에 이어서 벤질 클로로포르메이트 (3 ml, 21 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물, 포화 NaHCO3(aq), 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 ((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2-3
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 벤질 ((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 (1.0 g, 4.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.31 g, 5.0 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.75 ml, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1 ml, 5.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였으며, 그 시점에 디페닐 포스포릴 아지드 (1.1 ml, 5.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 서서히 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다.
이어서, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 트리페닐포스핀 (1.43 g, 5.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 물 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 1 mL 물을 첨가하고, 반응 온도를 70℃로 올리고, 교반을 6시간 동안 계속하여 반응이 완결되도록 유도하였으며, 그 시점에 반응 용액을 냉각시키고, 염기성화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 벤질 ((3R,4S)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 4
1:1 물:에탄올 (10 mL) 중 중간체 42-A (325 mg, 1.34 mmol), 벤질 ((3R,4S)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 (316 mg, 1.34 mmol), 및 중탄산나트륨 (226 mg, 2.69 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (10 mL)에 녹이고, 50℃에서 3시간 동안 완전한 전환이 수득되도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 43-B를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5-6
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 중간체 43-B (149 mg, 0.32 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 KHMDS의 1M 용액 (0.5 mL, 0.5 mmol)으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 아이오도메탄 (60 μL, 0.96 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 포화 NH4Cl(aq)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
이 조 잔류물에 탄소 상 10중량% 팔라듐 (72 mg, 0.07 mmol) 및 에탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 1 기압 수소 하에 18시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 LCMS는 중간체 43-C로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 중간체 43-C를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7-9
1:1 테트라히드로푸란:에탄올 (6 mL) 중 중간체 43-C (0.32 mmol 최대)의 용액에 KOH(aq)의 1M 용액 (0.65 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하고, HCl(aq)로 중화시키고, 진공 하에 거의 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다.
이전 단계로부터의 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.16 g, 0.42 mmol), (2,4,6-트리플루오로페닐)메탄아민 (50 μL, 0.41 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (240 μL, 1.34 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, NH4Cl(aq)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다.
이전 단계로부터의 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL)에 녹이고, 브로민화마그네슘 (119 mg, 0.65 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 0.5M HCl(aq)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 43을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.73 (br s, 1H), 10.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.64 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.99 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.4, 7.1 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H17F3N3O5, 계산치: 424.11; 실측치: 424.2.
실시예 44
화합물 44의 제조
Figure 112019046681559-pat00142
단계 1-2
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 중간체 42-B (236 mg, 0.51 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 KHMDS의 1M 용액 (0.8 mL, 0.8 mmol)으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 아이오도에탄 (130 μL, 1.62 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 포화 NH4Cl(aq)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
이 조 잔류물에 탄소 상 10중량% 팔라듐 (160 mg, 0.15 mmol) 및 에탄올 (4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 1 기압 수소 하에 18시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 조 중간체 44-B를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3-5
1:1 테트라히드로푸란:에탄올 (6 mL) 중 중간체 44-B (0.64 mmol 최대)의 용액에 KOH(aq)의 1M 용액 (1.3 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, HCl(aq)로 중화시키고, 진공 하에 거의 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다.
이전 단계로부터의 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹이고, (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 300 mg, 0.79 mmol), (2,4,6-트리플루오로페닐)메탄아민 (100 μL, 0.82 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (470 μL, 2.63 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, NH4Cl(aq)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다.
이전 단계로부터의 잔류물을 아세토니트릴 (3 mL)에 녹이고, 브로민화마그네슘 (225 mg, 1.2 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 0.5M HCl(aq)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 44를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.99 (br s, 1H), 10.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.65 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19F3N3O5, 계산치: 438.13; 실측치: 438.1.
실시예 45
화합물 45의 제조
Figure 112019046681559-pat00143
단계 1-2
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 중간체 43-B (240 mg, 0.52 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 KHMDS의 1M 용액 (0.8 mL, 0.8 mmol)으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 아이오도에탄 (130 μL, 1.62 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 포화 NH4Cl(aq)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
이 조 잔류물에 탄소 상 10중량% 팔라듐 (145 mg, 0.13 mmol) 및 에탄올 (4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 1 기압 수소 하에 18시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 조 중간체 45-B를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3-5
1:1 테트라히드로푸란:에탄올 (6 mL) 중 중간체 45-B (0.52 mmol 최대)의 용액에 KOH(aq)의 1M 용액 (0.75 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, HCl(aq)로 중화시키고, 진공 하에 거의 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다.
이전 단계로부터의 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 160 mg, 0.42 mmol), (2,4,6-트리플루오로페닐)메탄아민 (100 μL, 0.45 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (260 μL, 1.46 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, NH4Cl(aq)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다.
이전 단계로부터의 잔류물을 아세토니트릴 (2 mL)에 녹이고, 브로민화마그네슘 (145 mg, 0.8 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 0.5M HCl(aq)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 45를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.04 (br s, 1H), 10.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.95 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.4, 5.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.45 (ddd, J = 6.2, 4.8, 3.7 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19F3N3O5, 계산치: 438.13; 실측치: 438.2.
실시예 46
화합물 46의 제조
Figure 112019046681559-pat00144
단계 1-2
테트라히드로푸란 (12 ml) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 (0.52 g, 2.55 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.8 g, 3.1 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.45 ml, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.6 ml, 3.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였으며, 그 시점에 디페닐 포스포릴 아지드 (0.65 ml, 3.0 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 서서히 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다.
이어서, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.88 g, 3.35 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 물 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 냉각시키고, 염기성화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 3
1:1 물:메탄올 (15 mL) 중 중간체 42-A (537 mg, 2.22 mmol), tert-부틸 ((3S,4S)-4-아미노테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 (444 mg, 2.2 mmol), 및 중탄산나트륨 (386 mg, 4.59 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (10 mL)에 녹이고, 50℃에서 1.5시간 동안 완전한 전환이 수득되도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 577 mg (62% 수율) 중간체 46-B를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4-5
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 중간체 46-B (95 mg, 0.22 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 KHMDS의 1M 용액 (0.4 mL, 0.4 mmol)으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 아이오도메탄 (45 μL, 0.72 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 포화 NH4Cl(aq)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 메틸화 생성물을 수득하였다.
이 물질 (38.2 mg, 0.09 mmol)을 2:1 THF:MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, 0.5M LiOH(aq) (162 μL)를 조심스럽게 적정하여 모노 에스테르 가수분해 생성물 46-C를 수득하였다. 반응의 완결 후, 용액을 0.5M HCl(aq) (180 μL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다.
단계 6
디클로로메탄 (2 mL) 중 조 중간체 46-C (0.09 mmol)의 용액에 순차적으로 (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.40 g, 0.11 mmol), (2,4,6-트리플루오로페닐)메탄아민 (40 μL, 0.32 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 실리카 겔 상에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 46-D를 수득하였다.
단계 7-9
4M HCl/디옥산 (0.8 mL) 중 중간체 46-D (36.4 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완전한 Boc 탈보호 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔으로부터 3회 공비시키고, 조 물질로서 사용하였다.
이전 단계로부터의 잔류물을 2:1 THF:MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, 0.5M LiOH(aq) (0.5 mL)로 처리하고, 완결까지 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.5M HCl(aq)로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 물질로서 사용하였다.
이전 단계로부터의 잔류물을 아세토니트릴 (1 mL)에 녹이고, 브로민화마그네슘 (29 mg, 0.16 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 0.5M HCl(aq)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 46을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.22 (s, 1H), 10.33 - 10.18 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.65 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C19H17F3N3O5, 계산치: 424.11; 실측치: 424.2.
실시예 47
화합물 47의 제조
Figure 112019046681559-pat00145
단계 1
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 중간체 15-A (20.7 mg, 0.06 mmol)를 (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 32 mg, 0.08 mmol), (2,4-디플루오로-3-메틸페닐)메탄아민 (20 μL, 0.15 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (45 μL, 0.25 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, NH4Cl(aq)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 5% NaHCO3(aq)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 중간체 47-B를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다.
단계 2
조 중간체 47-B (0.06 mmol 최대)를 아세토니트릴 (1 mL)에 녹이고, 브로민화마그네슘 (26 mg, 0.14 mmol)으로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 0.5M HCl(aq)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화합물 47을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.71 (s, 1H), 10.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.15 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (qd, J = 15.3, 5.8 Hz, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H24F2N3O5, 계산치: 448.17; 실측치: 448.2.
실시예 48
화합물 48의 제조
Figure 112019046681559-pat00146
단계 1
중간체 32-E (0.10 g, 0.32 mmol)를 DMF:THF의 1:1 혼합물 (2 mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (60%, 0.026 g, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (0.05 mL, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 수성 수산화칼륨 (1M, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 추가로 45분 동안 교반한 후, 수성 염산 (6M, 0.22 mL 1.3 mmol)을 첨가하고, 용액을 농축 건조시켰다. 생성된 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H16N2O6, 계산치: 309.11; 실측치: 309.09.
단계 2
CH2Cl2 (4 mL) 상의 중간체 48-B (0.1 g, 0.32 mmol) 슬러리에 (2,4,6-트리플루오로페닐)메탄아민 (0.078 g, 0.48 mmol), HATU (0.15 g, 0.41 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 희석하였다. 이어서, 용액을 HCl (수성, 1M)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2회)로 역추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중 2→10% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 48-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20F3N3O5, 계산치: 452.14; 실측치: 452.23.
단계 3
아세토니트릴 (5 mL) 중 중간체 48-C (0.15 g, 0.34 mmol)의 용액에 MgBr2 (0.12 g, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하였다. 용액을 수성 염산 (1N) 및 수성 NaCl (포화)로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2 (2회)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 생성된 조 물질을 정제용 HPLC (10→60% ACN/H2O, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 화합물 48을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 10.39 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.85 (dt, 1H), 4.53 (qd 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.50 (ddd, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H18F3N3O5, 계산치: 438.13; 실측치: 438.74.
실시예 49
화합물 49의 제조
Figure 112019046681559-pat00147
단계 1
CH2Cl2 (4 mL) 상의 중간체 48-B (0.1 g, 0.32 mmol)의 슬러리에 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (0.075 g, 0.42 mmol), HATU (0.15 g, 0.41 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 희석하였다. 이어서, 용액을 HCl (수성, 1M)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2회)로 역추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중 2→10% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 49-B를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20ClF2N3O5, 계산치: 468.11; 실측치: 468.44.
단계 3
아세토니트릴 (4 mL) 중 중간체 49-B (0.11 g, 0.23 mmol)의 용액에 MgBr2 (0.1 g, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 45분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하였다. 용액을 수성 염산 (1N) 및 수성 NaCl (포화)로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2 (2회)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 생성된 조 물질을 정제용 HPLC (10→65% ACN/H2O, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 화합물 49를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 10.44 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.37 (td, 1H), 7.28 (td, 1H), 4.87 (dt, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 1H), 3.50 (ddd, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.99 - 1.73 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H18ClF2N3O5, 계산치: 454.10; 실측치: 455.17.
실시예 50
화합물 50의 제조
Figure 112019046681559-pat00148
단계 1
중간체 32-E (0.25 g, 0.81 mmol)를 DMF:THF의 1:1 혼합물 (2 mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (60%, 0.065 g, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.25 ml, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, MeOH의 첨가로 칭하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 수성 NH4Cl (50%)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 역추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중 2→10% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 50-A를 수득하였다.
단계 2
THF:MeOH:H2O의 3:1:1 혼합물 (5 mL) 중 중간체 50-A (0.22 g, 0.56 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.05 g, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 용액을 추가로 2시간 동안 교반한 후, 수성 염산 (6M, 0.25 mL 2 mmol)을 첨가하고, 용액을 농축 건조시켰다. 생성된 조 물질 50-B를 후속 단계에 사용하였다.
단계 3
CH2Cl2 (4 mL) 상의 중간체 50-B (0.21 g, 0.56 mmol)의 슬러리에 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)메탄아민 (0.12 g, 0.69 mmol), HATU (0.25 g, 0.67 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 HATU (0.25 g, 0.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이어서 용액을 CH2Cl2로 희석하였다. 이어서, 용액을 HCl (수성, 1M)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2회)로 역추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중 2→10% MeOH)에 의해 정제하여 중간체 50-C를 수득하였다.
단계 4
아세토니트릴 (5 mL) 중 중간체 50-C (0.06 g, 0.12 mmol)의 용액에 MgBr2 (0.05 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하였다. 용액을 수성 염산 (1N) 및 수성 NaCl (포화)로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2 (2회)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 생성된 조 물질을 정제용 HPLC (10→75% ACN/H2O, 0.1% TFA 개질제 포함)에 의해 정제하여 화합물 50을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 10.35 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.32 (dt, 2H), 4.89 (dt, 2H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 4.32 - 4.02 (m, 3H), 3.84 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 2.09 - 1.81 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H17ClF5N3O5, 계산치: 522.09; 실측치: 522.64.
실시예 51
화합물 51의 제조
Figure 112019046681559-pat00149
단계 1
디클로로메탄 (100 ml) 중 반응물 51-A (1S,2S,3S,5S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)비시클로[3.1.0] 헥산-3-아민 (2.06 g, 9.06 mmol)을 실온에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.31 ml, 36.23 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 97% (3.95 g, 18.12 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 0-50%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 (1S,2S,3S,5S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)비시클로[3.1.0] 헥산-3-아민 51-B를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.23 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.05 (dd, J = 12.6, 7.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.56 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 0.30 (td, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 0.01 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C22H41NO5Si, 분자량, 계산치: 427.65; 실측치: 327.73 (M+1-100).
단계 2
건조 테트라히드로푸란 (70 mL) 중 실릴 에테르 51-B (6.93 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (테트라히드로푸란 중 1 M 용액 13.9 mL, 13.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 교반하고, 60℃로 3시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 용매를 감소시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1S,2S,3S,5S)-2-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바메이트 51-C를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.54 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.35 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.55 (br, 1H), 2.19 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.37 - 1.23 (m, 1H), 0.65 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 0.47 (td, J = 7.8, 5.5 Hz, 1H).
단계 3
76 ml THF 중 tert-부틸 ((1S,2S,3S,5S)-2-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-3-일) 카르바메이트 51-C (1.63 g, 7.64 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.6 g, 9.9 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 ml, 8.6 mmol)을 첨가한 다음, 빙조 내에서 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 95% (1.8 ml, 9.17 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 디페닐 포스포릴 아지드 (2.0 ml, 9.28 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 2시간에 걸쳐 서서히 가온하고, 실온에서 추가로 3시간 유지하였다. 이것을 에테르로 희석하고, 백색 고체를 여과하였다. 유기부를 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1S,2R,3S,5S)-2-아지도비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바메이트 51-D를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.30 (s, 1H), 3.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.07 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.19 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 0.02 (q, J = 4.1 Hz, 1H).
단계 4
tert-부틸 ((1S,2R,3S,5S)-2-아지도비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바메이트 51-D 1 g을 실온에서 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 농축시키고, 톨루엔으로부터 증발에 의해 2회 공비 건조시켜 (1S,2R,3S,5S)-2-아지도비시클로[3.1.0]헥산-3-아민 히드로클로라이드 51-E를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C6H10N4, 분자량, 계산치: 138.17; 실측치: 138.98.
단계 5, 6, 7
물 (50 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 피론 42-A (1017 mg, 4.2 mmol), (1S,2R,3S,5S)-2-아지도비시클로[3.1.0]헥산-3-아민 히드로클로라이드 51-E (733 mg, 4.2 mmol)와 중탄산나트륨 (2.12 g, 25.19 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴과 공-증발시켜 물을 제거하였다. 에탄올 (150 mL)을 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 4N HCl/디옥산 4mL로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 후속 반응에 그대로 사용하였다.
조 혼합물에 10% Pd/C 촉매 0.5g을 첨가하였다. 이것을 수소로 3회 퍼징하고, 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과한 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 정제 후에, 이것은 (6aR,6bS,7aS,8aS)-메틸 4-메톡시-3,5-디옥소-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-옥타히드로-3H-시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-e]피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 51-G를 제공하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C15H16N2O5, 분자량, 계산치: 304.30; 실측치: LCMS[m+1] = 305.16.
단계 8, 9
THF (20 mL) 및 DMF (8 mL) 중 (6aR,6bS,7aS,8aS)-메틸 4-메톡시-3,5-디옥소-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-옥타히드로-3H-시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-e]피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 51-G (422 mg, 1.387 mmol)에 실온에서 수소화나트륨 (60%, 222mg, 5.55 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 아이오도메탄 (345 μl, 5.55 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 120분 동안 교반한 후, 1N NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 ~5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3 N HCl을 사용하여 산성화시키고, 농축시켜 (6aR,6bS,7aS,8aS)-4-메톡시-6-메틸-3,5-디옥소-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-옥타히드로-3H-시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-e]피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실산 51-H를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C15H16N2O5, 분자량: 304.30; 실측치: 305.18.
단계 10, 11
단계 10 및 11을 화합물 48에 대한 단계 2 및 3과 유사한 방식으로 수행하여 51 (6aR,6bS,7aS,8aS)-4-히드록시-6-메틸-3,5-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-옥타히드로-3H-시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-e]피리도[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.75 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.82 - 6.51 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.76 - 4.47 (m, 2H), 4.31 - 4.00 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.32 (dd, J = 12.7, 7.4 Hz, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 9.1, 6.0, 3.6 Hz, 1H), 1.59 (ddd, J = 10.2, 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 1H), 0.78 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 0.56 (dt, J = 7.0, 3.8 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -109.19 (p, J = 7.4 Hz), -111.98 (t, J = 6.9 Hz).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C21H18F3N3O4, 분자량: 433.38; 실측치: 434.61.
실시예 52
화합물 52의 제조
Figure 112019046681559-pat00150
화합물 52를 화합물 51과 유사한 방식으로 2,4,6-트리플루오로벤질아민 대신에 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 제조하여 52 (6aR,6bS,7aS,8aS)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-4-히드록시-6-메틸-3,5-디옥소-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-옥타히드로-3H-시클로프로파[4,5]시클로펜타[1,2-e]피리도[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.82 (s, 1H), 10.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 1H), 6.90 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.46 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.44 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 8.6, 6.0, 3.6 Hz, 1H), 1.60 (ddd, J = 8.0, 4.3, 1.3 Hz, 1H), 0.77 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 0.57 (dt, J = 6.4, 3.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -72.01, -73.90, -113.53 - -116.27 (m), -117.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C21H18ClF2N3O4, 분자량: 449.84; 실측치: 450.47.
실시예 53
화합물 53의 제조
Figure 112019046681559-pat00151
단계 1
디클로로메탄 (100 ml) 중 53-A (1R,2R,3R,5R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)비사이클 [3.1.0]헥산-3-아민 (2.3 g, 10.11mmol)을 실온에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.5 ml, 20.22mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 97% (2.65 g, 12.14mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬에 의해 용리액으로서 0-50%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 (1R,2R,3R,5R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)비사이클 [3.1.0]헥산-3-아민 53-B를 수득하였다.
1H (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.34 - 4.01 (m, 2H), 3.33 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 12.6, 7.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.61 - 0.52 (m, 1H), 0.30 (td, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 0.01 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C17H33NO3Si, 분자량, 계산치: 327.53; 실측치: 227.73 (M+1-100).
단계 2
건조 테트라히드로푸란 (70 mL) 중 실릴 에테르 53-B (3.23g, 9.86 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (테트라히드로푸란 중 1 M 용액 23 mL, 23mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 가온되도록 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 용매를 감소시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,2R,3R,5R)-2-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바메이트 53-C를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.53 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 3.35 (dt, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.65 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 0.47 (td, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H).
단계 3
80 ml THF 중 tert-부틸 ((1R,2R,3R,5R)-2-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바메이트 53-C (1.7 g, 7.97mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.7 g, 10.36mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.67 ml, 9.57mmol)을 첨가한 다음, 빙조 내에서 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 95% (1.88 ml, 9.57 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 ~10분 동안 교반하였다. 이어서, 디페닐 포스포릴 아지드 (2.06 ml, 9.57 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 2시간에 걸쳐 서서히 가온하고, 실온에서 추가로 3시간 유지하였다. 이것을 에테르로 희석하고, 백색 고체를 여과하였다. 유기부를 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,2S,3R,5R)-2-아지도비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바메이트 53-D를 수득하였다:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C11H18N4O2, 분자량, 계산치: 238.29; 실측치: 238.98.
단계 4
0℃에서 THF 중 tert-부틸 ((1R,2S,3R,5R)-2-아지도비시클로[3.1.0] 헥산-3-일)카르바메이트 53-D (1.2 g, 5.036mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (3 g, 11.44mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 20분 동안에 이어서 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 20 mL H2O를 첨가하고, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃로 가온하고, 30시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1R,2S,3R,5R)-2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바메이트 53-E를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 3.22 (dt, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 12.4, 7.5 Hz, 1H), 1.36 (td, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.00 (dt, J = 8.6, 4.1 Hz, 2H), 0.15 (td, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 0.01 (q, J = 4.3 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C11H20N2O2, 분자량, 계산치: 212.29; 실측치: 212.83.
단계 5-11
단계 5-11을 화합물 51에 대한 단계 5-11과 유사한 방식으로 수행하여 화합물 53 (6aR,7aR,8aR,8bS)-4-히드록시-6-메틸-3,5-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-5,6,6a,7,7a,8,8a,8b-옥타히드로-3H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-e]피리도[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 10.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.28 - 6.97 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 12.3, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 9.0, 5.8, 3.4 Hz, 1H), 1.68 (td, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 0.79 - 0.58 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -75.52, -108.85 - -110.57 (m), -112.47 (t, J = 7.2 Hz).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C21H18F3N3O4, 분자량: 433.38; 실측치: 434.51.
실시예 54
화합물 54의 제조
Figure 112019046681559-pat00152
단계 1
tert-부틸 ((2S,3R,4S)-3,6-디히드록시-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 54-A (3 g, 12.13 mmol)를 디클로로메탄 중 30% TFA 50 mL 중에 용해시켰다. 디클로로메탄 (35 ml) 중 트리에틸실란 (2.91 ml, 0.02mol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 톨루엔 10 mL로 희석하고, 농축시켰다. 헥산으로 연화처리하여 (2S,3R,4S)-4-아미노-2-메틸테트라히드로-2H-피란-3-올의 TFA 염을 수득하였다. 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2
(2S,3R,4S)-4-아미노-2-메틸테트라히드로-2H-피란-3-올의 TFA 염을 실온에서 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (50mL) (pH >7이도록) 중에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 97% (13 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다.
염수를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 0-100% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 ((2S,3R,4S)-3-히드록시-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 54-B를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.60 (s, 1H), 3.92 (ddd, J = 11.9, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.22 (dq, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 8H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS에 의한 질량 없음.
단계 3
100 ml THF 중 tert-부틸 ((2S,3R,4S)-3-히드록시-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 54-B (1.09 g, 4.713mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.358 g, 5.184mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.985 ml, 5.655mmol)을 첨가한 다음, 빙조 내에서 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 95% (1.113 ml, 5.655mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 ~10분 동안 교반하였다. 이어서, 디페닐 포스포릴 아지드 (1.22 ml, 5.655mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 2시간에 걸쳐 서서히 가온하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 유지하였다. 이것을 에테르로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2S,3S,4S)-3-아지도-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 54-C를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97 (ddd, J = 11.8, 4.9, 1.6 Hz, 3H), 3.90 - 3.69 (m, 5H), 3.66 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.58 (qd, J = 6.4, 1.4 Hz, 3H), 3.46 (td, J = 12.1, 2.5 Hz, 3H), 3.26 (ddd, J = 11.8, 10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.84 (td, J = 6.6, 1.3 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (td, J = 12.5, 4.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 34H), 1.33 (dd, J = 16.2, 6.4 Hz, 11H).
단계 4
tert-부틸 ((2S,3R,4S)-3-히드록시-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 54-C (830mg, 3.24mmol)를 실온에서 디클로로메탄 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl로 처리하였다. 이것을 증발 건조시킨 다음, 톨루엔과 2회 공비시켜 (2S,3S,4S)-3-아지도-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 54-D의 HCl 염을 수득하였다.
단계 5-11
단계 5-11을 화합물 51에 대한 단계 5-11과 유사한 방식으로 수행하여 화합물 54 (4S,4aS,11aS)-7-히드록시-4,5-디메틸-6,8-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,4,4a,5,6,8,11a-옥타히드로피라노[3,4-e]피리도[1,2-a]피라진-9-카르복스아미드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 6.97 - 6.74 (m, 2H), 4.74 - 4.53 (m, 3H), 4.13 - 3.86 (m, 3H), 3.71 (ddd, J = 12.3, 9.0, 3.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.28 (ddt, J = 13.7, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -78.26, -110.66 (ddd, J = 15.3, 9.0, 6.1 Hz), -114.22 (t, J = 7.1 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C21H20F3N3O5, 분자량: 451.40; 실측치: 452.17.
실시예 55
화합물 55의 제조
Figure 112019046681559-pat00153
화합물 55를 화합물 54와 유사한 방식으로 2,4,6-트리플루오로벤질 아민을 (3-클로로-2,4,-디플루오로페닐)메탄아민으로 치환하여 제조하여 (4S,4aS,11aS)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-7-히드록시-4,5-디메틸-6,8-디옥소-1,2,4,4a,5,6,8,11a-옥타히드로피라노[3,4-e]피리도[1,2-a]피라진-9-카르복스아미드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.37 (td, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.93 (m, 1H), 4.68 (d, J = 31.9 Hz, 3H), 4.14 - 3.87 (m, 3H), 3.71 (ddd, J = 12.2, 9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.39 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -78.25, -116.52 - -118.01 (m), -119.84 (d, J = 7.7 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C21H20ClF2N3O5, 분자량: 467.85; 실측치: 448.15.
실시예 56
화합물 56의 제조
Figure 112019046681559-pat00154
단계 1
100 ml THF 중 tert-부틸 ((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 56-A (3.0 g, 13.81mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.0 g, 15.25mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.0 ml, 17.20mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 빙조 내에서 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 95% (3.3 ml, 16.76mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 ~10분 동안 교반하였다. 이어서, 디페닐 포스포릴 아지드 (3.6 ml, 16.76mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 2시간에 걸쳐 서서히 가온하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 유지하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 여과하고, 여과물을 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음; 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3R,4R)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 56-B를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (dq, J = 9.8, 4.4, 4.0 Hz, 2H), 3.71 (ddd, J = 11.8, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 1.87 (dtd, J = 8.7, 5.5, 3.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2
tert-부틸 ((3R,4R)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-일)카르바메이트 56-B (1.72 g, 7.1mmol)를 실온에서 DCM 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl로 처리하였다. 이것을 증발 건조시킨 다음, 톨루엔과 2회 공비시켜 (3R,4R)-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-아민 56-C의 HCl 염을 수득하였다.
단계 3-9
단계 3-9를 화합물 51에 대한 단계 5-11과 유사한 방식으로 메틸 아이오다이드를 에틸 아이오다이드로 치환하여 수행하여 화합물 56 (4aR,11aR)-5-에틸-7-히드록시-6,8-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,3,4,4a,5,6,8,11a-옥타히드로피라노[4,3-e]피리도[1,2-a]피라진-9-카르복스아미드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.60 (s, 1H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.74 (dt, J = 15.2, 2.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 3H), 3.64 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 1.71 (ddt, J = 14.1, 11.0, 5.7 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) -78.20, -110.71 (ddd, J = 15.3, 9.0, 6.2 Hz), -114.19 (t, J = 7.1 Hz).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C21H20F3N3O5, 분자량: 451.40; 실측치: 452.19.
실시예 57
화합물 57의 제조
Figure 112019046681559-pat00155
화합물 57을 화합물 56과 유사한 방식으로 (2,4,6-트리플루오로페닐)메탄아민을 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)메탄아민에 의해 치환하여 제조하여 화합물 57 (4aR,11aR)-N-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)-5-에틸-7-히드록시-6,8-디옥소-1,3,4,4a,5,6,8,11a-옥타히드로피라노[4,3-e]피리도[1,2-a]피라진-9-카르복스아미드를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 3H), 3.64 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -115.45 - -118.97 (m), -119.92 (d, J = 7.9 Hz).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H 화학식: C21H20ClF2N3O5, 분자량: 467.85; 실측치: 468.15.
실시예 58
화합물 58의 제조
Figure 112019046681559-pat00156
화합물 58을 화합물 29에 대해 상기 기재된 것과 유사한 합성 순서 반응 파트너로서 N-Boc 보호된 (1R,2S)-시클로펜탄-1,2-디아민과 상기 기재된 공통의 피론 1-B를 사용하여 제조하였다. 언급된 단계 (상기 참조) 후, 최종 정제를 4g 실리카 겔 칼럼 상에서 100% EtOAc에서 9:1 EtOAc/MeOH로 용리시키면서 수행하여 최종 생성물 58을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.34 (dq, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.14 (dt, J = 7.3, 4.4 Hz, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19F3N3O4, 계산치: 422.13; 실측치: 422.2.
실시예 59
화합물 59의 제조
Figure 112019046681559-pat00157
화합물 59를 화합물 4에 대해 상기 기재된 것과 유사한 합성 순서로 반응 파트너로서 tert-부틸 ((1R,2S)-2-아미노시클로헥실) 카르바메이트와 상기 기재된 피론 1-B를 사용하여 제조하였다. 상기 기재된 것과 유사한 순서 (상기 참조) 후, 최종 정제를 4g 실리카 겔 칼럼 상에서 100% EtOAc에서 9:1 EtOAc/MeOH로 용리시키면서 수행하여 최종 생성물 59를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.62 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 2H), 4.65-4.60 (dd, m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.60 - 1.76 (bm, 4H), 1.22 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19F3N3O4, 계산치: 436.2; 실측치: 436.1.
실시예 60
화합물 60의 제조
Figure 112019046681559-pat00158
단계 1,2,3
물 (10mL) 및 에탄올 (10mL) 중 피론 1-B (500 mg, 1.44 mmol) 및 tert-부틸 ((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)카르바메이트 (60-A) (310 mg, 1.44 mmol), 중탄산나트륨 (242 mg, 2.88 mmol 포함)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시키고, 물과 공-증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 조 잔류물을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
조 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl (6 mL)로 처리하였다. 이것을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다.
상기 잔류물에 무수 에탄올 20 mL 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (2.0 ml, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 120분 동안 가온하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4aR,11aS)-메틸 7-메톡시-6,8-디옥소-2,3,4,4a,5,6,8,11a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]퀴녹살린-9-카르복실레이트 60-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C22H24N2O5, 분자량, 계산치: 396.44; 실측치: 397.34.
단계 4
THF (10mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 반응물 60-C (528 mg, 1.33 mmol)의 혼합물에 1N NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 60분 동안 교반한 다음, 3 N HCl 2 mL를 사용하여 산성화시키고, 농축 건조시켰다. 조 산 60-D를 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C20H20N2O5, 분자량, 계산치: 368.38; 실측치: 369.23.
단계 5, 6
중간체 60-D (1.33mmol) 및 (2,4,6-트리플루오로페닐)메탄아민 (429 mg, 2.66 mmol)을 디클로로메탄 (70 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 디이소프로필에틸아민 (1 ml, 6.2 mmol)으로 처리하였다. 이 현탁액에 (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.76 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 3% LiCl 수성, 포화 NH4Cl 및 0.5N HCl로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 아미드를 수득하였다.
이전 단계로부터의 잔류물을 실온에서 TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 60을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 10.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.31 - 6.94 (m, 2H), 4.71 - 4.28 (m, 3H), 4.22 - 3.88 (m, 1H), 2.15 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.48 (m, 4H), 1.38 (dt, J = 27.0, 8.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.35 (tt, J = 9.1, 6.3 Hz), -112.48 (p, J = 7.5 Hz).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 화학식: C20H18F3N3O4, 분자량: 421.32; 실측치: 422.31.
실시예 61
화합물 61의 제조
Figure 112019046681559-pat00159
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중 반응물 2-A (0.165 g, 1.45 mmol), 1-B (0.50 g, 1.45 mmol) 및 NaHCO3 (0.25 g, 2.9 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 물 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 2-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 397.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 반응물 2-C (0.17 g, 0.43 mmol)를 채웠다. 물 중 1 N KOH (1.3 mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 산을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 산 (0.27 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.084 g, 0.52 mmol), DIPEA (0.169 g, 1.3 mmol) 및 HATU (0.20 g, 0.52 mmol)를 DCM (10 ml) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 (2x)으로 세척하고, 포화 NH4Cl 및 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 61-A를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 512.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 TFA (2 mL) 중 반응물 61-A (0.03 g, 0.06 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 0-20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 61을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.08 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.41(m, 1F), -112.48 (d, J = 7.8 Hz, 2 F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 422.
실시예 62
화합물 62의 제조
Figure 112019046681559-pat00160
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중 반응물 1-A (0.165 g, 1.45 mmol), 1-B (0.50 g, 1.45 mmol) 및 NaHCO3 (0.25 g, 2.9 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 물 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 1-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 397.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 반응물 1-C (0.17 g, 0.43 mmol)를 채웠다. 물 중 1 N KOH (1.3 mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 산을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 산 (0.27 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.084 g, 0.52 mmol), DIPEA (0.169 g, 1.3 mmol) 및 HATU (0.20 g, 0.52 mmol)를 DCM (10 ml) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 (2x)으로 세척하고, 포화 NH4Cl 및 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 62-A를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 512.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 TFA (2 mL) 중 반응물 62-A (0.03 g, 0.06 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 0-20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 62를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 33.6, 17.4 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.60 - 1.14 (m, 5H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.41 (m, 1F), -112.48 (d, J = 7.8 Hz, 2 F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 422.
실시예 63
화합물 63의 제조
Figure 112019046681559-pat00161
단계 1
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중 반응물 4-A (0.165 g, 1.45 mmol), 1-B (0.50 g, 1.45 mmol) 및 NaHCO3 (0.25 g, 2.9 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 물 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 4-C를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 397.
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 반응물 4-C (0.17 g, 0.43 mmol)를 채웠다. 물 중 1 N KOH (1.3 mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 용액을 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, 조 산을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 산 (0.27 mmol), 2,4,6-트리플루오로페닐 메탄아민 (0.084 g, 0.52 mmol), DIPEA (0.169 g, 1.3 mmol) 및 HATU (0.20 g, 0.52 mmol)를 DCM (10 ml) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 (2x)으로 세척하고, 포화 NH4Cl 및 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc를 사용하여 정제하여 63-A를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+; 실측치: 512.
단계 3
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 TFA (2 mL) 중 반응물 63-A (0.03 g, 0.06 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc 중 0-20% MeOH를 사용하여 정제하여 화합물 63을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.70 (s, 1H), 10.65 - 10.18 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.66 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.15 - 1.43 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ 120.53 - -120.85 (m, 1F), -134.68 - -136.79 (m, 1F), -142.26 - -144.11 (m, 1F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 실측치: 422.
실시예 64
MT4 세포에서의 항바이러스 검정
MT4 세포를 이용하는 항바이러스 검정을 위해, 0.4 μL의 189X 시험 농도의 DMSO 중 3배 연속 희석된 화합물을 40 μL의 세포 성장 배지 (RPMI 1640, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% L-글루타민, 1% HEPES) 중에 384-웰 검정 플레이트의 각 웰에 (10종의 농도) 사중으로 첨가하였다.
2 × 106개 MT4 세포의 1 mL 분취물을 25 μL (MT4)의 세포 성장 배지 (모의-감염) 또는 HIV-IIIb 농축된 ABI 원액의 새로운 1:250 희석물 (MT4 세포의 경우 0.004 m.o.i.)과 함께 37℃에서 각각 1 및 3시간 동안 사전-감염시켰다. 감염된 세포 및 비감염된 세포를 세포 성장 배지 중에 희석하고, 35 μL의 2000개 (MT4의 경우) 세포를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.
이어서, 검정 플레이트를 37℃ 인큐베이터 내에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 5일 후, 25 μL의 2X 농축된 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)™ 시약 (카탈로그 # G7573, 프로메가 바이오사이언시스, 인크., 위스콘신주 매디슨)을 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 세포 용해를 실온에서 2-3분 동안 인큐베이션함으로써 수행한 다음, 화학발광을 엔비전 판독기 (퍼킨엘머)를 사용하여 판독하였다.
본 개시내용의 화합물은 하기 표 1에 제시된 바와 같이 본 검정에서 항바이러스 활성을 증명한다. 따라서, 본원에 개시된 실시양태의 화합물은 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키기에 유용할 수 있다.
실시예 65
인간 PXR 활성화 검정
루시페라제 리포터 유전자 검정. 안정하게 형질전환된 종양 세포주 (DPX2)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트 상에 플레이팅하였다. DPX2 세포는 인간 PXR 유전자 (NR1I2), 및 인간 CYP3A4 유전자에서 확인된 2종의 프로모터, 즉 XREM 및 PXRE에 연결된 루시페라제 리포터 유전자를 보유한다. 세포를 6종의 농도 (0.15 ~ 50 μM)의 각 화합물로 처리하고, 24시간 동안 인큐베이션하였다. 생존 세포의 수를 결정하고, 리포터 유전자 활성을 평가하였다. 양성 대조군: 6종의 농도 (0.1 ~ 20 μM)의 리팜피신. 10 또는 20 μM RIF에 의한 최대 배수 유도에 대한 %Emax를 DMSO 배경에 대해 조정된 하기 방정식에 따라 시험 화합물에 대해 계산하였다: %Emax = (배수 유도 - 1)/(RIF에 의한 최대 배수 유도 - 1) x 100%.
실시예 66
OCT2 억제 검정
시험 화합물에 의한 모델 기질 14C-테트라에틸암모늄 (TEA)의 OCT2 매개 흡수의 용량 의존성 억제를 야생형 및 OCT2-형질감염된 MDCKII 세포에서 0.014 μM 내지 10 μM의 7종의 농도에서 연구하였다.
MDCKII 세포를 37℃, 90% 습도 및 5% CO2로 설정된 인큐베이터 내에서 1% Pen/Strep, 10% 태아 소 혈청, 및 0.25 mg/mL 히그로마이신 B를 함유하는 최소 필수 배지 (MEM) 중에 유지시켰다. 검정 24시간 전, 5 mM 부티르산나트륨을 함유하는 배지를 플라스크 내의 MDCKII 세포에 첨가하고, 세포를 80-90% 전면생장률로 성장시켰다. 검정 당일에, 세포를 트립신처리하고, 크렙스-헨셀라이트 완충제 (KHB), pH 7.4 중에 5 x 106 백만개 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포를 시험 화합물 또는 기질의 첨가 전에 검정 플레이트 내에서 15분 동안 예비인큐베이션하였다.
시험 화합물을 DMSO 중에 연속 희석한 다음, 야생형 또는 OCT2-형질감염된 세포를 함유하는 0.4 mL KHB 완충제 중에 스파이킹하고 (2 μL), 10분 동안 인큐베이션하였다. 검정을 KHB 완충제 중 100 μM 14C-TEA 0.1 mL (혼합 후 20 μM의 최종 농도)의 첨가로 개시하였다. TEA의 농도는 Km을 기준으로 하였다. 인큐베이션 10분 후, 검정 혼합물을 빙냉 1X PBS 완충제 0.5 mL의 첨가로 켄칭하였다. 이어서, 샘플을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 세척 단계를 빙냉 PBS로 4회 반복하였다. 최종적으로, 세포 펠릿을 0.2N NaOH로 용해시키고, 실온에서 적어도 30분 동안 정치시켜 완전한 용해를 보장하였다. 이어서, 샘플을 액체 섬광 카운터 상에서 카운팅하고, dpm 카운트를 사용하여 하기 계산을 수행하였다. % 억제를 하기와 같이 계산하였으며: % 억제 = [1- { [OCT2]i - [WT]ni } / {[OCT2]ni-[WT]ni}]*100, 여기서, 각각 [OCT2]i는 OCT2 세포에 대한 시험 화합물의 존재 하의 dpm 카운트를 나타내고, [OCT2]ni는 OCT2 세포에 대한 시험 화합물의 부재 하의 dpm 카운트를 나타내고, [WT]ni는 야생형 세포에 대한 시험 화합물의 부재 하의 dpm 카운트를 나타낸다.
표 1
Figure 112019046681559-pat00162
Figure 112019046681559-pat00163
Figure 112019046681559-pat00164
표 1에서의 데이터는 각 화합물에 대한 각 검정 시간에 걸친 평균을 나타낸다. 특정 화합물에 대해, 프로젝트 수명에 걸쳐 다중 검정을 수행한 바 있다.
실시예 67
수컷 SD 래트에게 경구 또는 정맥내 투여 후 약동학적 분석
약동학적 분석을 래트에게 정맥내 또는 경구 투여 후 화합물 25b 및 39에 대해 수행하였다.
시험 화합물을 IV 주입을 위해 및 경구 투여를 위해 5% 에탄올, 55% PEG 300, 및 40% 물 중에 0.1 mg/mL로 제제화하였다.
각 투여 군은 3마리의 수컷, 스프라그-돌리 래트로 이루어졌다. 투여 시에, 동물은 평균 0.25 kg의 체중으로 칭량되었다. 동물을 용량 투여 전 밤새 및 투여 후 4시간까지 금식시켰다.
IV 주입 군의 경우, 시험 물품을 30분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여하였다. 주입의 비율을 각 동물의 체중에 따라 0.5 mg/kg의 용량이 전달되도록 조정하였다. 경구 투여 군의 경우, 시험 물품을 0.5 mg/kg의 용량을 위해 5 mL/kg으로 경구 위관영양에 의해 투여하였다.
정맥내로 투여된 화합물의 약동학적 분석을 위해, 일련의 정맥 혈액 샘플 (각각 대략 0.3 mL)을 투여 후 0, 0.250, 0.483, 0.583, 0.750, 1.50, 3.00, 6.00, 8.00, 12.0, 24.0, 48 및 72시간에 각 동물로부터 채혈하였다. 혈액 샘플을 항응고제로서 EDTA-K2를 함유하는 바큐테이너(Vacutainer)™ 튜브에 수집하고, 즉시 혈장에 대한 웨트 아이스 계류 원심분리에 넣었다. LC/MS/MS 방법을 사용하여 혈장 중 시험 화합물의 농도를 측정하였다. 각 혈장 샘플의 50 μL의 분취물을 깨끗한 96 웰 플레이트에 첨가하고, 200 μL의 차가운 아세토니트릴/내부 표준 용액 (ACN)/(ISTD)를 첨가하였다. 단백질 침전 후, 상청액의 110 μL의 분취물을 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮기고, 물 300 μL로 희석하였다. 상기 용액의 10 μL의 분취물을 써모-하이퍼실 (파트 # 22103-032130)로부터, 하이퓨리티 C18 HPLC 칼럼 (30 X 2.1 mm, 3μ)을 이용하여 ABSciex API-4000 삼중 사중극자 LC/MS/MS 시스템에 도입하였다. 애질런트 1200 시리즈 이원 펌프 (P/N G1312A 빈 펌프)를 용리 및 분리에 사용하고, HTS Pal 오토샘플러 (립 테크놀로지스, 노스 캐롤라이나주 카버러)를 샘플 주입에 사용하였다. API-4000 삼중 사중극자 질량 분광계를 다중 반응 모니터링 모드로 이용하였다 (어플라이드 바이오시스템즈, 캘리포니아주 포스터 시티). 액체 크로마토그래피를 2종의 이동상을 사용하여 수행하였다: 이동상 A는 수용액 중 0.1% 포름산 및 1% 이소프로필아민을 함유하고, 이동상 B는 수용액 중 0.1% 포름산 및 1% 이소프로필아민을 함유하였다. 비-구획화 약동학적 분석을 혈장 농도-시간 데이터에 대해 수행하였다. 생성된 데이터는 표 2의 처음 3개의 칼럼에 제시되어 있다. 표 2에서, Cl은 클리어런스를 지칭하며, 이는 약물이 혈장으로부터 제거되는 속도를 특징화한다. 약물의 클리어런스가 더 낮을수록, 신체 내 배설 반감기가 더 길다. Vss는 분포의 정상 상태 부피를 지칭하며, 약물이 조직 내에 얼마나 잘 분포되는지를 나타낸다. Vss가 더 클수록, 신체 내 배설 반감기가 더 길다. MRT는 평균 체류 시간을 지칭하며, 이는 분자가 신체 내에서 존재하는 평균 시간의 척도이다.
경구로 투여된 화합물의 약동학적 분석을 위해, 일련의 정맥 혈액 샘플 (각각 대략 0.3 mL)을 투여 후 0, 0.25, 0.50, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0 24.0, 48.0 및 72시간의 시점에 각 동물로부터 채혈하였다. 혈액 샘플을 상기 기재된 정맥내 연구와 유사한 방식으로 수집, 제조 및 분석하였다. 비-구획화 약동학적 분석을 혈장 농도-시간 데이터에 대해 수행하였다. 생성된 데이터는 표 2에 제시되어 있다. 표 2에서, F (%)는 경구 생체이용률을 지칭한다.
표 2 - 래트 약동학
Figure 112019046681559-pat00165
일부 참조 화합물을 또한 개 약동학적 분석에서 시험하였다.
실시예 68
저항성 검정
MT-2 세포를 이용하는 항바이러스 검정을 위해, 50 μL의 2X 시험 농도의 10% FBS 포함 배양 배지 중에 3배 연속 희석된 화합물을 96-웰 플레이트의 각 웰에 (9종의 농도) 삼중으로 첨가하였다. MT-2 세포를 90% 세포 사멸을 생성하도록 결정된 부피의 바이러스 접종물을 사용하여 3시간 동안 야생형 또는 HIV-1의 돌연변이체 변이체로 감염시켰다. 이어서, 10% FBS 함유 배양 배지 중 감염된 세포 현탁액 50 마이크로리터 (~1.5 × 104개 세포)를 50 μL의 연속 희석된 화합물을 함유하는 각 웰에 첨가하였다. 이어서, HIV-감염된 배양물 함유 플레이트를 시험 화합물의 존재 하에 37℃에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 5일 후, 100 μL의 셀타이터-글로™ 시약 (카탈로그 # G7571, 프로메가 바이오사이언시스, 인크., 위스콘신주 매디슨)을 각 웰에 첨가하였다. 세포 용해를 실온에서 10분 동안 인큐베이션함으로써 수행하고, 이어서 화학발광을 판독하였다.
데이터 분석
10-포인트 항바이러스 용량 반응으로부터의 화학발광 판독을 하기 방정식 (I)과의 곡선 피팅에 의해 직접 분석하여 EC50을 결정하였다.
Figure 112019046681559-pat00166
여기서 y = 세포 생존이고, M = 약물 보호에 의해 가능해진 최대 세포 생존이고, H = 약물 보호의 부재 하의 기준선 세포 생존이고, n = 항바이러스 용량 반응의 힐 계수이고, m = 세포독성 용량 반응의 힐 계수이고, [I] = 억제제 농도이다.
EC50 값 (평균 ± 표준 편차)을 삼중으로 수행된 적어도 3개의 독립적 실험으로부터 계산하였다. 시험 화합물의 항바이러스 활성에서의 배수-변화를 대조 WT 바이러스의 평균 EC50으로 나눈 각 돌연변이체 바이러스에 대한 평균 EC50의 비로서 계산하였다. 더 낮은 배수-이동은 돌연변이체 바이러스가 그 화합물에 대해 더 적은 저항성을 나타낸다는 것을 의미한다.
실시예 69
혈장 단백질 결합
투석을 위한 기기 및 시약
혈장 단백질 결합을 플레이트 베이스, 스테인레스 스틸 압력 플레이트 및 테플론 보크를 갖춘 HTD96b 평형 투석기를 사용하여 결정하였다. A 내지 I로 순차적으로 표지된 9개의 테플론 막대를 2개의 스테인레스 스틸 접속 막대로 조립하였다. 막을 2개의 테플론 막대 사이에 넣었으며, 여기서 막은 막대의 상부 에지보다 대략 2mm 아래에 위치하고, 하부 막 에지는 모든 웰의 저부와 중첩되었다. 막을 물 중에 약 20분 동안, 에탄올 (30/70 v/v) 중에 약 20분 동안 침지시키고, 물로 3회로 헹구어 에탄올을 제거하였다. 이것을 PBS 중에 적어도 30분 동안 침지시켰다. 소듐 EDTA 중 혈장 (바이오리클레메이션 또는 등가물)을 사용하였다. 혈장 (pH-조정되지 않음)을 -80℃에서 저장하고, 사용 전에 실온에서 해동시켰다.
원액 및 켄칭
시험된 화합물의 원액을 DMSO 중 200 μM에서 시험하였다. 사용된 켄치 용액은 100% ACN 중 50 nM의 내부 표준이었다.
혈장 및 CCM 중 시험 물품 용액
혈장 중에서 시험되는 화합물의 2 μM 용액을 제조하기 위해, 5 μL의 200 μM 원액을 블랭크 혈장 495 μL에 첨가하였다.
평형 투석 절차- HTD 96b 투석기
100 μL 혈장을 웰의 한 측에 2 μM의 시험 화합물과 함께 첨가하였다. 100 μL의 완충제 (혈장 vs. 완충제의 경우)를 웰의 또 다른 측에 첨가하였다.
96-웰 플레이트를 접착 밀봉 필름을 사용하여 피복하고, 느린 회전 하에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
이 절차를 각 화합물에 대해 반복하였다.
분석을 위한 샘플 제조
50 μL의 혈장 샘플을 96 웰 플레이트에 넣고, 50 μL의 완충제를 첨가하였다.
50 μL의 완충제를 96 웰 플레이트에 넣었다. 50 μL의 혈장을 첨가하였다.
300 μL의 켄치 용액을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 15분 동안 진탕하였다.
물질을 3000 RPM에서 30분 동안 원심분리하고, ~250 μL를 짧은 플레이트로 옮겼다. 샘플을 LC/MS에 의해 분석하였다.
생성된 데이터는 "% 유리"로서 표 3의 마지막 열에 제시되어 있으며, 이는 단백질 결합되지 않은 화합물의 백분율에 상응한다.
표 3 - 저항성 (배수 이동, MT2 세포에서의 돌연변이체 vs. 야생형 (wt)) 및 혈장 단백질 결합에서의 % 유리 화합물
Figure 112019046681559-pat00167
본 명세서에 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 공개물은 본 명세서와 불일치하지 않는 정도로 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기로부터, 구체적 실시양태가 예시의 목적을 위해 본원에 기재되었지만, 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 청구범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (32)

  1. 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ib>
    Figure 112019046681559-pat00168

    여기서
    -X1-X2-X3-은 -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-, -CH(CH3)-O-CH2-CH2-, 및 -CH2-CH2-O-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 수소, 메틸 및 CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R2는 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R2는 C1-3할로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R2는 CHF2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure 112019046681559-pat00169

    Figure 112019046681559-pat00170
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112019046681559-pat00171
    Figure 112019046681559-pat00172
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure 112019046681559-pat00173

    Figure 112019046681559-pat00174
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure 112019046681559-pat00175
    Figure 112019046681559-pat00176
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure 112019046681559-pat00177
    Figure 112019046681559-pat00178
    Figure 112019046681559-pat00179
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112019046681559-pat00180
    Figure 112019046681559-pat00181
    Figure 112019046681559-pat00182
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 메틸, 에틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, R3은 3개의 R5 기로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, R3
    Figure 112019046681559-pat00183
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, R3
    Figure 112019046681559-pat00184
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ic>
    Figure 112019046681559-pat00185

    여기서
    R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 Id를 갖는 화합물.
    <화학식 Id>
    Figure 112019046681559-pat00186
  18. 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ie>
    Figure 112019046681559-pat00187

    여기서
    R1은 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 If를 갖는 화합물.
    <화학식 If>
    Figure 112019046681559-pat00188
  20. 제1항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, C1-3알킬, C1-2할로알킬 및 C3-5시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CH2CF3, CH2CHF2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-4할로알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, R1은 CH2CF3, CH2CHF2 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019046681559-pat00189

    Figure 112019046681559-pat00190

    Figure 112019046681559-pat00191

    Figure 112019046681559-pat00192

    Figure 112019046681559-pat00193

    Figure 112019046681559-pat00194

    Figure 112019046681559-pat00195

    Figure 112019046681559-pat00196

    Figure 112019046681559-pat00197

    Figure 112019046681559-pat00198

    Figure 112019046681559-pat00199

    Figure 112019046681559-pat00200

    Figure 112019046681559-pat00201
  26. 화학식 25b의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 25b>
    Figure 112019046681559-pat00202
  27. 화학식 39의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 39>
    Figure 112019046681559-pat00203
  28. 제1항 내지 제19항 및 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, HIV 감염을 갖거나 또는 가질 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 항-HIV 작용제인 제약 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  32. 제28항에 있어서, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
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