CN102124011A

CN102124011A - 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂

Info

Publication number: CN102124011A
Application number: CN2008801247470A
Authority: CN
Inventors: 丽贝卡·J·卡森; 李·费德; 斯蒂芬·卡瓦伊; 瑟奇·兰德里; 尤拉·S·特桑特里佐斯; 克里斯琴·布罗丘; 塞巴斯蒂恩·莫琳; 马修·帕里希恩; 布鲁诺·西莫尼厄
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Gillion asia LLC; Gilead Sciences Inc
Priority date: 2007-11-15
Filing date: 2008-11-03
Publication date: 2011-07-13
Also published as: US7956068B2; EP2220095A4; ES2402322T3; AU2008323561A1; EP2220095B1; JP2011503117A; EP2574610A1; CL2008003405A1; RU2010123989A; WO2009062288A1; RU2503679C2; US20100305115A1; CA2705312C; KR20100108337A; AR069334A1; NZ585297A; TW200920363A; AU2008323561B2; BRPI0819328A8; MX2010005292A

Abstract

本发明涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的式(I)化合物、组合物和用途，其中c、X、Y、R²、R³、R⁴和R⁶均如本文所定义。具体地，本发明提供了HIV整合酶的新抑制剂、包含此类化合物的药物组合物和利用这些化合物治疗HIV感染的方法。

Description

人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂

相关申请

本申请要求2007年11月15日提出的美国系列申请60/988342的优先权，将其在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。具体地，本发明提供HIV复制的新抑制剂，包含此类化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗HIV感染的方法。更具体地，本发明提供HIV整合酶的新抑制剂，包含此类化合物的药物组合物，以及使用这些化合物以降低HIV复制和治疗HIV感染的方法。

发明背景

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)，特别是HIV-1菌株所引起的。对于HIV感染，当前大部分许可的疗法以病毒反转录酶和蛋白酶为靶标。还存在一种靶向gp41以抑制病毒进入的经许可药物，与一种靶向整合酶的经许可药物。在反转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂种类内，存在HIV对现存药物的抗药性问题。因此，发现并开发新的抗逆转录病毒化合物是重要的。

发明内容

本发明提供具有抗HIV复制抑制活性的一系列新化合物。此外，本发明的代表性化合物具有在细胞为基础的HIV复制测试中作为抑制剂的活性。本发明化合物具有对HIV整合酶的亲和力。因此，本发明化合物可用于抑制HIV整合酶的活性，且可用以降低HIV复制。本发明的其它目的对本领域技术人员可从下面说明书与实施例中得到。

本发明的一方面提供式(I)化合物的异构体、外消旋体、对映异构体或

非对映异构体：

其中

-------表示单键或双键；

X为S或CR⁵；

Y为S或CR⁷；

其中X或Y之一为S；

R²、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自：

a)卤素；

b)R⁸、-C(＝O)-R⁸、-C(＝O)-O-R⁸、-O-R⁸、-S-R⁸、SO-R⁸、-SO₂-R⁸、-(C_1-6)亚烷基-R⁸、-(C_1-6)亚烷基-C(＝O)-R⁸、-(C_1-6)亚烷基-C(＝O)-O-R⁸、-(C_1-6)亚烷基-SO-R⁸或-(C_1-6)亚烷基-SO₂-R⁸、-(C_1-6)亚烷基-O-R⁸或-(C_1-6)亚烷基-S-R⁸；

其中R⁸在各种情况下独立地选自H、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、芳基和Het；

且

其中各芳基和Het任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：

i)卤素、氧代基团、硫代基团、(C_2-6)烯基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、-OH、-O(C_1-6)烷基、-O(C_1-6)卤代烷基、-SH、-S(C_1-6)烷基、-SO(C_1-6)烷基、-SO₂(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基和-N((C_1-6)烷基)₂；

ii)(C_1-6)烷基，其任选被-OH、-O-(C_1-6)卤代烷基或-O-(C_1-6)烷基取代；和

iii)芳基或Het，其中各芳基和Het任选被卤素或(C_1-6)烷基取代；和

c)-N(R⁹)R¹⁰、-C(＝O)-N(R⁹)R¹⁰、-O-C(＝O)-N(R⁹)R¹⁰、-SO₂-N(R⁹)R¹⁰、-(C_1-6)亚烷基-N(R⁹)R¹⁰、-(C_1-6)亚烷基-C(＝O)-N(R⁹)R¹⁰、-(C_1-6)亚烷基-O-C(＝O)-N(R⁹)R¹⁰或-(C_1-6)亚烷基-SO₂-N(R⁹)R¹⁰；

其中

R⁹在各种情况下独立地选自H、(C_1-6)烷基和(C_3-7)环烷基；且

R¹⁰在各种情况下独立地选自R⁸、-(C_1-6)亚烷基-R⁸、-SO₂-R⁸、-C(＝O)-R⁸、-C(＝O)OR⁸和-C(＝O)N(R⁹)R⁸；其中R⁸与R⁹如上所定义；

R³为(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤代烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、芳基-(C_1-6)烷基-、Het-(C_1-6)烷基-或-W-R³¹，且键c为单键；或

R³为(C_1-6)烷叉基，且键c为双键；

其中W为O或S，且R³¹为(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤代烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、(C_3-7)环烷基、芳基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、芳基-(C_1-6)烷基-或Het-(C_1-6)烷基-；

其中各(C_1-6)烷叉基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤代烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、芳基-(C_1-6)烷基-、Het-(C_1-6)烷基-和-W-R³¹任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C_1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基团和-O(C_1-6)烷基；

R⁴为芳基或Het，其中各芳基和Het任选被1至5个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、-OH、-O(C_1-6)烷基、-SH、-S(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基和-N((C_1-6)烷基)₂；其中该(C_1-6)烷基任选被羟基、-O(C_1-6)烷基、氰基或氧代基团取代；

且

其中Het为4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香杂环，其具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子，或7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香杂多环，其在任何可能的位置具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在，从而其再与氧原子键接形成N-氧化物，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在，从而其再与一个或两个氧原子键接形成基团SO或SO₂；

或其盐或酯。

本发明的另一方面提供式(I)化合物或其可药用盐或酯，其用作药物。

本发明的另一方面提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯，以及一种或多种可药用载体。

根据该方面的实施方案，本发明的药物组合物还包含至少一种其他的抗病毒剂。

本发明还提供了如上述所述的药物组合物在已经感染或处于感染风险的哺乳动物中的治疗HIV感染的用途。

本发明的另一方面涉及一种在已经感染或处于感染风险的哺乳动物中的治疗HIV感染的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物、其可药用盐或酯，或上述的组合物。

本发明的另一方面涉及一种在已经感染或处于感染风险的哺乳动物中的治疗HIV感染的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他的抗病毒剂的组合；或它们的组合物。

如本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或酯在已经感染或处于感染风险中的哺乳动物中治疗HIV感染的用途也包括在本发明的范围内。

本发明的另一方面提供如本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或酯在制备用于在已经感染或处于感染风险中的哺乳动物中治疗HIV感染的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及制品，其包括有效治疗HIV感染的组合物；以及包装材料，该包装材料包括有指示该组合物可用于治疗HIV感染的标签；其中该组合物包含本发明的式(I)化合物或其可药用盐或酯。

本发明的另一方面涉及一种抑制HIV复制的方法，该方法包括在抑制HIV复制的条件下，将病毒暴露于有效量的式(I)化合物或其盐或其酯。

进一步包含在本发明的范围内的为式(I)化合物抑制HIV整合酶活性的用途。

式(I)化合物或其盐或其酯用以抑制HIV复制的用途也包括在本发明的范围内。

发明详述

定义

除非另有说明，本文在此使用下列定义：

除非另有说明，本文所用的术语“取代基”是指原子、原子团或基团，其可键结至碳原子、杂原子或可形成其分子或片段的一部分的任何其他原子，否则将与至少一个氢原子键结。在具体分子或其片段的范围中提及的取代基可为那些产生化学上稳定的化合物的取代基，如本领域技术人员所了解的那些。

本文所用的术语“(C_1-n)烷基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含1至n个碳原子的非环状、直链或支链烷基。“(C_1-6)烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基和己基。简写Me代表甲基，Et代表乙基，Pr代表丙基，iPr代表1-甲基乙基，Bu代表丁基且tBu代表1，1-二甲基乙基。

本文所用的术语“(C_1-n)亚烷基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含有1至n个碳原子的非环状、直链或支链二价烷基。“(C_1-6)亚烷基”包括但不限于-CH₂-、-CH₂CH₂-、

本文所用的术语“(C_1-n)烷叉基(alkylidene)”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含有1至n个碳原子的非环状、直链或支链烷基，其通过双键结合至分子或其片段，作为其取代基。“(C_1-6)烷叉基”包括但不限于CH₂＝、CH₃CH＝、CH₃CH₂CH＝、

基团。除非另有说明，否则应明了术语“(C_2-n)烷叉基”在可能的情况下包括个别的立体异构体，包括但不限于(E)与(Z)异构体，及其混合物。当(C_2-n)烷叉基被取代时，除非另有说明，应当理解为取代在其任何碳原子(否则其会带有氢原子)上，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。

本文所用术语“(C_2-n)烯基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含2至n个碳原子且其中至少2个碳原子彼此通过双键键结的不饱和的、非环状的直链或支链基团。此类基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另有说明，否则术语“(C_2-n)烯基”应理解为包括可能的单个立体异构体，包括但不限于(E)和(Z)异构体，及其混合物。当(C_2-n)烯基被取代时，除非另有说明，应当理解为取代在其任何碳原子(否则其会带有氢原子)上，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。

本文所用的术语“(C_2-n)炔基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含有2至n个碳原子且其至少2个碳原子彼此通过叁键键结的不饱和的、非环状的直链或支链基团。此类基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基。当(C_2-n)炔基被取代时，除非另有说明，应当理解为取代在其任何碳原子(否则其会带有氢原子)上，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。

本文所用的术语“(C_3-m)环烷基”(其中m为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含有3至m个碳原子的环烷基，且包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

本文所用的术语“(C_3-m)环烷基-(C_1-n)烷基-”(其中n和m均为整数)，单独或与其他基团组合时，是指本身被如上定义的含有3至m个碳原子的环烷基取代的如上定义的具有1至n个碳原子的烷基。(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、1-环己基乙基和2-环己基乙基。当(C_3-m)环烷基-(C_1-n)烷基-被取代时，应当理解为取代基可与其环烷基或烷基部分或二者连接，除非另有说明，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。

本文所用的术语“芳基”，单独或与其他基团组合时，是指含有6个碳原子的单芳香碳环基团，其可再与第二个芳香的、饱和的或不饱和的5-或6-元碳环稠合。芳基包括但不限于芳基、茚满基、茚基、1-萘基、2-萘基、四氢萘基和二氢萘基。

本文所用的术语“芳基-(C_1-n)烷基-”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指本身被上述定义的芳基取代的上述定义的具有1至n个碳原子的烷基。芳基-(C_1-n)烷基-的实例包括但不限于苯甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基和苯基丙基。当芳基-(C_1-n)烷基-被取代时，应当理解为取代基可与其芳基或烷基部分或二者连接，除非另有说明，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。

本文所用的术语“碳环”，单独或与其他基团组合时，是指芳香的或非芳香的，饱和的或不饱和的环状化合物，其中所有的环原子为碳原子。碳环可含有5或6个碳原子，且可再与第二个5-或6-元碳环基团(其可为芳香的、饱和的或不饱和的)稠合。碳环可以被取代。当碳环被取代时，应当理解为取代基可与任何碳原子连接，否则其带有氢原子，除非另有说明，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。

本文所用术语“Het”，单独或与其他基团组合时，是指具有1-4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香的杂环，或若可能地具有1-5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环；其中各N杂原子(独立地且若可能)可以以氧化状态存在，从而再与氧原子键结形成N-氧化物，且其中各S杂原子(独立地且若可能)可以以氧化状态存在，从而再与1或2个氧原子键结形成基团SO或SO₂，除非另有说明。当Het基被取代时，应当理解为取代基可与其任何碳原子或杂原子(否则其会带有氢原子)连接，除非另有说明，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。

除非另有说明，本文所用的术语“Het-(C_1-n)烷基-”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指本身被上述定义的Het取代基所取代的上述定义的具有1至n个碳原子的烷基。Het-(C_1-n)烷基-的实例包括但不限于噻吩基甲基、呋喃基甲基、哌啶基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、喹啉基丙基等，当Het-(C_1-n)烷基-被取代时，应当理解为取代基可与其Het或烷基部分或二者连接，除非另有说明，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。

本文所用的术语“杂原子”是指O、S或N。

除非另有说明，本文所用的术语“杂环(heterocycle)”，单独或与其他基团组合时，是指含有1-4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的3-至7-元饱和的、不饱和的或芳香的杂环；或通过从其中除去氢原子而衍生的单价基团。此类杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噻唑烷、噁唑烷、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、氮杂

、二氮杂

、吡喃、1，4-二噁烷、4-吗啉、4-硫吗啉、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪和嘧啶，及其饱和的、不饱和的和芳香的衍生物。

除非另有说明，本文所用的术语“杂多环”，单独或与其他基团组合时，是指与一或多个其他环(包括碳环、杂环或任何其他环)稠合的上述定义的杂环；或通过从其中除去氢原子而衍生的单价基团。此类杂多环的实例包括但不限于吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氧杂环戊烯(benzodioxole)、苯并二氧杂环己二烯(benzodioxane)、苯并噻唑、喹啉、异喹啉和二氮杂萘，及其饱和的、不饱和的和芳香的衍生物。

本文所用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。

本文所用的术语“(C_1-n)卤代烷基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基置换的上述定义的具有1至n个碳原子的烷基。(C_1-n)卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。

本文可互换使用的术语“-O-(C_1-n)烷基”或“(C_1-n)烷氧基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指氧原子进一步键结至如上所定义的具有1至n个碳原子的烷基。-O-(C_1-n)烷基的实例包括但不限于甲氧基(CH₃O-)、乙氧基(CH₃CH₂O-)、丙氧基(CH₃CH₂CH₂O-)、1-甲基乙氧基(异-丙氧基；(CH₃)₂CH-O-)和1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基；(CH₃)₃C-O-)。当-O-(C_1-n)烷基被取代时，应当理解为在其(C_1-n)烷基部分上取代，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，正如本领域技术人员所了解的那样。

术语“-O-(C_1-n)卤代烷基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是指氧原子进一步结合至如上文定义的具有1至n个碳原子的卤代烷基。当-O-(C_1-n)卤代烷基被取代时，应当理解为在其(C_1-n)烷基部分上取代。

本文可互换使用的术语“-S-(C_1-n)烷基”或“(C_1-n)烷硫基”(其中n为整数)，单独或与其他基团组合时，是硫原子进一步键结至如上所定义的具有1至n个碳原子的烷基。-S-(C_1-n)烷基的实例包括但不限于甲硫基(CH₃S-)、乙硫基(CH₃CH₂S-)、丙硫基(CH₃CH₂CH₂S-)、1-甲基乙基硫基(异丙基硫基；(CH₃)₂CH-S-)和1，1-二甲基乙基硫基(叔丁基硫基；(CH₃)₃C-S-)。当-S-(C_1-n)烷基或其氧化的衍生物(如-SO-(C_1-n)烷基或-SO₂-(C_1-n)烷基)被取代时，应当理解为在其(C_1-n)烷基部分上取代，从而该取代会产生化学上稳定的化合物，正如本领域技术人员所了解的那样。

本文所用的术语“氧代基团(oxo)”是指作为取代基通过双键与碳原子连接的氧原子(＝O)。

本文所用的术语“硫代基团(thioxo)”是指作为取代基通过双键与碳原子连接的硫原子(＝S)。

本文所用的术语“氰基”，是指作为取代基通过叁键连接至氮原子的碳原子。

本文所用的术语“COOH”是指羧基(-C(＝O)-OH)。本领域的技术人员熟知的是该羧基可被等价官能团所替代。本发明所包括的等价官能团的实例包括但不限于酯、酰胺、酰亚胺、硼酸、膦酸、磷酸、四唑、三唑、N-酰基磺酰胺(RCONHSO₂NR₂)和N-酰基氨磺酰(RCONHSO₂R)。

本文所用的术语“等价官能团(functional group equivalent)”是指可置换另一个具有类似电子、杂化或键合性质的原子或基团的原子或基团。

本文所用的术语“保护基团”是指可在合成转化期间使用的保护基团，包括但不限于列于Greene的“Protective Groups in Organic Chemistry”，JohnWiley&Sons，New York(1981)和其最近版本中的实例，将其在此引入作为参考。

下列符号

用于子-式中表示与所定义的分子的其余部分连接的化学键。

本文所用的术语“其盐”是指本发明化合物的任何酸和/或碱加成盐，包括但不限于其可药用盐。

本文所用的术语“可药用盐”是指本发明化合物的盐，其在合理的医学判断范围内适于与人和低等动物的组织接触而不会有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并具有合理的效益/风险比，通常为水或油可溶或可分散的，且对其预期的用途有效。该术语包括可药用酸加成盐和可药用碱加成盐。适宜的盐示于例如S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，pp.1-19中，将其在此引入作为参考。

本文所用的术语“可药用酸加成盐”是指那些保持游离碱的生物效力和性质且不为生物学上或者其他不需要的与无机酸或有机酸形成的盐，无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸(sulfamic acid)、硝酸、磷酸等，有机酸包括但不限于乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸(glycerophosphoric acid)、半硫酸(hemisulfic acid)、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、羧基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲基苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘甲酸(pamoic acid)、果胶酸(pectinicacid)、苯基乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、酒石酸、对-甲苯磺酸、十一烷酸等。

本文所用的术语“可药用碱加成盐”是指那些保持游离酸的生物效力和性质且不为生物学上或者其他不需要的与无机碱形成的盐，该无机碱包括但不限于氨、或铵或金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。尤其优选的为铵、钾、钠、钙和镁盐。由可药用有机无毒性碱衍生的盐包括但不限于与下列的碱所形成盐：伯胺、仲胺和叔胺、季胺化合物、取代的胺包含天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精胺酸、组胺酸、咖啡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、二苯羟甲胺(1-ephenamine)、N，N’-二苄基乙二胺、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒性碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

本文所用的术语“其酯”是指本发明化合物的任一酯，在分子中任一-COOH取代基被-COOR取代基所置换，其中酯的R部分为形成稳定酯基团的任何含碳基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其各自任选进一步被取代。术语“其酯”包括但不限于其可药用酯。

本文所用的术语“可药用酯”是指本发明化合物的酯，其中分子的任一-COOH取代基被-COOR取代基所置换，其中酯的R部分选自：烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丁基)；烷氧基烷基(包括但不限于甲氧基甲基)；酰氧基烷基(包括但不限于乙酰氧基甲基)；芳烷基(包括但不限于苄基)；芳氧基烷基(包括但不限于苯氧基甲基)；和任选被卤素、(C_1-4)烷基或(C_1-4)烷氧基取代的芳基(包括但不限于苯基)。其他适宜的酯可见于Design of Prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)中，将其在此引入作为参考。此类可药用酯当注射到哺乳动物内时通常会于体内水解，且转化为酸形式的本发明化合物。关于上述的酯，除非另有说明，否则存在的任一烷基基团优选含有1至16个碳原子，更优选1至6个碳原子。此类酯中存在的任何芳基基团优选包括苯基。尤其是酯可为(C_1-16)烷酯、未取代的苄基酯或被至少一个卤素、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苄基酯。

本文所用的术语“哺乳动物”包括人以及容易感染HIV的非人哺乳动物。非人哺乳动物包括但不限于饲养动物如牛、猪、马、狗、猫、兔子、大鼠和小鼠，以及非饲养动物。

本文所用的“治疗”是指给药本发明的化合物或组合物，以减轻或消除HIV感染的症状和/或降低患者的病毒负荷。术语“治疗”也包括对暴露于病毒后但在出现疾病症状前，和/或在血液中检测到病毒之前向个体给药本发明的化合物或组合物，以避免出现疾病的症状和/或避免病毒在血液中达到可检测的量，以及给药本发明化合物或组合物，以防止HIV从母亲至婴儿的出生前后传递，其通过向母亲在生产前并在出生最初几天内给药于婴儿。

本文所用的术语“抗病毒剂”是指有效抑制哺乳动物中的病毒的形成和/或复制的药剂，包括但不限于干扰哺乳动物中病毒的形成和/或复制所需的宿主或病毒机制的药剂。

本文所用的术语“HIV复制的抑制剂”是指能够降低或消除HIV在宿主细胞中复制的能力的药物，无论在体外(in vitro)、活体外(ex vivo)或体内(invivo)。

本文中可交换使用的术语“HIV整合酶”或“整合酶”是指被1型人类免疫缺陷病毒编码的整合酶。

术语“治疗有效量”是指当向有此需要的患者给药本发明化合物时，其足有效治疗疾病状态、病症或障碍(该化合物对其有用)的量。该量将足以引起组织系统或患者的生物学或医学响应(其由研究人员或临床医师所寻求)。构成治疗有效量的本发明化合物的量会变化，其依赖于一些因素，如化合物及其生物学活性、用于给药的组合物、给药时间、给药途径、化合物的排泄速率、治疗持续时间、正在治疗的疾病状态或障碍及其严重性、与本发明化合物组合或同时使用的药物，和患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食。该治疗有效量可例行性地由本领域技术人员根据其自有知识、现有技术状态和本公开所确定。

优选的实施方案

在下述优选的实施方案中，详细描述根据本发明式(I)化合物的基团与取代基：

核心：

核心-A：在该实施方案中，本发明化合物以式(Ia)表示：

其中c、X、Y、R²、R³、R⁴和R⁶均如本文所定义。

本领域技术人员显而易见的是，当键c为单键时，结合至-COOH与R³取代基的碳原子可以两种可能的立体化学构型存在，如下文式(Ib)与(Ic)中所示：

其中X、Y、R²、R³、R⁴和R⁶均如本文所定义。

已发现式(Ib)化合物与(Ic)化合物相比具有改善的活性。

核心-B：因此，在一个实施方案中，本发明化合物以式(Ib)表示：

其中X、Y、R²、R³、R⁴和R⁶均如本文所定义。

核心-C：在另一个实施方案中，本发明化合物以式(Ic)表示：

其中X、Y、R²、R³、R⁴和R⁶均如本文所定义。

核心-D：在另一个实施方案中，本发明化合物以式(Id)表示：

其中c、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶均如本文所定义。

本领域技术人员显而易见的是，当键c为单键时，结合至-COOH与R³取代基的碳原子可以两种可能的立体化学构型存在，如下文式(Ie)与(If)中所示：

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶均如本文所定义。

核心-E：在另一个实施方案中，本发明化合物以式(Ie)表示：

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶均如本文所定义。

核心-F：在另一个实施方案中，本发明化合物以式(If)表示：

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶均如本文所定义。

核心-G：在另一个实施方案中，本发明化合物以式(Ig)表示：

其中c、R²、R³、R⁴、R⁶和R⁷均如本文所定义。

本领域技术人员显而易见的是，当键c为单键时，结合至-COOH与R³取代基的碳原子可以两种可能的立体化学构型存在，如下文式(Ih)与(Ii)中所示：

其中R²、R³、R⁴、R⁶和R⁷均如本文所定义。

核心-H：在一个实施方案中，本发明化合物以式(Ih)表示：

其中R²、R³、R⁴、R⁶和R⁷均如本文所定义。

核心-I：在一个替代性实施方案中，本发明化合物以式(Ii)表示：

其中R²、R³、R⁴、R⁶和R⁷均如本文所定义。

如本文所提出核心的任一及各个别定义可与如本文所提出c、X、Y、

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的任一及各个别定义组合。

R²：

R²-A：在一个实施方案中，R2选自：

a)卤素；

且

其中

R⁹在各种情况下独立地选自H、(C_1-6)烷基和(C_3-7)环烷基；且

R¹⁰在各种情况下独立地选自R⁸、-(C_1-6)亚烷基-R⁸、-SO₂-R⁸、-C(＝O)-R⁸、-C(＝O)OR⁸和-C(＝O)N(R⁹)R⁸；其中R⁸与R⁹如上所定义。

R²-B：在一个替代性实施方案中，R²为(C_1-6)烷基或-O(C_1-6)烷基。

R²-C：在另一个实施方案中，R²为(C_1-4)烷基。

R²-D：在另一个实施方案中，R²选自(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、Het、芳基、(C_1-6)烷基-Het和(C_1-6)烷基-芳基。

R²-E：在另一个实施方案中，R²选自(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、(C_1-6)烷基-(C_3-7)环烷基、-S(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基、-N((C_1-6)烷基)₂、Het、芳基、(C_1-6)烷基-Het和(C_1-6)烷基-芳基。

R²-F：在另一个实施方案中，R²为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂或-OCH₃。

R²-G：在另一个实施方案中，R²为-CH₃或-CH₂CH₃。

R²-H：在另一个实施方案中，R²为-CH₃。

如本文所提出R²的任一及各个别定义可与如本文所提出核心、c、X、Y、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的任一及各个别定义组合。

R³：

R³-A：在一个实施方案中，R³为(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤代烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、芳基-(C_1-6)烷基-、Het-(C_1-6)烷基-或-W-R³¹，且键c为单键；或

R³为(C_1-6)烷叉基，且键c为双键；

其中各(C_1-6)烷叉基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤代烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、芳基-(C_1-6)烷基-、Het-(C_1-6)烷基-和-W-R³¹任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C_1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基团和-O(C_1-6)烷基。

R³-B：在一个实施方案中，R³为(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤代烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、芳基-(C_1-6)烷基-或Het-(C_1-6)烷基-；其中各(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤代烷基、(C_2-6)烯基、(C_2-6)炔基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、芳基-(C_1-6)烷基-和Het-(C_1-6)烷基-任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C_1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基团和-O(C_1-6)烷基；且

键c为单键。

R³-C：在另一个实施方案中，R³为(C_1-6)烷基或(C_2-6)烯基；且键c为单键。

R³-D：在一个替代性实施方案中，R³为-W-(C_1-6)烷基、-W-(C_1-6)卤代烷基、-W-(C_2-6)烯基、-W-(C_2-6)炔基、-W-(C_3-7)环烷基、-W-芳基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-W-、芳基-(C_1-6)烷基-W-或Het-(C_1-6)烷基-W-；

其中W为O或S；且

其中各-W-(C_1-6)烷基、-W-(C_2-6)烯基、-W-(C_2-6)炔基、-W-(C_3-7)环烷基、-W-芳基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-W-、芳基-(C_1-6)烷基-W-和Het-(C_1-6)烷基-W-任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C_1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基团和-O(C_1-6)烷基；且

键c为单键。

R³-E：在另一个实施方案中，R³为-O-(C_1-6)烷基、-O-(C_1-6)卤代烷基、-O-(C_2-6)烯基、-O-(C_2-6)炔基、-O-(C_3-7)环烷基、-O-芳基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-O-、芳基-(C_1-6)烷基-O-或Het-(C_1-6)烷基-O-；

其中各-O-(C_1-6)烷基、-O-(C_2-6)烯基、-O-(C_2-6)炔基、-O-(C_3-7)环烷基、-O-芳基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-O-、芳基-(C_1-6)烷基-O-和Het-(C_1-6)烷基-O-任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C_1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基团和-O(C_1-6)烷基；且

键c为单键。

R³-F：在另一个实施方案中，R³为-O(C_1-6)烷基、-O-(C_1-6)卤代烷基、-O-(C_2-6)烯基、-O(C_2-6)炔基、-O-(C_3-7)环烷基、-O-芳基、(C_3-7)环烷基-(C_1-3)烷基-O-或Het-(C_1-3)烷基-O-；

其中Het为5-或6-元杂环，其具有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；且

其中各-O(C_1-6)烷基、-O-(C_3-7)环烷基和Het-(C_1-3)烷基-O-任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C_1-3)烷基、氰基、氧代基团和-O(C_1-6)烷基；且

键c为单键。

R³-G：在另一个实施方案中，R³为-O(C_1-6)烷基、-O-(C_1-6)卤代烷基、-O(C_2-6)烯基、-O(C_2-6)炔基或-O-(C_3-7)环烷基；

其中各-O(C_1-6)烷基与-O-(C_3-7)环烷基任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C_1-3)烷基、氰基、氧代基团和-O(C_1-6)烷基；且

键c为单键。

R³-H：在另一个实施方案中，R³为-O(C_1-4)烷基；其中该-O(C_1-4)烷基任选被1至2个各自独立地选自氰基、氧代基团和-O(C_1-6)烷基的取代基所取代；且

键c为单键。

R³-I：在另一个实施方案中，R³为-OC(CH₃)₃；且键c为单键。

R³-J：在另一个实施方案中，R³选自：

-OCH₃、-OCH₂CH₃、

-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、

-OCH₂CH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)CH₂CH₃、

-OCH₂CH(CH₃)₂、-OC(CH₃)₃、

如本文所提出c与R³的任一及各个别定义可与如本文所提出核心、X、Y、R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的任一及各个别定义组合。

R⁴：

R⁴-A：在一个实施方案中，R⁴为芳基或Het，其中各芳基和Het任选被1至5个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、-OH、-O(C_1-6)烷基、-SH、-S(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基和-N((C_1-6)烷基)₂；其中该(C_1-6)烷基任选被羟基、-O(C_1-6)烷基、氰基或氧代基团取代。

R⁴-B：在一个实施方案中，R⁴为芳基，其任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、-OH、-O(C_1-6)烷基、-SH、-S(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基和-N((C_1-6)烷基)₂；其中该(C_1-6)烷基任选被羟基、-O(C_1-6)烷基、氰基或氧代基团取代。

R⁴-C：在另一个实施方案中，R⁴为苯基，其任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C_1-4)烷基、(C_2-4)烯基、(C_1-4)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、-OH、-O(C_1-4)烷基、-SH、-S(C_1-4)烷基、-NH₂、-NH(C_1-4)烷基和-N((C_1-4)烷基)₂。

R⁴-D：在另一个实施方案中，R⁴为苯基，其任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：F、Cl、Br、NH₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、CH₂F、CF₃和-CH₂CH₂F。

R⁴-E：在另一个实施方案中，R⁴选自：

R⁴-F：在一个替代性实施方案中，R⁴为Het，其任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、-OH、-O(C_1-6)烷基、-SH、-S(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基和-N((C_1-6)烷基)₂；其中该(C_1-6)烷基任选被羟基或-O(C_1-6)烷基取代。

R⁴-G：在另一个替代性实施方案中，R⁴为Het，其任选被1或2个各自独立地选自卤素、(C_1-6)烷基和-O(C_1-6)烷基的取代基所取代；

其中Het为5-或6-元杂环，其具有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；或Het为9-或10-元杂多环，其具有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子。

R⁴-H：在另一个替代性实施方案中，R⁴为芳基或Het，其任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C_1-6)烷基、(C_1-6)卤代烷基、NH₂和-O(C_1-6)烷基；

其中芳基选自：

且

其中Het选自：

R⁴-I：在另一个替代性实施方案中，R⁴选自：

本领域技术人员会认识到，当R⁴取代基对于连接R⁴至核的化学键的旋转轴并非对称取代时，可能存在旋转异构体或阻转异构体(atropisomer)。本发明化合物(其中R⁴取代基对于连接R⁴至核的化学键的旋转轴并非对称取代，且其中结合至-COOH与R³取代基的碳原子为手性，如上文所述)具有两个对称中心、一个手性碳原子和一个不对称旋转轴，且因此阻转异构体将作为非对映异构体存在。但是，个别非对映异构阻转异构体可能或不可能为检测的和/或可分离的，这取决于合成期间于平衡下存在的所形成的各个阻转异构体的相对量，以及对于绕C-4手性轴旋转的立体阻碍程度，且因此，在这些存在的阻转异构体之间的相互转化的速率。一旦分离，个别阻转异构体可为非常稳定的，或快速地或缓慢地彼此相互转化，以形成阻转异构体的平衡混合物。

R⁴-J：在另一个替代性实施方案中，R⁴选自：

R⁴-K：在另一个替代性实施方案中，R⁴选自：

如本文所提出R⁴的任一及各个别定义可与如本文所提出核心、c、X、Y、R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷的任一及各个别定义组合。

R⁵：

R⁵-A：在一个实施方案中，R⁵选自：

a)卤素；

且

其中

R⁹在各种情况下独立地选自H、(C_1-6)烷基和(C_3-7)环烷基；且

R¹⁰在各种情况下独立地选自R⁸、-(C_1-6)亚烷基-R⁸、-SO₂-R⁸、

-C(＝O)-R⁸、-C(＝O)OR⁸和-C(＝O)N(R⁹)R⁸；其中R⁸与R⁹如上所定义。

R⁵-C：在另一个实施方案中，R⁵为(C_1-4)烷基。

R⁵-D：在另一个实施方案中，R⁵为H或(C_1-4)烷基。

R⁵-E：在另一个实施方案中，R⁵为H或CH₃。

R⁵-F：在另一个实施方案中，R⁵为H、(C_1-6)烷基或(C_1-6)卤代烷基。

如本文所提出R⁵的任一及各个别定义可与如本文所提出核心、c、X、Y、R²、R³、R⁴和R⁶的任一及各个别定义组合。

R⁶：

R⁶-A：在一个实施方案中，R⁶选自：

a)卤素；

且

ii)(C_1-6)烷基，其任选被-OH、-O-(C_1-6)卤代烷基或-O-(C_1-6)烷基取代；

其中

R⁹在各种情况下独立地选自H、(C_1-6)烷基和(C_3-7)环烷基；且

R¹⁰在各种情况下独立地选自R⁸、-(C^1-6)亚烷基-R⁸、-SO₂-R⁸、-C(＝O)-R⁸、-C(＝O)OR⁸和-C(＝O)N(R⁹)R⁸；其中R⁸与R⁹如上所定义。

R⁶-B：在另一个实施方案中，R⁶为H、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基或-O(C_1-6)烷基。

R⁶-C：在另一个实施方案中，R⁶为(C_1-4)烷基。

R⁶-D：在另一个实施方案中，R⁶为H或(C_1-4)烷基。

R⁶-E：在另一个实施方案中，R⁶为H或CH₃。

R⁶-F：在另一个实施方案中，R⁶为H、(C_1-6)烷基或(C_1-6)卤代烷基。

如本文所提出R⁶的任一及各个别定义可与如本文所提出核心、c、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷的任一及各个别定义组合。

R⁷：

R⁷-A：在一个实施方案中，R⁷选自：

a)卤素；

且

其中

R⁹在各种情况下独立地选自H、(C_1-6)烷基和(C_3-7)环烷基；且

R⁷-B：在另一个实施方案中，R⁷为H、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基或-O(C_1-6)烷基。

R⁷-C：在另一个实施方案中，R⁷为(C_1-4)烷基。

R⁷-D：在另一个实施方案中，R⁷为H或(C_1-4)烷基。

R⁷-E：在另一个实施方案中，R⁷为H或CH₃。

R⁷-F：在另一个实施方案中，R⁷为H、(C_1-6)烷基或(C_1-6)卤代烷基。

如本文所提出R⁷的任一及各个别定义可与如本文所提出核心、c、X、Y、R²、R³、R⁴和R⁶的任一及各个别定义组合。

本发明优选的亚属实施方案的实例示于下表中，其中各实施方案的各取代基根据上文所提的定义而被定义：

实施方案

核

R²

R³

R⁴

R⁵

R⁶

R⁷

E-1

核-A

R²-B

R³-C

R⁴-B

-

R⁶-D

R⁷-B

E-2

核-A

R²-B

R³-D

R⁴-C

-

R⁶-F

R⁷-A

E-3

核-A

R²-E

R³-B

R⁴-E

-

R⁶-C

R⁷-C

E-4

核-A

R²-B

R³-I

R⁴-E

-

R⁶-F

R⁷-F

E-5

核-A

R²-C

R³-D

R⁴-G

-

R⁶-B

R⁷-B

E-6

核-A

R²-H

R³-I

R⁴-J

-

R⁶-D

R⁷-D

E-7

核-A

R²-H

R³-I

R⁴-J

-

R⁶-E

R⁷-E

实施方案

核

R²

R³

R⁴

R⁵

R⁶

R⁷

E-8

核-A

R²-B

R³-C

R⁴-B

R⁵-E

R⁶-D

-

E-9

核-A

R²-B

R³-D

R⁴-C

R⁵-B

R⁶-F

-

E-10

核-A

R²-E

R³-B

R⁴-E

R⁵-C

R⁶-C

-

E-11

核-A

R²-B

R³-I

R⁴-E

R⁵-C

R⁶-F

-

E-12

核-A

R²-C

R³-D

R⁴-G

R⁵-F

R⁶-B

-

E-13

核-A

R²-H

R³-I

R⁴-K

R⁵-D

R⁶-D

-

E-14

核-A

R²-H

R³-I

R⁴-K

R⁵-E

R⁶-E

-

E-15

核-A

R²-H

R³-I

R⁴-J

R⁵-D

R⁶-D

-

E-16

核-A

R²-H

R³-I

R⁴-J

R⁵-E

R⁶-E

-

E-17

核-B

R²-D

R³-G

R⁴-A

-

R⁶-B

R⁷-F

E-18

核-B

R²-F

R³-B

R⁴-G

-

R⁶-E

R⁷-A

E-19

核-B

R²-C

R³-E

R⁴-D

-

R⁶-C

R⁷-C

E-20

核-B

R²-H

R³-I

R⁴-J

-

R⁶-D

R⁷-D

E-21

核-B

R²-H

R³-I

R⁴-J

-

R⁶-E

R⁷-E

E-22

核-B

R²-D

R³-G

R⁴-A

R⁵-B

R⁶-B

-

E-23

核-B

R²-F

R³-B

R⁴-G

R⁵-A

R⁶-E

-

E-24

核-B

R²-C

R³-E

R⁴-D

R⁵-D

R⁶-C

-

E-25

核-B

R²-H

R³-I

R⁴-J

R⁵-D

R⁶-D

-

E-26

核-B

R²-H

R³-I

R⁴-J

R⁵-E

R⁶-E

-

E-27

核-B

R²-H

R³-I

R⁴-K

R⁵-D

R⁶-D

-

E-28

核-B

R²-H

R³-I

R⁴-K

R⁵-E

R⁶-E

-

E-29

核-C

R²-A

R³-H

R⁴-C

-

R⁶-E

R⁷-E

E-30

核-C

R²-D

R³-B

R⁴-A

-

R⁶-B

R⁷-F

E-31

核-C

R²-A

R³-H

R⁴-C

R⁵-A

R⁶-E

-

E-32

核-C

R²-D

R³-B

R⁴-A

R⁵-D

R⁶-B

-

E-33

核-D

R²-G

R³-I

R⁴-E

R⁵-D

R⁶-D

-

E-34

核-D

R²-H

R³-J

R⁴-H

R⁵-E

R⁶-E

-

E-35

核-D

R²-G

R³-I

R⁴-I

R⁵-D

R⁶-E

-

E-36

核-D

R²-H

R³-J

R⁴-H

R⁵-D

R⁶-E

-

E-37

核-D

R²-C

R³-I

R⁴-A

R⁵-B

R⁶-E

-

E-38

核-D

R²-A

R³-F

R⁴-E

R⁵-A

R⁶-E

-

实施方案

核

R²

R³

R⁴

R⁵

R⁶

R⁷

E-39

核-D

R²-G

R³-H

R⁴-H

R⁵-F

R⁶-D

-

E-40

核-D

R²-F

R³-E

R⁴-C

R⁵-D

R⁶-B

-

E-41

核-D

R²-H

R³-J

R⁴-B

R⁵-A

R⁶-D

-

E-42

核-D

R²-H

R³-I

R⁴-J

R⁵-D

R⁶-D

-

E-43

核-D

R²-H

R³-I

R⁴-J

R⁵-E

R⁶-E

-

E-44

核-D

R²-H

R³-I

R⁴-K

R⁵-D

R⁶-D

-

E-45

核-D

R²-H

R³-I

R⁴-K

R⁵-E

R⁶-E

-

E-46

核-E

R²-G

R³-I

R⁴-E

R⁵-D

R⁶-D

-

E-47

核-E

R²-H

R³-J

R⁴-H

R⁵-E

R⁶-E

-

E-48

核-E

R²-G

R³-I

R⁴-I

R⁵-D

R⁶-E

-

E-49

核-E

R²-H

R³-J

R⁴-I

R⁵-E

R⁶-D

-

E-50

核-E

R²-A

R³-C

R⁴-B

R⁵-E

R⁶-A

-

E-51

核-E

R²-D

R³-F

R⁴-F

R⁵-C

R⁶-C

-

E-52

核-E

R²-E

R³-J

R⁴-G

R⁵-E

R⁶-D

-

E-53

核-E

R²-H

R³-I

R⁴-D

R⁵-E

R⁶-C

-

E-54

核-E

R²-E

R³-G

R⁴-C

R⁵-B

R⁶-F

-

E-55

核-E

R²-H

R³-I

R⁴-J

R⁵-D

R⁶-D

-

E-56

核-E

R²-H

R³-I

R⁴-J

R⁵-E

R⁶-E

-

E-57

核-E

R²-H

R³-I

R⁴-K

R⁵-D

R⁶-D

-

E-58

核-E

R²-C

R³-I

R⁴-K

R⁵-D

R⁶-D

-

E-59

核-F

R²-A

R³-H

R⁴-C

R⁵-A

R⁶-B

-

E-60

核-F

R²-D

R³-B

R⁴-A

R⁵-D

R⁶-E

-

E-61

核-G

R²-G

R³-I

R⁴-E

-

R⁶-D

R⁷-E

E-62

核-G

R²-H

R³-J

R⁴-H

-

R⁶-E

R⁷-D

E-63

核-G

R²-H

R³-I

R⁴-I

-

R⁶-D

R⁷-D

E-64

核-G

R²-G

R³-I

R⁴-E

-

R⁶-E

R⁷-D

E-65

核-G

R²-B

R³-A

R⁴-C

-

R⁶-D

R⁷-D

E-66

核-G

R²-G

R³-D

R⁴-G

-

R⁶-F

R⁷-E

E-67

核-G

R²-D

R³-B

R⁴-F

-

R⁶-B

R⁷-A

E-68

核-G

R²-B

R³-F

R⁴-A

-

R⁶-E

R⁷-E

E-69

核-G

R²-H

R³-J

R⁴-D

-

R⁶-D

R⁷-F

实施方案

核

R²

R³

R⁴

R⁵

R⁶

R⁷

E-70

核-G

R²-H

R³-I

R⁴-J

-

R⁶-D

R⁷-D

E-71

核-G

R²-H

R³-I

R⁴-J

-

R⁶-E

R⁷-E

E-72

核-G

R²-H

R³-I

R⁴-K

-

R⁶-D

R⁷-D

E-73

核-G

R²-H

R³-I

R⁴-K

-

R⁶-E

R⁷-E

E-74

核-H

R²-G

R³-I

R⁴-E

-

R⁶-D

R⁷-E

E-75

核-H

R²-H

R³-J

R⁴-H

-

R⁶-E

R⁷-D

E-76

核-H

R²-H

R³-I

R⁴-I

-

R⁶-D

R⁷-D

E-77

核-H

R²-G

R³-I

R⁴-H

-

R⁶-D

R⁷-E

E-78

核-H

R²-G

R³-J

R⁴-D

-

R⁶-F

R⁷-A

E-79

核-H

R²-C

R³-H

R⁴-H

-

R⁶-A

R⁷-B

E-80

核-H

R²-H

R³-I

R⁴-E

-

R⁶-C

R⁷-C

E-81

核-H

R²-G

R³-C

R⁴-B

-

R⁶-E

R⁷-F

E-82

核-H

R²-H

R³-I

R⁴-E

-

R⁶-E

R⁷-C

E-83

核-H

R²-H

R³-I

R⁴-J

-

R⁶-D

R⁷-D

E-84

核-H

R²-H

R³-I

R⁴-J

-

R⁶-E

R⁷-E

E-85

核-H

R²-H

R³-I

R⁴-K

-

R⁶-D

R⁷-D

E-86

核-H

R²-C

R³-I

R⁴-K

-

R⁶-D

R⁷-D

E-87

核-I

R²-C

R³-E

R⁴-D

-

R⁶-C

R⁷-A

E-88

核-I

R²-D

R³-G

R⁴-A

-

R⁶-B

R⁷-F

根据本发明的最优选的化合物的实例为列示于下表1-4中的单个化合物。

总体而言，本发明包括化学结构或化合物的所有的互变异构体形式和异构体形式，及其混合物，例如单个互变异构体、几何异构体、立体异构体、阻转异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、立体异构体的消旋或非消旋混合物、非对映异构体的混合物，或任一前述形式的混合物，除非在化合物名称或结构中具有说明特定的立体化学或异构形式。

本领域中已知化合物的生物和药物活性对于化合物的立体化学相当敏感。因此，例如对映异构体经常呈现出明显不同的生物学活性，包括药物动力学的差异，包括代谢、蛋白结合等，以及药理学性质的差异，包括显示活性的种类，活性的程度、毒性等的差异。因此，本领域的技术人员会认识到当相对于其他对映异构体为富集或自其他对映异构体分离时，一种对映异构体可能更具活性或可能呈现有利的效果。此外，本领域的技术人员从本发明所公开的内容和现有技术的知识，会知道如何分离、富集或选择性制备本发明化合物的对映异构体。

制备纯的立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)，或所需的对映异构体过量(ee)或对映异构体纯度的混合物可通过一种或多种下列的方法达到：(a)对映异构体的分离或拆分，或(b)本领域技术人员所熟知的对映选择性合成，或其组合。这些拆分方法通常依赖对手性的辨识，并包括例如使用手性固定相的色谱、对映选择性主体-客体的络合、使用手性助剂的拆分或合成、对映选择性合成、酶和非酶动力学拆分，或自发性对映选择性结晶。此类方法总的描述于Chiral Separation Techniques：A PracticalApproach(2nd Ed.)，G.Subramanian(ed.)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley&Sons，1999；和SatinderAhuja，Chiral Separations by Chromatography，Am.Chem.Soc.，2000中，将其在此引入作为参考。此外，对映异构体过量或纯度的定量方法均为已知方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，以及绝对构型和构象的确认，例如CDORD、X-射线晶体法或NMR。

药物组合物

本发明的化合物可作为药物组合物给药于需要治疗HIV感染的哺乳动物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐或酯；以及一种或多种常规的无毒性可药用载体、助剂或溶媒。组合物的具体制剂由化合物的溶解度和化学性质、选用的给药途径以及标准药物实践所决定。本发明的药物组合物可口服给药或全身性给药。

当手性活性成份的一种对映异构体相较另一种具有不同的生物学活性时，应当理解的是，根据本发明的药物组合物可包含活性成份的外消旋混合物、富含活性成份的一种对映异构体的混合物或活性成份的纯对映异构体。富含活性成份的一种对映异构体的混合物可包含大于50％至约100％的活性成份的一种对映异构体，与约0％至低于50％的活性成份的另一种对映异构体。优选地，当组合物包含富含活性成份的一种对映异构体的混合物或活性成份的纯对映异构体时，该组合物包含大于50％至约100％或只有较具生理学活性的对映异构体和/或较低毒性对映异构体。已知活性成份的一种对映异构体对于一种治疗适应症可为较具生理学活性，而活性成份的另一种对映异构体对于不同治疗适应症可为较具生理学活性；因此，该药物组合物的优选对映异构体组成可针对组合物在治疗不同治疗适应症上的用途有所不同。

就口服给药而言，可将化合物或其可药用盐或酯配制为任何口服可接受的剂型，包括但不限于水性悬浮液和溶液、胶囊、粉剂、糖浆、酏剂或片剂。就全身性给药而言，包括但不限于皮下、皮内、静脉内、肌内、骨关节内、滑膜内、胸骨内、鞘膜内内和眼睑内(intralesional)注射或输注技术，优选使用含化合物或其可药用盐于可药用无菌水性载体中的溶液。

可药用载体、助剂、稀释剂、溶媒、稀释剂、赋形剂和添加剂，以及配制各种给药模式用的药物组合物的方法为本领域技术人员所熟知的，且描述于药物文献如Remington：The Science and Practice ofPharmacy，21^st版，Lippincott Williams&Wilkins，2005；和L.V.Allen，N.G.Popovish and H.C.Ansel，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，8^th版，Lippincott Williams&Wilkins，2004中，将其在此引入作为参考。

给药剂量取决于已知因素，包括但不限于所用具体化合物的活性及药代动力学性质，以及给药的模式、时间和途径；接受者的年龄、饮食、性别、体重和总的健康状况；症状的性质和程度；感染的严重性及经过；同时治疗的种类；治疗频度；所需的效果；以及处置医师的判断。总体而言，最希望以通常可获得抗病毒上有效的结果而不会造成任何有害或不良副作用的剂量给药。

活性成分的日剂量可为每千克体重约0.001至约100毫克，优选剂量为约0.01至约50毫克/千克。通常，本发明的药物组合物每天给药约1至约5次，或者连续输注。此类给药可用作慢性或急性治疗。可与载体物质组合得到单一剂型的活性成分量将随着治疗的宿主以及具体的给药途径而变化。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。优选地，制剂含有约20％至约80％的活性化合物。

因此，根据一个实施方案，本发明的药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受盐或酯的外消旋混合物。

另一个实施方案提供药物组合物，其包含富含式(I)化合物或其药学上可接受盐或酯的一种对映异构体的混合物。

另一个实施方案提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受盐或酯的纯对映异构体。

组合治疗

组合治疗(combination therapy)是指本发明化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他的抗病毒剂共同给药(co-administer)。其他的药物可与本发明化合物组合以形成单一剂型。或者这些其他的药物可以作为多剂型的一部分而分开、同时或依次给药。

当本发明的药物组合物包含本发明化合物或其可药用盐或酯与一种或多种其他的抗病毒剂的组合时，该化合物和该其他的药物均应以单一疗程正常给药剂量的约10至100％，并优选约10至80％的剂量存在。就本发明化合物与其他抗病毒剂或药剂间的协同作用而言，相比于以单一疗程正常给药的剂量，可降低该组合中的任一或全部活性药剂的剂量。

在此类组合治疗中使用的抗病毒剂包括于哺乳动物中有效抑制病毒形成和/或复制的药物(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰哺乳动物中的病毒形成和/或复制所需的宿主或病毒机制的药物。此种药物可选自：

●NRTIs(核苷或核苷酸反转录酶抑制剂)包括但不限于：齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、恩曲他滨、琥珀酸阿巴卡韦、耶武西塔宾(elvucitabine)、阿德福韦二匹伏酯、洛布卡韦(BMS-180194)、洛德腺苷(FddA)，和替诺福韦，包括替诺福韦迪索普西尔(tenofovir disoproxil)与替诺福韦迪索普西尔(tenofovirdisoproxil)反丁烯二酸盐，COMBIVIR^TM(含有3TC与AZT)、TRIZIVIR^TM(含有阿巴卡韦、3TC和AZT)、TRUVADA^TM(含有替诺福韦和恩曲他滨)、EPZICOM^TM(含有阿巴卡韦和3TC)；

●NNRTIs(非核苷反转录酶抑制剂)包括但不限于奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、依塔韦仑(etravirine)和利吡韦仑(rilpivirine)；

●蛋白酶抑制剂(包括但不限于利托那韦、替拉那韦、沙奎那韦、那非那韦、茚地那韦、安泼那韦、福沙那韦、阿塔那韦(atazanavir)、洛匹那韦、达鲁那韦(darunavir)(TMC-114)、拉西那韦和布瑞卡那韦(brecanavir)(VX-385)；

●进入抑制剂(entry inhibitor)，包括但不限于：

●CCR5拮抗剂(包括但不限于玛拉维洛(maraviroc)、维利维洛(vicriviroc)、INCB9471及TAK-652)，

●CXCR4拮抗剂(包括但不限于AMD-11070)，

●融合抑制剂(包括但不限于恩弗维太(enfuvirtide)(T-20)、TR1-1144和TR1-999)，和

●其它(包括但不限于BMS-488043)；

●整合酶抑制剂(包括但不限于瑞提拉伯(raltegravir)(MK-0518)、BMS-707035和也维提拉伯(elvitegravir)(GS 9137))；

●TAT抑制剂；

●成熟抑制剂(包括但不限于贝利维特(berivimat)(PA-457))；

●免疫调制剂(包括但不限于左旋四咪唑)；和

●其它的抗病毒剂，包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12和片沙弗(pensafuside)。

此外，本发明的化合物可与至少一种其它的本发明化合物或与一种或多种抗真菌剂或抗细菌剂(包括但不限于氟康唑(fluconazole))一起使用。

因此，根据一个实施方案，本发明的药物组合物另外包含一种或多种抗病毒剂。

另一个实施方案提供本发明的药物组合物，其中一种或多种抗病毒剂包括至少一种NNRTI。

根据本发明药物组合物的另一个实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种NRTI。

根据本发明药物组合物的另一个实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种蛋白酶抑制剂。

根据本发明药物组合物的另一个实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种进入抑制剂。

根据本发明药物组合物的另一个实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种整合酶抑制剂。

根据本发明的化合物亦可作为实验室试剂或研究试剂使用。例如，本发明化合物可作为正对照组使用，以确认测试，包括但不限于替代以细胞为基础的测试，以及体外或体内病毒复制测试。

此外，本发明的化合物可用以治疗或预防物质的病毒污染，从而降低实验室或医疗人员或与此种物质(例如血液、组织、手术仪器与衣物、实验室仪器与衣物，和血液收集装置与物质)接触的患者的病毒感染危险。

包含可检测标识物的衍生物

本发明的另一方面提供式(I)化合物的衍生物，此衍生物包含可检测标识物。该标识物允许无论是直接或间接辨识衍生物，以使其可被检测、测量或定量。可检测的标识物可本身为可检测的、可测量的或可定量的，或其可与本身包含一种或多种可检测的标识物的一种或多种其它部分物质相互作用，从而使得其间的相互作用允许衍生物被检测、测量或定量。

此类衍生物可作为探针使用，以研究HIV复制，包括但不限于研究涉及HIV复制的病毒与宿主蛋白的作用机制，研究在不同条件下通过此种病毒与宿主蛋白进行的构象变化，以及研究与个体的相互作用，该个体会结合至这些病毒与宿主蛋白或者与它们相互作用。根据本发明此方面的衍生物可用于测试中，以鉴定与病毒和宿主蛋白相互作用的化合物，该测试包括但不限于置换测试，其测量衍生物自与病毒和宿主蛋白相互作用而被置换的程度。根据本发明此方面的衍生物的优选用途为在鉴定确认HIV整合酶抑制剂的置换测试。此类衍生物也可用以形成与病毒和宿主蛋白的共价或非共价相互作用，或鉴定与本发明化合物相互作用的病毒与宿主蛋白的残基。

用于与本发明化合物的衍生物一起使用的可检测的标识物，包括但不限于荧光标识物、化学发光标识物、发色团、抗体、酶标记物、放射性同位素、亲和标记和光活性基团。

荧光标识物为一种会发荧光的标识物，其为在吸收不同波长的光线时发射一种波长的光线。荧光标识物包括但不限于荧光素；得克萨斯红(TexasRed)；氨基甲基香豆素；罗达胺染料，包括但不限于四甲基罗达胺(TAMRA)；Alexa染料，包括但不限于Alexa

555；花青染料，包括但不限于Cy3；铕或镧系元素为基础的荧光分子等。

化学发光标识物为一种可进行会产生光线的化学反应的标识物。化学发光标识物包括但不限于鲁米诺(luminol)、虫荧光素、光泽精等。

发色团为一种选择性吸收可见光的某些波长，同时传送或反射其它波长，从而造成含有发色团的化合物可以显示颜色的标识物。发色团包括但不限于天然与合成染料。

抗体为一种由哺乳动物免疫系统响应特异性抗原所产生的蛋白，其特异性地结合至该抗原。意欲作为本发明的可检测的标识物使用的抗体，包括但不限于针对下列的抗体：多组氨酸标记、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、血凝素(HA)、抗原表位标记、Myc标记、麦芽糖结合蛋白(MBP)、绿色荧光蛋白(GFP)等。

酶标记物为一种酶，其存在可利用对该酶的催化活性为特异性的测试而被检出。意欲作为根据本发明的可检测的标识物使用的酶标记物，包括但不限于萤光素酶、辣根过氧化物酶(HRP)、β-半乳糖苷酶等。

放射性同位素为在放射衰变时产生放射的原子的同位素。放射性同位素包括但不限于¹⁴C、³H、³¹P、¹²¹I、¹²⁵I等。

亲和标记为一种对在另一部分基团(本文称为结合配对物)具有强亲和力的标识物。此类亲和标记可用以与结合配对物形成复合物，从而该复合物可选择性地自混合物检出或分离。亲和标记包括但不限于生物素或其衍生物、组胺酸多肽、多精氨酸、溶胶淀粉糖部分或可通过特异性抗体辨识的定义抗原表位；适宜的抗原表位包括但不限于谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、血凝素(HA)、

抗原表位标记、Myc标记、麦芽糖结合蛋白(MBP)、绿色荧光蛋白(GFP)等。

此外，作为探针使用的本发明化合物可以光活性基团标识，该基团在通过光活化时自惰性基团转化为活性物种，如自由基。此类基团可用以活化衍生物，从而其可与病毒或宿主蛋白的一种或多种残基形成共价键。光活性基团包括但不限于光亲和力标识物，如二苯甲酮与叠氮化物基团。

方法学与合成

本发明式(I)化合物的合成可方便地按照下文反应方程式中所概述的通用方法得到，其中c、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷均如本文所定义。通过下文所提出的具体实施例向本领域技术人员进一步说明。

反应方程式1：抑制剂的组装

其中R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵和R⁴⁶是苯基基团上的取代基，或(R⁴²与R⁴³)、(R⁴³与R⁴⁴)、(R⁴⁴与R⁴⁵)或(R⁴⁵与R⁴⁶)可连结形成碳环或杂环，W为碘、溴、氯或OTf，V为B(OH)₂或硼酸酯，如B(OCH₃)₂与B(OC(CH₃)₂C(CH₃)₂O)，碘，SnR₃，其中R为(C_1-6)烷基，ZnX，其中X为卤素，且P为保护基，如关于羧酸的常用保护基，包括但不限于甲基或乙基酯。

本领域技术人员可知中间体(I)(即噻吩并吡啶骨架)与中间体II(即R⁴取代基)之间的数种偶联方法。例如，但不限于在中间体II的硼酸或硼酸酯衍生物与中间体I的卤代或三氟甲磺酸酯衍生物之间的Suzuki交叉偶联，在中间体I与II的碘代衍生物之间的铜催化Ullmann交叉偶联，在中间体II的芳基锌试剂与中间体I的碘代或三氟甲磺酸酯衍生物之间的Negishi交叉偶联，以及在中间体II的芳基锡试剂与中间体I的溴代或碘代衍生物之间的Stille偶联，如上文所示，于皂化作用后，得到本发明的式(I)化合物。

或者，相同的交叉偶联方法可通过如下所示互换偶合配对物而使用。例如，在噻吩并吡啶中间体III的硼酸或硼酸酯衍生物、芳基锌试剂或芳基锡试剂与中间体IV的所需的碘代、溴代、氯代或三氟甲磺酸酯衍生物之间的Suzuki、Negishi和Stille类型交叉偶联，亦可于皂化作用后，得到式(I)化合物。

其中R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵与R⁴⁶和P均如上所定义，且W为碘、溴、氯或OTf，V为B(OH)₂或硼酸酯，如B(OCH₃)₂与B(OC(CH₃)₂C(CH₃)₂O)，SnR₃，其中R为(C_1-6)烷基，和ZnX，其中X为卤素。

此外，可对产物的进行下游改变，如苯胺型胺经由Sandmeyer反应或烷基化作用转化成氯或溴取代基，或经由还原反应脱卤素。

反应方程式2：噻吩并吡啶骨架的合成

在达成通式I化合物的一种替代途径中，以化合物Ia为例，噻吩(被氨基与保护的羧酸酯1，2-二取代)，其与3-乙氧基丁-2-烯酸乙基酯缩合，得到亚胺，然后，其进行环化作用，得到噻吩并吡啶Ib。对于本领域技术人员显而易见的是，存在很多的可能反应条件可用以达成此缩合-环化步骤。接着，苯酚基团通过用POCl₃处理而被交换成氯基团，且随后在酸性条件下，于NaI存在下，将氯基团交换成碘基团，得到芳基碘化物Id。本领域技术人员明了的是，苯酚官能团可被转变成许多不同的官能团，包括但不限于Cl、Br、I和OTf，从而得到中间体II。然后，将Id的酯基团还原成其相应的苄醇Ie，优选但不限于通过用DIBAL处理。本领域技术人员明了的是，此例行转变可在很多反应条件下进行。醇Ie氧化成醛If，接着添加TMSCN，得到氰醇衍生物Ig。显而易见的是，Ie氧化成If，与醛转变成Ig两者，可通过许多不同的已有的合成步骤达成。在优选的实施方案中，通过用SO₃-吡啶复合物，于DMSO存在下处理的氧化作用，接着添加TMSCN的碘化锌催化的加成，自Ie提供Ig。Ig的酸催化甲醇分解，得到酯Ih。接着，将仲醇以R³基团衍生化，得到化合物Ii。本领域技术人员明了的是，这可以很多方式达成，包括用以建构醚键，如但不限于SN₁或SN₂反应，或酸催化加成至烯烃。甲基酯皂化，得到酸Ij，然后，其使用对映异构纯的手性助剂如Ik衍生化，得到非对映异构体的混合物，其可被分离，得到Im。本领域技术人员明了的是，许多不同的手性助剂可用于外消旋酸Ij转化为非对映异构体的混合物，且显而易见的是，现有技术中明确存在对于立体异构体的化学拆分方法。在优选的实施方案中，酸Ij通过转化成其相应的酰氯而被活化，其接着原位转化成酰亚胺Im。亦显而易见的是，该具体转变可通过多种已知方法达成，包括但不限于相同方法的相继变型，以及酸Ij通过本领域技术人员已知的其它方式的活化作用。酰亚胺Im，一旦自其非对映异构体分离，即接着被水解，并将所形成的羧酸酯转化成酯I(在优选的实施方案中通过标准两步法)。

或者，如反应方程式3中所概述的该方法的修正亦可用以制备噻吩并吡啶骨架。

反应方程式3：噻吩并吡啶骨架的替代性合成

于此方法中，可将适当取代的苯甲酰乙腈，在硫存在下，通过文献上已知的标准方法，与适宜的酮或醛缩合。中间体IIIb与适宜的α，γ-二氧代酯试剂，通过本领域技术人员所已知的或如下文实施例中所提出的方法缩合，得到式IIIc中间体，其中P为酯保护基，如甲基或乙基。中间体IIIc通过本领域技术人员所已知的或如下文实施例中所提出的方法的还原，得到式IIId中间体。正如本领域技术人员所已知，此种还原作用可以对映选择性方式，利用文献上已知的方法达成。然后，使用乙酸叔丁基酯，将仲醇衍化成叔丁基醚。本领域技术人员明了的是，这可以一种以上的方式达成，包括SN₁反应或酸催化加成至异丁烯。中间体IIIe的酯保护基通过本领域技术人员所已知的或如下文实施例中所提出的方法的水解作用，得到式IIIf化合物。此外，噻吩并吡啶骨架可以以对映选择性方式获取，如反应方程式2中所概述。

反应方程式4：噻吩并吡啶骨架的替代性合成

在获得通式I化合物的另一个途径中，已知醛VIa被转变成末端炔烃VIb。本领域技术人员会明了的是存在许多关于实现该转变的方法，如但不限于Bestmann-Ohira反应或Corey-Fuchs反应。然后，将R⁴基团连接至炔烃，其使用本领域技术人员所已知的条件，优选地通过炔烃与R⁴基团的芳基碘化物衍生物之间的Sonogashira偶联，得到中间炔烃VIc。其它的方法可包括Castro-Stevens反应，或炔烃VIb与R⁴片段的硼酸或酯衍生物的银催化、钯催化的偶联，如由Zou与同事所报告(Tetrahedron Lett.2003，44，8709-8711)。接着进行中间炔烃VIc与酰胺VId的环化缩合作用，得到噻吩并吡啶VIe。本领域技术人员会明了这可能涉及酰胺VId的活化作用，以帮助整体缩合。其优选通过三氟甲磺酐，并在2-氯吡啶存在下的作用而达成，如由Movassaghi(J.Am.Chem.Soc.，129(33)，10096-10097)所述，但亦可以其它方式达成。酰胺VId通常为市售可得的，尽管本领域技术人员明了其亦容易地得自市售可得的苯胺或硝基芳环前体。然后，将环状二缩酮在酸性条件下水解，得到二醇VIf。接着，保护末端醇，得到VIg，其中P可为多种不同保护基，包括但不限于三甲基乙酰基。然后，将仲醇以叔丁基衍生化，得到化合物VIh。本领域技术人员明了这可以一种以上的方式达成，包括SN₁反应或酸催化加成至异丁烯。接着，移除保护基，得到伯醇VIj，其然后被氧化成羧酸VIk。显而易见的是，VIj的氧化成VIk可在一或两个合成步骤中达成。在优选的方法中，采用Dess-Martin氧化至中间体醛，接着采用Lindgren氧化。

反应方程式5：噻吩并吡啶骨架的替代性合成

在获得通式I化合物的另一个途径中，中间体VIh的合成亦可按照如下途径达成，其以末端炔烃VIb的环状二缩酮的酸催化水解作用开始，得到二醇VIIa。然后，保护末端醇，得到VIIb，其中P可为多种不同保护基，包括但不限于三甲基乙酰基。接着，将仲醇以叔丁基衍生化，得到化合物VIIc。本领域技术人员会明了这可以一种以上的方法达成，包括SN₁反应或酸催化加成至异丁烯。然后，将R⁴基团连接至炔烃，使用本领域技术人员已知的条件，优选地通过炔烃与R⁴基团的芳基碘化物衍生物之间的Sonogashira偶联，得到中间炔烃VIId。接着进行中间炔烃VIId与酰胺VId的环化缩合作用，得到喹啉VIh，优选地通过三氟甲磺酸酐，并在2-氯吡啶的存在下的作用达成，如反应方程式4的步骤3所述。接着按照反应方程式4的步骤7与8，自中间体VIh，完成通式(I)化合物的合成。

实施例

本发明的其它特征将自下述非限制性实施例而变得明了，其以实施例方式示例性地说明本发明的原理。本领域技术人员所明了的是，下文所举例的步骤可进行适变化一起使用，以制备如本文中所述的其它本发明化合物。

正如本领域技术人员所熟知，若需要反应在惰性气氛(包括但不限于氮气或氩气)中进行，以避免反应成份接触空气或水份。温度以摄氏度(℃)表示。溶液百分比与比例表示体积对体积的比例，除非另有说明。快速层析根据W.C.Still等人，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923的方法，在硅胶(SiO₂)上进行。质谱分析使用电喷雾质谱法记录。许多中间体与最终产物使用购自Teledyne Isco Inc的Companion装置，采用预填充的硅胶药筒，且EtOAc与己烷作为溶剂而被纯化。这些药筒可自Silicycle Inc(SiliaFlash，40-63微米硅胶)或自Teledyne Isco(RediSep，40-63微米硅胶)获得。制备型HPLC在标准条件下进行，使用SunFire^TM Prep C18 OBD 5μM反相柱，19x50毫米，并采用0.1％TFA/乙腈与0.1％TFA/水作为溶剂的线性梯度。当合适时，化合物被分离成TFA盐。分析型HPLC在标准条件下，使用CombiscreenODS-AQ C18反相柱，YMC，50x4.6毫米内径，5μM，

在220nM下进行，以如下表中所述的线性梯度液(溶剂A为0.06％TFA的H₂O溶液；溶剂B为0.06％TFA的CH₃CN中溶液)洗脱：

时间(分钟)

流量(毫升/分钟)

溶剂A(％)

溶剂B(％)

0	3.0	95	5
				0.5	3.0	95	5
6.0	3.0	50	50
				10.5	3.5	0	100

本文中使用的缩写或符号：

Ac：乙酰基；

AcOH：乙酸；

Ac₂O：乙酸酐；

BOC或Boc：叔丁氧羰基；

Bu：丁基；

CD：圆二色谱；

DABCO： 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

DBU： 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；

DCE：二氯乙烷；

DCM：二氯甲烷；

DEAD：偶氮二羧酸二乙酯；

DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯；

DIBAL：氢化二异丁基铝；

DMAP： N，N-二甲基-4-氨基吡啶；

DME： 1，2-二甲氧基乙烷；

DMF： N，N-二甲基甲酰胺；

DMSO：二甲亚砜；

Dppf： 1，1′-双(二苯基膦)二茂铁；

EC₅₀： 50％有效浓度；

Eq：当量；

Et：乙基；

Et₃N：三乙胺；

Et₂O ：乙醚；

EtOAc：乙酸乙酯；

EtOH：乙醇；

HPLC：高效液相色谱；

IC₅₀： 50％抑制浓度；

ⁱPr或i-Pr：1-甲基乙基(异丙基)；

LiHMDS：六甲基二硅基胺基锂(lithium hexamethyldisilazide)；

Me：甲基；

MeCN：乙腈；

MeOH：甲醇；

MOI：感染多重度；

MS：质谱(ES：电喷雾)；

n-BuONa：正-丁醇钠

n-BuOH：正-丁醇；

n-BuLi：正-丁基锂；

NMR：核磁共振波谱；

ORD：旋光色散；

Ph：苯基；

PhMe：甲苯；

PG：保护基；

Pr：丙基；

RPMI： Roswell Park Memorial Institure(细胞培养基)；

RT：室温(大约18℃至25℃)；

SM：起始原料；

tert-butyl或t-butyl：1，1-二甲基乙基；

Tf：三氟甲磺酰基；

Tf₂O：三氟甲磺酸酐；

TFA：三氟乙酸；

THF：四氢呋喃；

TLC：薄层层析；

TsOH：对-甲苯磺酸；和

TMSCN：三甲基硅基氰化物

实施例1：噻吩并吡啶骨架IA的合成

步骤1：

将噻吩1a(11.2克，65.3毫摩尔)溶于无水二甲苯(250毫升)中，然后用3-乙氧基丁-2-烯酸乙基酯(10.84克，68.5毫摩尔)与催化剂TsOH(30毫克，0.16毫摩尔)处理。将所形成的溶液于回流(浴液温度：158℃)下加热，装上Dean-Stark柱与冷凝器，以收集乙醇。5小时后，将溶液冷却(冷水浴)，转移至滴液漏斗，接着滴加(经约15分钟)至乙醇钠的乙醇的搅拌溶液(25.6毫升，21重量％NaOEt的乙醇溶液(68.5毫摩尔稀释至150毫升无水乙醇中))内。将所形成的溶液在氮气下加热至回流。16小时后，将反应冷却，并在减压下移除乙醇与二甲苯，得到土黄色半固体。将该物质溶解/悬浮于水(500毫升)中，并用乙醚(2x500毫升)洗涤。分离水相，冷却至0℃，并用1N HCl(65毫升)慢慢酸化至pH～4，并迅速搅拌。过滤所形成的沉淀物，用稀HCl(pH 4，50毫升)洗涤，并空气干燥，得到橙色粉末1b(11.85克，72％产率)，将其以本身使用于下列步骤。

步骤2：

将噻吩并吡啶1b(11.85克，47.15毫摩尔)悬浮于POCl₃(100毫升)中，并将混合物加热至100℃，持续20分钟，然后在真空下浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，接着干燥(MgSO₄)，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物通过快速层析，使用己烷/EtOAc 8/2纯化，得到4-氯类似物1c，为黄色油状物(10.50克，82.5％产率)。

步骤3：

于4-氯类似物1c(10.5克，38.9毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液内，在室温下慢慢添加4M的HCl的二噁烷溶液(97毫升，389毫摩尔)。将所形成的混合物在室温搅拌10分钟，然后蒸发溶剂。使沉淀物悬浮于CH₃CN(300毫升)中，并用NaI(46.7克，311毫摩尔)处理。将所形成的混合物加热回流16小时。接着，将混合物浓缩，然后溶于EtOAc(300毫升)中，接着用1.0N NaOH(100毫升)、水(2x)、10％Na₂S₂O₃(2x)、水和饱和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，并在真空下浓缩，得到黄色固体1d(12.88克，91.6％产率)。

步骤4：

于4-碘中间体1d(12.88克，35.66毫摩尔)在DCM(100毫升)中的溶液内，在-78℃下经5分钟滴加DIBAL/DCM溶液(1M的DCM溶液，82毫升，82毫摩尔)。将所形成的溶液搅拌1.5小时，然后在0℃下30分钟。通过缓慢添加，用100毫升1N HCl将反应终止，并将所形成的混合物搅拌1小时。用DCM萃取混合物，并将合并的有机萃取液用Rochelle氏溶液、水和盐水洗涤，接着干燥(MgSO₄)。过滤有机相，并在真空下浓缩，得到淡米黄色固体1e(10克，88％产率)。

步骤5：

于醇1e(10.05克，31.5毫摩尔)在DMSO(50毫升)中的冷(15℃)溶液内，添加Et₃N(13.2毫升，94.5毫摩尔)，接着添加Py.SO₃复合物(12.5克，78.7毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后倒入水(200毫升)中。过滤混合物，并在真空下干燥，得到化合物1f(8.8克，88％产率)，为灰白色固体。

步骤6：

于醛1f(8.8克，27.8毫摩尔)在DCM(150毫升)中的冷(0℃)混合物内，添加ZnI₂(4.43克，13.9毫摩尔，0.5当量)，接着添加TMSCN(11.1毫升，83.3毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用DCM(150毫升)稀释，并用水(200毫升)将反应终止。用DCM萃取水相，并将合并的有机萃取液用水与盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，并过滤。在真空下浓缩萃取液，得到化合物1g，为灰白色固体(11.02克，95％产率)。

步骤7：

将浓H₂SO₄(20毫升，375毫摩尔)小心地添加至冷(0℃)MeOH(104毫升)中，然后，将所形成的温热溶液添加至TMS保护的氰醇1g(5.52克，13.7毫摩尔)中。将反应混合物在100℃搅拌5小时，冷却至0℃，用水(200毫升)稀释，并使用固体NaOH中和。过滤所形成的沉淀物，并在真空下干燥过夜，得到化合物1h，为灰白色固体(7.97克，85％产率)。

步骤8：

于α羟基酯1h(7.97克，21.1毫摩尔)在乙酸叔丁基酯(100毫升)中的混合物内，在室温下添加高氯酸(70％，3.33毫升，23.2毫摩尔)。将所形成的溶液在室温搅拌4小时。添加饱和NaHCO₃溶液，直到达到pH～8为止，接着，将溶液用DCM萃取(3x)，用MgSO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过快速层析，使用己烷/EtOAc 8/2纯化，得到化合物1i(7.34克，80％产率)，为白色固体。

步骤9：

于叔丁基醚1i(5.34克，12.3毫摩尔)在THF(150毫升)与MeOH(75毫升)中的溶液内，在室温下添加5N NaOH(12.3毫升，61.6毫摩尔)，并将反应混合物搅拌过夜。接着，将混合物用1.0N HCl(水溶液)处理(以使其呈稍微酸性)，且用DCM萃取混合物。将合并的萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物1j以本身使用于下一反应步骤(5.1克，98％产率)。

步骤10：

于0℃，将酸1j(5.1克)溶于无水DCM(100毫升)中，然后添加无水DMF(50微升)。于此溶液中，慢慢添加草酰氯(1.62毫升，17毫摩尔)。将该溶液温热至室温，且20分钟后；将反应混合物浓缩，得到泡沫状固体，将其直接使用于后续步骤中。

将(R-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(6.46克，36.4毫摩尔)在75毫升无水THF中的溶液冷却至-78℃，接着滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，13.6毫升，34毫摩尔)。将所形成的溶液搅拌20分钟，然后用THF(75毫升)中的酰氯(上面制备的)处理。将混合物于-78℃搅拌15分钟，接着，将其慢慢温热至室温，然后再搅拌30分钟。用饱和NH₄Cl溶液，接着用水将反应混合物猝灭。将混合物用DCM萃取(3x)，用MgSO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将非对映异构体的混合物通过快速柱层析，使用苯/EtOAc 95/5分离，得到所需的化合物1k(2.99克，43％产率，第2洗脱物)，加上非对映异构体(2.88克，41％产率，第1洗脱物)。

步骤11：

于化合物1k(2.99克，5.18毫摩尔)在THF(50毫升)/水(15毫升)中的溶液内，在0℃下添加水(10毫升)中的预混合H₂O₂(1.6毫升，15.5毫摩尔)/LiOH-H₂O(261毫克，6.21毫摩尔)。将反应在0℃搅拌20分钟。在0℃下用饱和Na₂SO₃(10毫升)将反应混合物猝灭，并将其搅拌10分钟。使用1N HCl(水溶液)调节pH至pH～4-5，然后用DCM萃取(3x)。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物用EtOAc(100毫升)稀释，且在室温下以重氮甲烷/乙醚溶液处理，直到完全转化成酯为止。以硅胶将反应混合物猝灭，接着小心地在真空下浓缩。将此物质干装填，并通过快速柱层析，使用DCM/丙酮9/1纯化，得到关键噻吩并吡啶片段IA，为白色固体(2.13克，95％产率)。

实施例2：噻吩并吡啶骨架IB的合成

关键噻吩并吡啶片段IB使用如对于实施例1所示的相同合成方案，自市售可得的噻吩2a出发而制备。

实施例3：片段3f的合成

步骤1：

将醛3a(5.85克，28.6毫摩尔，关于制备参阅：Michel，P.与Ley，S.VSynthesis 2003，10，1598-1602，将其在此引入作为参考)、膦酸酯3b(6.6克，34毫摩尔)和K₂CO₃(8.8克，64毫摩尔)在MeOH(125毫升)中混合，并将反应在室温搅拌过夜。将反应几乎蒸发至干，并将残余物于H₂O(250毫升)与EtOAc(500毫升)之间分配。将水层用EtOAc(2x 250毫升)洗涤，并将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到炔烃3c(5.55克，97％产率)。

步骤2：

将炔烃3c(5.0克，25毫摩尔)溶于TFA(35毫升)与水(3.6毫升)中，并将溶液在室温搅拌。30分钟后，在减压下浓缩反应，残余物通过Companion纯化，得到二醇3d(1.8克，84％产率)。

步骤3：

于N₂下，将二醇3d(1.2克，14毫摩尔)与三乙胺(1.7毫升，12毫摩尔)在DCM(80毫升)中的溶液冷却至0℃。滴加三甲基乙酰氯，并将所形成的混合物回复至室温，并搅拌过夜。接着用MeOH(100毫升)将反应终止，并持续搅拌20分钟。然后在减压下浓缩混合物，残余物通过

Companion纯化，得到所需的单酯3e(550毫克，40％产率)，伴随着不需要的区域异构性单酯(378毫克，27％产率)。

步骤4：

于可密封反应烧瓶中，将炔丙基醇3e(375毫克，2.20毫摩尔)与

H-15树脂(150毫克)在己烷(3毫升)中的溶液冷却至-78℃。接着，将异丁烯鼓泡通过溶液，直到体积大约两倍为止。然后，将试管密封，来到室温，并搅拌过夜。接着，将试管冷却至-78℃，打开，并回复至室温。然后，将混合物经过SiO₂塞过滤(EtOAc洗涤)，并在减压下浓缩，得到纯叔丁基醚3f(390毫克，78％产率)。

实施例4：硼酸酯片段4f(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

于4a(6克，37毫摩尔)在硝基苯(12毫升)中的溶液内，添加氯乙酰氯(4.6毫升，57.5毫摩尔)，接着添加AlCl₃(20.4克，152毫摩尔)。当添加AlCl₃时，混合物变得粘稠，并发现气体释出。将所形成的褐色浆液混合物在室温下搅拌过夜(参考：Y.Takeuchi等人，Chem.Pharm.Bull.1997，45(12)，2011-2015)。将浓稠反应混合物冷却，并同时极小心地(放热)添加数滴冰水。一旦气体释出及鼓泡消退，即进一步添加冷水，接着添加EtOAc。将混合物搅拌5分钟，并用EtOAc萃取(3x)产物。将合并的有机层用盐水洗涤(1x)，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到未环化的氯代酮(24克粗产物；被一些份硝基苯污染)，为淡黄色固体。然后，将此中间体溶于EtOH(100毫升)中，添加NaOAc(20.4克，248毫摩尔)，并将反应来到回流，持续40分钟。将EtOH蒸发，将残余物溶于EtOAc(～300毫升)中，并用5％K₂CO₃(2x 200毫升)洗涤，接着，用HCl水溶液(1N；pH＝～5)将水层酸化。将此酸性层用EtOAc(2x 250毫升)萃取，用盐水洗涤(1x)，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物。将该物质通过

Companion(120克)纯化，得到中间体4b，为黄色固体(4.7克)。

步骤2：

将酮4b(127毫克，0.64毫摩尔)溶于EtOH(2毫升)中，并用肼水合物(500微升，16毫摩尔)处理。将混合物加热至回流，持续45分钟，然后将其冷却至室温。通过蒸发移除溶剂，并将残余物溶于二乙二醇(1毫升)中，接着用KOH(108毫克，1.92毫摩尔)处理，然后加热至110-120℃，持续2.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl调节pH至pH＜4。分离有机相，用饱和盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。粗制物质通过

Companion纯化(洗脱液：0-50％EtOAc/己烷)，得到中间体4c，为黄色油状物(62毫克)。

步骤3：

将4c(61毫克，0.33毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液冷却至-78℃，然后用BBr₃(1M的DCM溶液，825微升，0.82毫摩尔)处理。～15分钟后，移除浴液，并将反应达到室温。接着，将反应搅拌1.5小时。将反应冷却至0℃，然后，通过小心滴加水将反应终止。将混合物用饱和NaHCO₃(至约pH～8)处理，并分离各相。将有机相用饱和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干。产物通过

Companion纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到中间体4d，为无色油状物，其在静置时固化(40毫克，71％产率)。

步骤4：

将苯酚4d(40毫克，0.23毫摩尔)溶于DCM(2毫升)中，冷却至0℃，并用吡啶(95微升，1.17毫摩尔)，接着用Tf₂O(44微升，0.26毫摩尔)处理。将反应在此温度搅拌10分钟，然后经1小时温热至室温。用DCM稀释反应混合物，并将有机相用10％柠檬酸，接着用盐水洗涤。将有机相用无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并通过

Companion纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到4e，为黄色油状物(67毫克，94％产率)。

步骤5：

于三氟甲磺酸酯4e(66毫克，0.22毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，添加双频哪醇二硼烷(bispincolatodiborane)(72毫克，0.28毫摩尔)与乙酸钾(64毫克，0.65毫摩尔)。将该溶液脱气(使用鼓泡的Ar)，持续10分钟，然后添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(27毫克，0.03毫摩尔)。将混合物再脱气5分钟，接着加热至90℃，持续16小时。将混合物冷却至室温，并用EtOAc/水稀释。将有机相用饱和盐水洗涤(3x)，用无水MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。粗制物质通过

Companion纯化(0-70％EtOAc在己烷中)，得到硼酸酯4f，为白色固体(41毫克，67％产率)。

实施例5：硼酸酯片段5f(用于1037、1041、1042、2020、2021的制备)的合成

步骤1：

将硝基苯酚5a(5.23克，34.1毫摩尔)溶于乙酸(20毫升)中，并将溶液在冰浴中冷却。滴加溴(1.75毫升，34.15毫摩尔，溶于5毫升乙酸中)，并搅拌。将混合物在0℃搅拌1小时，然后倒入冰水(250毫升)中。将混合物用EtOAc(2x100毫升)萃取，接着用5％NaHCO₃(2x50毫升)洗涤，然后用无水MgSO₄干燥，过滤，并浓缩，得到所需的粗产物5b，为橙色固体(8.2克，定量产率)。将此物质使用于下一步骤，无需进一步纯化。

步骤2：

于5b(8.1克，34.9毫摩尔)的充分搅拌乙醇溶液(75毫升)中，添加SnCl₂(20克，105毫摩尔)。将反应混合物于回流搅拌2.5小时。此段时间后，转变并未完成，因此添加更多的SnCl₂(2克，10毫摩尔)，持续回流1小时，然后冷却至室温。将混合物倾倒于250克冰上，并用5％NaHCO₃水溶液调节pH至大约7.5，将产物用EtOAc(3x100毫升)萃取，接着用盐水(2x100毫升)洗涤。将有机相用无水MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干，得到苯胺中间体5c，为灰色固体(8.25克，～100％产率，此物质含有一些锡残余物，但是，将其以本身使用于下列步骤。

步骤3：

于碳酸钾(2.05克，14.8毫摩尔)与苯胺5c(750毫克，3.71毫摩尔)的搅拌且冰冷DMF(5毫升)悬浮液中，在氮气下，滴加氯乙酰氯(355微升，4.45毫摩尔)。将混合物经15分钟温热至室温，然后加热至60℃，持续1小时。将混合物冷却至室温，倒入冰/水的混合物(250毫升)中，并搅拌大约15分钟。将该悬浮液离心，且抛弃上层清液。将固体物质抽滤干燥过夜，得到中间体5d(280毫克，31％产率)。

步骤4：

于环状酰胺5d(280毫克，1.16毫摩尔)的冰冷THF(6毫升)溶液中，在氮气下慢慢添加硼烷-THF溶液(1M的THF溶液，1.74毫升，1.74毫摩尔)。将反应混合物慢慢温热至室温，接着在室温搅拌大约1.5小时，然后温和地加热至回流，持续1小时，至完全转化。将混合物在冰浴中冷却，并用1M NaOH水溶液(4毫升)小心地将反应终止，历经10分钟。将反应混合物于EtOAc(150毫升)与水(25毫升)之间分配。将有机层用1N NaOH水溶液(20毫升)与盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，并浓缩，得到粗制5e，为琥珀色油状物(212毫克，81％产率)。将此产物以本身使用于下一转变。

步骤5：

将芳基溴化物5e(0.50克，2.19毫摩尔)、乙酸钾(0.728克，7.67毫摩尔)和双(频哪醇)二硼烷(0.83克，3.3毫摩尔)的充分搅拌DMF(15毫升)溶液通过将Ar鼓泡经过溶液20分钟而脱气。添加PdCl₂(dppf)-DCM(320毫克，0.44毫摩尔)，并持续脱气15分钟。于Ar下，将系统密封(teflon螺帽容器)，并加热至90℃，持续5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(150毫升)稀释，用盐水(3x100毫升)与水(2x100毫升)洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干。将残余物通过

Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到所需的硼酸酯5f(389毫克，65％产率)，为淡黄色蜡状固体。

实施例6：硼酸酯片段6i(用于1027、1028、2007、2008的制备)的合成

步骤1：

将氢化钠(60％，7.78克，194毫摩尔)添加至6a(12.5克，97.2毫摩尔)在THF(100毫升)中的充分搅拌悬浮液内。将反应混合物搅拌1小时后，在室温下添加N，N-二乙基氨基甲酰氯(24.64毫升，194毫摩尔)。将反应搅拌过夜后，用水(100毫升)将反应混合物猝灭，用EtOAc(3x50毫升)萃取，用无水MgSO₄干燥，过滤，并在减压下蒸发，以高纯度获得6b(33克，75％产率)。

步骤2：

于0℃下，将THF(330毫升)中的二异丙基胺(21.0毫升，121毫摩尔)以n-BuLi的溶液(2.5M的己烷溶液，48.2毫升，121毫摩尔)处理。在此温度下30分钟后，将溶液冷却至-78℃，并添加氨基甲酸酯6b(33.29克，109.7毫摩尔，75％纯)。将反应在此温度搅拌30分钟，然后添加碘(33.4克，132毫摩尔)。将溶液在0℃搅拌30分钟，接着温热至室温。2小时后，用水(250毫升)将反应混合物猝灭，并在减压下移除挥发性有机溶剂。然后用EtOAc(3x100毫升)萃取水相，用1N HCl(1x200毫升)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到6c(18.6克，39％产率)。

步骤3：

在Ar下，于可密封试管中，将碘代氨基甲酸酯6c(10克，28毫摩尔)、炔丙醇(3.3毫升，56毫摩尔)、Pd(PPh₃)₄(3.27克，2.83毫摩尔)和碘化铜(1.08克，5.66毫摩尔)在二异丙基胺(39毫升，39毫摩尔)中混合，且于100℃加热。1小时后，将反应冷却至室温，并倒入EtOAc(100毫升)中，并将此混合物用10％HCl(2x100毫升)萃取。将有机层用MgSO₄干燥，并浓缩至干。粗产物通过

Companion纯化，得到醇6d(3.65克，46％产率)。

步骤4：

将炔烃6d(3.63克，12.9毫摩尔)溶于EtOAc(81毫升)中，并以Rh-Al₂O₃(5％w/w，3.45克，1.68毫摩尔)处理。将烧瓶抽气，且装填1大气压的H₂(气球)，并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物经过

过滤(EtOAc洗涤)，并在减压下浓缩滤液。接着，将残余物通过

Companion纯化，得到醇6e(3.7克，71％产率)。

步骤5：

将固体NaOH(920毫克，23毫摩尔)添加至氨基甲酸酯6e(2.63克，9.20毫摩尔)在EtOH(93毫升)中的溶液内，并将混合物加热至回流，并搅拌过夜。然后，将混合物冷却至室温，并在减压下移除有机溶剂。添加水(100毫升)，并将混合物用Et₂O(3x100毫升)萃取，用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到苯酚6f(869毫克，51％产率)。

步骤6：

将偶氮二羧酸二乙酯(953微升，6.05毫摩尔)滴加至苯酚6f(869毫克，4.66毫摩尔)与PPh₃(1.59克，6.05毫摩尔)在THF(65毫升)中的溶液内，并将反应在室温搅拌。4小时后，在减压下蒸发反应混合物。接着，将残余物通过Companion纯化，得到苯并二氢吡喃中间体6g(387毫克，49％产率)。

步骤7：

将碘(583毫克，2.29毫摩尔)添加至苯并二氢吡喃6g(387毫克，2.29毫摩尔)与AgNO₃(429毫克，2.52毫摩尔)在MeOH(23毫升)中的溶液内。20分钟后，添加0.5M硫代硫酸钠溶液(10毫升)，并用EtOAc(3x25毫升)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，接着干燥(MgSO₄)，过滤，并蒸发，得到芳基碘化物6h(647毫克，96％产率)。

步骤8：

将碘代中间体6h(647毫克，2.20毫摩尔)、双(频哪醇)二硼烷(0.725克，2.86毫摩尔)和乙酸钾(0.626克，6.59毫摩尔)在DMF(17毫升)中的溶液，以Ar脱气10分钟。然后添加PdCl₂(dppf)-DCM复合物(179毫克，0.22毫摩尔)，并将混合物以Ar再脱气大约5分钟。接着，将反应在可密封试管中加热至95℃，并搅拌过夜。将反应冷却至室温，并添加EtOAc(100毫升)。将溶液用盐水(3x150毫升)、水(1x150毫升)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。将残余物通过

Companion纯化，得到硼酸酯6i(260毫克，40％产率)。

实施例7：硼酸酯片段7d(用于1038、1039、1043、1044、2026、2027的制备)的合成

步骤1：

将苯酚7a(0.91克，5.74毫摩尔)在无水DMF(1毫升)中溶液，滴加至冷却至10-15℃(冷水浴)的NaH(60％，于油中，0.60克，15毫摩尔)在无水DMF(1毫升)中的浆液内，并将混合物搅拌20分钟。这造成浓稠鼓泡的白色混合物。然后，滴加3-溴丙酸(1.1克，6.9毫摩尔)在无水DMF(0.5毫升)中的溶液，并将反应于室温搅拌过夜。16小时后，添加甲醇(1.2毫升)，以帮助浓稠糊状反应混合物破碎，接着，将其添加至稀HCl(12毫升，在100毫升水中的1NHCl)中，并用EtOAc(80毫升；调节水相的pH值至pH＜3)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，并蒸发，得到7b，被一些未反应的SM污染的白色固体物质(1.29克粗制物质)。将此物质用于下一步骤，无需纯化。

步骤2：

将粗制化合物7b(1.53克，6.63毫摩尔)与聚磷酸(大约7克)混合，并加热至75℃，得到樱红色溶液。于反应时间期间，反应混合物变得粘稠，且搅拌变得困难。4小时后，慢慢添加冰与水，并迅速搅拌，得到浓稠悬浮液。将此混合物转移至分液漏斗，其中，将产物用EtOAc(100毫升)萃取，并用水(100毫升)、饱和NaHCO₃(2x100毫升)和盐水(75毫升)洗涤。将有机相用无水MgSO₄干燥，并蒸发，得到粘稠紫色固体7c，将其以本身使用(1.29克粗制物)。

步骤3：

中间体7c类似实施例4中的中间体4b；本领域技术人员会认识到，用以将4b转化成硼酸酯4f的相同合成方法可应用于7c的转化成其相应的硼酸酯7d。

实施例8：硼酸酯片段8h(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1

将2-氨基-间-甲基苯酚8a(5.7克，46.3毫摩尔)溶于H₂O(30毫升)与1，4-二噁烷(15毫升)中。将混合物加热至回流，然后经20分钟滴加HBr(48％，17毫升，0.31摩尔)。添加完成后，再回流15分钟。将反应冷却至0℃，并经30分钟添加NaNO₂的H₂O溶液(20毫升)。在0℃持续搅拌15分钟，接着于0℃下，将混合物以一次注射转移至Cu(I)Br(7.64克，53.2毫摩尔)在H₂O(20毫升)与HBr(48％，17毫升，0.31摩尔)中的正在搅拌混合物(经保护以避光)。将反应在0℃搅拌15分钟，温热至60℃，再搅拌15分钟，冷却至室温，然后搅拌过夜。接着，将反应混合物转移至分液漏斗，且用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，并在硅胶上浓缩，得到混合物，其使用

Companion纯化(20％EtOAc/己烷)，得到所需的溴化物8b(1.46克，17％产率)，为红褐色油状物。

步骤2：

于溴化物8b(1.36克，7.27毫摩尔)与(PPh₃)₂PdCl₂(766毫克，1.09毫摩尔)在DMF(12毫升)中的溶液内，添加1-乙氧基乙烯基-三-正-丁基锡(2.7毫升，8.0毫摩尔)。将混合物加盖，并在微波中，于160℃加热15分钟。HPLC和LC-MS分析显示大约70％转化率。添加更多的1-乙氧基乙烯基-三-正-丁基锡(2.7毫升；8.0毫摩尔)与催化剂(PPh₃)₂PdCl₂(380毫克，0.05摩尔％)，并将溶液再次接受相同微波条件。用6N HCl(1.5毫升)将反应终止，并于室温搅拌1小时，至达成中间体的水解作用。将混合物倒入EtOAc(150毫升)中，用盐水洗涤(3x)，用MgSO₄干燥，过滤，并在硅胶上浓缩，得到混合物，其使用

Companion纯化，得到所需的酮8c(947毫克，87％产率)，为橙色油状物。

步骤3：

将甲基酮8c(1.02克，6.8毫摩尔)溶于EtOAc(15毫升)与CHCl₃(15毫升)中，然后用Cu(II)Br₂(3.03克，13.6毫摩尔)处理。将混合物加热至回流，持续16小时。将混合物冷却至室温，过滤产物，并用EtOAc洗涤(1x)。将溶液于硅胶上浓缩，得到混合物，其使用Companion纯化(10％EtOAc/己烷)，得到α-溴代酮8d(710毫克，46％产率)，为橙色油状物。将此物质以本身使用于下一步骤，无需纯化。

步骤4：

于溴代酮8d(710毫克，3.1毫摩尔)在无水DMF(12毫升)中的溶液内，添加KF(400毫克，6.95毫摩尔)。将反应在室温搅拌16小时。将混合物溶于EtOAc(150毫升)中，用盐水洗涤(3x)，用无水MgSO₄干燥，过滤，并在硅胶上浓缩，得到混合物，其使用

Companion纯化(20％EtOAc/己烷)，得到环酮8e(280毫克，61％产率)，为淡橙色固体。

步骤5：

Zn粉预活化方法：将锌粉(20克，350目)置于圆底烧瓶中，并添加1N HCl(50毫升)。将该悬浮液超声1分钟，然后倾析出液体。重复此步骤两次，接着，将固体用EtOH(2x)、Et₂O(2x)洗涤，并在高真空下干燥。于酮8e(280毫克，1.89毫摩尔)在AcOH(10毫升)中的溶液内，添加预活化的Zn粉(1.24克，18.9毫摩尔)。然后，将反应混合物加热至75℃，持续2小时。过滤反应混合物(用EtOAc洗涤固体)。于硅胶上蒸发溶剂，且混合物使用

Companion直接纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需的二氢苯并呋喃8f(174毫克，69％产率)，为无色油状物。

步骤6：

于二氢苯并呋喃8f(240毫克，1.8毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液内，添加AgNO₃(304毫克，1.79毫摩尔)，接着添加碘(453毫克，1.79毫摩尔)。将黄色混合物在室温搅拌1小时。于反应混合物中，添加10％Na₂S₂O₃溶液，并将混合物在室温搅拌15分钟。用EtOAc(100毫升)稀释混合物，并将有机层用盐水(3x)与10％Na₂S₂O₃(2x)洗涤。将有机相用无水MgSO₄干燥，过滤，并在硅胶上浓缩，得到混合物。将此混合物使用

Companion纯化(10％EtOAc/己烷)，得到碘代衍生物8g(400毫克，86％产率)，为白色无定形固体。

步骤7：

将碘代衍生物8g(400毫克，1.54毫摩尔)、双(频哪醇)二硼烷(585毫克，2.31毫摩尔)、乙酸钾(511毫克，5.4毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物脱氧(Ar气球，并超声5分钟)；然后添加催化剂(PdCl₂dppf，188毫克，0.23毫摩尔)，伴随着再脱气(Ar气球，并超声2分钟)。接着，将混合物加热至大约95℃，持续4小时。将混合物冷却，添加EtOAc(200毫升)，用盐水(3x)、水(2x)洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，并在硅胶上溶剂蒸发，得到混合物，其使用

Companion纯化(10％EtOAc/己烷)，得到所需的硼酸酯8h(315毫克，79％产率)，为黄色油状物。

实施例9：硼酸酯片段9b(用于1053、1054的制备)的合成

将无水DMF(60毫升)添加至装有溴化物9a(5.00克，22.2毫摩尔)、双-(频哪醇)二硼烷(8.48克，33.4毫摩尔)和乙酸钾(6.35克，66.8毫摩尔)的烧瓶中，并将所形成的悬浮液通过将N₂气流鼓泡经过混合物45分钟而脱氧。然后添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(2.73克，3.34毫摩尔)，并将混合物再脱氧大约5分钟，接着加热至95℃。16小时后，将暗色反应混合物冷却，用EtOAc(500毫升与300毫升)萃取，并用1∶1水/盐水(600毫升)与盐水(600毫升)洗涤。将合并的萃取液用无水MgSO₄干燥，过滤，并蒸发成黑色浆液，其通过快速柱层析纯化(EtOAc/己烷)，得到硼酸酯9b，为被＜25％二硼烷试剂污染的白色固体(4.24克，62％产率)。

实施例10：硼酸酯片段10g(用于1045、1046、1051、1052、2024、2025的制备)的合成

步骤1：

将2-氯-6-氟硝基苯10a(6.62克，37.7毫摩尔)与LiOH单水合物(6.33克，151毫摩尔)溶于THF(45毫升)与水(65毫升)中，并添加H₂O₂水溶液(30％，8.60毫升，80.0毫摩尔)。将所形成的混浊溶液密封，并加热至60℃，并迅速搅拌。3天后，将暗橙色混合物冷却，并添加至半饱和硫代硫酸钠水溶液(200毫升)中，并在分液漏斗中剧烈振荡。接着，用1N HCl将混合物酸化至pH＜3，用EtOAc(400毫升+100毫升)萃取，并用盐水(400毫升)洗涤。将合并的萃取液用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到10b，为深黄色油状物，含有一些固体粒子(残留起始原料)，将其以本身使用(6.37克，97％产率)。

步骤2：

将粗制氨基苯酚10b(6.37克，36.7毫摩尔)溶于THF(100毫升)中，并添加锡粉(17.4克，147毫摩尔)，接着添加1N HCl(220毫升，220毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下剧烈搅拌。16小时后，将反应冷却至0℃，用10NNaOH(22毫升)将酸中和，并将所形成的乳白色悬浮液剧烈搅拌15分钟。然后，将混合物经过

垫过滤，并用EtOAc(4x200毫升)充分洗涤固体。将滤液转移至分液漏斗，并用1N HCl(4毫升)将水相酸化，用盐水(400毫升)稀释，并将有机相用盐水(400毫升)洗涤。接着，将萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到氨基苯酚10c，为蜡状淡褐色固体(2.91克，55％产率)。

步骤3：

于N₂气下，将氯乙酰氯(1.94毫升，24.3毫摩尔)添加至氨基苯酚10c(2.91克，20.3毫摩尔)与碳酸钾(8.40克，60.8毫摩尔)在无水DMF(200毫升)中的冰冷的混合物内。5分钟后，将反应温热至室温，再45分钟后，加热至50℃。15小时后，将反应冷却，并用EtOAc(600毫升)萃取，且用水/盐水(1升)、半饱和碳酸氢钠(1升)和盐水(600毫升)洗涤。接着，将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到内酰胺10d，为纤维状淡橄榄色固体(3.15克，85％产率)。

步骤4：

于室温，将溴(1.8毫升；35毫摩尔)慢慢滴加至内酰胺10d(3.15克；17.1毫摩尔)在无水DCM(40毫升)中的搅拌溶液内。3小时后，将所形成的悬浮液慢慢添加至饱和硫代硫酸钠水溶液(200毫升)中，并用DCM(4x100毫升)萃取。然后，将合并的萃取液用盐水(200毫升)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到溴化物10e，为淡米黄色粉末(4.00克，89％产率)。

步骤5：

将硼烷的THF溶液(1.0M，18.5毫升，18.5毫摩尔)滴加至内酰胺10e(4.00克，15.2毫摩尔)在无水THF(75毫升)中的冰冷溶液内，并将反应温热至室温。30分钟后，将溶液于N₂气下加热至温和回流。2小时后，将反应冷却至0℃，并用1N NaOH(19毫升)小心地将反应终止，并搅拌15分钟。然后，将混合物用水(30毫升)稀释，并将THF蒸发。接着，将含水残余物用EtOAc(400毫升+50毫升)萃取，并用水/盐水(200毫升)、0.5N NaOH(200毫升)和盐水(100毫升)洗涤。将合并的萃取液用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到吗啉衍生物10f，为黄色浆液(3.90克，定量产率)。

步骤6：

将无水DMF(30毫升)添加至装有芳基溴化物10f(1.84克，7.42毫摩尔)、双(频哪醇)二硼烷(2.83克，11.1毫摩尔)和乙酸钾(2.47克，26.0毫摩尔)的烧瓶中，接着，所形成的悬浮液通过将N₂气流鼓泡经过混合物15分钟而脱氧。然后添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(909毫克，1.11毫摩尔)，并将混合物再脱氧5分钟，接着加热至95℃。16小时后，将暗色反应混合物冷却，用EtOAc(300毫升)稀释，并用1∶1水/盐水(500毫升)与盐水(200毫升)洗涤。然后，将萃取液用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发成褐色浆液，其在硅胶上层析(EtOAc/己烷)，得到硼酸酯10g，为被0.8当量的二硼烷试剂污染的白色固体(1.52克，69％产率)。

实施例11：硼酸酯片段11d(用于1009、1011、1013、2001、2014、2015、2028、2033、2034的制备)的合成

步骤1：

将已溶于AcOH(20毫升)中的市售可得的苯并二氢吡喃酮11a(9.78克，66.0毫摩尔)添加至锌粉(108克，1.65摩尔)在AcOH(150毫升)中的悬浮液内。将混合物加热至100℃，并机械搅拌过夜。接着，将混合物经过

过滤(用EtOAc洗涤，100毫升)，用PhMe(300毫升)稀释，并将溶液蒸发，得到苯并二氢吡喃中间体11b(8.45克，95％产率)。

步骤2：

将AgNO₃(12.0克，70.6毫摩尔)与I₂(15.8克，62.3毫摩尔)依次添加至已溶于MeOH(225毫升)中的11b(8.45克，63.0毫摩尔)的溶液内。将反应搅拌1小时，于

上过滤，并在减压下浓缩滤液。将粗制混合物用EtOAc(250毫升)稀释，并用饱和硫代硫酸钠(250毫升)洗涤。将有机层用水(200毫升)洗涤，接着用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。粗制混合物进一步通过

Companion纯化，得到6-碘代苯并二氢吡喃11c(12.1克，74％产率)。

步骤3：

将6-碘代苯并二氢吡喃11c(1.0克，3.85毫摩尔)、双[频哪醇]二硼烷(1.22克，4.81毫摩尔)和乙酸钾(1.10克，11.5毫摩尔)在DMF(36毫升)中的溶液，以Ar脱气5分钟，然后添加PdCl₂dppf-DCM复合物(314毫克，0.38毫摩尔)。接着，将反应混合物再脱气5分钟，然后加热至95℃，持续5小时。接着，将反应冷却至室温。将粗制反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3x100毫升)萃取产物。将合并的有机物质用水(100毫升)与盐水(100毫升)洗涤。然后，将有机相用MgSO₄干燥，并过滤，并浓缩。粗制混合物进一步通过

Companion纯化，使用EtOAc/己烷的梯度液，得到硼烷片段11d(840毫克，84％产率)。

实施例12：硼酸酯片段12g(用于1029、2009、2010的制备)的合成

步骤1：

将苯酚12a(6.75克，47.3毫摩尔)溶于DMF(270毫升)中，并用烯丙基溴(6.55毫升，75.7毫摩尔)处理。于此溶液中，分批添加NaH(60％，4克，99.4毫摩尔)，并持续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(500毫升)稀释，并用H₂O(3x 500毫升)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干，得到所需的产物12b，将其以本身使用于下一步骤。

步骤2：

将醚12b(9.67克)置于具有搅拌棒的干净微波小瓶中，并加热至240℃，持续20分钟，此时Claisen重排反应完成。将粗产物12c(9.3克)使用于下列步骤，无需进一步纯化。

步骤3：

于烯丙基中间体12c(9.3克，45.8毫摩尔)在无水THF(300毫升)中的溶液内，在0℃下添加硼烷(1M的THF溶液，96毫升，96毫摩尔)。将该溶液温热至室温，接着搅拌2.5小时。然后，将溶液冷却至0℃，并用10N NaOH逐滴处理，接着缓慢添加30％H₂O₂(104毫升，916毫摩尔)。将所形成的混合物温热至室温，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物用HCl(10％，100毫升)稀释，并用EtOAc(3x200毫升)萃取。将合并的有机相用MgSO₄干燥，并浓缩。粗产物通过

Companion纯化，得到12d(7.1克，77％产率)。

步骤4：

于二醇12d(7.1克，35.3毫摩尔)在THF(500毫升)中的溶液内，添加PPh₃(12克，45.9毫摩尔)，接着添加DEAD(7.2毫升，45.9毫摩尔)。将溶液在室温搅拌4小时。将反应混合物在减压下蒸发，并通过

Companion纯化，得到所需的产物12e(5.26克，82％产率)。

步骤5：

将苯并二氢吡喃衍生物12e(5.26克，28.8毫摩尔)溶于AcOH(70毫升)中，接着用Br₂的AcOH溶液(40毫升)处理。将反应在室温搅拌15分钟，然后用甲苯稀释，并浓缩至干。将残余物溶于EtOAc(25毫升)中，并用饱和Na₂S₂O₃(25毫升)与饱和NaHCO₃(25毫升)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，浓缩，并通过

Companion纯化，得到所需的产物12f(2.7克，36％产率)。

步骤6：

将溴化物12f(2.71克，10.4毫摩尔)溶于DMF(120毫升)中，并用双[频哪醇]二硼烷(4克，15.5毫摩尔)与乙酸钾(3.45克，36.3毫摩尔)处理。将混合物脱气(使用Ar气球)，然后添加催化剂(PdCl₂dppf，845毫克，1.04毫摩尔)。接着，将混合物再次脱气(使用Ar气球)，并加热至95℃，持续16小时。将混合物冷却至室温，用H₂O(300毫升)稀释，并用EtOAc(2x300毫升)萃取。将合并的有机层用水(3x300毫升)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。然后，产物通过

Companion纯化。接着，将半纯化产物以己烷(3x50毫升)研制，以移除过量二硼烷，获得纯化合物12g(1.74克，54％产率)。

实施例13：硼酸酯片段13a(用于1030、1031、1040、2011的制备)的合成

步骤1：

将钯/活性炭(10重量％Pd，0.63毫克，0.59毫摩尔)添加至已溶于MeOH(10毫升)中的芳基氯化物12g(0.91克，2.95毫摩尔)与甲酸铵(1.92克，30.4毫摩尔)的溶液内，并将混合物加热至回流。15分钟后，将反应冷却至室温，并经过

(MeOH冲洗)过滤。将滤液蒸发至干，并将残余物于水与EtOAc之间分配(各10毫升)。将有机层用无水MgSO₄干燥，并浓缩，得到硼酸酯13a(0.78克，97％产率)。

实施例14：硼酸酯片段14g(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

将烯丙基溴(9.3毫升，110毫摩尔)、接着碳酸钾(20克，150毫摩尔)添加至已溶于DMF(110毫升)中的14a(10克，73毫摩尔)的溶液内。将反应于Ar及室温搅拌过夜。用水(400毫升)稀释反应，并用EtOAc(400毫升)萃取。将有机层用水(2x400毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。然后，产物通过

Companion分两批纯化(120克柱)，得到烯丙基醚14b(12克，92％产率)。

步骤2：

将n-BuLi的己烷溶液(2.5M，6.4毫升，16毫摩尔)滴加至溴化甲基三苯基鏻(6.6克，19毫摩尔)在THF(90毫升)中的预冷却(-78℃)悬浮液内。将所形成的亮黄色混合物在-78℃搅拌5分钟，经大约5分钟温热至室温，接着再冷却至-78℃。滴加已溶于THF(10毫升)中的醛14b(2.4克，14毫摩尔)，并将反应在-78℃下进行10分钟，然后，将其温热至室温，并搅拌过夜。用盐水(100毫升)将反应终止，用水(100毫升)稀释，并用EtOAc(100毫升)萃取。接着，将有机层用水(2x100毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。然后，将粗制黄色液体溶于1毫升EtOAc中，并用己烷(约20毫升)稀释，接着Ph₃PO沉淀，为白色固体。通过过滤移除固体，以1∶9EtOAc∶己烷(约50毫升)洗涤，并将滤液蒸发至干。产物通过Companion纯化，得到二烯14c(1.3克，54％产率)。

步骤3：

将Grubb氏第二代催化剂(50毫克，0.075毫摩尔)添加至二烯14c(1.3克，7.5毫摩尔)的脱气溶液中。于Ar下搅拌2.5小时后，将反应浓缩至SiO₂(约2克)上，产物通过

Companion纯化，得到苯并吡喃14d (940毫克，86％产率)，为透明油状物。

步骤4：

将固体Pd-C(10％w/w，680毫克，0.64毫摩尔)添加至苯并吡喃14d(940毫克，6.4毫摩尔)在EtOH(8.5毫升)中的溶液内，并将烧瓶抽气，并用H₂(气球)回填。将反应在室温搅拌2.5小时后，经过

过滤(EtOAc洗涤)混合物，接着，将滤液浓缩至干。产物通过

Companion纯化，得到苯并二氢吡喃14e(800毫克，84％产率)。

步骤5：

将纯Br₂(275微升，5.4毫摩尔)滴加至已溶于AcOH(25毫升)中的苯并二氢吡喃14e(800毫克，5.4毫摩尔)的溶液内。然后，将反应用水(50毫升)与EtOAc(50毫升)稀释。用水(2x50毫升)与饱和NaHCO₃(2x50毫升)洗涤有机层。将有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。产物通过

Companion纯化，得到溴化物14f，为具有二溴化物的混合物(1.3克，68质量％14f，51％产率)。

步骤6：

将溴化物14f(950毫克，2.8毫摩尔)、双[频哪醇]二硼烷(840毫克，3.3毫摩尔)和乙酸钾(920克，9.6毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液，以Ar脱气5分钟，接着添加PdCl₂dppf-DCM复合物(290毫克，0.36毫摩尔)。然后，将反应混合物再脱气5分钟，接着加热至95℃，持续3小时。然后，将反应冷却至室温。用水稀释粗制反应混合物，并将产物用EtOAc(3x20毫升)萃取3次。用水(2x20毫升)洗涤合并的有机物质。接着，将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。粗制混合物进一步通过

Companion纯化，得到硼酸酯14g(403毫克，53％产率)，为淡黄色固体。

实施例15：硼酸酯片段15l(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

将重氮甲烷的乙醚溶液(0.7M，100毫升)添加至15a(5.0克，30毫摩尔)在乙醚(20毫升)中的溶液内。SM消耗完(TLC监测)后，将反应浓缩至SiO₂(约10克)上，产物通过

Companion纯化，得到生酯15b(5.2克，95％产率)。

步骤2：

于0℃，将NaNO₂(2.1克，30毫摩尔)在水(10毫升)中的溶液慢慢添加至已溶于AcOH(50毫升)与2M HCl(75毫升)中的苯胺15b(5.0克，28毫摩尔)的溶液内。将所形成的混合物在此温度搅拌1小时。分批添加固体CuCl(8.4克，85毫摩尔)(经2分钟)。将反应回复至室温，搅拌30分钟，然后温热至60℃，持续40分钟。将混合物倒入水(200毫升)中，并用EtOAc(2x200毫升)萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。产物通过

Companion纯化，得到芳基氯化物15c(3.8克，68％产率)。

步骤3：

经25分钟，将DIBAL的DCM溶液(1M，42毫升，42毫摩尔)滴加至酯15c(3.8克，19毫摩尔)在无水CH₂Cl₂(100毫升)中的预冷却(-78℃)溶液内。将反应在-78℃搅拌2小时。在-78℃下通过滴加1N HCl(8毫升)将反应终止。将反应温热至室温，并将有机相用5％Rochelle氏盐溶液(100毫升)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗制苄醇15d(3.2克，99％产率)，将其使用于下一步骤，未进行任何进一步纯化。

步骤4：

将固体Dess Martin试剂(8.7克，20毫摩尔)添加至醇15d在无水CH₂Cl₂(100毫升)中的预冷却(0℃)溶液内。将反应搅拌2小时，同时慢慢温热至室温。此时，添加另外0.5克Dess Martin高碘烷，并再持续反应1小时。添加饱和NaHCO₃与0.5M Na₂S₂O₃的1∶1混合物(100毫升)，并将此混合物剧烈搅拌，直到液相变得透明为止(大约30分钟)。分离有机相，并将水相用DCM(100毫升)萃取，且用饱和NaHCO₃(100毫升)洗涤。接着，将合并的有机相用MgSO₄干燥，并蒸发。产物通过

Companion纯化，得到醛15e(2.9克，90％产率)。

步骤5：

将甲基醚15e(720毫克，4.2毫摩尔)在无水CH₂Cl₂(20毫升)中的溶液慢慢添加至BBr₃(1M，8.4毫升，8.4毫摩尔)的预冷却(-30℃)溶液中。将溶液温热至0℃，并搅拌3小时。用甲醇(1毫升)小心地将反应终止，且用饱和NaHCO₃，接着用盐水(各25毫升)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩，产物通过

Companion纯化，得到苯酚15f(530毫克，80％产率)。

步骤6：

将醛15f(1.1克，7.2毫摩尔)、丙烯腈(2.4毫升，36毫摩尔)和DABCO(190毫克，1.7毫摩尔)的混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50毫升)稀释，并用1N NaOH(20毫升)，接着用1N HCl(20毫升)。洗涤，将有机相用MgSO₄干燥，并浓缩至干。产物通过

Companion纯化，得到腈15g(650毫克，47％产率)。

步骤7：

将腈15g(650毫克，3.4毫摩尔)、10％NaOH(10毫升，25毫摩尔)和EtOH(95％，0.5毫升)的混合物加热至回流，持续5天。接着，将反应冷却至室温，然后添加1N HCl，直到pH～4为止。接着，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并在真空中干燥，得到酸15h(740毫克，＞99％产率)。

步骤8：

将三乙胺(0.56毫升，4.0毫摩尔)与二苯基膦酰基叠氮化物(diphenylphophoryl azide)(0.75毫升，3.5毫摩尔)依次添加至酸15h(714毫克，3.4毫摩尔)在无水甲苯(40毫升)中的溶液内。将此混合物加热至85℃，持续2小时，然后冷却至室温，并用6N HCl(6毫升)处理。将混合物来到回流，并在此温度搅拌2小时。接着，将反应冷却至室温，用EtOAc(100毫升)稀释，并用饱和NaHCO₃(2x100毫升)、水(2x100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。然后，产物通过

Companion纯化，得到酮15i(269毫克，44％产率)。

步骤9：

于密封管中，将

(0.54毫升，2.9毫摩尔)添加至酮15i(270毫克，1.5毫摩尔)在CH₂Cl₂(0.6毫升)与EtOH(17微升)中的溶液内。将密封管加热至40℃，持续24小时。然后，将试管开启，冷却至0℃，并通过缓慢添加饱和NaHCO₃(1毫升)(放热)将反应终止。将粗制反应混合物用水(20毫升)稀释，且用DCM(3x20毫升)萃取。将合并的有机物质用水(20毫升)洗涤，并将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。产物通过

Companion纯化，得到二氟代苯并二氢吡喃15j(225毫克，71％产率)。

步骤10：

将固体硝酸银(187毫克，1.1毫摩尔)与碘(279毫克，1.1毫摩尔)依次添加至已溶于MeOH(7.8毫升)中的二氟代苯并二氢吡喃15j(225毫克，1.1毫摩尔)的溶液内。将反应在室温搅拌90分钟，然后经过

垫过滤。将滤液以一滴0.5N Na₂S₂O₃处理(橙色消散)，接着于减压下浓缩。将残余物于H₂O、0.5N Na₂S₂O₃和EtOAc(各20毫升)之间分配。用EtOAc(3x20毫升)萃取水层，并将合并的有机物质用盐水(20毫升)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。产物通过

Companion纯化，得到芳基碘化物15k(158毫克，44％产率)。

步骤11：

将芳基碘化物15k(150毫克，0.45毫摩尔)、双[频哪醇]二硼烷(150毫克，0.59毫摩尔)和乙酸钾(130毫克，1.4毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液，以Ar脱气5分钟，接着添加PdCl₂dppf-DCM复合物(44毫克，0.054毫摩尔)。然后，将反应混合物再脱气5分钟，接着加热至85℃，持续9小时。然后，将反应冷却至室温。将粗制反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3x10毫升)萃取产物。将合并的有机物质用水(10毫升)与盐水(10毫升)洗涤。接着，将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。粗制混合物进一步通过

Companion纯化，得到硼酸酯15l(123毫克，70％纯，通过NMR，57％产率)。

实施例16：硼酸酯片段16c(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

将固体NaBH₄(342毫克，9.0毫摩尔)添加至已溶于MeOH(10毫升)中的酮4b(1.5克，7.5毫摩尔)的溶液内，然后在0℃下添加THF(25毫升)。将反应温热至室温，并将其搅拌1小时。用HCl水溶液(1N，5毫升)将反应终止，通过浓缩移除MeOH，并用EtOAc(2x50毫升)萃取产物。将有机层用盐水(50毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到醇16a(1.52克，＞99％产率)。将此物质以本身使用于下一步骤。

步骤2：

于0℃，将TFA(2.9毫升)滴加至粗制醇16a(1.5克；7.47毫摩尔)在CH₂Cl₂(28毫升)中的溶液内。将溶液搅拌30分钟，然后浓缩至干。将残余物溶于EtOAc中，用NaHCO₃(饱和)、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩成淡黄色胶状物。产物通过

Companion纯化，得到苯并呋喃16b(0.30克，22％产率)，为白色固体。

步骤3：

化合物16c按照相同于实施例4步骤3至5的合成顺序，由16b制备。

实施例17：硼酸酯片段17g(用于2016、2017的制备)的合成

步骤1：

将Zn粉(7.89克，121毫摩尔)添加至17a(5.0克，24毫摩尔)在AcOH(100毫升)中的溶液内。然后，将反应混合物加热至100℃，并搅拌过夜。将反应冷却至室温，且过滤(EtOAc洗涤)此混合物，蒸发溶剂，残余物通过Companion纯化，得到苯胺17b(3.06克，72％产率)，为黄色固体。

步骤2：

于0℃，将NaNO₂(640毫克，9.3毫摩尔)在水(3毫升)中的溶液慢慢添加至已溶于AcOH(12毫升)与2M HCl(25毫升)中的苯胺17b(1.5克，8.5毫摩尔)的溶液内。将所形成的混合物在此温度搅拌1小时。分批添加固体CuCl(2.6克，26毫摩尔)(经2分钟)，并将反应回复至室温，接着搅拌30分钟，然后温热至60℃，持续40分钟。将混合物倒入水(100毫升)中，且用EtOAc(2x100毫升)萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。产物通过

Companion纯化，得到芳基氯化物17c(1.11克，99％产率)，为淡黄色固体。

步骤3：

将固体预活化的Zn粉添加至酮17c在AcOH中的溶液内。然后，将反应混合物加热至100℃，并于该温度搅拌4小时。过滤(EtOAc洗涤)反应混合物，将滤液蒸发至干，产物通过Companion纯化，得到二氢化茚17d(902毫克，88％产率)，为白色结晶固体。

步骤4：

将BBr₃的DCM溶液(1M，9.9毫升，9.9毫摩尔)滴加至已溶于DCM(20毫升)中的甲基醚17d(902毫克，4.9毫摩尔)的预冷却(-78℃)溶液内。将反应溶液在此温度搅拌10分钟，并将其温热至室温。在搅拌1.5小时后，添加水(50毫升)(放热)，并将混合物用DCM(3x50毫升)萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。产物通过

Companion纯化，得到苯酚17e(700毫克，84％产率)，为灰白色固体。

步骤5：

将Tf₂O(1.05毫升，12毫摩尔)添加至酚17e(700毫克，4.1毫摩尔)与Et₃N(1.7毫升，12毫摩尔)在DCM(20毫升)中的预冷却(0℃)溶液内。将所形成的暗色溶液温热至室温。25分钟后，用饱和NaHCO₃(10毫升)将反应终止，用DCM稀释，并将有机层用水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并蒸发至干。产物通过

Companion纯化，得到三氟甲磺酸酯17f(1.21克，97％产率)，为黄色油状物。

步骤6：

将三氟甲磺酸酯17f(1.2克，4.0毫摩尔)、双[频哪醇]二硼烷(1.5克，6.0毫摩尔)和乙酸钾(1.3克，14毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液，以Ar脱气5分钟，接着添加PdCl₂dppf-DCM复合物(490毫克，0.60毫摩尔)。然后，将反应混合物再脱气5分钟，接着加热至95℃，持续5小时。然后，将反应冷却至室温。将粗制反应混合物用水稀释，并用EtOAc(3x100毫升)萃取产物。将合并的有机物质用水(100毫升)与盐水(100毫升)洗涤。接着，将有机相用MgSO₄干燥，且过滤，并浓缩。粗制混合物进一步通过

Companion纯化，得到硼酸酯17g(593毫克，53％产率)，为淡黄色固体。

实施例18：硼酸酯片段18d(用于1033的制备)的合成

步骤1：

将纯Tf₂O(0.83毫升，4.9毫摩尔)滴加至苯酚18a(0.50克，3.1毫摩尔)与吡啶(1.3毫升，17毫摩尔)在DCM(15毫升)中的冷却(0℃)溶液内。将反应温热至室温，并搅拌过夜。通过添加10％柠檬酸溶液(50毫升)将反应终止，且用DCM(3x50毫升)萃取混合物。将合并的有机物质用水(50毫升)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。产物通过

Companion纯化，得到三氟甲磺酸酯18b(500毫克，94％产率)。

步骤2：

于可密封试管中，将

(0.83毫升，4.2毫摩尔)、接着EtOH(10微升，0.2毫摩尔)添加至纯三氟甲磺酸酯18b(500毫克，1.7毫摩尔)中。将试管密封，并将反应在85℃下的油浴中加热，并搅拌过夜。接着，将反应冷却至0℃，并通过缓慢添加NaHCO₃(100微升，放热)将反应终止。用水(50毫升)稀释混合物，且用DCM(3x50毫升)萃取。将合并的有机层用水(50毫升)与盐水(50毫升)洗涤。接着，将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过

Companion纯化，得到三氟甲磺酸二氟四氢萘基酯18c(175毫克，33％产率)。

步骤3：

步骤3完全按实施例17步骤6进行，得到硼酸酯18d。

实施例19：硼酸酯片段19d(用于1063、1064、2044、2045的制备)的合成

步骤1：

经5分钟，将固体N-氯代琥珀酰亚胺(2.2克，16毫摩尔)分批添加至已溶于CCl₄(150毫升)中的萘基胺19a(2.3克，16毫摩尔)的溶液内。接着，将反应加热至50℃，并搅拌40分钟。然后，将反应冷却至室温，通过过滤移除固体，并将滤液用水(100毫升)洗涤，用MgSO₄干燥，并蒸发至干，得到氯苯胺19b(2.8克，96％产率)。

步骤2：

将NaNO₂(1.2克，17毫摩尔)在水(5毫升)中的溶液，慢慢添加至苯胺19b(2.8克，15毫摩尔)在12N HCl(7毫升)与冰(9.7克)中的预冷却(0℃)悬浮液内，以保持温度低于5℃。将混合物搅拌15分钟，然后转移至KI(8.7克，52毫摩尔)在水(30毫升)中的溶液，并将所形成的混合物搅拌2小时。用Et₂O(3x100毫升)萃取混合物，并将合并的有机层依次用3N NaOH(2x50毫升)、5％NaHSO₃(50毫升)和盐水(100毫升)洗涤。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干。粗产物通过快速层析纯化(EtOAc/己烷)，得到芳基碘化物19c(2.4克，54％产率)。

步骤3：

步骤3完全按实施例15步骤11中所述进行，得到硼酸酯19d。

实施例20：硼酸酯片段20d(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

将烯丙基溴(2.1毫升，25毫摩尔)、接着碳酸钾(7.2克，52毫摩尔)添加至已溶于DMF(120毫升)中的6-氯间苯二酚20a(10克，69毫摩尔)的溶液内。将反应搅拌过夜，用EtOAc(500毫升)稀释，并用水(3x 500毫升)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，并浓缩至干。粗产物通过

Companion纯化，得到烯丙基醚20b(1.8克，40％产率)。

步骤2：

将碘甲烷(1.2毫升，20毫摩尔)、接着碳酸钾(3.8克，27毫摩尔)添加至已溶于DMF(12毫升)中的苯酚20b(1.8克，9.8毫摩尔)的溶液内。将反应搅拌2小时，用EtOAc(50毫升)稀释，并用水(3x50毫升)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，并浓缩至干。粗产物通过

Companion纯化，得到甲基醚20c(1.8克，40％产率)。

步骤3：

步骤3包括相同于实施例12步骤2至6，接着实施例13步骤1的步骤顺序，得到硼酸酯20d。

实施例21：硼酸酯片段21g(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

将固体CuBr₂(7.9克；35毫摩尔)添加至已溶于EtOAc(32毫升)与CHCl₃(32毫升)中的21a(4.0克，23毫摩尔)的溶液内。将混合物加热至回流，并搅拌8小时。然后添加CuBr₂(3.9克)，并将混合物于回流下再持续搅拌15小时。将混合物冷却至室温，通过过滤(EtOAc洗涤)移除固体。将滤液浓缩，得到粗制溴代酮21b(6.3克)，将其直接使用于下一步骤。

步骤2：

将固体KF(2.5克，43毫摩尔)添加至已溶于DMF(21毫升)中的粗制溴代酮21b(6.3克，～23毫摩尔)的溶液内。将反应在室温搅拌3小时，然后溶于醚(300毫升)中，用盐水(3x100毫升)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干。粗产物通过

Companion纯化，得到醚21c(2.1克，49％产率，两步)。

步骤3：

将固体NaBH₄(270毫克，7.1毫摩尔)添加至已溶于MeOH(20毫升)中的酮21c(1.0克，5.9毫摩尔)的预冷却(0℃)溶液内。将反应搅拌1小时，然后，用HCl水溶液(1N，1毫升)将反应终止。于真空中移除挥发性物质，并用EtOAc(1x20毫升)萃取产物。将有机层用盐水(20毫升)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩，得到粗制醇21d(1.0克)，将其直接使用于下一步骤。

步骤4：

将固体AgNO₃(1.0克，6.1毫摩尔)、接着I₂(1.6克，6.2毫摩尔)添加至已溶于MeOH(58毫升)中的醇21d(1.0克，6.2毫摩尔)的溶液内。将混合物在室温搅拌1小时，然后添加Na₂S₂O₄溶液(0.5M，10毫升)，并将混合物搅拌30分钟。于真空中移除MeOH，并将残余物溶于EtOAc(50毫升)中，用水(1x50毫升)、盐水(1x50毫升)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩，得到芳基碘化物21e(1.6克)，将其直接使用于下一步骤。

步骤5：

将粗制醇21e(1.6克，～5毫摩尔)溶于DCM(20毫升)与TFA(2.2毫升)的混合物中。将反应搅拌45分钟，然后浓缩至干。将残余物溶于EtOAc(50毫升)中，用饱和NaHCO₃(50毫升)与盐水(50毫升)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩至干。粗产物通过

Companion纯化，得到苯并呋喃21f(978毫克，65％产率，3步)。

步骤6：

步骤6完全按关于实施例15步骤11所述进行，得到硼酸酯21g。

实施例22：硼酸酯片段22d(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

将纯3-溴-2-甲基丙烯(1.7毫升，16毫摩尔)添加至苯酚22a(3.0克，14毫摩尔)与碳酸钾(5.6克，41毫摩尔)在DMF(35毫升)中的悬浮液内。将反应搅拌2小时，然后，用水(100毫升)将反应终止，并用己烷(2x100毫升)萃取。将有机相用盐水(2x100毫升)洗涤，并浓缩，得到醚22b(3.3克，87％产率)。

步骤2：

将纯氢化三丁基锡(2.3毫升，8.8毫摩尔)添加至芳基碘化物22b(2.0克，7.3毫摩尔)与AIBN(120毫克，0.73毫摩尔)在PhMe(40毫升)中的溶液内，然后，将反应于回流及N₂下搅拌。1小时后，将反应浓缩至干，粗产物通过

Companion纯化，得到二氢苯并呋喃22c(785毫克，73％产率)。

步骤3：

步骤3包括相同于实施例15步骤10与11的合成步骤顺序，得到硼酸酯22d。

实施例23：硼酸酯片段23c(用于1025、1026、2005、2006的制备)的合成

步骤1：

于Ar气下，将纯Tf₂O(0.56毫升，3.3毫摩尔)滴加至苯酚23a(350毫克，2.1毫摩尔；根据Doi等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.200477，2257-2263制成)与吡啶(0.91毫升，11毫摩尔)在DCM(10毫升)中的冷却(0℃)溶液内。将反应温热至室温，接着搅拌2小时。通过添加10％柠檬酸溶液(20毫升)将反应终止，并用DCM(3x20毫升)萃取。将合并的有机层用水(20毫升)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干。粗产物通过

Companion纯化，得到三氟甲磺酸酯23b(512毫克，82％产率)。

步骤2：

将三氟甲磺酸酯23b(510毫克，1.7毫摩尔)、双[频哪醇]二硼烷(560毫克，2.2毫摩尔)和乙酸钾(500毫克，5.1毫摩尔)在DMF(18毫升)中的溶液，以Ar脱气5分钟，接着添加PdCl₂dppf-DCM复合物(140毫克，0.17毫摩尔)。然后，将反应混合物再脱气5分钟，接着通过微波辐射加热至100℃，持续10分钟。然后，将反应冷却至室温。将粗制反应混合物用EtOAc(60毫升)稀释，并用盐水(3x60毫升)洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，且过滤，并浓缩。粗制混合物进一步通过

Companion纯化，得到硼酸酯23c(200毫克，42％产率)。

实施例24：硼酸酯片段24b(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

化合物24b按照相同于实施例12步骤1至6的合成顺序，由24a制备。

实施例25：硼酸酯片段25b(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

化合物25b按照相同于实施例12步骤1至6的合成顺序，由25a制备。

实施例26：硼酸酯片段26b(用于1049、1050的制备)的合成

步骤1：

化合物26b按照相同于实施例12步骤1至6的合成顺序，由26a制备。

实施例27：硼酸酯片段27b(用于1023、1024的制备)的合成

步骤1：

化合物27b按照相同于实施例14步骤1至6的合成顺序，由27a制备。

实施例28：硼酸酯片段28b(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

化合物28b按照相同于实施例6步骤1至8的合成顺序，由28a制备。

实施例29：硼酸酯片段29b(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

化合物29b按照相同于实施例14步骤1至6的合成顺序，由29a制备。

实施例30：硼酸酯片段30b(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

化合物30b按照相同于实施例18步骤2与3的合成顺序，由30a制备。

实施例31：硼酸酯片段31b(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

化合物31b按照相同于实施例15步骤9至11的合成顺序，由31a制备。

实施例32：硼酸酯片段32b(用于1020的制备)的合成

步骤1：

化合物32b按照相同于实施例17步骤5至6的合成顺序，由32a制备。

实施例33：硼酸酯片段33b(用于1021的制备)的合成

步骤1：

化合物33b按照相同于实施例11步骤1与3的合成顺序，由33a制备。

实施例34：硼酸酯片段34f(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

将溴苄(25毫升，210毫摩尔)、接着碳酸钾(44克，320毫摩尔)添加至已溶于DMF(1升)中的2-甲基间苯二酚34a(38克，310毫摩尔)的溶液内。将反应搅拌过夜，用EtOAc(2升)稀释，并用水(3x2升)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。粗产物通过

Companion纯化，得到苄基醚34b(18.6克，39％产率)。

步骤2：

将烯丙基溴(3.0毫升，35毫摩尔)、接着碳酸钾(6.5克，47毫摩尔)添加至已溶于DMF(100毫升)中的苯酚34b(5克，23毫摩尔)的溶液内。将反应搅拌过夜，用EtOAc(500毫升)稀释，并用水(3x500毫升)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。粗产物通过

Companion纯化，得到苄基醚34c(4.4克，75％产率)。

步骤3：

化合物34d按照相同于实施例12步骤2至4的合成顺序，由34c制备。

步骤4：

将苄基醚34d与Pd-C(10％w/w，100毫克，0.094毫摩尔)在EtOAc(5毫升)中混合，并将烧瓶抽气，并以H₂气(气球)回填。在搅拌3小时后，将反应经过

过滤(EtOAc洗涤)，并浓缩滤液，得到苯酚34e(145毫克，95％产率)。

步骤5：

化合物34f按照相同于实施例17步骤5至6的合成顺序，由34e制备。

实施例35：硼酸酯片段35e(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1至4类似实施例17步骤3至6进行。

实施例36：硼酸酯片段36d(用于1034、1035、2018、2022的制备)的合成

步骤1：

将4-溴-3-硝基甲苯36a(5.0克，22.9毫摩尔)溶于乙酸乙酯(50毫升)中，并添加固体氯化锡(II)二水合物(20.0克，86.9毫摩尔)。将混合物在氮气及70℃下加热2小时(注意：发现暂时过热至100℃)。将混合物冷却下来，且倒入冰水(200毫升)中。添加5％NaHCO₃水溶液(50毫升)溶液(迅速鼓泡)，接着添加10N NaOH水溶液，以得到pH～7-8。形成大量胶状淡黄色沉淀物。将该不均匀混合物与EtOAc(200毫升)一起振荡，并将混合物以数份50毫升离心，造成淡黄色固体的良好分离。将透明上层清液倾析，且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到橙色油状残余物。将该残余物再溶于100毫升醚中，并将溶液用10％Na₂CO₃(20毫升)，然后用2.5M NaOH水溶液(20毫升)洗涤。接着，将深褐色有机溶液与MgSO₄和活性炭一起搅拌，并过滤，得到淡黄色溶液，于开口烧瓶中，其在静置时迅速变暗。在真空下移除溶剂，得到所需的化合物36b，为褐红色油状物，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化(3.31克，78％产率)。

步骤2：

将化合物36b(3.3克，17.7毫摩尔)、甘油(3.3克，35.5毫摩尔)、硝基苯(2.2克，17.7毫摩尔)和75％硫酸水溶液(10毫升，138毫摩尔)的混合物，于150℃搅拌3小时(混合物转变成黑色且粘稠)。将反应混合物冷却下来，倒入冰水(200毫升)中，并添加10N NaOH水溶液(30毫升，300毫摩尔)。然后，将黑色混合物与EtOAc(100毫升)一起振荡，并用数份50毫升离心。合并上层EtOAc层，并使含有黑色焦油的底部水层与EtOAc一起振荡，再离心。合并所有EtOAc萃取液，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到4.8克褐红色油状物。将该物质于80克硅胶柱上层析(

Companion装置，己烷/EtOAc梯度液)。将含有化合物的级分于真空下浓缩，得到化合物36c，为白色固体(3.26克，83％产率)。

步骤3：

于化合物36c(500毫克，2.25毫摩尔)在无水Et₂O(20毫升)中的冷却(-78℃)溶液内，在Ar大气下，经5分钟添加1.6M的n-BuLi的己烷溶液(3.5毫升，5.60毫摩尔)。将混合物在-78℃搅拌50分钟，然后滴加硼酸三异丙酯(2.00毫升，8.55毫摩尔)，并将混合物在该温度搅拌约2小时。将经2小时混合物慢慢达到室温，并将其倒入1M HCl水溶液(30毫升)中。将混合物转移至分液漏斗，分离有机层，并用Et₂O洗涤水层。接着，将水层转移至500毫升锥形瓶，并通过慢慢添加NaHCO₃在水中的饱和溶液(～25毫升，小心：鼓泡)，调节溶液的pH值至大约6.3(以pH计测量)。滤出此悬浮液，并将已分离的淡米黄色固体用水洗涤，在高真空下干燥。将此粗产物(383毫克)用Et₂O/己烷研制，得到第一批所需的化合物36d，为游离碱(120毫克，28％产率)。将母液于真空下浓缩，并通过反相HPLC，使用含有0.06％TFA的CH₃CN/H₂O梯度液纯化(ODS-AQ，C-18柱，75x30毫米，5微米粒子大小)。冻干后，得到第二批化合物36d，为TFA盐(102毫克，15％产率)(总产率：43％)。

实施例37：硼酸酯片段37d(用于1036、2019、2023的制备)的合成

步骤1：

利用实施例36b的方法，将1-溴-4-氯-2-硝基苯37a转变成化合物37b，除了使用Et₂O代替EtOAc，以供萃取。

步骤2：

于含有搅拌棒的100毫升圆底烧瓶中，将化合物37b(4.2克，20.3毫摩尔)在50℃下熔融，并浸入油浴中。一次性加入氯化锌(700毫克，5.03毫摩尔)与氯化铁(540毫克，3.25毫摩尔)在3.3毫升水中的溶液，接着添加20毫升无水EtOH。将烧瓶以橡胶塞塞住，并插入针头，以避免任何压力积聚。将混合物温热至80℃，且经2小时通过注射泵添加丙烯醛(1.68毫升，24.4毫摩尔)。添加后，将混合物在80℃搅拌1小时，并添加另外量的固体氯化铁(4.1克，25.3毫摩尔)。将混合物在80℃再搅拌约24小时，然后在真空下浓缩，得到半固体残余物。添加200毫升水，接着添加10N NaOH水溶液(20毫升)与200毫升DCM。将混合物振荡数分钟后，于

垫上过滤固体，并将滤液转移至分液漏斗。分离有机层，并用DCM萃取水层。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并在真空下浓缩，得到3.69克褐色固体。将此固体在热CH₃CN中研制，并过滤。抛弃固体，并将滤液在真空下浓缩，得到2.3克褐色半固体。该物质在

Companion装置上，于40克硅胶柱上纯化，用EtOAc/己烷梯度液洗脱。在真空下蒸发溶剂后，分离所需的化合物37c，为黄色固体(390毫克，8％产率)。

步骤3：

使用实施例36d的方法，将化合物37c转变成化合物37d。

实施例38：硼酸酯片段38c(可偶联至噻吩并吡啶骨架，得到本发明的化合物)的合成

步骤1：

使用实施例37c的方法，将2-溴苯胺38a转变成化合物39b，除了用甲基乙烯基酮代替丙烯醛。

步骤2：

使用实施例36d的方法，将化合物38b转变成化合物38c。

实施例39：硼酸酯片段39k(用于1059、1060、2035、2036的制备)的合成

参考：Feliu，L.；Ajana，W.；Alvarez，M.；Joule，J.A.Tetrahedron 1997，53，4511.

步骤1：

将Meldrum氏酸39b(47.04克，326毫摩尔)溶于原甲酸三甲酯(360毫升)中，并回流2小时。然后添加2，5-二甲氧基苯胺39a(50克，326毫摩尔)，并将混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温，且于冷却时，通过过滤收集所形成的固体。使其进一步自MeOH结晶，得到化合物39c，为黄色固体(63克，63％产率)。

步骤2：

将化合物39c(62.00克，202毫摩尔)溶于二苯基醚(310毫升)中，并在240℃回流30分钟。然后，将混合物冷却至室温，且添加正-己烷，其会造成褐色沉淀物形成。通过过滤分离此固体，并用正-戊烷与正-己烷洗涤，以移除非极性杂质，并将残留深褐色固体(化合物39d)以本身使用于下一步骤(27克，65％产率)。

步骤3：

将化合物39d(30.0克，146毫摩尔)、DMAP(3.75克，30.7毫摩尔)和2，6-二甲基吡啶(24.4毫升；208毫摩尔)在DCM(1.4升)中的混合物冷却至0℃，并于0℃慢慢添加Tf₂O(29.6毫升，175毫摩尔)。将所形成的混合物在0℃搅拌2小时，且在室温下1小时。然后，将其用CH₂Cl₂稀释，用H₂O与盐水洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。在减压下移除溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速层析纯化(20％EtOAc/石油醚)。分离所需的化合物39e，为黄色固体(35克，70％产率)。

步骤4：

将二异丙基乙胺(46.5毫升，267毫摩尔)在无水DMF(250毫升)中的混合物，以氩脱气30分钟，并添加至化合物39e(30.0克，89.0毫摩尔)、三苯膦(7.70克，29.4毫摩尔)、叁(二亚苄基丙酮)二-钯(0)-氯仿加成物(9.21克，8.9毫摩尔)的混合物中。将所形成的混合物在0℃搅拌5分钟，滴加TMS-乙炔(13.4克，136毫摩尔)。将温度升高至室温，并将混合物搅拌4小时。添加乙醚与水，分离水层，并用乙醚洗涤。将合并的有机层用H₂O与盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥后，在减压下移除溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速层析纯化(30％EtOAc/石油醚)。分离化合物39f，为黄色固体(18克，70％产率)。

步骤5：

于氩气下，将硝酸铈铵(ceric ammonium nitrate)(42.3克，77.2毫摩尔)在H₂O(47毫升)中的溶液，添加至化合物39f(11.0克，38.3毫摩尔)在乙腈(366毫升)中的溶液内。将反应混合物以氩脱气10分钟，并将混合物在室温搅拌20分钟。然后添加水，并用CH₂Cl₂萃取溶液。合并有机萃取液，用H₂O、盐水洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。在减压下移除溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速层析纯化(40％EtOAc/石油醚)。分离所需的化合物39g，为黄色固体(5.0克，52％产率)。

步骤6：

于氩气下，将化合物39g(1.80克，7.1毫摩尔)溶于蒸馏的乙酸(72毫升)中。添加氯化铵(7.55克，141毫摩尔)，并将反应回流45分钟。将反应混合物冷却至室温，添加H₂O，并用EtOAc洗涤溶液。用饱和NaHCO₃水溶液将水层中和，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用H₂O、盐水洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。在减压下移除溶剂，得到化合物39h，为褐色固体(250毫克，20％产率)。

步骤7：

将化合物39h(230毫克，1.24毫摩尔)溶于无水EtOH(11毫升)中，并在氮气下添加10％钯/碳(46毫克)。将混合物在一大气压的氢气下搅拌15小时。将反应以氮气脱气，经过

过滤，并将垫用EtOH-CHCl₃混合物洗涤。在减压下移除溶剂，得到化合物39i，为褐色粘稠固体(200毫克，86％产率)。

步骤8：

于氮气下，将化合物39i(600毫克，3.21毫摩尔)溶于无水CH₂Cl₂(30毫升)中。将溶液冷却至0℃，并滴加三乙胺(0.89毫升，6.42毫摩尔)，接着添加Tf₂O(0.65毫升，3.87毫摩尔)。将温度升高至室温，并将反应混合物搅拌2小时。用CH₂Cl₂稀释混合物，并用H₂O、盐水洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。在减压下移除溶剂，得到残余物，其通过快速层析纯化(10％EtOAc/己烷)。分离化合物39j，为褐色固体(630毫克，61％产率)。

步骤9：

于含有磁搅拌棒的干燥(烘箱干燥30分钟)的5毫升玻璃微波容器中，添加化合物39j(250毫克，0.078毫摩尔)、双(频哪醇)二硼烷(250毫克，0.098毫摩尔)、无水乙酸钾(150毫克，1.51毫摩尔)、Pd(PCy₃)₂(62.0毫克，0.091毫摩尔)和无水脱氧(氩鼓泡30分钟)的1，4-二噁烷(4毫升)。将小瓶以橡胶塞盖紧密地加盖，并以氩冲洗容器。将混合物在95℃(油浴温度)及氩气下搅拌16小时。接着于真空下浓缩反应混合物，将褐色油状残余物溶于7毫升冰AcOH中，并通过45微米膜滤器过滤。将深褐色溶液区分成数份5x 1.5毫升，并注射于自动制备型反相HPLC-MS装置(CH₃CN/H₂O梯度液，含有0.06％TFA，ODS-AQ，C-18柱，50x19毫米，5微米粒子大小)上。将合并的级分冻干，得到所需的化合物39k，为黄色无定形固体(115毫克，45％产率，对于TFA盐)。

实施例40：化合物1030与1031的合成

于可微波容器中，添加DMF(2.2毫升)与水(0.22毫升)中的噻吩并吡啶骨架1A(69毫克，0.16毫摩尔)、碳酸钾(66毫克，0.47毫摩尔)和硼酸酯13a(52毫克，0.19毫摩尔)。于此混合物中，添加催化剂Pd(PPh₃)₄(18.3毫克，0.02毫摩尔)，然后，将容器密封，接着在120℃加热8分钟。将冷却的反应混合物于EtOAc与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干。将粗制物质吸附至SiO₂上，并通过Combi-flash纯化(EtOAc/己烷)，得到阻转异构体的混合物(62.4毫克，0.14毫摩尔，87％产率)。于此混合物(62.4毫克，0.14毫摩尔)在THF(3毫升)与MeOH(2毫升)中的溶液内，在室温下添加LiOH水溶液(1N溶液，0.69毫摩尔)。将反应加热至50℃，持续4小时。通过添加AcOH将混合物猝灭，然后在真空下浓缩。将两种化合物(1030与1031)通过制备型反相HPLC分离，接着冻干，得到抑制剂1031(12.9毫克，21％产率)与1030(1.7毫克，3％产率)，为白色固体。

实施例41：化合物1053与1054的合成

将N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)与蒸馏水(2.0毫升)添加至各装有硼酸酯9b(614毫克；2.26毫摩尔)、噻吩并吡啶骨架1a(700毫克；1.61毫摩尔)、碳酸钾(669毫克；4.84毫摩尔)和Pd(PPh₃)₄(280毫克；0.243毫摩尔)的微波小瓶中，接着，将小瓶密封，并在微波反应器(10分钟，140℃)中加热。将所形成的混合物冷却，并用EtOAc(200毫升)萃取，并用半饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)与盐水(200毫升)洗涤。将萃取液用无水MgSO₄干燥，过滤，并蒸发成红色浆液，将其在硅胶上层析(EtOAc/己烷)，得到阻转异构体酯41a与41b的混合物(504毫克；69％产率)，为淡黄色无定形固体。将一些此混合物(120毫克；0.266毫摩尔)溶于THF(3.0毫升)与MeOH(1.5毫升)中，添加1.0NNaOH溶液(1.0毫升；1.0毫摩尔)，然后，将反应加热至50℃。16小时后，将反应冷却，使用1.0N HCl酸化至pH～5，并用DCM萃取。将萃取液用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过反相预备型HPLC纯化，并冻干，得到最终化合物1053(26毫克；46％产率)与1054(11毫克；19％产率)，为淡黄色粉末。

实施例42：炔烃42a的合成

步骤1：

将固体Pd(PPh₃)₄(444毫克，0.385毫摩尔)与CuI(146毫克，0.769毫摩尔)连续添加至已溶于DMF(23毫升)与二乙胺(115毫升)中的11c(10克，34毫摩尔)与炔烃3c(11克，55毫摩尔)的溶液内。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，用EtOAc(300毫升)稀释，并用盐水、1N HCl水溶液和水(各300毫升)依次洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，残余物通过

Companion纯化，得到炔烃42a(10.8克，84％产率)。

实施例43：化合物2028的合成

步骤1：

将THF中的LiBH₄(2M，8.7毫升，17毫摩尔)添加至已溶于THF(7.6毫升)中的43a(379毫克，1.78毫摩尔)的溶液内，并将反应在室温搅拌。3小时后，用HCl(缓慢添加(注意，鼓泡)，10毫升)将过量试剂猝灭，并将混合物于盐水(50毫升)与EtOAc(50毫升)之间分配。将水层用EtOAc(2x50毫升)洗涤，并将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩。残余物通过

Companion纯化，得到醇43b(164毫克，50％产率)。

步骤2：

将固体Dess-Martin高碘烷(434毫克，1.03毫摩尔)添加至已溶于DCM(6毫升)中的醇43b(145毫克，0.78毫摩尔)的溶液内。在搅拌20分钟后，用20毫升饱和NaHCO₃与饱和NaS₂O₃的1∶1混合物将反应终止，接着，将此混合物搅拌大约15分钟(直到两液相为透明止)。将混合物用EtOAc(2x50毫升)萃取，并将有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到醛43c(125毫克，87％产率)。

步骤3：

于室温下，将苯基溴化镁(1M，1.3毫升，1.3毫摩尔)滴加至已溶于THF(12毫升)中的醛43c(125毫克，0.68毫摩尔)的溶液内。5分钟后，通过添加HCl(1毫升，10％)与水(50毫升)将反应终止，并用EtOAc(3x 50毫升)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到醇43d(180毫克，定量产率)。

步骤4：

将Zn粉(875毫克，13.4毫摩尔)添加至已溶于AcOH(2.1毫升)中的醇43d(140毫克，0.54毫摩尔)的溶液内，并将反应在Schlenck试管中密封，加热至100℃，并在此温度下剧烈搅拌。搅拌过夜后，过滤反应，冷却至室温，经过

过滤(AcOH洗涤)，用4体积的PhMe稀释，并蒸发至干。残余物通过

Companion纯化，得到噻吩43e(69毫克，53％产率)。

步骤5：

于-78℃，经1分钟，将Tf₂O(52微升，0.31毫摩尔)通过注射器添加至酰胺43e(69毫克，0.28毫摩尔)与2-氯吡啶(32微升，0.34毫摩尔)在DCM(0.75毫升)中的搅拌混合物内。5分钟后，将反应烧瓶置于冰水浴中，并温热至0℃。通过注射器添加DCM(1毫升)中的炔烃42a(187毫克，0.56毫摩尔)。将所形成的溶液温热至室温。搅拌30分钟后，添加Et₃N(1毫升)，并将混合物于DCM(50毫升)与盐水(50毫升)之间分配。将有机层用盐水(50毫升)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。接着，残余物通过

Companion纯化，得到噻吩并吡啶43f(105毫克，87％纯，59％产率)。

步骤6：

将噻吩并吡啶43f(40毫克，0.071毫摩尔)溶于TFA/水(10∶1，1.1毫升)中，并将反应在室温搅拌。30分钟后，将反应在减压下浓缩，用饱和NaHCO₃(5毫升)稀释，并用DCM(3x10毫升)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到二醇43g(30毫克，94％产率)。

步骤7：

将三甲基乙酰氯(24微升，0.19毫摩尔)添加至二醇43g(30毫克，0.067毫摩尔)与Et₃N(59微升，0.43毫摩尔)在DCM(240微升)中的0℃溶液内。将反应回复至室温，并搅拌过夜。用水(10毫升)将反应终止，并用EtOAc(10毫升)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩。混合物通过

Companion纯化，得到酯43h(16毫克，45％产率)。

步骤8：

于室温，将一滴70％高氯酸添加至已溶于乙酸叔丁基酯(1毫升)中的醇43h(46毫克，0.087毫摩尔)的搅拌溶液内，并将混合物搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO₃(5毫升)将反应终止，并将混合物用EtOAc(5毫升)萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发溶剂。残余物通过

Companion纯化，得到叔丁基醚43i(27毫克，53％产率)。

步骤9：

将LiBH₄的THF溶液(2M，69微升，0.14毫摩尔)添加至已溶于THF(250微升)中的酯43i(27毫克，0.046毫摩尔)的溶液内，并将反应在室温搅拌过夜。用HCl(三滴，大量鼓泡)将过量的试剂猝灭，并用NaHCO₃(10毫升)将混合物中和，并用EtOAc(3x10毫升)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到醇43j(21毫克，91％产率)。

步骤10：

将Dess-Martin高碘烷(120毫克，0.28毫摩尔)于20分钟间隔，以5份添加至已溶于DCM(1毫升)中的醇43j(21毫克，0.042毫摩尔)的溶液内。接着，将反应施加至SiO₂塞(1.5x1厘米)，产物用1∶1己烷/EtOAc(20毫升)洗脱。蒸发滤液，得到粗制醛(17毫克)。然后，将醛溶于1∶1THF/tBuOH(1毫升)中，且添加一滴甲基环己烯。将NaClO₂(31毫克，0.34毫摩尔)与NaH₂PO₄(25毫克，0.21毫摩尔)在水(0.5毫升)中的单个溶液添加至最初溶液中，并将反应于室温搅拌。20分钟后，将反应用水(5毫升)稀释，并用EtOAc(3x10毫升)萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到羧酸2028(3毫克，14％产率)。

对于本领域技术人员明显的是，上文合成方案亦可用于其它抑制剂的合成，11c于实施例42步骤1中被另一种芳族卤化物置换，和/或乙酰苯胺于实施例43步骤5中被另一种芳基-NH-CO-R²或杂芳基-NH-CO-R²置换。

实施例44：中间体44b的合成

步骤1：

将酯44a(1.0克，4.3毫摩尔)在1.0M NaOH(8.5毫升，8.5毫摩尔)、THF(8.6毫升)和MeOH(8.6毫升)中的溶液，于室温搅拌72小时，然后在回流下搅拌3小时。将挥发性溶剂在减压下浓缩，并添加10％HCl(25毫升)。通过过滤收集白色固体，悬浮于异丙醇(9.1毫升)中，添加固体草酸(470毫克，5.2毫摩尔)。将此悬浮液温和地温热至40℃，持续1小时，接着冷却至室温，并用Et₂O稀释。通过过滤收集所形成的沉淀物，并空气干燥。将白色固体与Et₃N(1.8毫升，13毫摩尔)溶于DCM(5毫升)中，极慢地添加乙酰氯(0.37毫升，5.3毫摩尔)。将反应搅拌3小时，然后，用水(50毫升)将反应终止。将混合物用EtOAc(2x50毫升)萃取，并将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到纯酰胺44b(473毫克，83％产率)。

实施例45：化合物2034的合成

步骤1：

将固体Pd(PPh₃)₄(9毫克，0.008毫摩尔)与CuI(3毫克，0.015毫摩尔)依次添加至已溶于DMF(0.46毫升)与二乙胺(2.3毫升)中的11c(200毫克，0.75毫摩尔)与炔烃3f(190毫克，1.1毫摩尔)的溶液内。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，用EtOAc(10毫升)稀释，并用盐水、1N HCl水溶液和水(各10毫升)依次洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，残余物通过

Companion纯化，得到炔烃45a(126毫克，46％产率)。

步骤2：

于-78℃，经1分钟，将Tf₂O(75微升，0.45毫摩尔)通过注射器添加至酰胺44b(91毫克，0.42毫摩尔)与2-氯吡啶(53微升0.56毫摩尔)在DCM(0.8毫升)中的搅拌混合物内。5分钟后，将反应烧瓶置于冰水浴中，并温热至0℃。通过注射器添加DCM(1毫升)中的炔烃45a(100毫克，0.28毫摩尔)。将所形成的溶液温热至室温。搅拌30分钟后，添加三乙胺(1毫升)，并将混合物于DCM(50毫升)与盐水(50毫升)之间分配。将有机层用盐水(50毫升)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。接着，残余物通过

Companion纯化，得到喹啉45b(25毫克，16％产率)。

步骤3：

将LiBH₄的THF溶液(2M，225微升，0.45毫摩尔)添加至已溶于THF(180微升)中的酯45b(25毫克，0.05毫摩尔)的溶液内，并将反应在室温搅拌过夜。用HCl(一滴，大量鼓泡)将过量的试剂猝灭，并用饱和NaHCO₃(10毫升)将混合物中和，并用EtOAc(3x10毫升)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到醇45c(21毫克，＞99％产率)。

步骤4：

将Dess-Martin高碘烷(34毫克，0.08毫摩尔)添加至已溶于DCM(0.5毫升)中的醇45c(21毫克，0.061毫摩尔)的溶液内。2小时后，将反应施加至SiO₂垫(1.5x1厘米)，产物用1∶1己烷/EtOAc(20毫升)洗脱。蒸发滤液，得到粗制醛。接着，将醛溶于2∶2∶1THF/H₂O/tBuOH(3毫升)中，并添加2，3-二甲基-2-丁烯(0.3毫升，1M的THF溶液)。将NaClO₂(45毫克，0.50毫摩尔)与NaH₂PO₄(37毫克，0.31毫摩尔)以固体添加至溶液中，并将反应在室温搅拌。30分钟后，用H₂O(5毫升)稀释反应，并用EtOAc(3x10毫升)萃取。将有机层用无水MgSO₄干燥，并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物2034(3毫克，10％产率)。

对于本领域技术人员明显的是，上文合成方案亦可用于其它抑制剂的合成，11c于步骤1中被另一种芳族卤化物置换，和/或酰胺44b于步骤2中被另一种噻吩基-NH-CO-R²置换。

实施例46：硼酸酯片段46b(用于2046的制备)的合成

步骤1：

将芳基溴化物46e(0.152克，0.71毫摩尔)、乙酸钾(0.209克，2.1毫摩尔)和双(频哪醇)二硼烷(0.234克，0.92毫摩尔)的搅拌DMF(5毫升)溶液通过将Ar鼓泡经过溶液20分钟而脱气。添加PdCl₂(dppf)-DCM(87毫克，0.11毫摩尔)，并持续脱气15分钟。将系统于Ar下密封(Teflon螺帽容器)，并加热至90℃，持续16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(150毫升)稀释，用盐水(3x100毫升)与水(2x100毫升)洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干。残余物通过

Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到所需的硼酸酯46b(144毫克，77％产率)，为淡黄色固体。

实施例47：硼酸酯片段47a(用于2047的制备)的合成

步骤1：

反应完全按实施例13步骤1，由10g出发而进行，得到硼酸酯47a。

实施例48：硼酸酯片段48c(用于1010的制备)的合成

步骤1：

于0℃，将固体NaBH₄(603毫克，15.9毫摩尔)添加至已溶于MeOH(62毫升)中的醛48a(4.11克，19.92毫摩尔)的溶液内。将反应温热至室温，并将其搅拌2小时。用HCl水溶液(1N，20毫升)将反应终止，通过浓缩移除MeOH，并用EtOAc(2x 50毫升)萃取产物。将有机层用盐水(50毫升)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩，得到醇48b(4.1克，97％产率)。将此物质以本身使用于下一步骤。

步骤2：

于48b(3.96克，19.31毫摩尔)在DCM(12毫升)中的冷溶液(0℃)内，添加三氟化二乙氨基硫(diethylamino sulfur trifluoride)(2.78毫升，21.25毫摩尔)。将反应温热至室温，并将其搅拌2小时。用NaHCO₃水溶液将反应终止，并用DCM萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。产物通过

Companion纯化，得到48c(2.1克，52％产率)，为无色油状物。

步骤3：

步骤3完全按实施例46步骤1进行，得到硼酸酯48d。

实施例49：硼酸酯片段49f(用于1047、1048的制备)的合成

步骤1：

于3-溴-2-甲基苯胺49a(2.44克，13.11毫摩尔)在MeCN(50毫升)中的溶液内，添加β-丙内酯49b(1.8毫升，26.2毫摩尔，含量90％)。将反应加热至回流，持续48小时，接着移除溶剂。将残余物溶于EtOAc中，然后，用1N HCl，接着用盐水洗涤。在用MgSO₄干燥后，将溶液浓缩至干，并通过

Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到所需的酸49c(1.1克，33％)，为白色固体。

步骤2：

将酸49c(1.1克，4.26毫摩尔)在聚磷酸(40克)中混合，并在100℃加热22小时，然后冷却至室温。将残余物溶于EtOAc与冰中，接着滴加10N NaOH，直到pH＝8为止。将水相用EtOAc萃取(3x)，并将合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干。残余物通过

Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到所需的酮49d(0.535克，52％)，为黄色固体。

步骤3：

将酮49d(0.49克，2.04毫摩尔)溶于二氯乙烷(20毫升)中，然后用ZnI₂(0.97克，3.06毫摩尔)，接着用NaBH₃CN(0.96克，15.3毫摩尔)处理。将混合物加热至回流，持续1.5小时，接着冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释，并用NH₄Cl的酸化溶液洗涤。将混合物搅拌30分钟，然后分离各相，用盐水洗涤有机相。于(MgSO₄)干燥后，过滤此混合物，并浓缩至干。通过Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到所需的溴化物49e(232毫克，50％)，为白色固体。

步骤4：

将芳基溴化物49e(0.26克，1.15毫摩尔)、乙酸钾(0.339克，3.45毫摩尔)和双(频哪醇)二硼烷(0.38克，1.5毫摩尔)的充分搅拌DMF(10毫升)溶液通过将Ar鼓泡经过溶液20分钟而脱气。添加PdCl₂(dppf)-DCM(141毫克，0.17毫摩尔)，并持续脱气15分钟。将系统于Ar下密封(Teflon螺帽容器)，并加热至～90℃，持续16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(150毫升)稀释，用盐水(3x100毫升)与水(2x100毫升)洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干。残余物通过

Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到所需的硼酸酯49f(252毫克，80％产率)，为淡黄色固体。

实施例50：硼酸酯片段50a(用于2041的制备)的合成

步骤1：

于硼酸酯5f(400毫克，1.45毫摩尔)在无水DMF(8毫升)中的冷却溶液(0℃)内，添加NaH(87.4毫克，2.18毫摩尔，60％在油中的分散液)。将混合物搅拌30分钟，然后用碘乙烷(233微升，2.9毫摩尔)处理。将所形成的混合物搅拌18小时，接着用水将反应终止，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，并用MgSO₄干燥，过滤，并浓缩。残余物通过

Companion纯化(EtOAc/己烷)，得到50a，为无色油状物(317毫克，72％)。

实施例51：硼酸酯片段51b(用于1032的制备)的合成

步骤1：

于51a(500毫克，2.15毫摩尔)在DCM(1.4毫升)中的溶液内，添加三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫(0.84毫升，4.31毫摩尔)与EtOH(12.2微升，0.22毫摩尔)。将反应密封于小瓶中，并在室温搅拌过夜。用NaHCO₃水溶液将反应终止，并用DCM萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将粗产物51b(210毫克，39％产率)以本身使用于下一步骤。

步骤2：

反应完全按实施例46步骤1中所述，使用51b作为起始原料进行，得到51c。

实施例52：硼酸酯片段52f(用于1018、1019的制备)的合成

步骤1：

将二异丙基胺基锂(43.6克，245毫摩尔)在THF(400毫升)中制成，于-78℃下滴加环己酮52a(21.0毫升，204毫摩尔)，并搅拌1小时。将此溶液添加至二苯基二硫化物(diphenyl disulphide)(53.4克，244毫摩尔)在六甲基磷酰胺(60毫升)中的溶液内，并于室温搅拌2小时。用NH₄Cl溶液将反应混合物猝灭，并蒸馏出THF。将粗制化合物在EtOAc中萃取(3x)，并用水与盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。将黄色油状液体于硅胶上通过柱层析纯化，利用5％醚/己烷洗脱，得到52b(25.0克，59％产率)，为粘稠油状物。

步骤2：

在0℃下，于52b(25克，12毫摩尔)在MeOH(500毫升)中的溶液内，滴加NaIO₄水溶液(31克，151毫摩尔)(在最少量的水中)，并在室温搅拌过夜。将反应混合物经过

过滤，用MeOH洗涤沉淀物。将滤液在真空下浓缩，并用DCM萃取；将有机层用水与盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。将所形成的黄色固体在乙醚/己烷系统(50∶50)中结晶，得到52c(17.0克，63％)，为黄色固体。

步骤3：

于52c(5.0克，2.25毫摩尔)在MeOH(30毫升)中的搅拌溶液内，在0℃下滴加MeOH(5毫升)中的NaOMe(1.33克，2.5毫摩尔)，并滴加3-甲基-3-丁烯-2-酮(2.45克，2.9毫摩尔)。将反应混合物于0℃搅拌过夜。添加另外的NaOMe(1.33克，2.5毫摩尔)，并将反应混合物于室温搅拌2天。蒸馏出MeOH，并将所形成的溶液倾倒于5％HCl溶液上。用EtOAc萃取水层。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩。将粗制化合物层析(5-10％乙醚/己烷梯度洗脱)，得到52d(506毫克，14％产率)，为白色固体。

步骤3：

反应完全按实施例17步骤5中所述，使用52d作为起始原料进行，得到52e。

步骤4：

反应完全按实施例17步骤6中所述，使用52e作为起始原料进行，得到硼酸酯52f。

实施例53：硼酸酯片段53c(用于1061、1062、2042、2043的制备)的合成

步骤1

于3-氯-2-甲基苯甲醚53a在AcOH中的溶液(100毫升)内，滴加溴(1.7毫升，33.5毫摩尔)。在室温下2小时后，将反应混合物在真空下浓缩，接着用EtOAc稀释，用1.0N NaOH、饱和Na₂S₂O₃、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并在真空下浓缩，得到溴化物53b，为无色油状物(5.97克，79％产率)。

步骤2：

反应完全按实施例46步骤1中所述，使用53b作为起始原料进行，得到53c。

实施例54：化合物1055与1056的合成

步骤1：

于无水MeCN(600微升)中的CuBr₂(37.15毫克，0.166毫摩尔)与亚硝酸叔丁酯(0.253毫摩尔)内，在室温及氩气下，慢慢添加苯胺41a与41b(60.0毫克，0.133毫摩尔)在MeCN(400微升)中的混合物。将反应搅拌1小时，然后，用1.0N HCl将反应终止，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取液用水与盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并在真空下浓缩，得到粗制54a，为阻转异构体的混合物(76.1毫克，68％产率)，将其以本身使用于下一步骤。

步骤2：

于室温下，将54a(68.5毫克，0.133毫摩尔)在THF(3毫升)/MeOH(1.5毫升)中的溶液，用1.0N NaOH(1毫升)处理。将反应混合物在50℃搅拌过夜。用1.0N HCl将冷却的反应混合物酸化(pH～4-5)，用DCM萃取，干燥(MgSO₄)，过滤，并在真空下浓缩。将混合物通过制备型反相HPLC纯化，并合并纯级分，并冻干，得到抑制剂1055(16.7毫克，25％产率)与1056(4.3毫克，6.5％产率)，为白色固体。

实施例55：化合物1057与1058的合成

步骤1：

反应完全按实施例54步骤1中所述进行，除了使用CuCl₂代替CuBr₂，得到55a，为阻转异构体的混合物。

步骤2：

反应完全按实施例54步骤2中所述，使用55a作为起始原料进行，分离后，得到化合物1057与1058，为白色固体。

对于本领域技术人员明显的是，上文对于实施例54与55的合成方案，亦可用于对于表2的其它的抑制剂的合成，从碘代中间体1B出发。

实施例56：C8166HIV-1萤光素酶测试(EC₅₀)

C8166细胞源自脐带血淋巴细胞的1型人T-噬淋巴细胞病毒永生化但非表达细胞系(得自J.Sullivan)，且对HIV-1感染高度允许。pGL3 Basic LTR/TAR质粒以下述方式制成，在pGL3 Basic载体(来自Promega目录#E1751的无启动子萤光素酶表达载体)中萤光素酶基因上游引入核苷酸-138至+80(Scal-HindIII)的HIV-1HxB2 LTR序列，该载体中克隆有杀稻瘟素(blasticidine)抗性基因。报告细胞通过在pGL3Basic LTR/TAR存在下电穿孔C8166细胞，并用杀稻瘟素选择阳性克隆体制成。克隆C8166-LTRluc#A8-F5-G7通过在杀稻瘟素选择下的3个连续回合的限制稀释而选择。将培养物保持在具有5微克/毫升杀稻瘟素的完全培养基(由下列组成：RoswellPark Memorial Institute培养基(RPMI)1640+10％FBS+10^-5Mβ-巯基乙醇+10微克/毫升庆大霉素)中，但是，在进行病毒复制测试前，将杀稻瘟素选择由细胞中除去。

萤光素酶测试方案

化合物的制备

HIV-1抑制剂化合物的连续稀释液在完全培养基中从10mM DMSO储备液制成。2.5X的11份连续稀释液在8X所需的最终浓度下，于1毫升深孔滴定板(96井)中制成。第12个孔含有完全培养基，没有抑制剂，并作为正对照。所有样品均含有相同浓度的DMSO(≤0.1％DMSO)。将抑制剂的25微升等分样品加至96孔组织培养物处理的透明黑色微量滴定板(Corning Costar目录#3904)的一式三份孔中。每孔的总体积为200微升培养基，其含有细胞与抑制剂。最后一行保留用于未被感染的C8166LTRluc细胞，以作为背景空白对照，而第一行为单独的培养基。

细胞的感染

将C8166 LTRluc细胞计数，并置于组织培养烧瓶中的最少体积的完全RPMI 1640中(例如30x10⁶个细胞，10毫升培养基/25cm²烧瓶)。细胞以0.005的感染多重度被HIV-1或具有如下文所述变异体整合酶的病毒感染。将细胞在37℃于旋转架上，在5％CO₂培养箱中培养1.5小时，并再悬浮于完全RPMI中，得到最终浓度为25,000个细胞/175微升。将175微升细胞混合物加至含有25微升8X抑制剂的96孔微量滴定板的孔中。将200微升完全RPMI中的25,000个未被感染的C8166-LTRluc细胞/孔加至最后一行，用于背景对照。将细胞在37℃于5％CO₂中培养箱培养3天。

萤光素酶测试

将50微升Steady Glo(萤光素酶底物T_1/2＝5小时Promega目录#E2520)加至96孔板的各孔中。萤光素酶的相对光单位(RLU)使用LUMIstar Galaxy发光计(BMG LabTechnologies)测定。从底部读板，每孔2秒，其中放大系数为240。

含有抑制剂的各孔的抑制程度(％抑制)按下述计算：

计算的％抑制值用于确定EC₅₀、斜率因子(n)和最大抑制(I_max)，通过SAS的非线性回归程序NLIN方法，使用下列方程式：

化合物列表

表1至4中所示的本发明化合物为整合酶抑制剂。下表1至2的代表性化合物当在实施例46的HIV-1萤光素酶测试中测试时具有的EC₅₀值为不超过20μM。

对于各化合物的保留时间(t_R)利用实施例中所述的标准分析型HPLC条件测量。正如本领域技术人员已知，保留时间值对具体的测量敏感。因此，即使使用相同条件的溶剂、流速、线性梯度等，当例如在不同HPLC仪器上测量时，保留时间值也可改变。即使当在相同仪器上测量时，此数值可改变，当例如使用不同的个别HPLC柱测量时，或当在相同仪器与相同个别柱上测量时，数值可例如在不同时机下所取得的个别测量值之间变化。

表1

表2

表3

表4

在本申请中所引用的每一参考文献，包括所有的专利、专利申请和公开，均将其整个在此引入作为参考，正如它们每一个被单独引入作为参考一样。此外，应当理解，在本发明的上述内容中，本领域技术人员可对本发明进行某些变化或修正，且这些等效物仍然落在本申请的所附的权利要求所限定的范围内。

Claims

1.式(I)化合物的异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体：

其中

-------表示单键或双键；

X为S或CR⁵；

Y为S或CR⁷；

其中X或Y之一为S；

R²、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自：

a)卤素；

且

iii)芳基或Het，其中各芳基和Het任选被卤素或(C_1-6)烷基取代；

和

其中

R⁹在各种情况下独立地选自H、(C_1-6)烷基和(C_3-7)环烷基；且R¹⁰在各种情况下独立地选自R⁸、-(C_1-6)亚烷基-R⁸、-SO₂-R⁸、-C(＝O)-R⁸、-C(＝O)OR⁸和-C(＝O)N(R⁹)R⁸；其中R⁸与R⁹如上所定义；

R³为(C_1-6)烷叉基，且键c为双键；

R⁴为芳基或Het，其中各芳基和Het任选被1至5个各自独立地选自下列的取代

基所取代：卤素、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、-OH、-O(C_1-6)烷基、-SH、-S(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基和-N((C_1-6)烷基)₂；其中该(C_1-6)烷基任选被羟基、-O(C_1-6)烷基、氰基或氧代基团取代；

且

或其盐或酯。

2.权利要求1的化合物，其为式(Ie)化合物：

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶均如权利要求1所定义。

3.权利要求1的化合物，其为式(Ih)化合物：

其中R²、R³、R⁴、R⁶和R⁷均如权利要求1所定义。

4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R²为(C_1-6)烷基或-O(C_1-6)烷基。

5.权利要求4的化合物，其中R²为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂或-OCH₃。

6.权利要求5的化合物，其中R²为-CH₃。

7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R³为-O(C_1-6)烷基、-O-(C_1-6)卤代烷基、-O(C_2-6)烯基、-O(C_2-6)炔基或-O-(C_3-7)环烷基；

键c为单键。

8.权利要求7的化合物，其中R³为-O(C_1-4)烷基；其中该-O(C_1-4)烷基任选被1至2个各自独立地选自氰基、氧代基团和-O(C_1-6)烷基的取代基所取代；且

键c为单键。

9.权利要求8的化合物，其中R³为-OC(CH₃)₃；且键c为单键。

10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R⁴为芳基，其任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、(C_3-7)环烷基-(C_1-6)烷基-、-OH、-O(C_1-6)烷基、-SH、-S(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基和-N((C_1-6)烷基)₂；其中该(C_1-6)烷基任选被羟基、-O(C_1-6)烷基、氰基或氧代基团取代。

11.权利要求10的化合物，其中R⁴为苯基，其任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：F、Cl、Br、NH₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、CH₂F、CF₃和-CH₂CH₂F。

12.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R⁴为Het，其任选被1至3个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_1-6)卤代烷基、(C_3-7)环烷基、-OH、-O(C_1-6)烷基、-SH、-S(C_1-6)烷基、-NH₂、-NH(C_1-6)烷基和-N((C_1-6)烷基)₂；其中该(C_1-6)烷基任选被羟基或-O(C_1-6)烷基取代。

13.权利要求12的化合物，其中R⁴为Het，其任选被1或2个各自独立地选自卤素、(C_1-6)烷基和-O(C_1-6)烷基的取代基所取代；

其中该Het为5-或6-元杂环，其具有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；或该Het为9-或10-元杂多环，其具有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子。