KR20130124291A - Ｈｉｖ 항바이러스 화합물로서의 2-퀴놀리닐-아세트산 유도체 - Google Patents

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카일라 브조른슨
홍얀 구오
란달 엘. 할콤브
존 오. 링크
홍타오 리우
마이클 엘. 미첼
지안유 선
란달 더블유. 비비안
리안홍 주
제임스 테일러
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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물을 제조하기에 유용한 중간체, 및 화학식 I의 화합물을 사용하여 포유동물에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

ＨＩＶ 항바이러스 화합물로서의 2-퀴놀리닐-아세트산 유도체 {2-QUINOLINYL-ACETIC ACID DERIVATIVES AS HIV ANTIVIRAL COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 특허 출원은 2010년 7월 2일에 출원된 미국 출원 일련 번호 61/361335의 우선권을 주장한다.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 및 관련 질환은 전세계적으로 주요 공중 보건 문제이다. 인간 면역결핍 바이러스 유형 1 (HIV-1)은 바이러스 복제에 요구되는 3종의 효소를 코딩한다: 역전사효소, 프로테아제 및 인테그라제. 역전사효소 및 프로테아제를 표적화하는 약물이 널리 사용되고 효과를 나타냈을지라도, 특히 조합되어 사용되는 경우에, 독성 및 내성 균주의 발생은 그의 유용성을 제한하였다 (문헌 [Palella, et al. N. Engl. J. Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001]). 따라서, HIV의 복제를 억제하는 신규 작용제가 필요하다. 수정체 상피 유래 성장 인자 (LEDGF/p75)와 HIV-1 인테그라제의 상호작용을 표적화하는 작용제를 비롯하여, 바이러스 생활 주기에서 대안적 부위에 대항하여 지시되는 작용제가 또한 필요하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염인 본 발명의 화합물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
G1은 N이고, G2는 CR8이고, 파선 결합은 이중 결합이거나; 또는
G1은 CR5이고, G2는 N이고, 파선 결합은 이중 결합이거나; 또는
G1은 CR5이고, G2는 NR13이고, 파선 결합은 단일 결합이고, R7은 옥소 (=O) 기이거나; 또는
G1은 CR5이고, G2는 NR13이고, 파선 결합은 단일 결합이고, R7 및 R13은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고;
R1은 R1a 또는 R1b이고;
R2는 R2a 또는 R2b이고;
R3은 R3a 또는 R3b이고;
R3'는 R3a' 또는 R3b'이고;
R4는 R4a 또는 R4b이고;
R5는 R5a 또는 R5b이고;
R6은 R6a 또는 R6b이고;
R7은 R7a 또는 R7b이고;
R8은 R8a 또는 R8b이고;
R13은 R13a 또는 R13b이고;
R1a는
a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴;
c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨); 및
d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고,
여기서 R1a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z10 기로 임의로 치환되고;
R1b는
a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R2a는
a) H, (C1-C6)알킬 및 -O(C1-C6)알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 할로, 니트로 및 시아노;
c) C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨); 및
d) -OH, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)시클로알킬, -O아릴, -O헤테로사이클 및 -O헤테로아릴;
e) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
R2b는
a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, (C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)할로카르보사이클, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3a는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-아릴, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬-헤테로아릴, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C3-C7)시클로알킬, -O아릴, -O(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬-아릴, -O(C1-C6)알킬-헤테로사이클 또는 -O(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 R3a의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐은 -O(C1-C6)알킬, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 기로 임의로 치환되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 R3a의 임의의 (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; R3a'는 H이고;
R3b는 -(C7-C14)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C2-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C1-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-SO2-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C1-C6)알킬-SO2-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C1-C6)알킬-NRaRb, -(C1-C6)알킬OC(O)-NRcRd, -(C1-C6)알킬-NRa-C(O)-ORb, -(C1-C6)알킬-NRa-C(O)-NRaRb, -(C1-C6)알킬-SO2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-SO2NRcRd, -(C1-C6)알킬-NRaSO2NRcRd, -(C1-C6)알킬-NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-NRaSO2O아릴, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알케닐, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-아릴, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로사이클, -O(C7-C14)알킬, -O(C1-C6)알킬-NRaRb, -O(C1-C6)알킬OC(O)-NRcRd, -O(C1-C6)알킬-NRa-C(O)-ORb, -O(C1-C6)알킬-NRa-C(O)-NRaRb, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알케닐, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-아릴, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로아릴, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-NRaRb, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-아릴, -O(C1-C6)알킬-NRaSO2NRcRd, -O(C1-C6)알킬-NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRaSO2O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2헤테로아릴 또는 -SO2헤테로사이클이고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 R3b의 임의의 (C1-C6)알킬, -(C7-C14)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; R3b'는 H, (C1-C6)알킬 또는 -O(C1-C6)알킬이거나; 또는 R3b 및 R3b'는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 헤테로사이클 또는 (C3-C7)카르보사이클을 형성하고, 상기 R3b 및 R3b'의 헤테로사이클 또는 (C3-C7)카르보사이클은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고;
R4a는 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R4a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 및 옥소로 임의로 치환되고;
R4b는
a) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) (C3-C14)카르보사이클 (여기서, (C3-C14)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성함);
c) 스피로-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클 (여기서, 스피로-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성함); 및
d) 아릴, 헤테로아릴, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클을 형성하고, 여기서 R4 및 R3의 임의의 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환될 수 있고; R3'는 H, (C1-C6)알킬 또는 -O(C1-C6)알킬이고;
R5a는
a) 할로, 니트로 및 시아노;
b) R11, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨); 및
c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
R5b는
a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C6)카르보사이클, -(C1-C6)알킬SO2(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)할로카르보사이클, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R6a는
a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴;
c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨); 및
d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
여기서 R6a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z10 기로 임의로 치환되고;
R6b는
a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, 할로(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R7a는
a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴;
c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨); 및
d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고,
여기서 R7a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z10 기로 임의로 치환되고;
R7b는
a) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, (C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R8a는
a) 할로, 니트로 및 시아노;
b) R11, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨); 및
c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨)
으로부터 선택되고;
R8b는
a) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, 할로(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R13a는
a) R11, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨); 및
b) -C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬아릴, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨)
으로부터 선택되고;
R13b는
a) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -할로(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1, -할로(C1-C6)알킬-Z3, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -C(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는 R5a 및 R6a, R6a 및 R7a, R7a 및 R8a, R1 및 R8, R1 및 R2 또는 R1 및 R13 중 임의의 것은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클은 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R5 및 R6, R6 및 R7 또는 R7 및 R8 중 임의의 것은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z7 또는 Z8 기로 치환되고, 여기서 2개의 Z7 기가 동일한 원자 상에 있는 경우에, 2개의 Z7 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하거나;
또는 R1 및 R8, R1 및 R2 또는 R1 및 R13 중 임의의 것은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z7 또는 Z8 기로 치환되고; 여기서 2개의 Z7 기가 동일한 원자 상에 있는 경우에, 2개의 Z7 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
X는 독립적으로 O, -C(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -SO2 -, -(C1-C6)알킬O-, -(C1-C6)알킬C(O)-, -(C1-C6)알킬C(O)O-, -(C1-C6)알킬S-, -(C1-C6)알킬S(O)- 및 -(C1-C6)알킬SO2-로부터 선택되고;
각각의 Z1은 독립적으로 할로, -NO2, -OH, =NORa, -SH, -CN, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -S(C2-C6)알키닐, -S(C1-C6)할로알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C2-C6)알케닐, -S(O)(C2-C6)알키닐, -S(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -S(O)아릴, -S(O)카르보사이클, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알키닐, -SO2(C1-C6)할로알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2NRcRd, -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -OS(O)2Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd 및 -OC(O)NRcRd로부터 선택되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Z의 임의의 (C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)할로카르보사이클, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
각각의 Z2는 독립적으로 -NO2, -CN, 스피로-헤테로사이클, 가교된-헤테로사이클, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 가교된-비시클릭 카르보사이클, NRaSO2(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
각각의 Z3은 독립적으로 -NO2, -CN, -OH, 옥소, =NORa, 티옥소, -아릴, -헤테로사이클, -헤테로아릴, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O할로(C3-C7)카르보사이클, -O아릴, -O헤테로사이클, -O헤테로아릴, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, SO2아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2헤테로아릴, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
각각의 Z4는 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, -할로(C1-C6)알킬, -NO2, -CN, -OH, 옥소, =NORa, 티옥소, -아릴, -헤테로사이클, -헤테로아릴, -(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O헤테로사이클, -O헤테로아릴, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, SO2아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2헤테로아릴, -NRaRb, -NRaC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
각각의 Z5는 독립적으로 -NO2, -CN, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -NRaSO2(C1-C6)알킬, -NRaSO2(C2-C6)알케닐, -NRaSO2(C2-C6)알키닐, -NRaSO2(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2헤테로사이클, -NRaC(O)알킬, -NRaC(O)알케닐, -NRaC(O)알키닐, -NRaC(O)(C3-C7)카르보사이클, -NRaC(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaC(O)아릴, -NRaC(O)헤테로아릴, -NRaC(O)헤테로사이클, NRaC(O)NRcRd 및 NRaC(O)ORb로부터 선택되고;
각각의 Z6은 독립적으로 -NO2, -CN, -NRaRa, NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, -(C3-C7)할로카르보사이클, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O할로(C1-C6)알킬, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C1-C6)할로알킬, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)할로(C1-C6)알킬, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2할로(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2NRcRd, -NRaSO2(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
각각의 Z7은 독립적으로 -NO2, =NORa, -CN, -(C1-C6)알킬-Z12, -(C2-C6)알케닐-Z12, -(C2-C6)알케닐OH, -(C2-C6)알키닐-Z12, -(C2-C6)알키닐-OH, -(C1-C6)할로알킬-Z12, -(C1-C6)할로알킬OH, -(C3-C7)카르보사이클-Z12, -(C3-C7)카르보사이클OH, -(C3-C7)할로카르보사이클, -(C1-C6)알킬NRcRd, -(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O(C1-C6)알킬-Z12, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O(C1-C6)알킬NRcRd, -O(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -O(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S(C1-C6)알킬-Z12, -S(C2-C6)알케닐, -S(C2-C6)알키닐, -S(C1-C6)할로알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S(C1-C6)알킬NRcRd, -S(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -S(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C2-C6)알케닐, -S(O)(C2-C6)알키닐, -S(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -S(O)(C1-C6)알킬NRcRd, -S(O)(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -S(O)(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알키닐, -SO2(C1-C6)할로알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬NRcRd, -SO2(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -SO2(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -SO2NRcRd, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -OS(O)2Ra, -C(O)NRcRd 및 -OC(O)NRcRd로부터 선택되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Z7의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
각각의 Z8은 독립적으로 -NO2 및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Z9는 독립적으로 -(C1-C6)알킬 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
각각의 Z10은 독립적으로
i) 할로, 옥소, 티옥소, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬-, -OH, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2;
ii) (C1-C6)알킬 (-OH, -O-(C1-C6)할로알킬 또는 -O-(C1-C6)알킬로 임의로 치환됨); 및
iii) 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (상기 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 할로, (C1-C6)알킬 또는 COOH로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
각각의 Z11은 독립적으로 Z10, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-C4)알킬, -C(=O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)-아릴, -C(=O)-헤테로사이클 및 -C(=O)-헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 Z12는 독립적으로 -NO2, =NORa, 티옥소, -아릴, -헤테로사이클, -헤테로아릴, -(C3-C7)할로카르보사이클, -(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)카르보사이클, -O할로(C3-C7)카르보사이클, -O아릴, -O헤테로사이클, -O헤테로아릴, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S할로(C3-C7)카르보사이클, -S아릴, -S헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)할로(C3-C7)카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, SO2아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2헤테로아릴, -NRaRa, -NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
각각의 Z13은 독립적으로 -NO2, -OH, =NORa, -SH, -CN, -(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -S(C2-C6)알키닐, -S(C1-C6)할로알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C2-C6)알케닐, -S(O)(C2-C6)알키닐, -S(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알키닐, -SO2(C1-C6)할로알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2NRcRd, -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -OS(O)2Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd 및 -OC(O)NRcRd로부터 선택되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Z13의 임의의 (C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(C3-C7)할로카르보사이클, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
각각의 Z14는 독립적으로 -NO2, =NORa, -CN, -(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2O아릴 및 -OS(O)2Ra로부터 선택되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Z14의 임의의 -(C3-C7)할로카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬-이고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Ra의 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, OH 및 시아노에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬-이고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Rb의 임의의 (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, OH 및 시아노에 의해 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬-, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 헤테로아릴(C1-C6)알킬-로부터 선택되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Rc 또는 Rd의 임의의 (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, OH 및 시아노에 의해 임의로 치환되거나; 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 Rc 및 Rd의 임의의 헤테로사이클은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, OH 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Re는 독립적으로 -ORa, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6에 의해 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1, -(C2-C6)할로알킬, -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -(C2-C6)할로알킬, -(C2-C6)알케닐 및 -(C2-C6)알키닐은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1, 및 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5에 의해 치환되고;
각각의 Rf는 독립적으로 -Rg, -ORa, -(C1-C6)알킬-Z6, -SO2Rg, -C(O)Rg, C(O)ORg 및 -C(O)NReRg로부터 선택되고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, -ORa, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Rg의 임의의 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 바이러스의 증식을 치료 (예를 들어, 예방, 조정 또는 억제)하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 의학적 요법에 사용하기 위한 (예를 들어, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 증식 또는 AIDS를 치료 (예를 들어, 예방, 조정 또는 억제)하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는데 사용하기 위한) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 증식 또는 AIDS를 치료 (예를 들어, 예방, 조정 또는 억제)하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 HIV 바이러스의 증식 또는 AIDS의 예방적 또는 치유적 치료 (예를 들어, 예방, 조정 또는 억제)에 사용하기 위한, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 치유적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조에 유용한 본원에 개시된 방법 및 중간체를 제공한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다:
본원에서 상표명이 사용될 경우에, 출원인은 상표명 제품, 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것을 의도한다.
"알킬"은 노르말, 2급 또는 3급 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, (C1-C20)알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, (C1-C10)알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, (C1-C8)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, (C1-C6)알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3) 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "알킬"은 또한 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 포화, 분지형 또는 직쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, (C1-C10)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, (C1-C6)알킬) 또는 1-3개의 탄소 원자 (즉, (C1-C3)알킬)를 가질 수 있다. 전형적 알킬 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는, 노르말, 2급 또는 3급 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는, 노르말, 2급 또는 3급 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉 C2-C8 알킨) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸렌계 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 할로 치환기에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 수소 원자가 할로 치환기에 의해 대체된 (C1-C6)알킬이다. 이러한 범위는 알킬 기 상의 1개의 할로 치환기 내지 알킬 기의 완전 할로겐화를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리 또는 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴은 1개 이상의 고리가 방향족인, 약 9 내지 14개의 원자를 갖는 페닐 라디칼 또는 오르토-융합된 비시클릭 또는 멀티시클릭 라디칼 (예를 들어, 1개 이상의 아릴 또는 카르보사이클에 융합된 아릴)을 포함한다. 이러한 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리는 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리의 임의의 카르보사이클 부분 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 비시클릭 또는 멀티시클릭 라디칼의 부착 지점이 고리의 아릴 또는 카르보사이클 부분을 비롯한 고리의 임의의 위치에 있을 수 있음이 이해되어야 한다. 전형적인 아릴 기는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본원에 기재된 바와 같은 아릴 라디칼로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 (즉, 아릴-알킬- 모이어티)을 지칭한다. "아릴알킬"의 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자이다 (즉, 아릴(C1-C6)알킬). 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 1-페닐프로판-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리를 지칭한다. 상기 용어는 고리 내에 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1-4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 산화된 형태로 존재할 수 있다 (단, 고리는 방향족임). 이러한 고리는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어는 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기가 1개 이상의 헤테로아릴 (예를 들어, 나프티리디닐), 카르보사이클 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴) 또는 아릴 (예를 들어, 인다졸릴)과 융합되어 다중 축합 고리를 형성할 수 있는 다중 축합 고리계 (예를 들어, 2 또는 3개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 이러한 다중 축합 고리는 축합 고리의 카르보사이클 부분 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 다중 축합 고리의 부착 지점이 고리의 헤테로아릴, 아릴 또는 카르보사이클 부분을 비롯한 고리의 임의의 위치에 있을 수 있음이 이해되어야 한다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴 및 티아나프테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 또는 다중 축합 고리계를 지칭한다. 상기 용어는 고리 내에 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 3개의 헤테로원자의 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 고리는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 치환될 수 있고, 황 및 질소 원자는 또한 그의 산화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 고리는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 피페리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어는 또한 헤테로사이클 기 (상기 정의된 바와 같음)가 1개 이상의 헤테로사이클 (예를 들어, 데카히드로나프티리디닐), 헤테로아릴 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프티리디닐), 카르보사이클 (예를 들어, 데카히드로퀴놀릴) 또는 아릴과 2개의 인접한 원자에 연결될 수 있는 (융합된 헤테로사이클) 다중 축합 고리계 (예를 들어, 2 또는 3개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클 다중 축합 고리의 부착 지점이 고리의 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴 또는 카르보사이클 부분을 비롯한 고리의 임의의 위치에 있을 수 있음이 이해되어야 한다. 예시적인 헤테로사이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 벤족사지닐, 디히드로옥사졸릴, 크로마닐, 1,2-디히드로피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴 및 1,4-벤조디옥사닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "가교된-헤테로사이클"은 4, 5, 6, 7 또는 8-원 헤테로사이클의 2개의 비-인접 원자에서 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 3, 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클 또는 (C3-C7)카르보사이클과 연결된 본원에 정의된 바와 같은 4, 5, 6, 7 또는 8-원 헤테로사이클을 지칭한다. 이러한 가교된-헤테로사이클은 비시클릭 및 트리시클릭 고리계 (예를 들어, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 4-아자트리시클로[4.3.1.13,8]운데칸)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "스피로-헤테로사이클"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 3, 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클 또는 (C3-C7)카르보사이클과 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-원 헤테로사이클의 1개 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 단일 원자에 연결된 본원에 정의된 바와 같은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-원 헤테로사이클을 지칭한다. 이러한 스피로-헤테로사이클은 비시클릭 및 트리시클릭 고리계 (예를 들어, 1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-에닐)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "마크로헤테로사이클"은 마크로헤테로사이클의 2개의 인접 원자에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 아릴, 카르보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클에 임의로 융합될 수 있는, 고리 내에 약 5 내지 11개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 8, 9, 10, 11 또는 12-원 고리를 지칭한다. 마크로헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 치환될 수 있고, 황 및 질소 원자는 또한 그의 산화된 형태로 존재할 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본원에 기재된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 (즉, 헤테로아릴-알킬- 모이어티)을 지칭한다. "헤테로아릴알킬"의 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자이다 (즉, 헤테로아릴(C1-C6)알킬). 헤테로아릴알킬 기는 헤테로아릴-CH2-, 헤테로아릴-CH(CH3)-, 헤테로아릴-CH2CH2-, 2-(헤테로아릴)에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 "헤테로아릴" 부분은 상기 기재된 임의의 헤테로아릴 기를 포함한다. 당업자는 또한 생성되는 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로아릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로아릴알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로아릴알킬의 예는 예로서 및 비제한적으로 5-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로아릴, 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등, 6-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본원에 기재된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알킬- 모이어티)을 지칭한다. "헤테로시클릴알킬"의 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자이다 (즉, 헤테로시클릴(C1-C6)알킬). 전형적인 헤테로시클릴알킬 기는 헤테로시클릴-CH2-, 헤테로시클릴-CH(CH3)-, 헤테로시클릴-CH2CH2-, 2-(헤테로시클릴)에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 "헤테로시클릴" 부분은 상기 기재된 임의의 헤테로시클릴 기를 포함한다. 당업자는 또한 생성되는 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로시클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로시클릴알킬의 예는 예로서 및 비제한적으로 5-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 테트라히드로푸라닐메틸 및 피롤리디닐메틸 등, 및 6-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸 등을 포함한다.
용어 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 모노사이클 또는 멀티시클릭 고리계로서 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 (즉, 시클로알킬) 또는 부분 불포화 (예를 들어, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 등) 고리를 지칭한다. 한 실시양태에서, 카르보사이클은 3-6개의 고리 탄소를 포함하는 모노사이클이다 (즉, (C1-C6)카르보사이클). 카르보사이클은 비사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 멀티시클릭 카르보사이클 (단, 멀티시클릭 카르보사이클의 최대 단일 고리는 7개의 탄소 원자임)을 포함한다. 용어 "스피로-비시클릭 카르보사이클"은 비시클릭 고리계의 고리가 단일 탄소 원자에 연결된 카르보사이클 비시클릭 고리계 (예를 들어, 스피로펜탄, 스피로[4,5]데칸, 스피로[4.5]데칸 등)를 지칭한다. 용어 "융합된-비시클릭 카르보사이클"은 비시클릭 고리계의 고리가 2개의 인접한 탄소 원자에 연결되거나 (예컨대, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계) 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자인 (예를 들어, 데카히드로나프탈렌, 노르사비난, 노르카란) 카르보사이클 비시클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "가교된-비시클릭 카르보사이클"은 비시클릭 고리계의 고리가 2개의 비-인접 탄소 원자에 연결된 카르보사이클 비시클릭 고리계 (예를 들어, 노르보르난, 비시클로[2.2.2]옥탄 등)를 지칭한다. "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로카르보사이클"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 할로 치환기에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 카르보사이클을 지칭한다. 예를 들어, (C3-C7)할로카르보사이클은 수소 원자 중 1개 이상이 할로 치환기에 의해 대체된 (C3-C7)카르보사이클이다. 이러한 범위는 카르보사이클 기 상의 1개의 할로 치환기 내지 카르보사이클 기의 완전 할로겐화를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "마크로카르보사이클"은 마크로카르보사이클의 2개의 인접 원자에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 아릴, 카르보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클에 임의로 융합될 수 있는, 8 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 8, 9, 10, 11 또는 12-원 고리를 지칭한다. 마크로카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 치환될 수 있다.
"카르보시클릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본원에 기재된 바와 같은 카르보시클릴 라디칼로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 (즉, 카르보시클릴-알킬- 모이어티)을 지칭한다. "카르보시클릴알킬"의 알킬 기는 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자이다 (즉, 카르보시클릴(C1-C6)알킬). 전형적인 카르보시클릴 알킬 기는 카르보시클릴-CH2-, 카르보시클릴-CH(CH3)-, 카르보시클릴-CH2CH2-, 2-(카르보시클릴)에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 "카르보시클릴" 부분은 상기 기재된 임의의 카르보시클릴 기를 포함한다.
예를 들어 어구 "단독의 또는 기의 일부로서의 (C1-C6)알킬은 임의로 치환되고"에 의해 기재된 바와 같이 가변기가 치환되는 경우에, 상기 어구는 가변기 (C1-C6)알킬이 단독인 경우에 치환될 수 있고, 가변기 "(C1-C6)알킬"이 보다 큰 기, 예컨대 예를 들어 아릴(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클 기의 일부인 경우에도 또한 치환될 수 있음을 의미한다. 유사하게, 언급된 경우에, 다른 가변기 (예를 들어, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 등)는 또한 "단독으로 또는 기의 일부로서" 치환될 수 있다.
2개의 화학적 기를 연결하는 화학식 I의 특정 가변기가 어느 방향으로든 배향될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 화학식 I의 X 기 (예를 들어, O, -C(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -(C1-C6)알킬O-, -(C1-C6)알킬C(O)-, -(C1-C6)알킬C(O)O-, -(C1-C6)알킬S-, -(C1-C6)알킬S(O)- 및 -(C1-C6)알킬SO2-)의 경우에, 대칭이 아닌 특정 값의 X는 어느 방향으로든 배향될 수 있다. 예를 들어, -C(O)O-는 이것이 연결하는 기에 대하여 -C(O)O- 또는 -OC(O)-로서 배향될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 코어에 포함된 질소가 산화된 형태로 존재할 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 화학식 I의 G1 또는 G2의 퀴놀린 질소는 N-옥시드일 수 있다. 따라서, 본 발명은 (발명의 개요에 정의된 바와 같은) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 N-옥시드를 포함한다.
당업자는 화학식 I의 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가, 허용가능하게 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
양과 관련하여 사용된 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 의해 지시된 의미를 갖는다 (예를 들어, 특정한 양의 측정과 연관된 오차 정도를 포함함).
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 내 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심 또는 축을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 전형적으로 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차 하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인, 화합물의 2종의 입체이성질체를 지칭한다.
본 발명의 특정 화합물은 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 회전장애이성질체가 하기 화학식에서 별표로 표시된 화학식 I의 R4 위치에서의 특정 치환기에 대해 존재한다는 것이 밝혀졌다.
Figure pct00002
별표 위치에서의 회전장애이성질체로부터 유래된 키랄성은 본 발명의 특정 화합물의 특징이다. 따라서, 본 발명은 회전장애이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 회전장애이성질체로 풍부화된 혼합물 뿐만 아니라 단일 회전장애이성질체를 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 회전장애이성질체를 포함하며, 이들 혼합물 또는 화합물은 본원에 기재된 유용한 특성을 소유한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 본 발명의 화합물은 별표 위치에서 R4 치환기에 대해 60% 이상 단일 회전장애이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 본 발명의 화합물은 별표 위치에서 R4 치환기에 대해 70% 이상 단일 회전장애이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 본 발명의 화합물은 별표 위치에서 R4 치환기에 대해 80% 이상 단일 회전장애이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 본 발명의 화합물은 별표 위치에서 R4 치환기에 대해 90% 이상 단일 회전장애이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 본 발명의 화합물은 별표 위치에서 R4 치환기에 대해 95% 이상 단일 회전장애이성질체이다. 한 실시양태에서, 화학식 I에 대해 상기 나타낸 바와 같이 별표로 표시된 탄소에서의 R4 치환기에 대한 입체화학은 (R) 입체화학이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에 대해 상기 나타낸 바와 같이 별표로 표시된 탄소에서의 R4 치환기에 대한 입체화학은 (S) 입체화학이다.
질환 또는 상태와 관련된 범위에서의 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 상태의 발병 예방, 질환 또는 상태 억제, 질환 또는 상태 제거, 및/또는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상 경감을 포함한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 따른다. 수많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 (D 및 L) 또는 (R 및 S)는 분자의 키랄 중심(들)에 대한 그의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광 회전의 부호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어가 사용되는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체가 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2종의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
보호기
본 발명의 문맥에서, 보호기는 전구약물 모이어티 및 화학적 보호기를 포함한다.
"보호기"는 전체적으로 관능기의 특성 또는 화합물의 특성을 감추거나 변경하는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 화학적 보호기 및 보호/탈보호를 위한 전략은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 참조한다. 보호기는 종종 특정 관능기의 반응성을 감추기 위해 사용되어 목적 화학 반응의 효율에 도움을 주고, 예를 들어 순서있고 계획된 방식으로 화학 결합을 만들고 파괴한다. 화합물의 관능기의 보호는 보호된 관능기의 반응성 이외의 다른 물리적 특성, 예컨대 극성, 친지성 (소수성) 및 통상의 분석 도구로 측정할 수 있는 다른 특성을 변경한다. 화학적으로 보호된 중간체 자체는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있다.
보호된 화합물은 또한 변경된, 일부 경우에서 최적화된 시험관내 및 생체내 특성, 예컨대 세포 막을 통한 통과 및 효소적 분해 또는 격리에 대한 내성을 나타낼 수 있다. 이러한 역할에서, 의도된 치료 효과를 갖는 보호된 화합물은 전구약물로 지칭될 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모 약물을 전구약물로 전환시켜, 모 약물이 생체내 전구약물의 전환시 방출되도록 하는 것이다. 활성 전구약물이 모 약물보다 더 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 전구약물은 모 약물보다 더 큰 생체내 효능을 가질 수 있다. 보호기는 화학적 중간체의 경우에 시험관내에서, 또는 전구약물의 경우에 생체내에서 제거된다. 화학적 중간체로서, 탈보호 후 수득된 생성물, 예를 들어 알콜이 생리학상 허용되는지는 그다지 중요하지 않으나, 일반적으로 생성물이 약리학상 무해한 경우가 보다 바람직하다.
보호기가 이용가능하며, 이는 통상적으로 공지되어 사용되고, 이는 합성 절차 동안, 즉, 본 발명의 화합물을 제조하는 경로 또는 방법을 수행하는 동안에 보호된 기와의 부반응을 방지하는데 임의로 사용된다. 대부분의 경우에, 어떠한 기를 보호할 것인지의 여부, 언제 이러한 보호를 수행할 것인지의 여부, 및 화학적 보호기 "PG"의 성질을 결정하는 것은, 보호할 반응의 화학 (예를 들어, 산성, 염기성, 산화, 환원 또는 다른 조건) 및 의도된 합성 방향에 따라 달라질 것이다. 화합물이 다수의 PG로 치환되는 경우에, PG는 동일할 필요가 없고 일반적으로 동일하지도 않다. 일반적으로, PG는 관능기, 예컨대 카르복실, 히드록실, 티오 또는 아미노 기를 보호하여 부반응을 방지하거나 또는 다른 방식으로 합성 효율을 용이하게 하는데 사용될 것이다. 탈보호된 유리 기를 생성하는 탈보호의 순서는 의도된 합성 방향 및 이용되는 반응 조건에 따라 달라지고, 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 임의의 순서로 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 관능기는 보호될 수 있다. 예를 들어, -OH 기 (히드록실, 카르복실산, 포스폰산 또는 다른 관능기이든지 간에)를 위한 보호기는 "에테르- 또는 에스테르-형성 기"를 포함한다. 에테르- 또는 에스테르-형성 기는 본원에 기재된 합성 반응식에서 화학적 보호기로 기능할 수 있다. 그러나, 일부 히드록실 및 티오 보호기는 당업자에 의해 이해될 바와 같이 에테르-형성 기도 아니고 에스테르-형성 기도 아니며, 하기 논의된 아미드에 포함된다.
수많은 히드록실 보호기 및 아미드-형성 기 및 상응하는 화학적 절단 반응이 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene")]에 기재되어 있다. 또한 문헌 [Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)]을 참조한다 (그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨). 특히, 1장, 보호기: 개괄, 1-20면, 2장, 히드록실 보호기, 21-94면, 3장, 디올 보호기, 95-117면, 4장, 카르복실 보호기, 118-154면, 5장, 카르보닐 보호기, 155-184면. 카르복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 술폰산을 위한 보호기 및 산을 위한 다른 보호기에 대해서는 하기 기재된 바와 같이 문헌 [Greene]을 참조한다.
입체이성질체
본 발명의 화합물은 키랄 중심, 예를 들어 키랄 탄소 또는 인 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체를 비롯한 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에 대해 풍부화되거나 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 즉, 화학식으로부터 분명한 키랄 중심이 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 라세미 혼합물 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다, 뿐만 아니라 실질적으로 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너를 함유하지 않는 단리되거나 합성된 개별 광학 이성질체는 모두 본 발명의 범주 내에 있다. 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술을 통해, 예컨대 예를 들어 광학 활성 부가물, 예를 들어 산 또는 염기와 형성된 부분입체이성질체 염을 분리하고, 이어서 광학 활성 물질로 다시 전환시킴으로써 그의 실질적으로 광학적으로 순수한 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 대부분의 경우에, 목적 광학 이성질체는 목적 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여, 입체특이적 반응에 의해 합성된다.
본 발명의 화합물은 또한 특정 경우에 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 단지 하나의 비편재화된 공명 구조만이 도시될 수 있을지라도, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 예를 들어, 엔-아민 호변이성질체가 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸 시스템에 대해 존재할 수 있고, 모든 그의 가능한 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 있다.
염 및 수화물
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서, X는 C1-C4 알킬임)로부터 유도된 염을 포함한다. 수소 원자 또는 아미노 기의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 및 술팜산의 염을 포함한다. 히드록시 기의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 양이온, 예컨대 Na+ 및 NX4 + (여기서, X는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)와 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 활성 성분의 염은 전형적으로 제약상 허용될 것이고, 즉, 이들은 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유래된 염일 것이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염은 또한, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 또 다른 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되든지 아니든지 간에 모든 염이 본 발명의 범주 내에 있다.
금속 염은 전형적으로 금속 수산화물을 본 발명의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 방식으로 제조된 금속 염의 예는 Li+, Na+ 및 K+를 함유하는 염이다. 덜 가용성인 금속 염은 적합한 금속 화합물의 첨가에 의해 보다 가용성인 염의 용액으로부터 침전될 수 있다.
또한, 염은 염기성 중심, 전형적으로 아민, 또는 산성 기에 대한 특정 유기 및 무기 산, 예를 들어 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 술폰산의 산 부가로부터 형성될 수 있다. 최종적으로, 본원에서 조성물은 본 발명의 화합물을 그의 비-이온화된 형태 뿐만 아니라 쯔비터이온 형태로, 및 수화물에서와 같이 화학량론적 양의 물과 조합하여 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 하나 이상의 아미노산을 갖는 모 화합물의 염이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 임의의 천연 또는 비천연 아미노산, 특히 단백질 성분으로서 발견되는 자연-발생 아미노산이 적합하지만, 아미노산은 전형적으로 염기성 또는 산성 기를 갖는 측쇄를 보유하는 것, 예를 들어 리신, 아르기닌 또는 글루탐산, 또는 중성 기를 갖는 측쇄를 보유하는 것, 예컨대 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신 또는 류신이다.
본 발명의 실시양태에서 라디칼, 치환기 및 범위에 대해 하기에 열거된 특정 값은 단지 예시를 위한 것이며; 이는 라디칼 및 치환기에 대한 다른 규정된 값 또는 규정된 범위 내의 다른 값을 배제하지 않는다.
동위원소
당업자는 본 발명이 또한 상기 임의의 또는 모든 원자에서 자연 발생 동위원소 비가 하나 이상의 동위원소, 예컨대 중수소 (2H 또는 D) (이에 제한되지 않음)로 풍부화될 수 있는 임의의 청구된 화합물을 포함한다는 것을 이해한다. 비제한적 예로서, -CH3 기는 -CD3으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물.
화학식 I의 화합물의 특정 군은 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00003
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Ib의 화합물이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00004
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Ic의 화합물이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00005
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Id의 화합물이다.
<화학식 Id>
Figure pct00006
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Ie의 화합물이다.
<화학식 Ie>
Figure pct00007
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 If의 화합물이다.
<화학식 If>
Figure pct00008
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Ig의 화합물이다.
<화학식 Ig>
Figure pct00009
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Ih의 화합물이다.
<화학식 Ih>
Figure pct00010
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Ii의 화합물이다.
<화학식 Ii>
Figure pct00011
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Ij의 화합물이다.
<화학식 Ij>
Figure pct00012
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Ik의 화합물이다.
<화학식 Ik>
Figure pct00013
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Im의 화합물이다.
<화학식 Im>
Figure pct00014
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 In의 화합물이다.
<화학식 In>
Figure pct00015
상기 식에서, 고리 W는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Io의 화합물이다.
<화학식 Io>
Figure pct00016
상기 식에서, 고리 W는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Ip의 화합물이다.
<화학식 Ip>
Figure pct00017
상기 식에서, 고리 W는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Iq의 화합물이다.
<화학식 Iq>
Figure pct00018
상기 식에서, 고리 W는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Ir의 화합물이다.
<화학식 Ir>
Figure pct00019
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Is의 화합물이다.
<화학식 Is>
Figure pct00020
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 It의 화합물이다.
<화학식 It>
Figure pct00021
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 하기 화학식 Iu의 화합물이다.
<화학식 Iu>
Figure pct00022
상기 식에서, 고리 W는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
하기 열거된 특정한 값은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Im, In, Io, Ip, Iq, Ir, Is, It 및 Iu의 화합물에 대한 값이다.
화학식 I의 화합물의 특정 군은 R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8 또는 R13 중 1개 이상이 R1b, R2b, R3b, R3b', R4b, R5b, R6b, R7b, R8b 및 R13b로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8 또는 R13 중 2개 이상이 R1b, R2b, R3b, R3b', R4b, R5b, R6b, R7b, R8b 또는 R13b로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8 또는 R13 중 3개 이상이 R1b, R2b, R3b, R3b', R4b, R5b, R6b, R7b, R8b 및 R13b로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8 또는 R13 중 4개 이상이 R1b, R2b, R3b, R3b', R4b, R5b, R6b, R7b, R8b 및 R13b로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8 또는 R13 중 5개 이상이 R1b, R2b, R3b, R3b', R4b, R5b, R6b, R7b, R8b 및 R13b로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8 또는 R13 중 6개 이상이 R1b, R2b, R3b, R3b', R4b, R5b, R6b, R7b, R8b 및 R13b로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8 또는 R13 중 7개 이상이 R1b, R2b, R3b, R3b', R4b, R5b, R6b, R7b, R8b 및 R13b로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8 또는 R13 중 8개 이상이 R1b, R2b, R3b, R3b', R4b, R5b, R6b, R7b, R8b 및 R13b로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8 또는 R13 중 9개 이상이 R1b, R2b, R3b, R3b', R4b, R5b, R6b, R7b, R8b 및 R13b로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8 및 R13이 R1b, R2b, R3b, R3b', R4b, R5b, R6b, R7b, R8b 및 R13b로부터 선택된 것인 화합물이다.
R3에 대한 특정 값은 R3b이다.
R3b에 대한 특정 값은 -OC(CH3)2CH2OH, -OC(CH3)2CH2OH, -O(C1-C6)알킬-O-C(O)-NH2, -O(C1-C6)알킬-O-C(O)-N(CH3)2 또는 -O(C1-C6)알킬-O-C(O)-NH(페닐)이다.
R3b에 대한 또 다른 특정 값은 -(C1-C6)알킬OH 또는 -O(C1-C6)알킬-O-C(O)-NRcRd이다.
R3에 대한 또 다른 특정 값은 R3a이다.
R3a에 대한 특정 값은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 -O(C1-C6)알킬 (여기서, R3a의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐은 -O(C1-C6)알킬, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)이다.
R3a에 대한 또 다른 특정 값은 -OC(CH3)이다.
R3'에 대한 특정 값은 R3b'이다.
R3b'에 대한 특정 값은 (C1-C6)알킬 또는 -O(C1-C6)알킬이다.
R3'에 대한 특정 값은 R3a'이다.
R3a'에 대한 특정 값은 H이다.
화학식 I의 화합물의 특정 군은 R3b 및 R3b'가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클이 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R3b 및 R3b'가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 (C3-C7)카르보사이클 또는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C6)카르보사이클 또는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클이 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R3b 및 R3b'가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 (C4-C6)카르보사이클 또는 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C4-C6)카르보사이클 또는 5 또는 6-원 헤테로사이클이 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R3b 및 R3b'가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 5 또는 6-원 헤테로사이클이 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R3b 및 R3b'가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 테트라히드로피란 또는 테트라히드로푸란을 형성하는 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R3b 및 R3b'가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께
Figure pct00023
(이들 각각은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 "*"는 화학식 I의 화합물의 탄소에 대한 부착 지점을 나타냄)를 형성하는 것인 화합물이다.
R4에 대한 특정 값은 R4b이다.
R4b에 대한 특정 값은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)이다.
R4b에 대한 또 다른 특정 값은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된
Figure pct00024
이다.
R4b에 대한 또 다른 특정 값은 (C3-C7)카르보사이클 (여기서, (C3-C7)카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C6)카르보사이클 또는 5-6-원 헤테로사이클을 형성함)이다.
R4b에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00025
(이들 각각은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)이다.
R4b에 대한 또 다른 특정 값은 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 (여기서, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)이다.
R4b에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00026
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은 R4a이다.
R4a에 대한 특정 값은
Figure pct00027
Figure pct00028
이다.
화학식 I의 화합물의 특정 군은 R4 및 R3이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클을 형성하고, 여기서 R4 및 R3의 임의의 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환될 수 있고; R3'가 H, (C1-C6)알킬 또는 -O(C1-C6)알킬인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4 및 R3이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클을 형성하고, 여기서 R4 및 R3의 임의의 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환될 수 있고; R3'가 H인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4 및 R3이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 Z 기에 추가로 융합된 하기 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클을 형성하는 것인 화합물이다:
Figure pct00029
상기 식에서,
Z는 아릴, 헤테로아릴 또는 (C3-C6)카르보사이클이고;
n3은 2, 3 또는 4이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 O, NH 또는 CH2이고;
여기서 "*"는 화학식 I의 화합물에 대한 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클의 R4 부착 지점을 나타내고, "**"는 화학식 I의 화합물에 대한 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클의 R3 부착 지점을 나타내고, 여기서 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4 및 R3이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하기 마크로헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물이다:
Figure pct00030
상기 식에서,
n1은 3 또는 4이고; n2는 2, 3 또는 4이고; n3은 2, 3 또는 4이고; W는 O, NH 또는 N(C1-C4)알킬이고; 여기서 "*"는 화학식 I의 화합물에 대한 마크로헤테로사이클의 R4 부착 지점을 나타내고, "**"는 화학식 I의 화합물에 대한 마크로헤테로사이클의 R3 부착 지점을 나타내고; 여기서 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된다.
R1에 대한 특정 값은 R1b이다.
또 다른 특정 값 R1은 R1a이다.
R1a에 대한 특정 값은 H 또는 할로이다.
R2에 대한 특정 값은 R2b이다.
또 다른 특정 값 R2는 R2a이다.
R2a에 대한 특정 값은 H, 할로 또는 -CH3이다.
R2a에 대한 또 다른 특정 값은 -Cl이다.
R5에 대한 특정 값은 R5b이다.
R5에 대한 또 다른 특정 값은 R5a이다.
R5a에 대한 특정 값은 H이다.
R6에 대한 특정 값은 R6b이다.
R6에 대한 또 다른 특정 값은 R6a이다.
R6a에 대한 특정 값은 H이다.
R7에 대한 특정 값은 R7b이다.
R7에 대한 또 다른 특정 값은 R7a이다.
R7a에 대한 특정 값은 H, -CH3, CF3 또는 할로겐이다.
R8에 대한 특정 값은 R8b이다.
R8에 대한 또 다른 특정 값은 R8a이다.
R8a에 대한 또 다른 특정 값은 H이다.
화학식 I의 화합물의 특정 군은 R4b가
a) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) (C3-C14)카르보사이클 (여기서, (C3-C14)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) 스피로-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클 (여기서, 스피로-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
d) 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4b가
a) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) (C3-C14)카르보사이클 (여기서, (C3-C14)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성함); 및
c) 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4b가
a) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) (C3-C14)카르보사이클 (여기서, (C3-C14)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
c) 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R3이 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 -O(C1-C6)알킬이고, 여기서 R3의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐이 -O(C1-C6)알킬, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R3'가 H인 화합물이다.
R3에 대한 또 다른 특정 값은 -O(C1-C6)알킬이다.
R3에 대한 또 다른 특정 값은 -OtBu이다.
R3'에 대한 또 다른 특정 값은 H이다.
R2에 대한 또 다른 특정 값은 할로, H 또는 -CH3이다.
R2에 대한 또 다른 특정 값은 클로로 또는 -CH3이다.
R2에 대한 또 다른 특정 값은 -CH3이다.
R1에 대한 또 다른 특정 값은 H이다.
R6에 대한 또 다른 특정 값은 H이다.
R5에 대한 또 다른 특정 값은 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
R5에 대한 또 다른 특정 값은 H 또는 -CH3이다.
R5에 대한 또 다른 특정 값은 H이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가
a) 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환됨);
b) (C3-C14)카르보사이클 (여기서, (C3-C14)카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성함); 및
c) 아릴, 헤테로아릴, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가
a) 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환됨);
b) 아릴, 헤테로아릴, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클 (여기서, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가
a) 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환됨); 및
b) 아릴, 헤테로아릴 및 융합된-헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 융합된-헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가
a) 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환됨); 및
b) 융합된-헤테로사이클 (여기서, 융합된-헤테로사이클은 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가
a) 비시클릭 아릴, 트리시클릭 아릴, 비시클릭 헤테로사이클, 트리시클릭 헤테로사이클, 비시클릭 헤테로아릴 및 트리시클릭 헤테로아릴 (여기서, 비시클릭 아릴, 트리시클릭 아릴, 비시클릭 헤테로사이클, 트리시클릭 헤테로사이클, 비시클릭 헤테로아릴 및 트리시클릭 헤테로아릴은 각각 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환됨); 및
b) 비시클릭 아릴, 트리시클릭 아릴, 비시클릭 헤테로아릴, 트리시클릭 헤테로아릴, 비시클릭 융합된-헤테로사이클 및 트리시클릭 융합된-헤테로사이클 (여기서, 비시클릭 아릴, 트리시클릭 아릴, 비시클릭 헤테로아릴, 트리시클릭 헤테로아릴, 비시클릭 융합된-헤테로사이클 및 트리시클릭 융합된-헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가
a) 비시클릭 헤테로사이클 및 트리시클릭 헤테로사이클 (여기서, 비시클릭 헤테로사이클 및 트리시클릭 헤테로사이클은 각각 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환됨); 및
b) 비시클릭 융합된-헤테로사이클 및 트리시클릭 융합된-헤테로사이클 (여기서, 비시클릭 융합된-헤테로사이클 및 트리시클릭 융합된-헤테로사이클은 각각 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가
a) 비시클릭 헤테로사이클, 트리시클릭 헤테로사이클, 비시클릭 헤테로아릴 및 트리시클릭 헤테로아릴 (여기서, 비시클릭 헤테로사이클, 트리시클릭 헤테로사이클, 비시클릭 헤테로아릴 및 트리시클릭 헤테로아릴은 각각 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환됨); 및
b) 비시클릭 융합된-헤테로사이클 및 트리시클릭 융합된-헤테로사이클 (여기서, 비시클릭 융합된-헤테로사이클 및 트리시클릭 융합된-헤테로사이클은 각각 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가
a) 트리시클릭 헤테로사이클 (여기서, 트리시클릭 헤테로사이클은 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환됨); 및
b) 트리시클릭 융합된-헤테로사이클 (여기서, 트리시클릭 융합된-헤테로사이클은 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가
a) (C3-C14)카르보사이클 (여기서, (C3-C14)카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성함); 및
b) 아릴, 헤테로아릴, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 또는 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가 아릴, 헤테로아릴, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클이 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가 아릴, 헤테로아릴 및 융합된-헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 융합된-헤테로사이클이 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가 융합된-헤테로사이클이고, 여기서 융합된-헤테로사이클이 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가 비시클릭 아릴, 트리시클릭 아릴, 비시클릭 헤테로아릴, 트리시클릭 헤테로아릴, 비시클릭 융합된-헤테로사이클 및 트리시클릭 융합된-헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 비시클릭 아릴, 트리시클릭 아릴, 비시클릭 헤테로아릴, 트리시클릭 헤테로아릴, 비시클릭 융합된-헤테로사이클 및 트리시클릭 융합된-헤테로사이클이 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가 비시클릭 융합된-헤테로사이클 및 트리시클릭 융합된-헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 비시클릭 융합된-헤테로사이클 및 트리시클릭 융합된-헤테로사이클이 각각 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4가 트리시클릭 융합된-헤테로사이클이고, 여기서 트리시클릭 융합된-헤테로사이클이 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
Z10에 대한 특정 값은
i) 할로, (C1-C6)할로알킬; 또는
ii) (C1-C6)알킬 (-OH, -O-(C1-C6)할로알킬로 임의로 치환됨)이다.
Z10에 대한 또 다른 특정 값은 할로이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00031
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00032
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00033
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00034
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00035
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00036
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00037
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00038
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00039
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00040
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00041
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00042
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00043
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00044
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00045
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00046
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00047
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00048
이다.
R4에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00049
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4 치환기의 입체화학이 그것이 부착되어 있는 화학식 I의 탄소에 대하여 (R) 입체화학인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R4 치환기의 입체화학이 그것이 부착되어 있는 화학식 I의 탄소에 대하여 (S) 입체화학인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
e) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
g) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
h) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
i) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
j) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
c) -C(=O)-O-R11, -O-R11, -(C1-C6)알킬-R11 및 -(C1-C6)알킬-O-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
e) -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴 (여기서, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) -X(C1-C6)알킬 (여기서, -X(C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 X는 O임);
g) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
h) 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
i) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
j) -NReRf, -C(O)NReRf 및 -(C1-C6)알킬-NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -(C1-C6)알킬-R11 및 -(C1-C6)알킬-O-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
e) -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴 (여기서, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) -X(C1-C6)알킬 (여기서, -X(C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 X는 O임);
g) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
h) 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
i) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
j) -NReRf, -C(O)NReRf 및 -(C1-C6)알킬-NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -(C1-C6)알킬-R11 및 -(C1-C6)알킬-O-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
e) -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴 (여기서, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) -X(C1-C6)알킬 (여기서, -X(C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 X는 O임); 및
g) -NReRf
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) (C1-C6)할로알킬; 및
b) (C1-C6)할로알킬 (여기서, (C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴 (여기서, 임의의 아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
c) -(C1-C6)알킬-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
d) -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴 (여기서, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) 아릴 (여기서, 아릴은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알키닐 및 아릴 (여기서, 임의의 아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
c) -(C1-C6)알킬-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 (C3-C7)시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
d) -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴 (여기서, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) 아릴 (여기서, 아릴은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) (C1-C6)할로알킬 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알키닐 및 아릴 (여기서, 임의의 아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
d) 아릴 (여기서, 아릴은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬; 및
b) (C2-C6)알키닐 및 아릴 (여기서, 임의의 아릴은 1개 이상의 (C1-C6)알킬 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이 (C1-C6)알킬, C1-C6)할로알킬 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 각각 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 각각 1개 이상의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
f) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴 (여기서, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) -X(C1-C6)알킬 (여기서, -X(C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 X는 O임);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
f) -NReRf, -C(O)NReRf 및 -(C1-C6)알킬-NReRf (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이 (C1-C6)할로알킬이고, 여기서 (C1-C6)할로알킬이 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴 (여기서, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) 아릴 (여기서, 아릴은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
d) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴 (여기서, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) 아릴 (여기서, 아릴은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
d) (C1-C6)할로알킬 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이
a) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
b) 아릴 (여기서, 아릴은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7a가
a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴;
c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨); 및
d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고,
여기서 R7a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z10 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7a가 OH가 아닌 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R7이 R7에 대해 상기 언급된 값 중 임의의 것을 가지며, 단 R7이 OH가 아닌 것인 화합물이다.
R7에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00050
Figure pct00051
이다.
R7에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
이다.
R7에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00055
이다.
R7에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00056
이다.
R7에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00057
이다.
R7에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00058
이다.
화학식 In, Io, Ip 및 Iq의 화합물의 또 다른 특정 군은 W가 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴인 화합물이다.
화학식 In, Io, Ip 및 Iq의 화합물의 또 다른 특정 군은 W가 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환된 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴인 화합물이다.
Z1에 대한 특정 값은 -(C1-C6)알킬 또는 -아릴 (여기서, Z1의 임의의 (C1-C6)알킬, 또는 아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환됨)이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R13a가
a) R11, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨); 및
b) -C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨)
으로부터 선택되고, 단 R13a가 H가 아닌 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R13a가
a) R11, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨); 및
b) -C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨)
으로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R13이
a) R11 및 -(C1-C6)알킬-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨);
b) -(C1-C6)알킬-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
f) -(C1-C6)알킬-NReRf (여기서, -(C1-C6)알킬-NReRf는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R13이
a) R11 및 -(C1-C6)알킬-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨);
b) -(C1-C6)알킬-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
f) -(C1-C6)알킬-NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 것인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 특정 군은 R13이
a) R11 및 -(C1-C6)알킬-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨); 및
b) -(C1-C6)알킬-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨)
으로부터 선택된 것인 화합물이다.
R13에 대한 또 다른 특정 값은 H이다.
R13에 대한 또 다른 특정 값은
Figure pct00059
이다.
화학식 I의 화합물의 특정 군은 Rg가 독립적으로 -ORa, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Rg의 임의의 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 -(C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환된 것인 화합물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
G1이 N이고; G2가 CR8이고; 파선 결합이 이중 결합이거나; 또는
G1이 CR5이고; G2가 N이고; 파선 결합이 이중 결합이거나; 또는
G1이 CR5이고; G2가 NR13이고; 파선 결합이 단일 결합이고; R7이 옥소 (=O) 기이고;
R2가 R2a 또는 R2b이고;
R3이 R3a 또는 R3b이고;
R3'가 R3a' 또는 R3b'이고;
R4가 R4a 또는 R4b이고;
R5가 R5a 또는 R5b이고;
R6이 R6a 또는 R6b이고;
R7이 R7a 또는 R7b이고;
R8이 R8a 또는 R8b이고;
R13이 R13a 또는 R13b이고;
R1a가
a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴;
c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨); 및
d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
여기서 R1a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z10 기로 임의로 치환되고;
R1b가
a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C6)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 또는 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 또는 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬은 각각 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C3-C7)카르보사이클은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R2a가
a) H, (C1-C6)알킬 및 -O(C1-C6)알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 할로, 니트로 및 시아노;
c) C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨);
d) -OH, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)시클로알킬, -O아릴, -O헤테로사이클 및 -O헤테로아릴; 및
e) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
R2b가
a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 또는 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 또는 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C6)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, X(C1-C6)할로알킬, X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬은 각각 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C3-C7)카르보사이클은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3a가 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-아릴, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬-헤테로아릴, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C3-C7)시클로알킬, -O아릴, -O(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬-아릴, -O(C1-C6)알킬-헤테로사이클 및 -O(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고; 여기서 R3a의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이 -O(C1-C6)알킬, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 기로 임의로 치환되고; 여기서 R3a의 임의의 (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이 (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 기로 임의로 치환되고; R3a'가 H이고;
R3b가 -(C3-C7)카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C2-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C2-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C2-C6)알킬-S(O)-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-SO2-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C2-C6)알킬-SO2-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C2-C6)알킬-NRaRb, -(C2-C6)알킬OC(O)-NRcRd, -(C2-C6)알킬-NRa-C(O)-ORb, -(C2-C6)알킬-NRa-C(O)-NRaRb, -(C1-C6)알킬-SO2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-SO2NRcRd, -(C1-C6)알킬-NRaSO2NRcRd, -(C1-C6)알킬-NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-NRaSO2O아릴, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알케닐, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-아릴, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로사이클, -O(C1-C6)알킬-NRaRb, -O(C1-C6)알킬OC(O)-NRcRd, -O(C1-C6)알킬-NRa-C(O)-ORb, -O(C1-C6)알킬-NRa-C(O)-NRaRb, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알케닐, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-아릴, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로아릴, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-NRaRb, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-아릴, -O(C1-C6)알킬-NRaSO2NRcRd, -O(C1-C6)알킬-NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRaSO2O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2헤테로아릴 또는 -SO2헤테로사이클이고; 여기서 R3b의 임의의 (C1-C6)알킬, 아릴, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; R3b'가 H, (C1-C6)알킬 또는 -O(C1-C6)알킬이거나; 또는 R3b 및 R3b'가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 헤테로사이클 또는 (C3-C7)카르보사이클을 형성하고, 상기 R3b 및 R3b'의 헤테로사이클 또는 (C3-C7)카르보사이클이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고;
R4a가 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R4a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴이 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 기로 임의로 치환되고; 여기서 (C1-C6)알킬이 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환되고;
R4b가
a) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) (C3-C14)카르보사이클 (여기서, (C3-C14)카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성함);
c) 스피로-헤테로사이클 또는 가교된-헤테로사이클 (여기서, 스피로-헤테로사이클 또는 가교된-헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성함); 및
d) 아릴, 헤테로아릴, 스피로-, 융합된-, 또는 가교된-헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴, 또는 스피로-, 융합된-, 또는 가교된-헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R3이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클을 형성하고, 여기서 R4 및 R3의 임의의 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환될 수 있고; R3b'가 H 또는 (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬이고;
R5a가
a) 할로, 니트로 및 시아노;
b) R11, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨);
c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
R5b가
a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C6)카르보사이클, -(C1-C6)알킬SO2(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 또는 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 또는 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬은 각각 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C3-C7)카르보사이클은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R6a가
a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴;
c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨); 및
d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
여기서 R1a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z10 기로 임의로 치환되고;
R6b가
a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -할로(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 또는 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 또는 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)할로알킬은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C3-C7)카르보사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R7a가
a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴;
c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨); 및
d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
여기서 R1a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z10 기로 임의로 치환되고;
R7b가
a) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 또는 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 또는 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C6)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, X(C1-C6)할로알킬, X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬은 각각 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C3-C7)카르보사이클은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R8a가
a) 할로, 니트로 및 시아노;
b) R11, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨);
c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
R8b가
a) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -할로(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 또는 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨):
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 또는 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 임의의 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C3-C7)카르보사이클은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
R13a가
a) R11, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z11 기로 임의로 치환됨); 및
b) -C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고; 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고; 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
R13b가
a) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -할로(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 또는 -할로(C1-C6)알킬-Z3, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴 (여기서, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨):
b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 또는 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환되고; 여기서 임의의 (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C3-C7)카르보사이클은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨);
f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
g) -C(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 Z1 기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되거나;
또는 R5a 및 R6a, R6a 및 R7a, R7a 및 R8a, R1 및 R8, R1 및 R2 또는 R1 및 R13 중 임의의 것이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클이 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R5 및 R6, R6 및 R7 또는 R7 및 R8 중 임의의 것이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클이 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z7 또는 Z8 기로 치환되고; 여기서 2개의 Z7 기가 동일한 원자 상에 있는 경우에, 2개의 Z7 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하거나;
또는 R1 및 R8, R1 및 R2 또는 R1 및 R13 중 임의의 것이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클이 각각 독립적으로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 Z7 또는 Z8 기로 치환되고; 여기서 2개의 Z7 기가 동일한 원자 상에 있는 경우에, 2개의 Z7 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
X가 독립적으로 O, -C(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -SO2 -, -(C1-C6)알킬O-, -(C1-C6)알킬C(O)-, -(C1-C6)알킬C(O)O-, -(C1-C6)알킬S-, -(C1-C6)알킬S(O)-, -(C1-C6)알킬SO2-로부터 선택되고;
각각의 Z1이 독립적으로 할로, -NO2, -OH, =NORa, -SH, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, -(C3-C7)할로카르보사이클, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -S(C2-C6)알키닐, -S(C1-C6)할로알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C2-C6)알케닐, -S(O)(C2-C6)알키닐, -S(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -S(O)아릴, -S(O)카르보사이클, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알키닐, -SO2(C1-C6)할로알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2NRcRd, -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -OS(O)2Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd 및 -OC(O)NRcRd로부터 선택되고, 여기서 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(C3-C7)할로카르보사이클, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
각각의 Z2가 독립적으로 -NO2, -CN, 스피로-헤테로사이클, 가교된-헤테로사이클, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 가교된-비시클릭 카르보사이클, NRaSO2(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
각각의 Z3이 독립적으로 -NO2, -CN, -OH, 옥소, =NORa, 티옥소, -아릴, -헤테로사이클, -헤테로아릴, -(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O할로(C3-C7)카르보사이클, -O아릴, -O헤테로사이클, -O헤테로아릴, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, SO2아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2헤테로아릴, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
각각의 Z4가 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, -할로(C1-C6)알킬, -NO2, -CN, -OH, 옥소, =NORa, 티옥소, -아릴, -헤테로사이클, -헤테로아릴, -(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O헤테로사이클, -O헤테로아릴, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, SO2아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2헤테로아릴, -NRaRb, -NRaC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
각각의 Z5가 독립적으로 -NO2, -CN, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -NRaSO2(C1-C6)알킬, -NRaSO2(C2-C6)알케닐, -NRaSO2(C2-C6)알키닐, -NRaSO2(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2헤테로사이클, -NRaC(O)알킬, -NRaC(O)알케닐, -NRaC(O)알키닐, -NRaC(O)(C3-C7)카르보사이클, -NRaC(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaC(O)아릴, -NRaC(O)헤테로아릴, -NRaC(O)헤테로사이클, NRaC(O)NRcRd 및 NRaC(O)ORb로부터 선택되고;
각각의 Z6이 독립적으로 -NO2, -CN, -NRaRa, NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, -(C3-C7)할로카르보사이클, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O할로(C1-C6)알킬, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C1-C6)할로알킬, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)할로(C1-C6)알킬, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2할로(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2NRcRd, -NRaSO2(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
각각의 Z7이 독립적으로 -NO2, =NORa, -CN, -(C1-C6)알킬-Z12, -(C2-C6)알케닐-Z12, -(C2-C6)알케닐OH, -(C2-C6)알키닐-Z12, -(C2-C6)알키닐-OH, -(C1-C6)할로알킬-Z12, -(C1-C6)할로알킬OH, -(C3-C7)카르보사이클-Z12, -(C3-C7)카르보사이클OH, -(C3-C7)할로카르보사이클, -(C1-C6)알킬NRcRd, -(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O(C1-C6)알킬-Z12, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O(C1-C6)알킬NRcRd, -O(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -O(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S(C1-C6)알킬-Z12, -S(C2-C6)알케닐, -S(C2-C6)알키닐, -S(C1-C6)할로알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S(C1-C6)알킬NRcRd, -S(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -S(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C2-C6)알케닐, -S(O)(C2-C6)알키닐, -S(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -S(O)(C1-C6)알킬NRcRd, -S(O)(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -S(O)(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알키닐, -SO2(C1-C6)할로알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬NRcRd, -SO2(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -SO2(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -SO2NRcRd, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -OS(O)2Ra, -C(O)NRcRd 및 -OC(O)NRcRd로부터 선택되고, 여기서 Z7의 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
각각의 Z8이 독립적으로 -NO2 또는 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Z9가 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
각각의 Z10이 독립적으로
i) 할로, 옥소, 티옥소, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬-, -OH, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2;
ii) (C1-C6)알킬 (-OH, -O-(C1-C6)할로알킬 또는 -O-(C1-C6)알킬로 임의로 치환됨); 및
iii) 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (상기 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 할로, (C1-C6)알킬 또는 COOH로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고;
각각의 Z11이 독립적으로 Z10, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-C4)알킬, -C(=O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)-아릴, -C(=O)-헤테로사이클 및 -C(=O)-헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 Z12가 독립적으로 -NO2, =NORa, 티옥소, -아릴, -헤테로사이클, -헤테로아릴, -(C3-C7)할로카르보사이클, -(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)카르보사이클, -O할로(C3-C7)카르보사이클, -O아릴, -O헤테로사이클, -O헤테로아릴, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S할로(C3-C7)카르보사이클, -S아릴, -S헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)할로(C3-C7)카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, SO2아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2헤테로아릴, -NRaRa, -NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
각각의 Z13이 독립적으로 -NO2, -OH, =NORa, -SH, -CN, -(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -S(C2-C6)알키닐, -S(C1-C6)할로알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C2-C6)알케닐, -S(O)(C2-C6)알키닐, -S(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알키닐, -SO2(C1-C6)할로알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2NRcRd, -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -OS(O)2Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd 및 -OC(O)NRcRd로부터 선택되고; 여기서 Z13의 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(C3-C7)할로카르보사이클, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
각각의 Z14가 독립적으로 -NO2, =NORa, -CN, -(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -OS(O)2Ra로부터 선택되고; 여기서 Z14의 임의의 -(C3-C7)할로카르보사이클이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬-이고; 여기서 Ra의 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이 할로겐, OH 및 시아노에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rb가 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬-이고; 여기서 Rb의 임의의 (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이 할로겐, OH 및 시아노에 의해 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬-, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬-로부터 선택되고, 여기서 Rc 또는 Rd의 임의의 (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이 할로겐, OH 및 시아노에 의해 임의로 치환되거나; 또는 Rc 및 Rd가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 Rc 및 Rd의 임의의 헤테로사이클이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 할로겐, OH 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Re가 독립적으로 -ORa, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)카르보사이클이 1개 이상의 Zd에 의해 치환되고, 1개 이상의 Z1; -(C2-C6)할로알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 할로알킬, 알케닐 또는 알키닐이 1개 이상의 Z1; 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이 1개 이상의 Zc에 의해 치환되고;
각각의 Rf가 독립적으로 -Rg, -ORa, -(C1-C6)알킬-Z6, -SO2Rg, -C(O)Rg, C(O)ORg 또는 -C(O)NReRg로부터 선택되고;
각각의 Rg가 독립적으로 -ORa, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Rg의 임의의 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클 -(C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염인 본 발명의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00060
;
및 그의 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
;
및 그의 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
;
및 그의 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00074
및 그의 염을 포함한다.
일반적 합성 절차
하기 반응식 1, 2 및 3은 본 발명의 추가 실시양태로서 제공되고, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되었고 화학식 I의 추가의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 일반적 방법을 예시한다. 하기 반응식 4-11은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되었거나 사용될 수 있는 방법을 요약한다.
<반응식 1>
Figure pct00075
치환된 히드록시아닐린을 치환된 불포화 알데히드와 시클로축합시켜 퀴놀리놀을 생성한다. 브로민화는 브로민의 친전자성 공급원, 예컨대 NBS를 사용하여 달성할 수 있다. 페놀을 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 적절한 염기, 예컨대 2,6-루티딘으로 처리하여 이탈기, 예컨대 트리플루오로메탄술포네이트로 변환시킴으로써 활성화할 수 있다. 위치선택적 팔라듐-촉매화된 교차-커플링 반응 (예를 들어, 스즈끼(Suzuki) 또는 스틸(Stille))을 이용하여 퀴놀린을 비닐 기로 알킬화할 수 있고, 이어서 시약 혼합물, 예컨대 AD-믹스-α(AD-mix-α)를 사용하여 비대칭적으로 디-히드록실화할 수 있다. 1급 히드록실의 선택적 보호는 거대 보호기, 예컨대 피발로일 클로라이드를 사용하여 달성할 수 있다. R3 기의 형성은 다양한 방법에 의한 2급 알콜의 알킬화에 의해 달성할 수 있다. 팔라듐-촉매화된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈끼 또는 스틸)을 이용하여 R4 기를 설치할 수 있다. 보호기의 가수분해 후, 이어서 1급 알콜을 산화시켜 목적 화합물을 생성할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00076
대안적으로, R4에 치환된 할로겐화 아닐린 출발 물질을 시클로축합시켜 치환된 불포화 알데히드와의 시클로축합을 일으킬 수 있고, R4 치환된 R3 할로겐화 퀴놀린을 직접적으로 전달할 수 있다. 이들을 추가로 목적 화합물을 생성하기 위한 반응식 1에 대해 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00077
퀴놀리논 중간체의 생성은 시약, 예컨대 mCPBA를 사용한 퀴놀린의 N-산화, 이어서 아실화, 열적 재배열, 및 아세테이트의 선택적 제거에 의해 달성할 수 있다. 퀴놀리논을 탈양성자화시키고, 이어서 적절한 친전자체로 처리했을 때 O-알킬화를 지지하는 방법으로 R7에서의 치환기가 생성되도록 한다 (여기서, R7 기는 에테르임). 후속 가수분해 및 산화시켜 R7 에테르 기를 갖는 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00078
퀴놀리논을 탈양성자화시키고, 이어서 적절한 친전자체로 처리했을 때 N-알킬화를 지지하는 방법으로 R13 변형을 갖는 목적 알킬화 퀴놀리논 유사체를 생성할 수 있다. 후속 가수분해 및 산화시켜 목적 화합물을 생성한다.
<반응식 5>
Figure pct00079
퀴놀리닐 트리플레이트를 퀴놀리논으로부터 제조할 수 있다. 트리플레이트와 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈끼 및 소노가시라(Sonogashira) 반응)시켜 다양한 R7 모이어티를 도입시킬 수 있다. 가수분해 및 산화시켜 목적 화합물을 생성할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00080
퀴놀리논을 시약, 예컨대 옥시염화인으로 처리하여 2-클로로퀴놀린으로 전환시킬 수 있다. 친핵성 방향족 치환시켜 다양한 R7 기를 도입시킬 수 있다 (여기서, R7은 헤테로원자를 통해 연결됨). 가수분해 및 산화시켜 목적 유사체를 생성할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00081
2-클로로퀴놀린을 탈양성자화시키고, 이어서 트리메틸 보레이트와 반응시켜 보론산을 생성할 수 있다. 아연 및 아세트산을 사용하여 치환된 클로로퀴놀린을 퀴놀린으로 환원시킬 수 있다. 교차 커플링 및 후속 가수분해 및 산화시켜 다양한 R6 모이어티를 갖는 유사체를 제공할 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00082
메틸퀴놀린을 mCPBA를 사용하여 산화시킴으로써 N-옥시드를 제공할 수 있고, 이를 아세트산 무수물과 반응시키고 재배열시켜 히드록시메틸퀴놀린을 생성할 수 있다. 알콜을 산화시켜 카르복실산을 제공할 수 있다. 다양한 아민과 커플링시켜 R7 아미드 모이어티를 제공할 수 있다. 후속 가수분해시켜 R7 아미드를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00083
퀴놀린 카르복실산을 쿠르티우스(Curtius) 재배열을 통해 1급 아민으로 전환시킬 수 있고, 이를 추가의 R7 기로 전환시킬 수 있다 (여기서, R7 기는 아민임). 후속 가수분해시켜 R7 아민 기를 갖는 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00084
히드록시메틸퀴놀린을 메실레이트로 전환시킬 수 있고, 이를 다양한 친핵체와 반응시켜 R7 기를 제공할 수 있다 (여기서, R7 기는 화학식 "-CH2XR" (상기 식에서, X는 O, S 또는 NR'임)로 나타내어짐). 후속 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00085
퀴놀리닐 트리플레이트를 촉매, 예컨대 Fe(AcAc)3의 존재 하에 그리냐르(Grignard) 또는 알킬-리튬 시약과 반응시켜 상응하는 퀴놀린을 제공할 수 있다. 후속 탈보호 및 산화시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
전구약물
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생물학적 시스템에 투여되었을 때 HIV의 복제를 억제하는 본 발명의 화합물 ("활성 억제 화합물")을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다. 화합물은 (i) 자발적 화학 반응(들), (ii) 효소-촉매화된 화학 반응(들), (iii) 광분해, 및/또는 (iv) 대사적 화학 반응(들)의 결과로서 전구약물로부터 형성될 수 있다.
"전구약물 모이어티"는 대사 동안, 전신적으로, 세포 내에서, 가수분해, 효소적 절단 또는 몇몇 다른 과정에 의해 활성 억제 화합물로부터 분리되는 불안정성 관능기를 지칭한다 (문헌 [Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191]). 본 발명의 전구약물 화합물과 효소적 활성화 메카니즘이 가능한 효소는 아미다제, 에스테라제, 미생물 효소, 포스포리파제, 콜린에스테라제 및 포스파제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전구약물 모이어티는 약물 전달, 생체이용률 및 효능을 최적화하기 위해 용해도, 흡수 및 친지성을 증진시키는데 도움이 될 수 있다. 전구약물 모이어티는 활성 대사물 또는 약물 자체를 포함할 수 있다.
예시적인 전구약물 모이어티는 가수분해 민감성 또는 불안정성 아실옥시메틸 에스테르 -CH2OC(=O)R99 및 아실옥시메틸 카르보네이트 -CH2OC(=O)OR99 (여기서, R99는 C1-C6 알킬, C1-C6 치환된 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환된 아릴임)를 포함한다. 아실옥시알킬 에스테르를 먼저 카르복실산에 대한 전구약물 전략으로서 사용한 다음, 포스페이트 및 포스포네이트에 적용하였다 (문헌 [Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324]; 또한 미국 특허 번호 4816570, 4968788, 5663159 및 5792756). 후속적으로, 아실옥시알킬 에스테르를 세포 막을 가로질러 포스폰산을 전달하고 경구 생체이용률을 증진시키기 위해 사용하였다. 아실옥시알킬 에스테르의 가까운 변이체, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 (카르보네이트)는 또한 본 발명의 조합물의 화합물에서 전구약물 모이어티로서 경구 생체이용률을 증진시킬 수 있다. 예시적인 아실옥시메틸 에스테르는 피발로일옥시메톡시, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3이다. 예시적인 아실옥시메틸 카르보네이트 전구약물 모이어티는 피발로일옥시메틸카르보네이트 (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3이다.
인 기의 아릴 에스테르, 특히 페닐 에스테르는 경구 생체이용률을 증진시키는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [De Lombaert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498]). 포스페이트에 대한 오르토 위치에 카르복실산 에스테르를 함유하는 페닐 에스테르가 또한 기재되어 있다 (문헌 [Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115]). 벤질 에스테르는 모 포스폰산을 생성하는 것으로 보고되어 있다. 일부 경우에, 오르토- 또는 파라- 위치에서의 치환기는 가수분해를 가속시킬 수 있다. 아실화 페놀 또는 알킬화 페놀을 갖는 벤질 유사체는 효소, 예를 들어 에스테라제, 옥시다제 등의 작용을 통해 페놀계 화합물을 생성할 수 있으며, 이는 이어서 벤질계 C-O 결합을 절단하여 인산 및 퀴논 메티드 중간체를 생성한다. 전구약물의 상기 부류의 예가 문헌 [Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345]; WO 91/19721 (Glazier)에 의해 기재되어 있다. 또 다른 벤질계 전구약물은 벤질계 메틸렌에 부착된 카르복실산 에스테르-함유 기를 함유하는 것으로 기재되어 있다 (WO 91/19721 (Glazier)). 티오-함유 전구약물은 포스포네이트 약물의 세포내 전달에 유용한 것으로 보고되어 있다. 이들 전구에스테르는 티올 기가 아실 기로 에스테르화되거나 또 다른 티올 기와 조합되어 디술피드를 형성하는 에틸티오 기를 함유한다. 디술피드의 탈-에스테르화 또는 환원은 유리 티오 중간체를 생성하고, 이는 후속적으로 인산 및 에피술피드로 절단된다 (문헌 [Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958]).
제약 제제
본 발명의 화합물은 통상의 관행에 따라 선택될 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 경로로 전달하고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 부형제, 예컨대 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)]에 기재된 것들을 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11의 범위이나, 일반적으로는 약 7 내지 10이다.
활성 성분이 단독으로 투여될 수 있지만, 이를 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학적 용도 및 인간을 위한 용도 둘 다를 위한 본 발명의 제제는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용"되어야 하고, 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다.
제제는 상기 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제에 대해서는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 확인된다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우에는 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 분리된 단위, 예컨대 각각 예정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축시키거나 또는 성형하여 제조한다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 이로부터의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부로 투여하는 경우에, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을 예를 들어 0.075 내지 20% w/w (0.1% 내지 20% 범위의 활성 성분(들)을 0.1% w/w의 증가분, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등으로 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
원하는 경우에, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들어 30% w/w 이상의 다가 알콜, 즉, 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 활성 성분이 피부 또는 다른 환부를 통해 흡수 또는 침투되는 것을 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상이 단지 유화제 (다르게는 에멀젼트로 공지됨)만을 포함할 수도 있지만, 바람직하게는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 안정화제(들) 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween)® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적 화장품 특성의 달성을 기초로 한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출되지 않을 만큼 적합한 점조도를 갖는, 미끈거리지 않고 착색되지 않으며 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰 캡(Crodamol CAP)으로 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있고, 마지막 3종이 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용된다.
본 발명에 따른 제약 제제는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구용으로 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 미감이 우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 메이즈 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적으로 작용하도록 하는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 사용하거나 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 기재된 것들, 및 향미제를 첨가하여 미감이 우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 지효성 제제는, 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 배합된 활성 물질 대략 1 내지 1000 mg을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/시간의 속도로 적합한 부피가 주입될 수 있도록, 용액 1 밀리리터 당 활성 성분 약 3 내지 500 μg을 함유할 수 있다.
안구 투여에 적합한 제제는 활성 성분이 활성 성분에 대해 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 중에 0.5 내지 20% w/w, 유리하게는 0.5 내지 10% w/w, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척제를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 사용한 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기 (예컨대, 0.5, 1, 30 마이크로미터, 35 마이크로미터 등의 마이크로미터 증가분으로 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기 포함)를 가지며, 이는 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 투여되거나, 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 도달하게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에도 당업계에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공되며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 냉동-건조 (동결건조) 조건 하에 보관할 수 있다. 즉시투여용 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분을 본원에 상기 언급한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 하위-용량 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에도 본 발명의 제제가 해당 제제의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음이 이해되어야 하고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다.
수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 달리 불활성이거나 수의학 업계에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 경구, 비경구 또는 임의의 다른 원하는 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 활성 성분의 제어 방출을 제공하여 덜 빈번하게 투여되게 하거나 또는 활성 성분의 약동학 또는 독성 프로파일이 개선되도록 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 지속 또는 제어 방출용으로 제제화된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료할 상태의 성질, 독성, 화합물이 예방용으로 (더 낮은 용량) 사용되는지의 여부, 전달 방법 및 제약 제제에 따라 달라지며, 임상의가 통상적인 용량 증가 연구를 이용하여 결정할 것이다.
투여 경로
본 발명의 하나 이상의 화합물 (본원에서 활성 성분으로 지칭됨)은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로로 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비측, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 알 것이다. 본 발명의 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다는 점이다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 특성은 하기 기재된 시험 A를 이용하여 결정할 수 있다.
시험 A: MT4 세포에서의 항바이러스 검정
MT-4 세포를 이용하는 항바이러스 검정을 위해, DMSO 중 189X 시험 농도의 3배 연속 희석된 화합물 0.4 μL를 4벌로 384-웰 검정 플레이트 (10개 농도)의 각 웰에 세포 성장 배지 (RPMI 1640, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% L-글루타민, 1% HEPES) 40 μL에 첨가하였다.
2x10e6개 MT-4 세포의 1 mL 분취액을 세포 성장 배지 (모의-감염됨) 또는 HIV-IIIb 농축 ABI 원액의 새로운 1:250 희석물 (MT4 세포에 대해 0.004 m.o.i.) 25 μL (MT4)로 37℃에서 각각 1 및 3시간 동안 사전-감염시켰다. 감염된 세포 및 비감염된 세포를 세포 성장 배지 중에 희석하고, 2000개 (MT4의 경우) 세포 35 uL를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.
이어서, 검정 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 5일 후, 2X 농축 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)™ 시약 (카탈로그 # G7573, 프로메가 바이오사이언시스, 인크.(Promega Biosciences, Inc.), 위스콘신주 매디슨) 25 μl를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 세포 용해를 2-3분 동안 실온에서 인큐베이션하여 수행한 다음, 화학발광을 엔비전(Envision) 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 이용하여 판독하였다.
본 발명의 화합물은 하기 표에 도시된 바와 같이 본 검정 (시험 A)에서 항바이러스 활성을 나타내었다.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
특정 실시양태에서, 화합물은 < 50 μM의 EC50을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물은 < 30 μM의 EC50을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물은 < 10 μM의 EC50을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물은 < 1 μM의 EC50을 나타낸다.
관찰된 특정 약리학적 반응은 선택된 특정한 활성 화합물 또는 존재하는 경우에 제약 담체, 뿐만 아니라 제제의 유형 및 이용된 투여 방식에 따라 및 그에 좌우되어 달라질 수 있으며, 결과에서 예상된 이러한 편차 또는 차이는 본 발명의 실시에 따라 고려된다.
본 발명은 다양한 특정하고 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주 내에 유지되면서 수많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이다.
실시예 1: (S)-2-tert-부톡시-2-(7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (1L)의 제조:
Figure pct00090
과아이오딘산/삼산화크로뮴의 원액을 WO 99/52850에 따라 과아이오딘산 (11.4 g, 50.0 mmol) 및 삼산화크로뮴 (23 mg, 1.2 mol %)을 습윤 아세토니트릴 (0.75% H2O) 중에 용해시켜 114 mL의 부피로 만들어 제조하였다. 이 원액 (0.80 mL)을 0℃에서 습윤 아세토니트릴 (3.0 mL, 0.75% H2O) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (1K) (11 mg, 0.027 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 1.5 M K2HPO4 용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 1:1 염수/H2O (2x) 및 포화 NaHSO3 /염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1L을 TFA 염 (8 mg, 57%)으로서 수득하였다.
Figure pct00091
(S)-2-tert-부톡시-2-(7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (1K)의 제조.
단계 1.
7-클로로-6-메톡시-2-메틸퀴놀린 (1B)의 제조: 3-클로로-4-메톡시아닐린 (1A) (5.0 g, 31.7 mmol)에 6 M HCl (100 mL)을 첨가하고, 반응물을 교반하면서 100℃로 가열하였다. 톨루엔 (30 mL)을 첨가하고, 이어서 크로톤알데히드 (5.3 mL, 63.5 mmol)를 100℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 수층을 분리하고, 2 M NaOH 용액을 사용하여 pH ~ 8로 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 수집하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1B를 백색 고체 (3.3 g, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00092
단계 2.
7-클로로-2-메틸퀴놀린-6-올 (1C)의 제조: 디클로로메탄 (15 mL) 중 7-클로로-6-메톡시-2-메틸퀴놀린 (1B) (1.22 g, 5.9 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 BBr3 (23.6 mL 1 M DCM 용액, 23.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 1C (0.91 g, 80%)를 수득하였다.
Figure pct00093
단계 3.
5-브로모-7-클로로-2-메틸퀴놀린-6-올 (1D)의 제조: 아세트산 (15 mL) 중 7-클로로-2-메틸퀴놀린-6-올 (1C) (450 mg, 2.3 mmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 Br2 (0.13 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 수집하여 1D를 HBr 염 (847 mg, 100%)으로서 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
단계 4.
7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-올 (1E)의 제조: Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.1 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 5-브로모-7-클로로-2-메틸퀴놀린-6-올 (1D) (345 mg, 1.04 mmol), 4-클로로페닐보론산 (326 mg, 2.09 mmol) 및 K2CO3 (물 중 2 M 2.3 mL, 4.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1E를 백색 고체 (147 mg, 47%)로서 수득하였다.
Figure pct00095
단계 5.
7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1F)의 제조: 디클로로메탄 (4 mL) 및 피리딘 (1.5 mL) 중 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-2-메틸퀴놀린-6-올 (1E) (138 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 Tf2O (0.16 mL, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체 (194 mg, 97%)를 수득하였다.
Figure pct00096
조 생성물 1F를 추가 정제 없이 후속 단계 반응에 사용하였다.
단계 6.
7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-비닐퀴놀린 (1G)의 제조: Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.045 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 0.045 mmol)를 1,4-디옥산 (8 mL) 중 7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1F) (194 mg, 0.45 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (0.17 mL, 0.58 mmol), 염화리튬 (57 mg, 1.4 mmol) 및 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (촉매량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 1G (50 mg, 35%)를 수득하였다.
Figure pct00097
단계 7.
(S)-1-(7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (1H)의 제조: AD-믹스-α (1 g, 과량)를 t-부탄올 및 물의 혼합 용매 (4 mL /4 mL)에 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-6-비닐퀴놀린 (1G) (30 mg, 0.096 mmol)이 들은 또 다른 플라스크로 옮기고, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 1H (28 mg, 84%)를 수득하였다.
Figure pct00098
단계 8.
(S)-2-(7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (1I)의 제조: 디클로로메탄 (2 mL) 및 피리딘 (0.5 mL) 중 (S)-1-(7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (1H) (28 mg, 0.081 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리메틸 아세틸클로라이드 (0.020 mL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 1I (25 mg, 72%)를 수득하였다.
Figure pct00099
단계 9.
(S)-2-tert-부톡시-2-(7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (1J)의 제조: t-부틸아세테이트 (3 mL) 중 (S)-2-(7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (1I) (25 mg, 0.058 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 70% 과염소산 (0.02 mL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 1J (22 mg, 78%)를 수득하였다.
Figure pct00100
단계 10.
(S)-2-tert-부톡시-2-(7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (1K)의 제조: THF 및 메탄올 (3 mL/1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(7-클로로-5-(4-클로로페닐)-2-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (1J) (22 mg, 0.045 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1 M NaOH 용액 (1 mL, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 1K (11 mg, 61%)를 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 2: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (2K)의 제조
Figure pct00102
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (2K)을 화합물 1K 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (2J)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1L을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00103
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (2J)의 제조:
단계 1.
2,7-디메틸퀴놀린-6-올 (2B)의 제조: 화합물 2B를 화합물 1A 대신에 4-아미노-2-메틸페놀 (2A)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1B를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00104
단계 2.
5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-올 (2C)의 제조: 화합물 2C를 화합물 1C 대신에 2,7-디메틸퀴놀린-6-올 (2B)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1D를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00105
단계 3.
5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-올 (2D)의 제조: 화합물 2D를 화합물 1D 대신에 5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-올 (2C)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1E를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00106
단계 4.
5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2E)의 제조: 화합물 2E를 화합물 1E 대신에 5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-올 (2D)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1F를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00107
단계 5.
5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸-6-비닐퀴놀린 (2F)의 제조: 화합물 2F를 화합물 1F 대신에 5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2E)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1G를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00108
단계 6.
(S)-1-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (2G)의 제조: 화합물 2G를 화합물 1G 대신에 5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸-6-비닐퀴놀린 (2F)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1H를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00109
단계 7.
(S)-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (2H)의 제조: 화합물 2H를 화합물 1H 대신에 (S)-1-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (2G)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1I를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00110
단계 8.
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (2I)의 제조: 화합물 2I를 화합물 1I 대신에 (S)-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (2H)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1J를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00111
단계 9.
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (2J)의 제조: 화합물 2J를 화합물 1J 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (2I)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1K를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00112
실시예 3: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (3L)의 제조.
Figure pct00113
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (3L)을 화합물 1L 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (3K)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1L을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00114
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (3K)의 제조:
단계 1.
6-메톡시-7-메틸퀴놀린 (3B)의 제조: 디옥산/H2O (67 mL/7 mL) 중 1-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (3A) (5 g, 30.0 mmol), 3-아미노-1-프로판올 (0.57 mL, 7.5 mmol), 이소프로판올 (3.43 mL, 4.5 mmol), 염화루테늄 (III) 수화물 (156 mg, 0.75 mmol), 트리페닐포스핀 (588 mg, 2.24 mmol) 및 염화주석 (II) 2수화물 (1.69 g, 7.5 mmol)을 스테인레스강 압력 용기에 넣었다. 시스템을 아르곤으로 플러싱한 후, 혼합물을 180℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/클로로포름 혼합물)을 통해 여과하여 무기 화합물을 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 유기 층을 포화 염수에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류 유성 물질을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 생성물 3B (200 mg, 15%)를 수득하였다.
Figure pct00115
단계 2.
7-메틸퀴놀린-6-올 (3C)의 제조: 화합물 3C를 화합물 1B 대신에 6-메톡시-7-메틸퀴놀린 (3B)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1C를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00116
단계 3.
5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-올 (3D)의 제조: 화합물 3D를 화합물 1C 대신에 7-메틸퀴놀린-6-올 (3C)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1D를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00117
단계 4.
5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-올 (3E)의 제조: 화합물 3E를 화합물 1D 대신에 5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-올 (3D)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1E를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00118
단계 5.
5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3F)의 제조: 화합물 3F를 화합물 1E 대신에 5-(4-클로로-페닐)-7-메틸퀴놀린-6-올 (3E)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1F를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00119
단계 6.
5-(4-클로로페닐)-7-메틸-6-비닐퀴놀린 (3G)의 제조: 화합물 3G를 1F 대신에 5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3F)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1G를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00120
단계 7.
(S)-1-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (3H)의 제조: 화합물 3H를 화합물 1G 대신에 5-(4-클로로페닐)-7-메틸-6-비닐-퀴놀린 (3G)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1H를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00121
단계 8.
(S)-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (3I)의 제조: 화합물 3I를 화합물 1H 대신에 (S)-1-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (3H)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1I를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00122
단계 9.
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (3J)의 제조: 화합물 3J를 화합물 1I 대신에 (S)-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (3I)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1J를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00123
단계 10.
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (3K)의 제조: 화합물 3K를 화합물 1J 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (3J)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1K를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00124
실시예 4: (S)-2-tert-부톡시-2-(8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일)아세트산 (4J)의 제조.
Figure pct00125
(S)-2-tert-부톡시-2-(8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일)아세트산 (4J)을 화합물 1K 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일)에탄올 (4I)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1L을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00126
(S)-2-tert-부톡시-2-(8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일)에탄올 (4I)의 제조:
단계 1.
8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-6-메틸퀴놀린 (4B)의 제조: 화합물 4B를 화합물 1D 대신에 8-브로모-7-메톡시-6-메틸퀴놀린 (4A)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1E를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00127
단계 2.
8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-올 (4C)의 제조: 화합물 4C를 화합물 1B 대신에 8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-6-메틸퀴놀린 (4B)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1C를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00128
단계 3.
8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4D)의 제조: 화합물 4D를 화합물 1E 대신에 8-(4-클로로-페닐)-6-메틸퀴놀린-7-올 (4C)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1F를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00129
단계 4.
8-(4-클로로페닐)-6-메틸-7-비닐퀴놀린 (4E)의 제조: 화합물 4E를 화합물 1F 대신에 8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4D)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1G를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00130
단계 5.
(S)-1-(8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일)에탄-1,2-디올 (4F)의 제조: 화합물 4F를 화합물 1G 대신에 8-(4-클로로페닐)-6-메틸-7-비닐-퀴놀린 (4E)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1H를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00131
단계 6.
(S)-2-(8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (4G)의 제조: 화합물 4G를 화합물 1H 대신에 (S)-1-(8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일)에탄-1,2-디올 (4F)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1I를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00132
단계 7.
(S)-2-tert-부톡시-2-(8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일)에틸 피발레이트 (4H)의 제조: 화합물 4H를 화합물 1I 대신에 (S)-2-(8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (4G)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 IJ를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00133
단계 8.
(S)-2-tert-부톡시-2-(8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일)에탄올 (4I)의 제조: 화합물 4I를 화합물 1J 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(8-(4-클로로페닐)-6-메틸퀴놀린-7-일)에틸 피발레이트 (4H)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1K를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00134
실시예 5: (S)-2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (5J)의 제조.
Figure pct00135
THF 및 메탄올 (3 mL/1 mL) 중 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (5I) (TFA 염으로서 15 mg, 0.027 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1 M NaOH 용액 (1 mL, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5J의 목적 이성질체를 TFA 염 (11 mg, 77%)으로서 수득하였다.
Figure pct00136
5J의 (S,R) 이성질체를 반응에서 5I의 (S,R) 이성질체를 사용한 것을 제외하고는 상기 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여 수득하였다.
Figure pct00137
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (5I)의 제조:
단계 1.
5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (5A)의 제조: 화합물 5A를 화합물 1E 대신에 5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-올 (2C)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1F를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00138
단계 2.
5-브로모-2,7-디메틸-6-비닐퀴놀린 (5B)의 제조: PdCl2(PPh3)2 (207 mg, 0.30 mmol)를 DMF (30 mL) 중 5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (5A) (1.13 g, 2.95 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (0.95 mL, 3.25 mmol) 및 염화리튬 (375 mg, 8.85 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5B (678 mg, 88%)를 수득하였다.
Figure pct00139
단계 3.
(S)-1-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (5C)의 제조: 화합물 5C를 화합물 1G 대신에 5-브로모-2,7-디메틸-6-비닐퀴놀린 (5B)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1H를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00140
단계 4.
(S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (5D)의 제조: 화합물 5D를 화합물 1H 대신에 (S)-1-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (5C)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1I를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00141
단계 5.
(S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (5E)의 제조: 화합물 5E를 화합물 1I 대신에 (S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (5D)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물1J를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00142
단계 6.
(S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에탄올 (5F)의 제조: 화합물 5F를 화합물 1J 대신에 (S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (5E)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1K를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00143
단계 7.
(S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (5G)의 제조: 화합물 5G를 화합물 1K 대신에 (S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에탄올 (5F)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1L을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00144
단계 8.
(S)-에틸 2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (5H)의 제조: DMF (15 mL) 중 (S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (5G) (180 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 탄산세슘 (321 mg, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 아이오도에탄 (0.059 mL, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 5H (168 mg, 87%)를 수득하였다.
Figure pct00145
단계 9.
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,4-디클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (5I)의 제조: Pd2(dba)3 (3.5 mg, 0.006 mmol)을 톨루엔 (1.5 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (5H) (24 mg, 0.061 mmol), 2,4-디클로로페닐보론산 (23 mg, 0.12 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 ("Sphos", 5 mg, 0.012 mmol) 및 K3PO4 (39 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 110℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5I의 2종의 이성질체를 백색 고체로서 수득하였다. 각각을 TFA 염 (목적 (S,R) 거울상이성질체:18 mg, 53%)으로서 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 6: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (6D)의 제조.
Figure pct00147
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (6D)을 화합물 1K 대신에 (2S)-2-tert-부톡시-2-(5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (6C)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1L을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00148
(2S)-2-tert-부톡시-2-(5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (6C)의 제조:
단계 1.
(2S)-2-tert-부톡시-2-(5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (6B)의 제조: Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.0037 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 혼합물 (S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (5E) (16 mg, 0.037 mmol), 2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일보론산 히드로클로라이드 (6A) (23 mg, 0.073 mmol) 및 K2CO3 (물 중 2 M 0.083 mL, 1.66 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 120℃에서 90분 동안 마이크로웨이브 처리하고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 6B를 백색 고체 (TFA 염으로서 4 mg, 18%)로서 수득하였다.
Figure pct00149
단계 2.
(2S)-2-tert-부톡시-2-(5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (6C)의 제조: 화합물 6C를 화합물 1J 대신에 (2S)-2-tert-부톡시-2-(5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (6B)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1K를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00150
실시예 7: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (7J)의 제조.
Figure pct00151
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (7J)을 화합물 1K 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄올 (7I)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1L을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00152
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄올 (7I)의 제조:
단계 1.
5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-올 (7B)의 제조: 화합물 7B를 화합물 1B 대신에 5-브로모-6-메톡시-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (7A)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1C를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00153
단계 2.
5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (7C)의 제조: 화합물 7C를 화합물 1E 대신에 5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-올 (7B)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1F를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00154
단계 3.
5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6-비닐퀴놀린 (7D)의 제조: 화합물 7D를 화합물 5A 대신에 5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (7C)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 화합물 5B를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00155
단계 4.
(S)-1-(5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (7E)의 제조: 화합물 7E를 화합물 1G 대신에 5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6-비닐퀴놀린 (7D)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1H를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00156
단계 5.
(S)-2-(5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (7F)의 제조: 화합물 7F를 화합물 1H 대신에 (S)-1-(5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (7E)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1I를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
단계 6.
(S)-2-(5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (7G)의 제조: 화합물 7G를 화합물 1I 대신에 (S)-2-(5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-2-히드록시에틸 피발레이트 (7F)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1J를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00157
단계 7.
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (7H)의 제조: 화합물 7H를 화합물 1D 대신에 (S)-2-(5-브로모-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (7G)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1E를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00158
단계 8.
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄올 (7I)의 제조: 화합물 1J 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (7H)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 1K를 제조하는데 이용된 절차에 따랐다.
Figure pct00159
실시예 8: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)아세트산 (8L)의 제조.
Figure pct00160
과아이오딘산/삼산화크로뮴의 원액을 WO 99/52850에 따라 과아이오딘산 (11.4 g, 50.0 mmol) 및 삼산화크로뮴 (23 mg, 1.2 mol %)을 습윤 아세토니트릴 (0.75% H2O) 중에 용해시켜 114 mL의 부피로 만들어 제조하였다. 이 원액 (0.40 mL)을 0℃에서 습윤 아세토니트릴 (1.5 mL, 0.75% H2O) 중 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (8K, 4.4 mg)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 60분 동안 교반한 후, 반응물을 1.5 M K2HPO4 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 염수/H2O (2x), 포화 NaHSO3/염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)아세트산 (8L) (2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00161
(S)-6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (8K)의 제조:
단계 1.
4-메톡시-3-메틸아닐린 (8B)의 제조: EtOH 및 EtOAc (250 mL, 3:2) 중 1-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (10 g, 60 mmol)의 용액에 10% Pd/C (2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 1 기압의 수소 하에 24시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 감압 하에 농축시켜 4-메톡시-3-메틸아닐린 (8B) (8.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00162
단계 2.
6-메톡시-7-메틸퀴놀린 (3B)의 제조: 4-메톡시-3-메틸아닐린 (6.7 g)에 진한 H2SO4 (12.4 mL)에 이어서 글리세린 (21.1 g), m-니트로벤젠술폰산 (6.53 g), H3BO3 (3.4 g) 및 FeSO4·7H2O (3.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 30% KOH로 중화시켰다. 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여 6-메톡시-7-메틸퀴놀린 (4.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00163
단계 3.
5-브로모-6-메톡시-7-메틸퀴놀린 (8C)의 제조: 진한 H2SO4 50 mL 중 6-메톡시-7-메틸퀴놀린 (4.28 g, 24.6 mmol)의 용액에 15℃에서 NBS (4.41 g, 14.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (600 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 50% KOH 용액을 사용하여 pH ~10으로 조정한 다음, DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 5-브로모-6-메톡시-7-메틸퀴놀린 (6.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00164
단계 4.
5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-올 (3D)의 제조: DCM (150 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-7-메틸퀴놀린 (6.5 g, 25.8 mmol)의 용액에 BBr3 (77.3 mL, DCM 중 1.0 M, 77.3 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄올 (40 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 1.0 N 수산화나트륨 용액 (50 mL) (pH ~ 12)으로 처리하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 아세트산을 첨가하여 pH를 4-5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척하였다. 회색 고체를 감압 하에 건조시켜 5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-올 (5.0 g)을 수득하였다.
Figure pct00165
단계 5.
5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (8D)의 제조: 디클로로메탄 (10 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중 5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-올 (238 mg, 1.0 mmol)의 용액에 -30℃에서 Tf2O (0.34 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 0℃로 2시간의 기간에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.
Figure pct00166
단계 6.
5-브로모-7-메틸-6-비닐퀴놀린 (8E)의 제조: DMF (10 mL) 중 5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (230 mg, 0.62 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (200 μL, 0.68 mmol), 염화리튬 (78 mg, 1.86 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (43 mg)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 5-브로모-7-메틸-6-비닐퀴놀린 (120 mg)을 수득하였다.
Figure pct00167
단계 7.
(S)-1-(5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (8F)의 제조: AD-믹스-α (0.7 g)를 t-부탄올 및 물 (2.5 mL/2.5 mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 25℃에서 5분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5-브로모-7-메틸-6-비닐퀴놀린 (120 mg)이 들은 또 다른 플라스크로 옮기고, 0℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-1-(5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (118 mg)을 수득하였다.
Figure pct00168
단계 8.
(S)-2-(5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (8G)의 제조: 디클로로메탄 (5 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 (S)-1-(5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄-1,2-디올 (118 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리메틸아세틸 클로라이드 (100 μL, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 중간체 (124 mg)를 수득하였다. m/z 366.1, 368.1 (M+H)+. t-부틸아세테이트 (3 mL) 중 상기 중간체 (124 mg, 0.34 mmol)의 용액에 25℃에서 70% 과염소산 (67 uL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-(5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (133 mg)를 수득하였다.
Figure pct00169
단계 9.
(S)-2-(2-아세톡시-5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (8H)의 제조: DCM (2 mL) 중 (S)-2-(5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (130 mg, 0.31 mmol)의 용액에 mCPBA (70%, 95 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 중간체 N-옥시드 (147 mg)를 수득하였다.
Figure pct00170
상기 중간체에 아세트산 무수물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 10시간 동안 가열하였다. 과량의 시약을 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시켜 (S)-2-(2-아세톡시-5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (130 mg)를 수득하였다.
Figure pct00171
단계 10.
(S)-2-(5-브로모-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (8I)의 제조: 에탄올 (7.5 mL) 중 (S)-2-(2-아세톡시-5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (130 mg)의 용액에 수성 메틸아민 용액 (0.5 mL, 50%)을 첨가하였다. 혼합물을 78℃에서 80분 동안 가열하였다. 농축시키고 정제하여 (S)-2-(5-브로모-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (68 mg)를 수득하였다.
Figure pct00172
단계 11.
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (8J)의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 (S)-2-(5-브로모-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (34 mg, 0.078 mmol), Pd(PPh3)4 (9 mg), 4-클로로페닐보론산 (16 mg, 0.1 mmol), 수성 K2CO3 용액 (0.15 mL, 2 M, 0.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고 정제하여 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (22 mg)를 수득하였다.
Figure pct00173
단계 12.
(S)-6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (8K)의 제조: THF 및 메탄올 (1.5 mL/0.5 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (5.8 mg)의 용액에 1 M NaOH 용액 (0.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시켜 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (4.4 mg)을 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 9: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (9).
Figure pct00175
(S)-5-브로모-6-(1-tert-부톡시-2-(피발로일옥시)에틸)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드의 제조: 클로로포름 (5 mL) 중 (S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (5E) (118 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 mCPBA (209 mg, 77%, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 추출하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (52 mg, 37%)을 수득하였다.
Figure pct00176
(S)-2-(5-브로모-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트의 제조: 톨루엔 (3 mL) 중 (S)-5-브로모-6-(1-tert-부톡시-2-(피발로일옥시)에틸)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 (25 mg, 0.055 mmol)의 교반 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (0.06 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아민 (메탄올 중 2 M 용액 2 mL, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 희석하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (11 mg, 42%)로서 수득하였다.
Figure pct00177
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: Pd(PPh3)4 (2.5 mg, 0.002 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (1 mL) 중 혼합물 (S)-2-(5-브로모-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (11 mg, 0.023 mmol), 4-클로로페닐보론산 (7 mg, 0.046 mmol), K2CO3 (물 중 2 M 0.06 mL, 0.13 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 마이크로웨이브 하에 110℃에서 30분 동안 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (5.6 mg, 48%)로서 수득하였다.
Figure pct00178
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: THF 및 메탄올 (1.5 mL/0.5 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (5.6 mg, 0.011 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 2 M NaOH 용액 (0.5 mL, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.0 mg, 64%)을 수득하였다.
Figure pct00179
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (9)의 제조: 과아이오딘산/삼산화크로뮴의 원액을 WO 99/52850에 따라 과아이오딘산 (11.4 g, 50.0 mmol) 및 삼산화크로뮴 (23 mg, 1.2 mol %)을 습윤 아세토니트릴 (0.75% H2O) 중에 용해시켜 114 mL의 부피로 만들어 제조하였다. 이 원액 (0.50 mL)을 0℃에서 습윤 아세토니트릴 (2.0 mL, 0.75% H2O) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (3 mg, 0.007 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 1:1 염수/H2O (2x)에 이어서 포화 NaHSO3 /염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 TFA 염 (2.5 mg, 81%)으로서 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 10: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (10).
Figure pct00181
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: Pd(PPh3)4 (69 mg, 0.06 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 혼합물 (S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (5E) (325 mg, 0.75 mmol), 4-클로로페닐보론산 (175 mg, 1.1 mmol), K2CO3 (물 중 2 M 1.3 mL, 2.6 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 마이크로웨이브 하에 110℃에서 30분 동안 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (256 mg, 73%)을 수득하였다.
Figure pct00182
(S)-6-(1-tert-부톡시-2-(피발로일옥시)에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드의 제조: (S)-2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 화합물 (S)-5-브로모-6-(1-tert-부톡시-2-(피발로일옥시)에틸)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드를 제조하는데 이용된 절차에 따랐다.
Figure pct00183
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸아미노)메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: (S)-5-브로모-6-(1-tert-부톡시-2-(피발로일옥시)에틸)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 대신에 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-(피발로일옥시)에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드를 사용하고, N,N-디메틸아민 용액 대신에 메틸아민 용액을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 화합물 (S)-2-(5-브로모-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트를 제조하는데 이용된 절차에 따랐다.
Figure pct00184
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸아미노)메틸)퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸아미노)메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 제조하는데 이용된 절차에 따랐다.
Figure pct00185
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (10)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸아미노)메틸)퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (9)을 제조하는데 이용된 절차에 따랐다.
Figure pct00186
실시예 11: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-일)아세트산: (11).
Figure pct00187
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 (S)-5-브로모-6-(1-tert-부톡시-2-(피발로일옥시)에틸)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 대신에 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-(피발로일옥시)에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드를 사용하고 N,N-디메틸아민 용액 대신에 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 화합물 (S)-2-(5-브로모-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00188
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-일)에탄올을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00189
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (11)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-일)아세트산을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (9)을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00190
실시예 12: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(메톡시카르보닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산: (12).
Figure pct00191
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: 톨루엔 (2 mL) 중 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-(피발로일옥시)에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 (실시예 10의 화합물) (14 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (0.04 mL, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25% 용액 1 mL, 과량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 희석하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 TFA 염 (4.8 mg, 33%)으로서 수득하였다.
Figure pct00192
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(메톡시카르보닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (12)의 제조: 과아이오딘산/삼산화크로뮴의 원액을 WO 99/52850에 따라 과아이오딘산 (11.4 g, 50.0 mmol) 및 삼산화크로뮴 (23 mg, 1.2 mol %)을 습윤 아세토니트릴 (0.75% H2O) 중에 용해시켜 114 mL의 부피로 만들어 제조하였다. 이 원액 (0.50 mL)을 0℃에서 습윤 아세토니트릴 (2.0 mL, 0.75% H2O) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (4.8 mg, 0.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 1:1 염수/H2O (2x)에 이어서 포화 NaHSO3 /염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 TFA 염 (2.7 mg, 61%)으로서 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 13: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(에톡시카르보닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (13).
Figure pct00194
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(에톡시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(에톡시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 메탄올 중 나트륨 메톡시드 용액 대신에 에탄올 중 나트륨 에톡시드 용액을 사용한 것을 제외하고는 실시예 12의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00195
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(에톡시카르보닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (13)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(에톡시카르보닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(에톡시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 12의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(메톡시카르보닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00196
실시예 14: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (14).
Figure pct00197
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: Pd(PPh3)4 (68 mg, 0.06 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (5H) (230 mg, 0.59 mmol) 및 4-클로로페닐보론산 (183 mg, 1.17 mmol), K2CO3 (물 중 2 M 1.0 mL, 2.06 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 마이크로웨이브 하에 110℃에서 30분 동안 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (200 mg, 80%)을 수득하였다.
Figure pct00198
(S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드의 제조: 디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (100 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DCM (2 mL) 중 mCPBA (114 mg, 77%, 0.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 추출하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (104 mg, 94%)을 수득하였다.
Figure pct00199
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 톨루엔 (2 mL) 중 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 (13 mg, 0.029 mmol)의 교반 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (0.2 mL, 과량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. N-메틸아닐린 (0.2 mL, 과량) 및 K2CO3 (250 mg, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 희석하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (12 mg, 78%)을 수득하였다.
Figure pct00200
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (14)의 제조: THF 및 메탄올 (2 mL/1 mL) 중 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세테이트 (12 mg, 0.023 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 2 M NaOH 용액 (0.5 mL, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 TFA 염 (9.0 mg, 65%)으로서 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 15: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (15).
Figure pct00202
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(에톡시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (15)의 제조: 톨루엔 (2 mL) 중 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 (실시예 14의 화합물) (12 mg, 0.027 mmol)의 교반 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (0.2 mL, 과량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 에톡시드 (0.5 mL 21% 에탄올 용액, 과량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 희석하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 TFA 염 (3.0 mg, 21%)으로서 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 16: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디메틸카르바모일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산: (16).
Figure pct00204
(S)-에틸 2-(2-(아세톡시메틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트의 제조: 아세트산 무수물을 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 (실시예 14의 화합물) (42 mg, 0.095 mmol)가 들은 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 무수물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 후속 단계 반응에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00205
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 메탄올 (2 mL) 중 (S)-에틸 2-(2-(아세톡시메틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (0.095 mmol)의 교반 용액에 실온에서 2 M K2CO3 (0.5 mL, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (26 mg, 62%)을 수득하였다.
Figure pct00206
(S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르복실산의 제조: (S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르복실산을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00207
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디메틸카르바모일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: DMF (1 mL) 중 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르복실산 (14 mg, 0.032 mmol), 디메틸아민 HCl 염 (13 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (0.056 mL, 0.32 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (7 mg, 45%)을 수득하였다.
Figure pct00208
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디메틸카르바모일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (16)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디메틸카르바모일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세테이트 대신에 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디메틸카르바모일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00209
실시예 17: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(메틸(페닐)카르바모일)퀴놀린-6-일)아세트산: (17).
Figure pct00210
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(메틸(페닐)카르바모일)퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(메틸(페닐)카르바모일)퀴놀린-6-일)아세테이트를 디메틸아민 HCl 염 대신에 N-메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 화합물 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디메틸카르바모일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00211
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(메틸(페닐)카르바모일)퀴놀린-6-일)아세트산 (17)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(메틸(페닐)카르바모일)퀴놀린-6-일)아세트산을 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세테이트 대신에 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(메틸(페닐)카르바모일)퀴놀린-6-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00212
실시예 19: 2-(5-(비페닐-4-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (19).
Figure pct00213
에틸 2-(5-(비페닐-4-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트의 제조: 에틸 2-(5-(비페닐-4-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트를 4-클로로페닐보론산 대신에 비페닐-4-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14의 화합물 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00214
2-(5-(비페닐-4-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (19)의 제조: 2-(5-(비페닐-4-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산을 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세테이트 대신에 에틸 2-(5-(비페닐-4-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00215
실시예 20: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (20).
Figure pct00216
(S)-5-브로모-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드의 제조: 디클로로메탄 (8 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (5H) (248 mg, 0.63 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DCM (5 mL) 중 mCPBA (283 mg, 77%, 1.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)으로 추출하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (212 mg, 82%)을 수득하였다.
Figure pct00217
(R)-6-((S)-1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드의 제조: Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.03 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 중 혼합물 (S)-5-브로모-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 (86 mg, 0.21 mmol), 2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일보론산 히드로클로라이드 (105 mg, 0.42 mmol), K2CO3 (물 중 2 M 0.47 mL, 0.95 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (87 mg, 69%)을 수득하였다.
Figure pct00218
(S)-에틸 2-((R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트의 제조: (S)-에틸 2-((R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트를 2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 대신에 (R)-6-((S)-1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 화합물 (S)-에틸 2-(2-(아세톡시메틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00219
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 (S)-에틸 2-(2-(아세톡시메틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 대신에 (S)-에틸 2-((R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 화합물 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00220
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (15 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (0.013 mL, 0.075 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (6.8 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 메탄올 중 N,N-디메틸아민 (0.5 mL 2 M, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 희석하고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 TFA 염 (18 mg, 97%)으로서 수득하였다.
Figure pct00221
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (20)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세테이트 대신에 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00222
실시예 21: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (21).
Figure pct00223
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (21)의 제조: THF 및 메탄올 (2 mL/1 mL) 중 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (실시예 20의 화합물) (10 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 2 M NaOH 용액 (0.5 mL, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 TFA 염 (9.0 mg, 79%)으로서 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 22: (R)-6-((S)-tert-부톡시(카르복시)메틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 (22).
Figure pct00225
(R)-6-((S)-tert-부톡시(카르복시)메틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 (22)를 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 대신에 (R)-6-((S)-1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 21의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00226
실시예 23: (S)-2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (23).
Figure pct00227
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: Pd(PPh3)4 (103 mg, 0.09 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (5H) (350 mg, 0.89 mmol), 2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일보론산 히드로클로라이드 (447 mg, 1.78 mmol), K2CO3 (물 중 2 M 2.0 mL, 4.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (407 mg, 43%)을 수득하였다.
Figure pct00228
(S)-2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (23)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 대신에 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 21의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00229
실시예 24: (S)-6-(tert-부톡시(카르복시)메틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르복실산 (24).
Figure pct00230
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 대신에 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-(피발로일옥시)에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14의 화합물 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세테이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00231
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)에탄올을 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 21의 화합물 S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00232
(S)-6-(tert-부톡시(카르복시)메틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르복실산 (24)의 제조: (S)-6-(tert-부톡시(카르복시)메틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르복실산을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 12의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(메톡시카르보닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00233
실시예 25: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-시클로헥세닐-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (25).
Figure pct00234
(S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-시클로헥세닐-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드의 제조: Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.006 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (1 mL) 중 (S)-5-브로모-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 (실시예 20의 화합물) (20 mg, 0.05 mmol), 시클로헥세닐보론산 (12 mg, 0.1 mmol), K2CO3 (물 중 2 M 0.09 mL, 0.17 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 85℃에서 밤새 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (17 mg, 68%)을 수득하였다.
Figure pct00235
(S)-에틸 2-(2-(아세톡시메틸)-5-시클로헥세닐-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트의 제조: (S)-에틸 2-(2-(아세톡시메틸)-5-시클로헥세닐-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트를 2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 대신에 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-시클로헥세닐-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 화합물 (S)-에틸 2-(2-(아세톡시메틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00236
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-시클로헥세닐-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-시클로헥세닐-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 (S)-에틸 2-(2-(아세톡시메틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 대신에 (S)-에틸 2-(2-(아세톡시메틸)-5-시클로헥세닐-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 화합물 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00237
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-시클로헥세닐-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-시클로헥세닐-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 대신에 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-시클로헥세닐-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 20의 화합물 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00238
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-시클로헥세닐-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (25)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-시클로헥세닐-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세테이트 대신에 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-시클로헥세닐-2-((디메틸아미노)메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00239
실시예 26: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-에틸-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (26).
Figure pct00240
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: 디클로로메탄 (10 mL) 및 피리딘 (0.35 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (8J) (200 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 Tf2O (0.1 mL, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 온도를 천천히 0℃로 올렸다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (200 mg, 77%)을 수득하였다.
Figure pct00241
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-비닐퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: PdCl2(PPh3)2 (3 mg, 0.004 mmol)를 DMF (2 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (25 mg, 0.04 mmol), 트리부틸-비닐-스탄난 (0.024 mL, 0.08 mmol) 및 염화리튬 (7 mg, 0.16 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 90℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 TFA 염 (14 mg, 59%)으로서 수득하였다.
Figure pct00242
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-비닐퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: THF 및 메탄올 (3 mL/1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-비닐퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 TFA 염 (14 mg, 0.024 mmol)의 교반 용액에 1 M NaOH 용액 (0.5 mL, 과량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00243
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-에틸-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: 수소로 충전한 벌룬을 에탄올 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-비닐퀴놀린-6-일)에탄올 (9 mg, 0.024 mmol) 및 활성화된 알루미나 상 로듐 (2 mg, 촉매)의 탈기된 혼합물에 연결하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물을 정제 없이 후속 단계 반응에 사용하였다.
Figure pct00244
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-에틸-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (26)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-에틸-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 2-tert-부톡시-2-[7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-퀴놀린-6-일]-에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-에틸-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 화합물 tert-부톡시-[7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-퀴놀린-6-일]-아세트산을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00245
실시예 27: (S)-2-(2,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (27).
Figure pct00246
(S)-2-(2,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트의 제조: Pd(PPh3)4 (4.6 mg, 0.004 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (실시예 26의 화합물) (25 mg, 0.04 mmol), 4-클로로페닐보론산 (13 mg, 0.08 mmol), Na2CO3 (물 중 1 M 0.14 mL, 0.14 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 90℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 TFA 염 (15 mg, 55%)으로서 수득하였다.
Figure pct00247
(S)-2-(2,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에탄올의 제조: (S)-2-(2,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에탄올을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-비닐퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-(2,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-비닐퀴놀린-6-일)에탄올 (실시예 26의 화합물)을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00248
(S)-2-(2,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (27)의 제조: (S)-2-(2,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-에틸-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-(2,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에탄올을 사용한 것을 제외하고는 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-에틸-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (실시예 26의 화합물)을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00249
실시예 28: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (28).
Figure pct00250
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: Pd(PPh3)4 (4.7 mg, 0.004 mmol)를 톨루엔 (2 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (실시예 26의 화합물) (25 mg, 0.04 mmol), 시클로프로필보론산 (7 mg, 0.08 mmol), KF (8 mg, 0.14) 및 NaBr (6 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 한 방울의 물을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 90℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 TFA 염 (11 mg, 47%)으로서 수득하였다.
Figure pct00251
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-비닐퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-비닐퀴놀린-6-일)에탄올 (실시예 26의 화합물)을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00252
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (28)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-에틸-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-에틸-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (실시예 26의 화합물)을 제조하는데 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00253
실시예 29: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산 (29).
Figure pct00254
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: DME 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (12 mg, 실시예 26에서와 같이 제조됨) 및 모르폴린 (0.2 mL)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 진공 하에 농축시켜 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (15 mg)를 수득하였다.
Figure pct00255
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: THF/MeOH (1 mL/1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (15 mg)의 용액에 수산화나트륨 용액 (1.0 N, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 물로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 (10 mg)을 수득하였다.
Figure pct00256
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산 (29)의 제조: 과아이오딘산/삼산화크로뮴의 원액을 WO 99/52850에 따라 과아이오딘산 (11.4 g, 50.0 mmol) 및 삼산화크로뮴 (23 mg, 1.2 mol %)을 습윤 아세토니트릴 (0.75% H2O) 중에 용해시켜 114 mL의 부피로 만들어 제조하였다. 이 원액 (0.40 mL)을 0℃에서 습윤 아세토니트릴 (1.5 mL, 0.75% H2O) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 (10 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여과하고, 역상 HPLC (0.1% TFA/CH3CN-0.1% TFA/H2O)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산 (7.2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 30: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(시클로프로필아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (30).
Figure pct00258
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(시클로프로필아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (30)을 모르폴린 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00259
실시예 31: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(메틸아미노)퀴놀린-6-일)아세트산 (31).
Figure pct00260
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(메틸아미노)퀴놀린-6-일)아세트산 (31)을 모르폴린 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00261
실시예 32: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (32).
Figure pct00262
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (32)을 모르폴린 대신에 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00263
실시예 33: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-4-일메틸아미노)퀴놀린-6-일)아세트산 (33).
Figure pct00264
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-4-일메틸아미노)퀴놀린-6-일)아세트산 (33)을 모르폴린 대신에 피리딘-4-일메탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00265
실시예 34: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(2-모르폴리노에틸아미노)퀴놀린-6-일)아세트산 (34).
Figure pct00266
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(2-모르폴리노에틸아미노)퀴놀린-6-일)아세트산 (34)을 모르폴린 대신에 2-모르폴리노에탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00267
실시예 35: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(3-(2-메톡시에톡시)프로필아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (35).
Figure pct00268
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(3-(2-메톡시에톡시)프로필아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (35)을 모르폴린 대신에 3-(2-메톡시에톡시)프로판-1-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00269
실시예 36: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-tert-부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (36).
Figure pct00270
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (800 mg)를 4-클로로페닐보론산 대신에 2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일보론산 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00271
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00272
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-tert-부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: -40℃에서 THF (1 mL) 중 시안화구리 (I) (40 mg, 0.44 mmol)의 현탁액에 tert-부틸리튬 (0.48 mL, 1.7 N, 0.82 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, THF (0.5 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (40 mg, 0.06 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -45 내지 -35℃에서 4시간 동안 유지하고, 25℃로 천천히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-tert-부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (14 mg)를 수득하였다.
Figure pct00273
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-tert-부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-tert-부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (13 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-tert-부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00274
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-tert-부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (36)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-tert-부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (11.6 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-tert-부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00275
실시예 37: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)아세트산 (37A) 및 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)아세트산 (37B).
Figure pct00276
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (실시예 26의 화합물) (35 mg, 0.06 mmol), 에티닐벤젠 (8 μL, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL)의 용액을 질소로 탈기하였다. 아이오딘화구리 (I) (1 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (7 mg)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 수득하였다.
Figure pct00277
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)에탄올 (12 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00278
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)아세트산 (37A)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)아세트산 (4.9 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00279
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-페네틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조:
에탄올 (1.5 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)에탄올 (6 mg) 및 알루미나 상 로듐 (2 mg)의 혼합물을 1 atm의 수소 하에 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액을 감압 하에 농축시켜 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-페네틸퀴놀린-6-일)에탄올 (6.5 mg)을 수득하였다.
Figure pct00280
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-페네틸퀴놀린-6-일)아세트산 (37B)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-페네틸퀴놀린-6-일)아세트산 (4.8 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-페네틸퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00281
실시예 38: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(시클로프로필에티닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (38).
Figure pct00282
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(시클로프로필에티닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (38) (5.5 mg)을 에티닐벤젠 대신에 에티닐시클로프로판을 사용한 것을 제외하고는 실시예 37의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00283
실시예 39: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(2-시클로프로필에틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (39).
Figure pct00284
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(2-시클로프로필에틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (39) (5.7 mg)을 에티닐벤젠 대신에 에티닐시클로프로판을 사용한 것을 제외하고는 실시예 37의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-페네틸퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00285
실시예 40: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)아세트산: (40).
Figure pct00286
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)아세트산 (40) (4.9 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00287
실시예 41: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-페네틸퀴놀린-6-일)아세트산: (41).
Figure pct00288
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-페네틸퀴놀린-6-일)아세트산 (41) (5.2 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-페네틸퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00289
실시예 42: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(시클로프로필에티닐)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (42).
Figure pct00290
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(시클로프로필에티닐)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (42) (5.2 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 에티닐벤젠 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 에티닐시클로프로판을 사용한 것을 제외하고는 실시예 37의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00291
실시예 43: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(2-시클로프로필에틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (43).
Figure pct00292
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(2-시클로프로필에틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (43) (5.9 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 에티닐벤젠 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 에티닐시클로프로판을 사용한 것을 제외하고는 실시예 37의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-페네틸퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00293
실시예 44: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(프로프-1-이닐)퀴놀린-6-일)아세트산 (44).
Figure pct00294
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(프로프-1-이닐)퀴놀린-6-일)아세트산 (44) (4.6 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 에티닐벤젠 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 프로프-1-인을 사용한 것을 제외하고는 실시예 37의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00295
실시예 45: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-에티닐-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (45).
Figure pct00296
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-에티닐-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (45) (5 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 에티닐벤젠 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 에티닐트리메틸실란을 사용한 것을 제외하고는 실시예 37의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00297
실시예 46: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (46).
Figure pct00298
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: THF/NMP (0.75 mL/75 μL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (실시예 36의 화합물) (40 mg, 0.06 mmol)의 용액에 철 (III) 아세틸아세토네이트 (2 mg)에 이어서 이소프로필마그네슘 브로마이드 (1.0 N, 0.14 mL, 0.14 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (11 mg)를 수득하였다.
Figure pct00299
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (8 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00300
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (46)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (7 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00301
실시예 47: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-시클로부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (47).
Figure pct00302
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-시클로부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (47) (10 mg)을 이소프로필마그네슘 브로마이드 대신에 시클로부틸마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00303
실시예 48: (S)-2-((R)-2-(부트-3-에닐)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (48).
Figure pct00304
(S)-2-((R)-2-(부트-3-에닐)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (48) (12 mg)을 이소프로필마그네슘 브로마이드 대신에 부트-3-에닐마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00305
실시예 49: (2S)-2-tert-부톡시-2-((5R)-2-sec-부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (49).
Figure pct00306
(2S)-2-tert-부톡시-2-((5R)-2-sec-부틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (49) (9.4 mg)을 이소프로필마그네슘 브로마이드 대신에 sec-부틸마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00307
실시예 50: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소부틸-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (50).
Figure pct00308
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소부틸-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (50) (10 mg)을 이소프로필마그네슘 브로마이드 대신에 이소부틸마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00309
실시예 51: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-시클로펜틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (51).
Figure pct00310
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-시클로펜틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (51) (8 mg)을 이소프로필마그네슘 브로마이드 대신에 시클로펜틸마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00311
실시예 52: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-시클로헥실-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (52).
Figure pct00312
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-시클로헥실-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (52) (11 mg)을 이소프로필마그네슘 브로마이드 대신에 시클로헥실마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00313
실시예 53: (S)-2-((R)-2-벤질-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산: (53).
Figure pct00314
(S)-2-((R)-2-벤질-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (53) (8 mg)을 이소프로필마그네슘 브로마이드 대신에 벤질마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 46의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00315
실시예 54: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (54).
Figure pct00316
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (7.5 mg)를 (S)-2-(5-브로모-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 및 4-클로로페닐보론산 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 2,6-디메틸페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00317
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (5.5 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00318
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (54)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (3.5 mg)을 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00319
실시예 55: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(3-클로로페닐)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (55).
Figure pct00320
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(3-클로로페닐)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (55)을 2,6-디메틸페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (3.5 mg)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00321
실시예 56: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(4-클로로페닐)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (56).
Figure pct00322
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(4-클로로페닐)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (56)을 2,6-디메틸페닐보론산 대신에 4-클로로페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (3.5 mg)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00323
실시예 57: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-페닐퀴놀린-6-일)아세트산 (57).
Figure pct00324
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-페닐퀴놀린-6-일)아세트산 (57)을 2,6-디메틸페닐보론산 대신에 페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (3.5 mg)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00325
실시예 58: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-시클로프로필-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (58).
Figure pct00326
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-시클로프로필-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (58)을 2,6-디메틸페닐보론산 대신에 시클로프로필보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(2,6-디메틸페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (3.5 mg)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00327
실시예 59: (S)-2-(1,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산: (59).
Figure pct00328
(S)-2-(1,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트의 제조: 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (8J) (23 mg, 0.05 mmol) 및 4-클로로페닐보론산 (16 mg, 0.10 mmol)의 용액에 아세트산구리 (II) (9 mg)에 이어서 분자체 4Å 및 피리딘 (82 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 5일 동안 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-(1,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트 (25 mg)를 수득하였다.
Figure pct00329
((S)-6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-1,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온의 제조: (S)-6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-1,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-(1,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00330
((S)-2-(1,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (59)의 제조: (S)-2-(1,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산을 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-1,5-비스(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00331
실시예 60: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)아세트산: (60).
Figure pct00332
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-((S)-1,1-디메톡시-3-메틸부탄-2-일아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: 1,4-디옥산 (1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (실시예 36의 화합물) (30 mg) 및 (S)-1,1-디메톡시-3-메틸부탄-2-아민 (70 mg)의 혼합물을 160℃에서 10시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1.0 N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-((S)-1,1-디메톡시-3-메틸부탄-2-일아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (22 mg)를 수득하였다.
Figure pct00333
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)에틸 피발레이트의 제조: 크실렌 (2 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-((S)-1,1-디메톡시-3-메틸부탄-2-일아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (22 mg) 및 아세트산 (0.1 mL)의 혼합물을 180℃에서 90분 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1.0 N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)에틸 피발레이트 (8.7 mg)를 수득하였다.
Figure pct00334
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)에탄올을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00335
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)아세트산 (60)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)아세트산을 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00336
실시예 61: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-8-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)아세트산 (61).
Figure pct00337
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-8-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)아세트산 (61) (2.9 mg)을 (S)-1,1-디메톡시-3-메틸부탄-2-아민 대신에 2,2-디메톡시-1-페닐에탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 60의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00338
실시예 62: (S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)아세트산 (62).
Figure pct00339
(S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)아세트산 (62)을 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 (S)-1,1-디메톡시-3-메틸부탄-2-아민 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 2,2-디메톡시에탄아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 60의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-6-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-이소프로필-8-메틸이미다조[1,2-a]퀴놀린-7-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00340
실시예 63: (S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-일)아세트산 (63).
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-히드라지닐-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: THF (1.0 N, 1 mL, 1 mmol) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (실시예 26의 화합물) (10 mg) 및 히드라진의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 감압 하에 농축시켜 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-히드라지닐-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00342
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-히드라지닐-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-히드라지닐-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-히드라지닐-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00343
(S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-일)에탄올의 제조: 부탄올 (5 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-히드라지닐-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 및 트리에틸 오르토포르메이트 (0.5 mL)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1.0 N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-일)에탄올 (3.3 mg)을 수득하였다.
Figure pct00344
(S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-일)아세트산 (63)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-일)아세트산을 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00345
실시예 64: (S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)아세트산 (64).
<반응식 9>
Figure pct00346
(S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸 피발레이트의 제조: DMF (1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (실시예 26의 화합물)(30 mg) 및 나트륨 아지드 (32 mg)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸 피발레이트 (5.9 mg)를 수득하였다.
Figure pct00347
(S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에탄올 (5 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00348
(S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)아세트산 (64)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)아세트산 (4.9 mg)을 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메틸테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00349
실시예 65: (S)-2-(2-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (65A) 및 (S)-2-(1-벤질-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (65B)
Figure pct00350
(S)-2-(2-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에탄올 및 (S)-1-벤질-6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온의 제조: DMF (1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (8J) (16 mg, 0.03 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (7 mg, 60% 오일, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 벤질 브로마이드 (6 μL, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 90분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 12시간 동안 정치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-2-(2-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에탄올 (3.1 mg)을 수득하였다.
Figure pct00351
(S)-1-벤질-6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온 6.1 mg을 또한 단리시켰다.
Figure pct00352
(S)-2-(2-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산의 제조: (S)-2-(2-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (65A) (3.3 mg)을 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-2-(2-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00353
(S)-2-(1-벤질-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산의 제조: (S)-2-(1-벤질-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (65B) (5.4 mg)을 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)에탄올 대신에 (S)-1-벤질-6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물 ((S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-모르폴리노퀴놀린-6-일)아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00354
실시예 66: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-메톡시-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산: (66).
Figure pct00355
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-메톡시-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (66) (2.3 mg)을 벤질 브로마이드 대신에 아이오도메탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 65의 화합물 (S)-2-(2-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00356
실시예 67: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)아세트산 (67).
Figure pct00357
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-1,7-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)아세트산 (67) (2.0 mg)을 벤질 브로마이드 대신에 아이오도메탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 65의 화합물 (S)-2-(1-벤질-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00358
실시예 68: (S)-2-((R)-1-벤질-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (68).
Figure pct00359
(S)-2-((R)-1-벤질-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (68) (1.0 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 65의 화합물 (S)-2-(1-벤질-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00360
실시예 69: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (69).
Figure pct00361
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 중 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (실시예 36의 화합물) (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 티오펜-2-일보론산 (15 mg, 0.114 mmol), 2 M 탄산칼륨 (0.15 mL, 0.30 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.008 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 조 반응물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 갈색 필름 (23.2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00362
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: 테트라히드로푸란 및 메탄올 (5:1, 3 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (23 mg, 0.039 mmol)의 용액에 1 M 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 45℃로 밤새 가열하였다. 추가로 1 M 수산화나트륨 2 mL를 첨가하고, 반응물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 필름 (14 mg)을 수득하였다.
Figure pct00363
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (69)의 제조: 0℃에서 습윤 아세토니트릴 중 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-6-일)에탄올의 용액에 0.4 M CrO3/H5IO6 (0.206 mL, 0.082 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 추가의 0.4 M CrO3/H5IO6 0.082 mmol을 첨가하였다. 반응물을 1 M NaH2PO4·2H2O로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 역상 HPLC (제미니, 10-55% ACN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물을 동결건조시켜 황색 분말 (4 mg)을 수득하였다.
Figure pct00364
실시예 70: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (70).
Figure pct00365
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (70)을 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용하고 티오펜-2-일보론산 대신에 1H-피라졸-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 69의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는 절차를 이용하여 제조하였다. 추가로, 제2 단계에서, 조 추출물을 아세토니트릴과 2회 공증발시키고, 최종 단계에서 CrO3/H5IO6을 한 번에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다.
Figure pct00366
실시예 71: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (71).
Figure pct00367
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (71)을, 티오펜-2-일보론산 대신에 1H-피라졸-5-일보론산을 사용하고, 제2 단계에서 조 추출물을 아세토니트릴로 2회 공증발시키고, 최종 단계에서 CrO3/H5IO6을 한 번에 첨가하고, 2시간 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 69의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(티오펜-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00368
실시예 72: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (72).
Figure pct00369
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (72)을, 1H-피라졸-5-일보론산 대신에 피리미딘-5-일보론산을 사용하고, 최종 반응물을 1시간 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 71의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산을 제조하는 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00370
실시예 73: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (73).
Figure pct00371
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (73)을, 1H-피라졸-5-일보론산 대신에 피리딘-4-일보론산을 사용하고, 최종 단계에서 반응물을 3시간 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 70의 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산을 위해 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00372
실시예 74: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (74).
Figure pct00373
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (74)을 피리딘-4-일보론산 대신에 피리딘-3-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 73의 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00374
실시예 75: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (75).
Figure pct00375
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (75)을, 1H-피라졸-5-일보론산 대신에 피리딘-4-일보론산을 사용하고, 최종 반응물을 1시간 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 71의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00376
실시예 76: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(티아졸-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (76).
Figure pct00377
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(티아졸-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (76)을, 1H-피라졸-5-일보론산 대신에 티아졸-4-일보론산을 사용하고, 최종 단계에서 반응물을 1.5시간 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 70의 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00378
실시예 77: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (77).
Figure pct00379
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (77)을, 1H-피라졸-5-일보론산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하고, 최종 단계에서 반응물을 1시간 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 70의 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00380
실시예 78: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (78).
Figure pct00381
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (78)을 1H-피라졸-5-일보론산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 71의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00382
실시예 79: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (79).
Figure pct00383
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (실시예 26의 화합물; 50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.040 mL, 0.125 mmol) 및 Pd(PPh3)4를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 110℃로 20분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 투명한 오일 (45.2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00384
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: 테트라히드로푸란 및 메탄올 (5:1, 1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (45.2 mg, 0.085 mmol)의 용액에 1 M 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 45℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 추출물을 아세토니트릴과 2회 공증발시켜 투명한 오일 (33.8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00385
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (79)의 제조: 0℃에서 습윤 아세토니트릴 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)에탄올 (33.8 mg, 0.076 mmol)의 용액에 0.4 M CrO3/H5IO6 (1.13 mL, 0.454 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M NaH2PO4·2H2O로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 역상 HPLC (제미니, 10-70% ACN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 목적 생성물을 동결건조시켜 백색 무정형 분말 (5.1 mg)을 수득하였다.
Figure pct00386
실시예 80: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (80).
Figure pct00387
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (80)을, (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용하고, 제1 단계 동안 촉매량의 염화리튬을 사용하고, 최종 단계를 1시간 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 79의 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00388
실시예 81: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (81).
Figure pct00389
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (81)을 1H-피라졸-5-일보론산 대신에 피리딘-3-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 71의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00390
실시예 82: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (82)
Figure pct00391
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (82)을, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 대신에 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸을 사용하고, 제1 단계에서 촉매량의 염화리튬을 사용하고, 최종 반응물을 3시간 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 79의 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00392
실시예 83: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (83)
Figure pct00393
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (83)을, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 대신에 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸을 사용하고, 제1 반응을 25분 동안 촉매량의 염화리튬을 사용하여 실행하고, 제2 단계를 45℃에서 밤새 교반하는 대신에 실온에서 주말에 걸쳐 교반한 것을 제외하고는 실시예 80의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00394
실시예 84: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (84).
Figure pct00395
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (84)을, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 대신에 1-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸을 사용하고, 제1 단계에서 촉매량의 염화리튬을 사용하고, 제2 단계를 45℃에서 밤새 실행하는 대신에 실온에서 주말에 걸쳐 실행한 것을 제외하고는 실시예 80의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00396
실시예 85: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (85)
Figure pct00397
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (85)을, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 대신에 1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸을 사용하고, 제1 단계에서 촉매량의 염화리튬을 사용하고, 뿐만 아니라 25분 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 80의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다. 제2 단계를 실온에서 주말에 걸쳐 실행하고, 이어서 45℃에서 4시간 동안 실행하였다.
Figure pct00398
실시예 86: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (86)
Figure pct00399
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (86)을, 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 대신에 1-메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸을 사용하고, 제1 단계에서 촉매량의 염화리튬을 사용하고, 뿐만 아니라 20분 대신에 25분 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 79의 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다. 최종 단계에서, 반응물을 4시간 동안 교반하였다.
Figure pct00400
실시예 87: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산: (87)
Figure pct00401
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(피리미딘-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (87)을 1H-피라졸-5-일보론산 대신에 피리미딘-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 70의 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대해 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00402
실시예 88: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리다진-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (88).
Figure pct00403
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리다진-4-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (88)을 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 대신에 4-(트리부틸스탄닐)피리다진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 80의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다. 제1 단계를 촉매량의 염화리튬을 사용하여 수행하였고, 최종 단계는 완결을 위해 추가의 0.4 M CrO3/H5IO6 1 mL 및 3 방울의 물을 필요로 하였다.
Figure pct00404
실시예 89: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (89)
Figure pct00405
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 1-메틸-2-피롤리디논 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (5H) (50 mg, 0.126 mmol) 및 5-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (74 mg, 0.252 mmol)의 용액에 2 M 탄산칼륨 (0.252 mL, 0.504 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmol)를 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 110℃로 30분 동안 가열하였다. 조 반응물을 실리카 상에 흡수시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 황색 오일 (44 mg)을 수득하였다.
Figure pct00406
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (89)의 제조: 테트라히드로푸란:에탄올:물 (2:2:1, 3 mL) 중 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-5-(5-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (44 mg, 0.092 mmol)의 용액에 수산화리튬 (11 mg, 0.459 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45℃로 밤새 가열하였다. 조 물질을 역상 HPLC (제미니, 10-48% ACN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 목적 생성물을 동결건조시켜 황색 분말 (3.8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00407
실시예 90: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (90)
Figure pct00408
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 / 1-메틸-2-피롤리디논 (5 mL/ 0.5 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (실시예 26의 화합물) (200 mg, 0.33 mmol) 및 철 (III) 아세틸아세토네이트 (6 mg, 0.017 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 2.9 M 이소프로필마그네슘 브로마이드 (0.149 mL, 0.431 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 3시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 조 반응물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 황색 오일 (77 mg)을 수득하였다.
Figure pct00409
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: 테트라히드로푸란/메탄올 (2:1, 1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (77 mg, 0.156 mmol)의 용액에 1 M 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 45℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 아세토니트릴과 공증발시켜 투명한 오일 (62 mg)을 수득하였다.
Figure pct00410
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (90)의 제조: 0℃에서 습윤 아세토니트릴 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (62 mg, 0.149 mmol)의 용액에 0.4 M CrO3/H5IO6 (2.24 mL, 0.897 mmol)을 적가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 M NaH2PO4·2H2O로 켄칭하고, 역상 HPLC (제미니, 15-56% ACN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 목적 생성물을 동결건조시켜 백색 분말 (38 mg)을 수득하였다.
Figure pct00411
실시예 91: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (91)
Figure pct00412
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (실시예 26의 화합물) (200 mg, 0.332 mmol)의 용액에 이미다졸 (226 mg, 3.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 95℃로 밤새 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 황색 오일 (33.2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00413
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: 테트라히드로푸란 및 메탄올 (5:1, 1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (39.2 mg, 0.075 mmol)의 용액에 1 M 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 45℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 추출물을 아세토니트릴과 2회 공증발시켜 투명한 백색 오일 (32.1 mg)을 수득하였다.
Figure pct00414
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (91)의 제조: 0℃에서 습윤 아세토니트릴 중 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (32.1 mg, 0.074 mmol)의 용액에 0.4 M CrO3/H5IO6 (1.1 mL, 0.442 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M NaH2PO4·2H2O로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 역상 HPLC (제미니, 10-55% ACN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 목적 생성물을 동결건조시켜 백색 무정형 분말 (11.1 mg)을 수득하였다.
Figure pct00415
실시예 92: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(이소부틸(메틸)아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (92).
Figure pct00416
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(이소부틸(메틸)아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (92)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용하고 이미다졸 대신에 N,2-디메틸프로판-1-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 91의 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00417
실시예 93: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(에틸(메틸)아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (93).
Figure pct00418
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(에틸(메틸)아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (93)을 N,2-디메틸프로판-1-아민 대신에 N-에틸-N-메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 92의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(이소부틸(메틸)아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00419
실시예 94: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (94).
Figure pct00420
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (94)을 N,2-디메틸프로판-1-아민 대신에 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 92의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(이소부틸(메틸)아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00421
실시예 95: (S)-2-((R)-2-(아제티딘-1-일)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (95).
Figure pct00422
(S)-2-((R)-2-(아제티딘-1-일)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (95)을 N,2-디메틸프로판-1-아민 대신에 아제티딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 92의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(이소부틸(메틸)아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00423
실시예 96: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(디메틸아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (96)
Figure pct00424
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(디메틸아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (96)을 N,2-디메틸프로판-1-아민 대신에 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 92의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(이소부틸(메틸)아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00425
실시예 97: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)아세트산 (97)
Figure pct00426
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)아세트산 (97)의 제조: 화합물 97을 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (실시예 98의 화합물 98)의 합성의 부산물로서 단리시켰다.
Figure pct00427
실시예 98: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (98).
Figure pct00428
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (98)을, N,2-디메틸프로판-1-아민 대신에 이미다졸을 사용하고, 최종 단계에서 추가의 0.4 CrO3/H5IO6 6 당량을 반응물에 2시간 동안 첨가한 다음 추가로 3시간 동안 교반한 것을 제외하고는 실시예 92의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(이소부틸(메틸)아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00429
실시예 99: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(디플루오로메틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (99).
Figure pct00430
Figure pct00431
(S)-5-브로모-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (13 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (5H) (500 mg, 1.27 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (269 mg, 77%, 1.21 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 3시간에 걸쳐 천천히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 오일 (497 mg, 95%)을 수득하였다.
Figure pct00432
(S)-에틸 2-(5-브로모-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트의 제조: 아세트산 (12 mL) 중 S)-5-브로모-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 (497 mg, 1.21 mmol)의 용액을 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 용액에 아세트산 무수물 (1.37 mL, 14.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 메탄올 (6 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 테트라히드로푸란 (20 mL)에 녹이고, 여기에 6 M 수산화칼륨 (20 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 황색 오일 (366 mg, 74%)을 수득하였다.
Figure pct00433
(S)-에틸 2-(5-브로모-2-포르밀-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트의 제조: 0℃에서 무수 디클로로메탄 (13 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (200 mg, 0.49 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (248 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체 (160 mg, 80%)를 수득하였다.
Figure pct00434
(S)-에틸 2-(5-브로모-2-(디플루오로메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트의 제조: 0℃에서 무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 플루오리드(Fluolead) (392 mg, 1.57 mmol)의 용액에 무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 용액으로서의 (S)-에틸 2-(5-브로모-2-포르밀-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (160 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 0.5 M 수산화나트륨 (10 mL)으로 켄칭하고, 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄과 0.5 M 수산화나트륨 사이에 분배하고, 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체 (137 mg, 81%)를 수득하였다.
Figure pct00435
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-2-(디플루오로메틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-2-(디플루오로메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (70 mg, 0.16 mmol)의 용액에 2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일보론산, HCl 염 (82 mg, 0.325 mmol), 2 M 탄산칼륨 (0.326 mL, 0.65 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 다음, 마이크로웨이브에서 100℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 갈색 필름 (35 mg, 41%)을 수득하였다.
Figure pct00436
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(디플루오로메틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (99)의 제조: 1:1 테트라히드로푸란 및 에탄올 (2.4 mL) 중 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-((R)-2-(디플루오로메틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (35 mg, 0.07 mmol)의 용액에 물 0.6 mL 중 수산화리튬 (8 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (제미니, 15 → 55% ACN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 목적 생성물을 동결건조시켜 황색 분말 (15.9 mg)을 수득하였다.
Figure pct00437
실시예 100: (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (100)
Figure pct00438
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 중 (S)-에틸 2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (5H) (500 mg, 1.27 mmol) 및 4-클로로페닐보론산 (238 mg, 1.52 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (147 mg, 0.13 mmol) 및 2 M 탄산칼륨 (1.91 mL)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 15분 동안 탈기한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 110℃로 20분 동안 가열하였다. 조 반응물을 실리카 상에 흡수시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 분홍색 발포체 (489 mg)를 수득하였다.
Figure pct00439
(S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드의 제조: 0℃에서 무수 디클로로메탄 중 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (489 mg, 1.15 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (243 mg, 77%, 1.09 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산, 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 발포체 (261 mg)를 수득하였다.
Figure pct00440
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 아세트산 (6 mL) 중 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-클로로페닐)-2,7-디메틸퀴놀린 1-옥시드 (261 mg, 0.59 mmol)의 용액을 80℃로 15분 동안 가열하였다. 용액에 아세트산 무수물 (0.67 mL, 7.09 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 메탄올 3 mL를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 테트라히드로푸란에 녹이고, 6 M 수산화칼륨을 첨가하여 pH 12로 조정하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 투명한 오일 (213 mg)을 수득하였다.
Figure pct00441
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-포르밀-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 0℃에서 무수 디클로로메탄 중 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (160 mg, 0.36 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (184 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 투명한 오일 (139 mg)을 수득하였다.
Figure pct00442
(S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 0℃에서 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-포르밀-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (139 mg, 0.32 mmol)의 용액에 플루오리드 (174 mg, 0.695 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 ½시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응물을 0.5 M 수산화나트륨으로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 투명한 오일 (111 mg)을 수득하였다.
Figure pct00443
(S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (100)의 제조: 테트라히드로푸란:에탄올:물 (2:2:1, 3 mL) 중 (S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (111 mg, 0.24 mmol)의 용액에 수산화리튬 (29 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45℃로 밤새 가열하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (제미니, 20-29% ACN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 목적 생성물을 동결건조시켜 백색 분말 (77.5 mg)을 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 101: (S)-2-(1-(2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (101).
Figure pct00445
(S)-6-(1-tert-부톡시-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온의 제조: DMF (5.0 mL) 중 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (8K) (0.5175 g, 1.34 mmol)의 용액에 0℃에서 이미다졸 (0.204 g, 4.02 mmol)에 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.243 g, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 추가의 이미다졸 (0.2 g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.30 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (2x), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 → 60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 황색 발포체 (0.500 g)를 수득하였다.
Figure pct00446
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-(6-(1-tert-부톡시-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸카르바메이트의 제조: DMF (8.0 mL) 중 (S)-6-(1-tert-부톡시-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (0.4061 g, 0.812 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.137 g, 1.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 2-브로모에틸카르바메이트 (0.327 g, 1.22 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (0.200 g)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 2-브로모에틸카르바메이트 (0.5 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 염화리튬 용액 (2x), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 → 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물 황색 발포체 (0.2725 g)를 수득하였다. 약간의 O-알킬화 부산물도 또한 관찰되었다.
Figure pct00447
(S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸카르바메이트의 제조: 0℃에서 THF (6.6 mL) 중 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-(6-(1-tert-부톡시-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸카르바메이트 (0.456 g, 0.663 mmol)의 용액에 THF 중 1 M TBAF (1.99 mL, 1.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가의 THF 중 1 M TBAF (1.0 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 실온으로 8시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (1.0 mL) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드 (0.257 g, 0.995 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 격렬히 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30 → 70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 백색 발포체 (0.389 g)를 수득하였다.
Figure pct00448
(S)-2-(1-(2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (101)의 제조: 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-(6-(1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일)에틸카르바메이트 (0.3443 g, 0.529 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.449 g, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1.5시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00449
아세토니트릴 (5.0 mL) 및 1 M NaH2PO4 완충액 (5.0 mL) 중 상기 잔류물의 용액에 80% 아염소산나트륨 (0.44 g, 1.587 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. pH를 1 N HCl 용액을 사용하여 ~pH 5로 조정하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 황색 분말 (0.1943 g)을 수득하였다.
Figure pct00450
2-(트리메틸실릴)에틸 2-브로모에틸카르바메이트의 제조: 트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트를 문헌 [Sekine et al., Lett. Org. Chem. 2004, 1, 179-182]에 따라 제조하였다. THF (20 mL) 중 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 (1.0 g, 4.88 mmol)의 혼합물에 포화 중탄산나트륨 용액에 이어서 조 트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트 (8.8 g, 14.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일 (1.321 g)을 수득하였다.
Figure pct00451
실시예 102: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로벤조[de]크로멘-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (102A) 및 (S)-2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,3-디히드로벤조[de]크로멘-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (102B).
Figure pct00452
(2S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(2,3-디히드로벤조[de]크로멘-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 5-10 mL 마이크로웨이브 바이알에서, (S)-에틸 2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (5H) (82.4 mg, 0.21 mmol)를 DMA 4.0 mL 중에 용해시켰다. 여기에 2-(2,3-디히드로벤조[de]크로멘-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (110 mg, 0.37 mmol), Pd(PPh3)4 (24.2 mg, 0.021 mmol) 및 2 M K2CO3 225 μL를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 80℃에서 4시간 동안 열적으로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 400% 희석하고, 5% LiCl (4 x 8 mL), 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 추출물을 진공 하에 농축시키고, 헵탄 중 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (42.4 mg, 0.088 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00453
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로벤조[de]크로멘-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (102A) 및 (S)-2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,3-디히드로벤조[de]크로멘-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (102B)의 제조: (2S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(5-(2,3-디히드로벤조[de]크로멘-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세테이트 (42.4 mg, 0.088 mmol)의 3:1:1 (v/v/v) THF-MeOH-H2O 용액 (10 mL)에 LiOH (170 mg, 4.05 mmol)를 첨가하고, 반응물을 23℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 가수분해가 완결되지 않아서, NaOH (~200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 추가로 90분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 400% 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공 하에 농축시키고, 이어서 정제용 HPLC 정제하여 2종의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다.
첫 번째로 용리된 회전장애이성질체 혼합물은 주요 성분으로서의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로벤조[de]크로멘-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (102A) 및 불순물로서의 (S)-2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,3-디히드로벤조[de]크로멘-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산의 95:5 (비율은 NMR에 의해 측정됨) 혼합물인 것으로 나타났다.
Figure pct00454
보다 늦게 용리된 다른 회전장애이성질체, (S)-2-tert-부톡시-2-((S)-5-(2,3-디히드로벤조[de]크로멘-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (102B)은 주요 성분으로서 불순물로서의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로벤조[de]크로멘-7-일)-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)아세트산과의 2.61:1 (비율은 NMR에 의해 측정됨) 혼합물로서 수득되었다.
Figure pct00455
실시예 103: (2S)-2-tert-부톡시-2-(2,7-디메틸-5-(3,5,6,7-테트라히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-8-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (103)
Figure pct00456
5-브로모-1-(2-클로로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-올의 제조: 둥근 바닥 플라스크에서, 3-클로로프로판산 (8.44 g, 89.3 mmol, 20 당량)을 0℃에서 15 mL THF 중 5-브로모퀴놀린-8-올 (1 g, 4.46 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. NaBH4 (759 mg, 20 mmol, 4.5 당량)를 0℃에서 50분 내에 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-1-(2-클로로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-올 조 물질을 수득하였다.
Figure pct00457
8-브로모-3,5,6,7-테트라히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린의 제조: 상기 반응 조 물질을 20 mL MeOH 중에 용해시켰다. 2 N NaOH 수용액 50 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 8-브로모-3,5,6,7-테트라히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린을 연한 고체 (374 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00458
8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,5,6,7-테트라히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린의 제조: 둥근 바닥 플라스크에 3 mL 디옥산 중 8-브로모-3,5,6,7-테트라히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린 (104 mg, 0.409 mmol, 1 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (208 mg, 0.818 mmol, 2 당량), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 10%) 및 KOAc (201 mg, 5 당량)를 채웠다. 반응물을 Ar 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,5,6,7-테트라히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린을 연한 고체 (146 mg, 100%)로서 수득하였다.
Figure pct00459
(2S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(2,7-디메틸-5-(3,5,6,7-테트라히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-8-일)퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 스미쓰 프로세스 바이알에 (S)-에틸 2-(5-브로모-2,7-디메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (52 mg, 0.133 mmol, 1 당량), 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,5,6,7-테트라히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린 (48 mg, 0.159 mmol), Pd(PPh3)4 (15 mg, 10%)를 채우고, 질소로 플러싱하였다. 디메톡시에탄 (1.6 mL) 및 2 M K2CO3 (0.24 mL, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 오일조에서 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 → 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (2S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(2,7-디메틸-5-(3,5,6,7-테트라히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-8-일)퀴놀린-6-일)아세테이트를 회전장애이성질체 혼합물 (39 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct00460
(2S)-2-tert-부톡시-2-(2,7-디메틸-5-(3,5,6,7-테트라히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-8-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (103)의 제조: 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 (2S)-에틸 2-tert-부톡시-2-(2,7-디메틸-5-(3,5,6,7-테트라히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-8-일)퀴놀린-6-일)아세테이트 (39 mg) 및 2 M 수산화나트륨 (0.8 mL)의 용액을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (제미니, 5 → 100% ACN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물을 동결건조시켜 오렌지색 분말 (18 mg)을 수득하였다.
Figure pct00461
실시예 104: 화합물 104 및 105
화합물 104 및 105를 상기 실시예에 나타낸 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00462
실시예 105: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(3-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (106)
Figure pct00463
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(3-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (106)을, 제1 반응물에 2-(디부틸(펜틸)스탄닐)-3-메틸피리딘 및 촉매량의 아이오딘화구리를 첨가한 것을 제외하고는 실시예 80의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00464
실시예 106: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(4-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (107)
Figure pct00465
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(4-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (107)을 실시예 105의 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(3-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)아세트산과 유사하게 2-(디부틸(펜틸)스탄닐)-3-메틸피리딘 대신에 3-(디부틸(펜틸)스탄닐)-4-메틸피리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00466
실시예 107: (S)-2-tert-부톡시-2-(2-(디플루오로메틸)-7-메틸-5-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (108)
Figure pct00467
(S)-2-(5-브로모-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산의 제조: (S)-2-(5-브로모-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산을 실시예 99로부터의 (S)-에틸 2-(5-브로모-2-(디플루오로메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트를 형성하는 반응의 부산물로서 단리시켰다.
Figure pct00468
(S)-메틸 2-(5-브로모-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트의 제조: 무수 디클로로메탄 및 메탄올 (1:1, 20 mL) 중 (S)-2-(5-브로모-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (3.6 g, 9.4 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2 M, 5.17 mL, 10.34 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 (트리메틸실릴)디아조메탄 2 mL를 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 (트리메틸실릴)디아조메탄 1mL를 1시간 동안 첨가한 다음, (트리메틸실릴)디아조메탄 1 mL를 첨가하고, 밤새 두었다. 추가의 (트리메틸실릴)디아조메탄 3.5 mL를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 30 mL로 켄칭한 다음, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시킨 다음, 실리카 상에 흡수시켰다. 조 반응물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 황색 발포체 (2.37 g)를 수득하였다.
Figure pct00469
(S)-메틸 2-(5-브로모-2-(디플루오로메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트의 제조: 실시예 99의 (S)-에틸 2-(5-브로모-2-(디플루오로메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트와 유사하게 (S)-에틸 2-(5-브로모-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 대신에 (S)-메틸 2-(5-브로모-2-(히드록시메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00470
(S)-메틸 2-tert-부톡시-2-(2-(디플루오로메틸)-7-메틸-5-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조: 테트라히드로푸란 및 물 (1 mL 및 0.1 mL) 중 (S)-메틸 2-(5-브로모-2-(디플루오로메틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세테이트 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (42 mg, 0.18 mmol), 인산칼륨 (84 mg, 0.36 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) 클로라이드 메틸-t-부틸 에테르 부가물, (SPhos) 팔라듐(II) 페네틸아민 클로라이드 (8.1 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 110℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실리카 상에 흡수시켰다. 조 반응물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 투명한 백색 오일 (44.7 mg)을 수득하였다.
Figure pct00471
(S)-2-tert-부톡시-2-(2-(디플루오로메틸)-7-메틸-5-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)퀴놀린-6-일)아세트산 (108)의 제조: 테트라히드로푸란:메탄올:물 (2:2:1, 2 mL) 중 (S)-메틸 2-tert-부톡시-2-(2-(디플루오로메틸)-7-메틸-5-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)퀴놀린-6-일)아세테이트 (44.7 mg, 0.101 mmol)의 용액에 수산화리튬 (12 mg, 0.504 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 아세토니트릴로 희석하고, 역상 HPLC (제미니, 15 → 95 ACN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 목적 생성물을 동결건조시켜 백색 분말 (29.2 mg)을 수득하였다.
Figure pct00472
실시예 108: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(시클로프로필메톡시)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (109).
Figure pct00473
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(시클로프로필메톡시)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: 벤젠:디클로로에탄 (1:1, 1 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (100 mg, 0.189 mmol) 및 탄산은 (156 mg, 0.567 mmol)의 용액에 (브로모메틸)시클로프로판 (0.037 mL, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 조 반응물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 갈색 오일 (65.8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00474
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(시클로프로필메톡시)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: 테트라히드로푸란:메탄올 (5:1, 3 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(시클로프로필메톡시)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (65.8 mg, 0.113 mmol)의 용액에 1 M 수산화나트륨 (3 mL)을 첨가하고, 반응물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시킨 다음, 아세토니트릴로 2회 공증발시켜 갈색 오일 (55 mg)을 수득하였다.
Figure pct00475
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(시클로프로필메톡시)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (109)의 제조: 습윤 아세토니트릴 (2 mL) 중 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-2-(시클로프로필메톡시)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (55 mg, 0.11 mmol)의 용액에 0℃에서 CrO3/H5IO6 (0.4 M, 1.65 mL, 0.662 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 메탄올로 희석하였다. 조 물질을 역상 HPLC (제미니, 15 → 65% ACN/H2O = 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 목적 생성물을 동결건조시켜 황색 분말 (18.1 mg)을 수득하였다.
Figure pct00476
실시예 109: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (110)
Figure pct00477
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (72 mg)를 4-클로로페닐보론산 대신에 2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일보론산 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7J의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (7H)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00478
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄올 (60 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (7H) 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7J의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄올 (7I)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00479
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (110)의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아세트산을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄올 (7I) 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7J의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (7J)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00480
실시예 110: (S)-2-((R)-2-아세틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (111)
Figure pct00481
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1-에톡시비닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1-에톡시비닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (46 mg)를 5-브로모-7-메틸퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (8D) 및 트리부틸(비닐)스탄난 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8L의 5-브로모-7-메틸-6-비닐퀴놀린 (8E)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00482
(S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1-에톡시비닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1-에톡시비닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (16 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트 (7H) 대신에 (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1-에톡시비닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에틸 피발레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7J의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄올 (7I)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00483
1-((R)-6-((S)-1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-2-일)에타논의 제조: (S)-2-tert-부톡시-2-((R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1-에톡시비닐)-7-메틸퀴놀린-6-일)에탄올 (16 mg)을 아세톤 (1.6 ml) 중에 용해시키고, 수성 염산 (2 N, 0.16 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc)로 정제하여 1-((R)-6-((S)-1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-2-일)에타논 (15 mg)을 수득하였다.
Figure pct00484
(S)-2-((R)-2-아세틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (111)의 제조: (S)-2-((R)-2-아세틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (7.2 mg)을 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)에탄올 (7I) 대신에 1-((R)-6-((S)-1-tert-부톡시-2-히드록시에틸)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-2-일)에타논을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7J의 화합물 (S)-2-tert-부톡시-2-(5-(4-클로로페닐)-7-메틸-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)아세트산 (7J)과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00485
실시예 111: (2S)-2-tert-부톡시-2-((5R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1-히드록시에틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (112)
Figure pct00486
(2S)-2-tert-부톡시-2-((5R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1-히드록시에틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (112)의 제조: 0℃에서 메탄올 (0.2 ml) 중 (S)-2-((R)-2-아세틸-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-7-메틸퀴놀린-6-일)-2-tert-부톡시아세트산 (4.4 mg)의 용액에 수소화붕소나트륨 (1 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 여과하고, 역상 HPLC (0.1% TFA/CH3CN-0.1% TFA/H2O)에 의해 정제하여 (2S)-2-tert-부톡시-2-((5R)-5-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-de]퀴놀린-7-일)-2-(1-히드록시에틸)-7-메틸퀴놀린-6-일)아세트산 (112) (0.5 mg)을 수득하였다.
Figure pct00487
실시예 112. 하기에 인간에서의 치료적 또는 예방적 용도를 위한 화학식 I의 화합물 ('화합물 X')을 함유하는 대표적인 제약 투여 형태를 예시한다.
(i) 정제 1 mg /정제
화합물 X= 100.0
락토스 77.5
포비돈 15.0
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
미세결정질 셀룰로스 92.5
스테아르산마그네슘 3.0
300.0
( ii ) 정제 2 mg /정제
화합물 X= 20.0
미세결정질 셀룰로스 410.0
전분 50.0
나트륨 전분 글리콜레이트 15.0
스테아르산마그네슘 5.0
500.0
( iii ) 캡슐 mg /캡슐
화합물 X= 10.0
콜로이드성 이산화규소 1.5
락토스 465.5
예비젤라틴화 전분 120.0
스테아르산마그네슘 3.0
600.0
( iv ) 주사 1 (1 mg / mL ) mg / mL
화합물 X= (유리 산 형태) 1.0
이염기성 인산나트륨 12.0
일염기성 인산나트륨 0.7
염화나트륨 4.5
1.0 N 수산화나트륨 용액
(7.0-7.5로 pH 조정) 충분량
주사용수 1 mL까지 충분량
(v) 주사 2 (10 mg / mL ) mg / mL
화합물 X= (유리 산 형태) 10.0
일염기성 인산나트륨 0.3
이염기성 인산나트륨 1.1
폴리에틸렌 글리콜 400 200.0
01 N 수산화나트륨 용액
(7.0-7.5로 pH 조정) 충분량
주사용수 1 mL까지 충분량
( vi ) 에어로졸 mg /캔
화합물 X= 20.0
올레산 10.0
트리클로로모노플루오로메탄 5,000.0
디클로로디플루오로메탄 10,000.0
디클로로테트라플루오로에탄 5,000.0
상기 제제는 제약 업계에 널리 공지된 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다.
모든 공보, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 다양한 특정하고 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범주 내에 유지되면서 수많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00488

    상기 식에서,
    G1은 N이고, G2는 CR8이고, 파선 결합은 이중 결합이거나; 또는
    G1은 CR5이고, G2는 N이고, 파선 결합은 이중 결합이거나; 또는
    G1은 CR5이고, G2는 NR13이고, 파선 결합은 단일 결합이고, R7은 옥소 (=O) 기이거나; 또는
    G1은 CR5이고, G2는 NR13이고, 파선 결합은 단일 결합이고, R7 및 R13은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 헤테로아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
    R1은 R1a 또는 R1b이고;
    R2는 R2a 또는 R2b이고;
    R3은 R3a 또는 R3b이고;
    R3'는 R3a' 또는 R3b'이고;
    R4는 R4a 또는 R4b이고;
    R5는 R5a 또는 R5b이고;
    R6은 R6a 또는 R6b이고;
    R7은 R7a 또는 R7b이고;
    R8은 R8a 또는 R8b이고;
    R13은 R13a 또는 R13b이고;
    R1a는
    a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
    b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴;
    c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨); 및
    d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
    으로부터 선택되고;
    여기서 R1a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환되고;
    R1b는
    a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
    g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 기의 일부로서의 각각의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되고;
    R2a는
    a) H, (C1-C6)알킬 및 -O(C1-C6)알킬;
    b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 할로, 니트로 및 시아노;
    c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상의 Z11 기로 임의로 치환됨);
    d) -OH, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)시클로알킬, -O아릴, -O헤테로사이클 및 -O헤테로아릴; 및
    e) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
    으로부터 선택되고;
    R2b는
    a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
    g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되고;
    R3a는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알킬-아릴, -(C1-C6)알킬-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬-헤테로아릴, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C3-C7)시클로알킬, -O아릴, -O(C1-C6)알킬-(C3-C7)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬-아릴, -O(C1-C6)알킬-헤테로사이클 또는 -O(C1-C6)알킬-헤테로아릴이고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 R3a의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐은 -O(C1-C6)알킬, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 R3a의 임의의 (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 (C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    및 R3a'는 H이고;
    R3b는 -(C7-C14)알킬, (C3-C7)카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-O-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C2-C6)알킬-O-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-S-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C1-C6)알킬-S-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z12, -(C1-C6)알킬-SO2-(C2-C6)알케닐-Z12, -(C1-C6)알킬-SO2-(C2-C6)알키닐-Z12, -(C1-C6)알킬-NRaRb, -(C1-C6)알킬OC(O)-NRcRd, -(C1-C6)알킬-NRa-C(O)-ORb, -(C1-C6)알킬-NRa-C(O)-NRaRb, -(C1-C6)알킬-SO2(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-SO2NRcRd, -(C1-C6)알킬-NRaSO2NRcRd, -(C1-C6)알킬-NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-NRaSO2O아릴, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알케닐, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-아릴, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로사이클, -O(C7-C14)알킬, -O(C1-C6)알킬-NRaRb, -O(C1-C6)알킬OC(O)-NRcRd, -O(C1-C6)알킬-NRa-C(O)-ORb, -O(C1-C6)알킬-NRa-C(O)-NRaRb, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알케닐, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-아릴, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로아릴, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-헤테로사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-NRaRb, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-할로(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRa-SO2-아릴, -O(C1-C6)알킬-NRaSO2NRcRd, -O(C1-C6)알킬-NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -O(C1-C6)알킬-NRaSO2O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2헤테로아릴 또는 -SO2헤테로사이클이고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 R3b의 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, -(C7-C14)알킬, (C2-C6)알키닐, 아릴, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
    및 R3b'는 H, (C1-C6)알킬 또는 -O(C1-C6)알킬이거나; 또는 R3b 및 R3b'는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 헤테로사이클 또는 (C3-C7)카르보사이클을 형성하고, 상기 R3b 및 R3b'의 헤테로사이클 또는 (C3-C7)카르보사이클은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고;
    R4a는 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R4a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 및 옥소로 임의로 치환되고;
    R4b는
    a) (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    b) (C3-C14)카르보사이클 (여기서, (C3-C14)카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성함);
    c) 스피로-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클 (여기서, 스피로-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클은 각각 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성함);
    d) 아릴, 헤테로아릴, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되거나; 또는
    R4 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클을 형성하고, 여기서 R4 및 R3의 임의의 마크로헤테로사이클 또는 마크로카르보사이클은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환될 수 있고; R3'는 H, (C1-C6)알킬 또는 -O(C1-C6)알킬이고;
    R5a는
    a) 할로, 니트로 및 시아노;
    b) R11, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상의 Z11 기로 임의로 치환됨); 및
    c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
    으로부터 선택되고;
    R5b는
    a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C6)카르보사이클, -(C1-C6)알킬SO2(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, -(C3-C7)할로카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 독립적으로 1개 이상의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
    g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되고;
    R6a는
    a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
    b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴;
    c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨); 및
    d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
    으로부터 선택되고;
    여기서 R6a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환되고;
    R6b는
    a) -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -할로(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
    g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되고;
    R7a는
    a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
    b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴;
    c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨); 및
    d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
    으로부터 선택되고;
    여기서 R7a의 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환되고;
    R7b는
    a) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
    g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되고;
    R8a는
    a) 할로, 니트로 및 시아노;
    b) R11, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상의 Z11 기로 임의로 치환됨); 및
    c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상의 Z11 기로 임의로 치환됨)
    으로부터 선택되고;
    R8b는
    a) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -할로(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 및 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 임의의 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 -X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
    g) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되고;
    R13a는
    a) R11, -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상의 Z11 기로 임의로 치환됨); 및
    b) -C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬아릴, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 1개 이상의 Z11 기로 임의로 치환됨)
    으로부터 선택되고;
    R13b는
    a) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -할로(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1, -할로(C1-C6)알킬-Z3, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    b) 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클 (여기서, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 융합된-비시클릭 카르보사이클 및 가교된-비시클릭 카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    d) -X(C1-C6)알킬, -X(C1-C6)할로알킬, -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 X(C1-C6)알킬 및 -X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 -X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    e) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    f) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
    g) -C(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되거나;
    또는 R5a 및 R6a, R6a 및 R7a, R7a 및 R8a, R1 및 R8, R1 및 R2 또는 R1 및 R13 중 임의의 것은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클은 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
    또는 R5 및 R6, R6 및 R7 또는 R7 및 R8 중 임의의 것은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 또는 Z8 기로 치환되고, 여기서 2개의 Z7 기가 동일한 원자 상에 있는 경우에, 2개의 Z7 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하거나;
    또는 R1 및 R8, R1 및 R2 또는 R1 및 R13 중 임의의 것은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 5 또는 6-원 카르보사이클 또는 4, 5, 6 또는 7-원 헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 또는 Z8 기로 치환되고; 여기서 2개의 Z7 기가 동일한 원자 상에 있는 경우에, 2개의 Z7 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    X는 독립적으로 O, -C(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -SO2 -, -(C1-C6)알킬O-, -(C1-C6)알킬C(O)-, -(C1-C6)알킬C(O)O-, -(C1-C6)알킬S-, -(C1-C6)알킬S(O)- 및 -(C1-C6)알킬SO2-로부터 선택되고;
    각각의 Z1은 독립적으로 할로, -NO2, -OH, =NORa, -SH, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, -(C3-C7)할로카르보사이클, -아릴, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -S(C2-C6)알키닐, -S(C1-C6)할로알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C2-C6)알케닐, -S(O)(C2-C6)알키닐, -S(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -S(O)아릴, -S(O)카르보사이클, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알키닐, -SO2(C1-C6)할로알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2NRcRd, -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -OS(O)2Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd 및 -OC(O)NRcRd로부터 선택되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Z1의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(C3-C7)할로카르보사이클, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
    각각의 Z2는 독립적으로 -NO2, -CN, 스피로-헤테로사이클, 가교된-헤테로사이클, 스피로-비시클릭 카르보사이클, 가교된-비시클릭 카르보사이클, NRaSO2(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
    각각의 Z3은 독립적으로 -NO2, -CN, -OH, 옥소, =NORa, 티옥소, -아릴, -헤테로사이클, -헤테로아릴, (C3-C7)카르보사이클, -(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O할로(C3-C7)카르보사이클, -O아릴, -O헤테로사이클, -O헤테로아릴, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, SO2아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2헤테로아릴, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
    각각의 Z4는 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, -할로(C1-C6)알킬, -NO2, -CN, -OH, 옥소, =NORa, 티옥소, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O헤테로사이클, -O헤테로아릴, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, SO2아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2헤테로아릴, -NRaRb, -NRaC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
    각각의 Z5는 독립적으로 -NO2, -CN, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -NRaSO2(C1-C6)알킬, -NRaSO2(C2-C6)알케닐, -NRaSO2(C2-C6)알키닐, -NRaSO2(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2헤테로사이클, -NRaC(O)알킬, -NRaC(O)알케닐, -NRaC(O)알키닐, -NRaC(O)(C3-C7)카르보사이클, -NRaC(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaC(O)아릴, -NRaC(O)헤테로아릴, -NRaC(O)헤테로사이클, NRaC(O)NRcRd 및 NRaC(O)ORb로부터 선택되고;
    각각의 Z6은 독립적으로 -NO2, -CN, -NRaRa, NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, -(C3-C7)할로카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O할로(C1-C6)알킬, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C1-C6)할로알킬, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)할로(C1-C6)알킬, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2할로(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2NRcRd, -NRaSO2(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
    각각의 Z7은 독립적으로 -NO2, =NORa, -CN, -(C1-C6)알킬-Z12, -(C2-C6)알케닐-Z12, -(C2-C6)알케닐OH, -(C2-C6)알키닐-Z12, -(C2-C6)알키닐-OH, -(C1-C6)할로알킬-Z12, -(C1-C6)할로알킬OH, -(C3-C7)카르보사이클-Z12, -(C3-C7)카르보사이클OH, (C3-C7)할로카르보사이클, -(C1-C6)알킬NRcRd, -(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O(C1-C6)알킬-Z12, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O(C1-C6)알킬NRcRd, -O(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -O(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S(C1-C6)알킬-Z12, -S(C2-C6)알케닐, -S(C2-C6)알키닐, -S(C1-C6)할로알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S(C1-C6)알킬NRcRd, -S(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -S(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C2-C6)알케닐, -S(O)(C2-C6)알키닐, -S(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -S(O)(C1-C6)알킬NRcRd, -S(O)(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -S(O)(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알키닐, -SO2(C1-C6)할로알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬NRcRd, -SO2(C1-C6)알킬NRaC(O)Ra, -SO2(C1-C6)알킬NRaSO2Ra, -SO2NRcRd, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -OS(O)2Ra, -C(O)NRcRd 및 -OC(O)NRcRd로부터 선택되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Z7의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
    각각의 Z8은 독립적으로 -NO2 및 -CN으로부터 선택되고;
    각각의 Z9는 독립적으로 -(C1-C6)알킬 및 -O(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
    각각의 Z10은 독립적으로
    i) 할로, 옥소, 티옥소, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C6)알킬-, -OH, -O(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)할로알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2;
    ii) (C1-C6)알킬 (-OH, -O-(C1-C6)할로알킬 또는 -O-(C1-C6)알킬로 임의로 치환됨); 및
    iii) 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (상기 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 할로, (C1-C6)알킬 또는 COOH로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되고;
    각각의 Z11은 독립적으로 Z10, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-C4)알킬, -C(=O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(=O)-아릴, -C(=O)-헤테로사이클 및 -C(=O)-헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 Z12는 독립적으로 -NO2, =NORa, 티옥소, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (C3-C7)할로카르보사이클, (C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)카르보사이클, -O할로(C3-C7)카르보사이클, -O아릴, -O헤테로사이클, -O헤테로아릴, -S(C1-C6)알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S할로(C3-C7)카르보사이클, -S아릴, -S헤테로사이클, -S헤테로아릴, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)할로(C3-C7)카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로사이클, -S(O)헤테로아릴, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2헤테로아릴, -NRaRa, -NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클 및 -NRaSO2O아릴로부터 선택되고;
    각각의 Z13은 독립적으로 -NO2, -OH, =NORa, -SH, -CN, -(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -O(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)할로알킬, -O(C3-C7)카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -O아릴, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -S(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -S(C2-C6)알키닐, -S(C1-C6)할로알킬, -S(C3-C7)카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S아릴, -S헤테로아릴, -S헤테로사이클, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)(C2-C6)알케닐, -S(O)(C2-C6)알키닐, -S(O)(C1-C6)할로알킬, -S(O)(C3-C7)카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)아릴, -S(O)헤테로아릴, -S(O)헤테로사이클, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알키닐, -SO2(C1-C6)할로알킬, -SO2(C3-C7)카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2아릴, -SO2헤테로아릴, -SO2헤테로사이클, -SO2NRcRd, -NRcRd, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRcRd, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -OS(O)2Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd 및 -OC(O)NRcRd로부터 선택되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Z13의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, (C3-C7)할로카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
    각각의 Z14는 독립적으로 -NO2, =NORa, -CN, -(C3-C7)할로카르보사이클, -O(C3-C7)할로카르보사이클, -S(C3-C7)할로카르보사이클, -S(O)(C3-C7)할로카르보사이클, -SO2(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2O아릴 및 -OS(O)2Ra로부터 선택되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Z14의 임의의 -(C3-C7)할로카르보사이클은 1개 이상의 할로겐, -OH, -ORb, -CN, -NRaC(O)2Rb, -헤테로아릴, -헤테로사이클, -O헤테로아릴, -O헤테로사이클, -NH헤테로아릴, -NH헤테로사이클 또는 -S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬-이고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Ra의 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐, OH 및 시아노에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬-, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬-이고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Rb의 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐, OH 및 시아노에 의해 임의로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬-, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 헤테로아릴(C1-C6)알킬-로부터 선택되고, 여기서 단독의 또는 기의 일부로서의 Rc 또는 Rd의 임의의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐, OH 및 시아노에 의해 임의로 치환되거나; 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 Rc 및 Rd의 임의의 헤테로사이클은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1개 이상의 할로겐, OH 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Re는 독립적으로 -ORa, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)카르보사이클은 1개 이상의 Z6에 의해 치환되고, 1개 이상의 Z1, (C2-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 (C2-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 1개 이상의 Z1; 및 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상의 Z5에 의해 치환되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 -Rg, -ORa, -(C1-C6)알킬-Z6, -SO2Rg, -C(O)Rg, C(O)ORg 및 -C(O)NReRg로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 독립적으로 H, -ORa, (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Rg의 임의의 (C1-C6)알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 -O(C1-C6)알킬이고, 여기서 R3의 임의의 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐이 -O(C1-C6)알킬, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, R3'가 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3이 -O(C1-C6)알킬이고, R3'가 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로, H 또는 -CH3인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ih의 화합물인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ih>
    Figure pct00489
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ik의 화합물인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ik>
    Figure pct00490
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    a) 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 임의의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환됨);
    b) (C3-C14)카르보사이클 (여기서, (C3-C14)카르보사이클은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Z1 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 임의로 (C3-C7)카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성함); 및
    c) 아릴, 헤테로아릴, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴, 스피로-헤테로사이클, 융합된-헤테로사이클 및 가교된-헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    a) 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 임의의 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환됨); 및
    b) 아릴, 헤테로아릴 및 융합된-헤테로사이클 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 융합된-헤테로사이클은 각각 독립적으로 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    a) 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, -OH, -O(C1-C6)알킬, -SH, -S(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 및 -N((C1-C6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 (C1-C6)알킬은 히드록시, -O(C1-C6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환됨); 및
    b) 융합된-헤테로사이클 (여기서, 융합된-헤테로사이클은 1개 이상의 Z7 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00491
    인 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00492
    인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
    a) H, 할로, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
    b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
    c) -C(=O)-R11, -C(=O)-O-R11, -O-R11, -S-R11, -S(O)-R11, -SO2-R11, -(C1-C6)알킬-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-R11, -(C1-C6)알킬-C(=O)-O-R11, -(C1-C6)알킬-O-R11, -(C1-C6)알킬-S-R11, -(C1-C6)알킬-S(O)-R11 및 -(C1-C6)알킬-SO2-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
    d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-O-C(=O)-N(R9)R10 및 -(C1-C6)알킬-SO2-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
    e) -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -O-(C1-C6)알킬-Z13, -S-(C1-C6)알킬-Z13, -S(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -SO2-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-Z14, -(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-C(O)-O(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-Z13, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-S(O)-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알키닐-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)할로카르보사이클, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2O(C3-C7)카르보사이클, -NRaSO2O아릴, -(C2-C6)알케닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알케닐-아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알케닐-헤테로사이클, -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클, -(C2-C6)알키닐-아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로아릴, -(C2-C6)알키닐-헤테로사이클, -(C3-C7)카르보사이클-Z1 또는 -할로(C1-C6)알킬-Z3 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    f) -X(C1-C6)알킬, X(C1-C6)할로알킬, X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클 (여기서, 임의의 X(C1-C6)알킬 및 X(C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 임의의 X(C2-C6)알케닐, -X(C2-C6)알키닐 및 -X(C3-C7)카르보사이클은 1개 이상의 Z4 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    g) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    h) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -X아릴, -X헤테로아릴 및 -X헤테로사이클 (여기서, 단독의 또는 기의 일부로서의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    i) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 각각 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
    j) -NReRf, -C(O)NReRf, -OC(O)NReRf, -SO2NReRf, -(C1-C6)알킬-NReRf, -(C1-C6)알킬C(O)-NReRf, -(C1-C6)알킬-O-C(O)-NReRf 및 -(C1-C6)알킬-SO2NReRf (여기서, 각각의 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
    a) H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
    b) (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 (여기서, 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
    c) -C(=O)-O-R11, -O-R11, -(C1-C6)알킬-R11 및 -(C1-C6)알킬-O-R11 (여기서, 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
    d) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -(C1-C6)알킬-N(R9)R10 (여기서, 각각의 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 R11, -(C1-C6)알킬-R11, -SO2-R11, -C(=O)-R11, -C(=O)OR11 및 -C(=O)N(R9)R11로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
    e) -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴 (여기서, 임의의 -(C2-C6)알키닐-(C3-C7)카르보사이클 및 -(C2-C6)알키닐-아릴은 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    f) -X(C1-C6)알킬 (여기서, -X(C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z3 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환되고, 여기서 X는 O임);
    g) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    h) 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 (여기서, 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    i) (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 (여기서, 임의의 (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)카르보사이클, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐은 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
    j) -NReRf, -C(O)NReRf 및 -(C1-C6)알킬-NReRf (여기서, -(C1-C6)알킬-NReRf는 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
    a) H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)할로알킬;
    b) (C2-C6)알키닐 및 아릴 (여기서, 아릴은 1개 이상의 Z10 기로 임의로 치환됨);
    c) (C1-C6)알킬 (여기서, (C1-C6)알킬은 1개 이상의 Z2 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨);
    d) 아릴 (여기서, 아릴은 1개 이상의 Z5 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨); 및
    e) (C1-C6)할로알킬 (여기서, (C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
    a) (C1-C6)할로알킬; 및
    b) (C1-C6)할로알킬 (여기서, (C1-C6)할로알킬은 1개 이상의 Z6 기로 치환되고, 1개 이상의 Z1 기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R7이
    Figure pct00493

    Figure pct00494

    Figure pct00495
    인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    Figure pct00496

    Figure pct00497

    Figure pct00498

    Figure pct00499

    Figure pct00500

    Figure pct00501

    Figure pct00502

    Figure pct00503

    Figure pct00504

    Figure pct00505
    로부터 선택된 화합물 및 그의 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  22. 포유동물에게 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제21항에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 방법.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 의학적 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 바이러스의 증식 또는 AIDS의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키는 치유적 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 포유동물에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS 또는 ARC 증상의 발병을 지연시키기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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