JP2020073560A - 多環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの薬学的使用 - Google Patents

多環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの薬学的使用 Download PDF

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Abstract

【課題】多環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの薬学的使用の提供。【解決手段】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置において使用するための、下記式（Ｉａ）の化合物。［式中、Ａ’はＣ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜４アルキルなどを表し、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜〜３ハロアルキルなどを表し、Ｒ３は少なくとも３個の基で置換されているフェニル基を表す。］【選択図】なし

Description

背景
分野
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置に使用され得る、化合物、組成物および方
法が開示される。特に、治療剤または予防剤としての、新規な多環式カルバモイルピリド
ン化合物ならびにそれらの調製および使用のための方法が開示される。
関連技術の説明
ヒト免疫不全ウイルス感染および関連疾患は、世界中で公衆衛生上の大きな問題である
。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製に必要とされる３つの酵素
：逆トランスクリプターゼ、プロテアーゼおよびインテグラーゼをコードする。逆トラン
スクリプターゼおよびプロテアーゼを標的とする薬物は、広く使用されており、有効性を
示してきたが、特に組み合わせて用いられる場合、毒性および耐性株の発生が、その有用
性を限定してきた（Palellaら、N. Engl. J Med.（１９９８年）３３８巻：８５３〜
８６０頁；Richman, D. D.、Nature（２００１年）４１０巻：９９５〜１００１頁）。
したがって、ＨＩＶの複製を阻害する新たな作用物質が必要である。
抗レトロウイルス療法の目標は、ＨＩＶ感染患者におけるウイルス抑制を達成すること
である。アメリカ合衆国保健社会福祉省によって発行されている現在の処置ガイドライン
は、ウイルス抑制の達成には、組合せ療法、すなわち、少なくとも２つまたはそれより多
くの薬物クラスからいくつかの薬物の使用が必要であると定めている（Panel on Antir
etroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use
of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Dep
artment of Health and Human Services. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles
/AdultandAdolescentGL.pdf.にて利用可能。セクションアクセス２０１３年３月１４日）
。加えて、ＨＩＶ感染患者の処置に関する決断は、患者が他の医学的状態の処置を必要と
する場合は複雑である（同上、Ｅ−１２にて）。ケアの標準は、ＨＩＶを抑制するため、
および患者が経験しているかもしれない他の状態を処置するために、複数の異なる薬物の
使用を必要とするため、薬物相互作用の可能性は、薬物レジメンの選択のための基準であ
る。そのため、薬物相互作用の可能性が減少した抗レトロウイルス療法が必要である。
加えて、ＨＩＶウイルスは、感染被験体において変異することが公知である（Tangら、
Drugs（２０１２年）７２巻（９号）ｅ１〜ｅ２５頁）。ＨＩＶウイルスの変異する傾向
により、ある範囲の公知のＨＩＶバリアントに対して有効な抗ＨＩＶ薬が必要である（Hu
rtら、HIV/AIDS CID（２０１４年）５８巻、４２３〜４３１頁）。
Palellaら、N. Engl. J Med.（１９９８年）３３８巻：８５３〜８６０頁 Richman, D. D.、Nature（２００１年）４１０巻：９９５〜１００１頁 Tangら、Drugs（２０１２年）７２巻（９号）ｅ１〜ｅ２５頁 Hurtら、HIV/AIDS CID（２０１４年）５８巻、４２３〜４３１頁
簡単な要旨
本発明は、抗ウイルス活性を有する新規な多環式カルバモイルピリドン化合物（その立
体異性体および薬学的に許容される塩を含む）を対象とする。本発明の化合物は、ＨＩＶ
感染の処置において、ＨＩＶインテグラーゼの活性を阻害するため、および／またはＨＩ
Ｖ複製を低減させるために使用され得る。一部の実施形態では、本明細書において開示さ
れている化合物は、ある範囲の公知のＨＩＶ変異体に対して耐性であり得る。一部の実施
形態では、本明細書において開示されている化合物は、他の薬物と共投与された場合、薬
物間相互作用の可能性を最小化し得る。
一実施形態では、下記の式（Ｉａ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で、任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、
同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シ
クロアルキルまたは４から６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、少なくとも３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が提供される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｂ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＨＲ４、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２ＣＨＲ４からなる群からそ
れぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つより多くがＯまたはＣ
＝Ｏであることはなく、
各Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が提供される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｃ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択される］
が提供される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｄ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択される］
が提供される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｅ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択される］
が提供される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｆ）を有する化合物：

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択される］
が提供される。
別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（
Ｉｆ）を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される添加剤
とを含む、医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトに、治療有効量
の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩、あるいは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、
（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の医薬組成物を投与
することによる、上記ヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおける感染の
処置のための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）
の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、
（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の医薬組
成物の使用が提供される。
別の実施形態では、医学的療法において使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、
あるいは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合
物または薬学的に許容されるその塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置において使用するための、式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物または薬
学的に許容されるその塩、あるいは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ
）もしくは（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の医薬組成物が提供される
。
別の実施形態では、療法において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ
ｅ）または（Ｉｆ）を有する化合物を使用する方法が提供される。特に、哺乳動物（例え
ば、ヒト）における、ＨＩＶウイルスの増殖を処置する、ＡＩＤＳを処置する、またはＡ
ＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法であって、哺乳動物に、式（Ｉａ）、
（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）を有する化合物、またはその
立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを投与するス
テップを含む、方法が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ
感染の処置のための医薬の製造のための、本明細書において記述されている通りの式（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または薬学
的に許容されるその塩の使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置するために有効な組成物と、組成物を使用してＨ
ＩＶによる感染を処置できることを示すラベルを含む包装材とを含む、製造品が開示され
る。例示的な組成物は、本明細書において開示されている通りの式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、
（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩を含む。
また別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害する方法が開示される。方法は、ＨＩＶの
複製が阻害される条件下で、ウイルスを、有効量の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、
（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物またはその塩に曝露するステップを含む。
別の実施形態では、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式（Ｉａ）、
（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の化合物の使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式（Ｉａ）、
（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩の使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）
、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物またはその塩の使用が開示される。
別の実施形態では、研究ツールとしての、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）
、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供され
る。
本発明は、本明細書において定義されている通りの発明の方法のいずれかにおいて使用
するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の群
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（Ｉａ）、（Ｉｂ
）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）の化合物または薬学的に許容される
その塩の医薬組成物、あるいは本明細書における例の具体的な化合物の１つ、または薬学
的に許容されるその塩を含む、本明細書における式のそれぞれの化合物、ならびにその各
亜群および実施形態も提供する。
他の実施形態、目的、特色および利点は、次の実施形態の詳細な記述において説明され
得、記述から部分的に明らかになり得、または特許請求される実施形態の実践によって学
習され得る。これらの目的および利点は、書面による記述およびその特許請求の範囲にお
いて特に指摘されるプロセスおよび組成物によって、実現および到達され得る。前述の概
要は、本明細書において開示されている実施形態の一部の簡潔かつ一般的な大要が、読者
の有益性および利便性だけのために提供されるとみなされ、決して添付の特許請求の範囲
が合法的権利を与えられている同等物の領域または範囲を限定することを意図していない
という理解の上で作られたものである。
詳細な説明
下記の記述では、本明細書において開示されている種々の実施形態の徹底的な理解を提
供するために、ある特定の具体的な詳細が説明されている。しかしながら、当業者ならば
、本明細書において開示されている実施形態が、これらの詳細なしに実践され得ることを
理解するであろう。いくつかの実施形態の以下の記述は、本開示が、特許請求される主題
の例示であるとみなされ、添付の特許請求の範囲を、例証されている具体的な実施形態に
限定することを意図していないという理解の上で作られたものである。本開示全体を通し
て使用される見出しは、便宜のためにのみ提供されるものであり、決して特許請求の範囲
を限定するものと解釈されるべきではない。任意の見出し下に例証されている実施形態を
、任意の他の見出し下に例証されている実施形態と組み合わせてよい。
定義
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本開示および特許請求の範囲全体を通して、語
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変化形、例えば「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ
ｓ）」および「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等は、オープンで包括的な意味に、す
なわち、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）がこれらに限定されない」として解釈されるべ
きである。
本明細書全体を通して、「一実施形態」または「ある実施形態」への言及は、実施形態
に関係して記述されている特定の特色、構造または特徴が、本明細書において開示されて
いる少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体を通して
種々の場所における語句「一実施形態では」または「ある実施形態では」の出現は、必ず
しもすべて同じ実施形態を指しているとは限らない。さらに、１つまたは複数の実施形態
では、特定の特色、構造または特徴を、任意の好適な様式で組み合わせてよい。
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「Ｃｕ〜ｖ」または（Ｃｕ〜Ｃｖ）等の接頭辞は、その後の基が、ｕからｖ個までの炭
素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が、１から６
個までの炭素原子を有することを示す。
「アルキル」は、飽和しており、１から１２個までの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル
）、ある特定の実施形態では、１から８個までの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）または
１から６個までの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、単結合によって分子の残りに
結合している、炭素および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖炭化水素鎖ラジカル、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２
−メチルヘキシル等を指す。
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素および水素原子だけからなり、３か
ら１５個までの炭素原子を有し、ある特定の実施形態では、３から１０個までの炭素原子
を有し、飽和しており、単結合によって分子の残りに結合している、またはＡ’の事例で
は２つの単結合によって分子の残りに結合している、安定な非芳香族単環式炭化水素を指
す。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
「縮合」は、本明細書において開示されている化合物における既存の環構造と縮合して
いる、本明細書において記述されている任意の環構造を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上記で定義された通りの１個または複数のハロラジカルによって
置換されている、上記で定義された通りのアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフル
オロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル等を指す。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式環」は、２から１２個の炭素原子ならびに窒素
、酸素および硫黄からなる群から選択される１から６個までのヘテロ原子からなり、単結
合によって分子の残りに結合している、またはＡ’の事例では２つの単結合によって分子
の残りに結合している、安定な飽和単環式３から１８員の非芳香族環を指す。ヘテロシク
リル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されていてよく、窒素原子は、任
意選択で四級化されていてよい。そのようなヘテロシクリルの例は、ジオキソラニル、イ
ミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２−オキ
ソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル
、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チ
アゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモル
ホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−
チオモルホリニルを含むがこれらに限定されない。
本明細書において開示されている実施形態は、１個または複数の原子が、異なる原子質
量または質量数を有する原子によって置きかえられたことによって同位体標識された、式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）
、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）および（３９）
の薬学的に許容される化合物をすべて包含することもまた意味する。開示化合物に組み込
むことができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、
１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび
１２５Ｉ等、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同
位体を含む。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または
薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効
性を決定するまたは測定するのを助けるために有用となり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、
（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩ
Ｉａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）および（３９）のある特定の同位体標
識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布
研究において有用となり得る。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１
４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、
この目的のために特に有用となり得る。
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性から生じ
るある特定の治療上の利点をもたらし得る。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が増大し得る
か、または必要投薬量が低減され得る。故に、より重い同位体は、一部の状況において好
ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占
有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となることがで
きる。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（
ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）および
（３９）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、また
は以下で提示する通りの実施例において記述されているものに類似のプロセスによって、
先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができ
る。
本明細書において提供される方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物（例えば、
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）
、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）および（３９）
）、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を使用するかまた
は含み、ここで、炭素原子に結合している１からｎ個までの水素原子は、重水素原子また
はＤによって置きかえられていてよく、ここで、ｎは、分子中の水素原子の数である。当
技術分野において公知の通り、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのよ
うな化合物は、代謝に対する耐性を増大させることができ、故に、哺乳動物に投与される
場合、化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の半減期
を増大させるために有用となり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects
in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、５巻（１２号）
：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野に
おいて周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素によって置きか
えられた出発物質を用いることによって、合成される。
本明細書において開示されている実施形態は、開示化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝生成物
を包含することもまた意味する。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の、酸
化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等によって、主として酵素的プロセスにより
、生じ得る。したがって、本明細書において開示されている実施形態は、本明細書におい
て開示されている実施形態による化合物を、哺乳動物に、その代謝生成物を生成するため
に十分な期間にわたって投与することを含むプロセスによって生成された化合物を含む。
そのような生成物は、典型的には、本明細書において開示されている実施形態による放射
性標識化合物を、検出可能な用量で、ラット、マウス、モルモット、サル等の動物に、ま
たはヒトに投与し、代謝を十分な時間起こさせ、尿、血液または他の生物試料からその変
換生成物を単離することによって、同定される。
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、およ
び効果的な治療剤への製剤化を乗り切るために十分に強固である化合物を示すことを意味
する。
「哺乳動物」は、ヒト、ならびに家畜動物（例えば、実験動物および家庭用ペット（例
えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ））および家畜でない動物
（例えば、野生生物）の両方を含む。
「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記述されている状況の事象が起こっ
ても起こらなくてもよいこと、ならびに、この記載は、前記事象または状況が起こる事例
および起こらない事例を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されているヘテ
ロシクリル」は、ヘテロシクリルラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと
、ならびに、この記載は、置換されているヘテロシクリルラジカルおよび置換を有さない
ヘテロシクリルラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容される添加剤」は、限定されないが、米国食品医薬品局により、ヒトま
たは家畜において使用するために許容されるとして承認された、あらゆるアジュバント、
担体、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、色素／着色剤、調味料、界面活性
剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含む。
本明細書において開示されている化合物の「薬学的に許容される塩」の例は、アルカリ
金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウ
ムおよびＮＸ４ ＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）等の適切な塩基に由来す
る塩を含む。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩は、例えば、酢酸、安息香
酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクト
ビオン酸およびコハク酸等の有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸；ならびに、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸等の無機酸の塩を含む。ヒドロキシ基の
化合物の薬学的に許容される塩は、Ｎａ＋およびＮＸ４ ＋（ここで、Ｘは、ＨまたはＣ１
〜Ｃ４アルキル基から独立に選択される）等の好適なカチオンと組み合わせた前記化合物
のアニオンを含む。
治療的使用のためには、本明細書において開示されている化合物の活性成分の塩は、典
型的には、薬学的に許容されるものであり、すなわち、生理学的に許容される酸または塩
基に由来する塩である。しかしながら、薬学的に許容されない酸または塩基の塩も、例え
ば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（Ｉ
Ｉａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）および（
３９）の化合物、または本明細書において開示されている実施形態の別の化合物の調製ま
たは精製において使用を見出し得る。すべての塩は、生理学的に許容される酸または塩基
に由来するかしないかにかかわらず、本明細書において開示されている実施形態の範囲内
である。
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を、本明細書において開示されている実施形態に
よる化合物と反応させることによって調製される。このような手法で調製される金属塩の
例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。好適な金属化合物の添加により、
より可溶性の塩の溶液からより溶解度が低いの金属塩を沈殿させることができる。
加えて、塩は、ある特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４
、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）の塩基中心、典型的にはアミンへの酸付加から形成
され得る。最後に、本明細書における組成物は、本明細書において開示されている化合物
を、それらの非イオン化および両性イオン形態で、ならびに水和物のような化学量論的量
の水との組合せで含むことを理解されたい。
多くの場合、結晶化は、本明細書において開示されている実施形態の化合物の溶媒和物
を生成する。本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本明細書において
開示されている実施形態の化合物の１個または複数の分子を、溶媒の１個または複数の分
子とともに含む、凝集体を指す。溶媒は水であってよく、この事例では、溶媒和物は水和
物であってよい。代替として、溶媒は有機溶媒であってよい。故に、本明細書において開
示されている実施形態の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水
和物、四水和物等を含有する水和物、および対応する溶媒和形態として、存在してよい。
本明細書において開示されている実施形態の化合物は、真の溶媒和物であってよく、一方
、他の事例では、本明細書において開示されている実施形態の化合物は、偶発的な（adve
ntitious）水を単に保持していてもよいし、水および何らかの偶発的な溶媒の混合物であ
ってもよい。
「医薬組成物」は、本明細書において開示されている実施形態の化合物と、哺乳動物、
例えばヒトへの生物活性化合物の送達のために当技術分野において概して許容されている
媒質との製剤を指す。そのような媒質は、すべての薬学的に許容される添加剤を含む。
「有効量」または「治療有効量」は、それを必要とする患者に投与された場合に、化合
物が効用を有する病状、状態または障害のための処置をもたらすのに十分である、本明細
書において開示されている実施形態による化合物の量を指す。そのような量は、研究者ま
たは臨床医が求めている組織系または患者の生物学的または医学的応答を引き出すために
十分であろう。治療有効量を構成する、本明細書において開示されている実施形態による
化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経
路、化合物の排泄率、処置の持続時間、処置されている病状または障害の種類およびその
重症度、本明細書において開示されている実施形態の化合物と組み合わせてまたは同時に
使用されている薬物、患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事等の要因に応じて
、変動することになる。そのような治療有効量は、当業者によって、自らの知識、従来技
術および本開示を考慮して、日常的に決定することができる。
用語「処置」は、本明細書において使用される場合、ＨＩＶ感染の症状を軽減させるも
しくは排除するため、および／または患者におけるウイルス負荷を低減させるための、本
明細書において開示されている本発明の実施形態による化合物または組成物の投与を意味
することが意図されている。用語「処置」は、個体のウイルスへの曝露後であるが疾患の
症状の出現前、および／または血液中におけるウイルスの検出前の、疾患の症状の出現を
防ぐため、および／またはウイルスが血液中において検出可能なレベルに到達するのを防
ぐための、本明細書において開示されている本発明の実施形態による化合物または組成物
の投与、ならびに、母親から新生児へのＨＩＶの周産期伝播を防ぐための、出産前の母親
へおよび生後１日以内の子への投与による、本明細書において開示されている本発明の実
施形態による化合物または組成物の投与も包含する。
用語「抗ウイルス剤」は、本明細書において使用される場合、ヒトにおけるウイルスの
形成および／または複製に必要な宿主またはウイルス機構のいずれかを妨げる作用物質を
含むがこれらに限定されない、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製を阻害す
るために有効である作用物質（化合物または生物学的）を意味することが意図されている
。
用語「ＨＩＶ複製の阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ
、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれであるかにかかわらず、宿主細胞におい
て複製するＨＩＶの能力を低減させるまたは排除することができる作用物質を意味するこ
とが意図されている。
本明細書において開示されている実施形態の化合物、またはそれらの薬学的に許容され
る塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有してよく、故に、エナンチオマー、ジアステレ
オマー、および絶対立体化学の観点から、アミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−と
して、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義されてよい、他の立体異性形態を生じ
させてよい。本開示は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよ
び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ
）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくは
キラル試薬を使用して調製されてよく、または、従来の技術、例えば、クロマトグラフィ
ーおよび分別結晶を使用して分割されてよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のため
の従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラ
ル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体（または塩もしくは誘
導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書において記述されている化合物が、オレフィン
二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合
物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変
異性形態も含まれることが意図されている。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合されているが、交換可能ではない異なる三次
元構造を有する、同じ原子で構成されている化合物を指す。本開示は、種々の立体異性体
およびそれらの混合物を企図しており、「エナンチオマー」を含み、これは、その分子が
互いの重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を
指す。本開示は、あらゆる前記化合物の互変異性体を含む。
「ドルテグラビル」またはＤＴＧは、


である。
化合物
上記で注記した通り、一実施形態では、下記の式（Ｉａ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で、任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、
同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シ
クロアルキルまたは４から６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、少なくとも３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が提供される。
別の実施形態では、Ａ’は、Ｃ５〜６単環式シクロアルキルおよび５から６員の単環式
ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各Ｃ５〜６単環式シクロアルキルおよ
び５から６員の単環式ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で、任意選択で置換されて
おり、ここで、各Ｒ４は、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択される
か、あるいは、同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは
縮合Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａ’は、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル
およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１または２個の
Ｒ４基で、任意選択で置換されており、ここで、各Ｒ４は、オキソおよびメチルからなる
群から独立に選択されるか、あるいは、同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個
のＲ４が、スピロジオキソランまたは縮合シクロプロピル環を形成する。
別の実施形態では、Ａ’は、２個のＲ４基で置換されており、ここで、同じまたは隣接
する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロジオキソランまたは縮合シクロプロピ
ル環を形成する。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロフラニルである（例えば、


は、


である）。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロピラニルである（例えば、


は、


である）。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜２ハロアルキル、エチルおよびメチルからな
る群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、ＣＨＦ２およびメチルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜３ハロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨＦ２である。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからな
る群から選択され、Ｒ２は、水素である。
別の実施形態では、Ａ’は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、


である。
別の実施形態では、

は、


である。
別の実施形態では、


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、

は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、

からなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ３〜４
シクロアルキルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２
ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２およびシクロプロピルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから
なる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２およびシクロプロピルから
なる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルであり、ここで、
各Ｒ５は、メチル、エチルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルであり、ここで、
各Ｒ５は、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、２個のフルオロ基および１個のクロロ基で置換されている
フェニルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、


である。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからな
る群から選択され、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ３は、フルオロおよ
びクロロからなる群から独立に選択される３個のハロゲンで置換されているフェニルであ
る。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからな
る群から選択され、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ３は、２個のフルオ
ロ基および１個のクロロ基で置換されているフェニルである。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロフラニルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１
は、エチルであり、Ｒ３は、


である。
別の実施形態では、Ａ’は、テトラヒドロピラニルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１
は、エチルであり、Ｒ３は、


である。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、２個のＲ４基で置換されており、ここで、同じまたは隣接する炭素原
子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４から
６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、１から３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で、任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、
同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シ
クロアルキルまたは４から６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、１から３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で、任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、
同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シ
クロアルキルまたは４から６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、１から３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で、任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、
同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シ
クロアルキルまたは４から６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ３は、１から３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、２個のＲ４基で置換されており、ここで、同じまたは隣接する炭素原
子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４から
６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、１から３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、各Ｒ５
は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、２個のＲ４基で置換されており、ここで、同じまたは隣接する炭素原
子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４から
６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で、任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、
同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シ
クロアルキルまたは４から６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で、任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、
同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シ
クロアルキルまたは４から６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で、任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、
同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シ
クロアルキルまたは４から６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、２個のＲ４基で置換されており、ここで、同じまたは隣接する炭素原
子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４から
６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、


ではない。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｂ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＨＲ４、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２ＣＨＲ４からなる群からそ
れぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つより多くがＯまたはＣ
＝Ｏであることはなく、
各Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が提供される。
別の実施形態では、Ｘ３は、ＣＨＲ４であり、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｏ
、ＣＨＲ４またはＣ＝Ｏである。
別の実施形態では、Ｘ３は、ＣＨＲ４であり、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｏ
またはＣＨＲ４である。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
別の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２
−Ｏ−ＣＨ２−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される。
別の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
別の実施形態では、Ｘ１およびＸ３の一方は、ＣＨ２ＣＨＲ４であり、Ｘ１およびＸ３
の他方は、ＣＨＲ４であり、Ｘ２は、Ｏ、ＣＨＲ４またはＣ＝Ｏである。
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２ＣＨＲ４であり、Ｘ３は、ＣＨＲ４であり、Ｘ２は
、Ｏ、ＣＨＲ４またはＣ＝Ｏである。
別の実施形態では、Ｘ３は、ＣＨ２ＣＨＲ４であり、Ｘ１は、ＣＨＲ４であり、Ｘ２は
、Ｏ、ＣＨＲ４またはＣ＝Ｏである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
別の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、−
ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｏ−ＣＨ２および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２からなる群から選択される
。
別の実施形態では、−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である
。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜２ハロアルキル、メチルおよびエチルからな
る群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチルおよびＣＨＦ２からなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜３ハロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、ＣＨＦ２である。
別の実施形態では：


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、


である。
別の実施形態では、


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では：


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、


は、


である。
別の実施形態では：


は、


である。
別の実施形態では：


は、


である。
別の実施形態では：


は、


である。
別の実施形態では：


は、


である。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ３
〜５シクロアルキルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２
ＣＦ３およびＣＨ２ＣＨＦ２およびシクロプロピルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから
なる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２およびシクロプロピルから
なる群から選択される。
別の実施形態では：


は、


であり、Ｒ１は、エチルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルであり、ここで、
各Ｒ５は、メチル、エチルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルであり、ここで、
各Ｒ５は、メチル、フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、


からなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、３個のハロゲンで置換されているフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、２個のフルオロ基および１個のクロロ基で置換されている
フェニルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、


である。
別の実施形態では：


は、


であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ３は、


である。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｂ）を有する化合物、または薬学的に許容されるその
塩［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＨＲ４、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２ＣＨＲ４からなる群からそ
れぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つより多くがＯまたはＣ
＝Ｏであることはなく、
各Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、１から３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｂ）を有する化合物、または薬学的に許容されるその
塩［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＨＲ４、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２ＣＨＲ４からなる群からそ
れぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つより多くがＯまたはＣ
＝Ｏであることはなく、
各Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、１から３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｂ）を有する化合物、または薬学的に許容されるその
塩［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＨＲ４、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２ＣＨＲ４からなる群からそ
れぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つより多くがＯまたはＣ
＝Ｏであることはなく、
各Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ３は、１から３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｂ）を有する化合物、または薬学的に許容されるその
塩［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＨＲ４、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２ＣＨＲ４からなる群からそ
れぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つより多くがＯまたはＣ
＝Ｏであることはなく、
各Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択され、Ｒ１は、Ｃ３〜６シクロアル
キルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｂ）を有する化合物、または薬学的に許容されるその
塩［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＨＲ４、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２ＣＨＲ４からなる群からそ
れぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つより多くがＯまたはＣ
＝Ｏであることはなく、
各Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｂ）を有する化合物、または薬学的に許容されるその
塩［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＨＲ４、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２ＣＨＲ４からなる群からそ
れぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つより多くがＯまたはＣ
＝Ｏであることはなく、
各Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
一部の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物は、


ではない。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｃ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択される］
が提供される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｄ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択される］
が提供される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｅ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択される］
が提供される。
別の実施形態では、下記の式（Ｉｆ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択される］
が提供される。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ３
〜５シクロアルキルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２
ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２およびシクロプロピルからなる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから
なる群から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２およびシクロプロピルから
なる群から選択される。
別の実施形態では、下記の式（ＩＩ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ３は、１から３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が提供される。
別の実施形態では、下記の式（ＩＩ）を有する化合物、または薬学的に許容されるその
塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：


である。
別の実施形態では、下記の式（ＩＩＩ）を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、Ｒ３は、１から３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる
群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が提供される。
別の実施形態では、下記の式（ＩＩＩ）を有する化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］
が開示される。
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物：


である。
別の実施形態では、下記の構造を有する化合物：



または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態では、下記の構造を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態では、下記の構造を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態では、下記の構造を有する化合物：


または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態では、下記の構造を有する化合物：

または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態では、下記の構造を有する化合物：



または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態では、式（２５−Ｍ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：


が提供される。
別の実施形態では、式（２５ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：


が提供される。
別の実施形態では、式（３９−Ｍ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：


が提供される。
別の実施形態では、式（３９）の化合物または薬学的に許容されるその塩：


が提供される。
別の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）
、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３
９−Ｍ）もしくは（３９）を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的
に許容される添加剤とを含む、医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む。
別の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の抗ＨＩＶ剤をさらに含む。
別の実施形態では、医薬組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプター
ゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたは
ヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、１つまたは複数
の追加の治療剤をさらに含む。
別の実施形態では、医薬組成物は、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビル
ジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドおよ
びテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群から選択される第１の追加の治療
剤と、エムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤
とをさらに含む。
別の実施形態では、医薬組成物は、テノホビルジソプロキシルフマレートおよびエムト
リシタビンをさらに含む。
別の実施形態では、医薬組成物は、テノホビルアラフェナミドヘミフマレートおよびエ
ムトリシタビンをさらに含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトに、治療有効量
の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（Ｉ
Ｉａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは
（３９）の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（
Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ
ａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは（３９）の化合物または薬学的
に許容されるその塩の医薬組成物を投与することによって、上記ヒトにおけるＨＩＶ感染
を処置する方法が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ
感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、１つまたは複数の追加の治療剤を投
与するステップをさらに含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ
感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、１つまたは複数の追加の抗ＨＩＶ剤
を投与するステップをさらに含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ
感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トラ
ンスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌク
レオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される１
つまたは複数の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。具体的な実施形態では、
ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法は
、上記ヒトに、治療有効量の、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤を
投与するステップをさらに含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ
感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、アバカビルサルフェート、テノホビ
ル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラ
フェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群から選択される第
１の追加の治療剤と、エムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２
の追加の治療剤とを投与するステップをさらに含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ
感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、テノホビルジソプロキシルおよびエ
ムトリシタビンを投与するステップをさらに含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ
感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、テノホビルジソプロキシルフマレー
トおよびエムトリシタビンを投与するステップをさらに含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ
感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、テノホビルアラフェナミドおよびエ
ムトリシタビンを投与するステップをさらに含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ
感染を処置する方法は、上記ヒトに、治療有効量の、テノホビルアラフェナミドヘミフマ
レートおよびエムトリシタビンを投与するステップをさらに含む。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ
感染の処置のための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）
、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３
９−Ｍ）もしくは（３９）の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは（Ｉａ）
、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは（３９）の化合
物または薬学的に許容されるその塩の医薬組成物の使用が提供される。
別の実施形態では、医学的療法において使用するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ
）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは（３９）の化合物または薬学的に
許容されるその塩、あるいは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（
Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）
、（３９−Ｍ）もしくは（３９）の化合物または薬学的に許容されるその塩の医薬組成物
が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置において使用するための、式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）
、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは（３９
）の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）
、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは（３９）の化合物または薬学的に許容
されるその塩の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、療法において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ
ｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（
２５ｂ）、（３９−Ｍ）または（３９）を有する化合物を使用する方法が提供される。特
に、哺乳動物（例えば、ヒト）における、ＨＩＶウイルスの増殖を処置する、ＡＩＤＳを
処置する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法であって、上記哺
乳動物に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）
、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）も
しくは（３９）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と
、薬学的に許容される添加剤とを投与するステップを含む、方法が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ
感染の処置のための医薬の製造のための、本明細書において記述されている通りの、式（
Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、
（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは（３９）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が開示される。
別の実施形態では、研究ツールとしての、本明細書において記述されている通りの、式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（Ｉ
Ｉａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは
（３９）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置するために有効な組成物と、上記組成物を使用し
てＨＩＶによる感染を処置できることを示すラベルを含む包装材とを含む、製造品が開示
される。例示的な組成物は、本明細書において開示されている本実施形態による式（Ｉａ
）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは（３９）の化
合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
また別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害する方法が開示される。上記方法は、ＨＩ
Ｖの複製が阻害される条件下で、ウイルスを、有効量の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ
）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）
、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは（３９）の化合物またはその塩に曝
露するステップを含む。
別の実施形態では、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害するための、式（Ｉａ）、
（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ
）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）または（３９）の化合物の
使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）
、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは（３９）の化合物またはその塩の使用
が開示される。
本発明は、本明細書において定義されている通りの発明の方法のいずれかにおいて使用
するための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ
）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）
および（３９）の群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいは
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ
）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）もしくは（３
９）の化合物または薬学的に許容されるその塩の医薬組成物、あるいは本明細書における
例の具体的な化合物の１つ、またはその塩を含む、本明細書における式のそれぞれの化合
物、ならびにその各亜群および実施形態も提供する。
上記で説明されている通りの式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、
（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ
）、（３９−Ｍ）および（３９）のいずれか１つの化合物の任意の実施形態、ならびに上
記で説明されている通りの式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉ
ｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、
（３９−Ｍ）または（３９）の化合物中の本明細書において説明されている任意の具体的
な置換基Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３基は、他の実施形
態ならびに／または式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、
（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９
−Ｍ）および（３９）のいずれか１つの化合物の置換基と独立に組み合わさって、上記で
具体的には説明されていない実施形態を形成し得ることが理解される。加えて、置換基の
リストが、特定の実施形態および／または特許請求の範囲において、任意の特定のＡ’、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３について列挙されている事象では
、各個々の置換基は、特定の実施形態および／または特許請求の範囲から削除されてよい
こと、ならびに置換基の残りの列挙は、本明細書において開示されている実施形態の範囲
内であるとみなされるであろうことが理解される。
医薬組成物
投与を目的として、ある特定の実施形態では、本明細書において記述されている化合物
は、未加工の化学物質として投与されるか、または医薬組成物として製剤化される。本明
細書において開示されている実施形態の範囲内の医薬組成物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、
（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩ
Ｉａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）または（３９）の化合物と、薬学的に
許容される添加剤とを含む。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（
Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）
、（３９−Ｍ）または（３９）の化合物は、組成物中に、目的の特定の疾患または状態を
処置するために有効な量で存在する。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ
ｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（
２５ｂ）、（３９−Ｍ）または（３９）の化合物の活性は、当業者によって、例えば、以
下の実施例において記述される通りに、決定することができる。適切な濃度および投薬量
は、当業者によって容易に決定することができる。
本明細書において開示されている実施形態の化合物またはそれらの薬学的に許容される
塩の、純粋な形態での、または適切な医薬組成物での投与は、同様の効用を果たす作用物
質の許容される投与モードのいずれかを介して行うことができる。本明細書において開示
されている実施形態の医薬組成物は、本明細書において開示されている実施形態の化合物
を、適切な薬学的に許容される添加剤と組み合わせることによって調製することができ、
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミク
ロスフェアおよびエアゾール剤等、固体、半固体、液体またはガス状形態の調製物に製剤
化され得る。そのような医薬組成物を投与する典型的なルートは、限定されないが、経口
、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、経直腸、経膣および鼻腔内を含む。本明細
書において開示されている実施形態の医薬組成物は、その中に含有される活性成分を、患
者への組成物の投与時に、生物学的に利用可能にさせるように製剤化されてよい。被験体
または患者に投与される組成物は、１つまたは複数の投薬量単位の形態をとり、ここで、
例えば、錠剤は、単一の投薬量単位であってよく、エアゾール形態の本明細書において開
示されている実施形態の化合物の容器は、複数の投薬量単位を保持してよい。そのような
剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかとなり、例えば、Re
mington: The Science and Practice of Pharmacy、第２０版（Philadelphia Col
lege of Pharmacy and Science、２０００年）を参照されたい。投与される組成物は
、いずれにしても、本開示の教示に従い、目的の疾患または状態の処置のために、治療有
効量の、本明細書において開示されている実施形態の化合物、または薬学的に許容される
その塩を含有するであろう。
本明細書において開示されている医薬組成物は、薬学分野において周知の方法論によっ
て調製され得る。例えば、注射によって投与されることが意図されている医薬組成物は、
本明細書において開示されている実施形態の化合物を、滅菌蒸留水と、溶液を形成するよ
うに組み合わせることによって、調製することができる。界面活性剤を添加して、均質溶
液または懸濁液の形成を容易にしてよい。界面活性剤は、水性送達系中への化合物の溶解
または均質な懸濁を容易にするように、本明細書において開示されている実施形態の化合
物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
本明細書において開示されている実施形態の化合物またはそれらの薬学的に許容される
塩は、治療有効量で投与され、これは、用いられている具体的な化合物の活性；化合物の
代謝安定性および作用長さ；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；投与の態
様および時間；排泄率；薬物の組合せ；特定の障害または状態の重症度；ならびに療法を
受けている被験体を含む様々な要因に応じて変動することになる。
併用療法
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおける
感染を処置するまたは予防するための方法であって、上記ヒトに、治療有効量の、本明細
書において開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の、１
つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つから３つ）の
追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態で
は、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置するた
めの方法であって、上記ヒトに、治療有効量の、本明細書において開示されている化合物
または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の、１つまたは複数（例えば、１つ、２
つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つから３つ）の追加の治療剤と組み合わせて投与
するステップを含む、方法が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、上記
処置を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書において開示されている化合物または
薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の、ＨＩＶ感染を処置するために好適な、１つ
または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
本明細書において開示されている通りの化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ
）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）または（３９）の任意の化合物）を、１つ
または複数の追加の治療剤と、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、
（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ
）、（３９−Ｍ）または（３９）の化合物の任意の投薬量で（例えば、５０ｍｇから１０
００ｍｇまでの化合物）組み合わせてよい。
一実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容されるそ
の塩を、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つか
ら３つ）の追加の治療剤および薬学的に許容される添加剤と組み合わせて含む、医薬組成
物が提供される。
一実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容されるそ
の塩を、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つか
ら３つ）の追加の治療剤と組み合わせて含む、キットが提供される。
上記の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であってよい。例えば、一部の実施
形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩ
Ｖ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレ
オシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（ま
たはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害
剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４結合阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻
害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶワクチ
ン、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤（latency reversing agent）（例えば、ヒストン
デアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化
因子およびＢＲＤ４阻害剤）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物（「カプシド阻害剤」
；例えば、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７
（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤）、薬物動態学的エンハ
ンサー、免疫ベースの療法（例えば、Ｐｄ−１モジュレーター、Ｐｄ−Ｌ１モジュレータ
ー、トール様受容体モジュレーター、ＩＬ−１５アゴニスト）、ＨＩＶ ｇｐ１２０また
はｇｐ４１を標的とするものを含む、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療
用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂ
ｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ
誘導体）、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、Ｉ
Ｌ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレ
ーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト
、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、ＨＩ
Ｖ−１ウイルス感染性因子（viral infectivity factor）阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻
害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混
合系統キナーゼ−３（mixed lineage kinase-3）（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１ス
プライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパ
ク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モ
ジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、Ｃ
ＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤（Dendritic ICAM-3
grabbing nonintegrin 1 inhibitor）、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ
ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デ
オキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤プロタンパク質転換酵
素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆トランスクリプ
ターゼプライミング複合体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉ
ｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉ
ｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Japan Tobacco）、ＵＳ２０１
４０２２１３７８（Japan Tobacco）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇ
ｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０
１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３
（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）お
よびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１
３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）において開示されているもの等
の化合物、ならびにＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる
群から選択される。
ある特定の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスク
リプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプター
ゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩ
Ｖ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサ
ー、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（
Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）
、（３９−Ｍ）または（３９）の化合物は、錠剤として製剤化され、これは、ＨＩＶを処
置するために有用な１つまたは複数の化合物を任意選択で含有してよい。ある特定の実施
形態では、錠剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌク
レオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドま
たはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロ
ステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組合せ
等、ＨＩＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
ある特定の実施形態では、そのような錠剤は、１日１回の投薬に好適である。ある特定
の実施形態では、追加の治療剤は、
（１）ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマレ
ート＋エムトリシタビン）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商
標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン）、ＳＴ
ＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキ
シルフマレート＋エムトリシタビン）、ドルテグラビル＋アバカビルサルフェート＋ラミ
ブジン、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ラ
ミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、ドルテグラビル＋リルピビリン、アタザナビルサル
フェート＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、エファビレンツ＋ラミブジン
＋テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート＋エ
ムトリシタビン＋コビシスタット＋エルビテグラビル、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、
ダルナビル＋テノホビルアラフェナミドヘミフマレート＋エムトリシタビン＋コビシスタ
ット、ＡＰＨ−０８１２、ラルテグラビル＋ラミブジン、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（
ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、アタザナビルサルフェート＋リ
トナビル、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）
、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビルサルフェート＋
ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビルサルフェー
ト＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）
（テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、テノホ
ビル＋ラミブジンおよびラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマレートからなる群か
ら選択される、併用薬物；（２）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、
ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビルサルフェート、ロピナビル
、リトナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシレート、サキナビル、サキナビルメ
シレート、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（Ｐ
ＰＬ−１００）およびＴＭＣ−３１０９１１からなる群から選択される、ＨＩＶプロテア
ーゼ阻害剤；
（３）デラビルジン、デラビルジンメシレート、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン
、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、ＫＭ−０２３、ＶＭ−１５００、レンチ
ナンおよびＡＩＣ−２９２からなる群から選択される、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ
非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤；
（４）ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ｄｄｌ
）、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジ
ン、センサブジン、アバカビル、アバカビルサルフェート、アムドキソビル、エルブシタ
ビン、アロブジン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル（fozivudine tidoxil）、ア
プリシタビン（apricitabine）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、ホサルブジンチドキ
シル（fosalvudine tidoxil）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジ
ソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフ
ェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、テノホビルアラフェナミドフマレ
ート、アデホビル、アデホビルジピボキシルならびにフェスティナビル（festinavir）か
らなる群から選択される、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオ
チド阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフ
ェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、ア
ウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネ
チルエステルの誘導体、チロホスチン（tyrphostin）、チロホスチンの誘導体、ケルセチ
ン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびカ
ボテグラビルからなる群から選択される、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）ＣＸ−０５１６８、ＣＸ−０５０４５およびＣＸ−１４４４２からなる群から選択
される、ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ
）；
（７）エンフビルチド（enfuvirtide）、シフビルチド（sifuvirtide）およびアルブビル
チド（albuvirtide）からなる群から選択される、ＨＩＶ ｇｐ４１阻害剤；
（８）セニクリビロック（cenicriviroc）からなる群から選択される、ＨＩＶ侵入阻害剤
；
（９）Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトール（Receptol））およびＢＭＳ−６６３０６８か
らなる群から選択される、ＨＩＶ ｇｐ１２０阻害剤；
（１０）アプラビロック（aplaviroc）、ビクリビロック（vicriviroc）、マラビロック
（maraviroc）、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（Adaptavir）（ＲＡ
Ｐ−１０１）、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）、ニフェビロック（nifeviroc）（Ｔ
Ｄ−０２３２）、ＴＤ−０６８０およびｖＭＩＰ（ハイミプ（Haimipu））からなる群か
ら選択される、ＣＣＲ５阻害剤；
（１１）イバリズマブからなる群から選択される、ＣＤ４結合阻害剤；
（１２）プレリキサホル、ＡＬＴ−１１８８、ｖＭＩＰおよびハイミプからなる群から選
択される、ＣＸＣＲ４阻害剤；
（１３）コビシスタットおよびリトナビルからなる群から選択される、薬物動態学的エン
ハンサー；
（１４）デルマビル（dermaVir）、インターロイキン−７、プラケニル（ヒドロキシクロ
ロキン）、プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、インターフェロンアルファ、
インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ３、ペグ化インターフ
ェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチ
ル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−
１０、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゲ
ポン（Gepon）、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、トール様受容体モ
ジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ
７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３）、リ
ンタトリモドならびにＩＲ−１０３からなる群から選択される、免疫ベースの療法；
（１５）ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチ
ン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（偽ウイルス粒子ワクチン）、ＣＤ４由来
ペプチドワクチン、ワクチン組合せ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ Ｈ
ＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、レミ
ューン（Remune）、ＩＴＶ−１、コントレビル（Contre Vir）、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４
８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、ＰＥＰ−６４０９、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖ
ａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレード（multiclade）ＤＮＡ組換えアデノウイル
ス−５（ｒＡｄ５）、ペンバックス（Pennvax）−Ｇ、ＶＲＣ−ＨＩＶ ＭＡＢ０６０−
００−ＡＢ、ＡＶＸ−１０１、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＡＶＸ−２０１、ＨＩＶ−ＬＡ
ＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ−５１
、ポリ−ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉ
ＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ＡＧＳ−００４、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−
５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ−１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２
０、ＤＮＫ−４、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ
−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−Ｐ
Ｔ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴｈＶ−０
１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎ
ｖ クレードＣ（Ｃｌａｄｅ Ｃ）＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ
４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＴＬ−０１、ＳＡＶ−００１、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ
−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤ
Ｒ、ＥＴＶ−０１およびＤＮＡ−Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５
０５）からなる群から選択される、ＨＩＶワクチン；
（１６）ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、ならびに、バビツキシマブ、ＵＢ−４
２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−Ｂ
ＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０
１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８およびＶＲＣ０７からなる群から選択されるＨＩＶ ｇｐ
１２０またはｇｐ４１を標的とするものを含む、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗
体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、
Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａ
ｂ誘導体等）；
（１７）ロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタット等のヒストンデアセチラーゼ
阻害剤；ベルケイド等のプロテアソーム阻害剤；インドラクタム、プロストラチン、イン
ゲノールＢおよびＤＡＧ−ラクトン、イオノマイシン、ＧＳＫ−３４３、ＰＭＡ、ＳＡＨ
Ａ、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム、ならびにアンホテリシンＢ等
のタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子からなる群から選択される、潜伏逆転剤；
（１８）アゾジカルボンアミドからなる群から選択される、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７
（ＮＣｐ７）阻害剤；
（１９）ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２からなる群から選択される
、ＨＩＶ成熟阻害剤；
（２０）イデラリシブ（idelalisib）、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ（buparlisib）
、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ（pictilisib）、ネラチニブ、リゴサチブ（rigosertib
）、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（alpeli
sib）、デュベリシブ（duvelisib）、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（taselisib）、Ｘ
Ｌ−７６５、ゲダトリシブ（gedatolisib）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオ
ロテート、ペリホシン（perifosine）、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ
−７４２３、パヌリシブ（panulisib）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４
５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ（pi
laralisib）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシレート（puquitinib mesylate
）、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬ
Ｎ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（sonolisib）、ＬＹ−３
０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群から選択される
、ＰＩ３Ｋ阻害剤；
（２１）ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００
６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（
Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎ
ｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Japan Tobacco）、ＵＳ２０１４
０２２１３７８（Japan Tobacco）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅ
ｓｏｕｒｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈ
ｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）
、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｗ
Ｏ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５
７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａ
ｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３
／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１２／００３４９８
（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において開示されている化合物；
ならびに（２２）バンレック（BanLec）、ＭＫ−８５０７、ＡＧ−１１０５、ＴＲ−４５
２、ＭＫ−８５９１、ＲＥＰ９、ＣＹＴ−１０７、アリスポリビル（alisporivir）、Ｎ
ＯＶ−２０５、ＩＮＤ−０２、メトエンケファリン（metenkefalin）、ＰＧＮ−００７、
アセマンナン（Acemannan）、ガミミューン（Gamimune）、プロラスチン（Prolastin）、
１，５−ジカフェオイルキナ酸、ＢＩＴ−２２５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈｌｖｉｒ
ａｌ、ＩＭＯ−３１００、ＳＢ−７２８−Ｔ、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＩＲ−５７６、ＨＧＴＶ
−４３、ＭＫ−１３７６、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子
療法、ブロックエイド（BlockAide）、ＡＢＸ−４６４、ＳＣＹ−６３５、ナルトレキソ
ンおよびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、ＨＩＶを処
置するための他の薬物
の１つまたは複数から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容
されるその塩は、１つ、２つ、３つ、４つまたはそれより多い追加の治療剤と組み合わさ
れる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に
許容されるその塩は、２つの追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細
書において開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、３つの追加の治療
剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書において開示されている化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩は、４つの追加の治療剤と組み合わされる。１つ、２つ、
３つ、４つまたはそれより多い追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異な
る治療剤であってよく、および／または異なるクラスの治療剤から選択されてよい。具体
的な実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容されるそ
の塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。具体
的な実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容されるそ
の塩は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および
逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の具体的な
実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩
は、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤およびＨＩ
Ｖプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書において
開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、逆トランスクリプターゼのＨ
ＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレ
オシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。追加の実施形態
では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、逆ト
ランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆トランスクリプ
ターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わされ
る。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許
容されるその塩は、逆トランスクリプターゼの少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害
剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わされる。別の実
施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩は
、逆トランスクリプターゼの２つのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み
合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容され
るその塩は、Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）
、ドルテグラビル＋アバカビルサルフェート＋ラミブジン、ラルテグラビル、Ｔｒｕｖａ
ｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋
ＦＴＣ）、マラビロック、エンフビルチド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ
（登録商標）、アバカビルサルフェート＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖ
ｉｒ（登録商標）（アバカビルサルフェート＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ
＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エ
ルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタ
ビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐ
ｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリ
シタビン）、コビシスタット、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビ
ルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン）、アタザナビル、アタザナビルサルフ
ェート、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒ
ａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナ
ビルサルフェート＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレ
ナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標
）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、ネル
フィナビルメシレート、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、イ
ンジナビルサルフェート、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビ
ル、サキナビルメシレート、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレ
ナビル、デラビルジン、デラビルジンメシレート、Ｒａｄｈａ−１０８（レセプトール）
、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマレート、エファビレンツ
＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマレート、ホスファジド、ラミブジン＋ネビ
ラピン＋ジドブジン、アバカビル、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジ
ソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドおよび
テノホビルアラフェナミドヘミフマレートから選択される、１つ、２つ、３つ、４つまた
はそれより多い追加の治療剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容され
るその塩は、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホ
ビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビル
アラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマレートと組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容され
るその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレ
ート、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマレートと組み
合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容され
るその塩は、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホ
ビルジソプロキシルフマレート、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナ
ミドヘミフマレートからなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシ
タビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる
。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容され
るその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレ
ート、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからな
る群から選択される第１の追加の治療剤、ならびに第２の追加の治療剤と組み合わされ、
ここで、第２の追加の治療剤は、エムトリシタビンである。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容
されるその塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラ
フェナミドヘミフマレートまたはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリ
シタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている
化合物または薬学的に許容されるその塩は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、
２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミド
フマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレートまたはテノホビルアラフェナミド
および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明
細書において開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、１０ｍｇのテノ
ホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレートまたはテノ
ホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定
の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容されるその
塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミ
フマレートまたはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み
合わされる。本明細書において開示されている通りの化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、
（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）または（３９）の化合物）を、
本明細書において提供される作用物質と、投薬量の各組合せが具体的にかつ個々に列挙さ
れている場合と同じ化合物の任意の投薬量で（例えば、５０ｍｇから５００ｍｇまでの化
合物）、組み合わせてよい。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物または薬学的に許容
されるその塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビ
ルジソプロキシルヘミフマレートまたはテノホビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエ
ムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示され
ている化合物または薬学的に許容されるその塩は、２００〜２５０、２００〜３００、２
００〜３５０、２５０〜３５０、２５０〜４００、３５０〜４００、３００〜４００また
は２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシ
ルヘミフマレートまたはテノホビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエムトリシタビン
と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物ま
たは薬学的に許容されるその塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマレート、
テノホビルジソプロキシルヘミフマレートまたはテノホビルジソプロキシルおよび２００
ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書において開示されている通りの化合
物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（ＩＩ
）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（２５−Ｍ）、（２５ｂ）、（３９−Ｍ）
または（３９）の化合物）を、本明細書において提供される作用物質と、投薬量の各組合
せが具体的にかつ個々に列挙されている場合と同じ化合物の任意の投薬量で（例えば、５
０ｍｇから５００ｍｇまでの化合物）、組み合わせてよい。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物が、上述した通りの
１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の成分は、同時または逐次
レジメンとして投与される。逐次投与される場合、組合せは、２回またはそれより多い投
与で投与されてよい。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１つまたは複数
の追加の治療剤と、患者への同時投与のための単位剤形で、例えば、経口投与用の固体剤
形として、組み合わされる。
ある特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１つまたは複数
の追加の治療剤とともに投与される。本明細書において開示されている化合物の、１つま
たは複数の追加の治療剤との共投与は、概して、治療有効量の本明細書において開示され
ている化合物および１つまたは複数の追加の治療剤が両方とも患者の体内に存在するよう
な、本明細書において開示されている化合物および１つまたは複数の追加の治療剤の同時
または逐次投与を指す。
共投与は、単位投薬量の１つまたは複数の追加の治療剤の投与の前または後の、単位投
薬量の本明細書において開示されている化合物の投与、例えば、１つまたは複数の追加の
治療剤の投与の数秒、数分または数時間以内の、本明細書において開示されている化合物
の投与を含む。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本明細書において開示されてい
る化合物が最初に投与され、続いて、数秒または数分以内に、単位用量の１つまたは複数
の追加の治療剤が投与される。代替として、他の実施形態では、単位用量の１つまたは複
数の追加の治療剤が最初に投与され、続いて、数秒または数分以内に、単位用量の本明細
書において開示されている化合物が投与される。一部の実施形態では、単位用量の本明細
書において開示されている化合物が最初に投与され、続いて、数時間（例えば、１〜１２
時間）後に、単位用量の１つまたは複数の追加の治療剤が投与される。他の実施形態では
、単位用量の１つまたは複数の追加の治療剤が最初に投与され、続いて、数時間（例えば
、１〜１２時間）後に、単位用量の本明細書において開示されている化合物が投与される
。
一般的合成手順
一部の実施形態は、対象化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するために有用
なプロセスおよび中間体も対象とする。
ここで、実施形態の方法において有用な例示的な化学的実体について、本明細書におけ
るそれらの一般的調製のための例証的な合成スキームおよび次の具体例を参照することに
より、記述する。当業者ならば、本明細書における種々の化合物を取得するために、適宜
保護を行うまたは行わない反応スキームを介して、最終的に所望の置換基が担持されて、
所望の生成物が得られるように、出発物質が好適に選択され得ることを認識するであろう
。代替として、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを介して担持され、適宜
所望の置換基と置きかえることができる好適な基を用いることが必要なまたは望ましい場
合がある。さらに、当業者ならば、以下のスキームにおいて示される転換は、特定のペン
ダント基の官能性と適合性である任意の順序で実施されてよいことを認識するであろう。
本開示の化合物の代表的な合成を、以下のスキームおよび次の特定の例において記述す
る。スキーム１および２は、本発明のさらなる実施形態として提供され、式（Ｉａ）、（
Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）を有する化合物を調製す
るために使用された、ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ
）および（ＩＩＩａ）を有する追加の化合物を調製するために使用され得る、一般的方法
を例証するものである。方法論は、多種多様な官能基と適合性である。


保護されたジアミンａ１を、重炭酸ナトリウム等の弱塩基の存在下、水およびアルコー
ル系溶媒の混合物中で、置換ピロンｂ１と合わせることができる。強酸または水素化によ
る保護基Ｒｄの除去、続いて、ＤＢＵ等のより強い塩基とともに加熱後、三環(tricycle)
ｃ１が形成される。ｃ１を、塩基の存在下、アルキル化剤（ＭｅＩまたはＥｔＩ等）で処
理し、続いて、エステルの加水分解をして、化合物ｄ１を生成することができる。ｄ１を
、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ等のカップリング試薬の存在下、置換ベンジルアミン等のアミ
ンで処理して、ｅ１を生成することができる。ｅ１を、水素雰囲気の存在下、臭化マグネ
シウムまたは臭化リチウムまたはＰｄ炭素等の適切な試薬で脱保護して、ｆ１を得ること
ができる。


保護されたアミノ−ラクトールａ２を、重炭酸ナトリウム等の弱塩基の存在下、水およ
びアルコール系溶媒の混合物中で、置換ピロンｂ２と合わせて、中間体ｃ２を得ることが
できる。−Ｏ−Ｒｂによって表されるエステルの加水分解は、水酸化リチウムまたは水酸
化ナトリウム等の１当量の適切なヒドロキシド試薬を用いて遂行することができる。この
時点で、−Ｏ−Ｒｃによって表されるエステルのエステル交換反応は、リチウムイソプロ
ポキシド等の適切なアルコキシド試薬を使用して達成されてよく、その後、ＨＡＴＵまた
はＥＤＣＩ等の試薬および適切なベンジルアミンを用いるアミドカップリングにより、中
間体ｄ２を生成する。メタンスルホン酸等の強酸を使用するラクトール脱保護、続いて、
エチルアミンまたはメチルアミン等の第１級アミン（Ｒ１ＮＨ２）とともに加熱すること
により、三環ｅ２を生じさせる。ｅ２を、水素雰囲気の存在下、臭化マグネシウムまたは
臭化リチウムまたはＰｄ炭素等の適切な試薬で脱保護して、ｆ２を得ることができる。
下記の実施例は、本開示の化合物、すなわち、式（Ｉａ）の化合物：


［式中、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義された通りである］を作製する種々
の方法を例証するものである。当業者ならば、同様の方法によって、または当業者に公知
である他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を作製できることが理解さ
れる。当業者ならば、後述されるのと同様の様式で、以下で具体的には例証されていない
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の他の化
合物を、適切な出発成分を使用することおよび必要に応じて合成のパラメーターを変更す
ることによって作製できるであろうことも理解される。概して、出発成分は、Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉ
ｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ
ＵＳＡ等の供給源から入手するか、または当業者に公知の供給源（例えば、Advanced Or
ganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、第５版（Wiley、２０
００年１２月）を参照）に従って合成するか、または本明細書において記述されている通
りに調製してよい。
下記の実施例は、例証を目的として提供されるものであり、限定するものではない。
（実施例１）
化合物１の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の反
応物１−Ａ（０．１６５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１−Ｂ（０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏ
ｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で
終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、水で２回洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いる
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３９７。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の反応物１−Ｃ（０．１１ｇ、０
．２７ｍｍｏｌ）を入れた。ＮａＨ（０．０３３ｇ、鉱油中６０％、０．８１ｍｍｏｌ）
を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．０４ｇ、０
．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。水（０
．５ｍｌ）を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌して、エステ
ルを加水分解し、酸を形成した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、溶液を濃縮して溶媒を完
全に除去し、粗製の１−Ｄをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：３８３。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の反応物１−Ｄ（ステップ２か
らの粗製物、０．２７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０
．０８４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および
ＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回
洗浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、
ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して
、１−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５２６。
ステップ４
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物１−Ｅ（０．０３ｇ、０
．０６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残留
物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ中０から２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ
（１２ｇのカラム、カートリッジ使用）により精製して、化合物１を得た。1H NMR (40
0 MHz, クロロホルム-d) δ 10.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H),
6.58 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73
(td, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.25 (m, 1H), 3.03 (s, 3H),
2.83 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 1.78 (m, 4 H),
1.76 - 1.21 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -109.17 (t
, J = 8.3 Hz, 1F), -112.03 (t, J = 7.0 Hz, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４３６。
（実施例２）
化合物２の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の反
応物２−Ａ（０．３３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、１−Ｂ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およ
びＮａＨＣＯ３（０．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で終夜撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、水で２回洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３９７。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の反応物２−Ｃ（０．２２ｇ、０
．５４ｍｍｏｌ）を入れた。ＮａＨ（０．０６６ｇ、鉱油中６０％、１．６２ｍｍｏｌ）
を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．０８ｇ、０
．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温でさらに５分間撹拌した。
水（０．５ｍｌ）を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌して、
エステルを加水分解し、酸を形成した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、溶液を濃縮して溶
媒を完全に除去し、粗製の２−Ｄをさらに精製することなく次のステップに使用した。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：３８３。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の反応物２−Ｄ（ステップ２か
らの粗製物、０．５４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０
．１６８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＨ
ＡＴＵ（０．４０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した
。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗
浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
２−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５２６。
ステップ４
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物２−Ｅ（０．０３ｇ、０
．０６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残留
物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦｌ
ａｓｈ（１２ｇのカラム、カートリッジ使用）により精製して、化合物２を得た。1H NM
R (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s,
1H), 7.26 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 2H), 4.66 (d, J =
5.7 Hz, 2H), 3.83 (td, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.42 (m, 1
H), 3.13 (s, 3H), 2.90 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 1H), 2.07
(dd, J = 43.2, 12.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.26 (m, 4H). 19F NMR (376 MH
z, クロロホルム-d) δ -109.35 (m, 1F), -112.49 (m, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４３６。
（実施例３）
化合物３の調製

ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中の反
応物３−Ａ（０．６６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１−Ｂ（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およ
びＮａＨＣＯ３（０．９７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で終夜撹
拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水で２回洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３９７。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の反応物３−Ｃ（０．１１ｇ、０
．２７ｍｍｏｌ）を入れた。ＮａＨ（０．０３３ｇ、鉱油中６０％、０．８１ｍｍｏｌ）
を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．０４ｇ、０
．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温でさらに５分間撹拌した。
水（０．５ｍｌ）を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌して、
エステルを加水分解し、酸を形成した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、溶液を濃縮して溶
媒を完全に除去し、粗製の３−Ｄをさらに精製することなく次のステップに使用した。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：３８３。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の反応物３−Ｄ（ステップ２か
らの粗製物、０．２７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０
．０８４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および
ＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回
洗浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、
ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して
、３−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５２６。
ステップ４
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物３−Ｅ（０．１０ｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残留
物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦｌ
ａｓｈ（１２ｇのカラム、カートリッジ使用）により精製して、化合物３をシスエナンチ
オマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 1
0.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H)
, 4.80 - 4.31 (m, 3H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3 H),
1.97 (s, 1H), 1.87 - 1.62 (m, 3H), 1.43 (d, J = 37.9 Hz, 4H). 1
9F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.89 , -108.61 - -110.08 (m, 1 F),
-112.47 (t, J = 7.2 Hz, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測
値：４３６。
（実施例４）
化合物４の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中の反
応物４−Ａ（１．８６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、１−Ｂ（３．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およ
びＮａＨＣＯ３（１．４５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で終夜撹
拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水で２回洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍｌ
）に溶解し、室温で３時間撹拌してＢｏｃ保護基を除去した。反応混合物を再度濃縮した
。残留物およびＤＢＵ（６．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、５０℃に２
０分間加熱した。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３９７。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の反応物４−Ｃ（０．４ｇ、１
．０ｍｍｏｌ）を入れた。ＮａＨ（０．０８ｇ、鉱油中６０％、２．０ｍｍｏｌ）を反応
混合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．１４２ｇ、１．０
ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温でさらに５分間撹拌した。水（１
ｍｌ）を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌して、エステルを
加水分解し、酸を形成した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、溶液を濃縮して溶媒を完全に
除去し、粗製の４−Ｄをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：３８３。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の反応物４−Ｄ（ステップ２か
らの粗製物、１．０ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０．
３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ
（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混
合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、飽
和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−
ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−Ｅを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５２６。
ステップ４
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物４−Ｅ（０．１０ｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残留
物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦｌ
ａｓｈ（１２ｇのカラム、カートリッジ使用）により精製して、化合物４を得た。1H NM
R (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H),
8.37 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 - 4.31 (m, 3H), 3.
99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 3 H), 1.97 (s, 1H), 1.87 - 1.62
(m, 3H), 1.43 (d, J = 37.9 Hz, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)
δ -108.61 - -110.08 (m, 1F), -112.47 (t, J = 7.2 Hz, 2F).ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４３６。
（実施例５）
化合物５の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の反応物４−Ｃ（０．４ｇ、１
．０ｍｍｏｌ）を入れた。ＮａＨ（０．２ｇ、鉱油中６０％、５．０ｍｍｏｌ）を反応混
合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．３２ｇ、２．
０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温でさらに５分間撹拌した。水（
１ｍｌ）を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌して、エステル
を加水分解し、酸を形成した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、溶液を濃縮して溶媒を完全
に除去し、粗製の５−Ｂをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：３９７。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の反応物５−Ｂ（ステップ２か
らの粗製物、１．０ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０．
３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ
（０．７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混
合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、飽
和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−
ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−Ｃを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５４０。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物５−Ｃ（０．１０ｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残留
物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦｌ
ａｓｈ（１２ｇのカラム、カートリッジ使用）により精製して、化合物５を得た。1H NM
R (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H),
8.35 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 9.3, 7.9 Hz, 2H), 4.69 - 4.43 (m, 2
H), 4.29 (m, 1H), 4.06 - 3.79 (m, 2H), 3.31 - 3.01 (m, 1H), 2.18
(s, 1H), 1.98 - 1.58 (m, 3H), 1.61 - 1.34 (m, 4H), 1.14 (t, J =
7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -109.37 (m, 1F) , -111
.01 - -114.55 (m, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４５
０。
（実施例６）
化合物６の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、メタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の反
応物６−Ａ（０．７０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、６−Ｂ（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およ
びＮａＨＣＯ３（０．６９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で終夜撹拌
した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水で２回洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：２９３。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の反応物６−Ｃ（０．１ｇ、０
．３４ｍｍｏｌ）を入れた。ＮａＨ（０．０４１ｇ、鉱油中６０％、１．０ｍｍｏｌ）を
反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．１ｇ、０．６
８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温でさらに５分間撹拌した。水（
０．５ｍｌ）を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌して、エス
テルを加水分解し、酸を形成した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、溶液を濃縮して溶媒を
完全に除去し、粗製の６−Ｄをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：２９３。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の反応物６−Ｄ（ステップ２か
らの粗製物、０．２７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０
．０８８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および
ＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回
洗浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、
ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して
、６−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４３６。
ステップ４
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（５ｍＬ）中の反応物６−Ｅ（０．０
５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を入
れた。反応混合物を５０℃に加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ塩
酸（４ｍＬ）を添加した。若干の水（約５ｍＬ）を添加し、形成された固体を濾過し、水
で洗浄した。固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物６を得た。1H NMR (40
0 MHz, クロロホルム-d) δ 10.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.79 - 6.54
(m, 2H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.01 (td, J = 10.5, 7.0 Hz, 1
H), 3.72 (td, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.68 - 2.41 (m
, 1H), 2.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 3H), 2.02 - 1.
73 (m, 1H).19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -109.17(m, 1F) , -1
12.02 (t, J = 7.0 Hz, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値
：４２２。
（実施例７）
化合物７の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の反応物７−Ａ（０．１ｇ、０．
３３ｍｍｏｌ；７−Ａは、１−Ｂの代わりに６−Ｂを使用して１−Ｃと同様の方法で調製
した）を入れた。ＮａＨ（０．０６ｇ、鉱油中６０％、１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に
添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフ
ルオロメタンスルホネート（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反
応混合物を室温でさらに５分間撹拌した。水（１ｍｌ）を滴下添加した。反応混合物を室
温で１０分間撹拌して、エステルを加水分解し、酸を形成した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化し
た後、溶液を濃縮して溶媒を完全に除去し、粗製の７−Ｂをさらに精製することなく次の
ステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：３７５。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の反応物７−Ｂ（ステップ１から
の粗製物、０．３３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０．
１３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴ
Ｕ（０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反
応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し
、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−
Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５１８。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（５ｍＬ）中の反応物７−Ｃ（０．０
２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入
れた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ
塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水を添加し（約５ｍＬ）、形成された固体を濾過し、
水で洗浄した。固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物７を得た。1H NMR (
400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.58 (dd, J
= 8.7, 7.5 Hz, 2H), 4.79 (dd, J = 15.9, 8.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J
= 5.6 Hz, 2H), 3.78 (ddd, J = 15.0, 11.7, 6.1 Hz, 2H), 3.59 (td,
J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H),
2.03 (dd, J = 37.1, 9.3 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H)
, 1.39 (q, J = 9.9, 7.5 Hz, 3H).19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d)
δ -69.01 (t, J = 8.5 Hz, 3F), -109.05 (t, J = 7.7 Hz, 1F), -112.
05 (t, J = 7.0 Hz, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：
５０４。
（実施例８）
化合物８の調製


ステップ１
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の反応物８−Ａ（２．０ｇ、
１７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を入れた。
反応混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル（３．２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を
反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃
縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、８−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；
実測値：２５２。
ステップ２
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の反応物８−Ｂ（１．６ｇ、
６．４ｍｍｏｌ）、安息香酸（１．２４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホス
フィン（３．６７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を０℃まで冷却した。Ｄ
ＩＡＤ（３．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で終
夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３５６。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の反
応物８−Ｃ（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。１Ｎ ＫＯＨ（２ｍＬ）を反応混
合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、
溶液を濃縮して溶媒を完全に除去し、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：２５２。
ステップ４
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の反応物８−Ｄ（１．０ｇ、
４．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．９４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホ
スフィン（２．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＩ
ＡＤ（１．７７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜
撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３８１。
ステップ５
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（２０ｍＬ）中の反応物８−Ｅ（１．２
ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を入れた。ヒドラジン水和物（０．７９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を
反応混合物に添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷
却した。濾過して固体を除去した後、濾液を高真空下で１時間濃縮した。粗製の８−Ｆを
さらに精製および特徴付けすることなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：２５１。
ステップ６
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の反応物８−Ｆ（０．７ｇ、
２．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反
応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーにより精製して、８−Ｇを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３５１。
ステップ７
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（２０ｍＬ）中の反応物８−Ｇ（０．２
３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を入れた。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０５ｇ）を反応混合物に
添加した。反応混合物をＨ２下で１時間撹拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を高
真空下で１時間濃縮した。粗製の８−Ｈをさらに精製および特徴付けすることなく次のス
テップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：２１７。
ステップ８
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の反
応物８−Ｈ（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、６−Ｂ（０．１４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）お
よびＮａＨＣＯ３（０．１１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で終夜撹
拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水で２回洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３．３ｍ
ｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌してＢｏｃ保護基を除去した。反応混合物を再度濃縮し
た。残留物およびＤＢＵ（０．４９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解
し、５０℃まで２０分間加熱した。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用い
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−Ｊを得た。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３０９。
ステップ９
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の反応物８−Ｊ（０．０１ｇ、０
．１６ｍｍｏｌ）を入れた。ＮａＨ（０．０３２ｇ、鉱油中６０％、０．８ｍｍｏｌ）を
反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロ
エチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０７５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を室温でさらに５分間撹拌した。水（１ｍｌ）を反応混合物に滴下添加した
。反応混合物を室温で１０分間撹拌して、エステルを加水分解し、酸を形成した。１Ｎ
ＨＣｌで酸性化した後、溶液を濃縮して溶媒を完全に除去し、粗製の８−Ｋをさらに精製
することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実
測値：３７７。
ステップ１０
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の反応物８−Ｋ（ステップ１から
の粗製物、０．１６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０．
０６４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴ
Ｕ（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反
応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）で洗
浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
８−Ｌを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５２０。
ステップ１１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（５ｍＬ）中の反応物８−Ｌ（０．０
２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入
れた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ
塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水を添加し（約５ｍＬ）、形成された固体を濾過し、
水で洗浄した。固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物８を得た。1H NMR (
400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.66 (t, J
= 8.2 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz,
2H), 4.41 - 4.12 (m, 1H), 3.90 (d, J = 63.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.4
8 (m, 2H), 2.53 - 2.20 (m, 2H), 1.94 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 1.63
(s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.01 (t, J = 8.3 Hz
, 3F), -109.04 (d, J = 8.7 Hz, 1F), -112.07 (d, J = 7.1 Hz, 2F).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：５０６。
（実施例９）
化合物９の調製


ステップ１
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の反応物９−Ａ（２．０ｇ、
１７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を入れた。
反応混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル（３．２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を
反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃
縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、９−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；
実測値：２５２。
ステップ２
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３４ｍｌ）中の反応物９−Ｂ（２．０ｇ、
８．０ｍｍｏｌ）を入れた。デスマーチンペルヨージナン（４．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）
を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗
製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより
精製して、９−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：２５
０。
ステップ３
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の反応物９−Ｃ（１．０ｇ、
４．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルスルフィンイミド（０．５８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を
入れた。チタンエトキシド（１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応
混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（２ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物をセライトパッドに通して濾過し
た。濾液を濃縮して溶媒を完全に除去し、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、９−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：３５３。
ステップ４
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の反応物９−Ｄ（０．５ｇ、
１．４ｍｍｏｌ）およびジフルオロメチルフェニルスルホネート（difluomethyl phenyl
sulfonate）（０．２８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を−７８℃まで
冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ、３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した
。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希
釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。層分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮
し、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
により精製して、９−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値
：５４５。
ステップ５
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）中の反応物９−Ｅ（１．７
ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＨＰＯ３（４．４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を入れた。
反応混合物を−２０℃まで冷却した。Ｎａ／Ｈｇ（４．２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を反応
混合物に添加した。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を別のフラスコに
注いだ。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、９−Ｆを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋；実測値：４０５。
ステップ６
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（２０ｍＬ）中の反応物９−Ｆ（０．６
２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れた。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１２ｇ）を反応混合物に添
加した。反応混合物をＨ２下で１時間撹拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を高真
空下で１時間濃縮した。粗製の９−Ｇをさらに精製および特徴付けすることなく次のステ
ップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：２７１。
ステップ７
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の反
応物９−Ｇ（０．３９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、１−Ｂ（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）
およびＮａＨＣＯ３（０．２４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で終夜
撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水で２回洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ
）に溶解し、室温で３時間撹拌してＢｏｃ保護基を除去した。反応混合物を再度濃縮した
。残留物およびＤＢＵ（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、
５０℃まで２０分間加熱した。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、９−Ｉを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４４９。
ステップ８
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の反応物９−Ｉ（０．０８ｇ、
０．１８ｍｍｏｌ）を入れた。ＮａＨ（０．０２２ｇ、鉱油中６０％、０．５４ｍｍｏｌ
）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．０５ｇ、
０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに５分間撹拌した。水（０．５ｍ
ｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌して、エステルを加水分解し、酸を
形成した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、溶液を濃縮して溶媒を完全に除去し、粗製の９
−Ｊをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４３５。
ステップ９
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物９−Ｊ（ステップ１から
の粗製物、０．１８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０．
０３３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴ
Ｕ（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反
応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し
、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、９−
Ｋを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５７８。
ステップ１０
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物９−Ｋ（０．０２ｇ、０
．０４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残留
物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦｌ
ａｓｈ（１２ｇのカラム、カートリッジ使用）により精製して、化合物９を得た。1H NM
R (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 2H), 6.
13 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.85 (m, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H
), 4.15 - 3.86 (m, 2H), 3.74 - 3.47 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.51 (
d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, メタ
ノール-d4) δ -110.68 (m, 1F), -114.27 (t, J = 7.3 Hz, 2F), -128.99
(dd, J = 288.0, 54.2 Hz, 1F), -132.26 (dd, J = 288.0, 54.5 Hz, 1
F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４８８。
（実施例１０）
化合物１０の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の反応物１０−Ａ（０．１５ｇ、
０．４９ｍｍｏｌ、１０−Ａの合成は実施例３５に例示されている）を入れた。ＮａＨ（
０．０８２ｇ、鉱油中６０％、２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を
室温で５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を
室温でさらに５分間撹拌した。水（０．５ｍｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１０
分間撹拌して、エステルを加水分解し、酸を形成した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、溶
液を濃縮して溶媒を完全に除去し、粗製の１０−Ｂをさらに精製することなく次のステッ
プに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：３０９。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物１０−Ｂ（ステップ１か
らの粗製物、０．２７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０
．０４３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＨ
ＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した
。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗
浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
１０−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４５２。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（５ｍＬ）中の反応物１０−Ｃ（０．
０１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０１ｇ、０．０５８ｍｍｏ
ｌ）を入れた。反応混合物を５０℃に加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却し
、１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水（約５ｍＬ）を添加し、形成された固体を濾
過し、水で洗浄した。固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物１０を得た。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.05 - 6.79 (m, 2H),
4.66 (s, 2H), 4.63 - 4.42 (m, 1H), 4.25 (td, J = 12.1, 5.8 Hz,
2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H),
3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.51 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.5
9 (d, J = 12.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -110.71
(ddd, J = 8.9, 6.2, 2.7 Hz, 1F), -114.26 (t, J = 7.1 Hz, 2F).Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４３８。
（実施例１１）
化合物１１の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物１０−Ｂ（０．０７５ｇ
、０．２４ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０
．０４７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＨ
ＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した
。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗
浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
１１−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４６８。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（５ｍＬ）中の１１−Ｂ（０．０３ｇ
、０．０６４ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を
入れた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、１
Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水（約５ｍＬ）を添加し、形成された固体を濾過し
、水で洗浄した。固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物１１を得た。1H NM
R (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.4, 6.0
Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.51 (dd,
J = 10.9, 4.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.07 (m, 2H), 3.78 (td, J = 10.7,
4.6 Hz, 1H), 3.60 (td, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.8
Hz, 1H), 3.08 (s, 3 H), 2.58 (ddt, J = 14.4, 4.2, 2.0 Hz, 1H),
2.03 (qd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ
-117.31(s, 1F) , -119.84 (d, J = 7.8 Hz,1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４５４。
（実施例１２）
化合物１２の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の反応物１０−Ａ（０．１ｇ、０
．３２ｍｍｏｌ）を入れた。ＮａＨ（０．０６４ｇ、鉱油中６０％、１．６ｍｍｏｌ）を
反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＥｔＩ（０．１ｇ、０．６
４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温でさらに５分間撹拌した。水（
０．５ｍｌ）を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌して、エス
テルを加水分解し、酸を形成した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、溶液を濃縮して溶媒を
完全に除去し、粗製の１２−Ｂをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：３２３。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物１２−Ｂ（０．０７５ｇ
、０．２３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０．０４１ｇ
、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０
．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合
物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、飽和
ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２−Ｃを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４６６。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（５ｍＬ）中の反応物１２−Ｃ（０．
０３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０３ｇ、０．１７４ｍｍｏ
ｌ）を入れた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷却
し、１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水（約５ｍＬ）を添加し、形成された固体を
濾過し、水で洗浄した。次いで、固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物１２
を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (s, 1H), 6.89 (dd, J
= 9.0, 7.9 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1
H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (
m, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m,
2H), 1.21 (dt, J = 17.1, 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノー
ル-d4) δ -109.27 - -111.99 (m, 1F), -114.23 (t, J = 7.1 Hz, 2F).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４５２。
（実施例１３）
化合物１３の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物１２−Ｂ（０．０４ｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．
０２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＨ
ＡＴＵ（０．０９４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回
洗浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、
ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して
、１３−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４８３。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（３ｍＬ）中の反応物１３−Ｂ（０．
０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０１５ｇ、０．０８１ｍ
ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで
冷却し、１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水（約５ｍＬ）を添加し、形成された固
体を濾過し、水で洗浄した。次いで、固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物
１３を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (s, 1H), 7.38 (td,
J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.66 (s,
2H), 4.50 (dd, J = 11.0, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (qd, J = 11.5, 4.6 H
z, 2H), 4.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 3H), 3.65 - 3.
48 (m, 2H), 2.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.21 (q, J = 7.0 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -117.31(s, 1F) , -119.84 (d, J
= 7.8 Hz,1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４６９。
（実施例１４）
化合物１４の調製


ステップ１
２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の反応物９−Ｄ（０．６ｇ、
１．７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を−７８℃まで冷却した。メチルリチウム（３．
８６ｍＬ、ジエチルエーテル中１．１４Ｍ、４．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。
反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し
、水（５ｍＬ）でクエンチした。層分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、
粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、１４−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：
３６９。
ステップ２
１００ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（１０ｍＬ）中の反応物１４−Ｂ（０．
１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を入れた。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０３ｇ）を反応混合物
に添加した。反応混合物をＨ２下で１時間撹拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を
高真空下で１時間濃縮した。粗製の１４−Ｃをさらに精製および特徴付けすることなく次
のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：２３５。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の反応物
１４−Ｃ（０．０８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１４−Ｄ（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ
）およびＮａＨＣＯ３（０．０６４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温
で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、水で２回洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに溶
解し、２時間撹拌した。反応混合物を再度濃縮した。残留物およびＤＢＵ（０．１５ｇ、
１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、５０℃まで２０分間加熱した。濃縮し
た後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、１４−Ｅを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実
測値：４１３。
ステップ４
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の反応物１４−Ｅ（０．０５ｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）を入れた。ＮａＨ（０．０１４ｇ、鉱油中６０％、０．３６ｍｍｏｌ
）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．０３４ｇ
、０．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温でさらに５分間撹拌し
た。水（０．５ｍｌ）を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し
て、エステルを加水分解し、酸を形成した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、溶液を濃縮し
て溶媒を完全に除去し、粗製の１４−Ｆをさらに精製することなく次のステップに使用し
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：３９９。
ステップ５
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物１４−Ｆ（０．０４８、
０．１２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン（０．０３３ｇ、
０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１
８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を
濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、飽和ＮＨ
４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−Ｇを得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５４２。
ステップ６
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物１４−Ｇ（０．０７ｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残
留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦ
ｌａｓｈ（１２ｇのカラム、カートリッジ使用）により精製して、化合物１４を得た。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0,
7.9 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 3.86
(dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 29.8, 11.8 Hz, 2H), 3.1
1 (s, 3H), 2.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 1H), 1.33
(s, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -109.24 - -112.06 (m,
1F), -114.26 (t, J = 7.2 Hz, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］＋実測値：４５２。
（実施例１５）
化合物１５の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物１５−Ａ（０．０１５ｇ
、０．０４７ｍｍｏｌ、１５−Ａの合成は実施例４１に記載されている）、（５−クロロ
−２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．００９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（０．０６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０３５ｇ、０．０９ｍ
ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４８３。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（３ｍＬ）中の反応物１５−Ｂ（０．
０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０１５ｇ、０．０８１ｍ
ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで
冷却し、１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水（約５ｍＬ）を添加し、形成された固
体を濾過し、水で洗浄した。次いで、固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物
１５を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 7.50 (t,
J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.34
(d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 2H), 3.94 (d,
J = 4.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 2H), 3.50 (dt, J = 14.2, 7.0 Hz
, 1H), 2.35 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.
2 Hz, 3H).19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -115.23 (q, J = 8.2 H
z, 1F), -117.95 (d, J = 8.6 Hz, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋実測値：４６９。
（実施例１６）
化合物１６の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物１５−Ａ（０．０１５ｇ
、０．０４７ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（０．０
０８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡ
ＴＵ（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した
。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗
浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
１６−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４６５。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（３ｍＬ）中の反応物１６−Ｂ（０．
０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０１５ｇ、０．０８１ｍ
ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで
冷却し、１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水（約５ｍＬ）を添加し、形成された固
体を濾過し、水で洗浄した。次いで、固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物
１６を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 7.46 - 7
.27 (m, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 4.78 (dt, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H)
, 4.68 (s, 2H), 4.34 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 2H),
4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 2.
31 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
. 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -123.45 (s, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４５１。
（実施例１７）
化合物１７の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物１５−Ａ（０．０１５ｇ
、０．０４７ｍｍｏｌ）、（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタンアミン（０．０
０８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡ
ＴＵ（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した
。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗
浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
１７−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４６６。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（３ｍＬ）中の反応物１７−Ｂ（０．
０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０１５ｇ、０．０８１ｍ
ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで
冷却し、１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水（約５ｍＬ）を添加し、形成された固
体を濾過し、水で洗浄した。次いで、固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物
１７を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.58 (s, 1H), 8.47 (s
, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 6.92 (td, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 4.68
- 4.52 (m, 2H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.24 (t, J = 14.9 Hz, 1H),
4.15 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.77 - 3.
58 (m, 2H), 3.42 (dq, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 10.7 H
z, 1H), 2.11 - 1.85 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (
376 MHz, クロロホルム-d) δ -120.46 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1F), -1
34.38 - -136.34 (m,1F), -140.61 - -145.04 (m, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４５２。
（実施例１８）
化合物１８の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物１５−Ａ（０．０１５ｇ
、０．０４７ｍｍｏｌ）、（２，３−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．００７ｇ
、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応
混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、
飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン
−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８−
Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４４８。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（３ｍＬ）中の反応物１８−Ｂ（０．
０２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０１５ｇ、０．０８１ｍｍ
ｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷
却し、１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水（約５ｍＬ）を添加し、形成された固体
を濾過し、水で洗浄した。次いで、固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物１
８を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.62 (d, J = 6.5 Hz,
1H), 8.52 (s, 1H), 7.20 - 6.97 (m, 3H), 4.86 - 4.59 (m, 2H), 4.43
(dt, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.06 (m, 2H), 4.00 (d, J =
17.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.53 (m, 2H), 3.43 (dq, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H
), 2.39 - 2.16 (m, 1H), 1.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.26 (t, J =
7.2 Hz, 3H).19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -138.97 (ddd, J
= 20.8, 9.7, 5.1 Hz, 1F), -143.93 (dt, J = 20.7, 6.5 Hz, 1F).ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４３４。
（実施例１９）
化合物１９の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物１５−Ａ（０．０１５ｇ
、０．０４７ｍｍｏｌ）、（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタンアミン（０．０
０８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡ
ＴＵ（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した
。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗
浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、
１９−Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４６６。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（３ｍＬ）中の反応物１９−Ｂ（０．
０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０１５ｇ、０．０８１ｍ
ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで
冷却し、１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水（約５ｍＬ）を添加し、形成された固
体を濾過し、水で洗浄した。次いで、固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物
１９を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.59 (t, J = 5.9 Hz,
1H), 8.48 (s, 1H), 7.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (tdd, J = 9.1
, 6.9, 2.1 Hz, 1H), 4.81 - 4.53 (m, 2H), 4.43 (dt, J = 10.7, 4.1
Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 4.15 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H),
4.00 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.43 (dq, J = 14
.1, 6.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.13 (m, 1H), 1.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H),
1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -1
34.81 - -137.16 (m, 1F), -139.27 (dt, J = 20.1, 7.0 Hz, 1F), -158.5
6 - -162.98 (m, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４５２
。
（実施例２０）
化合物２０の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の反応物１５−Ａ（０．０１５ｇ
、０．０４７ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．００７ｇ
、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応
混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、
飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン
−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０−
Ｂを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４４８。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、アセトニトリル（３ｍＬ）中の反応物２０−Ｂ（０．
０２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０１５ｇ、０．０８１ｍｍ
ｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１０分後、反応混合物を０℃まで冷
却し、１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を添加した。追加の水（約５ｍＬ）を添加し、形成された固体
を濾過し、水で洗浄した。次いで、固体をバイアルに移し、終夜凍結乾燥して、化合物２
０を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.79 - 10.57 (m, 1H),
8.57 (s, 1H), 7.22 - 6.96 (m, 3H), 4.58 (qd, J = 15.2, 5.9 Hz, 2H
), 4.46 (dt, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4
.15 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 2H), 3.80 - 3.58
(m, 2H), 3.43 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 12.6, 8
.4 Hz, 1H), 1.97 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -137.90 (ddd, J = 21.2, 11.0,
7.5 Hz, 1F), -139.18 - -141.35 (m, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４３４。
（実施例２１）
化合物２１の調製


ステップ１
（Ｒ）−ベンジル（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）カルバメート（３．２
９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、トルエンから蒸発により共沸乾燥させ、ジクロロメタン（
２５ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃浴中で冷却すると、結果として沈殿が生じた。混
合物をほぼ均質になるまで加温し、反応混合物を−７８℃まで再冷却しながらＤＩＢＡＬ
−Ｈ（２９．４ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。追加のジク
ロロメタン（１０ｍＬ）を添加して均質性を維持した。反応混合物を−７８℃で２時間撹
拌し、次いで酢酸エチル（２〜３ｍＬ）の添加によりクエンチした。その後、ロッシェル
塩（２０ｍＬ、飽和水溶液）を添加し、混合物を室温に加温した。酢酸エチルと水との間
で分配した後、追加のロッシェル塩溶液を添加して、均質な二相層を得た。層を分離し、
水性物を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、粗ラクトール２１−Ａをジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ２
ラクトール２１−Ａ（３．１８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をメタノール（６５ｍＬ）に溶
解し、メタンスルホン酸（０．０４４ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物
に蓋をし、室温で撹拌した。１６時間後、溶媒の約半分を真空中で除去し、残った溶液を
酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）との間で分配した。層を分離し、有機層を
水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空中で
除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％酢酸エチ
ル：ヘキサン）により精製して、所望のケタール２１−Ｂを得た。
ステップ３
ケタール２１−Ｂ（２．１４ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素を丸
底フラスコ内で合わせ、窒素でパージし、エタノール（３５ｍＬ）中に懸濁させた。反応
混合物を水素ガス（バルーンによる）で３回真空パージし、室温で１と３／４時間撹拌し
た。窒素で数回真空パージした後、混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケーキをメ
タノールで数回洗浄し、得られた溶液を約２０ｍＬの容量にまで慎重に濃縮した。この粗
アミノ−ケタール２１−Ｃの溶液を粗製のまま次のステップに持ち越した。
ステップ４
エタノール（約２０ｍＬ）中のアミノ−ケタール２１−Ｃ（８．５ｍｍｏｌ）を水（２
０ｍＬ）で希釈し、ジメチル３−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２，５−ジカル
ボキシレートである６−Ｂ（２．０６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１
．４３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して橙色
固体を得た。残留物をメタノール中に再懸濁させ、５０℃で１６時間撹拌した。冷却した
後、溶媒の大部分を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物
を分離し、水性物を酢酸エチルで再度抽出した。水性物を塩化ナトリウム（固体）で処理
し、酢酸エチルおよび２−ブタノールで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ジエステル２１−Ｅを得た。
ステップ５
粗ジエステル２１−Ｅ（２．１５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）およびメ
タノール（４ｍＬ）に溶解し、約２分間にわたって水酸化リチウム（２．３６ｍＬ、２Ｍ
水溶液、４．７２ｍｍｏｌ）で処理した。２０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル
（４０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１２．６ｍＬ、０．５Ｍ水溶液）で慎重にクエンチした
。層を分離した後、水層をブラインで処理し、酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗カルボン酸を得た：ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３２８．１０；実
測値：３２８．０。
粗カルボン酸中間体（２．１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロ
ベンジルアミン（１．１４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解
し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２４ｇ、９．６ｍｍｏｌ
）およびＨＡＴＵ（２．６８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した
後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌおよび水で洗浄
した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（０〜４０％酢酸エチル：ジクロロメタン）により、所望のアミド２１−Ｆを得
た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
４７１．１４；実測値：４７１．１。
ステップ６
アセトニトリル（３．６ｍＬ）と酢酸（０．４ｍＬ）との混合物中のアミド２１−Ｆ（
０．４７６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（０．０２０ｍＬ、０．３０ｍ
ｍｏｌ）で処理した。反応混合物に蓋をし、７５℃浴中で撹拌した。１８時間後、水（０
．０４０ｍＬ）を添加し、混合物を７５℃でさらに１６時間撹拌して、粗ラクトール２１
−Ｇを得た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：４５７．１２；実測値：４５７．１。
ステップ７
ステップ６からの粗ラクトール溶液の一部（１ｍＬ溶液、０．２５ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリル（１ｍＬ）で希釈し、シクロプロピルアミン（０．０６９ｍＬ、１．００ｍｍｏ
ｌ）で処理し、蓋をし、７５℃で撹拌した。３０分後、反応混合物を冷却し、アセトニト
リル（１ｍＬ）で希釈し、臭化マグネシウム（０．１２９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理し
た。混合物に蓋をし、５０℃で１５分間撹拌し、冷却し、ジクロロメタンと０．５Ｍ Ｈ
Ｃｌとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下
で濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の
勾配）により精製して、所望の化合物２１をエナンチオマーの混合物として得た。1H NM
R (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 10.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H),
8.50 (s, 1H), 7.35 - 7.04 (m, 2H), 5.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.
09 (dt, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.49 (dd, J =
14.6, 5.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.6
4 - 2.55 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 1H), 0.87
- 0.73 (m, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ
＋Ｈ］＋計算値：４５０．１３；実測値：４５０．２。
（実施例２２）
化合物２２の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の反
応物２２−Ａ（０．５０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、６−Ｂ（０．８０ｇ、２．３１ｍｍｏ
ｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．３９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で
終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水（２×）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
（１１ｍｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌して脱Ｂｏｃ化した。反応混合物を再度濃縮し
た。残留物およびＤＢＵ（１．５８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶
解した。５０℃に２０分間加熱した。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用
いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２−Ｃを得た。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３９９。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の反応
物２２−Ｃ（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を入れた。水中１Ｎ ＫＯＨ（１．０ｍＬ
）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化し
た後、溶液を濃縮して溶媒を完全に除去し、粗酸をさらに精製することなく次のステップ
に使用した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の粗酸（０．２５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフル
オロフェニルメタンアミン（０．０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６９ｇ
、１．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、室温で１時間
撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３
（２×）、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を
、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、２２−Ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５１４。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物２２−Ｄ（０．１０ｇ、
０．１９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残
留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦ
ｌａｓｈ（１２ｇのカラム、カートリッジ使用）により精製して、化合物２２を得た。1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.70 (s, 1H), 10.65 - 10.18 (m,
1H), 8.27 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H),
4.89 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 11.4, 2.6
Hz, 1H), 3.96 - 3.66 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.15 - 1.43 (m, 6H).
19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ 120.53 - -120.85 (m, 1F), -134.6
8 - -136.79 (m,1F), -142.26 - -144.11 (m, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４２４。
（実施例２３）
化合物２３の調製


ステップ１
２−メチル−ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアミド２１−Ｆ（０．１０２ｇ、０．２１７ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ中のリチウムイソプロポキシドの溶液（０．１１９ｍＬ、２Ｍ溶液、０．
２３９ｍｍｏｌ）で処理し、蓋をし、室温で撹拌した。数分後、ＴＨＦ中追加のリチウム
イソプロポキシド（０．１０９ｍＬ、２Ｍ溶液、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加した。３時
間後、反応混合物をジクロロメタンと０．５Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。層を分離し、
水層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮して、イソプロピルエステル２３−Ａを得、これを粗製のまま次のステップに
持ち込んだ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：４９９．１７；実測値：４９９．１。
ステップ２
イソプロピルエステル２３−Ａ（０．１０２ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル（１ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（０．００４ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸
（０．１ｍＬ）および水（０．００９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物
に蓋をし、７５℃で１６時間撹拌して、ラクトール２３−Ｂの粗溶液を得た：ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８５．１５；
実測値：４８５．１。
ステップ３
ステップ２からの粗ラクトール溶液の一部（０．５ｍＬ溶液、０．１ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル（０．３ｍＬ）で希釈し、メチルアミン（０．２００ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０
．４０ｍｍｏｌ）で処理し、蓋をし、５０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を冷却し
、臭化マグネシウム（０．０７４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に蓋をし、５
０℃で１５分間撹拌し、冷却し、ジクロロメタンと０．５Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。
有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した後、残留物を
分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配）により精製して、
所望の化合物２３をエナンチオマーの混合物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロ
ホルム-d) δ 10.34 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.66 (t, J = 8.3 Hz, 2H)
, 5.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.58 (m, 3H), 4.22 - 3.97 (m,
2H), 3.13 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 1H).ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２４．
１１；実測値：４２４．１。
（実施例２４）
化合物２４の調製


化合物２４は、最終ステップにおいてメチルアミンの代わりにプロピルアミンを７５℃
で使用して化合物２３と同様の方法で調製して、２４をエナンチオマーの混合物として得
た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H),
6.66 (t, J = 8.2 hz, 2H), 5.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.5
2 (m, 3H), 4.23 - 3.99 (m, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.40
(m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.87 - 1.56
(m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５２．１４；実
測値：４５２．１。
（実施例２５）
化合物２５ａおよび２５ｂの調製


ステップ１および２
ジエステル２１−Ｅ（３．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ほぼ溶解するまでＴＨＦ（
１４ｍＬ）およびメタノール（１１ｍＬ）中で撹拌した。水酸化リチウム（６．９７ｍＬ
、２Ｍ水溶液、１３．９ｍｍｏｌ）を約２時間かけて少量ずつ添加した。さらに１時間撹
拌した後、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（３５ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）
で処理した。有機層を分離した。水性物をブラインで処理し、酢酸エチルで再度抽出した
。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗酸を得、これを持
ち越した：
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ８の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３２８．１
０；実測値：３２８．１。
メチル−ＴＨＦ（６ｍＬ）中の粗酸（０．５００ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、リチウム
イソプロポキシドの溶液（メチル−ＴＨＦ中のイソプロパノール（０．３５１ｍＬ）をｎ
−ＢｕＬｉ（１．５２８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）で処理することにより調製した）に
０℃で添加した。反応混合物を室温に加温した。１６時間後、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ
と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせ
た有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望のイソプロピルエステル
２５−Ｊを得た：
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ８の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３５６．１
３；実測値：３５６．１。
ステップ３
イソプロピルエステル２５−Ｊ（０．５４３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および（３−クロ
ロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．３２６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル中に懸濁させ、ＤＩＥＡ（０．５４６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＨ
ＡＴＵ（０．６９７ｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に蓋をし、室温で
撹拌した。１６時間後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと０．５Ｍ ＨＣｌとの間で分配し
た。層を分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（
１０〜６０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、所望のアミド２５−Ｋを得た：Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５
１５．１４；実測値：５１５．２。
ステップ４および５
ステップ４および５は、最終ステップにおいてメチルアミンの代わりにエチルアミンを
使用して化合物２３のステップ２および３と同様の方法で行って、エナンチオマーの混合
物を得、これをＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム（ＥｔＯＨ）でのキラルＨＰＬＣに
より分離して、単一エナンチオマー２５ａおよび２５ｂを得た。
２５ａについて：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.40 (t
, J = 6.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.38 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H),
7.29 (td, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.26
- 5.14 (m, 1H), 4.68 - 4.48 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.64
- 3.42 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.16 (t
, J = 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ
５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５４．２；実測値：４５４．１。
２５ｂについて：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.40 (t
, J = 6.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (td,
J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.20 (td, J = 9
.8, 9.3, 5.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.63 - 3
.44 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.17 (t, J
= 7.1 Hz, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５の
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５４．２；実測値：４５４．１。
（実施例２６）
化合物２６ａおよび２６ｂの調製


化合物２６ａおよび２６ｂは、最終ステップにおいてメチルアミンの代わりにエチルア
ミンを使用して化合物２３と同様の方法で調製して、エナンチオマーの混合物を得、これ
をＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム（ＥｔＯＨ）でのキラルＨＰＬＣにより分離して
、単一エナンチオマー２６ａおよび２６ｂを得た。
２６ａについて：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.44 -
10.25 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.33 - 7.07 (m, 2H), 5.56 (d, J =
5.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.09 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 14.6, 5.2 Hz, 1H)
, 4.50 (dd, J = 14.2, 5.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.61 - 3
.42 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
.ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４
３８．１３；実測値：４３８．２。
２６ｂについて：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.35 (t
, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.56
(d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.19 (td, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 4.59 (dd,
J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.6, 5.7 Hz, 1H), 4.01 -
3.87 (m, 2H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.20 -
2.04 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３８．１３；実測値：４３８．２。
（実施例２７）
化合物２７の調製


ステップ１
イソプロピルエステル２５−Ｊ（０．２３２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、メタンスルホ
ン酸（０．０１３ｍＬ）および水（０．００２ｍＬ）を含有するアセトニトリル（１．８
ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）に溶解した。混合物に蓋をし、７５℃で撹拌した。１６
時間後、反応混合物を冷却して、所望のラクトール２７−Ｎを得、粗製のまま次のステッ
プに持ち越した：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ８の［Ｍ＋Ｈ］＋計
算値：３４２．１２；実測値：３４２．１。
ステップ２
前ステップからの粗ラクトール２７−Ｎ（０．１１９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液（約
１ｍＬ）を、炭酸カリウム（０．０９７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０
．４６７ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、蓋をし、５０℃で撹拌
した。５０分後、反応混合物を冷却し、ＴＦＡ（０．１３４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処
理した。混合物をシリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ：
ジクロロメタン）により精製して、酸２７−Ｏを得た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９５．０９；実測値：２９５．１。
ステップ３
酸２７−Ｏ（０．０４４ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および（３−クロロ−２，４−ジフ
ルオロフェニル）メタンアミン（０．０５３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中
に懸濁させ、ＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０６
８ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で数分間撹拌し、１０℃で貯
蔵した。３日後、粗アミドを臭化マグネシウム（０．０８３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処
理し、５０℃で１０分間撹拌した。追加分のアセトニトリル（１ｍＬ）および臭化マグネ
シウム（０．０４１ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で数分間撹拌した。冷却した後、反
応混合物をジクロロメタンと０．５Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。層を分離し、有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー（０〜１０％エタノール：ジクロロメタン）により、所望の生成物２７をエナンチ
オマーの混合物として得た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ６の［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４０．０８；実測値：４４０．２。
（実施例２８）
化合物２８の調製


ステップ１
水（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中の化合物２８−Ａ（５０１ｍｇ、２．５０
２ｍｍｏｌ）、ピロン１−Ｂ（８６５ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（
４２４ｍｇ、５．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。１．２５時間後、反応
混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。抽出物を水で洗浄した後、有機画
分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を真空中で３０分間乾燥させ
、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）で１時間処
理した。溶液を濃縮し、トルエン（×１）と共蒸発させ、真空中で３０分間乾燥させた。
トルエン（１５ｍＬ）中の残留物およびＤＢＵ（１．５ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）の混
合物を、１００℃浴で撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタンで溶解し
、溶液を濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチル−酢酸エチル中２０％メタノール
を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製して
、化合物２８−Ｃを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (s, 1H)
, 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 5.41 (d
, J = 10.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2
Hz, 3H), 4.14 (m, 1H), 2.45 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 1.80 (m, 4H),
1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２
Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８３．１６；実測値：３８３．２４。
ステップ２
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の反応物２８−Ｃ（５０ｍｇ、０．１
３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌し、１Ｎ ＫＯＨ（０．２６ｍＬ）を添加した。３
０分後、反応混合物を水で希釈し、エーテル（×１）で洗浄した。水性画分を１Ｎ ＨＣ
ｌ（０．３〜０．４ｍＬ）で酸性化した後、生成物をジクロロメタン（×３）で抽出した
。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、真空中で乾燥させて、粗酸を得
た。ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（
５ｍＬ）中の粗酸、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（２８ｍｇ、０．１７４ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。
３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、水（×１）、飽
和ＮａＨＣＯ３（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×
１）で抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残
留物を、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（
１２ｇのカラム）により精製して、化合物２８−Ｄを得た。1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 10.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.
32 (dddd, J = 12.2, 7.0, 4.5, 2.3 Hz, 3H), 6.74 - 6.60 (m, 2H), 6
.43 (s, 1H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.1 Hz, 1H
), 4.75 - 4.58 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.07 (t, J = 4.1 Hz, 1H),
2.31 (s, 1H), 2.11 - 1.77 (m, 5H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-
d) δ -109.05 (s, 1F), -111.85 (s, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２
６Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９８．１６；実測値：４９８．１０。
ステップ３
化合物２８−Ｄ（３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に室
温で溶解し、室温で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解
した。溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ（×１）で洗浄した後、水性画分をジクロロメタン（×２
）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
残留物を、溶離液としてジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％メタノールを使用す
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物
２８を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.35 (s, 1H), 10.47 (
t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.74 - 6.52 (m,
2H), 4.70 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.5, 5.6 Hz,
1H), 4.52 (td, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 1H), 2.32
(dq, J = 11.8, 7.6, 6.3 Hz, 1H), 2.22 - 1.97 (m, 3H), 1.90 (dq, J
= 17.2, 10.0, 8.1 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ
-108.93 (ddd, J = 15.1, 8.6, 6.0 Hz, 1F), -112.07 (t, J = 6.9 Hz,
2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：４０８．１２；実測値：４０８．１２。
（実施例２９）
化合物２９の調製


ステップ１
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物２８−Ｃ（１２９ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の混合物に
、６０％ＮａＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５分後、ＭｅＩ（０
．０３ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、水を混合物に
添加した（約３ｍＬ）。約１５分後、１Ｎ ＫＯＨ（０．５ｍＬ）を添加して加水分解を
完了させた。１０分後、反応混合物を水で希釈し、エーテル（×１）で洗浄した。水性画
分を１Ｎ ＨＣｌ（約１ｍＬ）で酸性化し、生成物をジクロロメタン（×３）で抽出した
。抽出物を水（×１）で洗浄した後、抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮
して、粗酸２９−Ｂを得た。ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１５８ｍｍｏｌ）を添加し
ながら、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の粗酸２９−Ｂ、２，４，６−トリフルオロベンジ
ルアミン（７５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５１３ｍ
ｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和
ＮＨ４Ｃｌ（×２）、水（×１）、飽和ＮａＨＣＯ３（×２）およびブライン（×１）で
洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１）で抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、１２６ｍｇの部
分的に精製された化合物２９−Ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２５
Ｆ３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１２．１８；実測値：５１２．１６。
ステップ２
部分的に精製された化合物２９−Ｃ（１２６ｍｇ）をＴＦＡ（１．５ｍＬ）に室温で溶
解し、室温で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残留物をＤＭＦに溶解した後、濾過し
た（約２．８ｍＬ）。溶液を分取ＨＰＬＣに注入した。所望の生成物の合わせた画分を濃
縮してアセトニトリルの大部分を除去し、生成物をジクロロメタン（×２）で抽出し、抽
出物を水（×１）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、化合物２９を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.79 (s, 1H), 10.42 (t, J = 5.
7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.78 - 6.45 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 14.5,
5.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.50 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.1
0 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.31 (dq, J = 14.0, 7.3 Hz,
1H), 2.10 (dt, J = 7.3, 4.4 Hz, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.76
(m, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -109.22 (p, J = 7.7
Hz, 1F), -111.83 - -112.22 (m, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０
Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２２．１３；実測値：４２２．１９。
（実施例３０）
化合物３０の調製


ステップ１
水（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中の化合物３０−Ａ（５５３ｍｇ、２．５５
６ｍｍｏｌ）、ピロン６−Ｂ（６１９ｍｇ、２．５５６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（
４３５ｍｇ、５．１７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。３０分後、反応混合物
を濃縮して溶媒の大部分を除去し、残留物をジクロロメタン（約４０ｍＬ）と混合し、激
しく撹拌した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥溶液を濃縮した。残留物をジクロロメ
タン（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理した。４０分後、
混合物を濃縮し、真空中で終夜乾燥させた。トルエン（１９ｍＬ）中の残留物およびＤＢ
Ｕ（１．９ｍＬ、１２．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で撹拌した。３０分後、反
応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンに溶解し、濃縮した。残留物を、溶離液とし
て酢酸エチル−酢酸エチル中２０％メタノールを使用するシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー（４０ｇのカラム）により精製して、不純な化合物３０−Ｃを得た。不純な化
合物３０−ＣをＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３０−Ｃをトリフ
ルオロ酢酸との１：１混合物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ
9.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.51 (dt, J = 12.2, 4.1
Hz, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (
d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 2.24 (qd,
J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H).ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０９．１１；実測値
：３０９．１７。
ステップ２
化合物３０−Ｃ、ＴＦＡ（８５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（４０
ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）を室温で添加した。５分後、ＭｅＩ（
０．０４ｍＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約４０分間撹拌した後、ＤＭＦ
（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（約１．５ｍＬ）
を反応混合物に添加し、得られた混合物をほぼ乾固するまで濃縮して、粗酸を得た。
ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８７１ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（３
ｍＬ）中の粗酸、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（９６ｍｇ、０．５９６ｍｍ
ｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。
３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、水（×１）、飽
和ＮａＨＣＯ３（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×
１）で抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残
留物を、溶離液として酢酸エチル−酢酸エチル中２０％メタノールを使用するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物３０−Ｄを得
た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H),
8.46 (s, 1H), 6.81 - 6.54 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34
(d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01 -
3.92 (m, 1H), 3.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 13.4, 1.9
Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.23 (qd, J = 10.8,
4.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム
-d) δ -108.92 (s, 1F), -112.01 (s, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５２．１４；実測値：４５２．１１。
ステップ３
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の化合物３０−Ｄ（４８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＭｇＢｒ２（６０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃
で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（約１ｍＬ）を添加し
て混合物を溶液にし、水で希釈した後、生成物をジクロロメタン（×３）で抽出した。合
わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、溶離液としてジクロロ
メタンおよびジクロロメタン中２０％メタノールを使用するシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物３０を得た。1H NMR (400 M
Hz, クロロホルム-d) δ 10.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.8
1 - 6.54 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 11.1 H
z, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3
.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 3.62 -
3.55 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.23 (qd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 2.0
1 - 1.90 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -108.92 (s,
1F), -112.01 (s, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ５
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３８．１３；実測値：４３８．２９。
（実施例３１）
化合物３１の調製


ステップ１
化合物３０−Ｃ（９７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（４６ｍｇ、１
．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を室温で添
加した。５分後、ＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（０．１ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。
室温で約４０分間撹拌した後、追加のＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。２時間後、水（約２
ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で約１５分後、１Ｎ ＫＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し
ながら、混合物を氷浴中で撹拌した。約３０分後、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２ｍ
Ｌ）で酸性化し、ほぼ乾固するまで濃縮して、粗酸を得た。
ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８７１ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（３
ｍＬ）中の粗酸、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（９６ｍｇ、０．５９６ｍｍ
ｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７２ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。
３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、水（×１）、飽
和ＮａＨＣＯ３（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×
１）で抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残
留物を、溶離液として酢酸エチル−酢酸エチル中２０％メタノールを使用するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物３１−Ｂを得
、これは１０〜１５％の不純物を含有していた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 10.30 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.64 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.16
(dq, J = 18.5, 9.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 2H), 4.43 (dt, J = 1
1.8, 3.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.02 (
s, 4H), 3.79 (dq, J = 16.3, 8.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.3 Hz, 1
H), 3.62 (dd, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.97 (d
d, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -6
9.91 (t, J = 8.8 Hz, 3F), -71.39 , -73.29 , -108.51 (s, 1F), -112.
21 (t, J = 7.0 Hz, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ３
Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２０．１３；実測値：５２０．２２。
ステップ２
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の反応物３１−Ｂ（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＭｇＢｒ２（３４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃
で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを添加して混合物を溶
液（約１ｍＬ）にした。得られた溶液を水でさらに希釈した後、生成物をジクロロメタン
（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を
分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物３１をＣＦ３ＣＯＯＨとの１：１混合
物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.50 (t, J = 5.8 H
z, 1H), 8.59 (s, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 5.09 (dq, J = 18
.3, 9.2 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J =
14.5, 5.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.06
(d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.80 (dq, J = 17.1, 9.1, 8.6 Hz, 1H), 3.75
- 3.58 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H). 19F
NMR (377 MHz, クロロホルム-d) δ -69.07 (t, J = 8.6 Hz, 3F), -76.38
(s, 3F), -108.45 (m, 1F), -112.06 (m, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０６．１２；実測値：５０６．３
３。
（実施例３２）
化合物３２の調製


ステップ１
ＮＥｔ３（２．９ｍＬ、２０．８１ｍｍｏｌ）を添加しながら、メタノール（４０ｍＬ
）中の化合物３２−Ａ（２０１０ｍｇ、１７．１６０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４１
２８ｍｇ、１８．９１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。得られた混合物を０℃で２
時間撹拌し、次いで室温で１７時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解
した後、水（×２）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１）で抽出した後、有機画分
を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン−酢
酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）によ
り精製して、化合物３２−Ｂを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.67
(s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 11.7, 4
.5 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 7.1, 6.6 Hz, 1H), 3.47 (br, 1H), 3.44 (d
dd, J = 12.0, 9.4, 3.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.01 (dtd, J
= 13.7, 4.7, 3.1 Hz, 1H), 1.64 (dtd, J = 13.4, 9.1, 4.3 Hz, 1H),
1.45 (s, 9H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１２ＮＯ４の［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４
Ｈ８］＋計算値：１６２．０８；実測値：１６１．９３。
ステップ２
塩化メシル（１ｍＬ、１２．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら、ジクロロメタン（４
０ｍＬ）中の化合物３２−Ｂ（２４９３ｍｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（１．９５ｍＬ、１３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。０℃で２０分後、
混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水
性画分を酢酸エチル（×１）で抽出した後、有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、濃縮して、真空中で乾燥させた後に化合物３２−Ｃを得た。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 4.96 (s, 1H), 4.74 (td, J = 6.7, 4.0 Hz, 1H), 4.
00 (dd, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 11.5, 7.7, 3.5 Hz,
1H), 3.66 (s, 1H), 3.60 (ddd, J = 11.4, 6.6, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (
dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.19 (ddd, J = 12.2, 8.0
, 4.0 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１４ＮＯ６Ｓの［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋計算値：２４０．０５
；実測値：２３９．７３。
ステップ３
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物３２−Ｃ（３３８９ｍｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）、酢酸
ナトリウム（１８９０ｍｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１４９６ｍ
ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃浴で６．５時間撹拌した。混合物を水で希
釈し、生成物を酢酸エチル（×２）で抽出した。抽出物を水（×１）で洗浄した後、これ
らを合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン−
酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）に
より精製して、化合物３２−Ｄを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.
82 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.74 m, 1H), 3.62 (dt, J = 9.6, 4.9 Hz,
2H), 3.51 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.46
(s, 9H).
ステップ４
エタノール（３０ｍＬ）中の化合物３２−Ｄ（２．０６６ｇ、８．５２８ｍｍｏｌ）お
よびＰｔＯ２（２０１ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で撹拌した
。２．５時間後、混合物をセライトに通して濾過した。セライトパッドをエタノール（約
１０ｍＬ）で洗浄した後、濾液および洗液を濃縮して、粗アミンを得た。
水（約１５ｍＬ）およびエタノール（約２０ｍＬ）中の粗アミン、化合物６−Ｂ（２０
７０ｍｇ、８．５４７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１４３２ｍｇ、１７．０５ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を濃縮して溶媒の大部分を
除去し、残留物をジクロロメタン（約１００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した後、残留物をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ジオキサ
ン中４Ｎ ＨＣｌ（２４ｍＬ）で処理した。室温で２．５時間撹拌した後、混合物を濃縮
し、真空中で乾燥させた。
残留物およびＤＢＵ（６．４ｍＬ、４２．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶
解し、室温で２０分間撹拌した。トルエン（約２０ｍＬ）で希釈した後、溶液を濃縮し、
溶離液として酢酸エチル−酢酸エチル中２０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により精製して、化合物３２−Ｅを得た。1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.98 (s,
1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 4.05 (m,
2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 13.1, 1.6 Hz, 1H),
3.53 (td, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 2.26 (qd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H
), 1.93 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４
Ｈ１７Ｎ２Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０９．１１；実測値：３０９．０６。
ステップ５
化合物３２−Ｅ（２５１ｍｇ、８１４ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（１３２ｍｇ、３
．３００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を室温で添加
した。５分後、ＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（０．３５ｍＬ、２．４２９ｍｍｏｌ）を添加した。
室温で約３０分間撹拌した後、１Ｎ ＫＯＨ（２ｍＬ）を添加しながら、反応混合物を０
℃で撹拌した。１０分後、得られた混合物を濃ＨＣｌ（約０．４５ｍＬ）で酸性化し、ほ
ぼ乾固するまで濃縮して、粗酸を得た。
ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７４１ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（７ｍＬ
）中の粗酸、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（１５３ｍｇ、０．９５０ｍｍｏ
ｌ）およびＨＡＴＵ（６２６ｍｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。３
０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、水（×１）、飽和
ＮａＨＣＯ３（×２）、水（×１）およびブライン（×１）で洗浄した。水性画分を酢酸
エチル（×１）で抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃
縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％ＭｅＯＨを
使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により精製して、
化合物３２−Ｆを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.29 (t, J =
5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.77 - 6.50 (m, 2H), 5.15 (dq, J = 1
8.4, 9.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 4.33 (d, J = 14.4 Hz, 2H),
4.09 - 3.98 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.79 (dq, J = 16.3, 8.3 Hz,
1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 1H
), 2.02 - 1.92 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.8
7 (t, J = 8.8 Hz, 3F), -108.85 (p, J = 7.5 Hz, 1F), -112.05 (t,
J = 6.9 Hz, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ３Ｏ５の［Ｍ
＋Ｈ］＋計算値：５２０．１３；実測値：５２０．３４。
ステップ６
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の化合物３２−Ｆ（１３９ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＭｇＢｒ２（１２９ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５
０℃浴で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（約１ｍＬ）を添
加して混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈した後、生成物をジクロロメ
タン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留
物を、溶離液としてジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％ＭｅＯＨを使用するシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）により精製して、化合物３２を得
た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.84 (s, 1H), 10.27 (t, J =
5.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.83 - 6.49 (m, 2H), 5.08 (dq, J = 1
5.6, 9.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.54 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.39 (d, J =
14.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.80 (dt
, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 2.17 (d, J = 12.8
Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホ
ルム-d) δ -69.10 (t, J = 8.5 Hz, 3F), -108.95 (s, 1F), -111.36 -
-112.46 (m, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋
Ｈ］＋計算値：５０６．１２；実測値：５０６．３１。
（実施例３３）
化合物３３の調製


ステップ１
化合物３２−Ｅ（１３２ｍｇ、４２８ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（７５ｍｇ、１．
８７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を室温で添加し
た。５分後、ＥｔＯＴｆ（０．１７ｍＬ、１．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、
追加の６０％ＮａＨ（３５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＴｆ（０．０８ｍＬ
、０．６１７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、水（０．５ｍＬ）を反応混合物に添加し
た。３０分後、反応混合物を濃縮し、残留した残留物をトルエン（×１）と共蒸発させて
、粗酸を得た。
ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１５８ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（
４ｍＬ）中の粗酸、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（８３３ｍｇ、０．５１５
ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌し
た。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、水（×１）
、飽和ＮａＨＣＯ３（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル
（×１）で抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した
。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物含有画分をプールし、濃縮してＭｅＣＮを
除去した。残った水性混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、ブラインで希釈し、生成物を
ジクロロメタン（×３）で抽出した。抽出物を水（×１）で洗浄した後、有機画分を合わ
せ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、化合物３３−Ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.51 - 10.17 (m, 1H), 8.44 (s,
1H), 6.66 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.74 - 4.54 (m, 2H), 4.33 (dt, J
= 8.2, 3.6 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3
H), 4.01 (m, 1H), 3.84 (dq, J = 8.2, 5.0, 3.8 Hz, 2H), 3.67 (dtd,
J = 11.9, 8.9, 7.7, 4.1 Hz, 2H), 3.37 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H
), 2.37 (dtd, J = 13.3, 9.0, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 8.0, 3.9
Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F 19F NMR (376 MHz, クロ
ロホルム-d) δ -108.99 (p, J = 7.5 Hz, 1F), -111.82 - -112.20 (m, 2
F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
４６６．１６；実測値：４６６．２４。
ステップ２
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の化合物３３−Ｂ（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＭｇＢｒ２（３４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃
浴で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（約１ｍＬ）を添加
して混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈した後、生成物をジクロロメタ
ン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物
を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物３３をＣＦ３ＣＯＯＨとの１：１混
合物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.57 (d, J = 6.5
Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 2H), 4.76 - 4
.57 (m, 2H), 4.43 (dt, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.6
Hz, 1H), 4.15 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.
76 - 3.61 (m, 2H), 3.42 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.16
(m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR
(376 MHz, クロロホルム-d) δ -76.38 (s, 3F), -108.50 (ddd, J = 15.2
, 8.8, 6.5 Hz, 1F), -112.04 (t, J = 7.1 Hz, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５２．１４；実測値：４
５２．４３。
（実施例３４）
化合物３４の調製


ステップ１
化合物３２−Ｅ（１６２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（９０ｍｇ、
２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）を０℃で添加した。２０分後、ＣＨＦ
２ＣＨ２ＯＴｆ（約０．２２ｍＬ、３６０ｍｇ、１．６８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温
で約１５分間撹拌した後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＫＯＨ（１ｍＬ）を添加し
た。１０分後、混合物を濃ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）で酸性化し、ほぼ乾固するまで濃縮し
て、粗酸を得た。
ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７３２ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（
５ｍＬ）中の粗酸、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（９５ｍｇ、０．５９０ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した
。２０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、水（×１、＋
若干のブライン）、飽和ＮａＨＣＯ３（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。水性
画分を酢酸エチル（×１）で抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％
ＭｅＯＨを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により
精製して、化合物３４−Ｂを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.30
(t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.73 - 6.56 (m, 2H), 6.03 (d
ddd, J = 57.1, 54.5, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.50 (m, 3H), 4.42
- 4.23 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.65 (ddt, J = 21.7,
14.4, 4.9 Hz, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 14.0, 3.8 H
z, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -108.79 (dq, J = 14.7
, 7.2, 6.5 Hz, 1F), -112.08 (t, J = 7.0 Hz, 2F), -120.33 (ddt, J
= 291.1, 54.4, 8.1 Hz, 1F), -123.23 (dddd, J = 290.8, 57.2, 26.6, 1
3.6 Hz, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ５Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：５０２．１４；実測値：５０２．１９。
ステップ２
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の化合物３４−Ｂ（８６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＭｇＢｒ２（８４ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃
浴で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを添加して混合物を
溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈した後、生成物をジクロロメタン（×３）で
抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ジクロロ
メタン−ジクロロメタン中２０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィー（１２ｇのカラム）により精製し、生成物含有画分をプールし、凍結乾燥して、化
合物３４を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.02 (s, 1H), 10.2
7 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.78 - 6.49 (m, 2H), 6.07 (
dddd, J = 56.8, 54.3, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 14.5, 5.9 H
z, 1H), 4.59 (dd, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 15.3, 9.9
, 2.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.02 (dt, J = 12.0, 3.7 Hz,
1H), 3.75 - 3.59 (m, 3H), 2.21 (tq, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H), 1.97 -
1.86 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -108.99 (ddd,
J = 15.0, 8.9, 6.4 Hz, 1F), -112.11 (t, J = 7.0 Hz, 2F), -119.30
- -120.56 (ddt, J = 293.0, 52.7, 9.4 Hz, 1F), -122.96 (dddd, J = 2
93.0, 57.3, 25.9, 13.9 Hz, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ
５Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８８．１２；実測値：４８８．３４。
（実施例３５）
化合物３５の調製


ステップ１
ＤＩＡＤ（４．３５ｍＬ、２２．０９ｍｍｏｌ）を添加しながら、ＴＨＦ（４０ｍＬ）
中の化合物３２−Ｂ（２０８６ｍｇ、９．６０１ｍｍｏｌ）、安息香酸（２００６ｍｇ、
１６．４３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５５６０ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ
）の混合物を０℃浴で撹拌した。０℃で５分後、混合物を室温で２２時間撹拌した。溶液
を濃縮し、残留シロップ状物を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により部分的に精製して、主要画
分（５．３２４ｇ）を得た。
主要画分をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＫＯＨ（
１０ｍＬ）を添加しながら０℃で撹拌した。０℃で１．２５時間撹拌した後、溶液を室温
で１時間撹拌した。溶液を約１／２の容量にまで濃縮し、水で（約１００ｍＬまで）希釈
した後、ジクロロメタン（２×約１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（×１）で洗浄し
た後、合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、溶離液とし
てヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ
のカラム）により精製して、化合物３５−Ｂを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホル
ム-d) δ 5.12 (s, 1H), 3.96 (dt, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 3.84 (dt,
J = 10.6, 5.0 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.57 (dd,
J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 11.8, 8.3, 3.6 Hz, 1H), 2
.71 (s, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.72 (dtd, J = 13.7, 8.4, 4.1 H
z, 1H), 1.44 (s, 9H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１２ＮＯ４の［Ｍ＋
Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋計算値：１６２．０８；実測値：１６１．９０
ステップ２
ＤＩＡＤ（３．７５ｍＬ、１９．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら、ＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）中の化合物３５−Ｂ（１８２４ｍｇ、８．３９５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２０１
７ｍｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４８７２ｍｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）の
混合物を０℃浴で撹拌した。添加後、混合物を０℃で３０分間、次いで室温で終夜撹拌し
た。混合物を濃縮してシロップ状物を得、エーテル（約２００ｍＬ）に溶解し、不溶性物
質を濾過した。濾液を濃縮し、濾液を濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン−酢酸
エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により
精製して、不純なフタルイミド生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ
１５Ｎ２Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋計算値：２９１．１０；実測値：２９１．０８
エタノール（５０ｍＬ）中の不純なフタルイミド生成物（３．３０９ｇ）の溶液に、ヒ
ドラジン水和物（１．６５ｍＬ、３３．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた溶液を
７０℃浴で３時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、室温で撹拌し、不溶性物質を濾
過した。濾液を濃縮した。残留物を若干の１Ｎ ＨＣｌとともに水に溶解し、酢酸エチル
（×１）で洗浄した。水性画分をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、次いでジクロロメタン（
×３）で抽出し、取り除いた。水性画分をＮａＣｌで飽和させ、ジクロロメタン（×６）
で再度抽出し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、化合物３５−Ｃを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋計算値：
１６１．０９；実測値：１６１．００。
ステップ３
水（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の化合物６−Ｂ（８１０ｍｇ、３．３４５ｍ
ｍｏｌ）、化合物３５−Ｃ（７２４ｍｇ、３．３４８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５
６６ｍｇ、６．７３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を
濃縮して溶媒の大部分を除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。得
られた混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
濃縮残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍ
Ｌ）で処理した。２時間後、混合物を濃縮し、真空中で乾燥させた。
濃縮残留物およびＤＢＵ（２．５ｍＬ、４２．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）
に溶解し、５０℃浴で撹拌した。１５分後、溶液を濃縮し、残留物を加熱しながらジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）を用いて研和した。混合物を濾過し、不溶性化合物１０−Ａを収集
した。濾液を、溶離液として酢酸エチル−酢酸エチル中２０％ＭｅＯＨを使用するシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製して、化合物１０−Ａ
を得た。化合物１０−Ａの２つの収穫物（crop）を合わせ、室温で１．５時間、次いで０
℃で３０分間メタノール（２５ｍＬ）を用いて研和した後、濾過した。固体をメタノール
で洗浄し、真空中で終夜乾燥させて、化合物１０−Ａを得た。1H NMR (400 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H), 6.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.
27 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.97
- 3.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.36 (t, J =
10.7 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 11.5, 5.2
Hz, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：３０９．１１；実測値：３０９．０６
ステップ４
化合物１０−Ａ（１３３ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（９２ｍｇ、
２．３００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を０℃で添加した。１５分後、ＣＦ
３ＣＨ２ＯＴｆ（０．２５ｍＬ、１．７３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌し
た後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＫＯＨ（０．９ｍＬ）を添加した。３０分後、
得られた混合物を濃ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）で酸性化し、混合物をほぼ乾固するまで濃縮
した。
ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１５８ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（
４ｍＬ）中の上記残留物、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（１８２ｍｇ、０．
５０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で
撹拌した。２０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、水（
×１）、飽和ＮａＨＣＯ３（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。水性画分を酢酸
エチル（×１）で抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃
縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮してア
セトニトリルを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、有機生成物をジクロロメタン（×３
）で抽出し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、化合物３５−Ｅを得た。1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66
- 8.42 (m, 1H), 6.78 - 6.53 (m, 2H), 4.85 (dq, J = 17.8, 9.1 Hz,
1H), 4.64 (qd, J = 14.5, 5.4 Hz, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.35
- 4.24 (m, 1H), 4.06 (td, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H),
3.77 (td, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 3.38 (t, J
= 10.7 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.06 (qd, J = 12.3,
5.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.94 (t, J =
8.6 Hz, 3F), -109.00 (t, J = 8.2 Hz, 1F), -111.70 - -112.47 (m,
2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ６Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
５２０．１３；実測値：５２０．１８
ステップ５
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の化合物３５−Ｅ（４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＭｇＢｒ２（４２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃
浴で撹拌した。１５分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（約０．６ｍＬ）を
添加して混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈した後、生成物をジクロロ
メタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残
留物を、ジクロロメタン−ジクロロメタン中２０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、化合物３５を得た。1H NM
R (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.77 -
6.49 (m, 2H), 4.72 - 4.55 (m, 3H), 4.48 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H
), 4.32 (dt, J = 12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.14 (td, J = 11.5, 11.0, 4.1
Hz, 1H), 3.83 (td, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 3.72 (dq, J = 16.8, 8
.9, 8.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.43 (t, J = 10.7 Hz, 1H),
2.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.09 (qd, J = 12.8, 12.4, 5.5 Hz, 1H
). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -69.17 (t, J = 8.4 Hz, 3F
), -108.90 (h, J = 7.9, 6.9 Hz, 1F), -111.77 - -112.55 (m, 2F).ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ６Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０６．
１２；実測値：５０６．２５
（実施例３６）
化合物３６の調製


ステップ１
化合物３２−Ｅ（１４８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（７７ｍｇ、
１．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を０℃で添加した。２０分後、ＣＨＦ
２ＣＨ２ＯＴｆ（３６０ｍｇ、１．６８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約３０分間撹拌
した後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＫＯＨ（０．５ｍＬ）を混合物に添加した。
１０分後、反応混合物を濃ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）で酸性化し、ほぼ乾固するまで濃縮し
た。
ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０１９ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（５
ｍＬ）中の上記残留物、３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジルアミン（１０３ｍｇ、
０．５８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８５ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を室
温で撹拌した。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、
水（×１、＋若干のブライン）、飽和ＮａＨＣＯ３（×２）およびブライン（×１）で洗
浄した。水性画分を酢酸エチル（×１）で抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル−酢酸エ
チル中２０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカ
ラム）により精製して、化合物３６−Ｂを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 10.42 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 1H)
, 6.92 (td, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.04 (dddd, J = 57.1, 54.4, 6.4
, 2.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.50 (m, 3H), 4.43 - 4.20 (m, 2H), 4.05 (s,
3H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.65 (dddd, J = 15.1, 13.8, 7.3, 4.4 H
z, 3H), 2.35 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.93 (m, 1H). 19F NMR (377
MHz, クロロホルム-d) δ -114.75 (q, J = 5.3, 3.8 Hz, 1F), -117.28 (d
, J = 7.7 Hz, 1F), -120.31 (ddt, J = 291.4, 54.6, 8.1 Hz, 1F), -1
23.21 (dddd, J = 290.8, 57.4, 26.5, 13.9 Hz, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１８．１１；実測値：
５１８．３０
ステップ２
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の化合物３６−Ｂ（８５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＭｇＢｒ２（８３ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃
浴で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（約１ｍＬ）を添加
して混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈した後、生成物をジクロロメタ
ン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物
を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物含有画分をプールし、凍結乾燥して、化合物３６を
得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.59 (t, J = 6.1 Hz, 1H),
11 - 9 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 1H), 6.94 (td, J
= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.30 - 5.82 (m, 1H), 4.77 - 4.41 (m, 6H), 4
.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 3.70 (
td, J = 12.5, 6.0 Hz, 3H), 2.31 - 2.08 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 13
.3, 3.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -76.41 (s, 3
F), -114.13 (d, J = 7.7 Hz, 1F), -117.04 (s, 1F), -119.86 (ddt, J
= 293.4, 54.4, 8.6 Hz, 1F), -122.96 (dddd, J = 293.0, 56.7, 24.7, 1
4.3 Hz, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋
Ｈ］＋計算値：５０４．０９；実測値：５０４．３０
（実施例３７）
化合物３７の調製


ステップ１
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride）（１．５ｍＬ、８．９１
８ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｎ−ＰｒＯＨ（０．
６６７ｍＬ、８．９６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７２ｍＬ、８．９１８ｍｍｏｌ
）の溶液を−４０℃浴で撹拌した。浴温度を３０分間かけて０℃に加温した。その後、得
られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、混合物を無水ペンタ
ン（１２ｍＬ）で希釈した。２０分後、混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液
を、使用するまで冷凍庫内に貯蔵した。（推定収率１００％、溶液の濃度は０．３７１６
ｍＭであった。）
化合物３２−Ｅ（１０３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（５８ｍｇ、
１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を０℃で添加した。１５分後、ｎ−Ｐ
ｒＯＴｆの上記溶液（２．７ｍＬ、約１．００３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間
撹拌した後、１Ｎ ＫＯＨ（０．５ｍＬ）を混合物に添加した。１時間後、反応混合物を
濃ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）で酸性化し、ほぼ乾固するまで濃縮した。
ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４４５ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（３
ｍＬ）中の上記残留物、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（６４ｍｇ、０．３９
７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌
した。２０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１）で
抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を
分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮してアセトニトリルを除
去し、飽和ＮａＨＣＯ３（約２ｍＬ）で中和し、ブライン（２０ｍＬ）で希釈し、有機生
成物をジクロロメタン（×３）で抽出し、合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して
、化合物３７−Ａを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.39 (s, 1H
), 8.48 (s, 1H), 6.78 - 6.54 (m, 2H), 4.77 - 4.51 (m, 2H), 4.37 (
d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 5H), 3.84 (s,2H), 3.75 - 3.60 (m, 2H
), 3.22 (ddd, J = 14.5, 9.5, 5.5 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 12.0 Hz,
1H), 2.03 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.51 (m, 2H), 0.95 (
t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -108.95
(s, 1F), -111.96 (d, J = 10.7 Hz, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２
３Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８０．１７；実測値：４８０．４５
ステップ２
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の化合物３７−Ａ（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＭｇＢｒ２（２８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃
浴で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（約１ｍＬ）を添加
して混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈した後、生成物をジクロロメタ
ン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物
を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物含有画分をプールし、凍結乾燥して、化合物３７を
得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H),
8.55 (s, 1H), 6.66 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.
65 - 4.55 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.05
(dt, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.80 -
3.55 (m, 2H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.94 (d, J = 13.
0 Hz, 1H), 1.66 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -76.43 (s, 3F), -108.54 (p, J
= 7.2 Hz, 1F), -111.64 - -112.56 (m, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６６．１６；実測値：４６６．１
９
（実施例３８）
化合物３８の調製


ステップ１
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５ｍＬ、８．９１８ｍｍｏｌ）を滴下添加
しながら、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（０．６８５ｍＬ、８．９４８
ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７２ｍＬ、８．９２９ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃で撹
拌した。浴温度を３０分間かけて０℃に加温した。その後、得られた混合物を室温で３０
分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、混合物を無水ペンタン（１２ｍＬ）で希釈した
。２０分後、混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を、使用するまで冷凍庫内
に貯蔵した。（推定収率１００％、溶液の濃度は０．３７１６ｍＭであった。）
化合物３２−Ｅ（１０１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（５８ｍｇ、
１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を０℃で添加した。１０分後、ｉ−Ｐ
ｒＯＴｆの上記溶液（２．７ｍＬ、約１．００３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１．７５
時間撹拌した後、１Ｎ ＫＯＨ（０．５ｍＬ）を混合物に添加した。１．２５時間後、反
応混合物を濃ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）で酸性化し、ほぼ乾固するまで濃縮した。
ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４４５ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（３
ｍＬ）中の上記残留物、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（６４ｍｇ、０．３９
７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌
した。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１）で
抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を
分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３８−Ａを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホ
ルム-d) δ 10.67 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.80 - 6.56 (m, 2H), 4.94
- 4.80 (m, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 15.0, 4.6 Hz,
1H), 4.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 - 3.65 (m, 3H
), 3.26 (td, J = 11.5, 10.9, 6.0 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 15.6 Hz,
1H), 2.37 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F
NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -76.30 (s, 3F), -108.39 (ddd, J = 1
5.1, 8.6, 6.1 Hz, 1F), -112.00 (t, J = 6.9 Hz, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８０．１７；実測値：
４８０．２３
ステップ２
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の化合物３８−Ａ（３ｍｇ、約０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＭｇＢｒ２（５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃浴
で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（約０．１ｍＬ）を添
加して混合物を溶液にした。得られた溶液を水（０．３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）で
さらに希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物含有画分を凍結乾燥して、化
合物３８を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.57 (d, J = 6.1
Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.80 - 6.54 (m, 2H), 4.79 - 4.56 (m, 3H),
4.48 (s, 1H), 3.87 (q, J = 8.6, 7.0 Hz, 3H), 3.49 (t, J = 11.9
Hz, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 2.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.34 (
t, J = 14.0 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.8
Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -76.38 (s, 3F), -10
8.68 (d, J = 10.1 Hz, 1F), -112.01 (s, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６６．１６；実測値：４６６．２
１
（実施例３９）
化合物３９の調製


ステップ１
化合物３２−Ｅ（１２０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（６９ｍｇ、
１．７２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を０℃で添加した。５分後、ＥｔＯ
Ｔｆ（０．１７ｍＬ、１．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、２Ｎ ＮａＯＨ（０
．８ｍＬ）を混合物に添加した。２０分後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（約２ｍＬ）で酸
性化し、酸性化した反応混合物をほぼ乾固するまで濃縮した。
ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０１９ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（４
ｍＬ）中の上記残留物、３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジルアミン（７９ｍｇ、０
．４４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温
で撹拌した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、飽
和ＮａＨＣＯ３（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×
１）で抽出した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残
留物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル−酢酸エチル中２０％ＭｅＯＨを使用するシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製して、不純な化合
物３９−Ａを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５の［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８２．１３；実測値：４８２．４１
ステップ２
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の化合物３９−Ａ（４３ｍｇ、約０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＭｇＢｒ２（４４ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０
℃浴で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（約０．２ｍＬ）
を添加して混合物を溶液にした。得られた溶液を水でさらに希釈した後、生成物をジクロ
ロメタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物含有画分をプールし、凍結乾燥して、化合物
３９を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.68 - 10.40 (m, 1H),
8.52 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 1H), 6.93 (td, J = 8.6, 1.9 Hz, 1
H), 4.65 (qd, J = 15.2, 5.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m
, 1H), 4.13 (dq, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.00 (d, J
= 12.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.55 (m, 2H), 3.43 (dq, J = 14.0, 6.9 Hz
, 1H), 2.38 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.
1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -76.43 (s, 3F), -1
14.60 (s, 1F), -117.24 (d, J = 7.7 Hz, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６８．１１；実測値：４６８
．２０
（実施例４０）
化合物４０ａおよび４０ｂの調製


ステップ１
化合物４０−Ａ（９．９９９ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ
）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に溶解した。２つの層を分離した後、水性
画分をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。２つの有機画分を水（×１）で洗浄し
、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、真空中で乾燥させた。
乾燥させた残留物を１０％Ｐｄ／Ｃ（２．１１ｇ）とともにエタノールに溶解し、得ら
れた混合物を４０〜５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で２０時間振とうした。混合物をセライト
パッドに通して濾過し、濾液をほぼ乾固するまで濃縮した。
クロロギ酸ベンジル（４．３５ｍＬ、純度９５％、２８．９５ｍｍｏｌ）を添加しなが
ら、水（２００ｍＬ）中の残留物およびＮａ２ＣＯ３（３８３０ｍｇ、３６．１４ｍｍｏ
ｌ）を０℃で撹拌した。得られた混合物を室温で６７時間撹拌し、生成物をジクロロメタ
ン（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を水（×１）で洗浄した後、合わせ、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
残留物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィー（１２０ｇのカラム）により精製して、化合物４０−Ｂを得た。1H NMR (
400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.45 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 5.10 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.87 - 3.74 (m,
1H), 3.65 (m, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.2, 4.6, 1.8 Hz, 1H), 1.93 (
dq, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.68 (ddd, J = 1
2.4, 10.1, 5.7 Hz, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０８．１５；実測値：３０７．８９
ステップ２
メタンスルホニルクロリド（０．３ｍＬ、３．８７６ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら、
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の化合物４０−Ｂ（１０６６ｍｇ、３．４６８ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した
。０℃で２０分後、混合物を室温で３０分間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
水（×２）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１）で抽出した後、有機画分を合わせ
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル
を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により精製して
、化合物４０−Ｃを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 - 7.29
(m, 5H), 5.86 (s, 1H), 5.10 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H),
4.06 (s, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m,
1H), 2.06 (q, J = 6.5, 4.3 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.9 Hz, 1H),
1.75 - 1.57 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ７Ｓの［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８６．１３；実測値：３８６．０４
ステップ３
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物４０−Ｃ（１２８２ｍｇ、３．３２６ｍｍｏｌ）、ＮａＯ
Ａｃ（５４７ｍｇ、６．６６８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（４４１ｍｇ、６．７
８４ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃浴で９時間撹拌した。混合物を水で希釈し、生成物を
酢酸エチル（×２）で抽出した。抽出物を水（×１）で洗浄した後、合わせ、乾燥させ（
Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製して、４０−Ｄを得
た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.22 (d
, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93
(dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 4H), 3.83 (s, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1
.83 - 1.67 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３３．１６；実測値：３３２．８３
ステップ４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４０−Ｄ（６８０ｍｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）およびト
リフェニルホスフィン（６００ｍｇ、２．２８８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌
し、水（２ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃浴で４時間還流させ、濃縮し、真空中で３
０分間乾燥させた。残留物をジクロロメタン（約５０ｍＬ）に溶解し、乾燥させた（Ｍｇ
ＳＯ４）後、不溶性物質を濾過し、濾液を濃縮した。
水（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の濃縮残留物、化合物６−Ｂ（４９６ｍｇ、
２．０４８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３４５ｍｇ、４．１０７ｍｍｏｌ）の混合物
を、室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、真空中で３０分間乾燥させた。残留物をメ
タノール（約２０ｍＬ）を用いて研和し、５０℃浴中で５．５時間撹拌した。得られた混
合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。不溶性物
質を濾過した後、濾液を濃縮した。
エタノール（３０ｍＬ）中の濃縮残留物および１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）をＨ２雰
囲気下で撹拌した。２時間後、さらなるＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。さらに１時
間後、さらなるＰｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。さらに１．２５時間後、さらなるＰ
ｄ／Ｃ（５８０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で終夜撹拌した。混合物を濾過
し、濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチル−酢酸エチル中２０％ＭｅＯＨを使用
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により精製して、化合
物４０−Ｅを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 4.54
- 4.42 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.88
(m,3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.15 (td, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H
), 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.86 (d, J = 13.9 Hz, 1H),
1.78 (td, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ
２１Ｎ２Ｏ７の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６５．１３；実測値：３６５．１７
ステップ５
化合物４０−Ｅ（４９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（２５ｍｇ、０
．６２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を０℃で添加した。１５分後、ＥｔＯ
Ｔｆ（０．０６ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、１Ｎ ＫＯＨ（０．
２ｍＬ）を反応混合物に添加した。２０分後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（約２ｍＬ）で
酸性化し、酸性化した反応混合物を濃縮してすべての溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰ
ＬＣにより精製して、２８ｍｇ（５５％）の酸を得た。
ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジクロロメタン（３
ｍＬ）中の該酸、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（２５ｍｇ、０．１５５ｍｍ
ｏｌ）およびＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。３
０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（×２）、飽和ＮａＨＣＯ３
（×２）およびブライン（×１）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１）で抽出した
後、２つの有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４０−Ｆを得た。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 10.75 - 10.48 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.80 - 6.4
5 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.73 (dd, J = 14.5, 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d
d, J = 14.7, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)
, 3.95 (ddd, J = 7.0, 5.4, 3.9 Hz, 3H), 3.86 (dq, J = 14.2, 7.2
Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 3.29 (dq, J = 14.2, 7.1
Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 16.2, 3.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 1H),
1.92 (dt, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.55 (t, J
= 12.9 Hz, 1H), 1.45 (td, J = 14.3, 3.5 Hz, 1H), 1.27 (t, J =
7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -76.37 (s, 3F),
-108.71 (ddd, J = 15.0, 8.8, 6.3 Hz, 1F), -111.97 (t, J = 6.9 Hz,
2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：５２２．１９；実測値：５２２．２５
ステップ６
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の化合物４０−Ｆ（１０ｍｇ、０．０１５７４ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＭｇＢｒ２（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５
０℃で撹拌した。約２５分後、反応混合物を０℃で撹拌し、０．１Ｎ ＨＣｌ（約３〜４
滴）を混合物に添加して混合物を溶液にした。得られた溶液をＤＭＦで希釈し、濾過し、
濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を含有する２つの画分をそれぞれ凍結乾燥して
、化合物４０ａおよび化合物４０ｂをそれぞれ得た。
化合物４０ａ：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.50 (s, 1H), 8.68
(s, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.67 (q, J = 15.6, 15.1 Hz,
3H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.39 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.4
0 (m, 4H), 2.30 (s, 1H), 1.25 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 3H). 19F NM
R (376 MHz, クロロホルム-d) δ -76.36 (s, 3F), -108.47 (s, 1F), -112.
01 (s, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：４６４．１４；実測値：４６４．１７
化合物４０ｂ：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.56 (s, 1H), 8.57
(s, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz,
2H), 4.37 (s, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 5H), 3.86 (d, J = 11.7 Hz, 1H)
, 3.21 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.
20 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.75 (d, J
= 14.3 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz,
3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -76.36 (s, 3F), -108.92
(s, 1F), -111.96 (s, 2F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ
３Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０８．１７；実測値：５０８．１９
（実施例４１）
化合物４１の調製


ステップ１
中間体４１−Ｂは、３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジルアミンの代わりに２，４
−ジフルオロベンジルアミンを用いて３９−Ａと同様の方法で調製した：1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ 10.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (
m, 1H), 6.90 - 6.68 (m, 2H), 4.62 (dt, J = 4.9, 1.9 Hz, 2H), 4.36
(s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.13 (dq, J = 9.9, 7.1 Hz,
1H), 4.05 (s, 3H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.59 (m, 2H),
3.38 (dqd, J = 14.1, 7.0, 2.7 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 14.6, 7.9
Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.25 (td, J = 7.3, 3.2 Hz, 3H). 19F NMR
(376 MHz, クロロホルム-d) δ -112.03 (s, 1F), -114.69 (s, 1F).ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４８．１７
；実測値：４４８．１８
ステップ２
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の化合物４１−Ｂ（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＭｇＢｒ２（１７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃
浴で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（約０．１ｍＬ）を
添加して混合物を溶液にした。得られた溶液を水（約０．３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ
）でさらに希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を凍結乾燥し
て、化合物４１を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.60 (s, 1H),
8.64 (s, 1H), 7.35 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 9.2, 8.7
Hz, 2H), 4.65 (qd, J = 15.3, 5.3 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.29 (d,
J = 13.5 Hz, 1H), 4.16 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J =
10.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.44 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz,
1H), 2.26 (q, J = 11.8, 10.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H),
1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ
-76.40 (s, 3F), -111.08 - -111.68 (m, 1F)), -114.43 (q, J = 8.6, 8.
0 Hz, 1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ
］＋計算値：４３４．１５；実測値：４３４．１９
（実施例４２）
化合物４２の調製


ステップ１
窒素下のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ
フラン−３−オール（１．９９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（
３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１８時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで逐次洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロ
キシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバメートを得、これをさらに精製することなく
持ち越した。
ステップ２〜３
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のベンジル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテト
ラヒドロフラン−３−イル）カルバメート（１．００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびトリフ
ェニルホスフィン（１．３２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．７５ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃まで冷
却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反
応混合物を１０分間撹拌し、その時点でジフェニルホスホリルアジド（１．１ｍｌ、５．
１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を徐々に加温し、３時間撹拌した。
次いで、反応混合物を０℃まで再冷却し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のトリフェ
ニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応溶液を室温
に加温し、２時間撹拌し、その時点で水（１ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で１８時間
撹拌した。追加の１ｍＬの水を添加し、反応温度を７０℃に上げ、撹拌を６時間続けて反
応を完了させ、その時点で反応溶液を冷却し、塩基性化したブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ）により精製して、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロフラ
ン−３−イル）カルバメートを得た。
ステップ４
１：１ 水：エタノール（１０ｍＬ）中の中間体４２−Ａ（３５６ｍｇ、１．４７ｍｍ
ｏｌ）、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）カルバ
メート（３４６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２６０ｍｇ、３．０
９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール（１
０ｍＬ）に溶かし、５０℃で３時間撹拌して、完全な変換が得られた。反応混合物を濃縮
し、ブラインと酢酸エチルとの間で分配し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体４２−Ｂを得、これをさら
に精製することなく持ち越した。
ステップ５〜６
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（diemethylformamide）（１ｍＬ）中の中間体４２−Ｂ
（１５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中ＫＨ
ＭＤＳの１Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、反応溶液を
室温に加温し、１５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のヨードメ
タン（６０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、さらに１８時間撹拌した。次
いで、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸
エチルで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。
この粗残留物に、１０ｗｔ％パラジウム炭素（８４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびエ
タノール（５ｍＬ）を添加した。反応物を１気圧の水素下で１８時間撹拌し、その時点で
ＬＣＭＳは中間体４２−Ｃへの完全な変換を示した。反応溶液をセライトに通して濾過し
、濃縮して、粗中間体４２−Ｃを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ステップ７〜９
１：１ テトラヒドロフラン：エタノール（６ｍＬ）中の中間体４２−Ｃ（最大０．３
３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨの１Ｍ溶液（水溶液）（０．６５ｍＬ）を添加した。反応
溶液を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、酢酸エ
チルとブラインとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、２−ブタノールにさ
らに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製のまま
次のステップに持ち越した。
前ステップからの残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、（ジメチルアミノ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル
オキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１６ｇ、０．４
１ｍｍｏｌ）、（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミン（５０μＬ、０．４
１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ、１．３４ｍｍｏ
ｌ）で逐次処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と酢酸
エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濃縮し、粗製のまま次のステップに持ち越した。
前ステップからの残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かし、臭化マグネシウム（１
３３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間加熱した。反応物を０．５Ｍ
ＨＣｌ（水溶液）の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ）により精製して、化合物４２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.78
(br s, 1H), 10.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.64 (t, J
= 8.1 Hz, 2H), 4.96 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.4, 5.9
Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H),
4.32 (dd, J = 9.3, 7.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1),
4.13 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 1H),
3.16 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋
Ｈ］＋計算値：４２４．１１；実測値：４２４．２。
（実施例４３）
化合物４３の調製


ステップ１
窒素下のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ
フラン−３−オール（２．０２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（
３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１８時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで逐次洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロ
キシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバメートを得、これをさらに精製することなく
持ち越した。
ステップ２〜３
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテト
ラヒドロフラン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびトリフェ
ニルホスフィン（１．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．７５ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃まで冷却
し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応
混合物を１０分間撹拌し、その時点でジフェニルホスホリルアジド（１．１ｍｌ、５．１
ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を徐々に加温し、３時間撹拌した。
次いで、反応混合物を０℃まで再冷却し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のトリフェ
ニルホスフィン（１．４３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応溶液を室温
に加温し、２時間撹拌し、その時点で水（１ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で１８時間
撹拌した。追加の１ｍＬの水を添加し、反応温度を７０℃に上げ、撹拌を６時間続けて反
応を完了させ、その時点で反応溶液を冷却し、塩基性化したブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ）により精製して、ベンジル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラ
ン−３−イル）カルバメートを得た。
ステップ４
１：１ 水：エタノール（１０ｍＬ）中の中間体４２−Ａ（３２５ｍｇ、１．３４ｍｍ
ｏｌ）、ベンジル（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）カルバ
メート（３１６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２２６ｍｇ、２．６
９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール（１
０ｍＬ）に溶かし、５０℃で３時間撹拌して、完全な変換が得られた。反応混合物を濃縮
し、ブラインと酢酸エチルとの間で分配し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体４３−Ｂを得、これをさら
に精製することなく持ち越した。
ステップ５〜６
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の中間体４３−Ｂ（１４９ｍｇ、０．３２
ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中ＫＨＭＤＳの１Ｍ溶液（０．
５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、反応溶液を室温に加温し、１５分間
撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のヨードメタン（６０μＬ、０．９
６ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、さらに１８時間撹拌した。次いで、反応溶液を飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ（水溶液）と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合
わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
この粗残留物に、１０ｗｔ％パラジウム炭素（７２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびエ
タノール（５ｍＬ）を添加した。反応物を１気圧の水素下で１８時間撹拌し、その時点で
ＬＣＭＳは中間体４３−Ｃへの完全な変換を示した。反応溶液をセライトに通して濾過し
、濃縮して、中間体４３−Ｃを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ステップ７〜９
１：１ テトラヒドロフラン：エタノール（６ｍＬ）中の中間体４３−Ｃ（最大０．３
２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨの１Ｍ溶液（水溶液）（０．６５ｍＬ）を添加した。反応
溶液を２時間撹拌し、ＨＣｌ（水溶液）で中和し、真空下で乾固近くまで濃縮した。得ら
れた残留物を粗製のまま次のステップに持ち越した。
前ステップからの残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、（ジメチルアミノ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル
オキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１６ｇ、０．４
２ｍｍｏｌ）、（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミン（５０μＬ、０．４
１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ、１．３４ｍｍｏ
ｌ）で逐次処理した。反応混合物を４５分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と酢酸
エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濃縮し、粗製のまま次のステップに持ち越した。
前ステップからの残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かし、臭化マグネシウム（１
１９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間加熱した。反応物を０．５Ｍ
ＨＣｌ（水溶液）の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ）により精製して、化合物４３を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.73
(br s, 1H), 10.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.64 (t, J
= 8.1 Hz, 2H), 4.99 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.5, 5.9
Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H),
4.32 (dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H),
4.13 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.4, 7.1 Hz, 1H)
, 3.16 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋
Ｈ］＋計算値：４２４．１１；実測値：４２４．２。
（実施例４４）
化合物４４の調製


ステップ１〜２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の中間体４２−Ｂ（２３６ｍｇ、０．５１
ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中ＫＨＭＤＳの１Ｍ溶液（０．
８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、反応溶液を室温に加温し、１５分間
撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のヨードエタン（１３０μＬ、１．
６２ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、さらに１８時間撹拌した。次いで、反応溶液を飽和
ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、
合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
この粗残留物に、１０ｗｔ％パラジウム炭素（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および
エタノール（４ｍＬ）を添加した。反応物を１気圧の水素下で１８時間撹拌し、その時点
でＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応溶液をセライトに通して濾過し、濃縮して、粗中
間体４４−Ｂを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ステップ３〜５
１：１ テトラヒドロフラン：エタノール（６ｍＬ）中の中間体４４−Ｂ（最大０．６
４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨの１Ｍ溶液（水溶液）（１．３ｍＬ）を添加した。反応溶
液を１時間撹拌し、ＨＣｌ（水溶液）で中和し、真空下で乾固近くまで濃縮した。得られ
た残留物を粗製のまま次のステップに持ち越した。
前ステップからの残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、（ジメチルアミノ）
−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イ
ルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３００ｍｇ、０．
７９ｍｍｏｌ）、（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミン（１００μＬ、０
．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７０μＬ、２．６３ｍ
ｍｏｌ）で逐次処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と
酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製のまま次のステップに持ち越した。
前ステップからの残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、臭化マグネシウム（２
２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３時間加熱した。反応物を０．５Ｍ Ｈ
Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ）により精製して、化合物４４を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.99 (b
r s, 1H), 10.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.65 (t, J =
8.4 Hz, 2H), 4.94 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.3, 6.0
Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H),
4.33 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H),
4.07 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H)
, 3.78 - 3.66 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３８．１３；実測値：４
３８．１。
（実施例４５）
化合物４５の調製


ステップ１〜２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の中間体４３−Ｂ（２４０ｍｇ、０．５２
ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中ＫＨＭＤＳの１Ｍ溶液（０．
８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、反応溶液を室温に加温し、１５分間
撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のヨードエタン（１３０μＬ、１．
６２ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、さらに１８時間撹拌した。次いで、反応溶液を飽和
ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、
合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
この粗残留物に、１０ｗｔ％パラジウム炭素（１４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および
エタノール（４ｍＬ）を添加した。反応物を１気圧の水素下で１８時間撹拌し、その時点
でＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応溶液をセライトに通して濾過し、濃縮して、粗中
間体４５−Ｂを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ステップ３〜５
１：１ テトラヒドロフラン：エタノール（６ｍＬ）中の中間体４５−Ｂ（最大０．５
２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨの１Ｍ溶液（水溶液）（０．７５ｍＬ）を添加した。反応
溶液を１時間撹拌し、ＨＣｌ（水溶液）で中和し、真空下で乾固近くまで濃縮した。得ら
れた残留物を粗製のまま次のステップに持ち越した。
前ステップからの残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、（ジメチルアミノ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル
オキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１６０ｍｇ、０．４
２ｍｍｏｌ）、（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミン（１００μＬ、０．
４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６０μＬ、１．４６ｍｍ
ｏｌ）で逐次処理した。反応混合物を４５分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と酢
酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濃縮し、粗製のまま次のステップに持ち越した。
前ステップからの残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かし、臭化マグネシウム（１
４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で２時間加熱した。反応物を０．５Ｍ Ｈ
Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ）により精製して、化合物４５を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.04 (b
r s, 1H), 10.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.65 (t, J =
7.2 Hz, 2H), 4.95 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.4, 5.9
Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.45 (ddd, J = 6.2, 4.8, 3.7 Hz,
1H), 4.33 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz,
1H), 4.07 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz
, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３８．１３；実測
値：４３８．２。
（実施例４６）
化合物４６の調製


ステップ１〜２
テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロ
キシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバメート（０．５２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）お
よびトリフェニルホスフィン（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０
℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下
添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その時点でジフェニルホスホリルアジド（０．
６５ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を徐々に加温し、２時間撹拌した
。
次いで、反応混合物を０℃まで再冷却し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のトリフェ
ニルホスフィン（０．８８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応溶液を室
温に加温し、２時間撹拌し、その時点で水（２ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で１８時
間撹拌した。次いで、反応溶液を冷却し、塩基性化したブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロ
フラン−３−イル）カルバメートを得た。
ステップ３
１：１ 水：メタノール（１５ｍＬ）中の中間体４２−Ａ（５３７ｍｇ、２．２２ｍｍ
ｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル
）カルバメート（４４４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３８６ｍｇ、
４．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール
（１０ｍＬ）に溶かし、５０℃で１．５時間撹拌して、完全な変換が得られた。反応混合
物を濃縮し、ブラインと酢酸エチルとの間で分配し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。
合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５７７ｍｇ（収率６２％
）の中間体４６−Ｂを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ステップ４〜５
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の中間体４６−Ｂ（９５ｍｇ、０．２２ｍ
ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中ＫＨＭＤＳの１Ｍ溶液（０．４
ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、反応溶液を室温に加温し、１５分間撹
拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のヨードメタン（４５μＬ、０．
７２ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、さらに１８時間撹拌した。次いで、反応溶液を飽和
ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、
合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、メチル化生成
物を得た。
この物質（３８．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１．５ｍ
Ｌ）に溶解し、０．５Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）（１６２μＬ）を慎重に滴定して、モノエ
ステル加水分解生成物４６−Ｃを得た。反応完了後、溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ（水溶液）
（１８０μＬ）の添加によりクエンチした。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有
機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製のまま次のステップに持ち越した
。
ステップ６
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の粗中間体４６−Ｃ（０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジ
メチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０
．４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミン（
４０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、
０．３４ｍｍｏｌ）を逐次添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、シリカゲルで濃縮し
、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して
、中間体４６−Ｄを得た。
ステップ７〜９
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．８ｍＬ）中の中間体４６−Ｄ（３６．４ｍｇ、０．０
６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。完全なＢｏｃ脱保護の後、反応混合物を
濃縮し、トルエンから３回共沸させ、粗製のまま持ち越した。
前ステップからの残留物を２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、０．５
Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）（０．５ｍＬ）で処理し、完了まで２時間撹拌した。反応物を０
．５Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で中和し、ジクロロメタンに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濃縮し、粗製のまま持ち越した。
前ステップからの残留物をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、臭化マグネシウム（２
９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３０分間加熱した。反応物を０．５Ｍ
ＨＣｌ（水溶液）の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ）により精製して、化合物４６を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.22
(s, 1H), 10.33 - 10.18 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.65 (t, J = 8 Hz,
2H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.49
- 4.35 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz,
1H), 3.08 (s, 3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ５の
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２４．１１；実測値：４２４．２。
（実施例４７）
化合物４７の調製


ステップ１
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の中間体１５−Ａ（２０．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ
）を、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，
５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｈ
ＡＴＵ、３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）
メタンアミン（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（４５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で逐次処理した。反応混合物を４５分間撹拌し、次い
でＮＨ４Ｃｌ（水溶液）と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し
、合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過して、中間体４７−Ｂを得、これを粗製のまま次のステップに持ち越した。
ステップ２
粗中間体４７−Ｂ（最大０．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、臭
化マグネシウム（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間加熱した。反
応物を０．５Ｍ ＨＣｌ（水溶液）の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、化合物４７を得た：1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ 12.71 (s, 1H), 10.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.
15 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (qd, J =
15.3, 5.8 Hz, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.23 (d, J = 15.5 Hz, 1
H), 4.12 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.73 -
3.62 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m,
1H), 2.17 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４
８．１７；実測値：４４８．２。
（実施例４８）
化合物４８の調製


ステップ１
中間体３２−Ｅ（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＴＨＦの１：１混合物（
２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、０．０２６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添
加した。溶液を室温で５分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．８ｍｍｏ
ｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、水酸化カリウム水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ、０
．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに４５分間撹拌した後、塩酸水溶液（６Ｍ、０．
２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を濃縮乾固した。得られた粗物質をその後の
ステップにおいて使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０９
．１１；実測値：３０９．０９。
ステップ２
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）上の中間体４８−Ｂ（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のスラリ
ーに、（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミン（０．０７８ｇ、０．４８ｍ
ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間
撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、溶液をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）で洗浄
した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濃縮乾固した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２
Ｃｌ２中２→１０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体４８−Ｃを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４
５２．１４；実測値：４５２．２３。
ステップ３
アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体４８−Ｃ（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＭｇＢｒ２（０．１２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で
１．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液を塩酸水溶液（１Ｎ）およびＮａＣｌ
水溶液（飽和）で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で逆抽出した。合わせ
た有機層を濃縮し、得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（１０→６０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦ
Ａ修飾剤含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物４８を得た：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 10.39 (t, 1H), 8.44 (s,
1H), 7.19 (t, 2H), 4.85 (dt, 1H), 4.53 (qd 2H), 4.38 - 4.26 (m,
1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.50 (ddd, 2H), 3.0
9 (s, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１８
Ｆ３Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３８．１３；実測値：４３８．７４。
（実施例４９）
化合物４９の調製


ステップ１
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）上の中間体４８−Ｂ（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のスラリ
ーに、（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．０７５ｇ、０．
４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で
１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、溶液をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）
で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮乾固した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、
ＣＨ２Ｃｌ２中２→１０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体４９−Ｂを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：４６８．１１；実測値：４６８．４４。
ステップ３
アセトニトリル（４ｍＬ）中の中間体４９−Ｂ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＭｇＢｒ２（０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で４
５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液を塩酸水溶液（１Ｎ）およびＮａＣｌ水溶
液（飽和）で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で逆抽出した。合わせた有
機層を濃縮し、得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（１０→６５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ修
飾剤含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物４９を得た：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 10.44 (t, 1H), 8.46 (s,
1H), 7.37 (td, 1H), 7.28 (td, 1H), 4.87 (dt, 1H), 4.62 - 4.52 (m,
2H), 4.34 (dd, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 1H), 3.50 (ddd,
2H), 3.10 (s, 3H), 1.99 - 1.73 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５４．１０；実測値：４５５．
１７。
（実施例５０）
化合物５０の調製


ステップ１
中間体３２−Ｅ（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＴＨＦの１：１混合物（
２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、０．０６５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添
加した。溶液を室温で５分間撹拌し、次いで２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオ
ロメタンスルホネート（０．２５ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌
した後、ＭｅＯＨの添加でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液
（５０％）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中２→１０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体５０−Ａを得た。
ステップ２
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの３：１：１混合物（５ｍＬ）中の中間体５０−Ａ（０．２
２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）
を添加した。溶液をさらに２時間撹拌した後、塩酸水溶液（６Ｍ、０．２５ｍＬ、２ｍｍ
ｏｌ）を添加し、溶液を濃縮乾固した。得られた粗物質５０−Ｂをその後のステップにお
いて使用した。
ステップ３
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）上の中間体５０−Ｂ（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のスラ
リーに、（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（０．１２ｇ、０．
６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で
１時間撹拌し、追加のＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹
拌した後、次いで溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、溶液をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ
）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濃縮乾固した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２
、ＣＨ２Ｃｌ２中２→１０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体５０−Ｃを得た。
ステップ４
アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体５０−Ｃ（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＭｇＢｒ２（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で
１．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液を塩酸水溶液（１Ｎ）およびＮａＣｌ
水溶液（飽和）で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で逆抽出した。合わせ
た有機層を濃縮し、得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（１０→７５％ＡＣＮ／０．１％ＴＦ
Ａ修飾剤含有Ｈ２Ｏ）により精製して、化合物５０を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.80 (s, 1H), 10.35 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.32 (dt, 2H),
4.89 (dt, 2H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 4.32 - 4.02 (m, 3H), 3.84 (d,
1H), 3.64 (d, 1H), 2.09 - 1.81 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２２．０９；実測値：５２２．
６４。
（実施例５１）
化合物５１の調製

ステップ１
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３１ｍｌ、３６．２３ｍｍｏｌ）および二
炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９７％（３．９５ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）を添加しながら、
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の反応物５１−Ａである（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
３−アミン（２．０６ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合
物を濃縮した。残留物を、溶離液として０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン
である５１−Ｂを得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.23 (s, 1H),
4.11 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.05 (dd, J = 12.
6, 7.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (s, 9H),
1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.56 (q,
J = 4.3 Hz, 1H), 0.30 (td, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 0.01 (d, J = 7
.0 Hz, 6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：化学式：Ｃ２２Ｈ４１ＮＯ５Ｓｉの［Ｍ
＋Ｈ］＋計算値、分子量：４２７．６５；実測値：３２７．７３（Ｍ＋１−１００）。
ステップ２
乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のシリルエーテル５１−Ｂ（６．９３ｍｍｏｌ
）の冷（０℃）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（１３
．９ｍＬのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液
を撹拌し、６０℃に３時間加温した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、続いて真空中で溶媒を減少させた。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−
イル）カルバメートである５１−Ｃを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ
4.54 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.35 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.
55 (br, 1H), 2.19 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.51 (m, 2H)
, 1.43 (s, 9H), 1.37 - 1.23 (m, 1H), 0.65 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 0
.47 (td, J = 7.8, 5.5 Hz, 1H).
ステップ３
７６ｍｌのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキ
シビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバメートである５１−Ｃ（１．６３
ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）に
、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、次い
で氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル、９５％（１．８ｍｌ、９．１７
ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を１０分間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジ
ド（２．０ｍｌ、９．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を２時間かけて徐々に室温に
加温し、さらに３時間室温に保持した。これをエーテルで希釈し、白色固体を濾過した。
有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−
アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバメートである５１−Ｄを得た
：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.30 (s, 1H), 3.56 (d, J = 5.
3 Hz,1H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz,
1H), 1.28 - 1.07 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.19 (td, J = 8.2, 6.0 Hz
, 1H), 0.02 (q, J = 4.1 Hz, 1H).
ステップ４
１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アジドビシクロ［３．１
．０］ヘキサン−３−イル）カルバメートである５１−Ｄを、ジクロロメタン（１０ｍＬ
）に室温で溶解した。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で
６０分間撹拌し、濃縮し、トルエンからの蒸発により２回共沸乾燥させて、（１Ｓ，２Ｒ
，３Ｓ，５Ｓ）−２−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン塩酸塩である
５１−Ｅを得た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：化学式：Ｃ６Ｈ１０Ｎ４の［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値、分子量：１３８．１７；実測値：１３８．９８。
ステップ５、６、７
水（５０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の、重炭酸ナトリウム（２．１２ｇ、
２５．１９ｍｍｏｌ）を有するピロン４２−Ａ（１０１７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン塩酸
塩である５１−Ｅ（７３３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、アセトニトリルと共蒸発させて水を除去した。エタノール（１５０
ｍＬ）を添加し、不溶物をセライトに通して濾過した。濾液を４ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジ
オキサンで処理し、１時間撹拌し、そのまま次の反応に使用した。
粗混合物に、０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加した。これを水素で３回パージし、
水素雰囲気下で１８時間撹拌した。触媒を濾過した後、混合物を濃縮乾固した。精製後、
これにより（６ａＲ，６ｂＳ，７ａＳ，８ａＳ）−メチル４−メトキシ−３，５−ジオキ
ソ−５，６，６ａ，６ｂ，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［４
，５］シクロペンタ［１，２−ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレー
トである５１−Ｇを得た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：化学式：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ
５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、分子量：３０４．３０；実測値：ＬＣＭＳ［ｍ＋１］＝３０５
．１６。
ステップ８、９
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）中の（６ａＲ，６ｂＳ，７ａＳ，８ａＳ）
−メチル４−メトキシ−３，５−ジオキソ−５，６，６ａ，６ｂ，７，７ａ，８，８ａ−
オクタヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｅ］ピリド［１，
２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートである５１−Ｇ（４２２ｍｇ、１．３８７ｍｍ
ｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、２２２ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加し
た。５分後、ヨードメタン（３４５μｌ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２０
分間撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。これを室温で約５分間撹拌した
。得られた混合物を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濃縮して、（６ａＲ，６ｂＳ，７ａＳ，８
ａＳ）−４−メトキシ−６−メチル−３，５−ジオキソ−５，６，６ａ，６ｂ，７，７ａ
，８，８ａ−オクタヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｅ］
ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸である５１−Ｈを得、これを次のステッ
プに使用した：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋化学式：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２
Ｏ５、分子量：３０４．３０；実測値：３０５．１８。
ステップ１０、１１
ステップ１０および１１は、化合物４８のステップ２および３と同様の方法で実施して
、５１である（６ａＲ，６ｂＳ，７ａＳ，８ａＳ）−４−ヒドロキシ−６−メチル−３，
５−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−５，６，６ａ，６ｂ，７，
７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−
ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを得た：1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 12.75 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23
(s, 1H), 6.82 - 6.51 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.76 - 4.47 (m, 2H),
4.31 - 4.00 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.32 (dd, J = 12.7, 7.4 Hz,
1H), 2.14 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 9.1, 6.0, 3.6 Hz, 1H), 1
.59 (ddd, J = 10.2, 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 1H), 0.78 (
q, J = 7.7 Hz, 1H), 0.56 (dt, J = 7.0, 3.8 Hz, 1H). 19F NMR (377
MHz, クロロホルム-d) δ -109.19 (p, J = 7.4 Hz), -111.98 (t, J =
6.9 Hz).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋化学式：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３
Ｏ４、分子量：４３３．３８；実測値：４３４．６１。
（実施例５２）
化合物５２の調製


化合物５２は、２，４，６−トリフルオロベンジルアミンの代わりに（３−クロロ−２
，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを使用して化合物５１と同様の方法で調製して
、５２である（６ａＲ，６ｂＳ，７ａＳ，８ａＳ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフル
オロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−３，５−ジオキソ−５，６，６ａ，６ｂ
，７，７ａ，８，８ａ−オクタヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１
，２−ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを得た：1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ 12.82 (s, 1H), 10.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H),
8.24 (s, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 1H), 6.90 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1
H), 4.74 - 4.46 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.44
- 2.27 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 8.6, 6.0, 3.6
Hz, 1H), 1.60 (ddd, J = 8.0, 4.3, 1.3 Hz, 1H), 0.77 (q, J = 7.9
Hz, 1H), 0.57 (dt, J = 6.4, 3.8 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロ
ロホルム-d) δ -72.01, -73.90 , -113.53 - -116.27 (m), -117.43 (dd, J
= 8.6, 3.0 Hz).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋化学式：Ｃ２１Ｈ１
８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４、分子量：４４９．８４；実測値：４５０．４７。
（実施例５３）
化合物５３の調製


ステップ１
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ、２０．２２ｍｍｏｌ）および二炭
酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９７％（２．６５ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を添加しながら、ジ
クロロメタン（１００ｍｌ）中の５３−Ａである（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクル（bicycle）［３．１．０］ヘキサ
ン−３−アミン（２．３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。１６時間後、反応
混合物を濃縮した。残留物を、溶離液として０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用す
るフラッシュにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）ビシクル［３．１．０］ヘキサン−３−アミンである５３−Ｂ
を得た：1H (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.34 - 4.01 (m, 2H), 3.33 (d,
J = 11.0 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 12.6, 7.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J
= 11.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.31 - 1.22 (m, 1H),
1.21 - 1.09 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.61 - 0.52 (m, 1H), 0.30 (td,
J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 0.01 (d, J = 7.1 Hz, 6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：化学式：Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ３Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、分子量：３２７．
５３；実測値：２２７．７３（Ｍ＋１−１００）。
ステップ２
乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のシリルエーテル５３−Ｂ（３．２３ｇ、９．
８６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢ
ＡＦ）（２３ｍＬのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
溶液を撹拌し、６０℃に２時間加温した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫
酸マグネシウムで乾燥させ、続いて真空中で溶媒を減少させた。粗生成物をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−３−イル）カルバメートである５３−Ｃを得た：1H NMR (400 MHz, クロロホ
ルム-d) δ 4.53 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 3.35 (dt,
J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H), 1.73 -
1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.65 (q, J = 4
.3 Hz, 1H), 0.47 (td, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H).
ステップ３
８０ｍｌのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキ
シビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバメートである５３−Ｃ（１．７ｇ
、７．９７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６７ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）を添加し
、次いで氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル、９５％（１．８８ｍｌ、
９．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を約１０分間撹拌した。次いで、ジフェ
ニルホスホリルアジド（２．０６ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を２時
間かけて徐々に室温に加温し、さらに３時間室温に保持した。これをエーテルで希釈し、
白色固体を濾過した。有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄
した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ
，３Ｒ，５Ｒ）−２−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバメート
である５３−Ｄを得た：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：化学式：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、分子量：２３８．２９；実測値：２３８．９８。
ステップ４
０℃のＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アジドビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバメートである５３−Ｄ（１．２ｇ、５．０
３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を添加
した。反応溶液を０℃で２０分間、次いで室温で２０時間撹拌した。この混合物に、２０
ｍＬのＨ２Ｏを添加し、これを室温で１時間撹拌し、次いで８０℃に加温し、３０時間撹
拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および
ブラインで洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した後、残留物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−３−イル）カルバメートである５３−Ｅを得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-
d4) δ 3.22 (dt, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.85
(d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 12.4, 7.5 Hz, 1H), 1.36 (td,
J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 1.00 (dt, J = 8.6, 4.1 Hz,
2H), 0.15 (td, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 0.01 (q, J = 4.3 Hz, 1H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：化学式：Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、
分子量：２１２．２９；実測値：２１２．８３。
ステップ５〜１１
ステップ５〜１１は、化合物５１に対するステップ５〜１１と同様の方法で行って、化
合物５３である（６ａＲ，７ａＲ，８ａＲ，８ｂＳ）−４−ヒドロキシ−６−メチル−３
，５−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−５，６，６ａ，７，７ａ
，８，８ａ，８ｂ−オクタヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２
−ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミドを得た：1H NMR (400 MHz
, DMSO-d6) δ 13.22 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 10.42 (t, J = 5.8 Hz,
1H), 8.59 (s, 1H), 7.28 - 6.97 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H),
4.54 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.03 (s, 3
H), 2.29 (dd, J = 12.3, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 9.0, 5.8, 3.4
Hz, 1H), 1.68 (td, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 5.8, 3.
7 Hz, 1H), 0.79 - 0.58 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -75.
52, -108.85 - -110.57 (m), -112.47 (t, J = 7.2 Hz).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋化学式：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４、分子量：４３３．３８；
実測値：４３４．５１。
（実施例５４）
化合物５４の調製


ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，６−ジヒドロキシ−２−メチルテトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメートである５４−Ａ（３ｇ、１２．１３ｍｍ
ｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタン中３０％ＴＦＡに溶解した。ジクロロメタン（３５
ｍｌ）中のトリエチルシラン（２．９１ｍｌ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。これを室温
で１時間撹拌した。溶液を１０ｍＬのトルエンで希釈し、濃縮した。ヘキサンとの研和に
より、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３
−オールのＴＦＡ塩を得た。これをそのまま次のステップにおいて使用した。
ステップ２
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オ
ールのＴＦＡ塩を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に（ｐ
Ｈ＞７にまで）室温で溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９７％（１３ｇ、６０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。これを室温で終夜撹拌した。
ブラインを添加し、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残
留物を、溶離液として０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒド
ロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメートである５４−
Ｂを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.60 (s, 1H), 3.92 (ddd,
J = 11.9, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.50 -
3.39 (m, 1H), 3.22 (dq, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 9.1 H
z, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 8H), 1
.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳによる質量なし。
ステップ３
１００ｍｌのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−
２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメートである５４−Ｂ（１．
０９ｇ、４．７１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３５８ｇ、５．１８
４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９８５ｍｌ、５．６５５ｍ
ｍｏｌ）を添加し、次いで氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル、９５％
（１．１１３ｍｌ、５．６５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を約１０分間撹拌
した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド（１．２２ｍｌ、５．６５５ｍｍｏｌ）を滴
下添加し、反応物を２時間かけて徐々に室温に加温し、さらに３時間室温に維持した。こ
れをエーテルで希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を濃縮し、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブ
チル（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）カルバメートである５４−Ｃを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 4.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97 (ddd, J = 11.8, 4.9, 1.6 Hz, 3
H), 3.90 - 3.69 (m, 5H), 3.66 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.58 (qd, J =
6.4, 1.4 Hz, 3H), 3.46 (td, J = 12.1, 2.5 Hz, 3H), 3.26 (ddd, J
= 11.8, 10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.84 (td, J = 6.6, 1.3 Hz, 1H), 2.46
(dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m,
2H), 1.70 (td, J = 12.5, 4.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.45
(d, J = 7.0 Hz, 34H), 1.33 (dd, J = 16.2, 6.4 Hz, 11H).
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメートである５４−Ｃ（８３０ｍｇ、３．２４ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタンに室温で溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理した。これを蒸
発乾固させ、次いでトルエンと２回共沸させて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−２
−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンのＨＣｌ塩である５４−Ｄを得た。
ステップ５〜１１
ステップ５〜１１は、化合物５１に対するステップ５〜１１と同様の方法で行って、化
合物５４である（４Ｓ，４ａＳ，１１ａＳ）−７−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−６，
８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，４，４ａ，５，６
，８，１１ａ−オクタヒドロピラノ［３，４−ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−９−
カルボキサミドを得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (s, 1H),
6.97 - 6.74 (m, 2H), 4.74 - 4.53 (m, 3H), 4.13 - 3.86 (m, 3H),
3.71 (ddd, J = 12.3, 9.0, 3.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.28 (ddt, J
= 13.7, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 1.36
(d, J = 7.0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -78.26 ,
-110.66 (ddd, J = 15.3, 9.0, 6.1 Hz), -114.22 (t, J = 7.1 Hz).Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋化学式：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５、分子量
：４５１．４０；実測値：４５２．１７。
（実施例５５）
化合物５５の調製


化合物５５は、２，４，６−トリフルオロベンジルアミンの代わりに（３−クロロ−２
，４，−ジフルオロフェニル）メタンアミンを用いて化合物５４と同様の方法で調製して
、（４Ｓ，４ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル）−７
−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−６，８−ジオキソ−１，２，４，４ａ，５，６，８，
１１ａ−オクタヒドロピラノ［３，４−ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−９−カルボ
キサミドを得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.37
(td, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.93 (m, 1H), 4.68 (d, J = 31.
9 Hz, 3H), 4.14 - 3.87 (m, 3H), 3.71 (ddd, J = 12.2, 9.1, 3.4 Hz,
1H), 3.27 (s, 3H), 2.39 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.3
8 (d, J = 7.0 Hz, 3H).19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) δ -78.25 ,
-116.52 - -118.01 (m), -119.84 (d, J = 7.7 Hz).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋化学式：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５、分子量：４６７．８５；
実測値：４４８．１５。
（実施例５６）
化合物５６の調製


ステップ１
１００ｍｌのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートである５６−Ａ（３．０ｇ、１３．８１ｍ
ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ、１７．２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合
物を氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル、９５％（３．３ｍｌ、１６．
７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を約１０分間撹拌した。次いで、ジフェニル
ホスホリルアジド（３．６ｍｌ、１６．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を２時間か
けて徐々に室温に加温し、さらに３時間室温に維持した。混合物をエーテルで希釈し、濾
過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１
００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４
−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメートである５６−Ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87
(dq, J = 9.8, 4.4, 4.0 Hz, 2H), 3.71 (ddd, J = 11.8, 7.8, 3.9 H
z, 1H), 3.59 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 11.4, 7.5
Hz, 1H), 1.87 (dtd, J = 8.7, 5.5, 3.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イ
ル）カルバメートである５６−Ｂ（１．７２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに室温で溶解
し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理した。これを蒸発乾固させ、次いでトルエンと２回
共沸させて、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンのＨ
Ｃｌ塩である５６−Ｃを得た。
ステップ３〜９
ステップ３〜９は、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて化合物５１のステッ
プ５〜１１と同様の方法で実施して、化合物５６である（４ａＲ，１１ａＲ）−５−エチ
ル−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−
１，３，４，４ａ，５，６，８，１１ａ−オクタヒドロピラノ［４，３−ｅ］ピリド［１
，２−ａ］ピラジン−９−カルボキサミドを得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-
d4) δ 8.60 (s, 1H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.74 (dt, J = 15.
2, 2.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.14 (dt,
J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 3H), 3.64 (td, J = 11.5,
2.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1
H), 1.71 (ddt, J = 14.1, 11.0, 5.7 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz,
3H). 19F NMR 19F NMR (377 MHz, メタノール-d4) -78.20 , -110.71 (d
dd, J = 15.3, 9.0, 6.2 Hz), -114.19 (t, J = 7.1 Hz).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋化学式：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５、分子量：４５１．４０
；実測値：４５２．１９。
（実施例５７）
化合物５７の調製


化合物５７は、（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに（３−
クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを用いて化合物５６と同様の方法で
調製して、化合物５７である（４ａＲ，１１ａＲ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフル
オロベンジル）−５−エチル−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，３，４，４ａ，
５，６，８，１１ａ−オクタヒドロピラノ［４，３−ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン
−９−カルボキサミドを得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s,
1H), 7.38 (td, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.7, 1.9 Hz,
1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H),
4.14 (dt, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 3H), 3.64 (td,
J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 1H)
, 1.81 - 1.59 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR 19F NMR
(377 MHz, メタノール-d4) δ -115.45 - -118.97 (m), -119.92 (d, J =
7.9 Hz).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ化学式：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ
３Ｏ５、分子量：４６７．８５；実測値：４６８．１５。
（実施例５８）
化合物５８の調製


化合物５８は、Ｎ−Ｂｏｃ保護（１Ｒ，２Ｓ）−シクロペンタン−１，２−ジアミンを
前記共通ピロン１−Ｂとの反応相手として使用して、化合物２９について前記したものと
同様の合成順序で調製した。参照ステップ（上記参照）に続いて、最終精製を、１００％
ＥｔＯＡｃから９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出する４ｇのシリカゲルカラム上で実
施して、最終生成物５８を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.67 (m, 1H
), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.12 (s, 3H),
2.34 (dq, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 2.14 (dt, J = 7.3, 4.4 Hz, 2H)
, 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２
２．１３；実測値：４２２．２。
（実施例５９）
化合物５９の調製


化合物５９は、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）カル
バメートを前記ピロン１−Ｂとの反応相手として使用して、化合物４について前記したも
のと同様の合成順序で調製した。前記のものと同様の順序（上記参照）に続いて、最終精
製を、１００％ＥｔＯＡｃから９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出する４ｇのシリカゲ
ルカラム上で実施して、最終生成物５９を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.62 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.
41 (s, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 2H), 4.65-4.60 (dd, m, 1H), 4.59 (m, 1
H), 4.24 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 2.10 (
m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.85 (m,2H), 1.60 - 1.76 (bm, 4H), 1.22 (m,1H
).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３
６．２；実測値：４３６．１。
（実施例６０）
化合物６０の調製


ステップ１、２、３
水（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の、重炭酸ナトリウム（２４２ｍｇ、
２．８８ｍｍｏｌ）を含有するピロン１−Ｂ（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびｔ
ｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）カルバメート（６０−Ａ
）（３１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。これを濃縮
し、アセトニトリルと共蒸発させて水を除去した。粗残留物をそのまま次の反応に使用し
た。
粗残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ
）で処理した。これを室温で２時間撹拌し、濃縮乾固した。
上記残留物に、２０ｍＬの無水エタノールおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０
］ウンデカ−７−エン（２．０ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に
１２０分間加温した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、（４ａＲ，１１ａＳ）−メチル７−メトキシ−６，８−ジオキ
ソ−２，３，４，４ａ，５，６，８，１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ
］キノキサリン−９−カルボキシレート（carboxylat）である６０−Ｃを得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：化学式：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、分子量：
３９６．４４；実測値：３９７．３４。
ステップ４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の反応物６０−Ｃ（５２８ｍｇ、１
．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で約
６０分間撹拌し、次いで２ｍＬの３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濃縮乾固した。粗酸６０−Ｄ
をそのまま次の反応に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：化学式：Ｃ２０Ｈ２０
Ｎ２Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、分子量：３６８．３８；実測値：３６９．２３。
ステップ５、６
中間体６０−Ｄ（１．３３ｍｍｏｌ）および（２，４，６−トリフルオロフェニル）メ
タンアミン（４２９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）中に懸濁さ
せ、室温にてジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）で処理した。この
懸濁液に、（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［
４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＨＡＴＵ、０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、反応混合物をジ
クロロメタンで希釈し、３％ＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび０．５Ｎ ＨＣｌで
洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、所望のアミドを得た。
前ステップからの残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）に室温で溶解し、３０分間撹拌した。混合
物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６０を得た。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 10.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H)
, 9.18 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.31 - 6.94 (m, 2H), 4.71 - 4.28 (m
, 3H), 4.22 - 3.88 (m, 1H), 2.15 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.48 (m,
4H), 1.38 (dt, J = 27.0, 8.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)
δ -109.35 (tt, J = 9.1, 6.3 Hz), -112.48 (p, J = 7.5 Hz).ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋化学式：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４、分子量：４
２１．３２；実測値：４２２．３１。
（実施例６１）
化合物６１の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の反
応物２−Ａ（０．１６５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１−Ｂ（０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏ
ｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で
終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、水（２×）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用
いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−Ｃを得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３９７。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の反応
物２−Ｃ（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を入れた。水中１Ｎ ＫＯＨ（１．３ｍＬ）
を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した
後、溶液を濃縮して溶媒を完全に除去し、粗酸をさらに精製することなく次のステップに
使用した。粗酸（０．２７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロフェニルメタンアミン
（０．０８４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）お
よびＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中室温で１時間
撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３
（２×）、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を
、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、６１−Ａを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５１２。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物６１−Ａ（０．０３ｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残
留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、化合物６１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H)
, 10.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.18 (t,
J = 8.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 11.3
Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (d,
J = 11.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.08 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -109.41(m, 1F) , -112.48 (d, J = 7.8 Hz, 2 F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４２２。
（実施例６２）
化合物６２の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の反
応物１−Ａ（０．１６５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１−Ｂ（０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏ
ｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で
終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、水（２×）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用
いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−Ｃを得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３９７。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の反応
物１−Ｃ（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を入れた。水中１Ｎ ＫＯＨ（１．３ｍＬ）
を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した
後、溶液を濃縮して溶媒を完全に除去し、粗酸をさらに精製することなく次のステップに
使用した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の粗酸（０．２７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオ
ロフェニルメタンアミン（０．０８４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６９
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、室温で１時
間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ
３（２×）、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物
を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製
して、６２−Ａを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５１２
。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物６２−Ａ（０．０３ｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残
留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、化合物６２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (t, J
= 5.9 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz,
2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.48 (
d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 33.6, 17.4 Hz, 2H), 1.70 (d,
J = 11.9 Hz, 1H), 1.60 - 1.14 (m, 5H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)
δ -109.41 (m, 1F) , -112.48 (d, J = 7.8 Hz, 2 F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４２２。
（実施例６３）
化合物６３の調製


ステップ１
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の反
応物４−Ａ（０．１６５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１−Ｂ（０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏ
ｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で
終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、水（２×）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用
いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−Ｃを得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３９７。
ステップ２
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の反応
物４−Ｃ（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を入れた。水中１Ｎ ＫＯＨ（１．３ｍＬ）
を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで酸性化した
後、溶液を濃縮して溶媒を完全に除去し、粗酸をさらに精製することなく次のステップに
使用した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の粗酸（０．２７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオ
ロフェニルメタンアミン（０．０８４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６９
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、室温で１時
間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ
３（２×）、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、粗製物
を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製
して、６３−Ａを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：５１２
。
ステップ３
５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＴＦＡ（２ｍＬ）中の反応物６３−Ａ（０．０３ｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残
留物を、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、化合物６３を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.70 (
s, 1H), 10.65 - 10.18 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.90 (t
d, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H),
4.09 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.66 (m, 2H), 2.68 (s,
1H), 2.15 - 1.43 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ 120.5
3 - -120.85 (m, 1F), -134.68 - -136.79 (m,1F), -142.26 - -144.11 (m,
1F).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４２２。
（実施例６４）
ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
ＭＴ４細胞を利用する抗ウイルスアッセイのために、０．４μＬの、ＤＭＳＯ中３倍連
続希釈した１８９倍試験濃度の化合物を、３８４ウェルアッセイプレート（１０の濃度）
の各ウェル中の４０μＬの細胞成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１％ペニシ
リン／ストレプトマイシン、１％Ｌ−グルタミン、１％ＨＥＰＥＳ）に、四連で添加した
。
１ｍＬアリコートの２×１０６ＭＴ４細胞に、２５μＬ（ＭＴ４）の、細胞成長培地（
モック感染）またはＨＩＶ−ＩＩＩｂ濃縮ＡＢＩストックの新鮮な１：２５０希釈物（Ｍ
Ｔ４細胞について０．００４ｍ．ｏ．ｉ．）のいずれかを、３７℃で、それぞれ１および
３時間にわたって予め感染させる。感染および非感染細胞を細胞成長培地中で希釈し、３
５μＬの２０００（ＭＴ４について）細胞を、アッセイプレートの各ウェルに添加する。
次いで、アッセイプレートを、３７℃のインキュベーター内でインキュベートした。５
日間のインキュベーション後、２５μＬの２倍濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）
試薬（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、
Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、アッセイプレートの各ウェルに添加した。室温で２〜３分間
にわたってインキュベートすることにより、細胞溶解を行い、次いで、エンビジョンリー
ダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して化学発光を読み取った。
本開示の化合物は、以下の表１において示される通り、このアッセイにおいて抗ウイル
ス活性を実証する。したがって、本明細書において開示されている実施形態の化合物は、
ＨＩＶウイルスの増殖を処置する、ＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ
症状の発症を遅延させるために有用となり得る。
（実施例６５）
ヒトＰＸＲ活性化アッセイ
ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ。安定的に形質転換された腫瘍細胞株（ＤＰ
Ｘ２）を、９６ウェルマイクロタイタープレート上で平板培養した。ＤＰＸ２細胞は、ヒ
トＰＸＲ遺伝子（ＮＲ１Ｉ２）およびヒトＣＹＰ３Ａ４遺伝子において同定された２つの
プロモーター（つまりＸＲＥＭおよびＰＸＲＥ）と連結しているルシフェラーゼレポータ
ー遺伝子を内包する。細胞を、６つの濃度の各化合物（０．１５〜５０μＭ）で処理し、
２４時間にわたってインキュベートした。生存細胞の数を決定し、レポーター遺伝子活性
を評価した。陽性対照：６つの濃度のリファンピシン（０．１〜２０μＭ）。１０または
２０μＭ ＲＩＦによる最大誘導倍率に対する％Ｅｍａｘを、試験化合物について、ＤＭ
ＳＯバックグラウンドに合わせて調整する下記の方程式に従って計算した：％Ｅｍａｘ＝
（誘導倍率−１）／（ＲＩＦによる最大誘導倍率−１）×１００％。
（実施例６６）
ＯＣＴ２阻害アッセイ
試験化合物によるモデル基質１４Ｃ−テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡ）のＯＣＴ２
媒介性取り込みの用量依存性阻害を、０．０１４μＭから１０μＭまでの７つの濃度の野
生型ＭＤＣＫＩＩ細胞およびＯＣＴ２をトランスフェクトされたＭＤＣＫＩＩ細胞で研究
した。
ＭＤＣＫＩＩ細胞を、３７℃、９０％湿度および５％ＣＯ２に設定したインキュベータ
ー内、１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１０％ウシ胎児血清および０．２５ｍｇ／ｍＬハイグ
ロマイシンＢを有する最小必須培地（ＭＥＭ）中で維持した。アッセイの２４時間前に、
５ｍＭ酪酸ナトリウムを含有する培地をフラスコ内のＭＤＣＫＩＩ細胞に添加し、細胞を
８０〜９０％コンフルエンスまで増殖させた。アッセイ日に、細胞をトリプシン処理し、
クレブスヘンゼライト緩衝液（ＫＨＢ）（ｐＨ７．４）に５×１０６百万細胞／ｍＬで再
懸濁した。細胞を、アッセイプレート内で１５分間にわたってプレインキュベートした後
、試験化合物または基質を添加した。
試験化合物を、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、次いで、野生型細胞またはＯＣＴ２をトラン
スフェクトされた細胞を含有する０．４ｍＬのＫＨＢ緩衝液に混ぜ（２μＬ）、１０分間
にわたってインキュベートした。０．１ｍＬのＫＨＢ緩衝液中１００μＭ １４Ｃ−ＴＥ
Ａ（混合後２０μＭ最終濃度）の添加により、アッセイを開始した。ＴＥＡの濃度は、Ｋ
ｍに基づく。１０分間のインキュベーション後、０．５ｍＬの氷冷１倍ＰＢＳ緩衝液の添
加により、アッセイ混合物をクエンチした。次いで、試料を１０００ｒｐｍで５分間にわ
たって遠心分離し、上清を除去した。氷冷ＰＢＳを用いて洗浄ステップを４回繰り返した
。最後に、細胞ペレットを０．２Ｎ ＮａＯＨで溶解させ、室温で少なくとも３０分間に
わたって静置させて、完全な溶解を確実にした。次いで、試料を液体シンチレーションカ
ウンターでカウントし、ｄｐｍカウントを使用して、下記の計算を実施した。阻害％は、
次の通りに計算した：阻害％＝［１−｛［ＯＣＴ２］ｉ−［ＷＴ］ｎｉ｝／｛［ＯＣＴ２
］ｎｉ−［ＷＴ］ｎｉ｝］＊１００（式中、［ＯＣＴ２］ｉは、いずれかのＯＣＴ２細胞
について、試験化合物の存在下でのｄｐｍカウントを表し、［ＯＣＴ２］ｎｉは、ＯＣＴ
２細胞について、試験化合物の非存在下でのｄｐｍカウントを表し、［ＷＴ］ｎｉは、野
生型細胞について、試験化合物の非存在下でのｄｐｍカウントをそれぞれ表す）。
表１




表１中のデータは、各化合物について各アッセイの経時的な平均を表す。ある特定の化合
物について、プロジェクトの全期間にわたって多重アッセイを行った。
（実施例６７）
雄ＳＤラットへの経口投与または静脈内投与後の薬物動態分析
薬物動態分析は、ラットへの静脈内投与または経口投与後の化合物２５ｂおよび３９に
対して実施した。
試験化合物を、ＩＶ注入のためおよび経口投薬のために、５％エタノール、５５％ＰＥ
Ｇ３００および４０％水中、０．１ｍｇ／ｍＬで調合した。
各投薬群は、３匹の雄スプラーグ・ドーリー系ラットからなるものであった。投薬時、
動物は平均０．２５ｋｇの重量であった。用量投与前終夜および投薬後最大４時間、動物
を絶食させた。
ＩＶ注入群には、試験物質を、静脈内注入によって３０分間かけて投与した。注入速度
は、０．５ｍｇ／ｋｇの用量を送達するために、各動物の体重に従って調整した。経口投
薬群には、試験物質を、０．５ｍｇ／ｋｇの用量について経口強制飼養によって５ｍＬ／
ｋｇで投与した。
静脈内投与された化合物の薬物動態分析のために、投薬後０、０．２５０、０．４８３
、０．５８３、０．７５０、１．５０、３．００、６．００、８．００、１２．０、２４
．０、４８および７２時間で、各動物から連続静脈血試料（およそ０．３ｍＬずつ）を採
取した。抗凝固剤としてＥＤＴＡ−Ｋ２を含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標）管中に
血液試料を収集し、直ちに、血漿の遠心分離までの間、濡れた氷上に置いた。ＬＣ／ＭＳ
／ＭＳ法を使用して、血漿中における試験化合物の濃度を測定した。５０μＬのアリコー
トの各血漿試料を清潔な９６ウェルプレートに添加し、２００μＬの冷アセトニトリル／
内部標準溶液（ＡＣＮ）／（ＩＳＴＤ）を添加した。タンパク質沈殿後、１１０μＬのア
リコートの上清を清潔な９６ウェルプレートに移し、３００μＬの水で希釈した。１０μ
Ｌのアリコートの上記溶液を、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ製（製品番号２２１０３
−０３２１３０）のＨｙｐｕｒｉｔｙ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（３０×２．１ｍｍ、３
μ）を利用して、ＡＢＳｃｉｅｘ ＡＰＩ−４０００トリプル四重極ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシ
ステムに注入した。Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズバイナリポンプ（Ｐ／Ｎ Ｇ１３１
２Ａバイナリポンプ(Bin Pump)）を溶離および分離に使用し、ＨＴＳ Ｐａｌオートサ
ンプラー（ＬＥＡＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）を試料注入
に使用した。ＡＰＩ−４０００トリプル四重極質量分析計を、多重反応モニタリングモー
ドで使用した（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ
）。液体クロマトグラフィーは、２つの移動相を使用して実施した：移動相Ａは、水溶液
中に０．１％ギ酸および１％イソプロピルアミンを含有し、移動相Ｂは、水溶液中に０．
１％ギ酸および１％イソプロピルアミンを含有していた。血漿濃度−時間データについて
ノンコンパートメント薬物動態分析を実施した。得られたデータを、表２の最初の３列に
示す。表２において、Ｃｌは、クリアランスを指し、これは、薬物が血漿から除去される
速度を特徴付ける。薬物のクリアランスが低くなればなるほど、体内における排出半減期
は長くなる。Ｖｓｓは、定常状態分布容積を指し、薬物が組織中にいかによく分布される
かを示す。Ｖｓｓが大きくなればなるほど、体内における排出半減期は長くなる。ＭＲＴ
は、平均滞留時間を指し、これは、分子が体内に存在する平均時間の測定値である。
経口投与された化合物の薬物動態分析のために、投薬後０、０．２５、０．５０、１．
０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０、２４．０、４８．０および７２時間の
時点で、各動物から連続静脈血試料（およそ０．３ｍＬずつ）を採取した。血液試料を収
集し、上述した静脈内研究と同様の手法で調製および分析した。血漿濃度−時間データに
ついてノンコンパートメント薬物動態分析を実施した。得られたデータを、表２に示す。
表２において、Ｆ（％）は、経口バイオアベイラビリティを指す。
表２−ラット薬物動態


一部の参照化合物を、イヌ薬物動態分析においても試験した。
（実施例６８）
耐性アッセイ
ＭＴ−２細胞を利用する抗ウイルスアッセイのために、１０％ＦＢＳを有する培養培地
中、５０μＬの、３倍連続希釈した２倍試験濃度の化合物を、９６ウェルプレート（９つ
の濃度）の各ウェルに三連で添加した。ＭＴ−２細胞に、ＨＩＶ−１の野生型または変異
型バリアントを、９０％細胞死滅をもたらすことが決定された容量のウイルス接種を使用
して、３時間にわたって感染させた。次いで、５０マイクロリットルの、１０％ＦＢＳを
加えた培養培地中の感染細胞懸濁液（約１．５×１０４細胞）を、５０μＬの連続希釈し
た化合物を含有する各ウェルに添加した。次いで、ＨＩＶ感染培養物を加えたプレートを
、試験化合物の存在下、３７℃で５日間にわたってインキュベートした。５日間のインキ
ュベーション後、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号
Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗ
Ｉ）を各ウェルに添加した。室温で１０分間にわたってインキュベートすることにより、
細胞溶解を行い、続いて、化学発光読み取りを行った。
データ分析
１０点抗ウイルス用量応答からの化学発光読み取りを、ＥＣ５０を決定するための方程
式（Ｉ）を用いる曲線当てはめによって直接分析した。


［式中、ｙ＝細胞生存であり、Ｍ＝薬物保護によって可能になる最大細胞生存であり、Ｈ
＝薬物保護なしでのベースライン細胞生存であり、ｎ＝抗ウイルス用量応答のヒル係数で
あり、ｍ＝細胞毒性用量応答のヒル係数であり、［Ｉ］＝阻害剤濃度である］
ＥＣ５０値（平均±標準偏差）を、三連で実施された少なくとも３つの独立した実験か
ら計算した。試験化合物の抗ウイルス活性における倍数変化を、各変異ウイルスについて
の平均ＥＣ５０を対照ＷＴウイルスの平均ＥＣ５０で割った比として計算した。より低い
倍数シフトは、変異ウイルスが、その化合物に対してより少ない耐性を示すことを意味す
る。
（実施例６９）
血漿タンパク質結合
透析のための機器および試薬
血漿タンパク質結合は、プレートベース、ステンレス鋼圧力プレートおよびテフロン（
登録商標）ブロック（bock）付きのＨＴＤ９６ｂ平衡透析器を使用して決定した。Ａから
Ｉまで順次にラベル付けされた９本のテフロン（登録商標）棒を、２つのステンレス鋼接
続ロッドを用いて組み立てた。２本のテフロン（登録商標）棒の間に膜を設置し、膜は、
棒の上端部のおよそ２ｍｍ下に設置し、膜下端部をすべてのウェルの底面に重ねた。膜を
、約２０分間にわたって水に、および約２０分間にわたってエタノールに（３０／７０
ｖ／ｖ）浸し、水で３回すすいで、エタノールを除去した。これを、ＰＢＳに少なくとも
３０分間にわたって浸した。ＥＤＴＡナトリウム（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎまたは
同等物）中の血漿を使用した。血漿（ｐＨ調整していないもの）を−８０℃で貯蔵し、使
用前に室温で解凍した。
ストック溶液およびクエンチ
試験される化合物のストック溶液は、ＤＭＳＯ中２００μＭであった。使用したクエン
チ溶液は、１００％ＡＣＮ中５０ｎＭの内部標準であった。
血漿およびＣＣＭ中の試験物質溶液
血漿中の試験される化合物の２μＭ溶液を調製するために、５μＬの２００μＭストッ
ク溶液を、４９５μＬのブランク血漿に添加した。
平衡透析手順−ＨＴＤ９６ｂ透析器
１００μＬの血漿を、２μＭの試験化合物とともに、ウェルの片側に添加した。１００
μＬの緩衝液（血漿対緩衝液で）をウェルの反対側に添加した。
接着封止フィルムを使用して９６ウェルプレートを覆い、低速回転下、３７℃で２４時間
にわたってインキュベートした。
この手順を各化合物について反復した。
分析のための試料調製
５０μＬの血漿試料を９６ウェルプレートに入れ、５０μＬの緩衝液を添加した。
５０μＬの緩衝液を９６ウェルプレートに入れ、５０μＬの血漿を添加した。
３００μＬのクエンチ溶液を添加し、プレートを封止し、１５分間にわたって振とうした
。
物質を、３０００ＲＰＭで３０分間にわたって遠心分離し、約２５０μＬをショートプレ
ートに移した。試料をＬＣ／ＭＳによって分析した。
得られたデータを、タンパク質結合していない化合物のパーセンテージに対応する「遊離
％」として、表３の最後の行に示す。
表３−耐性（倍数シフト、ＭＴ２細胞中変異体対野生型（ｗｔ））および血漿タンパク
質結合中における遊離化合物％
本明細書において言及した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外
国特許出願および非特許刊行物はすべて、本発明の記述と矛盾しない程度まで、参照によ
りその全体が本明細書に組み込まれる。
前述から、例証を目的として、具体的な実施形態を本明細書において記述してきたが、
本開示の趣旨および領域から逸脱することなく、種々の修正が為され得ることが分かるで
あろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲による場合を除いて、限定されな
い。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉａ）の化合物



または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ａ’は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式ヘテロシクリルからな
る群から選択され、ここで、各Ｃ３〜７単環式シクロアルキルおよび４から７員の単環式
ヘテロシクリルは、１から５個のＲ４基で、任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択されるか、あるいは、
同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロまたは縮合Ｃ３〜６シ
クロアルキルまたは４から６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、少なくとも３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］。
（項目２）
Ａ’が、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ
ピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１または２個のＲ４基で、任意選択
で置換されており、ここで、各Ｒ４は、オキソおよびメチルからなる群から独立に選択さ
れるか、あるいは、同じまたは隣接する炭素原子と結合している２個のＲ４が、スピロジ
オキソランまたは縮合シクロプロピル環を形成する、項目１に記載の化合物、または薬学
的に許容されるその塩。
（項目３）
Ａ’が、２個のＲ４基で置換されており、ここで、同じまたは隣接する炭素原子と結合
している前記２個のＲ４が、スピロジオキソランまたは縮合シクロプロピル環を形成する
、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
Ａ’が、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される
、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２およびシクロプロピルからなる群から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合
物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目６）
Ｒ１が、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され
る、項目１から４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２およびシクロプロピルからなる群から選択され
る、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目８）
Ｒ１が、エチルである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に
許容されるその塩。
（項目９）
Ｒ２が、水素、ＣＨＦ２およびメチルからなる群から選択される、前記項目のいずれか
に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
Ｒ２が、水素である、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容される
その塩。
（項目１１）
Ｒ２が、Ｃ１〜３ハロアルキルである、項目１から８のいずれかに記載の化合物、また
は薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
Ｒ２が、ＣＨＦ２である、項目１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
。
（項目１３）
Ａ’が、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素である、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許
容されるその塩。
（項目１４）
Ａ’が、



からなる群から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容さ
れるその塩。
（項目１５）
Ｒ３が、３個のＲ５基で置換されているフェニルであり、ここで、各Ｒ５は、メチル、
エチルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される、前記項目のいずれかに記載の化
合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
Ｒ３が、３個のＲ５基で置換されているフェニルであり、ここで、各Ｒ５は、フルオロ
およびクロロからなる群から独立に選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物、ま
たは薬学的に許容されるその塩。
（項目１７）
式（Ｉｂ）の化合物



または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＨＲ４、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２ＣＨＲ４からなる群からそ
れぞれ独立に選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つより多くがＯまたはＣ
＝Ｏであることはなく、
各Ｒ４は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、３個のＲ５基で置換されているフェニルからなる群から選択され、各Ｒ５は、Ｃ
１〜３アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される］。
（項目１８）
Ｘ３が、ＣＨＲ４であり、Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立に、Ｏ、ＣＨＲ４またはＣ
＝Ｏである、項目１７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１９）
Ｒ４が、Ｈである、項目１７もしくは１８に記載の化合物、または薬学的に許容される
その塩。
（項目２０）
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−およ
び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される、項目１７もしくは１８に記載の化
合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２１）
Ｘ１およびＸ３の一方が、ＣＨ２ＣＨＲ４であり、Ｘ１およびＸ３の他方が、ＣＨＲ４
であり、Ｘ２が、Ｏ、ＣＨＲ４またはＣ＝Ｏである、項目１７に記載の化合物、または薬
学的に許容されるその塩。
（項目２２）
Ｒ４が、Ｈである、項目１７もしくは２１に記載の化合物、または薬学的に許容される
その塩。
（項目２３）
−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ
２−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される、項目１７
もしくは２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２４）
Ｒ２が、水素、メチルおよびＣＨＦ２からなる群から選択される、項目１７から２３の
いずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２５）
Ｒ２が、水素である、項目１７から２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的
に許容されるその塩。
（項目２６）
Ｒ２が、Ｃ１〜３ハロアルキルである、項目１７から２３のいずれかに記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２７）
Ｒ２が、ＣＨＦ２である、項目２６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
。
（項目２８）



が、



からなる群から選択される、項目１７から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬
学的に許容されるその塩。
（項目２９）



が、



である、項目１７から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩。
（項目３０）



が、



からなる群から選択される、項目１７から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬
学的に許容されるその塩。
（項目３１）



が、



である、項目１７から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩。
（項目３２）

が、



からなる群から選択される、項目１７から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬
学的に許容されるその塩。
（項目３３）



が、



からなる群から選択される、項目１７から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬
学的に許容されるその塩。
（項目３４）
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキル
からなる群から選択される、項目１７から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬
学的に許容されるその塩。
（項目３５）
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２およびシクロプロピルからなる群から選択される、項目１７から３４のいずれか一項
に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３６）
Ｒ１が、エチルである、項目１７から３５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学
的に許容されるその塩。
（項目３７）
Ｒ１が、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され
る、項目１７から３４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３８）
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２およびシクロプロピルからなる群から選択され
る、項目１７から３３、３５または３７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容
されるその塩。
（項目３９）
Ｒ３が、３個のＲ５基で置換されているフェニルであり、ここで、各Ｒ５は、メチル、
エチルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される、項目１７から３８のいずれか一
項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４０）
Ｒ３が、３個のＲ５基で置換されているフェニルであり、ここで、各Ｒ５は、メチル、
フルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される、項目１７から３９のいずれか一
項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４１）
Ｒ３が、



からなる群から選択される、項目１７から４０のいずれか一項に記載の化合物、または薬
学的に許容されるその塩。
（項目４２）
Ｒ３が、



である、項目１７から４１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩。
（項目４３）
式（Ｉｃ）の化合物



または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択される］。
（項目４４）
式（Ｉｄ）


を有する、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
式（Ｉｅ）の化合物



または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルか
らなる群から選択される］。
（項目４６）
式（Ｉｆ）



を有する、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルおよびＣ３〜５シクロアルキル
からなる群から選択される、項目４３から４６のいずれか一項に記載の化合物、または薬
学的に許容されるその塩。
（項目４８）
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ
Ｆ２およびシクロプロピルからなる群から選択される、項目４３から４７のいずれか一項
に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４９）
Ｒ１が、エチルである、項目４３から４８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学
的に許容されるその塩。
（項目５０）
Ｒ１が、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され
る、項目４３から４６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５１）
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２およびシクロプロピルからなる群から選択され
る、項目５０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５２）




からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５３）



からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５４）



からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５５）



からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５６）


からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５７）





からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５８）
式（２５ｂ）：



の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５９）
式（３９）：



の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目６０）
項目１から５９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、
薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
（項目６１）
１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む、項目６０に記載の医薬組成物。
（項目６２）
前記１つまたは複数の追加の治療剤が、抗ＨＩＶ剤である、項目６１に記載の医薬組成
物。
（項目６３）
前記１つまたは複数の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプ
ターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドま
たはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目６１ま
たは６２に記載の医薬組成物。
（項目６４）
アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホ
ビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからなる群から選択
される第１の追加の治療剤と、エムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択さ
れる第２の追加の治療剤とをさらに含む、項目６０に記載の医薬組成物。
（項目６５）
ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトに、治療有効量の、項目１から５９
のいずれか一項に記載の化合物または項目６０から６４のいずれか一項に記載の医薬組成
物を投与することによる、前記ヒトにおける前記感染を処置する方法。
（項目６６）
前記ヒトに、治療有効量の、１つまたは複数の追加の治療剤を投与するステップをさら
に含む、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記１つまたは複数の追加の治療剤が、抗ＨＩＶ剤である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記１つまたは複数の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆トランスクリプ
ターゼのＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドま
たはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目６６ま
たは６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ヒトに、アバカビルサルフェート、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレ
ート、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマレートからな
る群から選択される第１の追加の治療剤と、エムトリシタビンおよびラミブジンからなる
群から選択される第２の追加の治療剤とを投与するステップをさらに含む、項目６５に記
載の方法。
（項目７０）
ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおける前記感染の処置のための、
項目１から５９のいずれか一項に記載の化合物または項目６０から６４のいずれか一項に
記載の医薬組成物の使用。
（項目７１）
医学的療法において使用するための、項目１から５９のいずれか一項に記載の化合物、
もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目６０から６４のいずれか一項に記載の医
薬組成物。
（項目７２）
ＨＩＶ感染の予防的処置または治療的処置において使用するための、項目１から５９の
いずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目６０から
６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

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  1. 多環式カルバモイルピリドン化合物。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2926068T3 (es) 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
RS62434B1 (sr) 2014-12-26 2021-11-30 Univ Emory Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati
ES2837383T3 (es) * 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
MX2020004534A (es) * 2017-11-02 2020-10-19 Calico Life Sciences Llc Moduladores de la vía integrada del estrés.
AU2018358160B2 (en) 2017-11-02 2023-03-16 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
JP2021505671A (ja) * 2017-12-08 2021-02-18 ザ ロックフェラー ユニバーシティＴｈｅ Ｒｏｃｋｅｆｅｌｌｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 中毒症、掻痒症、疼痛および炎症治療用ピラノ［３，４−ｂ］ピラジンカッパオピオイド受容体リガンド
US11453669B2 (en) 2018-05-31 2022-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative
LT3805220T (lt) 2018-05-31 2024-08-26 Shionogi & Co., Ltd Policikliniai karbamoilpiridono dariniai, skirti živ gydymui
EP4122537A1 (en) 2019-03-22 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
TW202120510A (zh) * 2019-11-13 2021-06-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 新型四環雜環化合物及其藥物用途
JPWO2021107065A1 (ja) * 2019-11-28 2021-06-03
US20230059640A1 (en) 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent
AU2021225809B2 (en) 2020-02-24 2023-08-24 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating HIV infection
CR20230315A (es) 2021-01-19 2023-09-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
CN114736173B (zh) * 2022-05-24 2024-06-11 无锡捷化医药科技有限公司 一种3-（二氟甲基）氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
CZ20012160A3 (cs) 1998-12-25 2001-10-17 Shionogi & Co., Ltd. Heteroaromatické deriváty s inhibiční aktivitou proti HIV integráze
EP1297834A4 (en) 2000-06-14 2007-05-09 Shionogi & Co ENZYME INHIBITOR HAVING TWO DIVALENT METAL IONS AS ACTIVE CENTERS
DK3042894T1 (da) 2001-08-10 2016-11-07 Shionogi & Co Antiviralt middel
CZ2004442A3 (cs) 2001-10-03 2005-03-16 Ucb, S.A. Pyrrolidinonové deriváty
CN102219750B (zh) 2001-10-26 2013-05-29 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
CA2470365C (en) 2002-11-20 2011-05-17 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
EP1566049A4 (en) * 2002-11-26 2006-05-03 Ambient Corp ARRANGEMENT OF AN INDUCTIVE COUPLER FOR POWER SUPPLY COMMUNICATION
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
AU2005211349A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and N-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as HIV integrase inhibitors
US7619086B2 (en) 2004-03-09 2009-11-17 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US7538112B2 (en) 2004-05-07 2009-05-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
JP4629104B2 (ja) 2004-05-21 2011-02-09 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン誘導体および抗ｈｉｖ剤を含む併用剤
UA88313C2 (ru) 2004-07-27 2009-10-12 Гилиад Сайенсиз, Инк. Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич
EP1790638B1 (en) 2004-09-15 2013-04-03 Shionogi Co., Ltd. Carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
CA2634499A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
ES2567197T3 (es) 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
US20060249072A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Csillag Frank J Method of synthesizing a fluoride growth material for improved outgassing
AR057023A1 (es) 2005-05-16 2007-11-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos con propiedades inhibidoras de hiv-integrasa
EP1906971A2 (en) 2005-07-27 2008-04-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AU2006307101A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
EP2308490A1 (en) 2005-12-30 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US20090018162A1 (en) 2006-02-01 2009-01-15 Yuji Matsuzaki Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
ES2531190T3 (es) 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
AU2007275805A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone diketo acids: Inhibitors of HIV replication in combination therapy
TWI411602B (zh) 2006-09-12 2013-10-11 Gilead Sciences Inc 製造整合酶抑制劑的方法及彼所用的中間物
WO2008048538A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
LT2487166T (lt) 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
WO2009006203A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
JP5547066B2 (ja) 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用組成物およびその使用
US20090012103A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
EP2220046B1 (en) 2007-11-16 2014-06-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US20100272811A1 (en) 2008-07-23 2010-10-28 Alkermes,Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
KR101695807B1 (ko) 2008-07-25 2017-01-13 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
WO2010011818A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
PT2320908E (pt) 2008-07-25 2014-03-06 Shionogi & Co Pró-fármacos de dolutegravir
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2449752T3 (es) 2008-07-25 2014-03-21 Viiv Healthcare Company Proceso para la preparación de un derivado de pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]piracin-8-carboxamida
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
MX2011006241A (es) 2008-12-11 2011-06-28 Shionogi & Co Sintesis de inhibidores de integrasa de vih de carbamoil-piridona e intermediarios.
AU2009333653B2 (en) * 2008-12-17 2015-09-10 Merck Patent Gmbh C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20170078868A (ko) 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
JP5765965B2 (ja) 2010-02-26 2015-08-19 日本たばこ産業株式会社 １，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての利用
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
NZ604716A (en) 2010-07-02 2014-12-24 Gilead Sciences Inc 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
BR112013000043A2 (pt) 2010-07-02 2019-09-24 Gilead Sciences Inc derivados de ácido naft-2-ilacético para tratar aids
CN103154004B (zh) 2010-08-05 2016-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法
MX2013003139A (es) * 2010-09-24 2013-06-18 Shionogi & Co Profarmaco de derivado de carbamoilpiridona policiclica substituida.
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
WO2012151567A1 (en) 2011-05-05 2012-11-08 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for preventing and treating influenza
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
ES2613180T3 (es) 2011-09-14 2017-05-23 Mapi Pharma Limited Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir
US9200009B2 (en) 2011-10-12 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
US9284323B2 (en) * 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
EP2875024A4 (en) 2012-07-20 2015-12-23 Merck Sharp & Dohme HIV TREATMENT WITH AMIDOSUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES
US20150218164A1 (en) 2012-07-25 2015-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted naphthyridinedione derivatives as hiv integrase inhibitors
ES2608860T3 (es) 2012-08-03 2017-04-17 Gilead Sciences, Inc. Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa
SG10201704467SA (en) 2012-12-14 2017-06-29 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions
US9714243B2 (en) * 2012-12-17 2017-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2014100077A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Gastro-retentive formulations
ES2926068T3 (es) * 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
US20140221378A1 (en) * 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
EP2986291B1 (en) * 2013-04-16 2020-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
WO2014200880A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
AP2016009157A0 (en) 2013-09-27 2016-04-30 Merck Sharp & Dohme Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
ES2837383T3 (es) * 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica

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