JPH04202153A

JPH04202153A - 肝疾患治療作用を有する新規三環性化合物

Info

Publication number: JPH04202153A
Application number: JP33260990A
Authority: JP
Inventors: Yousaku Kanazawa; 金澤　洋作; Keiichi Kiyota; 清田　惠一; Nobuo Takoi; 蛸井　信男; Toru Ogata; 小形　徹; Yoshitaka Sato; 芳隆佐藤
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1990-11-29
Publication date: 1992-07-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規な三環性化合物およびそれを含有する肝
疾患治療剤に関する。

〔従来の技術〕

急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変等の肝疾患に対して治療活
性を示す化合物として、従来よりチョウセンゴミシ（Ｓ
ｃｈｉｚａｎｄｒａ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）からの抽出
・精製、あるいは没食子酸からの全合成等によって多く
のものが入手されてきた（特開昭６０−２０９５８２号
公報、特開昭６ｌ−１８７３ｊ号公報、特開昭６１−２
８２３１５号公報、特開昭６２−２７７３７９号公報、
特開昭６２−３９４６７７号公報、特開昭６２−２　！
１１４．６７８号公報、特Ｉｆｆ昭６３−３９８７２号
公報、特開昭６３−１９２７７１号公報、特開平１−１
７５９３３号公報、特開平１−２９０６６９号公報、特
開平２−４８５７４号公報等）。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者は、より有効な肝疾患治療活性を示す化合物を
見出すべく研究を重ねた結果、新たな三環性化合物を見
出し、本発明に到達したものである。

本発明の目的は、肝疾患治療剤に用いて有効な新規三環
性化合物を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、肝疾患治療作用を有する下記一般式（
１）％式％）（式中、Ｒｌ　、Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なっ
て低級アルキル基を表すか、またはＲ１およびＲ２もし
くはＲ２およびＲ３が一緒になって低級アルキレン基を
表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、Ｎ、Ｒ’（Ｒ４は低級
アルキル基）基、カルボニル基またはＣＨＯＲ’（Ｒ’
は水素原子または低級アルキル基）基を表し、ｎは１ま
たは２を表す。但し、Ｚが酸素原子のとき、ｎ＝１であ
る場合を除く。

で示される三環性化合物が提供される。

本発明三環性化合物は、以下の方法により製造すること
ができる。

■−一般式Ｉ）において、Ｚが酸素原子、硫黄原子また
はＮ　Ｒ’（Ｒ’は低級アルキル基）基である場合は、
下記の一般式（ＩＩ）ＯＲ’ （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表
し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２およびｎは前記定義通り。）で示されるビスハロアルキルビフェニル化合物を低級ア
ルキルアミン、金属水酸化物または金属硫化物と縮合さ
せる環化反応により製造される。

すなわち、上記ビスハロアルキルビフェニル化合物（Ｉ
ｎ）を適当な反応溶媒中、金属水酸化物と反応させるこ
とにより、下記の一般式（ＩＩ［）ＯＲ’ （式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびｎは前記定義通り。）で示されるジベンゾオキサシクロアルケン化合物が得ら
れる。反応割合は、化合物（Ｉ［）に対して金属水酸化
物を２〜４倍モル量とする。金属水酸化物としては、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
が挙げられる。反応溶媒としては、水、ジメチルフォル
ムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフオキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、１゜３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭ
Ｉ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、ジメトキシエ
タン（ＤＭＥ）　、ジグライムもしくはジオキサンまた
はこれらの２種以上からなる混合液が挙げられる。反応
温度は０〜１００°Ｃ１好ましくは１０〜３０°Ｃの範
囲とし、反応時間は３０分間〜４８時間、好ましくは５
〜１２時間の範囲とする。

また、ビスハロアルキルビフェニル化合物〔■〕を適当
な反応溶媒中、低級アルキルアミンと反応させることに
より、下記の一般式（ＩＶ）ＯＲ’ （式中、Ｒ１１Ｒ２、Ｒ２、Ｒ４およびｎは前記定義通
り。）で示されるジベンゾアザシクロアルケン化合物が得られ
る。反応割合は、化合物ＣＩ［）に対して低級アルキル
アミンを２〜４倍モル量とする。低級アルキルアミンと
しては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン
またはブチルアミンが挙げられる。反応溶媒としては、
水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯｌＤＭＩＳＴＨＦ、ＤＭＥ、ジグ
ライムもしくはジオキサンまたはこれらの２種以上から
なる混合液が挙げられる。反応温度は０−１００°Ｃ１
好ましくは１０〜３０℃の範囲とし、反応時間は３０分
間〜４８時間、好ましくは５〜１２時間の範囲とする。

また、ビスハロアルキルビフェニル化合物〔■〕を適当
な反応溶媒中、金属硫化物と反応させることにより、下
記の一般式〔■〕（以下、余白）ＯＲ’　　　　　　　　　（Ｖ）ＯＲ’ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記定義通り。）で示されるジベンゾチアシクロアルケン化合物が得られ
る。反応割合は、化合物（ＩＩ）に対して金属硫化物を
２〜４倍モル量とする。金属硫化物としては、硫化ナト
リウムまたは硫化カリウムが挙げられる。反応溶媒とし
ては、水、ＤＭＦ、ＤＭＳｏ、ＤＭＩ、ＴＨＦ、ＤＭＥ
、ジグライムもしくはジオキサンまたはこれらの２種以
上からなる混合液が挙げられる。反応温度は０〜１００
°Ｃ１好ましくは１０〜３０°Ｃの範囲とし、反応時間
は−〇　− ３０分間〜４８時間、好ましくは５〜１２時間の範囲と
する。

■一般式（Ｉ）において、Ｚがカルボニル基またはＣＨ
ＯＲ’（Ｒ６は水素原子または低級アルキル基）基であ
る場合は、前記ビスハロアルキルビフェニル化合物（ｎ
）から二工程で得られる一般式（式中、Ｒ６は低級アル
キル基を表し、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ２およびｎは前記定義通
り。）で示されるビスアルコキシカルボニルアルキルビフェニ
ル化合物をディークマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ）縮合−
ｌ　〇　− による環化反応、脱炭酸反応、還元反応およびエーテル
化の一連の反応に付すことにより製造される。

すなわち、ビスハロアルキルビフェニル化合物（ＩＩ）
をシアノ化して、下記の一般式〔■〕ＯＲ’ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２およびｎは前記定義通り。）で示されるビスシアノアルキルビフェニル化合物を得る
工程、このビスシアノアルキルビフェニル化合物（ＶＩ
）をエステル化することにより、前記ビスアルコキシカ
ルボニルアルキルビフェニル化合物〔■〕を得る工程、
このビスアルコキシカルボニルアルキルビフェニル化合
物〔■〕をディークマン縮合により環化して下記の一般
式〔■〕ＯＲ’ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ＠およびｎは前記定義通
り。）で示されるジベンゾシクロアルケンオキソカルボネート
化合物を得る工程、このジベンゾシクロアルケンオキソ
カルボネート化合物〔■〕を脱炭酸反応に付して下記の
一般式（ＩＸ）（以下、余白）ＯＲ’　　　　　　　　（ＩＸ）（式中、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびｎは前記定義通り
。）で示されるジベンゾシクロアルケノン化合物を得る工程
、このジベンゾシクロアルケノン化合物〔■〕を還元し
て下記の一般式〔Ｘ〕（以下、余白）ＯＲ’ （式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２およびｎは前記定義通り。

）で示されるジベンゾシクロアルケノール化合物を・得る
工程、このジベンゾシクロアルケノール化合物〔Ｘ〕を
エーテル化して下記の一般式（’ＸＬ）（以下、余白）ＯＲ’　　　　　　　　　　（ＸＩ）ＯＲ’ （式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ５およびｎは前記定義
通り。）で示されるアルコキシジベンゾシクロアルケン化合物を
得る工程により、化合物（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ
’）がそれぞれ製造される。また、得られた化合物ＣＩ
Ｘ）をジアゾメタンまたはカルベンと反応させることに
より、炭素原子１個環拡大したジベンゾシクロアルケノ
ン化合物とすることかでき、これを前記方法に準じて還
元反応、エーテル化反応に付すことにより、対応するジ
ベンゾシクロアルケノン化合物〔Ｘ〕、アルコキシジベ
ンゾシクロアルケノン化合物（ＸＩ）がそれぞれ製造さ
れる。

ビスハロアルキルビフェニル化合物（ＩＩ）のシアノ化
反応としては、適当な反応溶媒中、化合物（ＩＩ）とシ
アノ化合物とを縮合させる方法が挙げられる。反応割合
は、化合物（Ｉ）に対してシアノ化合物を２〜２０倍モ
ル量とする。シアノ化合物としては、シアン化ナトリウ
ム、シアン化カリウムまたはシアン化銅が挙げられる。

反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ＤＭ
Ｆ。

ＤＭＳＯｌＤＭｌｌＴＨＦ、ＤＭＥ、ジグライムもしく
はジオキサンまたはこれらの２種以上からなる混合液が
挙げられる。反応温度は−１Ｏ〜１００°Ｃ１好ましく
は０〜５０°Ｃの範囲とし、反応時間は１０分間〜２４
時間、好ましくは３０分間〜２時間の範囲とする。

ビスシアノアルキルビフェニル化合物（ＶＩ）のエステ
ル化反応としては、化合物（Ｖｌ、）を加水分解してカ
ルボン酸とし、次いでアルコールを作用させてエステル
とする方法や、化合物（ＶＩ）に触媒の存在下でアルコ
ールを作用させてエステルとする方法が挙げられるが、
操作が簡単なことから後者のエステル化法が好ましい。

アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロピ
ルアルコールまたはブチルアルコールが挙げられる。触
媒としては、塩酸、硫酸もしくは硝酸などの鉱酸または
酢酸、トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸な
どの有機酸が挙げられる。反応温度は−３０〜１００°
Ｃ１好ましくはｏ〜３０′ｃの範囲とし、反応時間は３
０分間〜４８時間、好ましくは５〜２４時間の範囲とす
る。

ヒスアルコキシカルボニルアルキルビフェニル化合物〔
■〕をディークマン縮合により環化するには、適当な反
応溶媒中、化合物〔■〕をアルカリ金属で処理する方法
が挙げられる。反応割合は、化合物〔■〕に対してアル
カリ金属を１〜５倍モル量とする。アルカリ金属として
は、ナトリウムまたはカリウムか挙げられる。反応溶媒
としては、ベンゼン、トルエン、キシレンもしくはデカ
リンまたはこれらの２種以上からなる混合液が挙げられ
る。反応温度は５０〜２００°Ｃ１好ましくは８０〜１
２０℃の範囲とし、反応時間は３０分間〜２４時間、好
ましくは１〜５時間の範囲とする。

ジベンゾシクロアルケンオキソカルボネート化合物〔■
〕の脱炭酸化反応としては、化合物〔■〕を酸で処理す
る方法が挙げられる。反応割合は、化合物〔■〕に対し
て酸を５〜５０倍モル量とする。酸としては、塩酸、硫
酸もしくは硝酸なとの鉱酸または酢酸、トルエンスルホ
ン酸もしくはメタンスルホン酸などの有機酸が挙げられ
る。反応は無溶媒で行ってもよいが、適当な反応溶媒を
用いてもよい。反応溶媒としては、水、メタノール、エ
タノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯｌＤＭＩＳＴＨＦ、ＤＭＥ
、ジグライム、ジオキサン、ベンゼン、ｌ・ルエン、キ
シレンもしくはデカリンまたはこれらの２種以上からな
る混合液が挙げられる。反応温度は５０〜２００°Ｃ１
好ましくは８０〜１２０°Ｃの範囲とし、反応時間は３
０分間〜２４時間、好ましくは４〜８時間の範囲とする
。

ジベンゾシクロアルケノン化合物（ＩＸ）の還元反応と
しては、化合物（ＩＸ）を還元剤で処理する方法が挙げ
られる。反応割合は、化合物（ＩＸ）に対して還元剤を
１〜５倍モル量とする。還元剤としては、金属ナトリウ
ム、金属カリウム、金属亜鉛、水素化ホウ素ナトリウム
または水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。反応
溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルアル
コール、ブチルアルコール、エーテル、ＴＨＦＳＤＭＥ
。

ジグライムもしくはジオキサンまたはこれらの２種以上
からなる混合液が挙げられる。反応温度は０〜１００°
Ｃ１好ましくは１０〜４０°Ｃの範囲とし、反応時間は
３０分間〜２４時間、好ましくは１〜８時間の範囲とす
る。

ジベンゾシクロアルケノール化合物（Ｘ）のエーテル化
反応としては、適当な反応溶媒中、化合物（Ｘ）を塩基
で処理してアルコキシドとした後、ハロゲン化アルキル
と反応させる方法が挙げられる。反応割合は、化合物（
Ｘ）に対して塩基を２〜５０倍モル量とし、ハロゲン化
アルキルを２〜５０倍モル量とする。塩基としては、メ
チルリチウム、エチルリチウム、ブチルリチウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムアミドまたはリチウムジイソ
プロピルアミドが挙げられる。ハロゲン化アルキルとし
ては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エ
チル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化
プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチルま
たはヨウ化ブチルが挙げられる。反応溶媒としては、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＳＯｌＤＭＩ、ＴＨＦＳＤＭＥ、ジグライム
もしくはジオキサンまたはこれらの２種以上からなる混
合液が挙げられる。反応温度は−７０〜１００°Ｃ１好
ましくは一５０〜３０°Ｃの範囲とし、反応時間は１０
分間〜１２時間、好ましくは３０分間〜５時間の範囲と
する。

以上の方法により、下記の化合物を製造することができ
る。なお、各化学名の後の括弧内は、それらの化合物の
本明細書における仮称者をそれぞれ表す。

６．７−シヒドロー３．９−ジメトキシ−６−メチル−
１，２，１０，１１−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベ
ンゾ（ｃ、ｅ）アゼピン（化合物−１）、５．７−シヒドロー３，９−ジメトキシ−１゜２．１０
．１１−ジメチレンジオキシジベンゾ〔ｃ、ｅ）チエピ
ン（化合物−２）、６−ブチル−６，７−シヒドロー３，９−ジメトキシ−
１，２，１０，１１−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベ
ンゾ（ｃ、ｅ）アゼピン（化合物−３）、６．７−シヒドロー１，１１−ジメトキシ−６−メチル
−２，３，９，１０−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベ
ンゾ（’ｃ、ｅ）アゼピン（化合物−４）、５．６，７．８−テトラヒドロ−３，１０−ジメトキシ
−６−メチル−１，２，１１，１２−ジメチレンジオキ
シ−５Ｈ−ジベンゾ（ｃ、ｅ）アゾシン（化合物−５）
、５．７−シヒドロー３．ＩＯ−ジメトキシ−■。

２．１１．１２−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ
（ｃ、ｅ）チオシン（化合物−６）、５，７−シヒドロ
ー３，９−ジメトキシ−比２．１０．１１−ジメチレン
ジオキシジベンゾ〔ａ、Ｃ）シクロへブテン−６−オン
（化合物−７）、６．７−シヒドロー３，９−ジメトキシ−１゜２．１０
．１１−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、Ｃ
）シクロへブテン−６−オール（化合物−８）、５．６，７．８−テトラヒドロ−３，ｌＯ−ジメトキシ
−１，２，１１，１２−ジメチレンジオキシジベンゾ（
ａ、Ｃ）シクロオクテン−６−オン（化合物−９）、５．６，７．８−テトラヒドロ−３，ｌＯ−ジメトキシ
−１，２，１１，１２−ジメチレンジオキシジベンゾ（
ａ、Ｃ）シクロオクテン−６−オール（化合物−１０）
、６−ブチル−６，７−シヒドロー１．１１−ジメトキシ
−２，３，９，１０−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベ
ンゾ（ｃ、ｅ）アゼピン（化合物−１１）、５．７−シヒドロー１．１１−ジメトキシ−２゜３，９
．１０−ジメチレンジオキシジベンゾＣＣ。

ｅ〕チエビン（化合物−１２）、５．７−シヒドロー１，１１−ジメトキシ−２゜３．９
．１０−ジメチレンジオキシジベンゾＣＣ。

ｅ〕オキセピン（化合物−１３）、６．７−シヒドロー３．６．９−１−ジメトキシ−１，
２，１０，１１−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ
（ａ、Ｃ）シクロヘプテン（化合物−１４）、６−ニチルー６．７−シヒドロー３，９−ジメトキシ−
１，２，１０，１１−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベ
ンゾＣｃ、ｅ）アゼピン、６．７−シヒドロー３，９−
ジメトキシ−１゜２．１０．１１−ジメチレンジオキシ
−６−プロビル−５Ｈ−ジベンゾ（ｃ、ｅ）アゼピン、
６−エチル−５，６，フ、８−テトラヒドロ−３，１０
−ジメトキシ−１，２，１１，１，２−ジメチレンジオ
キシジベンゾ（ｃ、ｅ）アゾシン、５．６，７．８−テ
トラヒドロ−３，１０−ジメトキシ−１，２，１１，１
２−ジメチレンジオキシ−６−プロビルジベンゾ（ｃ、
ｅ）アゾシン、６−プチルー５，６，７．８−テトラヒ
ドロ−３，１０−ジメトキシ−１，２，１１，１２−ジ
メチレンジオキシジベンゾ（ｃ、ｅ）アゾシン、６．７
−シヒドロー６−エトキシー１．２，１０．１１−ジメ
チレンジオキシ−３，９−ジメトキシ−５Ｈ−ジベンゾ
（ａ、Ｃ）シクロヘプテン、６．７−シヒドロー１．２
，１０．１１−ジメチレンジオキシ−３，９−ジメトキ
シ−６−ブロポキシー５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｃ〕シクロ
ヘプテン、６−ブトキシ−６，７−シヒドロー１．２，１０．１１
−ジメチレンジオキシ−３，９−ジメトキシ−５Ｈ−ジ
ベンゾ（ａ、Ｃ）シクロヘプテン、５．６，７．８−テ
トラヒドロ−３，６，１０−トリメトキシ−１，２，１
１，１２−ジメチレンジオキシジベンゾ（ａ、Ｃ）シク
ロオクテン、６−ニトキシー５，６，７．８−テトラヒ
ドロ−３，１０−ジメトキシ−１，２，１１，１２−ジ
メチレンジオキシジベンゾ（、ａ、Ｃ）シクロオクテン
、５．６，７．８−テトラヒドロ−３，１０−ジメトキシ
−１，２，１１，１２−ジメチレンジオキシ−６−プロ
ポキシジベンゾ（ａ、Ｃ）シクロオクテン、６−プトキシー５，６，７．８−テトラヒドロ−３，１
０−ジメトキシ−１，２，ＩＩ、１２−ジメチレンジオ
キシジベンゾ（ａ、Ｃ）シクロオクテン、６−ニチルー６．７−シヒドロー１，１１−ジメトキシ
−２，３，９，１０−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベ
ンゾＣｃ、ｅ）アゼピン、６．７−シヒドロー１，１１
−ジメトキシ−２゜３．９．１０−ジメチレンジオキシ
−６−プロビル−５Ｈ−ジベンゾ（ｃ、ｅ）アゼピン、
６．７−シヒドロー１．１１−ジメトキシ−２゜３．９
．１０−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、Ｃ
）シクロへブテン−６−オン、５．６，７．８−テトラ
ヒドロ−１，１２−ジ＝　２５− メトキシ−６−メチル−２，３，１０，１１−ジメチレ
ンジオキシジベンゾ（ｃ、ｅ）アゾシン、６−エチル−
５，６，フ、８−テトラヒドロ−１，１２−ジメトキシ
−２，３，１０，１１−ジメチレンジオキシジベンゾ（
ｃ、ｅ）アゾシン、５．６，７．８−テトラヒドロ−１
，１２−ジメトキシ−２，３，，１０，１１−ジメチレ
ンジオキシジ−６−プロビルジベンゾ（ｃ、ｅ）アゾシ
ン、６−プチルー５，６，７．８−テトラヒドロ＝１．１２
−ジメトキシ−２，３，１０，１１−ジメチレンジオキ
シジベンゾ（ｃ、ｅ’）アゾシン、７．８−ジヒドロ−
１，１２−ジメトキシ−２゜３．１０．１１−ジメチレ
ンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ（ｃ、ｅ）チオシン、７．８−ジヒドロ−１，１２−ジメトキシ−２゜３．１
０．Ｌｌ−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ（ｃ、
ｅ）シクロオクテン−６−オン、７．８−ジヒドロ−１
，１２−ジメトキシ−２゜３、’１０．１１−ジメチレ
ンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ（ｃ、ｅ）オキソシン、６，７−シヒドロー１．１１−ジメトキシ−２゜３．９
．１０−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ（ｃ、ｅ
）シクロへブテン−６−オール、６．７−シヒドロー１
．６．１１−）ジメトキシ−２，３，９，１０−ジメチ
レンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｃ、ｅ〕シクロヘプテ
ン、６−ニドキシー６．７−シヒドロー１゛、１１−ジ
メトキシ−２，３，９，１０−ジメチレンジオキシ−５
Ｈ−ジベンゾ（ｃ、ｅ）シクロヘプテン、６．７−シヒ
ドロー１．１１−ジメトキシ−２゜３．９．１０−ジメ
チレンジオキシ−６−プロボキシー５Ｈ−ジベンゾ（ｃ
、ｅ）シクロヘプテン、６−ブトキシ−６，７−シヒド
ロー１，１１−ジメトキシ−２，３，９，１０−ジメチ
レンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ（ｃ、’ｅ）シクロヘプ
テン、５．６，７．８−テトラヒドロ−１，１２−ジメ
トキシ−２，３，１０，１１−ジメチレンジオキシジベ
ンゾ（ａ、、Ｃ）シクロオクテン−６−オール、５．６，７．８−テトラヒドロ−１，６，１２−トリメ
トキシ−２，３，１０，１１−ジメチレンジオキシジベ
ンゾ（ａ、Ｃ）シクロオクテン、６−ニトキシー５．６
，７．８−テトラヒドロ−１，１２−ジメトキシ−２，
３，９，１０−ジメチレンジオキシジベンゾ（ａ、Ｃ）
シクロオクテン、５．６，７．８−テトラヒドロ−１’、１２−ジメトキ
シ−２，３，１０，１１−ジメチレンジオキシ−６−プ
ロポキシジベンゾ（ａ、Ｃ）シクロオクテン、６−プトキシー５，６，７．８−テトラヒドロ−１，１
２−ジメトキシ−２，３，１０，１１−ジメチレンジオ
キシジベンゾ（ａ、Ｃ）シクロオクテン。

〔発明の効果〕

次に、本発明化合物（Ｉ）の肝障害抑制効果を実験例に
より説明する。効果の測定は、筒井の方法（肝臓２６巻
、１４３８〜１４４４頁、１９８５年）によって行い、
実験例には、本発明化合物〔■〕のうち、化合物−１〜
化合物−１４を用いた。

〔実験例〕

６週齢のＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃ雄性マウスを用い、各
群のマウスの尾静脈に１．０■／マウスのプロピオニバ
クテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ　ａｃｎｅｓ）加熱死菌を投与し、７日後にサル
モネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｅｎｔｅｒｉｔｉｄ
ｉｓ）由来のりポポリサッカライド（ｌｉｐｏｐｏｌｙ
ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ：Ｌ　Ｐ　Ｓ　）　Ｉ　Ｊ、ｔｇ
　／マウスを追加静注して急性肝不全を惹起した（対照
）。

同条件下に化合物１−１４のそれぞれ５０■／　ｋｇを
１％トウイーン８０（Ｔｗｅｅｎ　８０）／　０．５％
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁し
、これをＬＰＳの投与１時間前に経口投与して４８時間
後におけるマウスの生存率を観察した。結果を下表に示
す。なお、同表には、上記と同様の方法で実験したゴミ
ジン（Ｇｏｍｉｓｉｎ）　Ａ　（比較例−１）および２
−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシメチル−４，
４°−ジメトキシ−５，６，５’、　６’−ジメチレン
ジオキシビフェニル（特開昭６３−１９２７７１号公報
、特開平２−４８５７４号公報、比較例−２）の結果を
比較のため併記した。

（以下、余白）上記の表から明らかなように、本発明化合物〔Ｉ〕は急
性肝不全による致死を有意に抑制した。

〔製剤例１〕−散剤一本発明化合物ＣＩ）の５重量部を７５重量部のラクトー
スおよび２０重量部のマンニットと均等に混和し、散剤
を得た。

〔製剤例２〕−顆粒剤一本発明化合物（Ｉ）の１重量部を７１重量部のラクトー
ス、１５重量部のトウモロコシデンプンおよび１０重量
部の微結晶セルロースと均等に混和し、３重量部のヒド
ロキシプロピルセルロースを結合剤として用い、常法に
従って顆粒剤を得た。

〔製剤例３〕−錠剤一本発明化合物〔Ｉ〕の１０重量部を６２重量部のラクト
ース、２０重量部の微結晶セルロースおよび５重量部の
カルボキシメチルセルロースカルシウムと均等に混和し
、３重量部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤と
して用い、常法に従って顆粒とした後、１重量部のステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合し、これを圧縮成型
して錠剤を得た。

〔製剤例４〕−カプセル剤− 本発明化合物ＣＩ）の３重量部を８０重量部のラクトー
ス、１０重量部のトウモロコシデンプン、２重量部のタ
ルクおよび２重量部のステアリン酸マグネシウムと均等
に混和し、硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。

〔製剤例５〕−注射剤一本発明化合物（Ｉ）の１重量部を１重量部のポリエチレ
ングリコール３００，０．５重量部のポリソルベートお
よび９７．５重量部の生理食塩水に加え、加温溶解した
後、滅菌して注射剤を得た。

〔毒性試験〕

■被験化合物化合物−４ ■使用動物ＩＣＲ系雄性マウスを５週齢で購入し、４日間の順化後
、試験に使用した。

■投与方法０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムを用い
て１％’ｒｖｅｅｎ８０混液を作成し、懸濁媒体とした
。投与液量は１０＋ｎｊ’／ｋｇとし、被験化合物の濃
度を変えて調製したちのを腹腔内投与した。

投与量（■／　ｋｇ　）　　　　動物数１５０　　　　
　　　】 ■試験結果観察期間（５日間）の死亡数を下表に示す。

３／３　１／２　０／Ｉ　　　　　　＞１５０以上の結
果から、本試験における被験化合物の最小致死量（ＭＬ
Ｄ）は、１５０ｍｇ／ｋｇ以上でアった。

〔実施例１〕化合物−Ｉ：既知（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｊｃａ　５ｉｎ
ｉｃａ、　１６．３０６（＋９８１）〕の〕２，２゛−
ジブロモメチルー４．４′ジメトキシ−５，６，５’、
　６°−ジメチレンジオキシピッェニル０．５　ｇを１
．３−ジメチル−２−イミダゾリジン（ＤＭＩ）５ｍｊ
’に溶解し、室温下で撹拌しながら４０％メチルアミン
水溶液０．２４ｍ１を加えた。３０分間水冷後、室温で
一晩撹拌した。反応液を氷水５０ｒｎｌ中に注入し、し
ばらく撹拌した。

析出した不溶物を濾取し、水洗後乾燥した。得られた粗
結晶をエタノール−ジクロルメタンから再結晶して目的
物０．１７ｇ（収率４６％）を得た。

ＯＣＲ。

融点：１８０〜１８１’Ｃ元素分析（Ｃ＋　＊　ＨＩ　９　Ｎ　Ｏｇとして）理論
値（％）：Ｃ＝＝６３．８６．　Ｈ＝５．３６．　Ｎ＝
３．９２゜実測値（％）：Ｃ＝６４．０３．　Ｈ＝５．
２０．　Ｎ＝４．１５゜２７８０．１６３５，１４２５
，１３００，１１４０，１１００゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ　
ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　：６．７２（ｓ、
　　２Ｈ）、　　６．０３（ｓ、　　２Ｈ）、　　５．
９９（ｓ、　　２Ｈ）。

３．８７（ｓ、　　６Ｈ）、　　３．４２（ｄ、　　２
Ｈ）、　　３．００（ｄ、　　２Ｈ）。

２．２７（ｓ、　　３Ｈ）。

〔実施例２〕化合物−２＝２．２′−ジブロモメチル−４，４′−ジメトキシ−５
，６，５’、　６“−ジメチレンジオキシビフェニル０
．５ｇ、硫化ナトリウム・９水和物０．７４　ｇをメタ
ノール２５ｙｄ、水１．２５　ｍｌの混合溶媒に溶解し
、３時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水２５０ｍ
１中に注入し、しばらく撹拌した。析出した不溶物を濾
取し、水洗後乾燥した。得られた粗結晶をクロロホルム
−エタノールから再結晶して目的物０．３０ｇ（収率８
１．３％）を得た。

（以下、余白）ＣＨ２０ＣＨ。

融点：２６６〜２６８°Ｃ元素分析（Ｃ、、Ｈ、，０，３として）理論値（％）　
：　Ｃ＝　５９．４３．　Ｈ＝　４．．４３゜実測値（
％）：Ｃ＝５９．３０．　Ｈ＝４．５１゜Ｉ　Ｒｖ　ｗ
ａｘ　ｃｍ−’　：１６４０、１４３５．１３０５．１１４０．１１００゜
’Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＡ　２）：６
．５５（ｓ、　２Ｈ）、　６．０５（ｄ、　２Ｈ）、　
５．９７（ｄ、　２Ｈ）。

３．９４（ｓ、　６Ｈ）、　３．６２（ｄ、　２Ｈ）、
　３．２５（ｄ、　２Ｈ）。

〔実施例３〕化合物−３２，２“−ジブロモメチル−４，４′−ジメトキシ−５
，６，５’、　６’−ジメチレンジオキシビフェニル１
．５　ｇをＤＭ１１５ｍｌに溶解し、氷水で冷却してｎ
−ブチルアミン０．９　ｍｌを加えた。−晩撹拌後、反
応液を氷水３００艷中に注入し、析出物を濾取、水洗し
た。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、エタノールから再結晶して目的物０．７４ｇ（収率
６０．３％）を得た。

ＯＣＲ。

融点＝１４９〜１５０℃ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ　Ｏ＝とじて）理論値（％）
：Ｃ＝６６．１５．　Ｈ＝６．３１．　Ｎ＝３．５１゜
実測値（％）：Ｃ＝６６．０７．　Ｈ＝６．２５．　Ｎ
＝３．７０゜１６４５，１４３５．１３０５．＋１４０
．１１００゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ　　
ＣＤＣＡ’　ｓ）：６．５５（ｓ、　　２Ｈ）、　　６
．０９　〜５．９８（ｄｄ、　　４Ｈ）、　　３．９４
（ｓ、　　６Ｈ）、３．５１（ｄ、２Ｈ）、３．１７（
ｄ、２Ｈ）。

２．６０〜２．３７（ｍ、　２Ｈ）、　１．６３〜１．
５２（ｍ、　２Ｈ）。

１．４５〜１．３２（ｍ、　　２Ｈ）、　　０．９６（
ｔ、　　３Ｈ）。

〔実施例４〕化合物−４：既知（Ｓｃｉｅｎｔｉａ　５ｉｎｉｃａ　２６．１２９
１（１９８３））の２゜２′−ジブロモメチル−６，６
′−ジメトキシ−４゜５、４’、　５’−ジメチレンジ
オキシビフェニル１．７ｇをＤ　Ｍ　Ｉ　２０　ｍｌに
溶解して水冷下で撹拌したものの中に４０％メチルアミ
ン水溶液０．８１　ｍｌを加えた。室温下で一晩撹拌後
、反応液を氷水２００ｍ１中に注入した。析出した不溶
物を濾取し、水洗後乾燥した。得られた粗結晶をエタノ
ール２０ｍ（！から再結晶して目的物０．８ｇ（収率６
４％）を得た。

融点：１７５〜１７６℃ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，ＮＯ，、！：して）理論値（％）
：Ｃ＝６３．８６．　Ｈ＝５．３６．　Ｎ＝３．９２゜
実測値（％）：Ｃ＝６３．７８．　Ｈ＝５．０９．　Ｎ
＝３．９０゜１６１０、１４８０．１４２５．１２１５
．１０６０゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳ
Ｏ−ｄｓ）　：６．６４（ｓ、　２Ｈ）、　６．０６．
６．０５．６．０１．６．０１（ｄｄ、　４Ｈ）、　３
．８４（ｓ、　６Ｈ）、　３．２８．３．２３゜２．７
５．２．７０（ｄｄ、　４Ｈ）、　２．１４（ｓ、　３
Ｈ）。

〔実施例５〕化合物−５゜ ■中間体Ｉの合成既知（特開昭６３−１９２７７１号公報、特開平２−４
８５７４号公報の６−メドキシカルボニルー６′−ヒド
ロキシメチル−２，３，２°、３°−ビス（メチレンジ
オキシ’）　−４，４°−ジメトキシビフェニル）の２
−メトキシカルボニル−２°−ヒドロキシメチル−４，
４゛−ジメトキシ−５，６，５’。

６′−ジメチレンジオキシビフェニル４．６ｇを無水エ
ーテル１２０＋＋＋４’に加えて塩水冷却下で撹拌した
ものの中に、三臭化リン３．２　ｒｎｌをエーテル１０
ｍ１に溶解した溶液を１０分間で滴下した。同温度で３
０分間撹拌後、室温で１時間撹拌した。反応液を氷水４
００ｍ１中に注入し、エーテル層を分取後、３回水洗し
た。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮し、残渣として２−メトキシカルボニル−２′−ブロ
モメチル−４，４′−ジメトキシ−５，６，５’、　６
’−ジメチレンジオキシビフェニル２．１　ｇ　（収率
８２％）を得た。

０ＣＲ。

次に、シアン化ナトリウム０．８１　ｇをジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）１３０ｍｌに懸濁して水冷下で撹
拌したものの中に、上記ブロム体５ｇを少量ずつ加えた
。同温度で１時間撹拌後、反応液を氷水５００＋＋＋１
中に注入した。酢酸エチル５００ｍ１で抽出後、塩水で
３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：クロロホルム）に付し、２−メ
トキシカルボニル−２゛−シアノメチル−４，４゛−ジ
メトキシ−５，６，５’、　６’−ジメチレンジオキシ
ビフェニル２．８　ｇ　（収率６３，６％）を得た。

○ＣＨｓ次に、上記ニトリル体１ｇをメタノール５０ｍＮに加え
て水冷下で撹拌したものの中に、乾燥塩化水素を導入し
た。充分に飽和させた後、室温下で一晩放置した。反応
液を減圧乾固し、残渣に水５０−を加えて３０分間撹拌
した。酢酸エチル１００　ｍｌで抽出し、水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
；クロロホルム）に付し、２−メトキシカルボニル−２
′−メトキシカルボニルメチル−４，４′−ジメトキシ
−５，６，５’、　６°−ジメチレンジオキシビフェニ
ル（中間体Ｉ）０．９５ｇ（収率８８％）を油状物とし
て得た。

ＯＣＲ。

元素分析（Ｃ２，Ｈ２ｏ０１゜として）理論値（％）：
Ｃ＝５８．３４．　Ｈ＝４．６６゜実測値（％）：Ｃ＝
５８．１２．　Ｈ＝４．５０゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐ
ｍ　ｉｎ　ＣＤＣＡ　ｓ）ニア、３８（ｓ、　ＩＨ）、
　６．６０（ｓ、　ＩＨ）、　６．０２〜６．００（ｄ
ｄ、　２Ｈ）、　５．９１（ｓ、　２Ｈ）、　３．９７
（ｓ、　３Ｈ）。

３．９３（ｓ、　３Ｈ）、　３．６７（ｓ、　３Ｈ）、
　３．５６（ｓ、　３Ｈ）。

３．９９（ｄｄ、　２Ｈ）。

■中間体■の合成Ｔ　ＨＦ　５０　ｍｌに水素化リチウムアルミニウム０
゜８ｇを懸濁させたものの中に、上記の２−メトキシカ
ルボニル−２′−メトキシカルボニルメチル−４，４′
−ジメトキシ−５，Ｍ、　５゛、　６′−ジメチレンジ
オキシビフェニル（中間体Ｉ）２ｇをＴＨＦ８０ｍｌに
溶解した溶液を室温下、３０分間で滴下混合した。混合
液を４０°Ｃで１時間撹拌後、１．５時間加熱還流した
。水冷下で撹拌しながら酢酸エチル５０ｒｎｌを添加し
た後、２０％硫酸１５−を加えて酸性溶液とした。不溶
物を濾別した後、濾液に酢酸エチル５０ｍ１を加え、塩
水で３回洗浄した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２′−ヒドロキシメチル−４，４“
−ジメトキシ−５，６，５’、　６’−ジメチレンジオ
キシビフェニル（中間体Ｉ［）１．５５ｇ（収率８９％
）を無色油状物として得た。

−４５＝ＯＣＨ。

ＣＲ２元素分析（Ｃ＋＊Ｈｔ。０．とじて）理論値（％）：Ｃ＝６０．６４．　Ｈ＝５．３１３゜実
測値（％）：Ｃ＝６０．７９．　Ｈ＝５．０８゜’Ｈ−
ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｊ７　ａ）：６．７
５（Ｓ、　ＩＨ）、　６．５４（Ｓ、　ＩＨ）、　５．
９８〜５．８９（ｍ、　４Ｈ）、　４．４４〜４．３０
（ｄｄ、　２Ｈ）、　３．９５（ｓ、　３Ｈ）、　３．
９４（ｓ、　３Ｈ）、　、３．６５（ｔ、　２Ｈ）。

２．５６〜２．７６（ｍ、　２Ｈ）。

■上記の２−（２−ヒドロキシエチル）−２゛−ヒドロ
キシメチル−４，４′−ジメトキシ−５，６゜５°、６
゛−ジメチレンジオキシビフェニル（中間体ＩＩ）０．
６５ｇをジエチルエーテル３０ｍ１に溶解して塩水冷却
下で撹拌したものの中に、三臭化リン０、４７　ｇをジ
エチルエーテル５　ｒｎｌに溶解した溶液を１０分間で
滴下した。室温下て一晩撹拌後、ベンゼン５０ｒｎｌを
加え、不溶物を溶解した。反応液を氷水１５０ｍ１中に
注入し、塩水で２回洗浄した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣として
２−（２−ブロモエチル）−２“−ブロモメチル−４，
４°−ジメトキシ−５，６，５’、　６°−ジメチレン
ジオキシビフェニル０．．４５ｇ（収率５２％）を硝子
状物質として得た。

次に、上記ブロム体０．４５　ｇをＤＭＩ７ｉｊに溶解
し、室温下で撹拌しながら４０％メチルアミン水溶液を
０．２１　ｍｌ加えた。室温下で一晩撹拌後、反応液を
氷水１００ｍ１中に注入した。クロロホルム−メタノー
ル１５０ｍ１で抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的物３０
■（収率９％）を無色結晶として得た。

ＣＨ２融点：１７０〜１７２°Ｃ元素分析（ＣｔｏＨｔ□Ｎ○６として）理論値（％）：
Ｃ＝６４．６８．　Ｈ＝５．７０．　Ｎ＝３．７７゜実
測値（％）：Ｃ＝６４．４７．８＝５．８５．　Ｎ＝３
．９７゜ＩＲν□ウ　ｃｍ″１：１６４０．１４３０，１３０５，１１７５，１１４５，
１１００゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ　　Ｃ
ＤＣＡ　ｓ）：６．６０（ｓ、　　ＩＨ）、’　　６．
４３（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．０３〜６．０ｉ（ｄｄ
、　　２Ｈ）、　　５．９４〜５．９２’（ｄｄ、　　
２Ｈ）、　　３．９５（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．９４
（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．５６（ｄ、　　ＩＨ）。

３．１５〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、　　２．４１〜２．
６２（ｍ、　　３Ｈ）。

２．４５（Ｓ、　　３Ｈ）。

〔実施例６〕化合物−６＝２−（２−ブロモエチル）−２′−ブロモメチル−４，
４’−ジメトキシ−５，６，５’、　６’−ジメチレン
ジオキシピフェニル（前記実施例５の中間体■に三臭化
リンを作用させて得られるブロム体）０．５ｇをＤＭＩ
５１ｎｊに溶解し、硫化ナトリウム・９水和物０．’７
２ｇを加えて室温下で一晩撹拌した。

反応液を氷水１００ｍｊ中に注入し、酢酸エチル１００
ｍ１で抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒　クロロホルム）に付
し、目的物４４．６■（収率１２％）を無色結晶として
得た。

ＣＨ２融点＝２１０〜２１１℃ 元素分析（Ｃ、、Ｈ、ＩＯ、Ｓとして）理論値（％）：
Ｃ＝６０．４０．　Ｉ（＝４．８０゜実測値（％）：Ｃ
＝６０．３１．　Ｈ＝４．８５゜１６４０、１４２５．
１３Ｃ１Ｏ，ｔｔ６５゜１１４０．１＋００゜’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＩ　３）：６．５７（ｓ
、　ＩＨ）、　６．４６（ｓ、　ＩＨ）、　６．０２〜
６．００′（ｄｄ、　２Ｈ）、　　５．９３〜５．９２
（ｄｄ、　２Ｈ）、　　３．９４（ｓ、　　６Ｈ）、　
　３．５４（ｄ、　　ＩＨ）、　　３．３１（ｄ、　　
ＩＨ）。

３．１１−３．２０（ｍ、　　ＩＨ）、　　２．’７６
〜２．９７（ｍ、　　２Ｈ）。

２．４８〜２．５８（ｍ、　　ＩＨ）。

〔実施例７〕化合物−７＝ ■中間体Ｉの合成２．２゛−ジブロモメチル−４，４°−ジメトキシ−５
，６，５°、６°−ジメチレンジオキシビフェニル２．
０ｇをシアン化ナトリウム０．６０　ｇとＤＭ３０３０
ｍｌとの懸濁液に水冷下で添加し、１時間撹拌した。反
応液に酢酸エチルを加え、食塩水、水の順で洗浄した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得
られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒：クロロホルム）に付し、２，２°−ジシアノメチ
ル−４，４’−ジメトキシ−５，６，５’、　６°−ジ
メチレンジオキシビフェニル（中間体Ｉ）１．１４ｇ（
収率７３％）を得た。これをエタノールから再結晶して
０．８５ｇを得た。

ＯＣＨｓ融点＝１９６〜１９９°Ｃ元素分析（Ｃ２０Ｈ＋ｓＮ　２０８として）理論値（％
）：Ｃ＝６３．１６．　Ｈ＝４．２４．　Ｎ＝７．３６
゜実測値（％）：Ｃ＝６３．１８．　Ｈ＝４．３２．　
Ｎ＝７．３８゜２２５０、１６４５．１４９０．１４５
０．１４２０．１３０５．１１６５゜１１００゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ２　ｓ）：
６．７５（ｓ、　２Ｈ）、　６．０５〜５．９７（ｄｄ
、　４Ｈ）、　３．９８（ｓ、　６Ｈ）、　３．５６〜
３．４２（ｄｄ、　４０）。

■中間体■の合成上記の２，２゛−ジシアノメチル−４，４°−ジメトキ
シ−５，６，５’、　６’−ジメチレンジオキシビフェ
ニル（中間体Ｉ）１．ｏｇをメタノール５〇−に懸濁し
、０°Ｃ以下で乾燥塩化水素を導入した。

室温下で一晩放置して得られた黄色澄明液を減圧濃縮し
、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍ１と水５　ｍｌと
を加えて２時間撹拌した後、酢酸エチル層を分離した。

さらに水層に酢酸エチル１００＋＋＋Ａ’を加えて２時
間撹拌した。酢酸エチル層を合わせて水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム
）に付した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶し
て２．２’−ジメトキシカルボニルメチル−４，４”−
ジメトキシ−５，６，５°、６°−ジメチレンジオキシ
ビフェニル（中間体ＩＩ）０．７０ｇ（収率６０％）を
得た。

（以下、余白）０ＣＲ。

融点、１１９〜１２１°Ｃ元素分析（Ｃ２２Ｈ２２０＋。とじて）理論値（％）：
Ｃ＝５９．１９．　Ｈ＝４．９７：実測値（％）：Ｃ＝
５９．１４．　Ｈ＝４．７９゜１７５０、１７３５．１
６４５．１３０５．１１６５．１１０５゜’Ｈ−ＮＭＲ
（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＡ’　ｓ）：６．６０（ｓ
、　２Ｈ）、　５．９３〜５．９１（ｄｄ、　４Ｈ）、
　３．９３（ｓ、　６８）、　３．５９（ｓ、　６Ｈ）
、　３．４８〜３．３５（ｄｄ、　４Ｈ）。

■上記の２．２゛−ジメトキシカルボニルメチルー４．
４°−ジメトキシ−５，６，５’、　６°−ジメチレン
ジオキシビフェニル（中間体ＩＩ）４．４１ｇ、トルエ
ン５０ｒｎｅ、金属ナトリウム０．３４　ｇの混合物に
メタノール０．１　ｒｎｌを加え、５時間加熱還流した
。

反応液を塩酸で弱酸性とした後、減圧濃縮し、残渣をク
ロロホルムで抽出して水洗した。クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、酢酸エチ
ル）に付し、メチル５．７−シヒドロー３，９−ジメト
キシ−１，２゜１０．１１−ジメチレンジオキシ−６−
オキソ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｃ）シクロへブテン−７
−カルボキシレート３．５１　ｇ　（収率８５％）を得
た。

（以下、余白）ＯＣＲ。

ＯＣＨ２次に、上記エステル体２．６７　ｇにジオキサン３０ｍ
１，６Ｎ塩酸２０ｍ１．氷酢酸５　ｍｌを加え、１５時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮してほぼ乾固し、ク
ロロホルムで抽出して水洗した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒／トルエン：酢酸エチル＝２
５：１）に付し、クロロホルム−エタノールの混合溶媒
から再結晶して、微黄色の目的物を定量的に得た。

（以下、余白）０ＣＲ。

融点：２５９〜２６１°Ｃ元素分析（Ｃ１，Ｈ３，０７として）理論値（％）：Ｃ＝６４．０４．　Ｈ＝４．５３゜実測
値（％）：Ｃ＝６３．９８．　Ｈ＝４．６２゜Ｔ　Ｒｖ
ｍａｘａｎ−’：１７１０、１６４０．１４２５．１３０５．１１４５゜
’Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＡ’　ａ）：
６．４５（ｓ、　２Ｈ）、　６．１０〜５．９９（ｄｄ
、　４Ｈ）、　３．９３（ｓ、　６Ｈ）、　３．６０〜
３．３５（ｄｄ、　４Ｈ）。

〔実施例８〕化合物−８゜化合物−７０，２ｇ、　ＴＨＦ　２０ｍｌ、メタノール
ｌＯ艷の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム６５■を加え
、−晩撹拌した。反応液を６Ｎ塩酸で酸性とし、減圧濃
縮して得られた残渣に酢酸エチル４０ｍ（ｌを加えて抽
出した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮して粗結晶０．１７　ｇを得た。これを酢酸エチルか
ら再結晶して目的物０゜１０ｇ（収率４９．７％）を得
た。

ＯＣＲ。

融点　２０６〜２０７°Ｃ元素分析（Ｃ１，Ｈ３ｓ０７として）理論値（％）：Ｃ＝６３．６８．　Ｈ＝５．０６゜実測
値（％）：Ｃ＝６３．７４．　Ｈ＝５．２７゜ＩＲシ、
ａｌｌ、Ｉｃｍ−Ｉ：３５８０．１６４５．１４３０．１３００，１１３５．
１１００．１０４０゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｐｐｍ　　
ｉｎ　　ＣＤ（Ｊ！　ｓ）：６．５０（ｓ、　　ＩＨ）
、　　６．４７（Ｓ、　　ＩＨ）、　　６．０６〜６．
０４（ｄｄ、２Ｈ）、５．９６〜５．９４（ｄｄ、２Ｈ
）、　　４．３７（ｍ、　　ＩＨ）、３．９５（ｓ、３
Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。

２．９０〜２．８３（ｄｄ、　　ＩＨ）、２．７４〜２
．６７（ｄｄ、　　ＩＨ）。

２．６３（ｄ、　　ＩＨ）、２．２９〜２．２０（ｄｄ
、　　ＩＨ）。

〔実施例９〕化合物−９：化合物−７２，０ｇ、ｐ−）ルエンスルホニルーＮ−メ
チル−Ｎ−ニトロソアミド４．０ｇ、クロロホルム１２
０ｍｅ、メタノール１２０ｉ１の混合物を水冷下で撹拌
し、水酸化カリウム１、Ｏｇと水７ｄとから調製した水
溶液を１．５時間滴下した。滴下終了後、さらに室温で
１．５時間撹拌した。反応液を塩酸酸性とした後、減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出して水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、目的物０．８９ｇ（
収率４２．８％）を得た。

これを酢酸エチルから再結晶して０．３４ｇ（収率１６
．４％）を得た。

ＣＨｆｆ融点＝１８４〜１８５°Ｃ元素分析（ＣｚｏＨ１８０７として）理論値（％）：Ｃ＝６４．８６．　Ｈ＝４．９０゜実測
値（％）：Ｃ＝６４．７７、　Ｈ＝４．７０゜１７０５
、１６３５．　＋４２５．１３００．１０９５゜’Ｈ−
ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＩ　３）：６．６１（
Ｓ、　　ＩＨ）、　　６．５７（ｓ、　　ＩＨ）、　　
６．０４〜５．９２（ｍ、　　４Ｈ）、　　３．９６（
ｓ、　　３Ｈ）、　　３．９２（ｓ、　　３Ｈ）。

３．６０〜３．２３（ｄｄ、　　２Ｈ）、２．７′９〜
２．５３（ｍ、　　４Ｈ）。

〔実施例１Ｏ〕化合物−１０＝化合物−９０，６７ｇ、ＴＨＦ３（１ｍｌ、メタノール
３０ｍ１の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム０゜２１ｇ
を加え、−晩撹拌した。反応液を６Ｎ塩酸で酸性とし、
減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムで抽出後、水
洗し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒／クロロホルム−トルエン：酢酸エチル＝５
：５：１）に２回付した。主生成物の分画を集め、クロ
ロホルム−エタノールから再結晶して化合物−１０ａ０
．３５ｇ（収率５２％）を得た。また副生成物の分画を
集め、得られた残渣をエタノールで濾取して化合物−１
０ｂ４４■（収率６．５％）を得た。

これらの化合物−１０ａ　（注：カラムで先に溶出した
化合物。クロロホルム、メタノール−２０゜−６１＝１で１０ｂよりＲｆ値大。）、ｔａｂは、環の異性と水
酸基の根元の不斉炭素によるジアステレオマーである。

ＯＣＲ。

（化合物−ｔＯａ）融点：２１２〜２１３℃ 元素分析（０２０Ｈ２ｏｏ　７として）理論値（％）：
Ｃ＝６４．５１．　Ｈ＝５．４１゜実測値（％）：　Ｃ
＝　６４．５４．　Ｈ＝　５．’６６゜３５８０、１６
４０．１４３０．１３１０．１１４５．１１０５．１０
４５゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＩ　ａ）
ニ６．５３（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．４７（Ｓ、　　
ＩＨ）、　　６．０２−５．９２（ｍ、　　４Ｈ）、　
　４．１６〜４．０８（ｍ、　　ＩＨ）、　　３．９５
（Ｓ、　　３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９７〜
２．８９（ｄｄ、　　ＩＨ）、２．５９〜２．１６（ｍ
、４Ｈ）。

１．７４〜１．６０（ｍ、　　ＩＨ）。

（化合物１０ｂ）融点＝２１６〜２１７°Ｃ元素分析（Ｃ２０Ｈ２００Ｔとして）理論値（％）：Ｃ＝６４．５１．８＝５．４１’。

実測値（％）：Ｃ＝６４．５２．　Ｈ＝５．２３゜Ｉ　
Ｒｌ／　□ｙ　Ｃｌ０−”。

３５２０、１６４０．１４３０．１３＋０．１１４５．
　＋１０５．１０４０゜’Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉ
ｎ　ＣＤＣｎ　ｓ）：６．５８（ｓ、ｌＨ）、　６．４
９（ｓ、　ＩＨ）、　６．００（ｓ、　ＩＨ）。

５．９２（ｓ、　　２Ｈ）、　、３．９３（ｓ、　　６
Ｈ）、　　３．７７（ｍ、　　ＩＨ）。

２．７７〜２．１３（ｍ、　５Ｈ）、　１．５４〜１．
４０（ｍ、　ＩＨ）。

〔実施例１１〕化合物−１ｌ：既知の２，２°−ジブロモメチル−６，６′−ジメトキ
シ−４，５，４“、５′−ジメチレンジオキシビフェニ
ル０．５ｇをＤＭ１５ｍｌに溶解し、水冷下で撹拌しな
からｎ−ブチルアミン０．３　ｍｌを加えた。

室温下で一晩撹拌した後、反応液を氷水１００ｍ１’中
に注入した。析出した結晶を濾取し、エタノールから再
結晶して目的物０．１８　ｇ　（収率４４％）を無色結
晶として得た。

融点＝１３５〜１３６°Ｃ元素分析（Ｃ−ｘＨ２ｓＮ　Ｏ’−として）理論値（％
）：Ｃ＝６６．１５．　Ｈ＝６．３１．　Ｎ＝３．５１
゜実測値（％）・Ｃ＝６６．０２．　Ｈ＝６．１８．　
Ｎ＝３．７７゜Ｉ　Ｒｖ　ｗａｘ　　ｃｍ　−’　；１６１０．１４８０．１＋５０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　　ｐｐｍ　　ｉｎ　ＣＤＣＡ　３）
：６．５４（ｓ、２Ｈ）、５．９５〜５．９９（ｄｄ、
４Ｈ）、　　３．９５（ｓ、　　６Ｈ）、　　３．３７
〜３．４２（ｄ、　　２Ｎ）。

２．９２〜２．９７（ｄ、　　２Ｈ）、、２．３１〜２
．４５（叱　２Ｈ）。

１．３０〜１．５５（ｍ、　　４Ｈ）、　　０．９３（
ｔ、　　３Ｈ）。

〔実施例１２）化合物−１２：２．２′−ジブロモメチル−６，６′−ジメトキシ−４
，５，４’、　５’−ジメチレンジオキシビフェニル（
前記実施例１１で用いたブロム体）０．５ｇをＤ　Ｍ　
１５　ｍｌに溶解し、硫化ナトリウム・９水和物０、７
４　ｇを加え、室温下で４時間撹拌した。

反応液を氷水１００ｍ７’中に注入し、析出した結晶を
濾取した後、水洗した。得られた結晶をエタノール−塩
化メチレンから再結晶して目的物０．３２ｇ（収率８７
％）を無色結晶として得た。

（以下、余白）融点＝２４０〜２４２°Ｃ元素分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｏ、Ｓとして）理論値（％）：
Ｃ＝５９．４３．　Ｈ＝４．４３゜実測値（％）：Ｃ＝
５９．４５．　Ｈ＝４．３１゜１６２０、１４８０．１
２２０．１０９０．１０５０゜’Ｈ−ＮＭＲ（６ｉ　　
　ｐｐｍ１ｎｃＤｉ　３）：６．５４（ｓ、　２Ｈ）、
　５．９５〜５．９８（ｄｄ、　４Ｈ）、　３．９１（
ｓ、　６Ｈ）、　３．１５〜’３．３６（ｄｄ、　４Ｈ
）、　　’〔実施例１３）化合物−１３：２，２′−ジブロモメチル−６，６゛−ジメトキシ−４
，５，４’、　５’−ジメチレンジオキシビフェニル（
前記実施例１２で用いたブロム体）０．４ｇをＤ　Ｍ　
Ｉ　５　ｍｌに溶解し、水酸化カリウム０．１４　ｇお
よび水０．５ｍＪを加え、室温下で一晩撹拌した。反応
液を氷水１００ｍ１中に注入し、析出した結晶を濾取し
た後、水洗した。得られた結晶をエタノールから再結晶
して目的物３０■（収率１１％）を無色結晶として得た
。

融点：１７６〜１７９℃ 元素分析（Ｃ、−Ｈ３ｇｏ　？として）理論値（％）：
Ｃ＝６２．７９．　Ｈ＝４．６８゜実測値（％）：Ｃ＝
６２．７４．　Ｈ＝４．８５゜１６２０、１４８５．１
０５０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＡ’　ａ）：
６．６１（ｓ、　２Ｈ）、　６．０２〜５．９８（ｄｄ
、　４Ｈ）、　３．９７（Ｓ、　６Ｈ）、　３．９３〜
４．３３（ｄ、　４Ｈ）。

〔実施例１４〕化合物−１４：化合物−８０，２０ｇを無水ジメトキシエタン１Ｏｒｎ
ｅに加えた懸濁液を一５０°Ｃ以下に冷却し、撹拌しな
がら大過剰の１５％ブチルリチウムのヘキサン溶液を滴
下した。同温度に２時間保った後、ヨウ化メチル１　ｍ
ｌを滴下した。室温下で２時間撹拌した後、少量のメタ
ノールを加えて過剰のブチルリチウムを分解し、希塩酸
で弱酸性とした。減圧濃縮後、クロロホルムで抽出し、
水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒／ト
ルエン：酢酸エチル＝４０　：　１）に付し、化合物−
１４０，０２ｇ（収率９．３％）および６，７−シヒド
ロー３．６．９−１−ジメトキシ−４−メチル−１，２
，１０，１１−ジメチレンジオキシ−５Ｈ−ジベンゾ（
ａ、、ｃ）シクロへブタン０．１０ｇ（収率４８％）を
得た。クロロホルム−エタノールから再結晶した化合物
−１４の融点は、１４９〜１５０℃であった。

ＯＣＨｓ元素分析（ＣｚｏＨ２００７として）理論値（％）：Ｃ＝６４．５１．８＝５．４１゜＝　６
９− 実測値（％）：Ｃ＝６４．５６．　Ｈ＝５．１９゜Ｉ　
Ｒｖ□ｌＩ　ｃｍ−’　：１６４０．１４２５，１３００，１１４０．１１００゜
ＩＨ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＡ’　ａ）：
６．４７（ｓ、　　２Ｈ）、　　６．０４〜５．９３（
ｍ、　　４Ｈ）、　　３．９４（ｓ、’　　３Ｈ）、　
　３．９４（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．８７（ｍ、　　
１８）。

３．４３（Ｓ、　　３Ｈ）、　　２．９０〜２．８３（
ｄｄ、　　ＩＨ）、　　２．７５（ｄ、　　ＩＨ）、　
　２．５４〜２．４７（ｄｄ、ＩＨ）。

２．３６〜２．２７（ｄｄ、　　ＩＨ）。

特許出願人　　東京田辺製薬株式会社代理人　弁理士　　松　山　直　行

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは異
なって低級アルキル基を表すか、またはＲ＾１およびＲ
＾２もしくはＲ＾２およびＲ＾３が一緒になって低級ア
ルキレン基を表し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ＾４
（Ｒ＾４は低級アルキル基）基、カルボニル基またはＣ
ＨＯＲ＾５（Ｒ＾５は水素原子または低級アルキル基）
基を表し、ｎは１または２を表す。但し、Ｚが酸素原子
のとき、ｎ＝１である場合を除く。）で示される三環性化合物。２、請求項１記載の三環性化合物を含有する肝疾患治療
剤。