ES2962291T3 - Formas cristalinas de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzilo)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida - Google Patents

Formas cristalinas de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzilo)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a formas cristalinas y cocristales de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-triofluorobencil)-2,3,4,5, 7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazíno[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, las formulaciones farmacéuticas, y los usos terapéuticos de los mismos. La presente invención también se refiere a nuevas formas cristalinas de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7, 9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato Forma I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzilo)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida
CAMPO
[0001] La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, las formulaciones farmacéuticas, y los usos terapéuticos de los mismos.
FONDO
[0002] La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y las enfermedades relacionadas son un importante problema de salud pública en todo el mundo. El virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) alberga tres enzimas necesarias para la replicación viral: transcriptasa inversa, proteasa e integrasa. Aunque los fármacos dirigidos a la transcriptasa inversa y la proteasa se utilizan ampliamente y han demostrado su eficacia, especialmente cuando se emplean en combinación, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes han limitado su utilidad (Palella, et al. N Engl. J Med (1998) 338:853- 860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001).
[0003] Un objetivo de la terapia antirretroviral es lograr la supresión viral en el paciente infectado por el VIH. Las pautas de tratamiento publicadas por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos establecen que lograr la supresión viral requiere el uso de terapias combinadas, es decir, varios medicamentos de al menos dos o más clases de medicamentos. Además, las decisiones sobre el tratamiento de pacientes infectados por el VIH se complican cuando el paciente requiere tratamiento para otras afecciones médicas. Debido a que el estándar de atención requiere el uso de múltiples medicamentos diferentes para suprimir el VIH, así como para tratar otras afecciones que el paciente pueda estar experimentando, el potencial de interacción farmacológica es un criterio para la selección de un régimen farmacológico. Como tal, existe la necesidad de terapias antirretrovirales que tengan un menor potencial de interacciones farmacológicas.
[0004] Como se discutió en la solicitud en trámite de Estados Unidos N.° de serie 14/133,855, presentada el 19 de diciembre de 2013 y publicada como US 2014/0221355 A1 titulada “POLYCYCLIC CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida demuestra actividad antiviral. Como se discutió en la solicitud en trámite PCT N.° de serie US2013/076367, presentada el 19 de diciembre de 2013 y publicada como WO 2014/100323 A1 titulada “POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR FARMACEUTICAL USE”, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida demuestra actividad antiviral.
[0005] (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (Fórmula I), tiene la siguiente estructura:
[0006] Se desea tener formas físicamente estables del compuesto que sean adecuadas para el uso terapéutico y el proceso de fabricación.
[0007] El documento WO 2006/116764 A1 describe ciertos derivados de carbamoilpiridona policíclicos.
RESUMEN
[0008] La presente invención está dirigida a una forma cristalina de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en la que la forma cristalina es Forma III, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 9,6°, 14,0° y 18,5° 2-0 ± 0,2° 2-0.
[0009] La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina de la invención y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0010] La presente invención también se refiere a la forma cristalina de la invención para uso en métodos de tratamiento o prevención profiláctica de una infección por VIH.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0011]
Figura 1: Patrón XRPD para (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2.5- metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Forma l.
Figura 2: Patrón XRPD para (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2.5- metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Forma II.
Figura 3: Patrón XRPD para (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2.5- metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Forma III.
Figura 4: Patrón XRPD para (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2.5- metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Forma IV.
Figura 5: Patrón XRPD para sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato Forma l.
Figura 6: Patrón XRPD real y calculado para el cocristal de ácido oxálico de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Forma l.
Figura 7: DSC para (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Forma l.
Figura 8: DSC para (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Forma III.
Figura 9: DSC para sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2.5- metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato Forma l.
Figura 10: TGA para (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Forma l.
Figura 11: TGA para (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Forma III.
Figura 12: TGA para sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato Forma l.
Figura 13: DVS para (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Forma l.
Figura 14: DVS para (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida Forma III.
Figura 15: DVS para sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato Forma l.
Figura 16: Patrón XRPD calculado y experimental para sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato Forma l.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0012] En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de varias formas de realización de la invención. Sin embargo, un experto en la materia comprenderá que la invención puede practicarse sin estos detalles. La siguiente descripción de varias formas de realización se realiza con el entendimiento de que la presente descripción debe considerarse como una ejemplificación del objeto reivindicado, y no pretende limitar las reivindicaciones adjuntas a las formas de realización específicas ilustradas. Los encabezados utilizados a lo largo de esta divulgación se proporcionan únicamente por conveniencia y no deben interpretarse como una limitación de las reivindicaciones de ninguna manera. Las formas de realización ilustradas bajo cualquier encabezamiento pueden combinarse con formas de realización ilustradas bajo cualquier otro encabezamiento.
Definiciones
[0013] A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones, la palabra “comprende” y sus variaciones, tales como “comprende” y “que comprende” deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como “que incluye, pero no limitado a”.
[0014] La referencia a lo largo de esta especificación a “una forma de realización” o “una forma de realización” significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la forma de realización está incluida en al menos una forma de realización de la presente invención. Por lo tanto, las apariciones de las frases “en una forma de realización” o “en una forma de realización” en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no necesariamente se refieren todas a la misma forma de realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más formas de realización.
[0015] Las formas de realización que hacen referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a “un compuesto” o “por ejemplo, las fórmulas (I), (II) y/o (III)” incluyen las formas polimórficas, salinas, cocristalinas y solvatadas de las fórmulas y/o compuestos descritos en este documento. Por lo tanto, las apariencias o las frases “un compuesto” o “por ejemplo, las fórmulas (I), (II) y/o (III)” incluyen las formas I-VIII de la fórmula I, la Forma I de la fórmula II, las formas I-II de la fórmula III, y/o los cocristales de ácido fumárico, ácido cítrico y ácido oxálico como se describe en este documento.
[0016] La invención descrita en el presente documento también pretende abarcar todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de Fórmulas (I), (II) y (III) que se marcan isotópicamente al tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123l y 125l, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el sitio o el modo de acción, o la afinidad de unión al sitio de acción farmacológicamente importante. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmulas (I), (II) y (III), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y sus rápidos medios de detección.
[0017] La sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica. Por ejemplo, la vida mediain vivopuede aumentar o los requisitos de dosificación pueden reducirse. Por lo tanto, los isótopos más pesados pueden preferirse en algunas circunstancias.
[0018] La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmulas (I), (II), (III) generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos que se establecen a continuación utilizando un isótopo apropiado. reactivo marcado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
[0019] “Compuesto estable” y “estructura estable” pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
[0020] “Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia mayor descrito posteriormente puede no ocurrir, y que la descripción incluye instancias en las que dicho evento o circunstancia ocurre y instancias en las que no ocurre. Por ejemplo, “arilo opcionalmente sustituido” significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
[0021] “Vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye, entre otros, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
[0022] Una “composición farmacéutica” se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para el mismo.
[0023] “Cantidad efectiva” o “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención, que cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento de estados de enfermedad, afecciones o trastornos para los cuales los compuestos tienen utilidad. Tal cantidad sería suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de un sistema tisular, o del paciente buscado por un investigador o clínico. La cantidad de un compuesto según la invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición utilizada para la administración, el momento de la administración, la vía de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de enfermedad o trastorno que se está tratando y su gravedad, los fármacos utilizados en combinación con los compuestos de la invención o de forma coincidente con ellos, y la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente. Una cantidad terapéuticamente eficaz de este tipo puede ser determinada de forma rutinaria por un experto normal en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento, el estado de la técnica y esta descripción.
[0024] En ciertas formas de realización, el término “tratamiento” pretende significar la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de la infección por VIH y/o para reducir la carga viral en un paciente. El término “tratamiento” también abarca la administración de un compuesto o composición según la presente invención después de la exposición del individuo al virus pero antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad y/o antes de la detección del virus en el sangre, para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre, y la administración de un compuesto o composición según la presente invención para prevenir la transmisión perinatal del VIH de la madre al bebé, por administración a la madre antes del parto y al niño dentro de los primeros días de vida. En ciertas formas de realización, el término “tratamiento” como se usa en el presente documento pretende significar la administración de un compuesto o composición según la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de la infección por VIH y/o para reducir la carga viral en un paciente. En ciertas formas de realización, el término “tratamiento” tal como se usa en el presente documento pretende, adicional o alternativamente, significar la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para mantener una carga viral reducida en un paciente. El término “tratamiento” también abarca la administración de un compuesto o composición según la presente invención posterior a la exposición del individuo al virus pero antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad; y/o antes de la detección del virus en la sangre, para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre, y la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para prevenir la transmisión perinatal del VIH de la madre al bebé, mediante la administración a la madre antes del parto y al niño dentro de los primeros días de vida. En ciertas formas de realización, el término “tratamiento” tal como se usa en el presente documento pretende, adicional o alternativamente, significar la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención después de la exposición del individuo al virus como una terapia posterior o adicional a un primer tratamiento. terapia de línea (p. ej., para el mantenimiento de una carga viral baja).
[0025] “Prevención” o “prevenir” significa cualquier tratamiento de una enfermedad o condición que hace que los síntomas clínicos de la enfermedad o condición no se desarrollen. El término “prevención” también abarca la administración de un compuesto o composición según la presente invención antes de la exposición del individuo al virus (p. ej., profilaxis previa a la exposición), para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre.
[0026] Los términos “sujeto” o “paciente” se refieren a un animal, como un mamífero (incluido un ser humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en este documento pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas formas de realización, el sujeto es un mamífero (o el paciente). En algunas formas de realización, el sujeto (o el paciente) es un ser humano, animales domésticos (p. ej., perros y gatos), animales de granja (p. ej., vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos) y/o animales de laboratorio (p. ej., ratones, ratas, hámsteres, conejillos de Indias, cerdos, conejos, perros y monos). En una forma de realización, el sujeto (o el paciente) es un ser humano. “Humano (o paciente) que lo necesita” se refiere a un ser humano que puede tener o se sospecha que tiene enfermedades o condiciones que se beneficiarían de cierto tratamiento; por ejemplo, ser tratado con los compuestos descritos en el presente documento de acuerdo con la presente solicitud.
[0027] El término “agente antiviral”, como se usa en el presente documento, significa un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un ser humano, incluidos, entre otros, agentes que interfieren con huésped o mecanismos virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un ser humano.
[0028] El término “inhibidor de la replicación del VIH”, como se usa en el presente documento, significa un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad del VIH para replicarse en una célula huésped, ya seain vitro, ex vivooin vivo.
[0029] Un “tautómero” se refiere a un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
[0030] La referencia a “aproximadamente” un valor o parámetro en este documento incluye (y describe) formas de realización que se refieren a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a “aproximadamente X” incluye la descripción de “X”. Además, las formas singulares “un” y “el” incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a “el compuesto” incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a “el ensayo” incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.
[0031] “Farmacéuticamente aceptable” o “fisiológicamente aceptable” se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
[0032] “Formas de dosificación unitarias” son unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos (por ejemplo, sujetos humanos y otros mamíferos), cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado.
[0033] Formas cristalinas (solo la forma cristalina III como se define en las reivindicaciones adjuntas es parte de la invención reivindicada; las otras formas sólidas o formas cristalinas a las que se hace referencia a continuación no son parte de la invención reivindicada y se divulgan solo con fines ilustrativos).
Fórmula I
[0034] Es deseable desarrollar una forma cristalina de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida que puede ser útil en la síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida. Una forma de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida puede ser un intermediario para la síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida. Una Forma polimórfica o polimorfo o cocristal puede tener propiedades tales como biodisponibilidad y estabilidad en ciertas condiciones que pueden ser adecuadas para usos médicos o farmacéuticos.
[0035] Una forma cristalina de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2.5- metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida puede proporcionar la ventaja de biodisponibilidad y estabilidad, adecuado para su uso como activo ingrediente en una composición farmacéutica. Las variaciones en la estructura cristalina de una sustancia farmacológica o ingrediente activo pueden afectar la velocidad de disolución (lo que puede afectar la biodisponibilidad, etc.), la capacidad de fabricación (p. ej., facilidad de manejo, capacidad para preparar dosis consistentes de concentración conocida) y la estabilidad (p. ej., estabilidad térmica, vida útil, etc.) de un ingrediente activo de un productor de fármaco farmacéutico. Tales variaciones pueden afectar la preparación o formulación de composiciones farmacéuticas en diferentes formas de dosificación o administración, como una forma de dosificación oral sólida que incluye tabletas y cápsulas. En comparación con otras formas, como las formas no cristalinas o amorfas, las formas cristalinas pueden proporcionar la higroscopicidad deseada o adecuada, los controles de tamaño de partículas, la velocidad de disolución, la solubilidad, la pureza, la estabilidad física y química, la capacidad de fabricación, el rendimiento y/o el control del proceso. Así, las formas cristalinas de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida puede proporcionar ventajas tales como: mejorar el proceso de fabricación de un activo agente o la estabilidad o capacidad de almacenamiento de una forma de producto farmacéutico del compuesto o un ingrediente activo, y/o que tiene una biodisponibilidad y/o estabilidad adecuadas como agente activo.
[0036] Se ha descubierto que el uso de determinados disolventes produce diferentes formas polimórficas de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, incluida cualquiera o más de las Formas polimórficas I, II, III, IV, V, VI, VII y VIII, que pueden exhibir una o más características favorables descritas anteriormente. Los procesos para la preparación de los polimorfos descritos en el presente documento y la caracterización de estos polimorfos se describen con mayor detalle a continuación.
[0037] El nombre del compuesto proporcionado anteriormente se nombra usando ChemBioDraw Ultra y un experto en la técnica entiende que la estructura del compuesto se puede nombrar o identificar usando otros sistemas de nomenclatura y símbolos comúnmente reconocidos. A modo de ejemplo, el compuesto puede nombrarse o identificarse con nombres comunes, sistemáticos o no sistemáticos. Los sistemas de nomenclatura y símbolos que se reconocen comúnmente en la técnica de la química, incluidos, entre otros, el Servicio de Resumen Químico (CAS) y la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC). En consecuencia, la estructura del compuesto proporcionada anteriormente también puede denominarse o identificarse como (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2.5- metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida bajo IUPAC y 2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, 2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-[(2,4,6-trifluorofenil)metil]-, (2R,5S,13aR)- bajo CAS; Número de registro CAS 1611493-60-7.
Fórmula I, Forma I (no reivindicada)
[0038] Se describe la Forma I polimórfica de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en el que el polimorfo puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG.
1. La Forma I polimórfica puede exhibir un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 7. La Forma 1 polimórfica puede exhibir un gráfico de análisis termográfico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 10. La Forma I polimórfica puede exhibir gráficos de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 13.
[0039] El término “sustancialmente como se muestra en” cuando se refiere, por ejemplo, a un patrón XRPD, un termograma DSC o un gráfico TGA incluye un patrón, termograma o gráfico que no es necesariamente idéntico a los representados aquí, pero que se encuentra dentro de los límites de error experimental o desviaciones cuando lo considere un experto en la materia.
[0040] La Forma I polimórfica puede tener una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 11,4498 (4) A; b = 8,4767 (3) A; c = 19,9163 (8) A; a = 90°; p = 106,286 (2)°; e y = 90°.
[0041] En la Forma I polimórfica, al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez o todos pueden aplicarse los siguientes (a)-(k): (a) la Forma I polimórfica tiene un Patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1; (b) la Forma I polimórfica tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 7; (c) la Forma I polimórfica tiene un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 10; (d) la Forma I polimórfica tiene gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 13; (e) la Forma I polimórfica tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 11,4498 (4) A; b = 8,4767 (3) A; c = 19,9163 (8) A; a = 90°; p = 106,286 (2)°; e Y = 90°; (f) la Forma I polimórfica tiene un inicio de evento endotérmico; (g) la Forma I polimórfica tiene un sistema cristalino monoclínico; (h) la Forma I polimórfica tiene un grupo espacial P2(1); (i) la Forma I polimórfica tiene un volumen de 1855.44(12) A3; (j) la Forma I polimórfica tiene un valor Z de 4; y (k) la Forma I polimórfica tiene una densidad de 1,609 g/cm3.
[0042] La Forma I polimórfica puede tener al menos una, al menos dos, al menos tres o todas las siguientes propiedades:
(a) un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1;
(b) un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 7;
(c) gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 13; y
(d) una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 11,4498 (4) A; b = 8,4767 (3) A; c = 19,9163 (8) A; a = 90°; p = 106,286 (2)°; e Y = 90°.
[0043] La Forma I polimórfica puede tener un Patrón XRPD que muestre al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el Patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1.
[0044] La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 27,4, 13,1 y 17,4. La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 27,4, 13,1 y 17,4 y una o más reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 10,5, 20,6 y 25,0. La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprenda reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 27,4, 13,1 y 17,4 y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 10,5, 20,6 y 25,0. La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 27,4, 13,1 y 17,4 y dos reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grado 20) en 10,5, 20,6 y 25,0. La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPd que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 27,4, 13,1 y 17,4 y tres reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 10,5, 20,6 y 25,0. La Forma I polimórfica tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 27,4, 13,1, 17,4, 10,5, 20,6 y 25,0. La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 27,4, 13,1, 17,4, 10,5, 20,6, 25,0, 16,2 y 22,3. La Forma I polimórfica puede tener un patrón X<r>P<d>que comprenda cualquier reflexión de grado 20 de tres grados (+/- 0,2 grado 20) seleccionada del grupo que consta de 27,4, 13,1, 17,4, 10,5, 20,6, 25,0, 16,2, 22,3, 13,9, 11,4, y 9,3.
Fórmula I, Forma II (no reivindicada)
[0045] Se describe la Forma II polimórfica de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,l b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en la que el polimorfo puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo (X<r p>D) sustancialmente como se muestra en la FIG.
2.
[0046] La Forma I polimórfica puede tener una unidad de células determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 8,5226 (7) A; b = 26,934 (2) A; c = 8,6861 (8) A; a = 90°; p = 101,862 (2)°; e Y = 90°.
[0047] En la Forma II polimórfica, al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o todos los siguientes (a)-(g) pueden aplicarse: (a) Forma II polimórfica tiene un Patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 2; (b) la Forma II polimórfica tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 8,5226 (7) A; b = 26,934 (2 ) A; c = 8,6861 (8) A; a = 90°; p = 101,862 (2 )°; e<y>= 90°; (c) la Forma II polimórfica tiene un sistema de cristal monoclínico; (d) la Forma II polimórfica tiene un grupo espacial P2(1); (e) la Forma II polimórfica tiene un volumen de 1951,3(3) A3; (f) la Forma II polimórfica tiene un valor Z de 4; y (g) la Forma II polimórfica tiene una densidad de 1,537 Mg/m3
[0048] La Forma II polimórfica puede tener al menos una o todas las siguientes propiedades:
(a) un Patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 2;
(b) una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 8,5226 (7) Á; b = 26,934 (2) Á; c = 8,6861 (8) Á; a = 90°; p = 101,862 (2)°; e<y>= 90°.
[0049] La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPD que muestre al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 2.
[0050] La Forma II polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 6,6, 21,4 y 10,6. La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprenda reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 6,6, 21,4 y 10,6 y una o más reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 12,5, 16,2, y 14,3. La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 6,6, 21,4 y 10,6 y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 12,5, 16,2 y 14,3. La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 6,6, 21,4 y 10,6 y dos reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grado 20) en 12,5, 16,2 y 14,3. La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPd que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 6,6, 21,4 y 10,6 y tres de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 12,5, 16,2 y 14,3. La Forma I polimórfica puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 6,6, 21,4, 10,6, 12,5, 16,2 y 14,3. La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 6,6, 21,4, 10,6, 12,5, 16,2, 14,3, 25,6 y 23,5. La Forma I polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprenda cualquier reflexión de grado 20 de tres grados (+/- 0,2 grado 20) seleccionada del grupo que consta de 6,6, 21,4, 10,6, 12,5, 16,2, 14,3, 25,6 y 23,5.
Fórmula I, Forma III
[0051] En una forma de realización, se proporciona la Forma III polimórfica de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, donde el polimorfo presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 3. La Forma III polimórfica puede exhibir un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 8. La Forma III polimórfica puede exhibir un gráfico de análisis termográfico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 11. La Forma III polimórfica puede exhibir gráficos de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 14
[0052] La Forma III polimórfica puede tener una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 18,002 (2 ) A; b = 10,9514 (12 ) A; c = 20.687 (2 ) A; a = 90°; p = 107,770 (4)°; e<y>= 90°.
[0053] En algunas incorporaciones de la Forma III polimórfica, al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, o se aplican todos los siguientes (a)-(k): (a) la Forma III polimórfica tiene un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 3; (b) la Forma III polimórfica tiene un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 8; (c) la Forma III polimórfica tiene un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 11; (d) la Forma III polimórfica tiene gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 14; (e) la Forma III polimórfica tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 18,002 (2 ) A; b = 10,9514 (12 ) A; c = 20,687 (2 ) A; a = 90°; p = 107,770 (4)°; e y = 90°; (f) la Forma I polimórfica tiene un inicio de evento endotérmico; (g) la Forma III polimórfica tiene un sistema de cristal monoclínico; (h) la Forma III polimórfica tiene un grupo espacial P2(1); (i) la Forma III polimórfica tiene un volumen de 3884,0(8) A3; (j) la Forma III polimórfica tiene un valor Z de 8; y (k) la Forma III polimórfica tiene una densidad de 1,537 g/cm3.
[0054] En algunas formas de realización, la Forma III polimórfica tiene al menos una, al menos dos, al menos tres o todas las siguientes propiedades:
(a) un Patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 3;
(b) un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 8;
(c) gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 14; y
(d)una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones a = 18,002 (2 ) A; b = 10,9514 (12 ) A; c = 20,687 (2 ) A; a = 90°; p = 107,770 (4)°; e<y>= 90°.
[0055] En un cuerpo, la Forma III polimórfica tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) a 20,0, 18,5 y 9,6 y tres reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) a 22,5, 14,0 y 25,0. En una forma de realización, la Forma III polimórfica tiene un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) a 20,0, 15, 18,5, 9,6, 22,5, 14,0 y 25,0. En una forma de realización, la Forma III polimórfica tiene un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) a 20,0, 18,5, 9,6, 22,5, 14,0, 25,0, 12,1 y 27,0. En una forma de realización, la Forma III polimórfica tiene un patrón XRPD que comprende reflexiones 20 (+/- 0,2 grado 20) a 20,0, 18,5, 9,6, 22,5, 14,0, 25,0, 12,1,27,0, 16,2 y 29,0.
Fórmula I, Forma IV (no reivindicada)
[0056] Se describe la Forma IV polimórfica de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, donde el polimorfo puede exhibir una radiografía patrón de difracción de polvo (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 4.
[0057] La Forma IV polimórfica puede tener una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 29,948 (2 ) A; b = 16,5172 (9) A; c = 13,2051 (8) A; a = 90°; p = 108,972 (4)°; e<y>= 90°.
[0058] En la Forma I polimórficaV, al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, o todos los siguientes (a)-(g) pueden aplicarse: (a) Forma I polimórficaV tiene un Patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 4; (b) la Forma IV polimórfica tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 29,948 (2 ) A; b = 16,5172 (9) A; c = 13,2051 (8) A; a = 90°; p = 108,972 (4)°; e<y>= 90°; (e) la Forma IV polimórfica tiene un sistema de cristal monoclínico; (d) la Forma IV polimórfica tiene un grupo espacial C2; (e) la Forma IV polimórfica tiene un volumen de 6177,3(7) A3 (f) la Forma IV polimórfica tiene un valor Z de 12; y (g) la Forma IV polimórfica tiene una densidad de 1,484 Mg/m3.
[0059] La Forma IV polimórfica puede tener al menos una o todas las siguientes propiedades:
(a) un Patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 4;
(b) una célula unitaria, tal como se determina por cristalografía de rayos X, de las siguientes dimensiones: a = 29,948 (2 ) A; b = 16,5172 (9) A; c = 13,2051 (8) A; a = 90°; p = 108,972 (4)°; e<y>= 90°.
[0060] La Forma IV polimórfica puede tener un patrón XRPD que muestre al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 4.
[0061] La Forma IV polimórfica puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 16,3, 6,2 y 8,6. La Forma IV polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 16,3, 6,2 y 8,6 y una o más reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 22,7, 22,3, y 25,8. La Forma IV polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 16,3, 6,2 y 8,6 y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 22,7, 22,3 y 25,8. La Forma IV polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprenda reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 16,3, 6,2 y 8,6 y dos reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 22,7, 22,3 y 25,8. La Forma IV polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprenda reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 16,3, 6,2 y 8,6 y tres reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 22,7, 22,3 y 25,8. La Forma IV polimórfica puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 16,3, 6,2, 8,6, 22,7, 22,3 y 25,8. La Forma IV polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 16,3, 6,2, 8,6, 22,7, 22,3, 25,8, 20,0 y 18,7. La Forma IV polimórfica puede tener un patrón XRPD que comprenda cualquier reflexión de grado 20 de tres grados (+/- 0,2 grado 20) seleccionada del grupo que consta de 16,3, 6,2, 8,6, 22,7, 22,3, 25,8, 20,0, 18,7, 27,7 y 13,2.
Fórmula I, Forma V (no reivindicada)
[0062] Se describe la Forma polimórfica V de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,1 3a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida.
[0063] La Forma polimórfica V puede tener una unidad de células determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 8,4993 (6) A; b = 8,7290 (8) A; c = 13,8619 (13) A; a = 99,278 (5)°; = 101,427 (4)°; e<y>= 100,494 (4)°.
[0064] En la Forma polimórfica V, al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o todos los siguientes (a)-(f) pueden aplicarse: (a) la Forma polimórfica V tiene una unidad célula, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 8,4993 (6) A; b = 8,7290 (8) A; c = 13,8619 (13) A; a = 99,278 (5)°; = 101,427 (4)°; y<y>= 100,494 (4)°; (b) la Forma polimórfica V tiene un sistema cristalino triclínico; (c) la Forma polimórfica V tiene un grupo espacial P2(1); (d) la Forma polimórfica V tiene un volumen de 970,18(14) A3; (e) la Forma polimórfica V tiene un valor Z de 2; y (f) la Forma polimórfica V tiene una densidad de 1,573 Mg/m3
[0065] La Forma polimórfica V puede tener las siguientes propiedades:
una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 8,4993 (6) A; b = 8,7290 (8) A; c = 13,8619 (13) A; a = 99,278 (5)°; = 101,427 (4)°; e<y>= 100,494 (4)°.
Fórmula I, Forma VI (no reivindicada)
[0066] Se describe la Forma polimórfica VI de un (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida.
[0067] La Forma polimórfica VI puede tener una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 19,5163 (5) A; b = 6,4593 (2 ) A; c = 16,6066 (5) A; a = 90°; p = 103,5680 (13)°; e<y>= 90°.
[0068] En la Forma polimórfica VI, al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o todos los siguientes (a)-(f) pueden aplicarse: (a) la Forma polimórfica VI tiene una unidad célula, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 19.5163 (5) A; b = 6,4593 (2 ) A; c = 16,6066 (5) A; a = 90°; p = 103,5680 (13)°; e y = 90°; (b) la Forma polimórfica VI tiene un sistema de cristal monoclínico; (c) la Forma polimórfica V tiene un grupo espacial P2(1); (d) la Forma polimórfica VI tiene un volumen de 2035,03(10) A3; (e) la Forma polimórfica V tiene un valor Z de 4; y (f) la Forma polimórfica V tiene una densidad de 1,545 Mg/m3.
[0069] La Forma polimórfica VI puede tener las siguientes propiedades:
(a) una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 19,5163 (5) A; b = 6,4593 (2 ) A; c = 16,6066 (5) A; a = 90°; p = 103,5680 (13)°; e<y>= 90°.
Fórmula I, Forma VII (no reivindicada)
[0070] Se describe la Forma polimórfica VII de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida.
[0071] La Forma polimórfica VII puede tener una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 30,785 (12 ) A; b = 16,685 (6) A; c = 25,956 (10) A; a = 90°; p = 108,189 (10)°; e<y>= 90°.
[0072] En la Forma polimórfica VII, se pueden aplicar al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, o todos los siguientes (a)-(f): (a) la Forma polimórfica VII tiene un célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 30,785 (12 ) A; b = 16,685 (6) A; c = 25,956 (10) A; a = 90°; p = 108,189 (10)°; e y = 90°; (b) la Forma polimórfica VII tiene un sistema de cristal monoclínico; (c) la Forma polimórfica VII tiene un grupo espacial P2(1); (d) la Forma polimórfica VI tiene un volumen de 12666(8) A3; (e) la Forma polimórfica VII tiene un valor Z de 24; y (f) la Forma polimórfica VII tiene una densidad de 1,468 Mg/m3.
[0073] La Forma polimórfica VI puede tener las siguientes propiedades:
(a)una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 30,785 (12 ) A; b = 16,685 (6) A; c = 25,956 (10) A; a = 90°; p = 108,189 (10)°; e<y>= 90°.
Fórmula I, Forma VIII (no reivindicada)
[0074] Se describe la Forma VIII polimórfica de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida.
[0075] La Forma VIII polimórfica puede tener una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 10,3242 (18) A; b = 10,7826 (17) A; c = 17,848 (3) A; a = 90°; p = 105,578 (8)°; e<y>= 90°.
[0076] En la Forma VIII polimórfica, al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, o todos los siguientes (a)-(f) pueden aplicarse: (a) la Forma VIII polimórfica tiene una unidad célula, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 10,3242 (18) A; b = 10,7826 (17) A; c = 17,848 (3) A; a = 90°; p = 105,578 (8)°; e<y>= 90°; (b) la Forma VIII polimórfica tiene un sistema de cristal monoclínico; (c) la Forma VIII polimórfica tiene un grupo espacial C2; (d) la Forma VIII polimórfica tiene un volumen de 1913,9(6) A3; (e) la Forma VIII polimórfica tiene un valor Z de 4; y (f) la Forma VIII polimórfica tiene una densidad de 1,560 Mg/m3.
[0077] La Forma VIII polimórfica puede tener las siguientes propiedades:
(a)una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 10,3242 (18) Á; b = 10,7826 (17) Á; c = 17,848 (3) Á; a = 90°; p = 105,578 (8)°; e<y>= 90°.
Fórmula II (no reivindicada)
[0078] Es deseable desarrollar una forma cristalina de sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato que puede ser útil en la síntesis de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio. Una forma de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio puede ser un intermediario para la síntesis de sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato. Una forma de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio puede ser el producto final en la síntesis de sodio (2R,5S, 13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato. Una Forma polimórfica o polimorfo o cocristal puede tener propiedades tales como biodisponibilidad y estabilidad en ciertas condiciones que pueden ser adecuadas para usos médicos o farmacéuticos.
[0079] Una forma cristalina de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio puede proporcionar la ventaja de biodisponibilidad y estabilidad, adecuado para su uso como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. Forma cristalina de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio puede proporcionar una ventaja de biodisponibilidad mejorada (Tabla 3) y/o estabilidad (Tabla 4). Las variaciones en la estructura cristalina de una sustancia farmacológica o ingrediente activo pueden afectar la velocidad de disolución (lo que puede afectar la biodisponibilidad, etc.), la capacidad de fabricación (p. ej., facilidad de manejo, capacidad para preparar dosis consistentes de concentración conocida) y la estabilidad (p. ej., estabilidad térmica, vida útil, etc.) de un ingrediente activo de un productor de fármaco farmacéutico. Tales variaciones pueden afectar la preparación o formulación de composiciones farmacéuticas en diferentes formas de dosificación o administración, como una forma de dosificación oral sólida que incluye tabletas y cápsulas. En comparación con otras formas, como las formas no cristalinas o amorfas, las formas cristalinas pueden proporcionar la higroscopicidad deseada o adecuada, los controles de tamaño de partículas, la velocidad de disolución, la solubilidad, la pureza, la estabilidad física y química, la capacidad de fabricación, el rendimiento y/o el control del proceso. Así, las formas cristalinas de sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de 13a puede proporcionar ventajas tales como: mejorar el proceso de fabricación de un activo agente o la estabilidad o capacidad de almacenamiento de una forma de producto farmacéutico del compuesto o un ingrediente activo, y/o que tiene una biodisponibilidad y/o estabilidad adecuadas como agente activo.
[0080] Se ha comprobado que el uso de determinados disolventes produce diferentes formas polimórficas de sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato, incluidos polimórficos Forma I, que puede exhibir una o más características favorables descritas anteriormente. Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro de sodio-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepin-8-olato puede proporcionar una ventaja de biodisponibilidad mejorada (Tabla 3) y/o estabilidad (Tabla 4). Los procesos para la preparación de los polimorfos descritos en el presente documento y la caracterización de estos polimorfos se describen con mayor detalle a continuación.
[0081] El nombre del compuesto proporcionado anteriormente se nombra usando ChemBioDraw Ultra y un experto en la técnica entiende que la estructura del compuesto se puede nombrar o identificar usando otros sistemas de nomenclatura y símbolos comúnmente reconocidos. A modo de ejemplo, el compuesto puede nombrarse o identificarse con nombres comunes, sistemáticos o no sistemáticos. Los sistemas de nomenclatura y símbolos que se reconocen comúnmente en la técnica de la química, incluidos, entre otros, el Servicio de Resumen Químico (CAS) y la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC). En consecuencia, la estructura del compuesto proporcionada anteriormente puede denominarse o identificarse como sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato bajo IUPAC.
[0082] Formas cristalinas de sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato.
Fórmula II, Forma I (no reivindicada)
[0083] Nuevas formas de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio, que tienen la siguiente estructura (Fórmula II) se describen:
[0084] Formas cristalinas de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio.
[0085] Se describe la Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio.
[0086] Se proporciona la Forma I polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio, en el que el polimorfo puede exhibir un polvo de rayos X patrón de difracción (XRPD) sustancialmente como se muestra en la FIG. 5 y/o la FIG. 16. La Forma I polimórfica de sodio puede exhibir un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente como se muestra en la FIG. 9. La Forma I polimórfica de sodio puede exhibir un gráfico de análisis termográfico (TGA) sustancialmente como se muestra en la FIG. 12. La Forma I polimórfica de sodio puede mostrar gráficos de sorción dinámica de vapor (DVS) sustancialmente como se muestra en la FIG. 15.
[0087] El término “sustancialmente como se muestra en” cuando se refiere, por ejemplo, a un patrón XRPD, un termograma DSC o un gráfico TGA incluye un patrón, termograma o gráfico que no es necesariamente idéntico a los representados aquí, pero que cae dentro de los límites de error experimental o desviaciones cuando lo considere un experto en la materia.
[0088] Forma I polimórfica de sodio puede tener una unidad de células determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 8,9561 (10) A; b = 13,9202 (14) A; c = 31,115 (3) A; a = 90°; p = 90°; e<y>= 90°.
[0089] En la Forma polimórfica de sodio 1, al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, o todos los siguientes (a)-(j) puede aplicarse: (a) la Forma I polimórfica tiene un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5 y/o la FIG. 16; (b) la Forma I polimórfica de sodio tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 9; (c) la Forma I polimórfica de sodio tiene un gráfico TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 12; (d) la Forma I polimórfica de sodio tiene gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 15; (e) la Forma I polimórfica de sodio tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 8,9561 (10 ) A; b = 13,9202 (14) A; c = 31,115 (3) A; a = 90°; p = 90°; e y = 90°; (f) la Forma I polimórfica de sodio tiene un sistema cristalino ortorrómbico; (g) la Forma I polimórfica de sodio tiene un grupo espacial P212121; (h) la Forma I polimórfica de sodio tiene un volumen de 3879,2 A3; (i) la Forma I polimórfica tiene un valor Z de 4; y (j) la Forma I polimórfica tiene una densidad de 1,614 Mg/m3.
[0090] La Forma I polimórfica de sodio puede tener al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o todas las siguientes propiedades:
(a) un Patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 5 y/o la FIG. 16;
(b) un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 9;
(c ) gráficos TGA sustancialmente como se muestra en la FIG. 12;
(d) gráficos DVS sustancialmente como se muestra en la FIG. 15; y
(e) una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones a = 8,9561 (10) A; b = 13,9202 (14) A; c = 31,115 (3) A; a = 90°; p = 90°; e<y>= 90°;
[0091] La Forma I polimórfica de sodio puede tener un Patrón XRPD que muestre al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o al menos seis de los reflexiones de grado 20 con la mayor intensidad como el Patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1 y/o la FIG. 8.
[0092] La Forma I polimórfica de sodio puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 5,5, 16,1 y 23,3. La Forma I polimórfica de sodio puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 5,5, 16,1 y 23,3 y una o más reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 22,1, 28.5 y 22.5. La Forma I polimórfica de sodio puede tener un patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 5,5, 16,1 y 23,3 y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 22,1, 28,5, y 22,5. La Forma I polimórfica de sodio puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 5,5, 16,1 y 23,3 y dos reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 22,1,28,5, y 22,5. La Forma I polimórfica de sodio puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 5,5, 16,1 y 23,3 y tres reflexiones de grado 20 (+/-0,2 grado 20) en 22,1, 28,5, y 22,5. La Forma I polimórfica de sodio puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 5,5, 16,1, 23,3, 22,1, 28,5 y 22,5. La Forma I polimórfica de sodio puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 5,5, 16,1,23,3, 22,1,28,5, 22,5, 19,5 y 26,6. La Forma I polimórfica de sodio puede tener un Patrón XRPD que comprenda cualquier reflexión de grado 20 de tres grados (+/- 0,2 grado 20) seleccionada del grupo que consta de 5,5, 16,1, 23,3, 22,1, 28,5, 22,5, 19,5, 26,6 y 17,9.
Fórmula III (no reivindicada)
[0093] Es deseable desarrollar una forma cristalina de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio que puede ser útil en la síntesis de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio. Una forma de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio puede ser un intermediario para la síntesis de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio. Una Forma polimórfica o polimorfo o cocristal puede tener propiedades tales como biodisponibilidad y estabilidad en ciertas condiciones que pueden ser adecuadas para usos médicos o farmacéuticos.
[0094] Una forma cristalina de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio puede proporcionar la ventaja de biodisponibilidad y estabilidad, adecuado para su uso como activo ingrediente en una composición farmacéutica. Las variaciones en la estructura cristalina de una sustancia farmacológica o ingrediente activo pueden afectar la velocidad de disolución (lo que puede afectar la biodisponibilidad, etc.), la capacidad de fabricación (p. ej., facilidad de manejo, capacidad para preparar dosis consistentes de concentración conocida) y la estabilidad (p. ej., temperatura estabilidad, vida útil, etc.) de un producto farmacéutico o ingrediente activo. Tales variaciones pueden afectar la preparación o formulación de composiciones farmacéuticas en diferentes formas de dosificación o administración, como una forma de dosificación oral sólida que incluye tabletas y cápsulas. En comparación con otras formas, como las formas no cristalinas o amorfas, las formas cristalinas pueden proporcionar la higroscopicidad deseada o adecuada, los controles de tamaño de partículas, la velocidad de disolución, la solubilidad, la pureza, la estabilidad física y química, la capacidad de fabricación, el rendimiento y/o el control del proceso. Así, las formas cristalinas de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio puede proporcionar ventajas tales como: mejorar el proceso de fabricación de un agente activo o la estabilidad o capacidad de almacenamiento de una forma de producto farmacéutico del compuesto o un ingrediente activo, y/o que tiene biodisponibilidad y/o estabilidad adecuadas como agente activo.
[0095] Se ha comprobado que el uso de determinados disolventes produce diferentes formas polimórficas de potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato, incluido cualquier una o más de las Formas polimórficas I, II y III que pueden exhibir una o más características favorables descritas anteriormente. Los procesos para la preparación de los polimorfos descritos en el presente documento y la caracterización de estos polimorfos se describen con mayor detalle a continuación.
[0096] El nombre del compuesto proporcionado anteriormente se nombra usando ChemBioDraw Ultra y un experto en la técnica entiende que la estructura del compuesto se puede nombrar o identificar usando otros sistemas de nomenclatura y símbolos comúnmente reconocidos. A modo de ejemplo, el compuesto puede nombrarse o identificarse con nombres comunes, sistemáticos o no sistemáticos. Los sistemas de nomenclatura y símbolos que se reconocen comúnmente en la técnica de la química, incluidos, entre otros, el Servicio de Resumen Químico (CAS) y la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC). En consecuencia, la estructura del compuesto proporcionada anteriormente puede denominarse o identificarse como potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato bajo IUPAC.
[0097] Formas cristalinas y cocristales de potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato.
[0098] Nuevas formas de potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato, que tiene la siguiente estructura (Fórmula III).
[0099] Se describe la Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio.
[0100] Se describe la Forma II de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio.
[0101] Se describe la Forma III de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio.
[0102] También se describe (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio hidratado.
Fórmula III, Forma I (no reivindicada)
[0103] Siempre que sea la Forma I polimórfica del potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio.
[0104] Forma I polimórfica de potasio puede tener una unidad de células determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 32,0409 (II) A; b = 10,2935 (4) A; c = 15,4691 (7) A; a = 90°; p = 90°; e<y>= 90°.
[0105] En la Forma I polimórfica de potasio, se puede aplicar al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, o todas las siguientes (a)-(f): (a) la Forma I polimórfica de potasio tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 32,0409 (II) A; b = 10,2935 (4) A; c = 15,4691 (7) A; a = 90°; p = 90°; e<y>= 90°; (b) la Forma I de potasio tiene un sistema cristalino ortorrómbico; (c) la Forma I polimórfica de potasio tiene un grupo espacial P 21 21 2; (d) la Forma I polimórfica de potasio tiene un volumen de 5101.9(4) A3; (e) la Forma I polimórfica de potasio tiene un valor Z de 8; y (f) la Forma I de potasio tiene una densidad de 1,498 Mg/m3.
[0106] Forma I polimórfica de potasio puede tener las siguientes propiedades:
(a) una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones a = 32,0409 (II) A; b = 10,2935 (4) A; c = 15,4691 (7) A; a = 90°; p = 90°; e<y>= 90°.
Fórmula III, Forma II (dímero) (no reivindicada)
[0107] Se proporciona la Forma II polimórfica de potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio.
[0108] Forma II polimórfica de potasio puede tener una unidad de células determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 32,0285 (17) A; b = 10,3029 (7) A; c = 15,5363 (10) A; a = 90°; p = 90°; e<y>= 90°.
[0109] En la Forma II de potasio, al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, o todos los siguientes (a)-(f) pueden aplicarse: (a) la Forma I polimórfica de potasio tiene un célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 32,0285 (17) A; b = 10,3029 (7) A; c = 15,5363 (10) A; a = 90°; p = 90°; e<y>= 90°; (b) la Forma II polimórfica de potasio tiene un sistema cristalino ortorrómbico; (e) la Forma II polimórfica de potasio tiene un grupo espacial P 21 21 2; (d) la Forma II polimórfica de potasio tiene un volumen de 5126.8(6) A3; (e) la Forma II polimórfica de potasio tiene un valor Z de 4; y (f) la Forma I polimórfica de potasio tiene una densidad de 1,336 Mg/m3.
[0110] Forma I polimórfica de potasio puede tener las siguientes propiedades:
(a) una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones a = 32,0285 (17) A; b = 10,3029 (7) A; c = 15,5363 (10) A; a = 90°; p = 90°; e<y>= 90°.
Fórmula III, Forma III (no reivindicada)
[0111] Se proporciona la Forma III polimórfica de potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio.
[0112] Forma III polimórfica de potasio puede tener una unidad de células determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 8,8412 (3) A; b = 10,8837 (4) A; c = 13,9107 (5) A; a = 71,3620 (1 )°; = 76,343 (2) °; e y = 82,943 (2)°
[0113] En la forma III polimórfica de potasio, se puede aplicar al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o todos los siguientes (a)-(f): (a) la forma III polimórfica de potasio tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 8,8412 (3) A; b = 10,8837 (4) A; c = 13,9107 (5) A; a = 71,3620 (1)°; = 76,343 (2)°; y y = 82,943 (2)°; (b) la Forma III de potasio tiene un sistema de cristal triclínico; (e) la Forma III polimórfica de potasio tiene un grupo espacial P1; (d) la Forma III polimórfica de potasio tiene un volumen de 1230,86 (8) A3; (e) la Forma III polimórfica de potasio tiene un valor Z de 2; y (f) la Forma III de potasio tiene una densidad de 1,483 Mg/m3.
[0114] Forma III polimórfica de potasio puede tener las siguientes propiedades:
I. una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones a = 8,8412 (3) A; b = 10,8837 (4) A; c = 13,9107 (5) A; a = 71,3620 (1 )°; = 76,343 (2 )°; y<y>= 82,943 (2 )°
[0115]Co-Cristales(los co-cristales no forman parte de la invención reivindicada).
Cocristal de ácido cítrico de fórmula I (no reivindicada)
[0116] Un cocristal de ácido cítrico de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,1 3aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida.
[0117] Se proporciona cocristal de ácido cítrico de Fórmula I de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida.
[0118] El cocristal de ácido cítrico de fórmula I puede tener una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 7,4315 (6) A; b = 15,5755 (13) A; c = 15,6856 (13) A; a = 88,784 (2 )°; = 77,029 (2)°; e y = 76,832 (2)°
[0119] En el cocristal de ácido cítrico de Fórmula I, al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, o todos los siguientes (a)-(g) pueden aplicarse: (a) Fórmula I el cocristal de ácido cítrico tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 7,4315 (6) A; b = 15,5755 (13) A; c = 15,6856 (13) A; a = 88,784 (2 )°; = 77,029 (2 )°; e<y>= 76,832 (2 )°; (b) el cocristal de ácido cítrico de fórmula I tiene un sistema de cristal triclínico; (e) el cocristal de ácido cítrico de Fórmula I tiene un grupo espacial P1; (d) el cocristal de ácido cítrico de fórmula I tiene un volumen de 1721,9(2) A3; (e) el cocristal de ácido cítrico de Fórmula I tiene un valor Z de 2; y (f) el cocristal de ácido cítrico de Fórmula I tiene una densidad de 1,608 Mg/m3.
[0120] El cocristal de ácido cítrico de fórmula I puede tener todas las propiedades siguientes: (a) una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones a = 7,4315 (6) A; b = 15,5755 (13) A; c = 15,6856 (13) A; a = 88,784 (2 )°; = 77,029 (2 )°; e<y>= 76,832 (2 )°
Cocristal de ácido fumárico de FórmulaI(no reivindicada)
[0121] Un cocristal de ácido fumárico de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida.
[0122] Se proporciona el cocristal de ácido fumárico de Fórmula I de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida.
[0123] El cocristal de ácido fumárico de fórmula I puede tener una célula unitaria determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 26,767 (5) A; b = 8,2313 (14) A; c = 24,089 (4) A; a = 90°; p = 99,283 (4)°; e y = 90°.
[0124] En el cocristal de ácido fumárico de fórmula I, se puede aplicar al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o todos los siguientes (a)-(f): (a) Fórmula I el cocristal de ácido fumárico tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 26,767 (5) A; b = 8,2313 (14) A; c = 24,089 (4) A; a = 90°; p = 99,283 (4)°; e<y>= 90°; (b) el cocristal de ácido fumárico de fórmula I tiene un sistema de cristal monoclínico; (e) el cocristal de ácido fumárico de fórmula I tiene un grupo espacial C2; (d) el cocristal de ácido fumárico de fórmula I tiene un volumen de 5237,9(16) A3; (e) el cocristal de ácido fumárico de fórmula I tiene un valor Z de 8; y (f) el cocristal de ácido fumárico de Fórmula I tiene una densidad de 1,503 Mg/m3.
[0125] El cocristal de ácido fumárico de fórmula I puede tener todas las propiedades siguientes:
(a) una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones a = 26,767 (5) A; b = 8,2313 (14) A; c = 24,089 (4) A; a = 90°; p = 99,283 (4)°; e y = 90°.
Cocristal de ácido oxálico de fórmula I (no reivindicado)
[0126] Se describe un cocristal de ácido oxálico de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1 b][1,3]oxazepina-10-carboxamida.
[0127] Se proporciona el cocristal de ácido oxálico de Fórmula I de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida.
[0128] El cocristal de ácido oxálico de fórmula I puede tener una unidad de células determinada por cristalografía de rayos X de cristal de las siguientes dimensiones: a = 7,8562 (3) Á; b = 14,5031 (5) Á; c = 19,9756 (7) Á; a = 90°; p = 101,291 (2)°; e y = 90°.
[0129] En el cocristal de ácido oxálico de Fórmula I, se puede aplicar al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o todos los siguientes (a)-(f): (a) El cocristal de ácido oxálico de Fórmula I tiene una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones: a = 7,8562 (3) Á; b = 14,5031 (5) Á; c = 19,9756 (7) Á; a = 90°; p = 101,291 (2)°; e<y>= 90°; (b) el cocristal de ácido oxálico de fórmula I tiene un sistema de cristal monoclínico; (c) el cocristal de ácido oxálico de fórmula I tiene un grupo espacial P2(1); (d) el cocristal de ácido oxálico de fórmula I tiene un volumen de 2231,95(14) A3; (e) el cocristal de ácido oxálico de Fórmula I tiene un valor Z de 4; y (f) el cocristal de ácido oxálico de fórmula I tiene una densidad de 1,604 g/cm3.
[0130] El cocristal de ácido oxálico de fórmula I puede tener las siguientes propiedades:
(a) una célula unitaria, determinada por cristalografía de rayos X de cristal, de las siguientes dimensiones a = 7,8562 (3) Á; b = 14,5031 (5) Á; c = 19,9756 (7) Á; a = 90°; p = 101,291 (2)°; e<y>= 90°.
[0131] El cocristal de ácido oxálico de fórmula I puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 19,1, 14,5 y 9,1. El cocristal de ácido oxálico de fórmula I puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 19,1, 14,5 y 9,1 y una o más reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 7,6, 26,5 y 17,1. El cocristal de ácido oxálico de fórmula I puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 19,1, 14,5 y 9,1 y una de las reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 7.6, 26.5 y 17,1. El cocristal de ácido oxálico de fórmula I puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 19,1, 14,5 y 9,1 y dos reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 7,6, 26.5 y 17,1. El cocristal de ácido oxálico de fórmula I puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 19,1, 14,5 y 9,1 y tres reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 7,6, 26.5 y 17,1. El cocristal de ácido oxálico de fórmula I puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 19,1, 14,5, 9,1, 7.6, 26,5 y 17,1. El cocristal de ácido oxálico de fórmula I puede tener un Patrón XRPD que comprende reflexiones de grado 20 (+/- 0,2 grado 20) en 19,1, 14,5, 9,1, 7,6, 26,5, 17,1, 21,8 y 39,4. El cocristal polimórfico de ácido oxálico de Fórmula I puede tener un Patrón XRPD que comprenda cualquier reflejo de grado 20 de tres grados (+/- 0,2 grado 20) seleccionado del grupo que consta de 19,1, 14,5, 9,1, 7,6, 26,5, 17,1,21,8, 39,4, 29,7 y 11,6.
Composiciones farmacéuticas
[0132] Para los fines de la administración, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse como producto químico bruto o formularse como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender un compuesto de fórmulas (I), (II) o (III), incluidas formas y cocristales del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto de fórmulas (I), (II) o (III) está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar una enfermedad o afección particular de interés. La actividad de los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) puede ser determinada por un experto en la técnica, por ejemplo, como se describe en la solicitud en tramitación junto con la presente, número de serie de EE. UU. 14/133,855, presentada el 19 de diciembre de 2013 y publicado como US 2014/0221355 Al titulado “POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”. La actividad de los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) también puede ser determinada por un experto en la materia, por ejemplo, como se describe en el documento PCT en tramitación con el número de serie US2013/076367, presentado el 19 de diciembre de 2013 y publicado como WO 2014/100323 Al titulado “POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”. Las concentraciones y dosis apropiadas pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica. Un compuesto de fórmulas (I), (II) y/o (III) puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg. Un compuesto de fórmulas (I), (II) y/o (III) puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad de alrededor de 100 mg a alrededor de 300 mg. Un compuesto de fórmulas (I), (II) y/o (III) puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad de alrededor de 5 mg a alrededor de 100 mg. Un compuesto de fórmulas (I), (II) y/o (III) puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad de alrededor de 25 mg a alrededor de 100 mg. Un compuesto de fórmulas (I), (II) y/o (III) puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad de alrededor de 50 mg a alrededor de 100 mg. Un compuesto de Fórmula (I), (II) y/o (III) puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg. mg, 400 mg o aproximadamente 500 mg.
Fórmula I
[0133] La invención proporciona una composición que comprende la Forma III polimórfica de Fórmula I como se define en las reivindicaciones. La composición puede comprender una o más formas polimórficas de fórmula I como se describe en este documento. En algunas formas de realización, las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender formas polimórficas sustancialmente puras, o pueden estar sustancialmente libres de otras formas polimórficas y/o impurezas.
[0134] La composición comprende una Forma polimórfica de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida como se define en las reivindicaciones. En determinadas formas de realización se proporcionan composiciones que comprenden una Forma polimórfica como se define en las reivindicaciones, en las que el (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida dentro de la composición es sustancialmente pura (es decir, Forma III sustancialmente pura). En formas de realización particulares de composiciones que comprenden una Forma polimórfica de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida tal como se define en las reivindicaciones, alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 85 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos alrededor del 96 %, al menos alrededor del 97 %, al menos alrededor del 98 %, o al menos alrededor del 99 % de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4 presente en la composición está la Forma polimórfica como se define en las reivindicaciones. En ciertas formas de realización, la composición incluye al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 85 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos al menos alrededor del 96 %, al menos alrededor del 97 %, al menos alrededor del 98 % o al menos alrededor del 99 % de la Forma polimórfica de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b]
[1,3]oxazepina-10-carboxamida como se define en las reivindicaciones.
[0135] En otras formas de realización de composiciones que comprenden formas polimórficas definidas en las reivindicaciones, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4, 6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida presentes en la composición son otros polimorfos de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida y/ o impurezas.
[0136] En otras formas de realización más de composiciones que comprenden la Forma polimórfica como se define en las reivindicaciones, las impurezas constituyen menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % de la masa total relativa a la masa de las formas polimórficas presentes. Las impurezas pueden, por ejemplo, incluir subproductos de la síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, contaminantes, productos de degradación, otras formas polimórficas, forma amorfa, agua y disolventes. En determinadas formas de realización, las impurezas incluyen subproductos del proceso de síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4, 5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida. En determinadas formas de realización, las impurezas incluyen contaminantes del proceso de síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida. En determinadas formas de realización, las impurezas incluyen productos de degradación de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida. En determinadas formas de realización, las impurezas incluyen otras formas polimórficas de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida. En determinadas formas de realización, las impurezas incluyen agua o disolvente. En ciertas formas de realización de composiciones que comprenden formas polimórficas definidas en las reivindicaciones, las impurezas se seleccionan del grupo que consiste en subproductos de la síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':94,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, contaminantes, productos de degradación, otras formas polimórficas, agua, disolventes y combinaciones de los mismos.
[0137] En aún otras formas de realización, la composición que comprende formas polimórficas definidas en las reivindicaciones tiene menos de aproximadamente el 5 %, menos de aproximadamente el 4 %, menos de aproximadamente el 3 %, menos de aproximadamente el 2 % o menos de aproximadamente el 1 % en peso. de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida amorfa o no cristalina.
Fórmula II (no reivindicada)
[0138] También se describen composiciones que comprenden al menos un polimorfo (p. ej., una cualquiera o más de las Formas polimórficas I de Fórmula II) como se describe en el presente documento. En particular, se proporciona una composición que comprende la Forma I polimórfica de Fórmula II, descrita en el presente documento. Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender formas polimórficas sustancialmente puras o pueden estar sustancialmente libres de otros polimorfos y/o impurezas.
[0139] La composición puede comprender una Forma polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio. Las composiciones pueden comprender formas polimórficas descritas en el presente documento, en las que el (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio dentro de la composición es sustancialmente pura (es decir, Forma I sustancialmente pura). En composiciones que comprenden una Forma polimórfica de sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio, al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 85 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos alrededor del 96 %, al menos alrededor del 97 %, al menos alrededor del 98 %, o al menos alrededor del 99 % de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio presente en la composición es la Fórmula II, Forma I, descrita en el presente documento. La composición puede incluir al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 85 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos alrededor del 96 %, al menos alrededor del 97 %, al menos alrededor del 98 %, o al menos alrededor del 99 % de la Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencilo)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio.
[0140] En las composiciones que comprenden una Forma polimórfica descrita en el presente documento, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-8-olato de sodio presente en la composición son otros polimorfos de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-35 metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio y/o impurezas.
[0141] También en las composiciones que comprenden las formas polimórficas descritas en el presente documento, las impurezas constituyen menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % de la masa total en relación con la masa de las formas polimórficas presentes. Las impurezas pueden, por ejemplo, incluir subproductos de la síntesis de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio, contaminantes, productos de degradación, otras formas polimórficas, forma amorfa, agua y disolventes. Las impurezas pueden incluir subproductos del proceso de síntesis de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio. Las impurezas pueden incluir contaminantes del proceso de síntesis de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio. Las impurezas pueden incluir productos de degradación de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio. Las impurezas pueden incluir otras formas polimórficas de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio. Las impurezas pueden incluir agua o disolvente. En las composiciones que comprenden una Forma polimórfica descrita en el presente documento, las impurezas se pueden seleccionar del grupo que consiste en subproductos de la síntesis de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencilo)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio, contaminantes, productos de degradación, otras formas polimórficas, agua, disolventes y combinaciones de los mismos.
[0142] La composición que comprende la Fórmula II, Forma I descrita en el presente documento puede tener menos de aproximadamente el 5 %, menos de aproximadamente el 4 %, menos de aproximadamente el 3 %, menos de aproximadamente el 2 % o menos de aproximadamente el 1 % en peso de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio amorfo o no cristalino.
[0143] El término “sustancialmente puro” o “sustancialmente libre” con respecto a una Forma polimórfica particular de un compuesto significa que la composición que comprende la Forma polimórfica contiene menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 65 %, menos del 60 %, menos del 55 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 5 %, o menos del 1 % en peso de otras sustancias, incluidas otras formas polimórficas y/o impurezas. En ciertas formas de realización, “sustancialmente puro” o “sustancialmente libre de” se refiere a una sustancia libre de otras sustancias, incluidas otras formas polimórficas y/o impurezas. Las impurezas pueden, por ejemplo, incluir subproductos o reactivos sobrantes de reacciones químicas, contaminantes, productos de degradación, otras formas polimórficas, agua y disolventes.
Fórmula III (no reivindicada)
[0144] También se describen composiciones que comprenden al menos uno o todos los polimorfos (p. ej., una cualquiera o más de las Formas polimórficas I, II y III de Fórmula III) como se describe en el presente documento. En particular, se proporciona una composición que comprende una de las Formas polimórficas I, II y III de Fórmula III descritas en el presente documento. En particular, se proporciona una composición que comprende dos de las Formas polimórficas I, II y III de Fórmula III descritas en el presente documento. Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender formas polimórficas sustancialmente puras o pueden estar sustancialmente libres de otros polimorfos y/o impurezas.
[0145] La composición puede comprender una Forma polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio. Las composiciones pueden comprender formas polimórficas descritas en el presente documento, en las que el (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio dentro de la composición es sustancialmente pura (es decir, Forma I, II y/o III sustancialmente pura). En composiciones que comprenden una Forma polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio, al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, en al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 85 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos alrededor del 96 %, al menos alrededor del 97 %, al menos alrededor del 98 %, o al menos alrededor del 99 % de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio presente en la composición es una de las formas polimórficas descritas en el presente documento. La composición puede incluir al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos alrededor del 97 %, al menos alrededor del 98 %, o al menos alrededor del 99 % de una de las formas polimórficas de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][ 1,3]oxazepin-8-olato de potasio.
[0146] En las composiciones que comprenden una Forma polimórfica descrita en el presente documento, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % de potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-8-olato presente en la composición son otros polimorfos de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo l 0-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio y/o impurezas.
[0147] También en las composiciones que comprenden las formas polimórficas descritas en el presente documento, las impurezas constituyen menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % de la masa total en relación con la masa de las formas polimórficas presentes. Las impurezas pueden, por ejemplo, incluir subproductos de la síntesis de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio, contaminantes, productos de degradación, otros formas polimórficas, agua y disolventes. Las impurezas pueden incluir subproductos del proceso de síntesis de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio. Las impurezas pueden incluir contaminantes del proceso de síntesis de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio. Las impurezas pueden incluir productos de degradación de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio. las impurezas pueden incluir otras formas polimórficas de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio. Las impurezas pueden incluir agua o disolvente. En las composiciones que comprenden una Forma polimórfica descrita en el presente documento, las impurezas pueden seleccionarse del grupo que consiste en subproductos de la síntesis de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencilo)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio, contaminantes, productos de degradación, otras formas polimórficas, agua, disolventes y combinaciones de los mismos.
[0148] La composición que comprende una forma polimórfica descrita en el presente documento puede tener menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % en peso de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio amorfo o no cristalino.
[0149] Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender formas polimórficas sustancialmente puras o pueden estar sustancialmente libres de otros polimorfos y/o impurezas.
[0150] El término “sustancialmente puro” o “sustancialmente libre” con respecto a una forma polimórfica particular de un compuesto significa que la composición que comprende la forma polimórfica contiene menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 65 %, menos del 60 %, menos del 55 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 5 %, o menos del 1 % en peso de otras sustancias, incluidas otras formas polimórficas y/o impurezas. En ciertas formas de realización, “sustancialmente puro” o “sustancialmente libre de” se refiere a una sustancia libre de otras sustancias, incluidas otras formas polimórficas y/o impurezas. Las impurezas pueden, por ejemplo, incluir subproductos o reactivos sobrantes de reacciones químicas, contaminantes, productos de degradación, otras formas polimórficas, agua y solventes.
[0151] La administración de la forma cristalina de la invención en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada puede realizarse a través de cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes para servir utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar combinando una forma cristalina de la invención con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y se pueden formular en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar combinando una forma cristalina de la invención con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y se pueden formular en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como dispersiones sólidas y soluciones sólidas. Las vías típicas de administración de tales composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, por inhalación, parenteral, sublingual, bucal, rectal, vaginal e intranasal. En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas se preparan para administración oral. En una forma de realización específica, la composición farmacéutica es una tableta. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan para permitir que los ingredientes activos contenidos en ellas estén biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente toman la forma de una o más unidades de dosificación, donde por ejemplo, una tableta puede ser una unidad de dosificación única, y un recipiente de un compuesto de la invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. unidades. Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, consulte Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composición a administrar, en cualquier caso, contendrá una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para el tratamiento de una enfermedad o condición de interés de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.
[0152] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica destinada a ser administrada por inyección se puede preparar combinando una forma cristalina de la invención con agua destilada estéril para formar una solución. Puede añadirse un tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son compuestos que interactúan de forma no covalente con la forma cristalina de la invención para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
[0153] Por ejemplo, se puede preparar una composición farmacéutica sólida destinada a la administración oral mezclando una forma cristalina de la invención con al menos un excipiente farmacéutico adecuado para formar una composición de preformulación sólida, que luego se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas como comprimidos, pastillas y cápsulas. Por consiguiente, en una forma de realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye formas cristalinas definidas en las reivindicaciones y un excipiente farmacéutico.
[0154] La forma cristalina de la invención se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz, que variará dependiendo de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo y tiempo de administración; la tasa de excreción; la combinación de drogas; la gravedad del trastorno o condición en particular; y el sujeto sometido a terapia. En algunas formas de realización, la forma cristalina de la invención se puede administrar sola o en combinación con otros agentes antivirales una o dos veces al día mientras el paciente esté infectado, con infección latente o para prevenir la infección (por ejemplo, durante varios años, meses, semanas, o días).
Terapia de combinación
[0155] Una forma de realización proporciona una forma cristalina como se define en las reivindicaciones en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección. Una forma de realización proporciona una forma cristalina como se define en las reivindicaciones en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales para usar en un método para tratar una infección por VIH en un humanos que tienen o están en riesgo de tener la infección. Una forma de realización proporciona una forma cristalina como se define en las reivindicaciones para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, donde el compuesto se administra en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. Una forma de realización proporciona una forma cristalina como se define en las reivindicaciones para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en el que el compuesto se administra en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En ciertas formas de realización, la presente invención proporciona una forma cristalina como se define en las reivindicaciones en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VIH, para usar en un método para tratar una infección por VIH. En determinadas formas de realización, la presente invención proporciona una forma cristalina como se define en las reivindicaciones para su uso en un método para tratar una infección por VIH, en el que el compuesto se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VIH.
[0156] Las formas cristalinas definidas en las reivindicaciones pueden combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 50 mg a 1000 mg del compuesto).
[0157] En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina como se define en las reivindicaciones en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales y un vehículo farmacéuticamente aceptable, se proporciona diluyente o excipiente.
[0158] En una forma de realización, se proporcionan agentes farmacéuticos combinados que comprenden formas cristalinas definidas en las reivindicaciones en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
[0159] En una forma de realización, se proporcionan kits que comprenden una forma cristalina como se define en las reivindicaciones en combinación con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
[0160] En las formas de realización anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa del VIH, sitios no catalíticos del VIH (o alostéricos), inhibidores de la integrasa, inhibidores de entrada (p. ej., inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41 (es decir, inhibidores de fusión) e inhibidores de unión de CD4), inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH (“ inhibidores de la cápside”; por ejemplo, inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos disruptores de la cápside como los descritos en WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania) y WO 2013/006792 (Pharma Resources), potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VIH y combinaciones de los mismos.
[0161] En otras formas de realización, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos o no nucleótidos del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos o nucleótidos del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio catalítico (o alostérico), inhibidores de la entrada del VIH (p. ej., inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41 (es decir, inhibidores de fusión) e inhibidores de unión de CD4), inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, vacunas contra el VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes que revierten la latencia (p. ej., inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores del proteasoma, activadores de la proteína quinasa C (PKC) e inhibidores de BRD4), compuestos que se dirigen a la cápside del VIH (“ inhibidores de la cápside”; p. ej., inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos disruptores de la cápside, inhibidores de la nucleocápside p7 (NCp7) del VIH, inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH), potenciadores farmacocinéticos, terapias inmunológicas (p. ej., moduladores de Pd-1, moduladores de Pd-L1, moduladores de receptores tipo toll, agonistas de IL-15), anticuerpos VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas “similares a anticuerpos” (p. ej., DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), incluidos los que se dirigen a VIH gp120 o gp41, medicamentos combinados para VIH, inhibidores de proteínas de matriz VIH p17, antagonistas de IL-13, moduladores de péptido-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de disulfuro de proteína isomerasa, antagonistas del receptor del complemento C5a, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de proteínas TAT, moduladores Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa-3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores del empalme del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de la integrina, inhibidores de la nucleoproteína, moduladores del factor de empalme, proteína que contiene el dominio COMM 1, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de la retrociclina, inhibidores de la CDK-9, inhibidores de la no integrina 1 que atrapa la ICAM-3 dendrítica, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de cinasa dependientes de ciclina, estimuladores de proproteína convertasa PC9, inhibidores de DDX3X de helicasa de ARN dependiente de ATP, inhibidores complejos de cebado de transcriptasa inversa, terapia génica del VIH, inhibidores de PBK, compuestos como los descritos en WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pensilvania), W<o>2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences) y WO 2012/003498 (Gilead Sciences) y WO 2013/006792 (Pharma Resources), y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.
[0162] En ciertas formas de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos o no nucleótidos del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos o nucleótidos del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, sitios no catalíticos del VIH (o alostéricos) inhibidores de la integrasa, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
[0163] En ciertas formas de realización, una forma cristalina definida en las reivindicaciones se formula como una tableta, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el VIH. En determinadas formas de realización, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VIH, como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos o no nucleótidos del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos o nucleótidos del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos o no nucleótidos del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio catalítico (o alostérico), potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos. En ciertas formas de realización, la tableta puede contener uno o más ingredientes activos para tratar el VIH, tales como inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa. En ciertas formas de realización, dichos comprimidos son adecuados para una dosificación una vez al día.
[0164] En formas de realización adicionales, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:
(1) inhibidores de la proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AGl 776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DGl 7, PPL-100, DG35 y AG 1859;
(2) inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC -963, MIV-150, TMC-120, rilpivirina, BILR 355 BS, VRX 840773, lersivirina (UK-453061), RDEA806, KM023 y MK-1439;
(3) inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, sulfato de abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754), KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences), fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99.0003), tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida hemifumarato, diez fumarato de ofovir alafenamida (Gilead Sciences), GS-7340 (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoxil, CMX-001 (Chimerix) y CMX-157 (Chimerix);
(4) inhibidores de la integrasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en curcumina, derivados de la curcumina, ácido achicórico, derivados del ácido achicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, S-1360, AR-177, L-870812 y L-870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, elvitegravir, dolutegravir, dolutegravir sódico y GSK-744;
(6) inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico o alostérico del VIH (NCINI), incluidos, entre otros, BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, compuestos descritos en el documento WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), documento WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences);
(7) inhibidores de gp41 seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, albuvirtida, FB006M y TRI-II44;
(8) inhibidor de CXCR4 AMD-070;
(9) inhibidor de entrada SP01A;
(10) inhibidor de gp120 BMS-488043;
(11) inmunitina inhibidora de G6PD y NADH-oxidasa;
(12) inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) y CCR5mAb004;
(13) inhibidores de la unión de CD4 seleccionados del grupo que consiste en ibalizumab (TMB-355) y BMS-068 (BMS-663068);
(14) potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en cobicistat y SPI-452; y
(15) otros medicamentos para el tratamiento del VIH seleccionados del grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 VIH, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 y PA-1050040 (PA-040),
y combinaciones de los mismos.
[0165] En ciertas formas de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:
(1) Medicamentos combinados seleccionados del grupo que consiste en ATRIPLA® (efavirenz fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina), COMPLERA® o EVIPLERA® (rilpivirina fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina), STRIBILD® (elvitegravir cobicistat fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina), dolutegravir sulfato de abacavir lamivudina, TRIUMEQ® (dolutegravir abacavir lamivudina), lamivudina nevirapina zidovudina, dolutegravir rilpivirina, do lutegravir+ clorhidrato de rilpivirina, sulfato de atazanavir cobicistat, atazanavir cobicistat, darunavir cobicistat, efavirenz lamivudina fumarato de disoproxilo de tenofovir, tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina cobicistat elvitegravir, tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina, tenofovir alafenamida emtricitabina, tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina rilpivirina, tenofovir alafenamida emtricitabina rilpivirina, vacc-4x romidepsin, darunavir tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina cobicistat, APH-0812, raltegravir lamivudina, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir ritonavir), atazanavir sulfato ritonavir, COMBIVIR® (zidovudina+lamivudina, AZT+3TC), EPZICOM® (Kivexa®, abacavir sulfato lamivudina, ABC+3TC), TRIZIVIR® (abacavir sulfato+zidovudina+lamivudina, ABC+AZT+3TC), TRUVADA® (fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina, TDF+FTC), doravirina lamivudina fumarato de disoproxilo de tenofovir, doravirina lamivudina disoproxilo de tenofovir, tenofovir lamivudina y lamivudina fumarato de disoproxilo de tenofovir;
(2) inhibidores de la proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) y TMC-310911;
(3) inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste en delavirdina, mesilato de delavirdina, nevirapina, etravirina, dapivirina, doravirina, rilpivirina, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinan y AIC-292;
(4) Nucleósidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste en VIDEX® y VIDEX® EC (didanosina, ddl), zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, censavudina, abacavir, sulfato de abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitabina, amdoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxil, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir alafenamida fumarato, adefovir, adefovir dipivoxil y festinavir;
(5) inhibidores de la integrasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en curcumina, derivados de la curcumina, ácido achicórico, derivados del ácido achicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir y cabotegravir;
(6) inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico o alostéricos del VIH (NCINI) seleccionados del grupo que consiste en CX-05168, CX-05045 y CX-14442;
(7) inhibidores de la gp41 del VIH seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida y albuvirtida;
(8) inhibidores de la entrada del VIH seleccionados del grupo que consiste en cenicriviroc;
(9) inhibidores de gp120 del VIH seleccionados del grupo que consiste en Radha-108 (Receptol) y BMS-663068;
(10) inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), TD-0680 y vMIP (Haimipu);
(11) inhibidores de la unión de CD4 seleccionados del grupo que consiste en ibalizumab;
(12) inhibidores de CXCR4 seleccionados del grupo que consiste en plerixafor, ALT-1188, vMIP y Haimipu;
(13) potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en cobicistat y ritonavir;
(14) terapias basadas en la inmunidad seleccionadas del grupo que consiste en dermaVir, interleucina-7, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina (aldesleucina, IL-2), interferón alfa, interferón alfa-2b, interferón alfa-n3, interferón alfa pegilado, interferón gamma, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su éster derivado micofenolato mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-2, IL-12, polímero polietilenimina (PEI), Gepon, Vg V-1, MOR-22, BMS-936559, moduladores de receptores tipo toll (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6 , tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 y tlr13), rintatolimod e IR-103;
(15) vacunas contra el VIH seleccionadas del grupo que consta de vacunas peptídicas, vacunas de proteínas de subunidad recombinante, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de partículas similares a virus (vacuna de pseudovirión), vacunas peptídicas derivadas de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC VIH (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacuna monomérica gp120 VIH-1 subtipo C (Novartis), Remune, ITV-1, Contre Vir, AdS-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus-5 recombinante de ADN multiclado (rAd5), Pennvax-G,<v>R<c>-VIH MAB060-00-AB, AVX-101, vacuna Tat Oyi, AVX-201, VIH-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas con adyuvante poli-ICLC, Tatlmmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140[delta]V2.TV1+MF-59, rVSVIN VIH-1 vacuna gag, vacuna SeV-Gag, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-VIH-PTl, NYVAC-VIH-PT4, DNA-VIH-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-VIH-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, ETV-01, CDX-1401, rcAd26.MOS1.VIH-Env y ADN-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505);
(16) Anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas “similares a anticuerpos” (como Da Rts®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), incluidos BMS-936559, TMB-360 y aquellos que se dirigen a la gp120 del VIH o gp41 seleccionada del grupo formado por bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523 y VRC07;
(17) agentes de reversión de latencia seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de histona desacetilasa tales como romidepsina, vorinostat, panobinostat; inhibidores del proteasoma como Velcade; activadores de proteína quinasa C (PKC) tales como indolactama, prostratina, ingenol B y DAG-lactonas, ionomicina, GSK-343, PMA, SAHA, inhibidores de BRD4, IL-15, JQl, disulfram y anfotericina B;
(18) inhibidores de la nucleocápside p7 (NCp7) del VIH seleccionados del grupo que consiste en azodicarbonamida;
(19) inhibidores de la maduración del VIH seleccionados del grupo que consiste en BMS-955176 y GSK-2838232;
(20) inhibidores de PBK seleccionados del grupo formado por idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAi orotato, perifosina, RG-7666, G<s>K-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 y C LR -1401;
(21) los compuestos descritos en WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pensilvania), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) y WO 2012/003498 (Gilead Sciences); y
(22) otros medicamentos para el tratamiento del VIH seleccionados del grupo que consiste en BanLec, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalin, PGN-007, Acemannan, Gamimune, Prolastin, ácido 1,5-dicafeoilquínico, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia génica MazF, BlockAide, ABX-464, SCY-635, naltrexona, terapia génica AAV-eCD4-Ig y PA-1050040 (PA-040);
y combinaciones de los mismos.
[0166] En ciertas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En formas de realización adicionales, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos. En una forma de realización específica, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. En otra forma de realización específica, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una forma de realización adicional, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido de VIH y un compuesto inhibidor de proteasa de VIH. En una forma de realización adicional, una forma cristalina definida en las reivindicaciones se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH y un potenciador farmacocinético. En otra forma de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con dos nucleósidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.
[0167] En ciertas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con un agente terapéutico adicional. En ciertas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En formas de realización adicionales, las formas cristalinas definidas en las reivindicaciones se combinan con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos. En una forma de realización específica, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. En otra forma de realización específica, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una forma de realización adicional, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido de VIH y un compuesto inhibidor de proteasa de VIH. En una forma de realización adicional, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH y un potenciador farmacocinético. En determinadas formas de realización, una forma cristalina definida en las reivindicaciones se combina con al menos un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra forma de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con dos nucleósidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.
[0168] En determinadas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con al menos un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético.
[0169] En una forma de realización particular, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, alafenamida de tenofovir o hemifumarato de alafenamida de tenofovir.
[0170] En una forma de realización particular, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0171] En una forma de realización particular, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: abacavir, abacavir sulfato, tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitibina y lamivudina.
[0172] En una forma de realización particular, una forma cristalina definida en las reivindicaciones se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitibina.
[0173] En una forma de realización particular, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de Triumeq® (dolutegravir+abacavir+lamivudina), dolutegravir+sulfato de abacavir+lamivudina, raltegravir, raltegravir lamivudina, Truvada® (fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina, TDF+FTC), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom® (Livexa®, abacavir sulfato lamivudina, ABC+3TC), Trizivir® (abacavir sulfato+zidovudina+lamivudina, ABC+ AZT+3TC), adefovir, adefovir dipivoxil, Stribild® (elvitegravir+cobicistat+tenofovir desoproxil fumarato+emtricitabina), rilpivirina, rilpivirina hidrocloruro, Complera® (Eviplera®, rilpivirina+fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina), Cobicistat, atazanavir sulfato cobicistat, atazanavir cobicistat, darunavir cobicistat, Atripla® (efavirenz+fumarato de disoproxilo de tenofovir emtricitabina), atazanavir, atazanavir sulfato, dolutegravir, elviteavir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir+ritonavir), ritonavir), ritonavir, emtricitabina, atazanavir sulfato ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastina, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina+lamivudina, AZT+3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferón, didanosina, estavudina, indinavir, sulfato de indinavir, tenofovir lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina fumarato de disoproxilo de tenofovir, efavirenz lamivudina fumarato de disoproxilo de tenofovir, fosfazida, lamivudina nevirapina zidovudina, abacavir, abacavir sulfato, tenofovir, disoproxilo de tenofoviro, disoproxilo de tenofoviro fumarato, darunavir cobicistat, atazanavir sulfato cobicistat, atazanavir cobicistat, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0174] En una forma de realización particular, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofoviro, disoproxilo de tenofoviro fumarato, disoproxilo de tenofoviro hemifumarato, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0175] En una forma de realización particular, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0176] En una forma de realización particular, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxil de tenofovir, fumarato de disoproxil de tenofovir, alafenamida de tenofovir y hemifumarato de alafenamida de tenofovir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
[0177] En una forma de realización particular, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato y un segundo agente terapéutico adicional en el que el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.
[0178] En determinadas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con 5-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En ciertas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En determinadas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con 10 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En determinadas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con 25 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. Una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 50 mg a 500 mg de compuesto) como si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
[0179] En ciertas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con 200-400 mg de disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir o hemifumarato de disoproxilo de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En ciertas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; o 250-400 mg de disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir o hemifumarato de disoproxilo de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. En ciertas formas de realización, las formas cristalinas definidas en las reivindicaciones se combinan con 300 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o disoproxilo de tenofovir y 200 mg de emtricitabina. Una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se puede combinar con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (p. ej., de 50 mg a 500 mg de compuesto) como si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
[0180] En ciertas formas de realización, cuando una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[0181] En ciertas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para administración oral.
[0182] En ciertas formas de realización, una forma cristalina como se define en las reivindicaciones se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de un compuesto descrito en este documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de una forma cristalina como se define en las reivindicaciones y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de modo que cantidades terapéuticamente efectivas de la forma cristalina como se define en las reivindicaciones y uno o más agentes terapéuticos adicionales están ambos presentes en el cuerpo del paciente.
[0183] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de la forma cristalina como se define en las reivindicaciones antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, administración de la forma cristalina como se define en las reivindicaciones en segundos, minutos, u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas formas de realización, primero se administra una dosis unitaria de formas cristalinas definidas en las reivindicaciones, seguida en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida de la administración de una dosis unitaria de una forma cristalina como se define en las reivindicaciones en segundos o minutos. En algunas formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de una forma cristalina como se define en las reivindicaciones, seguida, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido, después de un período de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de una forma cristalina como se define en las reivindicaciones.
Datos XRPD
[0184] La forma cristalina de la invención se caracteriza por los intervalos de plano entrelazado determinados por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD). El difractograma de XRPD normalmente se representa mediante un diagrama que representa la intensidad de los picos frente a la ubicación de los picos, es decir, el ángulo de difracción 20 (dos theta) en grados. Las intensidades a menudo se dan entre paréntesis con las siguientes abreviaturas: muy fuerte = vst; fuerte = st; medio = m; débil = w; y muy débil = vw. Los picos característicos de un XRPD dado se pueden seleccionar de acuerdo con las ubicaciones de los picos y su intensidad relativa para distinguir convenientemente esta estructura cristalina de otras.
[0185] Los expertos en la técnica reconocen que las mediciones de las ubicaciones y/o la intensidad de los picos de XRPD para una forma cristalina dada del mismo compuesto variarán dentro de un margen de error. Los valores de grado 20 permiten márgenes de error apropiados. Normalmente, los márgenes de error están representados por “±”. Por ejemplo, el grado 20 de alrededor de “8,7±0,3” denota un rango de alrededor de 8,7+0,3, es decir, alrededor de 9,0, a alrededor de 8,7-0,3, es decir, alrededor de 8,4. Dependiendo de las técnicas de preparación de muestras, las técnicas de calibración aplicadas a los instrumentos, la variación operativa humana, etc., los expertos en la materia reconocen que el error de márgenes apropiado para un XRPD puede ser de ±0,5; ±0,4; ±0,3; ±0,2; ±0,1; ±0,05; o menos. En la invención, el margen de error de XRPD es de ±0,2.
[0186] Los detalles adicionales de los métodos y equipos utilizados para el análisis de XRPD se describen en la sección de Ejemplos.
[0187] Los picos de XRPD para las formas cristalinas de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (Fórmula I) La Forma I se encuentra a continuación en la Tabla 1a.
Tabla 1A: Picos de XRPD para formas cristalinas de Fórmula I Forma I
[0188] Los picos de XRPD para la forma cristalina de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (Fórmula I) La Forma II se encuentra debajo en la Tabla 1B.
Tabla 1B:picos XRPD para formas cristalinas de la Fórmula I Forma II
[0189] Los picos de XRPD para la forma cristalina de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (Fórmula I) Forma III se encuentra a continuación en la Tabla 1C.
Tabla 1C: Picos de XRPD para formas cristalinas de Fórmula I Forma III
[0190] Los picos de XRPD para la forma cristalina de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (Fórmula I) La Forma IV se encuentra a continuación en la Tabla 1D.
Tabla 1D: Picos de XRPD para formas cristalinas de Fórmula I Forma IV
[0191] Los picos de XRPD para la forma cristalina de sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9, El 13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepin-8-olato (Fórmula II) se encuentra a continuación en la Tabla 1E.
Tabla 1E:Picos de XRPD para formas cristalinas de Fórmula II Forma I
[0192] Los picos de XRPD para la forma cristalina de la Forma I del cocristal de ácido oxálico de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[T,2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida a continuación en la Tabla 1F.
Tabla 1F: Picos de XRPD para formas cristalinas de Fórmula I Cocristal de ácido oxálico Forma I
Preparación de los polimorfos
Fórmula I
[0193] Un método de síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) se ha descrito previamente en Publicación PCT N.° WO2014/100323. Esta referencia se incorpora en este documento como referencia en su totalidad, y específicamente con respecto a la síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[T,2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida.
[0194] Por ejemplo, un método para producir una composición que comprende uno o más polimorfos de (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, puede comprender combinar un compuesto de Fórmula (I) con un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuados para producir una composición que comprende uno o más polimorfos del compuesto de Fórmula (I). Otro método para producir una composición que comprende uno o más polimorfos de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, puede comprender combinar (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuados.
[0195] La elección de un solvente particular o combinación de solventes afecta la formación que favorece una forma polimórfica de (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida sobre otra. Los disolventes adecuados para la formación de polimorfos pueden incluir, por ejemplo, metanol, etanol, agua, acetato de isopropilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metilisobutilcetona y cualquier mezcla de los mismos.
[0196] En otro aspecto, siempre que (no reivindicado) también haya uno o más polimorfos de (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida producida de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en este documento.
[0197] Debe entenderse que los métodos para preparar los polimorfos descritos en este documento (incluidas una o más de las Formas polimórficas I a VIII) pueden generar diferencias de cantidad y calidad en comparación con los métodos para preparar (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida producida a escala de laboratorio.
Fórmula I, Formas I y II (no reivindicadas)
[0198] Se describe un método para producir una composición que comprende la Forma I polimórfica, la Forma II polimórfica, o una mezcla de las mismas, de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en el que el método comprende combinar (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un disolvente para producir una composición que comprende Forma I polimórfica, Forma II polimórfica, o una mezcla de las mismas, de (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en el que el disolvente es acetato de isopropilo.
[0199] Se describe una Forma I polimórfica, Forma II polimórfica, o una mezcla de las mismas, de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida producida mediante la combinación de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un disolvente, en el que el disolvente es acetato de isopropilo.
Fórmula I, Forma III
[0200] En una forma de realización, se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma III polimórfica de (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida como se define en las reivindicaciones, donde el método comprende combinar (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un disolvente para producir una composición que comprende la Forma III polimórfica del (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en el que el disolvente es metilisobutilcetona.
[0201] Se proporciona una Forma III polimórfica de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida tal como se define en las reivindicaciones producidas combinando (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un disolvente, en el que el disolvente es metilisobutilcetona.
Fórmula I, Formas IV, VII y VIII (no reivindicadas)
[0202] Se describe un método para producir una composición que comprende la Forma IV polimórfica, la Forma VII y la Forma VIII, o una mezcla de las mismas, de (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N (2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en el que el método comprende combinar (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un disolvente para producir una composición que comprende la Forma IV polimórfica, la Forma VII y la Forma VIII, o una mezcla de las mismas, del (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en la que el disolvente es metanol.
[0203] Se describe una Forma IV polimórfica, Forma VII y Forma VIII, o una mezcla de las mismas, de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida producida combinando (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un disolvente, en el que el disolvente es metanol.
Fórmula I, Forma V (no reivindicada)
[0204] Se describe un método para producir una composición que comprende la Forma polimórfica V de (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[l',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en el que el método comprende combinar (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un solvente para producir una composición que comprende la Forma polimórfica V del (2R,5S,l3aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en la que el disolvente es agua.
[0205] Se describe una Forma polimórfica V de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida producida mediante la combinación de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un disolvente, en el que el disolvente es agua.
Fórmula I, Forma VI (no reivindicada)
[0206] Se describe un método para producir una composición que comprende la Forma polimórfica VI de (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en el que el método comprende combinar (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un solvente para producir una composición que comprende la Forma polimórfica VI del (2R,5S,l3aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en la que el disolvente se selecciona del grupo compuesto por metanol, agua y cualquier mezcla de los mismos. En una forma de realización, el solvente es una mezcla de agua y metanol.
[0207] Se describe una Forma polimórfica VI de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida producida mediante la combinación de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un disolvente, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, agua y cualquier mezcla de los mismos. En una forma de realización, el solvente es una mezcla de agua y metanol.
Fórmula II (no reivindicada)
[0208] Un método de síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) ha sido previamente descrito en la Publicación PCT N.° WO2014/100323. Esta referencia describe la síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida. Un método para sintetizar (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (II)) se describe en el presente documento.
[0209] Por ejemplo, se proporciona un método para producir una composición que comprende uno o más polimorfos de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[l',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio, en el que el método comprende combinar un compuesto de Fórmula (II) con un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuados para producir una composición que comprende uno o más polimorfos del compuesto de Fórmula (II). Se proporciona otro método para producir una composición que comprende uno o más polimorfos de (2R,5S,l3aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4, 5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio, en el que el método comprende combinar (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio con un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuados.
[0210] La elección de un determinado disolvente o combinación de disolventes afecta a la formación que favorece una Forma polimórfica de sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,l3a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-8-olate sobre otro. Los disolventes adecuados para la formación de polimorfos pueden incluir, por ejemplo, metanol, etanol, agua, acetato de isopropilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metilisobutilcetona y cualquier mezcla de los mismos.
[0211] Se proporcionan también uno o más polimorfos de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio producido de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
[0212] Debe entenderse que los métodos para preparar los polimorfos descritos en este documento (incluida cualquier Forma I polimórfica) pueden producir diferencias de cantidad y calidad en comparación con los métodos para preparar (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[l',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio producido a escala de laboratorio.
Fórmula II, Forma I (no reivindicada)
[0213] Se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio de 5,7,9,13,13a, en el que el método comprende combinación de (2R,5s,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con una base de sodio (por ejemplo, hidróxido de sodio) en un disolvente para producir una composición que comprende Forma I polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, dimetilformamida, y cualquier mezcla de los mismos. En una forma de realización, el solvente es una mezcla de etanol y dimetilformamida.
[0214] Se proporciona también la Forma I polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio preparado combinando (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con una base de sodio (por ejemplo, hidróxido de sodio) en un disolvente, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, dimetilformamida, y cualquier mezcla de los mismos. En una forma de realización, el solvente es una mezcla de etanol y dimetilformamida.
Fórmula III (no reivindicada)
[0215] Un método de síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (1)) se ha descrito previamente en la Publicación PCT N.° WO2014/100323. Esta referencia describe la síntesis de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida. Un método para sintetizar (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (III)) se describe en el presente documento.
[0216] Por ejemplo, en el presente documento (no reivindicado) se proporciona un método para producir una composición que comprende uno o más polimorfos de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,l3a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio, en el que el método comprende combinar un compuesto de Fórmula (III) con un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuados para producir una composición que comprende uno o más polimorfos del compuesto de Fórmula (III). En el presente documento (no reivindicado) se proporciona otro método para producir una composición que comprende uno o más polimorfos de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,l3,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-8-olato de potasio, en el que el método comprende combinar (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[l',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio con un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuados.
[0217] La elección de un determinado disolvente o combinación de disolventes afecta a la formación que favorece una Forma polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,l3a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-8-olate de potasio sobre otro. Los disolventes adecuados para la formación de polimorfos pueden incluir, por ejemplo, metanol, etanol, agua, acetato de isopropilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metilisobutilcetona y cualquier mezcla de los mismos.
[0218] En el presente documento (no reivindicado) también se proporciona uno o más polimorfos de potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato producido de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en este documento.
[0219] Debe entenderse que los métodos para preparar los polimorfos descritos en este documento (incluidas una o más de las Formas I-III polimórficas) pueden generar diferencias de cantidad y calidad en comparación con los métodos para preparar potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato producido a escala de laboratorio.
Fórmula III, Forma I (no reivindicada)
[0220] Se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma I polimórfica de potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[l',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato, en el que el método comprende combinar (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con una base de potasio (por ejemplo, acetato de potasio) en un solvente para producir una composición que comprende la Forma I polimórfica de potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, agua, y cualquier mezcla de los mismos. En una forma de realización, el solvente es una mezcla de etanol y agua.
[0221] Se proporciona también la Forma I polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio preparado combinando (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con una base de potasio (por ejemplo, acetato de potasio) en un solvente, en el que el solvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, agua y cualquier mezcla de los mismos.
Fórmula III, Forma II (no reivindicada)
[0222] Se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma II polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio, en el que el método comprende combinar (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con una base de potasio (por ejemplo, acetato de potasio) en un solvente para producir una composición que comprende la Forma I polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, agua, y cualquier mezcla de los mismos. En una forma de realización, el disolvente es una mezcla de acetonitrilo y agua.
[0223] Se proporciona también la Forma I polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio preparado combinando (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con una base de potasio (por ejemplo, acetato de potasio) en un solvente, en el que el solvente se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, agua y cualquier mezcla de los mismos.
Fórmula III, Forma III (no reivindicada)
[0224] Se proporciona un método para producir una composición que comprende la Forma III polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio, en la que el método comprende combinar (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con una base de potasio (p. ej., fosfato de potasio) en un disolvente para producir una composición que comprende la Forma III polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio, en la que el disolvente es metanol.
[0225] Se proporciona también la Forma III polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio preparado combinando (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con una base de potasio (p. ej., fosfato de potasio) en un disolvente, en el que el disolvente es metanol.
Cocristales de FórmulaI(no reivindicados)
[0226] Se proporciona un método para producir una composición que comprende cocristal de ácido cítrico polimórfico, cocristal de ácido fumárico, cocristal de ácido oxálico, o una mezcla de los mismos, de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en el que el método comprende combinar (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un ácido (p. ej., ácido cítrico, ácido fumárico o ácido oxálico) en un disolvente para producir una composición que comprende cocristales de ácido cítrico polimórfico, cocristales de ácido fumárico, cocristales de ácido oxálico, o una mezcla del mismo, del (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en la que el disolvente es tetrahidrofurano.
[0227] Se proporciona un cocristal de ácido cítrico polimórfico, cocristal de ácido fumárico, cocristal de ácido oxálico, o una mezcla de los mismos, de (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][l,3]oxazepina-10-carboxamida producida mediante la combinación de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida con un ácido (por ejemplo, ácido cítrico, ácido fumárico o ácido oxálico) en un disolvente, en el que el disolvente es tetrahidrofurano.
Usos en la fabricación de productos farmacéuticos (que no forman parte de la invención reivindicada)Fórmula I
[0228] La una o más de las formas polimórficas descritas en el presente documento (p. ej., una o más de las formas polimórficas I, II, III, IV, V, VI, VII y VIII) se pueden usar como intermediarios en el proceso de fabricación para producir el producto de fármaco.
[0229] Formas I a VIII de (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se puede utilizar en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo. En determinadas formas de realización, la Forma III de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida como se define en las reivindicaciones se puede utilizar en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo.
Fórmula II
[0230] La una o más de las formas polimórficas descritas en el presente documento (p. ej., la Forma I polimórfica) se pueden usar como un producto intermedio en el proceso de fabricación para producir el producto farmacéutico.
[0231] Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio puede usarse en la fabricación de un ingrediente farmacéutico activo.
Fórmula III
[0232] La una o más de las formas polimórficas descritas en el presente documento (p. ej., una o más de las Formas polimórficas I, II y III) pueden usarse como un producto intermedio en el proceso de fabricación para producir el producto farmacéutico.
Artículos de fabricación y kits (que no forman parte de la invención reivindicada)
[0233] Composiciones que comprenden una o más de las formas polimórficas descritas en el presente documento (p. ej., una o más de las formas polimórficas I a VIII de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, Forma I polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio y formas polimórficas I, II, y III de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de potasio) y formulado en uno o más vehículos, excipientes o se pueden preparar otros ingredientes, colocarlos en un recipiente apropiado y etiquetarlos para el tratamiento de una afección indicada. En consecuencia, un artículo de fabricación, como un recipiente, puede comprender una forma de dosificación de una o más de las formas polimórficas descritas en el presente documento (p. ej., una o más de las formas polimórficas I a VIII de (2R,5S,13aR)-8-Hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, Forma I polimórfica de sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato y formas polimórficas I, II y III de potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-8-olato), y una etiqueta que contiene instrucciones para el uso de los compuestos.
[0234] El artículo de fabricación puede ser un recipiente que comprenda una forma de dosificación de una o más de las formas polimórficas descritas en este documento (p. ej., una o más de las formas polimórficas I a VIII de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, Forma I polimórfica de sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoilo)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina- 8-olato y formas polimórficas I, II y III de potasio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-8-olato), y uno o más vehículos, excipientes u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. En los artículos de fabricación descritos en este documento, la forma de dosificación puede ser una tableta.
[0235] También se contemplan kits. Por ejemplo, un kit puede comprender una forma de dosificación de una composición farmacéutica y un prospecto que contiene instrucciones para el uso de la composición en el tratamiento de una condición médica. Las instrucciones de uso del kit pueden ser para el tratamiento del VIH. En ciertas formas de realización, las instrucciones de uso en el kit pueden ser para tratar el VIH.
[0236] Las formas polimórficas, salinas, cocristalinas y solvatadas descritas en el presente documento pueden exhibir potencialmente propiedades mejoradas. Por ejemplo, las formas polimórficas, de sal, de cocristal y de solvato descritas en el presente documento pueden exhibir potencialmente una estabilidad mejorada. Esta estabilidad mejorada podría tener un impacto potencialmente beneficioso en la fabricación del Compuesto de Fórmulas I, II y/o III, como por ejemplo ofreciendo la capacidad de almacenar intermedios de proceso durante períodos prolongados de tiempo. La estabilidad mejorada también podría beneficiar potencialmente a una composición o composición farmacéutica del Compuesto de Fórmulas I, II y/o III. Las formas polimórficas, de sal y de solvato descritas en el presente documento también pueden dar como resultado un rendimiento mejorado del Compuesto de Fórmulas I, II y/o III, o dar como resultado potencialmente una mejora de la calidad del Compuesto de Fórmulas I, II y/o III. Las formas polimórficas, de sal y de solvato descritas en el presente documento también pueden exhibir propiedades farmacocinéticas mejoradas y/o biodisponibilidad potencialmente mejorada.
Métodos
Fórmula I Forma I (ejemplo de referencia)
[0237] Se añadió (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (73 mg) a un vial de vidrio. Se añadió isopropanol (1 ml), se tapó el vial y se agitó la suspensión a unos 21 °C durante no menos de 5 días. Fórmula I Forma I se aisló como un sólido de la suspensión por centrifugación/filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Fórmula I Forma II (ejemplo de referencia)
[0238] Se añadió (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (60 mg) a un vial de vidrio. Se añadió éter metil tercbutílico (1 ml), se tapó el vial y se agitó la suspensión a aproximadamente 21 °C durante no menos de 5 días. La Fórmula I Forma II se aisló como un sólido de la suspensión por centrifugación/filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
[0239] (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (98 mg) se suspendió en etanol/agua (1 ml, aw 0,7 0,8) durante 5 días con agitación. La Fórmula I Forma II se aisló como un sólido de la suspensión por centrifugación/filtración y se caracterizó como se analiza a continuación.
Fórmula I Forma III del Compuesto G-1a
[0240] Una solución de aproximadamente 10 % (p/p) de Compuesto G-1a (2,5 g de Compuesto 1001) en cloruro de metileno se concentró hasta un residuo al vacío. Al residuo resultante se le añadió LiCl (2,6 g, 7 equivalentes) seguido de W-metil-2-pirrolidona (12,5 ml). El método de preparación del compuesto G1-a puede ser determinado por un experto en la materia, por ejemplo, como se describe en el PCT en tramitación con el número de serie US2013/076367, presentado el 19 de diciembre de 2013 y publicado como WO 2014/100323 Al titulado, “POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”. La mezcla se calentó a una temperatura interna de aproximadamente 75 °C. Después de 2,5 horas, la reacción se enfrió a aproximadamente 20 °C. Se añadieron diclorometano (12,5 ml) y ácido clorhídrico 0,5 M (12,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro sódico al 10 % (dos veces) seguido de agua. Esta solución se concentró mientras se añadían gradualmente 3 volúmenes de alcohol isopropílico en porciones (temperatura del baño 40 °C, vacío 200-230 torr). La suspensión resultante se enfrió lentamente a 2-4 °C. El producto se filtró y se destiló y se secó. La Fórmula I Forma III se aisló y caracterizó como se analiza a continuación.
Fórmula I Forma III de Fórmula I
[0241] Se añadieron (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (100 mg) y etanol (0,5 ml) a un recipiente de reacción y se sembró con Fórmula I Forma III. La suspensión se dejó envejecer a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La Forma III de Fórmula I se aisló como un sólido de la suspensión mediante centrifugación/filtración y se caracterizó como se describe a continuación.
Fórmula I Forma IV (ejemplo de referencia)
[0242] Se agregaron (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (406 mg) y acetato de potasio (200 mg) a un vial de vidrio. Se añadió metanol (5 mL), se tapó el vial y se agitó la suspensión a aproximadamente 21 °C. Después de 11 días, los sólidos se aislaron de la suspensión por centrifugación/filtración y se retuvo el filtrado. Después de una evaporación lenta durante 16 días, se encontraron cristales grandes de Fórmula I Forma IV en el recipiente de filtrado.
Fórmula I Forma V (ejemplo de referencia)
[0243] 25,2 mg (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (25,2 mg) se mezcló con 1,21 gramos de agua a temperatura ambiente, formando una solución. Después de varios días, se encontraron y analizaron cristales adecuados para cristalografía de rayos X de monocristal.
Fórmula I Forma VI (ejemplo de referencia)
[0244] Se suspendió 173 mg de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (25,2 mg) en 2 ml de solución de metanol/agua (aw 0,5). La suspensión se filtró al día siguiente y, varios días después, se encontraron en el filtrado y se analizaron cristales adecuados para cristalografía de rayos X monocristal.
Fórmula I Forma VII (ejemplo de referencia)
[0245] 112,3 mg (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (25,2 mg) suspendida en 0,95 gramos de metanol a temperatura ambiente. Se filtró una muestra de la suspensión para analizarla después de varios días, y varios días después de la filtración, se encontraron en el filtrado y se analizaron sólidos adecuados para la cristalografía de rayos X monocristal.
Fórmula I Forma VIII (ejemplo de referencia)
[0246] 5,3 g (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (25,2 mg) suspendida en 80 mL de metanol a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron lentamente 0,70 gramos de KOH disueltos en 20 mL de metanol. La adición completa de solución de KOH dio como resultado una solución. Se formó una suspensión en el transcurso de dos días y se filtró una muestra para su análisis después de diez días. Después de varios días, se encontraron en el filtrado y se analizaron sólidos adecuados para cristalografía de rayos X monocristal.
Fórmula II Forma I (ejemplo de referencia)
[0247] Se añadieron (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (20 g) y etanol (80 ml) a un recipiente de reacción y se calienta a unos 75 °C. Se añadió hidróxido de sodio acuoso (22 ml de solución 2 M) durante aproximadamente 30 minutos, después de lo cual la suspensión se enfrió a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente una hora. La Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio se recogió por filtración, se lavó con EtOH (50 mL) y se secó bajo vacío.
[0248] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,63 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,29-7,07 (m, 2H), 5,20 (dd, J = 8,6, 3,6 Hz), 1H), 5,09 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,52 (m, 3H), 4,35 (dd, J = 12,8, 3,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,7, 8,7 Hz, 1H), 2,03 -1,80 (m, 3H), 1,76-1,64 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 1H).
Fórmula I Cocristal de ácido cítrico Forma I (ejemplo de referencia)
[0249] Se agregaron (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (131 mg) y ácido cítrico (148 mg) a un vial de vidrio. Se añadió tetrahidrofurano (1 ml), se tapó el vial y se agitó la mezcla a aproximadamente 21 °C durante dos días. Se ventiló el vial y se dejó evaporar el disolvente a unos 21 °C sin ayuda. Después de ocho semanas a temperatura ambiente, se encontraron cristales en el recipiente y se identificaron como un cocristal de ácido cítrico de Fórmula I 1:2.
Fórmula I Cocristal de ácido fumárico Forma I (ejemplo de referencia)
[0250] Se agregaron (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (131 mg) y ácido fumárico (103 mg) a un vial de vidrio. Se añadió tetrahidrofurano (1 ml), se tapó el vial y se agitó la suspensión a aproximadamente 21 °C durante dos días. Se añadió 1 mL adicional de tetrahidrofurano y la mezcla se calentó a 45 °C. Después de aproximadamente 12 horas a 45 °C, se encontró que la mezcla estaba completamente disuelta y se retiró del baño de calor. Se ventiló el vial y se dejó evaporar el disolvente a temperatura ambiente. Después de un día, se observaron sólidos en el vial y se volvió a tapar. Después de ocho semanas, se encontraron cristales grandes en el vial tapado y se identificaron como un cocristal de ácido fumárico de Fórmula I 1:1.
Fórmula I Cocristal de ácido oxálico Forma I (ejemplo de referencia)
[0251] Se agregaron (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (147 mg) y ácido oxálico (134 mg) a un vial de vidrio. Se añadió tetrahidrofurano (1 ml), se tapó el vial y la solución resultante se agitó a aproximadamente 21 °C durante aproximadamente dos días. Se ventiló el recipiente y se dejó evaporar el disolvente a temperatura ambiente sin ayuda. Después de un día, se observaron sólidos en el vial y se volvió a tapar. Dos días más tarde se encontraron cristales grandes en el vial y se identificaron como un cocristal de ácido oxálico de Fórmula I 1:1.
Fórmula III Forma I (ejemplo de referencia)
[0252] 406 mg de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (25,2 mg) se combinó con 200 mg de acetato de potasio y 5 ml de metanol a temperatura ambiente, resultando en una suspensión. Se filtró una muestra de la suspensión al día siguiente para su análisis. Después de varios días, se encontraron en el filtrado y se analizaron sólidos adecuados para cristalografía de rayos X monocristal.
[0253] Se cargó (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (1,96 g) en un matraz de reacción y se agitó, seguido de etanol (20ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente dando como resultado una suspensión. En un recipiente separado, se disolvió hidróxido de potasio (253 mg) en agua desionizada (5 ml). La solución de hidróxido de potasio se transfirió con una bomba de jeringa a la suspensión en agitación durante aproximadamente 2,5 horas seguido de un enjuague en el reactor con agua (2 ml) después de que se completó la transferencia de la solución base.
[0254] Se centrifugó/filtró una muestra de aproximadamente 0,5 mL de la suspensión resultante. El filtrado se retuvo y almacenó a temperatura ambiente. Después de varias semanas se había evaporado y el recipiente contenía cristales grandes, que se identificaron mediante cristalografía de rayos X simple como Fórmula III Forma II.
Fórmula III Forma II (dímero) (ejemplo de referencia)
[0255] Se suspendió 94,8 mg de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida (25,2 mg) en 1 mL de acetonitrilo/agua (1:1). Después de una semana, se filtró una muestra para su análisis. Después de varios días, se encontraron en el filtrado y se analizaron sólidos adecuados para cristalografía de rayos X monocristal.
Fórmula III Forma III (ejemplo de referencia)
[0256] Se cargó un vial de vidrio de 4 mL con 140 mg de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, y 73 mg de fosfato de potasio y 2 mL de metanol. El vial se tapó y se colocó en un mezclador rotatorio para proporcionar una mezcla suave y constante. El experimento se llevó a cabo a temperatura ambiente. Más de una semana después y más de un mes después, los sólidos se aislaron por centrifugación/filtración y se examinaron por XRPD. Se encontraron y analizaron cristales grandes adecuados para cristalografía de rayos X de monocristal.
[0257] Las formas cristalinas de la presente invención se caracterizaron mediante diversas técnicas analíticas, incluida la difracción de rayos X en polvo (XRPD), la calorimetría diferencial de barrido (DSC), el análisis termogravimétrico (TGA) y la sorción dinámica de vapor (DVS) utilizando los procedimientos que se describen a continuación.
[0258]Difracción de polvo de rayos X:El análisis XRPD se realizó en un difractómetro (PANanalytical XPERT-PRO, PANanalytical B.V., Almelo, Países Bajos) utilizando radiación de cobre (Cu Ka, A = 1,5418 A). Las muestras se prepararon para el análisis depositando la muestra en polvo en el centro de un soporte de aluminio equipado con una placa de fondo cero. El generador se hizo funcionar con un voltaje de 45 kV y un amperaje de 40 mA. Las rendijas utilizadas fueron Soller 0,02 rad., antidispersión 1,0° y divergencia. La velocidad de rotación de la muestra fue de 2 seg. Los escaneos se realizaron de 2 a 40° 20 durante 15 min con un tamaño de paso de 0,0167° 20. El análisis de datos se realizó mediante X'Pert Highscore versión 2.2c (PANalytical B.V., Almelo, Países Bajos) y X'Pert data viewer versión 1.2d (PANalytical B.V., Almelo, Países Bajos).
[0259] Patrón XRPD para la Forma I de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se representa en la Figura l.
[0260] Patrón XRPD para la Forma II de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se representa en la Figura 2.
[0261] Patrón XRPD para la Forma III de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se representa en la Figura 3.
[0262] Patrón XRPD para la Forma IV de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se representa en la Figura 4.
[0263] Patrón XRPD para la Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio se representa en la Figura 5. El Patrón XRPD calculado para la Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio representada en la Figura 5 se calculó utilizando Mercury 3.1 Development (Build RC5). Datos de monocristal para la Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio se ingresó en Mercury 3.1 Development (Build RC5) para calcular el patrón XRPD para la Forma l de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio. El material a granel, como la estequiometría entre la temperatura, se obtuvo en un Rigaku Miniflex 11 XRD usando ajustes de potencia de 40 kV, 15 mA, velocidad de 2,0000 grados por minuto, un goniómetro Miniflex 300/600 y un accesorio ASC-6, un rango de 3.000 a 40.000 grados, una rendija incidente de 1,250 grados, una rendija limitadora de longitud de 10,0 mm y detector SC-70, una rendija de recepción n.° 1 de 1.250 grados, modo continuo y una rendija de recepción n.° 2 de 0,3 mm. La muestra se preparó alisando alrededor de 20 mg de sólidos en un disco de silicona montado en un soporte de metal. La temperatura de adquisición fue de ~21 °C.
[0264] Patrón XRPD para la Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio se representa adicionalmente en la Figura 16. El Patrón XR<p>D calculado para la Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio representada en la Figura 16 se calculó utilizando Mercury 3.1 Development (Build RC5). Datos de monocristal para sodio (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato Form I se ingresó en Mercury 3.1 Development (Build RC5) para calcular el Patrón XRPD para la Forma l de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio. El material a granel, como la estequiometría entre la temperatura, se obtuvo en un Rigaku Miniflex 11 XRD usando ajustes de potencia de 40 kV, 15 mA, velocidad de 2,0000 grados por minuto, un goniómetro Miniflex 300/600 y un accesorio ASC-6, un rango de 3.000 a 40.000 grados, una rendija incidente de 1,250 grados, una rendija limitadora de longitud de 10,0 mm y detector SC-70, una rendija de recepción n.° 1 de 1,250 grados, modo continuo y una rendija de recepción n.° 2 de 0,3 mm. La muestra se preparó alisando alrededor de 20 mg de sólidos en un disco de silicona montado en un soporte de metal. La temperatura de adquisición fue de ~21 °C.
[0265] La Figura 16 compara el patrón calculado de XRPD de Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio al patrón experimental de XRPD de Forma l de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-8-olato de sodio. La comparación muestra el grado en que concuerdan el XRPD calculado y el XRPD experimental. El fuerte acuerdo indica que la estructura cristalina resuelta es también la estructura cristalina del material analizado directamente por XRPD. Esta determinación puede respaldar datos ortogonales sobre la composición del material a granel, como la estequiometría.
[0266] El Patrón XRPD real y calculado para la Forma I del cocristalino de ácido oxálico de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se representa en Figura 6.
[0267]Calorimetría diferencial de barrido:Las propiedades térmicas se evaluaron utilizando un instrumento de calorimetría diferencial de barrido (DSC) (TA Q1000, TA Instruments, New Castle, DE, EE. UU.). Se colocaron aproximadamente de 1 a 10 mg de muestra sólida en una bandeja de aluminio estándar ventilada con un orificio para cada experimento y se calentó a una velocidad de 5 a 10 °C/min con una purga de nitrógeno de 50 ml/min. El análisis de datos se realizó utilizando Universal Analysis 2000 Versión 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, EE. UU.). El análisis del calor de fusión se realizó mediante integración sigmoidal del pico de fusión endotérmica.
[0268] El DSC para la Forma I de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se representa en la Figura 7.
[0269] El DSC para la Forma III de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se representa en la Figura 8.
[0270] El DSC para la Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio se representa en la Figura 9.
[0271]Análisis termogravimétrico:El análisis termogravimétrico (TGA) se realizó en un instrumento TGA (TA Q500, TA Instruments, New Castle, DE, EE. UU.). Se colocó aproximadamente de 1 a 10 mg de muestra sólida en una bandeja de aluminio abierta para cada experimento y se calentó a una velocidad de 5 a 10 °C/min con una purga de nitrógeno de 60 mL/min. El análisis de datos se realizó utilizando Universal Analysis 2000 Versión 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, EE. UU.).
[0272] TGA para la Forma I de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2.5- metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se representa en la Figura 10.
[0273] TGA para la Forma III de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2.5- metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se representa en la Figura 11.
[0274] TGA para la Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-8-olato de sodio se representa en la Figura 12.
[0275]Sorción dinámica de vapor.La higroscopicidad se evaluó a temperatura ambiente usando un instrumento de sorción dinámica de vapor (DVS) (TGA Q5000 TA lnstruments, New Castle, DE). Se estudió la adsorción y desorción de agua en función de la humedad relativa (HR) en el rango de 0 a 90 % a 25 °C. La humedad relativa en la cámara se incrementó en un 10 % de HR y se mantuvo hasta que el sólido y la atmósfera alcanzaron el equilibrio. La prueba de equilibrio se continuó hasta que pasó o expiró después de 5 o 10 horas. En este punto, la HR se elevó un 10 % más y el proceso se repitió hasta alcanzar y equilibrar el 90 % de HR. Durante este período, se controló la sorción de agua. Para la desorción, la humedad relativa se redujo de manera similar para medir un ciclo completo de sorción/desorción. El ciclo se repitió opcionalmente. Todos los experimentos se realizaron en modo dm/dt (variación de masa a lo largo del tiempo) para determinar el punto final de equilibrio. Se usaron aproximadamente 5-10 mg de sólido. El análisis de datos se realizó utilizando Universal Analysis 2000 Versión 4.7A (TA lnstruments, New Castle, DE, EE. UU.).
[0276] El DVS para la Forma I de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2'.4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se representa en la Figura 13.
[0277] El DVS para la Forma III (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2.5- metanopirido[1',2'.4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida se representa en la Figura 14.
[0278] El DVS para la Forma III (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobencil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2'.4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepin-8-olato de sodio se representa en la Figura 15.
[0279] Los estudios de difracción de rayos X de monocristal se llevaron a cabo en un difractómetro Bruker APEX 11 Ultra equipado con radiación Mo Ka (por ejemplo, longitud de onda). Los cristales del compuesto en cuestión se cortaron en una sección de 0,22 x 0,18 x 0,04 mm y se montaron en un Cryoloop con aceite Paratone-N. Los datos se recogieron en una corriente de gas nitrógeno a una temperatura determinada, como se muestra en las tablas siguientes (p. ej., 100(2) K o 200(2) K). Se recolectó un número total de reflexiones cubriendo los índices (por ejemplo, -9<=fr<=I0, -Í3<=^<=I6, -37<=/<=36). Se encontró que ciertas reflexiones eran independientes de la simetría, con un valor Rint. La indexación y el refinamiento de célula unitaria indicaron un sistema cristalino (por ejemplo, red monoclínica, triclínica u ortorrómbica). Se encontró el grupo espacial, que estaba definido únicamente por las ausencias sistemáticas en los datos (p. ej., P1, P2(1), C2 y P21212). Los datos se integraron usando el programa de software Bruker SAINT y se escalaron usando el programa de software SADABS. La solución por métodos directos (SHELXT) produjo un modelo de fases completo compatible con la estructura propuesta.
[0280] Todos los átomos que no son de hidrógeno se refinaron anisotrópicamente mediante mínimos cuadrados de matriz completa (SHELXL-2014). Todos los átomos de hidrógeno se colocaron usando un modelo de montar. Sus posiciones se restringieron en relación con su átomo principal utilizando el comando HFIX apropiado en SHELXL-2014. Los datos cristalográficos se resumen en las tablas a continuación. La estereoquímica absoluta se fijó para ajustarse a muestras previamente estudiadas del mismo compuesto.
[0281] Los datos de cristalografía de rayos X de monocristal para las Formas I-IV de Fórmula I se resumen en la Tabla 2a a continuación. Los datos de cristalografía de rayos X de monocristal para las Formas V-VIII de Fórmula I se resumen en la Tabla 2A-I a continuación. Los datos de indexación para la Fórmula II Forma I se resumen en la Tabla 2C a continuación. Los datos de cristalografía de rayos X de monocristal para los cocristales de la presente invención se resumen en la Tabla 2C a continuación. Los datos de cristalografía de rayos X de monocristal para las Formas I-III de Fórmula III se resumen en la Tabla 2D-I a continuación. Los datos de la caracterización adicional de los cristales se resumen en las Tablas 3A y 3B a continuación. Los datos de la caracterización adicional de los cristales también se resumen en las Tablas 3A-I y 3C-I a continuación.
Tabla 2A:Datos de un solo cristal para Fórmula I Formas I - IV y Fórmula II Forma I
Tabla 2A-I: Soltero Datos de cristal para la Fórmula I Formas V - VIII
Tabla 2B: Datos de indexación para la Fórmula II Forma I
[0282] Los datos de cristalografía de rayos X de monocristal para la Fórmula II Forma I se resumen en la Tabla 2B-I a continuación.
Tabla 2B-I: Datos de monocristal para la Fórmula II, Forma
Tabla 2C:Datos de monocristales para cocristales de Fórmula I
Tabla 2D-1. Datos de monocristal para Fórmula III, Formas I-III
Tabla 3A:Refinamiento de estructura y datos de cristal para Fórmula I Formas I- IV
Tabla 3A-I: Datos cristalinos y refinamiento de la estructura para la Fórmula I Formas V - VIII
Tabla 3B:Datos de cristal y refinamiento de la estructura para la Fórmula I Cocristales
Tabla 3C-I: Estructura y datos del cristal Refinamiento para Fórmula III Forma I, Fórmula III Forma II (dímero) y Fórmula III, Forma III
[0283] La Fórmula III se puede hidratar. La Fórmula III puede hidratarse con cinco o seis moléculas de agua.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, en la que la forma cristalina es la Forma III, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene picos a 9,6°, 14,0° y 18,5° 2-0 ± 0,2° 2-e.
2. La forma cristalina de la reivindicación 1, en la que el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tiene picos adicionales a 20,0° y 22,5° 2-0 ± 0,2° 2-0.
3. La forma cristalina de la reivindicación 1 o 2, en la que el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tiene picos adicionales a 12,1° y 16,2° 2-0 ± 0,2° 2-0.
4. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tiene picos adicionales a 25,0°, 27,0° y 29,0° 2-0 ± 0,2° 2-0.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de las formas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende además de uno a tres agentes terapéuticos adicionales.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que los agentes terapéuticos adicionales son cada uno de ellos fármacos anti-VIH.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en la que los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos del VIH, inhibidores de nucleótidos del VIH de transcriptasa inversa y otros fármacos para tratar el VIH.
9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en la que al menos dos de los agentes terapéuticos adicionales son cada uno inhibidores de nucleótido o nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que además comprende fumarato de disoproxilo de tenofovir y emtricitabina.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende además tenofovir alafenamida y emtricitabina.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende además hemifumarato de tenofovir alafenamida y emtricitabina.
13. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, opcionalmente donde la forma de dosificación unitaria es una tableta.
14. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un método para tratar o prevenir profilácticamente una infección por VIH.
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