HU211706A9

HU211706A9 - Az átmeneti oltalom az 1-43. igénypontokra vonatkozik.

Info

Publication number: HU211706A9
Application number: HU9500615P
Authority: HU
Inventors: Theodore Charles Miller; Joseph Charles Collins; Kenneth Charles Mattes; Mark Philip Wentland; Thomas Hughes Corbett; Joseph William Guiles; Robert B Perni
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1995-06-30
Publication date: 1995-12-28

Description

A találmány tárgya új l-{[(dialkil-amino)-alkil]amino} -4-szubsztituált-tioxanten-9-on-származékok, a tioxantenon-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá eljárás tumorok kezelésére a tioxantenon-származékokkal és eljárás rákbetegségek kezelésére emlősökben a tioxantenon-származékokat tartalmazó gyógyászati készítményekkel.

Nabih és Elsheikh közleményükben [J. Pharm. Sci. 54, 1672-1673, (1965)] leírták az l-{[2-(dietil-amino)etil]-amino]-4-[(dietil-amino)-metil]-tioxanten-9-ont. A vegyület hasznosságáról nem tesznek említést.

Collins és Rosi a 3 745 172 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (1) képletű vegyületet gomba- és baktériumellenes hatású ágensek szintézisének köztitermékeként, továbbá a (2) képletű vegyületet antelmintikus és baktériumellenes hatású vegyületként írják le.

Rosi és Peruzotti a 3 312 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az l-{[2-(dietilamino)-etil]-amino} -9-oxo-9H-tioxantén-4-karbonsavat fermentációs melléktermékként írják le, a vegyület hasznosságáról nem tesznek említést.

Blanz és French közleményükben [J. Med. Chem. 6, 185-191, (1963)] lukatonnal rokonszerkezetű tioxantenon-származékok szintéziséről és a vegyületet leukémia, valamint két szolid tumor elleni hatásának vizsgálatáról számolnak be. Többek között a (3) képletű vegyületeket írják le, ahol R jelentése metil-, metoxi- és etoxicsoport.

Yarinski és Freele közleményükben [Journal of Tropical Medicine and Hygiene 73, 23-27 (1970)] a (4) képletű schistosomia ellenes hatású vegyületet ismertetik.

Palmer és munkatársai közleményükben [J. Med. Chem. 31, 707-712 (1988)] N-[2-(dimetil-amino)etil]-9-oxo-9H-tioxantén-4-karboxamid-monohidrokloridot és annak vizsgálatát in vitro patkány leukémia (L1210) ellen, valamint in vivő P388 leukémia-sejtek ellen, aminek alapján úgy találták, hogy nem valószínű, hogy potenciális tumorellenes hatású szerként való fejlesztésükkel érdemes foglalkozni.

Archer a 4 539 412 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (5) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol a képletben, amennyiben X jelentése kénatom

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport és jelentésük együttesen pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil- és adott esetben Nhelyettesített piperazinilcsoport, és

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, és amennyiben X jelentése oxigénatom R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport és jelentésük együttesen pirrolidinil-, piperidil-, morfolinil- és adott esetben N-helyettesített piperazinilcsoport, és

R³ jelentése hidroxilcsoport.

A leírás szerint e vegyületek mint tumorellenes hatású szerek hasznosak.

Archer és munkatársai közleményükben [J. Med. Chem. 31, 254-260 (1988)] (6) általános képletű vegyületeket és azok tumorellenes és/vagy schistosomicid hatásának vizsgálatát ismertetik, ahol

R=C₂H_S, R’=H, R”=CH₂OH (1. példa),

R=CH^ R’=0H, R”=CH₂OH (2. példa),

R=C₂H₅, R’=H, R”=CH₂OCONHCH₃ (4. példa), R=CH₃, R’=OH, R”=CH₂OCONHCH₃ (5. példa), R=C₂H₅, R’=H, R”=CH₂OCONHC₆H₅ (23. példa), R=C₂H₅, R’=H, R”=CH₂OCONHC₃H₇ (24. példa), R=C₂H₅, R’=H, R”=CH₂OCONHC₄H₉ (25. példa), R=C₂H₅, R’=H, R”=CH₂OCOOCH₃ (26. példa), R=C₂H₅, R’=H, R”=CH₂OCOCH₃ (27. példa), és R=C₂H₅, R’=H, R”=CH₂OCOC₆H₃(NO₂)₂ (28. példa).

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, ahol

1) n jelentése 2 vagy 3;

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport;

Q jelentése CH₂NHR³, CH2N(R⁴)SO2R⁷,

CH₂NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR⁵R⁶,

CH₂N(R⁴)C(O)2R⁷, CH2N(C₂H₅)CHO,

CH₂N(R⁴)P(O)-(O - kis szénatomszámú alkil)₂,

CH₂N=CH-N(R⁹) (R¹⁰), CH2N(R⁴)c(O)CF3 vagy

CH₂N(R⁴C(O)OR⁷ képletű csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar,

R⁵ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar,

R⁶jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,

R⁷ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar, R⁸ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, Ar jelentése fenilcsoport vagy metil-, metoxi-, hidroxi lcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, R¹ és R² jelentése etilcsoport, R⁸ jelentése hidrogénatom és Q jelentése CH₂NHSO₂Ar, akkor Ar jelentése metilcsoporttal vagy halogénatommal 4-monoszubsztituált csoporttól eltérő,

R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, valamint mindezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy szolvátjai.

A találmány szerinti vegyületek tumorok kezelésére alkalmasak emlősökben.

Az (I) általános képlet körébe tartoznak azok a vegyületek, ahol n értéke 2 vagy 3, előnyösen 2; Rl és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen mindkettő etilcsoport; Q jelentése

HU 211 706 A9

CHjNHR³, CH2N(R⁴)SO-,R⁷, CH2NHCHO, CH=N-Ar, C(O)NR⁵R⁶, CH2N(R⁴)C(O)R⁷, CH2N(C₂H₅)CHO és CH₂N(R⁴)P(O)-(O - kis szénatomszámú alkil)2; R³ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R⁴ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport; R⁵ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar, előnyösen hidrogénatom; R⁶ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom; R⁷ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy Ar; R⁸ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, és Ar jelentése fenilcsoport vagy metil-, metoxi. vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, R¹ és R² jelentése etilcsoport, R⁸ jelentése hidrogénatom és Q jelentése CH2NHSO₂Ar, akkor Ar metilcsoporttal vagy halogénatommal 4-monoszubsztituált csoporttól eltérő. Árjelentése előnyösen fenilcsoport

Kis szénatomszámú alkilcsoport alatt egyenes, elágazó vagy ciklusos, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportot értünk. Halogénatom jelentése e helyen bróm-, klór- vagy fluoratom. Kis szénatomszámú alkoxicsoport jelentése egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxicsoport és ezekhez hasonló más csoport.

A találmány tárgya továbbá emlősökben tumorok és rák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények, amelyek (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokat tartalmaznak.

A találmány tárgyát képezi ezen felül eljárás tumorok kezelésére emlősökben, amely abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyületet adagolunk a szóban forgó emlősnek.

A találmány tárgykörébe tartozik továbbá eljárás rák kezelésére valamilyen emlősben, amely abban áll, hogy a szóban forgó emlősnek egy (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítőanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket adagolunk.

A találmány szerinti vegyületek szintézisét az A, B, és C reakcióvázlatok szerint végezzük.

A (III) általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése -CH=N-Ar képletű csoport] egy (II) általános képletű aldehid és a megfelelő anilin mintegy 1 ekvivalensének inért, azeotróp képzésére alkalmas oldószerben, előnyösen xilolban vagy toluolban visszafolyatással végzett forralásával állíthatjuk elő.

A (IV) általános képletű vegyületeket egy (Π) általános képletű aldehidnek hangyasav mintegy 5 és mintegy 17 ekvivalens közötti mennyisége jelenlétében, 150 és 185 ’C közötti hőmérsékleten, formamid, N-alkil-formamid vagy N-aril-formamid oldószerben végzett hevítésével állíthatjuk elő. Az alkalmazott körülmények megfelelnek a szakember számára jól ismert Leuckart-reakció körülményeinek. Az (V) általános képletű vegyületeket ezután a formamid-származék savas hidrolízisével nyeljük.

A (VI) általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése -CH₂(R⁴)SO₂R⁷) képletű csoport] egy (V) általános képletű aminnak kis szénatomszámú alkil-szulfonilkloriddal vagy aril-szulfonil-kloriddal végzett szulfonilezésével állíthatjuk elő. A szulfonilezést az a) módszer szerint egy megfelelő oldószerben, előnyösen piridinben 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten vagy a b) módszer szerint egy alkalmas oldószerben, például diklórmetánban valamilyen bázis, például trietil-amin, feleslegének jelenlétében mintegy 0 ’C és mintegy szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.

Az R⁴ helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket olyan módon is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű amint, amelynek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, a fentiek szerint szulfonilezünk, majd a kapott, R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű szulfonamidot először valamilyen bázis, előnyösen nátrium-hidrid feleslegével, egy megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban kezeljük, majd egy megfelelő szénatomszámú alkil-halogenid feleslegben vett mennyiségével mintegy 0 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.

A (IX) általános képletű karboxamidokat egy (Π) általános képletű aldehid piridínben 5-5-szoros feleslegben vett hidroxid-amin-hidrokloriddal, adott esetben valamilyen más társoldószer jelenlétében végzett reakciójával, majd a kapott (VII) általános képletű oxim feleslegben vett ecetsavanhidriddel valamilyen inért, magas forráspontú oldószerben, például xilolban végzett hevítésével, és végül az így kapott (VIII) általános képletű nitril-származék koncentrált kénsavban végzett részleges hidrolízisével nyerhetjük. Olyan esetekben, amikor R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatomtól eltérő, a (IX) általános képletű amidből 16%-os alkoholos kálium-hidroxid-oldattal végzett további hidrolízissel a megfelelő savat állíthatjuk elő, amelyet egy aminnal a szakirodalomban ismert módszerek szerint kondenzálhatunk.

A (X) általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Q jelentése -CH₂N(R⁴)C(O)R⁷ képletű csoport] egy (V) általános képletű amin feleslegben vett kis szénatomszámú alkánkarbonsavkloriddal vagy arilkarbonsavkloriddal egy alkalmas oldószerben, előnyösen piridínben, adott esetben valamely társoldószer, előnyösen diklór-metán jelenlétében mintegy 0 ’C és mintegy 50 ’C közötti hőmérsékleten végzett acilezésével állíthatjuk elő.

A (XI) általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Q jelentése CH₂N(R⁴)P(O) ( - kis szénatomszámú alkil)₂ képletű csoport] egy (V) általános képletű amin megfelelő di(kis szénatomszámú alkil)-foszfor-kloridát feleslegével egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban valamely bázis, például trietil-amin feleslegének jelenlétében, mintegy 0 ’C és mintegy 50 ’C közötti hőmérsékleten végzett reakciójával állíthatjuk elő.

A (ΧΠ) általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Q jelentése -CH₂N=CHN(R⁹) (R¹⁰) képletű csoport] egy (V) általános képletű amin egy (MeO)₂CHN(R⁹) (R¹⁰) általános képletű dimetil-acetál feleslegével mintegy 60 ’C hőmérsékleten végzett reakciójával állíthatjuk elő.

HU 211 706 A9 τ

A (XIII) általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Q jelentése -CH₂N(R⁴)C(O)CF₃ képletű csoport] egy (V) általános képletű amin alkalmas oldószerben, előnyösen diklórmetánban egy CF₃C(O)X általános képletű trifluor-acetil-halogenid - ahol a képletben X jelentése halogénatom -, előnyösen trifluor-acetil-klorid feleslegét tartalmazó alkalmas oldószerrel, előnyösen toluollal készített oldattal mintegy 0 °C-on végzett kezelésével állíthatjuk elő.

A (XIV) általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Q jelentése -CH₂N(R⁴)C(O)OR⁷ képletű csoport] egy (V) általános képletű amin R⁷OC(O)X általános képletű megfelelő haloformát - ahol a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - feleslegével egy bázis, előnyösen trietil-amin, feleslegének jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, így például diklór-metánban vagy kloroformban, mintegy 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végzett reakciójával állíthatjuk elő.

A (II) általános képletű aldehid vagy a 3 294 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással kapott alkoholt mangándioxiddal oxidáljuk, vagy pedig a későbbiekben megadott példákban leírt módszerek szerint.

A kémia területén jártas szakember számára szokásos és ismert módszerek alkalmazásával egyszerű kémiai transzformációkat alkalmazhatunk a találmány szerinti vegyületek funkciós csoportjainak átalakítására, így például (kis szénatomszámú alkil)-aril-éterekből dezalkilezéssel a megfelelő fenolszármazékokat állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületeket mind szabad bázis, mind savaddíciós sók formájában használhatjuk, és mindkét forma a találmány tárgyát képezi. Bizonyos esetekben a savaddíciós só forma alkalmasabb a felhasználás szempontjából. A gyakorlatban a sóforma alkalmazása egyenértékű a bázisforma alkalmazásával. A savaddíciós sók előállítására előnyös savak azok, amelyekből a szabad bázissal gyógyászatilag elfogadható sókat kapunk, vagyis olyan sókat, amelyek anionja viszonylag ártalmatlan az állati szervezetre, ily módon a szabad bázishoz kapcsolódó előnyös tulajdonságokat az anion rovására írható mellékhatások nem rontják le. A találmány gyakorlati megvalósításakor célszerűen hidroklorid, fumarát, toluolszulfonát, metánszulfonát vagy maleátsókat képezünk. Más, gyógyászatilag elfogadhatók, a találmány oltalmi körébe tartozó sók más ásványi savakkal és szerves savakkal képzett sók. A bázikus vegyületek savaddíciós sóit olyan módon állítjuk elő, hogy vagy a szabad bázist a megfelelő savat tartalmazó vizes alkoholos oldatban feloldjuk és a sót az oldat bepárlásával különítjük el, vagy a szabad bázist és a savat egy szerves oldószerben reagáltatjuk, ebben az esetben a só közvetlenül elkülöníthető, olyan módon, hogy egy második oldószerrel kicsapjuk, vagy az oldatot betöményítjük. Jóllehet a bázisos vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói az előnyös sók, valamennyi savaddíciós só a találmány oltalmi körébe tartozik. Minden savaddíciós só a szabad bázis alkalmas forrása, abban az esetben is, ha a sóra csak intermedierként van szükségünk, mint például amikor a sót tisztítás vagy azonosítás céljából állítjuk elő, vagy amikor egy gyógyászatilag elfogadható só előállítására használjuk ioncsere révén.

A találmány szerinti vegyületek szerkezetét szintézis, valamint elemanalízis, infravörös, ultraibolya és/vagy magmágneses rezonancia spektroszkópia segítségével állapítottuk meg. A reakciók előrehaladását, a termékek azonosítását és homogenitását vékonyrétegkromatográfia (rövidítése TLC) vagy gáz-folyadék kromatográfia (GLC) segítségével állapítottuk meg. Az olvadáspont értékeket ’C-ban fejezzük ki, az értékek korrigálatlanok. A kiindulási anyagok vagy a kereskedelemből beszerezhetők vagy a szakember számára jól ismert módszerekkel előállíthatók.

/. példa

I[2-(Dietil-amino)-etil)-amino}-4-(N-fenil-formimidoil)-tioxantén-9-on [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH=N-C₆H₅; R⁸=H; n=2]

17,7 g (50 mmól) l-[[2-(dietil-amino)-etil]-amino}9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid és 15,1 g (150 mmól) anilin 100 ml toluollal készített oldatát 8 órán át DeanStark feltét alkalmazásával visszafolyatással forraljuk. TLC (alumínium-oxid kloroform/hexán/izopropil-amin 10:10:2 eluálószer) vizsgálat szerint a reakció nem játszódott le teljesen. A toluolt kidesztilláljuk, a maradékhoz 25 ml anilint adunk és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatással forraljuk, majd 50 ml xilolt adunk hozzá, és további 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldószert és az anilin feleslegét vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékot benzolból átkristályosítjuk, így 19,9 g nyers terméket kapunk, amelyet körülbelül 1,5 liter hexánból átkristályosítunk, így 15,8 g (86%) terméket kapunk, op.: 125-126 ’C.

2. példa

N-([/2-( Dietil-amino)-etU/-amino ]-9-oxo-tioxantén-4-il- ]-metil}-formamid [Az (I) képletben: R^R^Et; Q=CH₂NHCHO; R⁸=H; n=2]

35,4 g (0,1 mmól) l-[[2-(dietil-amino)-etil]-amino]-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid, 420 ml formamid és 50 ml (1 mól) hangyasav oldatát egy órán át 160 ’C-on hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és 2 liter vízbe öntjük. 50 ml 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A gumiszerű kivált anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban megszárítjuk. A száraz anyagot mintegy 1,5 liter forró etil-acetátban feloldjuk, aktívszénnel kezeljük és hűtéssel kristályosítjuk. A terméket szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. így 29,0 g (75%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 154-155 ’C.

3. példa

N-f[l-[/2-( Dietil-amino)-etil/-amino ]-9-oxo-tioxantén-4-il-]-metilf-N-metil-formamid [A (IV) képletben: R'=R²=Et; R⁴=Me; R⁸=H; n=2]

35,4 g (0,1 mól) l-[[2-(dietil-amino)-etiI]-amino}9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid, 394 g N-metil-formamid és 50 ml hangyasav oldatából kiindulva és a 2.

HU 211 706 A9 példa szerint eljárva 24,6 g N-metil-formamid-származékot kapunk, amelyet 150 ml acetonból átkristályosítva 127-130 °C olvadáspontú terméket kapunk.

4. példa

4-(Amino-metil)-1-(/2-( dietil-amino )-etil/-amino ]tioxantén-9-on [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂ NH₂; R⁸=H; n=2]

24,4 g (64 mmól) 2. példa szerinti formamid 240 ml 2 n sósavval készített oldatát gőzfürdőn egy órán át hevítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 35%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a kapott sárga csapadékot szűréssel elkülönítjük. A terméket benzolban feloldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűijük és a víznyomokat azeotrópikusan eltávolítjuk. A száraz maradékot metanol és izopropanol elegyéből éteres hidrogén-klorid hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott szilárd terméket metanolból több részletben kristályosítjuk, és így 10,6 g terméket kapunk dihidrokloridsó formájában, amelynek olvadáspontja 270-272 ’C.

5. példa

1-((2-( Dietil-amino )-etil]-amino}-4-[(metil-amino)-metil ]-tioxantén-9-on [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHCH₃; R⁸=H; n=2]

14,6 g (37 mmól) 3. példa szerinti N-metil-formamidból és 150 ml 2 n sósavból kiindulva és a 4. példa szerinti módon eljárva 10,5 g metil-amin-származékot kapunk dihidroklorid-hemihidrát formájában, amelynek olvadáspontja 241-243 ’C.

6. példa

N-([l-[/2-(Dietil-amino)-etil-/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il ]-metil j-metánszulfonamid [Az (I) képletben: R‘=R²=Et; Q=CH₂NHSO₂CH₃; R⁸=H; n=2]

10,65 g (30 mmól) 4. példa szerinti amin szabad bázis formájának 100 ml piridinnel készített oldatát jeges fürdővel lehűtjük, és az oldathoz 4 g (35 mmól) metánszulfonil-kloridot adunk egy részletben. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 g nátriumhidroxidot tartalmazó 750 ml vízbe öntjük. A sötétsárga csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és éjjelen át vákuumban szárítjuk. Egy második részletet is nyerünk olyan módon, hogy a szűrlethez nátrium-hidroxid feleslegét adjuk, és a kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Az egyesített csapadékokat szárítás után benzolból átkristályosítjuk. így 6,4 g metánszulfonamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 169-170 ’C.

7. példa (l-{ [ 2'-( Dietil-amino)-etil ]-amino }-9-oxo-tioxantén-4-karboxamid [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CONH₂; R⁸=H; n=2] g (0,23 mól) I-[[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-9oxo-tioxantén-4-karboxaldehid és 74 g (1,06 mól) hidroxil-amin-hidroklorid 400 ml piridinnel és 400 ml etanollal készített szuszpenzióját fél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 70 ml vizet adunk a reakcióelegyhez abból a célból, hogy homogén oldatot kapjunk. Az oldatot további 2 órán át hevítjük, majd 14 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott kristályos oximot kiszűrjük, hozam kvantitatív, olvadáspont: 215-218 ’C.

123 g oximot 180 ml ecetsav-anhidridben rövid ideig vízfürdőn melegítünk a teljes oldódás biztosítása céljából. Az oldatot lehűtjük és 100 ml 1,8 mól/1 éteres HC1 oldatot adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót 500 ml éterrel hígítjuk, majd szűrjük. A maradékot (tömege 123 g, olvadáspontja 109-112 ’C) 250 ml xilollal visszafolyató hűtő alatt 20 percen át forraljuk. Az elegyet lehűtjük és a nitrilt szűréssel elkülönítjük. így

71,3 g nitrilt kapunk, op.: 265 ‘C.

g nitrilt 200 ml koncentrált kénsavval szobahőmérsékleten 3 napon át keverünk. A reakcióelegyet koncentrált ammónium-hidroxid oldattal semlegesítjük, a maradékot kiszűrjük. A kiszűrt anyagot forró etil-acetát/etanol oldószereleggyel elkeverjük, majd szűrjük és a terméket a lehűtött oldatból kristályosítjuk, op.: 241243 C. Etanolban feloldjuk és etanolos HC1 oldatból 1 ekvivalenst adunk hozzá. így 6 g amid-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 271-272 ’C.

8. példa

N-([1-(/2-( Dietil-amino )-etil/-amino }-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil)-N-metil-metánszulfonamid [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂N(CH₃)SO₂CH₃; R⁸=H; n=2]

1,5 g (3,5 mmól) metánszulfonamid (6. példa szerinti vegyület) 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát jeges fürdővel 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és az oldathoz 0,16 g (4,0 mmól) nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 10 percen át e hőfokon keverjük, majd 0,25 ml (4,0 mmól) metil-jodidot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 1% izopropil-amin/kloroform eluálószer) tisztítjuk. így

1,15 g (74%) N-metil-metánszulfonamidot kapunk sárga por formájában, amelynek olvadáspontja 175— 177 ’C. A szabad bázist szintén metánszulfönsavval metanolban kezelve a metánszulfonátsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 194-195,5 ’C (e vegyületet 8a példa szerinti vegyületnek nevezzük a továbbiakban).

9. példa

N-( [ 1 -[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-fenilszulfonamid [Az (I) képletben: R*=R²=Et; Q=CH₂NHSO₄Ph); R⁸=H; n=2]

2,54 g (7,15 mmól) 4. példa szerinti amin szabad bázis formájából, 50 ml pinidinből és 1,1 ml (8,62 mmól) benzolszulfonil-kloridból kiindulva, majd metánszulfonsavat tartalmazó metanolos oldattal végzett kezeléssel lényegét tekintve a 6. példa szerint eljárva 2,4 g (57%) fenil-szulfonamidot kapunk metánszul5

HU 211 706 A9 fonsavas sója formájában. A terméket etanolból kristályosítjuk át.

10. példa

N-{[ 1-(/2-( Dietil-amino)-etil/-amino ]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-acetamid [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHC(O)CH₃; R⁸=H; n=2]

4,15 g (11,7 mmól) 4. példa szerinti amin szabad bázis formájából, 60 ml piridinből és 0,82 ml (11,53 mmól) acetil-kloridból kiindulva és lényegét tekintve a 6. példa szerint eljárva 2,3 g (52%) acetamidot kapunk narancssárga szilárd tennék formájában. A terméket acetonból átkristályosítjuk, op.: 182-183 C.

11. példa

N-((1 -(/2-( Dietil-amino)-etiL/-amino ]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-benzamid [Az (I) képletben: R‘=R²=Et; Q=CH₂NHC(O)Ph; R⁸=H; n=2]

1,17 g (3,29 mmól) 4. példa szerinti amin szabad bázis formájából, 25 ml piridinből és 0,42 ml (3,62 mmól) benzoil-kloridból kiindulva és lényegét tekintve a 6. példa szerint eljárva 1,02 g (68%) benzamidot kapunk sárga por formájában. A terméket oszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform, 1 % izopropil-amin/kloroform eluálószerek), majd etil-acetátból végzett átkristályosítással tisztítjuk, olvadáspontja 161-163 ’C.

12. példa

N-{ [1 -[/2-( Dietil-amino)-etil/-amino ]-9-oxo-tioxantén-4-il]-dietil}-foszforamid [Az (I) képletben: R‘=R²=Et; Q=CH₂NHP(O)(OEt)₂; R⁸=H; n=2]

2,28 g (6,41 mmól) 4. példa szerinti amin szabad bázis formájából, 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 2 ml trietil-amint adunk és az oldatot 0 ’C-on 1 ml (6,9 mmól) dietil-foszfor-kloridát reagenssel kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át 0 ’C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, etil-acetát, majd 5% metanol/etil-acetát, végül metanol/izopropil-amin/etil-acetát 5:5:90 összetételű eluálószerek) tisztítjuk. így 2,28 g (72%) dietilfoszforamidot adunk sárga szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja etil-acetátból végzett átkristályosítás után 108-110 ’C.

13. példa

N-{ [ 1 -(/2-( Dietil-amino)-etil/-amino ]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-etil-formamid [A (IV) képletben: R^R^Et; R⁴=Et; R⁸=H; n=2]

2,0 g (5,6 mmól) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid, 24,0 ml N-etil-formamid és 3,0 ml (79,5 mmól) hangyasav oldatát 4 órán át 170 ’C-on hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. A csapadékot kloroform-víz oldószerkeverékben felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot radiális kromatográfiával (izopropil-amin/metanol/etil-acetát 0,5:1:98,5 Öszszetételű eluálószer) tisztítjuk. így 1,32 g (57%) N-etilformamidot kapunk narancsszínű szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 75-77 ’C.

14. példa

1-(/2-( Dietil-amino)-etil/-aminoJ-4-[(etil-amino)metil]-tioxantén-9-on [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHC₂H₅; R⁸=H; n=2]

1,3 g (3,2 mmól) 13. példa szerinti N-etil-formamidból és 10,8 ml 2 n sósavoldatból kiindulva és lényegét tekintve a 4. példa szerint eljárva 1,29 g (92%) etil-amin-származékot kapunk dihidrokloridja formájában. A terméket etanol/tetrahidrofurán oldószerelegyből kristályosítjuk át, olvadáspontja 160 ’C (bomlik).

15. példa

-[/2.(Dietil-amino)-etil/-amino (-4-( dimetil-aminometilén-amino-metil)-tioxantén-9-on-trihidroklorid [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂N=CHN(Me)₂; R⁸=H; n=2] g N-[[l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-formamidot 50 ml 2 n sósavoldattal hígítunk, és a kapott oldatot vízfürdőn 90 percen át hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és pH-ját 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH= 10-re állítjuk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, kálium-karbonáton átszűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyers terméket dimetil-formamid-dimetilacetáttal egy éjjelen át 60 ’C-on reagáltatjuk. A dimetilformamid-dimetil-acetát reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a kívánt cím szerinti vegyületet Flash kromatográfiával (szilikagél, kloroform/izopropil-amin/metanol 98:1:1 összetételű eluálószer) tisztítjuk. Az így kapott terméket 100 ml 2,5 mól/l-es HC1 etanolos sósavoldatban feloldjuk, az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, a csapadékot szűrjük, és szántjuk. így 2,38 g cím szerinti trihidrokloridsót kapunk narancsvörös szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 258-260 ’C.

16. példa

N-{ (1 -(/2-( Dietil-amino )-etil/-amino J-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-trifluor-acetamid [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHC(O)CF₃; R⁸=H; n=2]

2,91 g (8,19 mmól) 4-(amino-metil)-l-[[2-(dietilamino)-etil]-amino}-tioxantén-9-on 80 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0 ’C hőmérsékleten 14,75 ml (toluollal készített 0,61 mól/1 oldat, 9,0 mmól) trifluor-acetil-kloriddal kezeljük, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 90 percen át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot Flash kromatográfiával (szilikagél-etil-acetát, majd 2% izopropil-amin/etil-acetát összetételű eluálószerek), majd etil-acetátból átkristályosítva tisztítjuk. így 2,52 g (68%) terméket kapunk szabad bázis formájában, amelynek olvadáspontja 189-190 ’C.

HU 211 706 A9 (16. példa szerinti vegyület). A szabad bázist metanolban feloldjuk, és 0,55 g (5,72 mmól) metánszulfonsavval kezeljük. így a metánszulfonátsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 152-154 °C, acetonból végzett átkristályosítás után (16a példa szerinti vegyület).

17. példa

a) lépés

50,14 g (0,33 mól) tioszoliciklusos sav és 5,0 g réz(II)-acetát 500 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét visszafolyatással forraljuk, és részletekben 54,3 g kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezt követően egy adagolófecskendő segítségével 42 ml (0,36 mól) 3-brómklór-benzolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyatással 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, az oldatot aktívszénnel kezeljük, és Celiten szüljük. A szűrletet koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk vákuumban 60 ’C-on. így 75,01 g (86%) 2-[(3-klór-fenil)-tio]-benzoesavat kapunk.

b) lépés

Koncentrált kénsavoldathoz keverés közben 0 'C hőmérsékleten 1 óra alatt részletekben 75,00 g (0,28 mól) 2-[(3-klór-fenil)-tio]-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 500 ml koncentrált ammónium-hidroxid-oldatot és 2,5 1 vizet tartalmazó oldatba öntjük, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd vákuumban 60 ’Con szárítjuk. így 65,9 g (95%) 1-klór- és 3-klór-tioxantén-9-on keverékét kapjuk.

c) lépés

14,01 g (56,8 mmól) 1-klór- és 3-klór-tioxantén-9ont, 20 ml piridint és 5,13 g (39,4 mmól) dietil-aminopropil-amint tartalmazó elegyet visszafolyatással mindaddig forralunk, amíg a reakció teljes nem lesz. A melegítés befejezése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kloroformban felvesszük, és oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluálószer kloroform) tisztítjuk. Kloroform eluálószerrel a nem reagált

3-klór-izomert távolítjuk el, majd az eluálást 5% izopropil-amin/kloroform oldószereleggyel végezzük. így 5,10g (54%) l-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-tioxantén-9-ont kapunk narancsszínű gumiszerű termék formájában.

d) lépés

5,10 g (15,0 mmól) l-{[3-(dietil-amino)-propil]amino)-tioxantén-9-on, 160 ml formaiin és 0,8 ml 5 n ecetsav-oldat elegyét 90 ’C hőmérsékleten 16 órán át melegítjük. Ekkor további 0,20 ml 5 n ecetsav-oldatot és 50 ml formai int adunk hozzá. A reakcióelegyet 90 ’C-on mintegy 57 órán át melegítjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szilikagéloszlopon áteresztjük (2% metanol/kloroform, majd izopropil-amin/metanol/kloroform 2:2:96 összetételű eluálószereket alkalmazunk). így 3,82 g (69%)

-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-4-(hidroxi-metil) -tioxantén-9-ont kapunk narancs-barnásszínű gumiszerű anyag formájában.

e) lépés l-{[3-(Dietil-amino)-propil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid [A (II) képletben: R'=R²=Et; R⁸=H; n=3]

3,82 g l-{[3-(Dietil-amino)-propil]-amino}-4-(hidroxi-metil)-tioxantén-9-on, 60 ml toluol és 7,5 g mangán-oxid elegyét 6,5 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, Celiten átszűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. így

3,3 g (87%) terméket kapunk barna olaj formájában.

f) lépés l-{[3-(Dietil-amino)-propil]-amino}-4-(metil-ami no-metil)-tioxantén-9-on-dihidroklorid-3/2 hidrát [A (Π) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHMe; R⁸=H; n=3]

3,3 g (8,96 mmól) l-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid és 3 g hangyasav 50 ml N-metíl-formamiddal készített oldatát 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet 5 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és az oldatot háromszor 150 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, és a nyers olajat 50 ml 3 n vizes sósav oldatban oldjuk, és a kapott oldatot 3 órán át vízfürdőn hevítjük. Az elegyet lehűtjük, 30 ml 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és az oldatot háromszor 150 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Az így kapott barna olajat Flash kromatográfiával (szilikagél, 5% trietilamin/dietil-éter, majd 5% trietil-amin/etil-acetát, végül trietil-amin/metanol-etil-acetát 5:5:90 összetételű eluálószer) tisztítjuk és így 1,1 g l-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-4-(metil-amino-metil)-tioxantén-9-ont kapunk világos narancsszínű gumiszerű anyag formájában. A terméket 6 n étere HCl oldattal kezelve a megfelelő dihidrokloridsóvá alakítjuk. így 1,04 g dihidroklorid-3/2 hidrátsót kapunk sáiga por formájában, amelynek olvadáspontja 222-224 ’C.

18. példa

a) lépés g 1-klór- és 3-klór-tioxantén-9-on, 40 ml piridin és 11 ml Ν,Ν-dimetil-etilén-diamin elegyét mintegy 22 órán át visszafolyatással forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 3,51 nyers termékkel egyesítjük (a nyers terméket három hasonló kísérletből nyertük), és oszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 1% izopropil-amin/kloroform, végül 2% izopropil-amin/kloroform összetételű eluálószerek) tisztítjuk. így 13,4 g l-{[2-(dimetil-amino)etil]-amino}-tioxantén-9-ont kapunk.

b) lépés g (0,044 mól) l-{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-tioxantén-9-ont, 390 ml 36%-os formaiint és

6,5 ml 5 n ecetsavat tartalmazó reakcióelegyet 8,5 órán át 100 ’C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután hétvégén át állni hagyjuk, majd néhány órán át 100 ’C-on melegítjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal

HU 2)1 706 A9 megmossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, 25% kloroform/hexán; 50% kloroform/hexán; 75% kloroform/hexán; 100% kloroform; 0,5% izopropil-amin/kloroform; 1% izopropilamin/kloroform; 2% izopropil-amin/kloroform; 2% izopropil-amin/2% metanol/kloroform összetételű eluálószerek egymás utáni alkalmazásával) tisztítjuk. így

9.2 g (64%) l-{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-4(hidroxi-metil)-tioxantén-9-ont kapunk.

c) lépés l-{[2-(Dimetil-amino)-etil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid [A (II) képletben: R^R^Me; R⁸=H; n=2]

9.2 g (0,028 mól) l-[[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}4-(hidroxi-metil)-tioxantén-9-on 322 ml toluollal készített elegyét mintegy 60 ’C-ra melegítjük és 16 g mangán-dioxidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet egy órán át 60 °C-on melegítjük. Szűrés után a szűrletet vákuumban betöményítjük, és így 7,9 g (87%) terméket kapunk.

d) lépés

N- {[ 1 -[/2-(Dimetil-amino)-fetil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil} -formamid [Az (I) képletben: R'=R²=Me; Q=CH₂NHCHO; R«=H; n=2]

4,75 g l-{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-9-oxotioxantén-4-karboxaIdehidet, 66,5 ml formamidot, és

7,6 ml hangyasavat tartalmazó reakcióelegyet 170 ’C hőmérsékleten 4 órán át hevítünk. Lehűtés után 250 ml jeges vízbe öntjük, 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer, majd sóoldattal egyszer megmossuk, és az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így 6,2 g terméket kapunk.

e) lépés

4-( Amino-metil)-1 -{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino} 9-oxo-tioxantén-9-on-dihidroklorid-1/2 hidrát [Az (I) képletben: R'^R^Me; Q=CH₂NH₂; R⁸=H; n=2]

6.2 g N-{[l-[/2-(dimetil-amino)-etil/-amino]-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-formamid és 52 ml 2 n sósav keverékét 100 ’C hőmérsékleten 1,5-2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, 35%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, majd egyszer sóoldattal megmossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, etil-acetát, majd 0,5% trietilamin/etil-acetát, majd 2% trietil-amin/etil-acetát, majd kloroform/1-2% izopropil-amin és végül kloroform/12% izopropil-amin/2% metanol összetételű eluálószerek egymás utáni alkalmazásával) tisztítjuk. így 3,3 g (58%) terméket kapunk szabad bázis formájában. 1,25 g szabad bázist metanolban feloldunk és 6 ml metanolt és 3,3 ml koncentrált sósavat tartalmazó oldattal kezeljük. így

1.2 g terméket kapunk dihidroklorid-1/2 hidrát formájában, amelynek olvadáspontja 213 ’C (bomlik).

f) lépés

N-{[l-[/2-(Dimetil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tiox antén-4-il]-metil}-metánszulfonamid-metánszulfonát [Az (I) képletben: R'=R²=Me; Q=CH₂NHSO₂Me; R⁸=H; n=2] g (6 mmól) 4-(amino-metil)-1-{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-tioxantén-9-onhoz 30 ml száraz piridint adunk, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában teljes oldódás eléréséig keverjük. Az oldatot jégfürdővel lehűtjük, és 0,52 ml (6,7 mmól) metánszulfonil-klorid jéghideg piridinnel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,51 g nátriumhidroxidot tartalmazó 500 ml vízbe öntjük. Kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist kétszer vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után vákuumban betöményítjük. A maradékot, amelynek tömege 2,5 g, éterrel elkeverjük, szűrjük, majd szárítjuk. így 2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 126-127 ’C. A szabad bázist metanolban feloldjuk, és 0,48 g metánszulfonsavat adunk hozzá, így 2,0 g (67%) terméket kapunk metánszulfonátsó formájában, amelynek olvadáspontja 168 ’C (bomlik).

19. példa

a) lépés

15,15 g (61,4 mmól) 1-klór- és 3-klór-tioxantén-9on keverékéből, 20 ml piridinből és 6,01 g (58,7 mmól) dimetil-amino-propil-aminból kiindulva és a 17c példa szerint eljárva 6,83 g l-[[3-(dimetil-amino)-propil]amino}-tioxantén-9-ont kapunk.

b) lépés

6,8 g (21,8 mmól) l-[[3-(dimetil-amino)-propil]amino}-tioxantén-9-onból, 175 ml formaimból és 0,75 ml jégecetből kiindulva és a 17d példa szerint eljárva 6,74 g (90%) l-[[3-(dimetil-amino)-propil]amino}-4-(hidroxi-metil)-tioxantén-9-ont kapunk.

c) lépés l-{[3-(Dimetil-amino)-propil]-amino}-9-oxo-tiox antén-4-karboxaldehid [A (Π) képletben: R^R^Me; R⁸=H; n=3]

6,7 g l-[[3-(dimetil-amino)-propil]-amino}-4-(hidroxi-metil)-tioxantén-9-onból, 80 ml toluolból és

12,15 g mangán-dioxidból kiindulva és a 17e példa szerint eljárva kapjuk a terméket, amelyet oszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 1% izopropil-amin/kloroform eluálószerek) tisztítunk.

d) lépés

N-{[l-[/2-(Dimetil-amino)-propil/-amino]-9-oxotioxantén-4-il]-metil} -N-metil-formamid [A (IV) képletben: R'=R²=Me; R⁴=Me; R⁸=H; n=3]

4,14 g(12,16 mmól) l-{[3-(dimetil-amino)-propil]amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid és 5,2 g hangyasav 50 ml N-metil-formamiddal készített oldatát 3 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítjuk, 35%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd háromszor 150 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szilikagéltölteten áteresztjük (eluálószer: kloroform, majd 2% izopropil-amin/kloroform). így

3,93 g (84%) terméket kapunk.

e) lépés l-{[3-(Dimetil-amino)-propil]-amino}-4-[metilamino-metil]-tioxantén-9-on dihidroklorid-monohidrát [Az (I) képletben: R'=R²=Me; Q=CH₂NHMe; R⁸=H; n=3]

3,83 g (10 mmól) fenti N-metil-formamid-származék 40 ml 3 n sósavval készített oldatát vízfürdőn 4 órán át hevítjük, majd az oldatot 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, ezt követően egy órán át jéggel hűtjük. A folyadékfázist dekantáljuk, és a nyers terméket kloroformban feloldjuk, majd az oldatot szilikagélen átszűrjük (eluálószer: kloroform, majd 1% izopropilamin/kloroform). így 2,38 g kívánt amin származékot kapunk narancsszínű gumiszerű anyag formájában. A terméket metanolban feloldjuk, majd az oldatot koncentrált sósavval kezeljük. így 0,98 g dihidroklorid-monohidrátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 228-229 ’C.

20. példa

a) lépés

N-{[l-[/2-(Dimetil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-metil-formamid [A (IV) képletben: R'=R²=Me; R⁴=Me; R⁸=H; n=2]

4,75 g (0,15 mól) l-{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid, 48 ml N-metilformamid és 3,9 ml hangyasav oldatát 170 ’C hőmérsékleten 4,5 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten mintegy 64 órán át állni hagyjuk. Ezután 250 ml vízbe öntjük, 35%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer, majd sóoldattal egyszer mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és így

5,75 g terméket kapunk.

b) lépés l-{[2-(Dimetil-amino)-etil]-amino}-4-(metil-amino)-metil-tioxantén-9-on-dihidroklorid-5/4 hidrát [Az (I) képletben: R'^R^Me; Q=CH₂NHMe; R⁸=H; n=2]

5,7 g (15,4 mmól) 20a példa szerinti N-metil-formamid-származékból és 50 ml 2 n sósavoldatból kiindulva és a 19e példa szerint eljárva, majd a szabad bázist Flash kromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 0,5% izopropil-amin/kloroform, majd 1% izopropil-amin/kloroform) tisztítva 1,8 g l-{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-4-[(metil-amino)-metil]-tioxantén-9ont kapunk. A szabad bázist metanolban feloldjuk és koncentrált sósavval kezeljük. így dihidroklorid-5/4 hidrátsót kapunk, amelynek tömege 1,8 g (30%), olvadáspontja 177 ’C (bomlik).

21. példa

a) lépés

N-{[l-[/3-(Dimetil-amino)-propil/-amino]-9-oxotioxantén-4-il]-metil} -formamid [Az (I) képletben: R'=R²=Me; Q=CH₂NHCHO; R⁸=H; n=3]

3,6 g (10,57 mmól) l-{[3-(dimetil-amino)-propil]amino}-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid és 3,6 g hangyasav 50 ml formamiddal készített oldatát 1,5 órán át visszafolyatással forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Ezután 400 ml vizet adunk hozzá, és 3 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd intenzíven 30 percen át keverjük. A kivált szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 3,1 g (79%) terméket kapunk sárga por formájában.

b) lépés

4-( Amino-metil)-1-{[3-dimetil-amino)-propil]-amino}-tioxantén-9-on [Az (I) képletben: R'^R^Me; Q=CH₂NH₂; R⁸=H; n=3]

2,98 g (8,07 mmól) 21a példa szerinti formamid 40 ml 3 n sósavval készített oldatát vízfürdőn 4 órán át hevítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd jeges hűtés közben pH-ját 8-ra állítjuk 5 n nátrium-hidroxid-oldattal. Az így kapott heterogén elegyet ötször 100 ml kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után szilikagélágyon átmossuk (eluálószer: először 5% trietil-amin/éter, majd 1-5% izopropilamin/kloroform). így 2,3 g (83%) terméket kapunk élénksárga olaj formájában.

c) lépés

N-{ [l-[/3-(Dimetil-amino)-propil/-amino]-9-oxotioxantén-4-il]-metil}-metánszulfonamid-metánszulfonát-1/2 hidrát [Az (I) képletben: R’^R^Me; Q=CH₂NHSO₂Me; R⁸=H; n=3]

2,2 g (6,44 mmól) 21b példa szerinti amin piridinnel készített oldatát jéggel lehűtjük, és 0,51 ml (6,59 mmól) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keveijük. Ezután kloroformmal meghígítjuk, és vastag szilikagélágyon (eluálószer: 5% trietil-amin/etil-acetát) áteresztjük. így 1,32 g N-{ [ l-[/3-(dimetil-amino)-propil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-metánszulfonamidot kapunk sárga por formájában. A szabad bázist 10 ml metanolban feloldjuk és 0,31 g (1 ekvivalens) metánszulfonsav metanollal készített oldatát adjuk hozzá. így 1,38 g metánszulfonát-1/2 hidrátsót kapunk narancsszínű szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja >107 ’C.

22. példa

N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-metil-etánszulfonamid-metánszulfonát [Az (I) képletben: R^R^Et; Q=CH₂N(CH₃)SO₂Et; R⁸=H; n=2]

2,03 g (5,49 mmól) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino} -4-[(metil-amino)-metil]-tioxantén-9-on (amelyet az 5. példában leírt módon állítunk elő) és trietil-amin 45 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 0,74 g (5,76 mmól) etánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át 0 ’C-on, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban betöményítjük, és a maradékot kloroformban feloldjuk. Az oldatot szilikagélágyon átvezetjük (eluálószer: kloroform, majd 1% trietil-amin/kloroform). így 2,43 g (96%) N-{[l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-metil-etánszulfonamidot kapunk. Ezt etil-acetátból átkristályosítjuk, és izopropanolban felvesszük, majd metánszulfonsavval kezeljük. így a termék metánszulfonátsóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 159-161 ’C.

HU 211 706 A9

23. példa

N-{[ 1-(/2-( Dietil-amino )-etil/-amino J-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil/-(p-metoxi)-benzolszulfonamidmetánszulfonái [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHSO₂C₆H₄-pOMe; R⁸=H; n=2]

1,40 g (3,94 mmól) 4-(amino-metil)-l-{[2-(dietilamino)-etil]-amino}-tioxantén-9-on (amelyet a 4. példa szerint állítunk elő) 30 ml kloroformmal készített oldatához 1,5 ml trietil-amint adunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 0,83 g (4,02 mmól) p-metoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 C-on 10 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kloroformot vákuumban lepároljuk, a maradékot 1 ml trietil-amint tartalmazó 100 ml metilén-kloridban feloldjuk, és az oldathoz további 0,85 g p-metoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk keverés közben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot szilikagélágyon (1% trietilamin/kloroform eluálószer) tisztítjuk. így 1,57 g N{[ 1 -[/2-dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]metil}-(p-metoxi)-benzolszulfonamidot kapunk. A szulfonamid-származékot izopropanol/izopropil-acetát/metanol oldószerelegyben 0,3 g metánszulfonsavval kezeljük, és így 1,07 g metánszulfonátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 133-137 ’C.

24. példa

N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-aminoJ-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-etánszulfonamid-metánszulfonát [Az (I) képletben: R^R^Et; Q=CH₂NHSO₂Et; R^H; n=2]

2,5 g 4-(amino-metil)-l-[[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-tioxantén-9-on (amelyet a 4. példa szerint állítunk elő) 30 ml piridinnel készített oldatát jeges fürdővel 15 percen át hűtjük, és 0,95 g etánszulfonil-klorid 5 ml piridinnel készített oldatát gyorsan hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0,75 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 75 ml vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, majd egyszer sóoldattal mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, és a maradékot éterrel elkeverjük, majd szárítjuk (40 C/0,1 mm). így 1,7 g N-[[l-[/2-(dietil-amino)-etil/amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-etánszulfonamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 105 ’C (bomlik). A szulfonamid-származékot metanolban feloldjuk és metánszulfonsav metanolos oldatával kezeljük, így 1,61 g (42%) metánszulfonátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 135 ’C (bomlik).

25. példa

N-{[]-(/2-( Dietil-amino)-etil/-amino ]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-etil-metánszulfonamid [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂N(Et)SO₂Me; R⁸=H; n=2]

2,10 g (5,48 mmól) l-{[2-(dietil-amíno)-etil]-amino}-4-[(etil-amino)-metil]-tioxantén-9-on (amelyet a 14. példa szerinti módon állítunk elő) 30 ml metilénkloriddal készített oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 2 ml trietilamini. valamim 0,7 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, és az oldatot szilikagélágyon (eluálószer: kloroform, majd 2% trietilamin/kloroform) tisztítjuk. A kapott sárga szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, majd szárítjuk. így

1,11 g (44%) terméket kapunk sárga por formájában, amelynek olvadáspontja 172-176 ’C.

26. példa

N-([ 1-(/2-( Dietil-amino )-etil/-amino J-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-3,4-diklór-benzolszulfonamidmetánszulfonát-1/2 hidrát [Az (I) képletben: R‘=R²=Et; Q=CH₂NHSO₂C₆H₃-3,4diklór; R⁸=H; n=2]

1,84 g (7,5 mmól) 3,4-diklór-benzolszulfonil-klorid 35 ml száraz piridinnel készített oldatához nitrogénatmoszférában 2,5 g (7 mmól) 4-(amino-metil)-l{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-tioxantén-9-ont (amelyet a 4. példa szerint állítunk elő) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd mintegy 72 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 0,75 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 75 ml vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot vákuumban lepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 1,24 g N{[ 1 -[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4il]-metil}-3,4-diklór-benzolszulfonamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 95 ’C (bomlik). A szabad bázist metanolban feloldjuk és metánszulfonsav metanolos oldatával kezeljük, így metánszulfonát-1/2 hidrátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 55 ’C (bomlik).

27. példa

N-{[ ] -(/2-( Dietil-amino)-etil/-amino ]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil/-2-fluor-benzolszulfonamid [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHSO₂C₆H₄-2F; R⁸=H; n=2]

1,36 g (3,83 mmól) 4-(amino-metil)-l-[[2-(dietilamino)etil]-amino}-tioxantén-9-on (amelyet a 4. példa szerint állítunk elő) 1 ml trietil-amint tartalmazó 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0 ’C-ra hűtjük, és 0,84 g (4,32 mmól) 2-fluor-benzolszulfonil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet néhány órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk és Flash kromatográfiával (szilikagél, kloroform, majd 1% trietil-amin/kloroform eluálószer) tisztítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. így 1,08 g (55%) terméket kapunk narancsszínű por formájában, amelynek olvadáspontja 125-127 ’C.

28. példa

N-( [ 1 -(/2-( Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-propil-tnetánszulfonamid [Az (I) képletben; R'=R²=Et; Q=CH₂N(C₃H₇)SO₂Me; R⁸=H; n=2]

0,2 g 60%-os nátrium-hidrid ásványolajos diszper10

HU 211 706 A9 ziójából az olajat pentánnal kimossuk (a mosást négyszer végezzük). A kapott nátrium-hidridhez keverés közben, nitrogénatmoszférában 40 ml száraz dimetilformamidot adunk, ezt követően keverés közben, nitrogénatmoszférában 2 g N-{[l-[/2-(dietil-amino)-etil/amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil} -metánszulfonamid (6. példa szerinti vegyület) vegyületet adunk a reakcióelegyhez, majd 50 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 15 percen át jégfürdővel hűtjük, és 0,87 g propil-jodid kis térfogatú dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Ezután keverés közben 35 ml vizet adunk hozzá, majd szűrjük, és a maradékot vízzel megmossuk, ezután szárítjuk (50 ’C/0,l mm/foszfor-pentoxid). így 2,17 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 142-143 *C.

29. példa

N-{[1 -[/2-( Dietil-amino)-etil/-amino ]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-metil-benzolszulfonamid-rnetánszulfonát [Az (I) képletben: R^R^Et; Q=CH₂N(Me)SO₂C₆H₅; R⁸=H; n=2]

5,32 g (14,4 mmól) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-4-[(metil-amino)-metil]-tioxantén-9-on (az 5. példa szerinti módon állítjuk elő) 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0 *C-ra hűtjük, és 5 ml trietil-aminnal, valamint 2 ml (15,67 mmól) benzolszulfonil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékot szilikagélágyon tisztítjuk (kloroform, majd l/2%—1% izopropil-amin/kloroform eluálószer). így 6,24 g sárga gumiszerű terméket kapunk, amelyet etil-acetátban feloldunk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. így 6,06 g (83%) N-{[l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-9oxo-tioxantén-4-il]-metil} -N-metil-benzolszulfonamidot kapunk. 2,5 g szulfonamid-származékot izopropanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 0,51 g metánszulfonsavval kezeljük. így 2,63 g metánszulfonátsőt kapunk, amelynek olvadáspontja 171-174 ’C.

30. példa

a) lépés

250 g (1,67 mól) m-ánizssav 1 liter ecetsavval készített oldatához 85 ml brómot, majd 1 liter vizet adunk A reakcióelegyet visszafolyatásig felhevítjük, majd jeges fürdővel lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és vízzel mossuk. így 305,7 g (79%) 2-bróm5-metoxi-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 154-156 ’C.

b) lépés g (0,138 mól) 3-klór-tiofeno, 1,8 g réz(II)-acetát és 200 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 23 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 150 ’C-on 15-20 percen át hevítjük, majd 35,8 g (0,155 mól) 2bróm-5-metoxi-benzoesavat adunk hozzá részletekben. Az elegyet egy éjjelen át hevítjük, 600 ml vízbe öntjük, majd szűrjük. A szűrletet aktívszénnel kezeljük, majd ismét szűrjük és sósavval hígítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 50 ’C-on vákuumban foszfor-pentoxidon szárítjuk. így 27,6 g 2[(3-klór-fenil)-tio]-5-metoxi-benzoesavat kapunk.

c) lépés ml kénsavhoz hűtés közben nitrogénatmoszférában, 1,5-2 óra alatt, részletekben 27 g (0,092 mól) 2-[(3-klór-fenil)-tio]-5-metoxi-benzoesavat adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 218 ml koncentrált ammónium-hidroxid, 900 ml víz és jég keverékébe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és 50 ’C-on vákuumban foszfor-pentoxidon szárítjuk. így 21 g (42%) 1-klór- és 3-klór-7-metoxi-tioxantén-9-on keverékét kapjuk.

d) lépés

20,7 g 1-klór- és 3-klór-7-metoxi-tioxantén-9-ont, 69 ml piridint és 16,1 g (0,138 mól) dietil-amino-etilamint tartalmazó elegyet 115 ‘C-on nitrogénatmoszférában 20 órán át hevítünk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform, majd 1% izopropil-amin/kloroform eluálószerek). így 11,22 g l-[/2(dietiI-amino)etil/-amino]-7-metoxi-tioxantén-9-ont kapunk.

e) lépés

11,2 g (0,031 mól) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-aminoj7-metoxi-tioxantén-9-on, 277 ml 37% formaldehid és

4,6 ml 5 n ecetsav elegyét 100 ‘C-on 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet 600 ml jeges vízbe öntjük, majd 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az oldatot háromszor kloroformmal extraháljuk, sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 25% kloroform/hexán, 50% kloroform/hexán, 75% kloroform/hexán, 0,5% izopropil-amin/kloroform eluálószerek egymás utáni alkalmazásával). így 8,8 g (73%) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino/-amino]-4-(hidroxi-metil)-7-metoxi-tioxantén-9-ont kapunk.

f) lépés l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxo-t ioxantén-4-karboxaldehid [A (II) képletben: R^R^Et; R⁸=7-OCH₃; n=2]

8,8 g (0,023 mól) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]4-(hidroxi-metil)-7-metoxi-tioxantén-9-on 268 ml toluollal készített oldatát nitrogénatmoszférában 60 ‘C-ra melegítjük és 13,2 g mangán-dioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át hevítjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 7,05 g (81%) tennéket kapunk.

g) lépés

N-{ [ l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-metil-formamid [A (IV) képletben: R^R^Et; R⁴=Me; R⁸=7-OCH₃; n=2] g (7,8 mmól) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-7metoxi-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid és 1,5 ml hangyasav 25,5 ml N-metil-formamiddal készített oldatát 8 órán át keverés közben nitrogénatmoszférában 170 ‘C-on hevítjük. A reakcióelegyet ezután 160 ml jeges vízbe öntjük, 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal

II

HU 211 706 A9 meglúgosítjuk és háromszor kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és így 3 g (89,9%) terméket kapunk.

h) lépés l-{[2-(Dietil-amino)-etil]-amino}-4-[(metil-amino) -metil]-7-metoxi-tioxantén-9-on [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHMe; R⁸=7OMe; n=2]

3,0 g 30 g példa szerinti N-metil-formamid-származék 24 ml 2 n vizes sósavoldattal készített oldatát nitrogénatmoszférában keverés közben 2 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 125 ml jeges vízbe öntjük, és 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így 3,1 g nyers terméket kapunk. Ezt éterrel elkeverjük, szűrjük és a szűrletet néhányszor Flash kromatográfiás tisztításnak vetjük alá (szilikagél, 50% hexán/kloroform, kloroform, majd 0,25-0,5% izopropilamin/kloroform eluálószerek az 1. oszlopon; kloroform, majd 1% izopropil-amin/1% metanol/kloroform eluálószerek a 2. oszlopon; kloroform, majd 0,5% izopropil-amin/kloroform eluálószerek a 3. oszlopon), így 0,746 g terméket kapunk.

3J. példa

a) lépés

N- {[ 1 -[/2-(Dietil-amino)etil/-amino]-7-metoxi-9oxo-tioxantén-4-il]-metil)-formamid [Az (I) képletben: R‘=R²=Et; Q=CH2NHCHO; R⁸=7OCH3; n=2]

3,6 g (0,0094 mól) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid, 48 ml formamid és 6 ml hangyasav elegyét nitrogénatmoszférában 8 órán át 170 ’C-on hevítjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, és így 3,88 g terméket kapunk.

b) lépés

4-(Amino-metil)-1 -[/2-(dietil-amino)-etil/-amino] -7-metoxi-tioxantén-9-on [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH2NH2; R⁸=7OCH3; n=2]

3,88 g 31a példa szerinti formamid-származék és 32 ml 2 n sósavoldat elegyét 2 órán át keverés közben nitrogénatmoszférában 100 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és így 3,6 g nyers terméket kapunk, amelyet kloroformban feloldunk és Flash-kromatográfiával tisztítunk (szilikagél, hexán/kloroform 50:50, majd 1% izopropil-amin hexánban/kloroform 50:50 eluálószerek). így 1,75 g kívánt terméket kapunk.

c) lépés

N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9oxo-tioxantén-4-il|-metil j-metánszulfonamid [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHSO₂Me; R⁸=7-OMe; n=2)

1,75 g (0,0045 mól) 31b példa szerinti arnino-vegyület 22,5 ml piridinnel készített oldatához jeges hűtés közben, nitrogénatmoszférában, keverés közben 0,39 ml (0,005 mól) metánszulfonil-klorid kis térfogatú piridinnel készített oldatát csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 0,38 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 375 ml vízbe öntjük, az oldatot kloroformmal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. így 1,61 g (77%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 144 °C (bomlik).

32. példa

a) lépés g (0,138 mól) 3-klór-tiofenol, 1,75 g réz(II)-acetát és 199 ml dimetil-formamid szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 23 g kálium-karbonátot adagolunk részletekben. A reakcióelegyet 150 ’C-ra melegítjük, és 43,5 g 2,5-dibróm-benzoesavat adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át hevítjük, majd 600 ml vízbe öntjük, szűrjük, és a szűrletet aktívszénnel kezeljük, majd ismét szűrjük. Az így kapott szűrletet koncentrált sósavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal megmossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és így 28,9 g 2-[(3-klór-fenil)-tio]-5-bróm-benzoesavat kapunk.

b) lépés

28,4 g 2-[(3-klór-fenil)-tio]-5-bróm-benzoesav és 80 ml koncentrált kénsav oldatát 0 ’C-on, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 199 ml koncentrált ammónium-hidroxid és 850 ml jeges víz elegyébe öntjük, majd a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, és 50 ’C-on vákuumban szárítjuk. így 15,0 g 1 -klór- és 3-klór-7-bróm-tioxantén-9on keverékét kapjuk.

c) lépés

13,6 g 1-klór- és 3-klór-7-bróm-tioxantén-9-on keverékét, 108 ml piridint és 16,3 ml N,N-dietil-etiléndiamint tartalmazó reakcióelegyet 115 ’C-on 20 órán át hevítünk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform, 1% izopropil-amin/kloroform eluálószerek). így 9,3 g l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino)-7bróm-tioxantén-9-ont kapunk.

d) lépés

9,3 g (22,9 mmól) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-7-bróm-tioxantén-9-on, 203 ml 37%-os formaldehid oldat és 3,4 ml 5 n ecetsavoldat elegyét 100 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában egy éjjelen át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az így kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, 35%-os nátrium-hid12

HU 211 706 A9 roxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, így 10 g olajat kapunk, amelyet metilén-kloridban felveszünk, leszűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers hidroxi-metil vegyületet Flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 25% kloroform/hexán, kloroform/hexán 1:1, 25% kloroform/hexán, majd kloroform, végül 0,5-1% izopropil-amin/kloroform eluálószerek egymás utáni alkalmazásával). így 3,2 g 1{[2-(dietil-amino)-etil]-amino} -4-(hidroxi-metil)-7bróm-tioxantén-9-ont kapunk.

e) lépés l-{[2-(Dietil-amino)-etil]-amino}-7-bróm-9-oxotioxantén-4-karboxaldehid [A (II) képletben: R'^R^Et; R«=7-Br; n=2]

3,2 g (7,34 mmól) 32d példa szerinti alkohol és

4,3 g mangán-dioxid 85 ml toluollal készített elegyét 60 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük, kloroformmal mossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban betöményítjük. így 3 g sárga színű szilárd terméket kapunk, amelyet éterrel átkeverünk, a szuszpenziót szüljük, a terméket szárítjuk. így 2,7 g (94,3%) termékhez jutunk, amelynek olvadáspontja 145-146 ’C.

f) lépés

N- {[ 1 -[/2-(Dietil-amino)-etiI/-amino]-7-bróm-9oxo-tioxantén-4-il ]-metil} -formamid [Az (I) képletben: R‘=R2=Et; Q=CH₂NHCHO; R⁸=7Br; n=2]

2,7 g (6,2 mmól) l-[[2-(dietil-amino)-etil]-amino}7-bróm-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid, 31,7 ml formamid és 3,6 ml hangyasav elegyét nitrogénatmoszférában keverés közben 170 ’C hőmérsékleten 8 órán át hevítjük. A reakcióelegyet ezután 72 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 150 ml jeges vízbe öntjük, 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd kloroformban feloldjuk és az oldatot sóoldatta] megmossuk. Az így kapott oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. így 2,85 g kívánt formamid-származékot kapunk sárga-narancsszfnű szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 132 ’C (bomlik).

g) lépés l-{[2-(Dietil-amino)-etil]-amino}-4-(amino-metil)7-bróm-tioxantén-9-on [Az (I) képletben: R'-R^Et; Q=CH₂NH₂; R⁸=7-Br; n=2]

2,85 g (6,6 mmól) 32f példa szerinti formamidszármazék 26 ml 2 n sósav oldattal készített elegyét 100 ’C-on nitrogénatmoszférában 2 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és így 2,67 g sötétszínű olajat kapunk, amelyet Flash-kromatográfiával tisztítunk (szilikagél, 1250 ml hexán/kloroform 1:1, 1% izopropil-amin hexánban/kloroform 1:1 eluálószerek egymás utáni alkalmazásával). így 1,87 g (70%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 79-82 ’C.

33. példa

N-{[l -{/2-( Dietil-amino )-etil/-amino /- 7-bróm-9oxo-tioxantén-4-il]-metil}-metánszulfonamid [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHSO₂Me; R⁸=7-Br; n=2] g (2,3 mmól) l-[[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-4(amino-metil)-7-bróm-tioxantén-9-on 11,5 ml száraz piridinnel készített oldatát nitrogénatmoszférában jéghűtéssel 15 percen át keverjük, és 0,2 ml (2,6 mmól) metánszulfonil-klorid hideg piridinnel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük, és 0,19 g nátrium-hidroxid jeges vízzel készített oldatát adjuk hozzá, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szüljük, vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel elkeverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, majd szárítjuk. így 1,02 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 134-139 ’C.

34. példa

Metil-N-f []-[/2-(dietil-amino )-etil/-amino J-9-οχοtioxantén-4-il]-metilj-karbamát [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHCOOMe;

R⁸=H; n=2]

2,94 g (8,27 mmól) 4-(amino-metil)-l-{[2-(dietilamino)-etil]-amino}-tioxantén-9-on 5 ml trietil-amint tartalmazó 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten 0,7 ml (9,06 mmól) metil-kloroformátot adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformban szuszpendáljuk és Flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform, majd 1% izopropilamin/kloroform eluálószerek). így 2,36 g (69%) terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 129-131 ’C.

35. példa

I -1/2-( Dietil-amino )-etil/-amino]-4-[( metil-amino)metil ]- 7-hidroxi-tioxantén-9-on [Az (I) képletben: R*=R²=Et; Q=CH₂NHMe; R⁸=7OH; n=2]

1,6 g (4 mmól) l-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-4[(metil-amino)-metil]-7-metoxi-tioxantén-9-on (30h példa szerinti módon állítjuk elő) 10 ml 48%-os hidrogénbromid oldattal készített oldatát 110 ’C hőmérsékleten 5 órán át hevítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatával semlegesítjük. Az oldatot ezután háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk, a sötétszínű gumiszerű anyagot, amely vízben és kloroformban oldhatatlan, metanolban feloldjuk és a kloroformos oldathoz hozzáadjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és így 1,67 g sötétnarancsszínű szilárd maradékot kapunk. Az így kapott anyagot Flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, izopropil-amin/metanol/kloroform 1:1:98 eluálószer az 1. oszlopon; izopropil-amin/metanol/kloroform 2:2:96 eluálószer a 2. oszlo13

HU 211 706 A9 pon). így 0,56 g (36%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 167-169 °C.

36. példa

Metil-N-{[ l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxo-tioxantén-4-il (-metil/-karbamát [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH₂NHCOOMe; R⁸=7-OMe; n=2]

1,55 g 4-(amino-metil)-l-[[2-(dietil-amino)-etil]amino}-7-metoxi-tioxantén-9-on 40 ml kloroformmal készített oldatához 2 ml trietil-amint adunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 0,45 ml metil-kloroformátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot Flash-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, kloroform, 1% trietil-amin kloroformban/hexán 1:1 összetételű eluálószerek). így 1,2 g terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, így végül 0,79 g élénksárga szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 131-132 °C.

37. példa

N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-hidmxi-9oxo-tioxantén-4-il]-metil}-metánszu!fonamid-3/4 hidrát [Az (I) képletben: R‘=R²=Et; Q=CH₂NHSO₂CH₃; R⁸=7-OH; n=2]

0,5 g N-[[l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino)-7-metoxi-9-oxo-tioxantén-4-il] -metil} -metánszul fonamid 45 ml diklór-metánnal készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten 1,75 ml 1 n bór-tribromid diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, egy éjjelen át keverjük, majd 8 ml 35%-os nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó 250 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet híg sósavval megsavanyítjuk, majd szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, ezután pedig vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 5% metanol/etil-acetát eluálószer). így 0,28 g (58%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 78 °C (bomlik).

38. példa

4-(Amino-metil)-l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]6-metil-tioxantén-9-on [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH2NH2; R⁸=6-CH3; n=2]

A 30. példa a)—f) lépéseiben ismertetett módon járunk el, 3-metoxi-benzoesav helyett az a) lépésben azonban 4-metil-benzoesavat használunk, és ily módon az 1 -[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-6-metil-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehidet állítunk elő. E vegyületből pedig a 31. példa a) és b) lépései szerint eljárva a 4-(amino-metil)-l-[[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-6metil-tioxantén-9-ont állítunk elő.

39-41. példák

A 34. példa szerinti módon eljárva, kívánt esetekben azonban a 4-(amino-metil)-l-[[2-(dietil-amino)etil]-amino}-tioxantén-9-on helyett egy megfelelő (V) képletű amint használva az alábbi (I) általános képletű vegyületeket lehet előállítani:

Példa- szám	R¹	R²	n	Q	R⁸
39.	c₂h₅	c₂h₅	2	CH₂NHC(O)O c₆h₅	H
40.	c₂h₅	c₂h₅	2	CH₂N(CH₃)C (O)O-4-CH₃- c₆h₄	7- och₃
41.	c₂h₅	c₂h₅	2	CH₂NHC(O)O -2-NO₂-C₆H₄	6- och₃

42. példa

I-(/2-( Dietil-amino)-etil/-aminj-4-[(metiÍ-amino)metil]-6-metil-tioxantén-9-on [Az (I) képletben: R‘=R²=Et; Q=CH2NHCH3; R⁸=6CH3; n=2]

A 30. példa g)—h) lépései szerinti módon járunk el és az l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid helyett l-[/2-(dietil-amino)etil/-amino]-6-metil-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehidet használunk, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

43. példa

N-{[1 -[/2-( Dietil-amino)-etil/-amino ]-6-metil-9oxo-tioxantén-4-il]-metil(-metánszulfonamid [Az (I) képletben: R'=R²=Et; Q=CH2NHSO2CH3; R⁸=6-CH3; n=2]

A 6. példa szerint járunk el 4-(amino-metil)-l-[/2(dietil-amino)-etil/-amino]-6-metil-tioxantén-9-ont, piridint és metánszulfonil-kloridot alkalmazunk.

44. példa

N-{[ 1 -[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-9oxo-tioxantén-4-il]-metil}-fenilszulfonamid [Az (I) képletben: R^R^Et; Q=CH₂NHSO₂Ph; R⁸=7-CH₃O; n=2]

A 31. példa c) lépése szerint járunk el és 4-(amino-metil)-l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-7-metoxi-tiox- antén9-on, piridint és benzolszulfonil-kloridot alkalmazunk.

45. példa

a) lépés

N-{ [ l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-fenil-formamid [A (IV) képletben: R'=R²=Et; R⁴=Ph; R⁸=H; n=2)

3,40 g (9,59 mmól) l-[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid, 31 g formanilid és 3 ml hangyasav oldatát 160 C hőmérsékleten 2 órán át hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml vízbe öntjük és 3x150 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3x150 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd florizilágyon átszűrjük (eluálószer: kloroform, majd 5% izopropil-amin/kloroform). Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, 0,5%-l% izopropil14

HU 211 706 A9 amin/kloroform), majd benzol/hexán oldószerelegyből végzett kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. Így 1,88 g kívánt terméket kapunk.

b) lépés l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-4-[(fenil-amino)metil]-tioxantén-9-on [Az (V) képletben: R^R^Et; R⁴=Ph; R⁸=H; n=2]

1,70 g (3,70 mmól) 45a példa szerinti N-fenil-formamid-származék és 100 ml 3 n sósavoldat elegyét vízfürdőn egy órán át hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 3x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, ezt követően vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, éter, 5% izopropil-amin/éter eluálószerekaz 1. oszlopon; 1% izopropil-amin/éter eluálószer a 2. oszlopon). így 0,80 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 133-135 °C.

c) lépés

N-{[l-[/2-(Dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-fenil-metánszulfonamid [Az (I) képletben: R^R^Et; Q=CH₂N(Ph)SO₂Me; R⁸=H; n=2]

A 22. példa szerinti módon járunk el és a 45b példa szerinti 1 -[/2-(dietil-amino)-etil/-amino]-4-[(fenil-amino)-metil]-tioxantén-9-ont, metánszulfonil-kloridot, metilén-kloridot és trietil-amint használunk.

Kinyilvánítjuk továbbá, hogy további (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő az 1-14. példákban ismertetett módszerekkel olyan módon, hogy az l-f/2(dietil-amino)-etil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehid helyett a megfelelő l-[/2-(dia,kil-amino)-etil/-amino]- vagy l-[/3-(dialkil-amino)-propil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4-karboxaldehideket használjuk, illetve a 1545. példákban ismertetettek szerint, amikoris a megfelelő l-[/2-(dialkil-amino)-alkil/-amino]-9-oxo-tioxantén-4karboxaldehideket használjuk. Számos aldehidet és azok prekurzorait a 3 294 803 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet.

Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti vegyületek képviselőinek egerekben meghatározott tumorellenes hatásának vizsgálatát.

A kezelésre kiválasztott állatokba szubkután 30 és 60 mg közötti tömegű tumor-fragmentumokat ültettünk 12-es méretű trokár segítségével, majd az állatokat ismét összegyűjtöttük, mielőtt a különböző kezelési és kontroll csoportokat kialakítottuk volna. A korai fázisú kezelés esetében a kemoterápiás beavatkozást a tumor beültetését követő 1-5 napos szakban kezdtük el, amikor a sejtszám még viszonylag alacsony (10⁷—10⁸ sejt) volt. Előrehaladott fázisban végzett kezelés esetében a kemoterápiát csak akkor indítottuk el, amikor a tumor viszonylag megnagyobbodott (200-300 mg méretűvé vált). Egy 300 mg tömegű tumor összességében mintegy 3X1O⁸ sejtet tartalmaz. Az előrehaladott-fázisú kísérletek esetében az állatok 90%-ában a tumorok mérete 2,5-szeres tartományon belül volt. A tumorokat hetente egyszer (vagy gyorsan növekedő tumorok esetében kétszer) mérőkörzővel megmértük. Az 1500 mg tumor tömeget elérve (vagyis azelőtt, hogy a tumor az állatnak diszkomfort érzetet okozott volna), az egereket leöltük. A tumorok tömegéi kétdimenziós mérés alapján becsültük.

A kezelt és kontroll csoportok esetében a méréseket akkor végeztük, amikor a kontroll csoporton belül a tumor mérete elérte a mintegy 700-1200 mg-ot (a csoport középértéke). Minden csoport esetében meghatároztuk a közepes tumor tömeget (a zéró értékeket is bevontuk a számításba), és a T/C hányadosokat (kezelt tumor tömege/kontroll tumor tömege) képeztük és százalékban fejeztük ki. Ez a tumorellenes hatás mértékének tekinthető, a „Drug Evaluation Branch of the Division of Cancer Treatment” (NCI) intézmény megállapítása értelmében. A T/C <42% érték szignifikáns, a T/C <10% érték jelentősen szignifikáns tumorellenes hatásra utal. A nagyobb, mint 20% testtömeg veszteség mélypont-érték (az ún. nadír) (csoport átlag) esetén, vagy nagyobb, mint 20% hatóanyag-pusztulás esetében a dózist rendkívül toxikusnak tekintjük.

Az 1. táblázatban bemutatott eredményeket hasnyálmirigy duktális adenokarcinóma #03, a 2. táblázatban bemutatott eredményeket vastagbél adenokarcinóma #38 esetében kaptuk.

/. táblázat

A vegyület példa száma	T/C (%)	Tömeg- vesztés (g)*	Ható- anyag Pusztulás	Teljes dózis (mg/kg) ív. vagy p.o.
1	0	1,6	0	1739
2	0	2,0	0	576
3	7	1,6	0	144
4	0	0,4	0	570
5	0	1,6	0	222
6	0	1,6	0	124
7	0	3,2	1/5	400
8	0	0,8	0	304
9	8	1,6	0	1395
10	0	2,4	0	540
11	0	0,8	0	855
12	36	3,2	0	1298
13	0	2,4	0	431
14	0	1,2	0	448
15	0	2,0	0	390
16(a)	21	+0,8	0	1171
17(0	17	2,0	0	1060
18(e)	82	1,0	0	128
18(0	0	5,2	2/5	256
19(e)	4	3,4	0	610
20(b)	10	0,4	0	383
21(c)	0	4,5	0	208
22	0	3,2	0	465
23	20	2,4	0	1212

HU 211 706 A9

24	0	2.3	203
25	0	4,6	288
26	13	2,2	654
27	5	+0.8	2594
28	0	2,8	552
29	6	2,4	2403
31(0	0	5,6	248
30(h)	0	1,4	880
33	28	2,0	1281
34	0	3,6	248
36	0	0,4	155
37	7	0	32

*: Átlagos testtömeg 25 g.

2. táblázat

A vegyület példa száma	T/C (%)	Tömeg- vesztés (g)*	Ható- anyag Pusztulás	Teljes dózis (mg/kg) i.v.
2	0	2,8	0	600
5	11	2,9	0	960
6	0	5,0	3/7	132
6	4	1,7	1/7	82
7	16	0,6	0	840
10	0	4,0	0	340^(b)
24	2,3	0	200®
22	0,6	0	160®
2	4,0	2/5	740®
7	1,2	0	460®
23	2,0	0	865^(b)

11	— ............ 0	2,0	0	I709U)
0	0,8	0	885®
39	0,8	0	518®
16(a)	20	1,2	0	1000
27	1,5	0	670
18(e)	51	2,2	4/5	180
3	1,0	0	120
25	0	4,8	4/5	852®
0	0,6	0	529®
0	0,8	0	327®

* Átlagos testtömeg 20,5-25,5 g.

(a) = p.o. adagolás (b) = i.p. adagolás (c) = i.v. adagolás 3-6 nap és p.o. adagolás 7-10 nap

Az 5. példa szerinti vegyület hatását, intravénásán 20 adagolva, más tumorok esetében is megvizsgáltuk. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze. E vegyület 300 mg/kg orális dózisban hatásosnak bizonyult vastagbél adenomakarcinóma #38 ellen.

A 6. példa szerinti vegyület hatását más tumorokkal 25 szemben is megvizsgáltuk. A vegyületet bolus intravénás injekció formában alkalmaztuk. Az eredményeket a

4. táblázatban foglaltuk össze.

A 8a példa szerinti vegyületnek a hatását más tumorokkal szemben is megvizsgáltuk. Az eredményeket az

5. táblázatban foglaltuk össze.

A 36. példa szerinti vegyületnek a hatását más tumorokkal szemben is megvizsgáltuk. Az eredményeket a 6. táblázatban foglaltuk össze.

A találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének 35 emlő adenokarcinóma 16/C/RP ellenes hatását is megvizsgáltuk, az eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg.

A találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének P388/adriamicin rezisztens tumor hatását is megvizsgáltuk, az eredményeket a 8. táblázatban adjuk meg.

3. táblázat

Tumor-fajta	Teljes dózis mg/kg	Kezelési protokoll	Tömegvesztés nadir g/egér	T/C (%)	Tümor mentes	Megfigyelési idő (nap)
Humán adeno-pikkelyes Tüdő #125	960 600	16 óra infúzió napok: 7,20	-0,4 -0,4 -0,4 -0,4	16% 16% 15% 15%	1/4 0/4 0/5 0/5	33 132 33 132
Emlő 16/C	720 454	4 óra infúzió napok: 1,4	-2,0 -1,2	18% 16%	0/7 0/7	13 1 3
Emlő 16/C/Adr*	960	3 óra infúzió napok: 1,4	-2,8	23%	0/7	27
Vastagbél adenokarcinoma#38	732 477	3-15 pasztilla	-2,0 -2,8	0% 9%	1/5 0/5	100 100
Vastagbél adenokarcinoma #38	960 600	4 óra infúzió napok: 6,13	-2,9 -2,9 -2,0 -2,0	11% 11% 26% 26%	2/7 1/7 0/7 0/7	20 100 20 100
Vastagbél #51	720 454	3 óra infúzió napok: 3,7	-1,1 -2,8	8% 12%	0/5 0/7	50 50
Hasnyálmirigy 03	222	3 óra infúzió	-1,6	0	1/4	108

*: rezisztens adriamicinnel szemben

HU 211 706 A9

4. táblázat

Tumor-fajta	Teljes dózis mg/kg	Kezelési protokoll	Tomegvesztés nadir g/egér	T/C (%)	Tumor mentes	Megfigyelési idő (nap)
Vastagbél adenokarcinoma #38	82 51	napok: 6-9 pasztilla	-1,7 -1,2	1 18	2/7 1/7	132 132
Emlő 16/C	82 51	napok: 1-4 pasztilla	-3,0 -1,2	6 13	0/5 0/5	23 23
Vastagbél 51/A	96 66	napok: 3-6,9,11 pasztilla	-3,0 -2,3	14 28	0/6 0/6	32 32
Hasnyálmirigy 02	82		-2,0	23	0/5	28
51	napok: 1-4 pasztilla	-1,2	42	0/5	28
Hasnyálmirigy 03	124 79	napok: 3-4, 6-14 pasztilla	-1,6 -1,0	0 0	3/5 1/5	245 245

5. táblázat

Tumor-fajta	Teljes dózis mg/kg	Adagolás módja	Kezelési protokoll	Tömeg- vesztés nadir g/egér	T/C (%)	Gyógyszer Halálozás	Tumor mentes	Megfigyelési idő (nap)
Vastagbél adenokarcinoma #38	340 196 112 550 275	i.p. i.p. i.p. p.o. p.o.	napok: 3-10 napok: 3-10 napok: 3-10 napok: 3-7 napok: 3-7	-2,0 -0,0 +0,4 -2,8 -0,4	0 0 3 0 0	0 0 0 0 0	5/5 1/5 5/5 3/5	168 168 168 168 168
Vastagbél 51/A	500 250	p.o. p.o.	napok: 3-7 napok: 3-7	-4,6 -1,6	0 16	4/ 50	0/5 0/5	31 31
Emlő 16/C/Adr*	340	p.o.	i.v. 2X/nap napok: 1-4; p.o. nap 5	-7,1	32	5/6	0/6	22
284	i.v.—> p.o.	i.v. 2X/nap napok: 1-4; p.o. napok: 5-6	-2,3	61	3/6	0/6	22
183	i.v.—> p.o.	i.v. 2X/nap napok: 1-4; p.o. napok: 5-6	-4,3	39	0/4	0/4	22

*: rezisztens adríamicinnel szemben

6. táblázat

Tumor-fajta	Teljes dózis mg/kg	Adagolási mód^(a)	Kezelési protokoll	TÖmegvesztés nadir g/egér	T/C (%)	Gyógyszer Halálozás	Tumor mentes	Megfigyelési idő (nap)
Hasnyálmirigy 03	420 240	i.v. i.v. i.v.	napok: 3-6 napok: 3-6	-5,6 -0,4	0 0	3/5 0	2/5 5/5	45 45
155		napok: 3-6	-0,4	0	0	5/5	45
Vastagbél	330		napok: 3-7	-3,2 -0,8 0	0	0	5/5	33
adenokar-	220	i.v. i.v. i.v.	napok: 3-7	0	0	5/5	33
cinom #38	147		napok: 3-7	0	0	5/5	33
	363		napok: 1-4	-2,4	2	2/5	2/5	21
Emlő 16/C	242	i.v. i.v. i.v.	napok: 1-4	-1,2	8	1/5	0/5	21
	161		napok: 1-4	-0,4	9	0	0/5	21
Humán MX—1 Em-	297	i.v. i.v.	napok: 1-6	-2,4	39	0	0/5	26
lő	132	napok: 1-6	-0,8	27	0	0/5	26

(a): Néhány esetben az injekciózást 2-4 nap után p.o. adagolással váltottuk fel a farok-véna károsodása miatt.

HU 211 706 A9

7. táblázat

Tumor-fajta	Teljes dózis mg/kg	Hatóanyag adagolási mód	Kezelési protokoll	Tómegvesztés nadir g/egér	T/C (%)	Gyógyszer Halálozás	Tumor mentes	Megfigyelési idő (nap)
30(H)	900 600 400	i.v. infúzió i.v. infúzió i.v. infúzió	infúzió	napok: 1,4 infúzió	napok: 1,4 infúzió	napok: 1,4	0 -0,7 -1,0	29 23 46
31(C)	224 156,8 109,6	i.v. i.v. i.v.	2X/nap	napok: 3-6 2X/nap	napok: 3-6 2X/nap	napok: 3-6	-4,4 -1,6 -1,6	0 5 6

8. táblázat

Példaszám	P388/Adr sejtszám i.v. implantálás a 0. napon	Teljes dózis mg/kg	Adagolási mód	Kezelési protokoll	Tömeg- vesztés nadir g/egér	Gyógyszer Halálozás	(%) ILS	Log₁₀ Tumorsejt pusztulás	Tumorsejt	Megfigyelési idő (nap)
10	10⁵	520	i.v. 3 óra infúzió	napok: 1, 4	-3,75	3/7	54	3,5	0/7	129
10⁵	320	i.v. 3 óra infúzió	napok: 1, 4	-1,75	0/5	23	1,5	0/5	129
10⁵	200	i.v. 3 óra infúzió	napok: 1, 4	-1,5	0/7	8	0,5	0/7	129
13	10⁵	450	i.v. 3 óra infúzió	. napok: 1, 4	-3,0	2/7	38	2,5	0/7	129
10⁵	300	i.v. 3 óra infúzió	napok: 1, 4	-1,75	0/7	15	1,0	0/7	129
10⁵	150	i.v. 3 óra infúzió	napok: 1, 4	-1,75	0/8	8	0,5	0/8	129
30(H)	10⁶	450	i.v. 3 óra infúzió	nap: 1	-2,3	0/7	62	5,3	0/7	43
10⁶	280	i.v. 3 óra infúzió	nap: 1	-1,7	0/7	69	6,0	2/7	43
31(C)	10⁶	248	i.v.Áp.o.*	napok: 1, 4	-3,0	1/6	0	0	0/6	43
10⁶	112	i.v.Áp.o.*	napok: 1, 4	-2,7	0/6	0	0	0/6	43
34	10⁶	320	i.v. 3,5 óra infúzió	nap: 1	-3,6	5/5	toxikus	LDioo	0/5	23
198	i.v. 3,5 óra infúzió	nap: 1	-1,2	0/5	41.7	3,3	0/5	23
123	i.v. 3,5 óra infúzió	nap: 1	-1,2	0/5	8,3	0,7	0/5	23
76	i.v. 3,5 óra infúzió	nap: 1	-0,4	0/5	0	0	0/5	23

*: p.o. adagolás az injekciózás 4. napjától a farok-véna károsodása miatt. %1LS = élethossz százalékos növekedése

HU 211 706 A9

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több találmány szerinti vegyületet és egy vagy több nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható vivő-, adjuváns- vagy hordozóanyagot - ezeket e helyen együttesen vivőanyagnak nevezzük - tartalmaznak parenterális injekciós, szilárd vagy folyékony orális, rektális vagy topikális és ezekhez hasonló úton való adagolásra szánt készítménnyé formálva.

E gyógyszerkészítményeket a humán és állatgyógyászatban orálisan, rektálisan, parenterálisan (intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután), intraciszternálisan, intravaginálisan, intraperitoneálisan, lokálisan (porok, kenőcsök vagy cseppek alakjában) vagy bukkálisan vagy orrspray formájában adagolhatók.

A parenterális injekció alakjában történő felhasználáshoz alkalmas készítmények tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható steril vizes vagy nemvizes oldatokat, diszperziókat, szuszpenziókat vagy emulziókat, továbbá steril porokat steril injektálható oldatok vagy diszperziók előállításához. Alkalmas vízesés nemvizes vivőanyagok, hígítószerek, oldószerek vagy hordozóanyagok például a következők: víz, etanol, poliolok, (propilén-glikol, polietilén-glikol, glicerin és ezekhez hasonlók), mindezek alkalmas keverékei, növényi olajok (például olívaolaj) és injektálható szerves észterek, például etil-oleát. Megfelelő fluiditást valósíthatunk meg például bevonőszer, így lecitin alkalmazásával, a diszperziók esetében a kívánt részecskeméret fenntartásával, valamint felületaktív anyagok alkalmazásával.

A gyógyszerkészítmények továbbá adjuváns anyagokat, így például konzerváló, nedvesítő, emulgeáló és diszpergáló ágenseket is tartalmazhatnak. Mikroorganizmusok hatását különféle antibakteriális és antifungális ágens alkalmazásával előzhetjük meg, így például parabént, klór-butanolt, fenolt, szorbinsavat és ezekhez hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. Kívánt esetben izotóniás ágenseket is alkalmazhatunk, például cukrokat, nátrium-kloridot és ezekhez hasonló ágenseket. Injekciós gyógyszerkészítmények esetében nyújtott felszívódást érhetünk el késleltetett abszorpciót eredményező ágensek alkalmazásával, ilyenek például az alumínium-monosztearát és a zselatin.

Kívánt esetben a hatékonyabb disztribúció érdekében a vegyületeket lassú felszabadulást vagy célzott eljuttatást biztosító rendszerekben, így például polimer mátrixokba, liposzőmákba és mikrogömbökbe foglalhatjuk. Ezeket sterilezhetjük, például baktériumokat visszatartó szűrőn való átszűréssel vagy a steril szilárd készítményekhez való sterilező ágens hozzáadásával, amikoris a készítményt közvetlenül a felhasználás előtt steril vízben vagy más steril injekciós közegként számbajövő közegben oldjuk fel.

Orális adagolásra alkalmas szilárd dózisformák a kapszulák, tabletták, pirulák, porok és granulátumok. Ilyen szilárd dózisformák esetében a hatóanyagot legalább egy közömbös szokásos kötőanyaggal (vagy vivőanyaggal) keverjük össze, így például alkalmazhatók: nátrium-citrát vagy dikalcium-foszfát vagy alkalmazhatunk a) filléreket vagy töltőanyagokat, ilyenek például keményítők, laktóz, répacukor, glükóz, mannit és kovasav; b) kötődést elősegítő anyagokat, ilyenek például karboxi-metil-cellulóz, alignátumok, zselatin, poli(vinil-pirrolidon), répacukor és akacia; c) benedvesítő szereket, ilyenek például a glicerin; d) szétesést elősegítő szereket, ilyenek például az agar-agar, kalcium-karbonát, burgonya vagy tápióka keményítő, alginsav, bizonyos komplex szilikát-félék és nátrium-karbonát; e) oldódást lassítókat, ilyen például a paraffin; f) abszorpciót gyorsítókat, ilyenek például a kvatemer ammónium vegyületek; g) nedvesítő szereket, ilyenek például a cetil-alkohol és glicerin-monosztearát; h) adszorbenseket, ilyenek például a kaolin és bentonit; valamint lubrikáns (síkosító) szereket, ilyenek például a talkum, kalcium-sztearát, magnéziumsztearát, szilárd polietilén-glikolok, nátrium-lauril-szulfát vagy ezek keverékei. Kapszula, tabletta és pirula készítmények esetében a dózisforma továbbá pufferáló ágenseket is tartalmazhat.

A készítményben a hatóanyag mennyisége, továbbá a tumorok és rák kezelésére végzett eljárás aszerint változhat, hogy megfelelő dózist alakítsunk ki.

Egy adott betegnek adagolandó dózist a klinikus az alábbi szempontok figyelembe vételével alakítja ki: adagolási mód, a kezelés időtartama, a beteg testmérete és állapota, a hatóanyag hatáserőssége és a beteg válaszreakciója. A hatóanyag szokásos dózisát a kritériumok alapján és a beteg érdekét szem előtt tartva legjobb tudása szerint a klinikus egyszerű módon meghatározhatja.

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogatható savaddíciós sóik és szolvátjaik, ahol n jelentése 2 vagy 3;

R¹ és R²jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport:

Q jelentése CH₂NHR³, CH₂NHCHO, CH=N-Ar,

C(O)NR⁵R⁶, CH2N(R⁴)C(O)R⁷, CH2N(C₂H₅)CHO,

CH₂N(R⁴)P(O)-(O - kis szénatomszámú alkil)₂,

CH₂N=CH-N(R⁹)(R'°), CH2N(R⁴)C(O)CF3 vagy

CH₂N(R⁴)C(O)OR⁷ képletű csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar,

R⁵ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,

R⁷ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy Ar, R⁸ jelentése hidroxilcsoport, hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport,

Ar jelentése fenilcsoport vagy metil-, metoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, és

R⁹ és R^l0jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése CH₂NHR³, CH₂NHCHO, CH=N-Ar,

C(O)NR⁵R⁶, CH2N(R⁴)C(O)R⁷, CH2N(C₂H₅)CHO vagy CH₂N(R⁴)P(O) (kis szénatomszámú alkil)₂ képletű csoport és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport.

3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoport, és Ar jelentése fenilcsoport vagy metilcsoporttal, metoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport.

4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport.

5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol

Q jelentése CH₂NHR³, CH₂NHCHO, CH=N-Ar vagy

C(O)NR^SR⁶ képletű csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R⁷ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.

6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R¹ és R² jelentése metil- vagy etilcsoport, és R⁸ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.

7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol R¹ és R²jelentése etilcsoport, és R⁸ jelentése hidrogénatom.

8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése CH=N-Ar.

9. A 8. igénypont szerinti l-{[2-(dietil-amino)-etil]amino}-4-(N-fenil-formimidoil)-tioxantén-9-on.

10. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése CH₂NHR³.

11. A 10. igénypont szerinti 4-(amino-metil)-l-{[2(dietil-amino)-etil]-amino} -tioxantén-9-on.

12. A 10. igénypont szerinti l-{[2-(dietil-amino)etil]-amino}-4-[(metil-amino)-metil]-tioxantén-9-on.

13. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése CH₂NHCHO.

14. A 13. igénypont szerinti N-{[l-[[2-(dietil-aminoetil]-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-formamid.

15. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése C(O)NR⁵R⁶.

16. A 15. igénypont szerinti l-{[2-(dietil-amino)etil]-amino} -9-oxo-tioxantén-4-karboxamid.

17. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése CH₂N(R⁴)C(O)R⁷, CH2N(C2H5)CHO vagy CH2N(R⁴) P(O) (O - kis szénatomszámú alkil)2.

18. A 17. igénypont szerinti vegyületek, ahol R¹ és R² jelentése metil- vagy etilcsoport, és R⁸ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.

19. A 18. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 2, R¹ és R² jelentése etilcsoport, és R⁸ jelentése hidrogénatom.

20. A 19. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése CH₂N(R⁴)-C(O)R⁷.

21. A 20. igénypont szerinti N-{[l-[[2-(dietil-amino)-etil]-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-acetamid.

22. A20. igénypont szerinti N-{[l-[[2-(dietil-amino)etil]-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metiI}-benzamid.

23. A 19. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése CH₂N(C₂H₅)CHO.

24. A 23. igénypont szerinü N-{ [ l-[[2-(dietil-amino)etil]-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-N-etil-formamid.

25. A 19. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése CH₂N(R⁴)p(O) (O - kis szénatomszámú alki 1 )₂.

26. A 25. igénypont szerinti N-{[l-[[2-(dietil-amino)-elil]-amino)-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil} -dietilfoszfor-amid.

27. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése CH₂NHR\

28. A 27. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 2, R¹ és R² jelentése etilcsoport, és R⁸ jelentése metoxicsoport.

29. A 28. igénypont szerinti l-{[2-(dietil-amino)etil]-amino)-4-[(metil-amino)-metil]-7-metoxi-tioxantén-9-on.

30. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol

Q jelentése CH₂N=CH-N(R⁹)(R¹⁰),

CH₂N(R⁴)C(O)CF₃ vagy CH₂N(R⁴)C(O)OR⁷ képletű csoport.

31. A 30. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R⁸ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom; és

Ar jelentése fenilcsoport vagy metilcsoporttal, metoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport.

32. A 31. igénypont szerinti vegyületek, ahol n jelentése 2; R¹ és R² jelentése etilcsoport; R⁸ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.

33. A 32. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése CH₂N=CHN(R⁹) (R¹⁰) képletű csoport; R⁹ és R¹⁰ jelentése metilcsoport.

34. A 32. igénypont szerinti vegyületek, ahol Q jelentése CH₂NHC(O)OR⁷ képletű csoport.

35. A 34. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R⁷ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.

36. A35. igénypont szerinti metil-N-{[l-[[2-(dietil-amino)-etil]-amino]-9-oxo-tioxantén-4-il]-metil}-kaibamát.

37. A 35. igénypont szerinti metil-N-{[l-[[2-(dietilamino)-etil]-amino]-7-metoxi-9-oxo-tioxantén-4-il]metilj-karbamát.

38. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti vegyületet és farmakológiailag elfogadható vivő- és hígítóanyagot tartalmaznak.

39. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy valamely a 4. igénypont szerinti vegyületet és farmakológiailag elfogadható vivő- és hígítóanyagot tartalmaznak.

40. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy a

12. igénypont szerinti vegyületet és farmakológiailag elfogadható vivő- és hígítóanyagot tartalmaznak.

41. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy valamely a 30. igénypont szerinti vegyületet és farmakológiailag elfogadható vivő- és hígítóanyagot tartalmaznak.

42. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy a 36. igénypont szerinti vegyületet és farmakológiailag elfogadható vivő- és hígítóanyagot tartalmaznak.

43. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy valamely a 37. igénypont szerinti vegyületet és

HU 211 706 A9 farmakológiailag elfogadható vivő- és hígítóanyagot tartalmaznak.

44. Eljárás érzékeny tumor kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek valamely az 1. igénypont szerinti olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.

45. Eljárás érzékeny tumor kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek valamely a 4. igénypont szerinti vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.

46. Eljárás érzékeny tumor kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek a 12. igénypont szerinti vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.

47. Eljárás érzékeny tumor kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek valamely a 30. igénypont szerinti vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.

48. Eljárás érzékeny tumor kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek a 36. igénypont szerinti vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.

49. Eljárás érzékeny tumor kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek a 37. igénypont szerinti vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.

50. Eljárás érzékeny rák kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az említett rákban szenvedő emlősnek egy a 38. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.

51. Eljárás érzékeny rák kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az említett rákban szenvedő emlősnek egy a 39. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.

52. Eljárás érzékeny rák kezelésére emlősökben, azzal jellemzve, hogy az említett rákban szenvedő emlősnek egy a 40. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.

53. Eljárás érzékeny rák kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az említett rákban szenvedő emlősnek egy a 41. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.

54. Eljárás érzékeny rák kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az említett rákban szenvedő emlősnek egy a 42. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.

55. Eljárás érzékeny rák kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az említett rákban szenvedő emlősnek egy a 43. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény olyan mennyiségét adagoljuk, amely az említett tumor méretének csökkentésére hatékony.