SE466151B - Nya 5-fluor-2'-deoxiuridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och antitumoermedel innehaallande dessa - Google Patents
Nya 5-fluor-2'-deoxiuridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och antitumoermedel innehaallande dessaInfo
- Publication number
- SE466151B SE466151B SE8504657A SE8504657A SE466151B SE 466151 B SE466151 B SE 466151B SE 8504657 A SE8504657 A SE 8504657A SE 8504657 A SE8504657 A SE 8504657A SE 466151 B SE466151 B SE 466151B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- fluoro
- salt
- hydrate
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 pyridinio- Chemical class 0.000 claims description 33
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical group 0.000 claims description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
466 151 Dessutom är FduMP den aktiva formen av FudR; emellertid ~--- tas inte FduMP per se upp av cellerna. När FduMP har över- förts till FudR i det yttre av cellerna tränger den in i cellerna och överföres åter i den aktiva formen FduMP för att visa antitumöraktivitet /R.N. Hunston et al., J. Med.
Chem., ål, 440-444 (l984)/. Därför har FduMP samma olägen- heter som FudR.
Under dessa förhållanden har föreliggande uppfinnare gjort ett intensivt forskningsarbete i avsikt att finna ett FudR- derivat som inte nedbrytes in vivo, har kraftig antitumör- aktivitet och låg toxicitet. Som ett resultat därav har de funnit att ett 5-fluor-2'-deoxiuridinderivat med en grupp som åskådliggöres av formeln vari R3 betecknar en oxidogrupp eller en hydroxylgrupp; A betecknar en Cl_5-alkylengrupp; och RQ betecknar en tri-Cl_4 alkylammonio-, pyridinio-, 4-metylmorfolinio-, 2H-l,2,4-tri- azol-l-io- eller l-pyrazolyl-grupp som kan vara substituerad med en hydroxyl-, Cl_4-alkyl- eller di-Cl_4-alkylaminogrupp, införd i en av hydroxylgrupperna vid 3'- och 5'-positionerna av FudR, varvid nämnda derivat är ett slags fosfolipid, och ett salt av nämnda derivat, har antitumöreffekt på däggdjur.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett nytt 5-fluor-2'-deoxiuridinderivat och ett hydrat eller salt därav.
Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla ett förfarande för framställning av det ovan an- givna nya 5-fluor-2'-deoxiuridinderivatet eller ett salt eller hydrat därav. 3 466 151 Ännu ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett antitumörmedel innehållande det nya 5- fluor-2'-deoxiuridinderivatet eller ett salt eller hydrat därav.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahálles ett 5-fluor-2'- deoxiuridinderivat som åskádliggöres av den allmänna formeln (I) eller ett hydrat eller salt därav: O [I] vari R1 och R2 är olika och en av dessa betecknar en C1_3O- alifatisk karboxylisk syrarest och den andra betecknar en grupp som åskådliggöres av formeln: vari R3 betecknar en oxidogrupp eller en hydroxylgrupp, A betecknar en C1_5-alkylengrupp och R4 betecknar en tri-C1_4- alkylammonio-, pyridinio-, 4-metylmorfolinio-, 2H-l,2,4-tria- zol-l-io- eller l-pyrazolyl-grupp, som kan vara substituerad med en hydroxyl-, Cl_4-alkyl- eller di-C1_4-alkylaminogrupp.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller ytterligare ett för- farande för framställning av ett 5-fluor-2'-deoxiuridinderivat som åskådliggöres av den allmänna formeln (I) eller ett hydrat eller salt därav, och tillhandahåller även ett antitumörmedel innehållande ett 5-fluor-2'-deoxiuridinderivat som åskådlig- göres av den allmänna formeln (I) eller ett hydrat eller salt därav. 466 151 i 4 I Rl och R2 innefattar den C1_30-alifatiska karboxylsyraresten C1_3o-mättade och C3;30-omättade alifatiska karboxylsyrares- ter. De C1_30-mättade alifatiska karboxylsyraresterna innefat- tar exempelvis formyl och C2_30-alkanoylgrupper, såsom acetyl, _ propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, oktanoyl, dekanoyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, eikosanoyl, dokosa- noyl och liknande och de C3_3O-omättade alifatiska karboxyl- syraresterna innefattar exempelvis C3_3o-alkenoylgrupper, såsom 9-hexadekenoyl, oleoyl, cis-9,cis-12-oktadekadienoyl, 9,l2,l5-oktadekatrienoyl och liknande.
A omfattar raka och grenkedjiga Cl_5-alkylengrupper såsom metylen, etylen, trimetylen, propylen, tetrametylen, pentame- tylen och liknande.
R4 omfattar tri-Cl_4-alkylammoniogrupper, såsom trimetylammo- nio, trietylammonio, dimetyletylammonio, dietylmetylammonio, tripropylammonio, tributylammonio och liknande.
R4 omfattar vidare pyridinio, 4-metylmorfolinio, 2H-l,2,4- triazol-l-ioioch_l-pyrazolyli Dessutom kan tri-Cl_4-alkylammonio-, pyridinio-, 4-metylmorfo- linio-, 2H-l,2,4-triazolo-l-io- och l-pyrazolylgrupperna som angetts ovan vara substituerade med en hydroxylgrupp, en Cl_4- alkylgrupp, såsom metyl, etyl, propyl, butyl eller liknande; eller en di-C1_4-alkylaminogrupp, såsom dimetylamino eller liknande. ' Även salterna av föreningar som åskàdliggöres av den allmänna formeln (I) kan vara farmaceutiskt acceptabla salter och innefattar exempelvis salter med oorganiska syror såsom klor- vätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och liknande; salter med organiska syror, såsom ättiksyra, mjölksyra, bärn- stensyra, metansulfonsyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsy- ra och liknande; salter med alkalimetaller, såsom natrium, kalium och liknande; salter med alkaliska jordartsmetaller, såsom magnesium, kalcium, barium och liknande; etc. 466 151 5 R3 betecknar en oxidogrupp eller en hydroxylgrupp och när R3 är en oxidogrupp och R4 tri-C1_4-alkylammonio, pyridinio, 4- metylmorfolinio eller 2H-l,2,4-triazol-l-io, bildar nämnda oxidogrupp ett inre salt med ovannämnda R4-grupper.
Uppfinningen innefattar även optiska isomerer och geometriska isomerer av föreningen som åskådliggöres av den allmänna formeln (I) och dess salt och innefattar dessutom alla hydra- ter och kristallformer därav.
Förfarandet för framställning av föreningen som åskádliggöres av den allmänna formeln (I) eller ett salt därav förklaras nedan.
Föreningen med den allmänna formeln (I) och saltet därav enligt uppfinningen kan exempelvis framställas enligt följande förfarande: 466 151 f |«|H u-.Hmwm mwmmv .HÜHHÜ ~H_ NMO mm%umOGflEmHMMHm u|«ø nwfifiw |H>xHm|« u _|H>xo»u>n cm Uwä wmuwßwflumnøm mHw> :mx Eøm .mmøum |H0NmHæm uwafiw |H0NmHHu .løfifiøwnøäfiæumëlw .lcfiwfiuwm .lflwëmflhxfimlwlflu Mwflunwv Gm mmfluvønfiämflhxfim |«1Hu|fiø Hwfifiw «~>xHm|<|~u .|H>xo~ø>n Cm Uwš wmuwøufißmnflm mHm> cmx Eom ~QQ5Hm IHONMMMQ uwfiflw lfioumfiuu .|fimæ0wHOEH>awE|w .|GfiwHu>m .nflflëmfiäxflml U .HWHUJHUU .BN N mwwmmmcfløfifimumëmhm ufimm mmwüflfiïfifiw E: MMO O um>«Hm© m>fiuxmwu mmmfl Hwfifiw m% _>H. mo|m|o|<|x = O ufimw mmww Høfifiw h ZE _>_ ^|||||||||||| |.|-umhfiuu@ .Nxwflnvv-ÛNÜH mwwmwmv å Hwfifiw H>HH EOlm|O|<|% _ O H mwummwøfinflfiwumšmum ~HHH_ mo z/wo ZS SO HHHH Om 466 151 vari Rl, R2 och A har ovan angiven betydelse; R5 är en Cl_30=- alifatisk karboxylsyrarest: R6 är en halogenatom eller en skyddad eller oskyddad hydroxylgrupp; och X är en avlägs- ningsbar grupp.
I R6 innefattar halogenatomen fluor, klor, brom, jod och liknande och den skyddade hydroxylgruppen innefattar 2,2,2- trikloretyloxi, 2-(2-pyridyl)etyloxi, difenylmetyloxi, p- nitrobensyloxi, fenoxi och liknande.
I R5 innefattar den Cl_3O-alifatiska karboxylsyraresten Cl¿3¶-alifatiska karboxylsyrarester omnämnda med avseende 2 på R och R .
Den tertiära Cl_4-alkylamino-, pyridin-, 4-metylmorfolin-, triazol- eller pyrazol-grupp, som kan vara substituerad med en hydroxyl-, Cl_4-alkyl- eller di-Cl_4-alkylaminogrupp kan överföfiß.i de grupper, som omnämnes med avseende på R4.
Den avlägsningsbara gruppen för X innefattar exempelvis,=fl halogenatom såsom fluor, klor, brom, jod och liknande; arensulfonyloxigrupper såsom bensensulfonyloxi, p-toluen- sulfonyloxi och liknande; etc.
Saltet av föreningen som åskådliggöres av den allmänna formeln (V) eller (VI) innefattar exempelvis salter med alkalimetaller såsom natrium, kalium och liknande; salter med alkaliska jordartsmetaller såsom magnesium, kalcium, barium och liknande; etc. Även saltet av den tertiära Cl_4- alkylamin-, pyridin-, 4-metylmorfolin-, triazol- eller pyrazol- grupp, som kan vara substituerad med en hydroxyl-, C1_4-alkyl- eller di-Cl_4 oorganiska syror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra -alkylaminogrupp innefattar exempelvis salter med och liknande; salter med organiska syror såsom metansulfonsyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra och liknande; etc. 466 151 Det reaktiva derivatet av föreningen åskådliggjord av den--f allmänna formeln (IV) innefattar exempelvis de av fosforyl- halogenidtyp, fosforylimidazoltyp, fosforyltriazoltyp och liknande.
Föreningen som åskådliggöres av den allmänna formeln (II) eller (III) kan framställas på~ett sätt känt per se eller på ett liknande sätt, exempelvis enligt metoden som be- skrivits i C. Heidelberger et al., Biochemical Pharmacology, lg, 1605-1619 (1965) eller liknande.
Framställningsförfarandet beskrives mera i detalj nedan.
Förfarandesteg l Omsättningen av föreningen som åskådliggöres av den allmänna formeln (IV) eller det reaktiva derivatet därav med före- ningen som åskådliggöres av den allmänna formeln (II) eller (III) genomföres i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel inert till reaktionen. Lösningsmedlet som användes i denna reaktion innefattar exempelvis ketoner, såsom aceton, metyl- etylketon och liknande; etrar, såsom dietyleter, diisopropyl- eter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; nitriler, såsom acetonitril, propionitril och liknande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och liknande; halogenerade kolväten, såsom l,l-dikloretan, metylenklorid, kloroform och liknande; estrar, såsom etylacetat, butylacetât 0Ch liknande: amider, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; etc., och dessa lösningsmedel kan användas separat eller i blandning av två eller flera.
Den ovan angivna omsättningen kan även genomföras i närvaro av en bas och denna bas innefattar exempelvis oorganiska baser såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, silveroxid och liknande; och organiska baser, såsom trietylamin, tripropyl- amin, tributylamin, N-metylmorfolin, N,N-dimetylanilin, N,N-aiety1ani1in, pyriain, Le-lutidin, kinalain och liknande; Mängden av basen som användes är åtminstone ekvimolär med ___.._.« 466 151 Och utgör företrädesvis 1,0 till 2,0 mol per mol av före- ~-~ ningen med den allmänna formeln (II) eller (III).
När föreningen som åskådliggöres av den allmänna formeln (IV) användes i form av en fri syra kan ett lämpligt kondensations- medel användas och detta kondensationsmedel innefattar exem- pelvis N,N'-disubstituerade karbddiimider, såsom N,N'-di- cyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-morfolinoetylkarbodi- imid, N-cyklohexyl-N'-(4-dietylaminocyklohexyl)-karbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid och liknande; trifenylfosfin-2,2-dipyridyldisulfid; arensulfonylklorider, såsom bensensulfonylklorid, 2,4,6-triisopropylbensensulfonyl- klorid och liknande; etc. Mängden av kondensationsmedlet som användes är åtminstone ekvimolär till den fria syran som åskådliggöres av den allmänna formeln (II) eller (III).
Den ovan angivna omsättningen kan i allmänhet genomföras vid en temperatur ev -so till 1oo°c, företrädesvis o till 30oC, under en period av 10 minuter till 48 timmar.
Mängden av föreningen som åskâdliggöres med den allmänna formeln (IV) eller det reaktiva derivatet därav som användes är åtminstone ekvimolär med, och utgör företrädesvis 1,0 till 2,0 mol per mol av, föreningen som åskådliggöres av den allmänna formeln (II) eller (III).
Förfarandesteg 2 Omsättningen av föreningen som àskådliggöres av den allmänna formeln (V) eller (VI) eller ett salt därav med den tertiära Cl_4-alkylamin-, pyridin-, 4-metylmorfolin-, triazol- eller pyrazol-gruppen, som kan vara substituerad med en hydroxyl-, C1_4-alkyl- eller di-C1_4-alkylaminogrupp eller saltet därav genomföres i allmänhet i ett lösningmsedel inert till reaktio- nen och detta lösningsmedel innefattar exempelvis ketoner, såsom aceton, metyletylketon och liknande; etrar, såsom di- etyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioxan och lik- nande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och liknande; 2166 151 l0 halogenerade kolväten, såsom 1,1-dikloretan, metylenklorid, kloroform och liknande. Dessa lösningsmedel kan användas separat eller i blandning av två eller flera. När den tertiära C1_4-alkylamin-, pyridin-, 4-metylmorfolin-, triazol- eller pyrazol-gruppen, som kan vara substituerad med en hydroxyl-, Cl_4-alkyl- eller di-Cl_4-alkylaminogrupp, är en vätska, kan föreningen användas i överskott för att tillåta föreningen per se att agera som ett lösningsmedel.
Omsättningstemperaturen och omsättningstiden är inte kritisk; emellertid sker reaktionen i allmänhet vid en temperatur av 10 och 80°C och blir fullständig under en period av 10 minuter till 140 timmar.
Mängdne av den tertiära C1_4-alkylamin-, pyridin-, 4-morfo- lin-, triazol- eller pyrazolgruppen, som kan vara substituerad med en hydroxyl-, Cl_4-alkyl- eller di-C1_4-alkylaminogrupp eller saltet därav, användes i en mängd som är åtminstone ekvimolär till föreningen som áskådliggöres av den allmänna formen (V) eller (VI) eller ett salt därav..
Föieningen som åskådliggöres av den allmänna formeln (I) erhålles i vissa fall i form av ett salt med den avlägsnade gruppen X; emellertid kan saltet om så erfordras behandlas med ett jonbytarharts eller en silverjon efter omsättningen för att överföra detta i ett motsvarande inre salt. Saltet kan även överföras i ett annat salt på ett sätt känt per se.
När omsättningen i föifarandesteg l eller 2 har avslutats kan reaktionsblandningen utsättas för kolonnkromatografi och/eller omkristallisation på konventionellt sätt för att p rena och isolera föreningen som åskådliggöres av den allmänna: formeln (I), (V) eller (VI). När en stereoisomer är närvarande i den isolerade produkten kan produkten om så erfordras, be- handlas med en konventionell optisk spjälkningsmetod för att isolera isomeren. 11 466 151 De olika omsättningsbetingelserna i de ovan angivna framställ- ningsförfarandena är inte begränsade till de ovan nämnda och kan lämpligen varieras beroende på slaget av reaktanter.
Föreningen som åskâdliggöres av den allmänna formeln (V) eller (V1) och saltet därav, vilka utgör utgångsmaterial i förfaran; desteg 2, är nya ooh är användbara intermediärer för fram«____ ställning av exempelvis föreningen som åskådliggöres av den E allmänna formeln (I) eller saltet därav. i Dessutom kan föreningen som åskådliggöres av den allmänna formeln (V) eller (VI), som erhållits i förfarandesteg l användas efter isolering eller utan isolering i förfarande- steg 2.
När R6 i föreningen, som åskådliggöres av den allmänna formeln (V) eller (VI) är en halogenatom eller en skyddad hydroxylgrupp, kan den hydrolyseras eller den hydroxyl- skyddande gruppen kan avlägsnas för att-ge föreningenwsom_, åskådliggöres av den allmänna formeln (V) eller (VI) vari”” R6 är en hydroxylgrupp.
Farmakologiska aktiviteter för typiska föreningar enligt uppfinningen beskrives nedan. 466 151 12 Testförening O HN' F O I 4 || o N R -A-O-P-0 | O R3 OR2 Test- före- Rz RB R4-A- ning nr O II 1 -C(CH2)l4CH3 (DC) (CH3)3N-CH2CH2- “I I 2 -c (C112) l6cH3 o 9 (C113) 3NcH2cH2- O II g (9 3 -C(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3 O (CH3)3NCH2CH2- ° ' <9 II 466 151 N Rlo o o H R -A-o-P-o I R3 Test - före- Rl R3 R4-A- ning nr _ (9 ._ _ s cH3(cH2)l4co o (cH3)3N cH2cH2 6 cH (cH ) co- og (cH ) Cš-cn cH - 3 2 le 3 3 2 2 3 ' __ A_ k 4 ._ 7 CH3(CH2) loco 0 (CH3)3N cH2cH2 _ _ G) _ _ s cH3(cH2)7cH-cH(cH2)7co o (cH3)3N cnzcnz 9 cH (cH ) co- 0G (cn ) (rä-ca cH - 3 2 4 3 3 2 2 10 cH (cH ) co- 09 HN-Cš-cn cH - 3 2 14 2 2 N cH Q Ieaß 11 cH3 (C132) Mco- o Hocnzcnzïl-cnzcnz- cH3 /cHB _ <9 _ _ 12 cH3(cH2)l4co o o/_\1 cnzcnz “-“® ! 466 151 14 l) Antitumöreffekt Åtta möss av ddY-stammen (hankön, 5 veckor gamla, vikt: ungefär 25 g) användes per grupp och 5 X lO6 Ehrlich-karci- noma celler inokulerades subkutant i ljumskområdet på musen.
Testföreningen, upplöst eller suspenderad i en fysiologisk saltlösning administrerades intraperitonealt till musen en gång dagligen i 6 dagar från dagen efter inokulationen.
Som kontroll användes FudR. Till kontrollgruppen administrera- des endast den fysiologiska saltlösningen. På l2:e dagen efter inokulationen mättes tumörens vikt och antitumöraktivi- teten indikerades genom förhållandet av nämnda vikt till den för kontrollgruppen till vilken endast den fysiologiska salt- lösningen administrerades (T/C %).
De erhållna resultaten visas i tabell l. 466 151 15 Tabell l Test- Dos Effekt förening nr (umol /kg/dag) (T/C (%)) 3 47 1 10 19 30 15 3 22 2 10 19 3 38 3 10 21 3 se 4 10 34 3 87 FudR 10 67 30 42 1 38 5 3 17 1. 24 , 6 3' 105,8' 1 40 7 3 27 1 so 8 3 28 1 50 9 3 32 _ 1 42 10 3 36 10 18 1 41 11 3 44 10 22 1 46 12 3 28 lä 2: 466 'i 51 16 _ _ _.. ___... 2) Akut toxicitetstest Till ddY-möss (hankön, 5 veckor gamla, 5 möss per grupp) administrerades intraperitonealt testföreningen upplöst eller suspenderad i en fysiologisk saltlösning endast en gång. l4:e dagen efter administrationen bedömdes musens död och LDSO-värdet beräknades.
De erhållna resultaten visas i tabell 2: Tabell 2 Testförening nr. LD -värde 50 (mg/kg) 208 188 200 >200 200 >300 300* 500 roooqmtflwwk' Såsom framgår klart av de ovan angivna resultaten har före- ningen med den allmänna formeln (I) och saltet därav enligt uppfinningen en utomordentlig antitumöraktivitet och en låg toxicitet och är därför föreningar användbara som antitumör- medel.
När föreningen med den allmänna formeln (I) och saltet därav användes som medicin kan de administreras oralt eller paren- teralt som sådana eller i blandning med en ändamålsenligt mängd av additiv såsom konstituenter, bärare, utspädnings- medel och liknande i form av tabletter, kapslar, granuler, pulver, injektionspreparat, suppositoria eller liknande.
Dosen av föreningen är vanligtvis l-500 mg per vuxen per dag och denna mängd av föreningen administreras i en eller flera portioner; emellertid kan dosen varieras på ändamålsenligt å ...íï- 466 151 lá ,ini sätt beroende på åldern, vikten och symtomen hos patienten._ Föreliggande uppfinning âskådliggöres ytterligare nedan i exemplen och preparatexemplen. Emellertid skall uppfinningen inte begränsas till exemplen och preparatexemplen.
Exempel l (l) 5-fluor-2'-deoxi-3'-O-palmitoyl7$-uridin-5'-(2-brometyl)- fosfat I lO ml vattenfri tetrahydrofuran upplöstes 0,26 g 2,6-luti- din och 0,58 g 2-brometylfosfordikloridat och en lösning av 0,97 g 5-fluor-2'-deoxi-3'-O-palmitoyl76-uridin i l0 ml vattenfri tetrahydrofuran droppades i den erhållna lösningen under 10 minuter under omröring och iskylning. Efter avslutad tilldroppning fick den erhållna blandningen reagera vid rums- temperatur under omröring över natten. Därefter koncentrera- des reaktionsblandningen under reducerat tryck. Till den så erhållna återstoden sattes l0 ml vatten, 20 ml kloroform och 2 ml trïetylamin'och.den erhållna blandningen omrördes i en. timme under iskylning och omrördes ytterligare vid rums- temperatur i en timme. Därefter justerades blandningens pH till l,0 med utspädd saltsyra och 20 ml metanol sattes där- till, varefter det organiska skiktet avskildes. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromato- grafi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroform:meta- nol = 50:l - l0:l, beräknat på volymen) för att ge 1,05 g vitt, amorft, 5-fluor-2'-deoxi-3'-O-palmitoyl76-uridin-5'- -(2-brometyl)fosfat (utbyte 78 %).
IR (mar) cm'1= 2920, zsso, 1720, 17oo, 1680, 1460, 1355, 1250, 1180, 1100, 1060, 1020 466 151 NMÉ (cncl3 = 013301: = 2 = l-blandnimg íwfärden = 0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.03-1.8o (m, 26H),. 2.00-2.60 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J=6Hz), 3.91-4.56 (m, SH), 5.16-5.5o (m, 1H), 6.08-6.48 (m, lH), 7.81 (d, lH, J=6Hz) Omsättningen skedde på samma sätt som ovan för att ge före- ningarna som visas i tabell 3.
Dessutom upprepades samma förfarande förutom att 5-fluor-2'- deoxi-5'-O-acyl70-uridin ersatte 5-fluor-2'-deoxi-3'-O- -palmitoyl7G-uridin för att ge föreningarna som visas i tabell 4. 18 - _M”" 466 151 19 n WUHOH Aumwuw .md _w. @@.> .Amfi .e. °m.@ Q |o~.@ .Amfi .s. °m.m|=~.m °~°H .omofi .coflfi ..mm _a. >m.«|Hm.m ..~mwun _°mHH .ømwfi .mmmfi mß .m~ .u. mm.m .Amq .sv .owwfi Wcæwfl .ocßfi »Queen |uwH.~mu.mmo °@.~|m°.~ ..mom .e. m@.H .°~ßH .cmww _°~m~ .»»fl> k |mQ.H ..~mmnw .mm .». m@.o .ummv ®UHm> m e .æ. .~“~uoomnu"mHuno.mzz w«su mH uzmwmfififia mm muæßub mcflcwnwh nwmmxmfiwmm mxmflflmxfiwmm 466 151 20 Anmmun _mH .w. °@.> ..mH .a. m«.@|mo.w ..m~ .e. mm.m|mH.m .Amm W QHQH _°moH .aofifi _°o~H |u«.~mu.mmu mm .ev ~m.«|mm.m ..~m@nn .mm .». mm.m ..m« .s. _°@~H .owqfi _°@wH @ o@.~|~°.~ ._mw .a. om.~ _o~>H .owmm .ommw mfififio |ßo.H ..~mmnn .mm .». mw.o ^=w~V Amæwnw .md .vv mm.ß _.mH .s. ««.w |o~.@ ..mm _a. °m.m|wQ.m QNQH qß ..mm .a. mm.«|mm.m ..~m@nw .øwofi .QQHH .oæfifi |u>.~mo.monmu~_~mo.m=o .mm .av mm.m .Amw .s. _om~H .owqfi .oßwfl wm@»mxm> ß om.~|Qæ.H ..m- _s. om.H |mo.H _^~mmun .mn _». mæ.Q .owßfl .ømm~ .o~m~ .Hmm. ^.m#MOmv M Hfiwßmä 466 151 21 .MUHOH .flmwnw .md .w. «>.> owm ..mH .av ~«.w|m°.@ ..mH _s. .QHQH _m@°~ .ømofl mH.m|>@.« .Amm .a. mw.«|mo.« .omfiw .owwfi .mmmfi wm _.~mwuw _m~ _». @m.m ..m« .owwfl .oßwfi .møßfl wwwgm |u@H.~mu.mmu .a. ß@.~|mH.~ .Amon .a. mm.H .o~>H .omw~ _°~m~ |xm> » |m°.H .Aummnn .mm .vv mæ.° , Aumm.
Aw. «wHm> Q .H"~naomnu"mHuau. mzz ,w|so mH wflwflw mm muæQuD Hwmmxmcmmø mxwflflmxfimwm mcqzwnmm mw . ow|o~mu~moHm o o m 240 m m zm o w Hfiwnmw 466 151 22 n WUHÖMU .mm .m. m>.> ..mm .sv ~«.m mmm |æ°.m ..m~ .e. m«.m|wm.m .mmmfi .omom .omom mm .mmm .e. mm.m|mm.« .mmm .oowfi .mmmm .ommm «u~.~mu.muumo>.~mu.mmo .e. mm.«|m°.« .mummnn .m~ .cmqfl .oßmm .moßm mømmß % .m. °@.m ..m°m .a. oß.~ .mmßw .ommm .ommm |xm> |mo.m ..~mmum .mm .». mm.° .mmm. .ummnm .mm .m. m@.> .mmm .e. H«.m mmm .QHQH |mo.m ..mH .av o~.m|mm.« .omcm .emma .mßmm mm ..mm .e. om.«|mo.« ..~mmnm .mo- .ommfi .mmmm |u«.~muvmmu .mm .mv mm.m ..m« .s. .omwm .amma .ooßm mmfimo w m~.~|mo.~ .Amm .a. °m.H .°~ß~ .cwmm .Qmm~ |mo.~ ..~mmun .mm .u. mm.° Amwmv .Nmwuw .mm .mv m>.> ..mm .a. wm.w mmm _.|mQ.m .mmm .a. wm.m|w@.« .omom .mmom .omom om .mmm .e. ~m.«|m°.« ..~m@nm .mmmm .omwm .ommm |u°H.~mu.mmu .mm .m. cm.m ..m« .av .mmvfi .ommm .ooßm mmfimo k æm.~|mm.~ ..mm~ .e. mm.H .omßfi .oqmm .OHQN |mo.m ..~mmun .mm .m. mm.o Åmmmv .mmm m « m 466 151 23 Nm Aumwun .mä .ø. ~w.> ..=H .a. Q«.w 1m°.@ ..mH .E. =~.m|m@.« ..mm .a. mw.«|«Q.« ..Nm@uw .mm .». ~m.m ..m« _a. m@.~|oH.~ .^mw~ .a. mm.H |mo.~ _.~mmuw .mm .». mæ.° _°H@fi .omflfi .o@«~ .°~>H ~owoH .emma .anwa _ommm owm .ømofi .mmmfi .ooßfi .owmw .umm.
Umunm |%m> 1o«~.~mo.mmu .flmwnw ^.muHOmv v HHWQMH 466 151 24 (2) 5-fluor-2'+deoxi-3'-O-palmitoylvékuridin-5'-(2-trimetyl- ammonioetyl)-fosfat-hydrat I 20 ml toluen upplöstes l,Ol g 5-fluor-2'-deoxi-3'-O-palmi- toyl1á-uridin-5'-(2-brometyl)-fosfat och 2 ml vattenfri trimetylamin sattes till den erhållna blandningen, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 3000 i 8 timmar i ett förseglat rör. Därefter koncentrerades reaktionsbland- ningen under reducerat tryck och den så erhållna återstoden upplöstes i 50 ml av ett blandat lösningsmedel av kloroform och metanol (l:l, beräknat på volymen) varefter den erhållna lösningen tvättades med två 20 ml-portioner vatten. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonn- kromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloro- form:metanol:vatten = 65:25:4, befiäknat på volymen) och gav 0,95 g vitt, amorft 5-fluor-2'-deoxi-3'-O-palmitoyl74-uridin- -5'-(2-trimetylammonioetyl)fosfat'hydrat (utbyte 95 %). smä1tpunkt= 230-235°c IR (rer) cm'1= 3430, 2920, 2050, 1720, 1670, 1460, 1250, 1090, 1060, 970 NMR (CDCI3 : CD3OD = 2 : 1 blandat lösningsmedel) Svärden: 0.06 (t, sn, J=sHz), 1.00~1.as (m, 26H), 2.02-2.60 (m, 4H), 3.27 (S, en), 3.50-3.65 (m, za), 3.85-4.60 (m, sn), 5.15-5.50 (m, in), 6.05-6.45 (m, ln), 8.03 (d, lH, J=6Hz) Omsättningen skedde på samma sätt som ovan med användning av de i tabellerna 3 och 4 angivna föreningarna för att ge föreningarna som visas i tabellerna 5 och 6. 466 151 25 n WUHON .Nmwuw @mH .u. ~°.m ..mH .a. m«.@|mo.w ..mH .av °m.m |mH.m ..mm .s. °w.«|mw.m ..mN .a. mæ.m|om.m ..mm oßm Amcflcfimfi m HHMDME mm _m. >~.m .Amw .e. Qm.~ .owofi .omqfi _mm- |~@w=nwV |umH.~mu.mmu |~°.~ ..mom .a. m@.~|oo.H .owwfi .owwfl .omßfi o«~|mmN k ..~mmuw .mm .». æw.o .omæ~ .QNQN .omwm mUnm>|@ Vw, Q Aæ. .H"~umomnu"mHuno. mzz H|ao Ammmv mH .uov . sm Nm +vww>Qu~ uwmmxmcwmw mxmfififlxfimæh mflflcwnmm H* 2. o|m|o~mu~muzm.mmu. _ mv o 466 151 26 .WMHOM ..m~ .a. mæ.m|mm.« _.mm mmm .owofi N* mm .m. om.m _^m« .av o@.N .mmcfi _mWHH .OQNH .wmwwwmmv |u°HA~mu.mmu |°H.~ ..m@H _s. m@.H|m°.H .cwwfi .qßwfl .ofißfi oH~|æ°~ w ..Nmmuw .mm .». mm.° _°mm~ .°~m~ .omqm . .umwuø .mfl .w. @m.ß ..mH _a. m«.@|ßo.@ ..=H .av ~«.m |mH.m ..mm .a. mm.«|wæ.m ..m~ .a. m>.m|æ«.m .^mm äawm _om°H ^@=H=Hwu w N m mm _m. «~.m ..m« .av mm.~ _mwoH .mmfifi .owmfi _|ww@=wwv nu A muv mo |@Q.~ .^m@ .av mæ.H|ßo.H .owqfi .awwfl .°~>H °Hw|m°~ w .^Nmmuw .mm .p. mw.° _omæ~ .cwmw .omqm Aummnn _mH .v. «o.w ..mH .e. °«.@ |Ho.@ _.mm .a. mm.m|mo.m .Amm _e. @m.«|w@.m ..m~ _a. @æ.m|æ«.m ..mm _m. mwm _o@°H Amcflnfiwu oß æN.m ..m@ _e. wm.~|m@.H _mwQH .oßflfi .QQNH |~w6=wwv |uß.~mu.muumo>.~mo.mmu _.m- _a. mæ.H|No.H .omwfi .omwfl .ofißfi m-|Q- w ..~mmnw .mm .». mm.o .omæm _o~m~ .om«m ^.w@»o«v m Hfiwnma 466 151 27 cmwnflflmnnm mw©mm>m :mv mm ppm www »mmmo«^H>@waoHp|N.|.m|=fl@H~ø|m\H>øm|o|.m|Hxøwø |.Nzno5Hm|m muwfiomfl www nmwfl uumm mëäøm mm müwøxm Qmmcficuummäø NK umuwæfl HK ".Efi< mm Aflmwuw .mfi .@. oH.@ ..mH .e. ««.@|mo.w ..mH .a. @«.m|mH.m _.mm _a. m«.«|mæ.m ..m~ .æ. m~.m|m«.m .^mm .m. @~.m ..m« _a. «m.~ _>ø.~ ..m- _a. m>.H|o°.H ..~mmun .mm .». mæ.° fwwm .mmofi .mwofi _owHH .mwwfi .°w«~ _@ßwH .ofißfi .°m@~ _°~m~ _o~«m ^m:fi=~wø uumwcwmv @H~|-~ N* |o~H.~mu.mmu .nmwnw .md .ø. wo.w _.m~ _e. æ«.@|æo.@ ..mH .a. «m.m |°~.m .Amm .a. mm.«|mm.m ^.w@»o«V m Hfiwnma n WUZHÖW. _ .Nmouo .mä .o. ø>.ß ..mH .a. o«.o|oo.@ ..mH ~a. om.« |>m.« _.=m .ao >m.«|No.« ..m~ .e. m>.m|om.m .Amm oßm .mwofi .m-fi fimcflcfiwo 28 466 151 op .mo m~.m ..m« .a. æo.~ .mowfi .oomfl .owqfi lowocomo |uoH.~mo.~mo |o~.~ ..mom .ao mw.H|mQ.H .oßofi .ofißfi .owßfl m-|mH~ k ..~mmuw .mm .oo m@.o .°mm~ .CNQN .omwm woHm>|@ .wo Åflnmnoomooumfluooo mzz H|su .umm. mfi .u°..mem Hm muænuzu nwmmzmcmmw mxmflfimvflmæm mcficwfiwm AW n_v a* o ¶|o~mo~mw%%.mmo. o o z o oflm T Jm o .4w|flwummH 466 151 29 a WUIHÛQH Aumwnn .mfl .ø. m>.> ..mH _a. o«.w|«o.@ ..m~ .ev >«.m |mH.m ..m« .e. ~m.«|>m.« ; ^@=fi=H@w vw .Amm .s. >m.v|m°.« ..m~ oßm .øæøw .mwflfl |~w@:wwv |uß^~mu.munmu>.~mo.m:u .a. °w.m|om.m .Anm _m. _mw~H .mmww _o@«H o-|@H~ w m~.m .Amon .a. o>.~|«=.H .oßwfl .øfiwfi .°~>~ ..~mmun .mm .». mæ.Q .ommw .owmw .omqm Aumwnn .mfi .u. om.ß ..mH .ev Q«.@|~°.w ..m~ .av >m.« |mm.«...mm .a. mm.«|~ø.« . ..m~ .av mw.m|~m.m .^mm omw .omofi .m=fl=~wø ww .a. @~.m ..m« .a. o>.~ .°m~H .mwwfi _mmmH |~ww=wmV |uoH.~mu.mmu |°H.N ..m@H _a. m@.H|mo.~ _Q@«H .oßwfi .ofißfi mmH|>mH @ ..Nmmnn .mm .». mm.o _Qmæ~ .ommw .omwm ^.wu»owv w Hflwnma 30 466 151 ußuwws HK “.E:< .Nmwun .md .u. ~ß.ß ..mH .a. wm.@|~@.@ ..mH .a. mm.« |@m.q _^mm .sv @m.«|mQ.< Awnficfiww Hß ..m~ .ev Hw.m|~m.m ..mm oßm .mwofl _m«~H |»ww=wmv |u«H.~mo.mmu .mv æ~.m ..m« .sv oß.~ .m@~H _owmH .øwwfl -~|wH~ k |oH.~ ..m@~ .a. m@.H|m°.H .oßwfi .QHNH .owßfi _^~mmun _mm _»v mm.o .ommw .QNQN .omvm ^.wp~ou. w Hfiwnms 466 151 31 Exempel 2 5-fluor-2'-deoxi-3'-O-palmitoyl14Luridin-5'-/2-(4-dimetyl- aminopyridinio)etyl/-fosfathydrat I 5 ml toluen upplöstes 0,27 g 5-fluor-2'-deoxi-3'-O-palmi- tolyl7ß-uridin-5'-(2-brometyl)-fosfat och 0,2 g 4-dimetyl- aminopyridin sattes till den erhållna lösningen, varefter den erhållna blandningen omsattes vid 70OC i 4 timmar. Där- efter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden upplöstes i 20 ml av ett blandat lösningsmedel av kloroform och metanol (lzl, beräknat på volymen) och den erhållna lösningen tvätta- des i tur och ordning med 5 ml utspädd saltsyra och 5 ml vatten. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200, eluerings- medel: kloroform:metanol:vatten = 65:25:l-2, beräknat på volymen) och gav 0,12 g vitt amorft 5-fluor-2'-deoxi-3'- O-palmitoylwßïuridin-5'-/2-(4-dimetylaminopyridinio)-etyl/- fosfat~hydrat (utbyte.4l %).
Smältpunkt: 210-2l5°C (söndelning).
IR (xßr) cm'1= 3400, 2910, 2040, 1710, 1640, 1560, 1450, 1240, 1170, 1080, 1050, 820 NMR (cDc13) a-värae; 0.88 (t, 3H, J=5Hz), 1.04-1.87 (m, 26H), 2.06-2.55 (m, 4H), 3.24 (S, 6H), 3.60-3.89 (m, %H), 3.96-4.51 (m, 78): 5.16-5.44 (m, 1H), 6.08-6.41 (m, lH), 6.81 (d, 2H, J=7Hz), 7.86-8.26 (m, 3H) 466 151 32 Exempel 3 5-fluor-2'-deoxi-5'-hexanoyl1áFuridin-3'-(2-trimetylammonio- etyl)fosfat-hydrat' Samma förfarande som i exempel l (2) upprepades med använd- ning av 0,85 g 5-fluor-2'-deoxi-5'-O-hexanoylwá-uridin-3'- (2-brometyl)-fosfat och 20 ml vattenfri trimetylamin och toluenen avlägsnades genom destillation under reducerat tryck.
Därefter extraherades den så erhållna återstoden med 20 ml n-butanol och extraktet tvättades därefter med 10 ml vatten och renades därefter genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroformzmetanolzvatten = 65:25:4, beräknat på volymen) och gav 0,57 g vitt, amorft 5-fluor-2'- deoxi-5'-O-hexanoylwø-uridin-3'-(2-trimetylammonioetyl)-fos- fat-hydrat (utbyte 67 %). smä1tpunkt= 177-1so°c.
IR (xsr) cm'1= 3420, 2950, 2860, 2790, 1710, 1660, 1470, 1395,' 1355, 1240, 11a0,.10s5, W 970 NMR (CDCI3 : CD3OD = 2 : l) 6-värde: 0.89 (t, sn, J=sHz), 1.05-1.80 (m, sn), 2.08-2.65 (m, 4H), 3.28 (s, 9H), 3.48-3.85 (m, za), 4.02-4.55 (m, sn), 4-55-4-97 (m, ln), 6.02-6.40 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J=sHz) Exemgel 4 5-fluor-2'-deoxi-5'-O-palmitoylvß-uridin-3'-/2-(2H-l,2,4- triazol-l-io)etyl/-fosfat'hydrat I 5 ml toluen upplöstes 0,27 g 5-fluor-2'-deoxi-5'-O-palmitoyl- 76-ur1din-3'-(2-brometyi)-fosfat och 0,11 g 1,2,4-triazol sattes till den erhållna lösningen varefter den erhållna wblandningen fick reagera vid 70°C i 8 timmar. Därefter av- 466 151 33 lägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden upplöstes i 20 ml av ett blandat lösningsmedel av kloroform och metanol (l:l, beräknat på volymen) och den erhållna lösningen tvättades i tur och ordning med 5 ml utspädd saltsyra och 5 ml vatten. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna resten renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroformzmetanol: vatten = 65:25:l-4, beräknat på volymen) och gav 0,17 g vitt, amorft 5-fluor-2'-deoxi-5'-O-palmitoylvÖ-uridin-3'-/2-(2H- -l,2,4-triazol-l-io)etyl/-fosfat-hydrat (utbyte 64 %). smä1tpunkt= 185-1ss°c.
IR (KBI) cm_l: 3430, 2920, 2850, 1720, 1700, 1660, 1455, 1350, 1260, 1240, 1200, 1090, 1055, 1005, 930 NMR (CDCI3 : CD3OD = 2 ; 1) 3-värde: Û~89 ft, 3H,”J=5HZ1Ü:l;03~l;80w(m3;26H), =,~ ' 2.05-2.62 (m, 4H), 3.84-5.08 (m, BH), 5.95-6.38 (m, lH), 7.71 (d, lH, J=6Hz), 9.07-9.42 (bs, 2H) Exemgel 5 5~fluor-2'-deoxi-5'-O-palmitoyl1ÅFuridin-3'-/2-(2-hydroxi- etyldimetylammonio)etyl/-fosfat-hydrat I 5 ml toluen löstes 0,27 g 5-fluor-2'-deoxi-5'-O-palmitoyl- 73-uridin-3'-(2-brometyl)-fosfat och 0,14 g N,N-dimetyl- etanolamin sattes till den erhållna lösningen, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 70oC i 2 timmar.
Därefter behandlades reaktionsblandningen och renades på 466 151 34 samma sätt som i exempel 4 och gav 0,10 g vitt, amorft 5- fluor-2'-deoxi-5'-O-palmitoyl74-uridin-3'-/2-(2-hydroxietyl- dimetylammonio)etyl/-fosfat'hydrat (utbyte 36 %) Smältpunkt: 220-223°C (sönderdelning).
IR (xsr) cm'l= 3420, 2920, zsso, 1710, 1670, 1460, 1355, 1260, 1240, 1070, 1005, 965 NMR (CDC13 : CD3OD = 2 : l) 6-värde: 0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.03-1.85 (m, 26H), 2.10-2.60 (m, 4H), 3.26 (S, 6H)f 3.45-4.98 (m, l2H), 6.00-6.38 (m, lH)f 7.70 (d, 1H, J=6HZ) Exempel 6 5-fluor-2'-deoxi-5'-O-palmitoyl76-uridin-3'-/2-/4-(4-metyl)- morfolinio/etyl/-fosfat-hydrat I 5 ml toluen upplöstes 0,27 g 5-fluor-2'-deoxi-5'-O-palmi- toyl7@-uridin-3'-(2-brometyl)-fosfat och 0,40 g N-metylmorfo- lin sattes till den erhållna lösningen varefter den erhållna blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 3 dagar. Där- efter behandlades reaktionsblandningen och renádes på samma sätt som i exempel 4 och gav 0,071 g vitt, amorft 5-fluor- -2'-deoxi-5'-O-palmitoyl76-uridin~3'-/2-/4-(4-metyl)-morfo- linio/etyl/-fosfatfhydrat (utbyte 25 %).
Smältpunkt: 217-220oC (sönderdelning).
IR (xßr) cm'l= 3400, 2920, 2950, 1720, 1700, 1660, 1460, 1350. 1260, 1240, 1120, 1080, 1060, 1000, 960 466 151 35 NMR (CDCI3 : CD3OD = 2 : l) 6-värde: 0.89 (t, 3H, J=5HZ), 1.03-1.85 (m, 26H), 2.10-2.66 (m, 4H), 3.34 (S, 3H), 3.40-4.50 (m, l5H), 4.55-4.98 (m, lH), 6.02-6.41 (m, lH), 7.73 (d, lH, J=6Hz) Exempel 7 - 5-fluor-2'-deoxi-5'-O~palmitoyl7§-uridin-3'-/2-(l-pyrazolyl)- etyl/-fosfat-hydrat I 5 ml toluen upplöstes 0,27 g 5-fluor-2'-deoxi-5'-O-palmi- toyl74-uridin-3'-(2-brometyl)-fosfat och 0,27 g pyrazol sattes till den erhållna lösningen, varefter den erhållna blandningen fick reagera vid 7OOC i 8 timmar. Därefter av- lägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden upplöstes i 20 ml av ett blandat lösningsmedel av kloroform och metanol (lzl, beräknat på.volymenW, varefter den erhållna lösningen tvätta- des i tur och ordning med 5 ml utspädd saltsyra och 5 ml vatten. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi (Wako Silica Gel C-200, elueringsmedel: kloroformzmetanol = 20:l-l0:l, beräknat på volymen) och gav 0,18 g vitt, amorft 5-fluor-2'-deoxi-5'-O-palmitoyl76-uridin- -3'-/2-(1-pyrazolyl)etyl/-fosfat'hydrat (utbyte 68 %). smä1tpunkt= 78-a2°c. l IR (xsr) cm' = 3410, 2920, 2950, 1710, 1670, 1460, 1355, 1265, 1250, 1190, 1120, 1090, 1050, 1010, 950 NMR (CDCI3 : CD3OD = 2 : 1) 6-värde: 0.09 (t, sn, J=5nz), 1.03-1.65 (m, 26H), 2.05-2.60 (m, 4H), 3.90-4.95 (m, 8H), --~-»~~~-- 5.92-6.42 (m, 2H), 7.43-7.08 (m, an). -- 466 151 36 W"” Preparatexempel l 500 ml av en vattenlösning (0,2 % vikt/volym) 5-fluor-2'- deoxi-3'-O-oleoyl76-uridin-5'-(2-trimetylammonioetyl)- fosfat'hydrat sterilfiltrerades och det så erhållna filtratet uppdelades och hälldes i flaskor med 20 ml volym i en mängd av 12,5 ml/flaska och frystorkades därefter på konventionellt sätt och gav 4000 flaskor med vit, frystorkad produkt (25 mg/ flaska).
Pregaratexemgel 2 500 ml av en vattenlösning (0,4 % vikt/volym) av 5-fluor-2'- deoxi-5'-hexanoylwß-uridin-3'-(2-trimetylammonioetyl)-fosfat- hydrat sterilfiltrerades och det så erhållna filtratet uppdelades och hälldes i flaskor med 20 ml volym i en mängd av l2,5 ml/flaska och frystorkades därefter på konventionellt sätt och gav 2000 flaskor med vit, frystorkad produkt (50 mg/ flaska). ñ...__íí...__.....___
Claims (17)
1. l. 5-Fluor-2'-deoxiuridin-derivat åskådliggjort av den allmänna formeln (I) eller ett hydrat eller salt därav: Ä a [11 k ä n n e t e c k n a t därav, att Rl och R2 är olika och vari den ena betecknar en Cl_3O-alifatisk karboxylsyrarest och den andra betecknar en grupp som åskådliggöres med formeln: vari R3 betecknar en oxidogrupp eller en hydroxylgrupp, A be- tecknar en Cl_5-alkylengrupp och R4 betecknar en tri-Cl_4- alkylammonio-, pyridinio-, 4-metylmorfolinio-, 2H-l,2,4-tri- azol-l-io- eller l-pyrazolyl-grupp som kan vara substituerad med en hydroxyl-, Cl_4-alkyl- eller di-Cl_4-alkylamino-grupp.
2. 5-Fluor-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att Rl är en grupp som åskådliggöres av formeln 466 151 35' vari A har samma betydelse som i patentkravet l, R3 är en oxidogrupp och R4 är en tri-Cl_4-alkylammonio-, pyridinio-, 4-metylmorfolino- eller 2H-1,2,4-triazol-l-io-grupp, som kan vara substituerad med en hydroxyl-, Cl_4-alkyl- eller di-Cl_4- alkylamino-grupp; och R2 är en Cl_3O-alifatisk karboxylsyra- rest.
3. 5-fluor-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att A är en etylengrupp.
4. 5-fluor-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet 2 eller 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att R4 är en tri-Cl_4-alkylammoniogrupp.
5. 5-fluor-2'-deoxíuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att R4 är en trimetylammoniogrupp.
6. 5-fluor-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet:2, 3, 4 eller 5, k.äin nre t e.c.k+, n a t därav, att R2 är en C6_l8-alifatisk karboxylsyrarest.
7. 5-fluor-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att Rl är en Cl_30-alifatisk karboxylsyrarest och R2 är en grupp som åskådliggöres med formeln: vari R3, R4 och A har den i patentkravet l angivna betydelsen.
8. 5-fluor-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patenktravet 7, k ä n n e t e c k n a t därav, att A är en etylengrupp.
9. 5-fluor-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet 7 eller 8, k ä n n e t e c k n a t därav, att R4 är en tri-Cl_4-alkylammoniogrupp. 37 466 151
10. l0. 5-fluor-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet 9, k ä n n e t e c k n a t därav, att R4 är en trimetylammoniogrupp.
11. ll. 5-fluor-2'-deoxíuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patenktravet 7, 8, 9 eller 10, k ä n n e t e c k- n a t därav, att Rl är en C6_l8-alifatisk karboxylsyrarest.
12. l2. 5-fluor-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att derivatet är 5-fluor-2'-deoxi-3'-O-stearoylql-uridin-5'- (2-trimetylammonioetyl)-fosfat.
13. l3. 5-fluør-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att derivatet är 5-fluor-2'-deoxi-3'-O-oleoyljá-uridin-5'-(2- trimetylammonioetyl)-fosfat.
14. 5-fluor-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att derivatet är 5-fluor-2'-deoxi*5'-O~oleyl;ß-uridin-3'- (2-trimetylammonioetyl)-fosfat.
15. 5-fluor-2'-deoxiuridin-derivat eller ett hydrat eller salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att derivatet är 5-fluor-2'-deoxi-5'-O-hexanoyljßkuridin-3'- -(2-trimetylammonioetyl)-fosfat,
16. Förfarande för framställning av ett 5-fluor-2'-deoxi- uridinderivat som åskådliggöres med den allmänna formeln (I) eller ett hydrat eller salt därav: 466 151 40 O HN F Rlg 04;\\N 1. [I] O OR2 vari Rl och R2 är olika och varvid den ena betecknar en C alifatisk karboxylsyrarest och den andra betecknar en grupp som åskådliggöres av formeln: vari R3 betecknar en oxidogrupp eller en hydroxylgrupp; A betecknar en Cl_5-alkylengrupp; och R4 betecknar en tri-Cl_4- alkylammoniofl, pyridinïo-,êëëmetylmofifolinioffr2H:lm2,4øtri-r azol-l-io- eller l-pyrazolyl-grupp, som kan vara substitue- rad med en hydroxyl-, Cl_4-alkyl- eller di-Cl_4-alkylamino- grupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening som åskådliggöres av den allmänna formeln (V) eller (VI) eller ett salt därav: 0 o Å HN F O /l\\ 5 0 N O N R 0 x-A-o-P-o 16 o R <1? x-Aro-ï-0 CRS R6 (V) (VI) 1-30' 466 151 fi! vari R5 betecknar en Cl_30-alifatisk karboxylsyrarest; R6 be- tecknar en halogenatom eller en skyddad eller oskyddad hyd- roxylgruppï A är en Cl_5-alkylengrupp; och X är en halogenatom eller en arensulfonyloxigrupp, med en tertiär Cl_4-alkylamin-, pyridin-, 4-metylmorfolin-, triazol- eller pyrazolgrupp, som kan vara substituerad med en hydroxyl-, Cl_4-alkyl- eller di-Cl_4-al- kylaminogrupp, eller ett salt därav.
17. l7. Anti-tumörmedel innehållande ett 5-fluor-2'-deoxiuridin- derivat som åskådliggöres av den allmänna formeln (I) eller ett hydrat eller salt därav: O OÉLN F o _Ro OR2 vari Rl och R2 är olika och vari den ena betecknar en Cl_3O- alifatisk karboxylsyrarest och den andra betecknar en grupp som åskådliggöres med formeln: vari R3 betecknar en oxidogrupp eller en hydroxylgrupp; A be- tecknar en Cl_5-alkylengrupp; och R4 betecknar en tri-Cl_4- alkylammonio-, pyridinio-, 4-metylmorfolinio-, 2H-l,2,4-tri- azol-l-io- eller l-pyrazolyl-grupp, som kan vara substituerad med en hydroxyl-, Cl_4-alkyl- eller di-Cl_4-alkylaminogrupp, tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21052584A JPS6191196A (ja) | 1984-10-09 | 1984-10-09 | 新規な５―フルオロ―２´―デオキシウリジン―５´―ホスフェート誘導体およびその塩並びにそれらを含有する抗腫瘍剤 |
| JP919285A JPH0655755B2 (ja) | 1985-01-23 | 1985-01-23 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8504657D0 SE8504657D0 (sv) | 1985-10-08 |
| SE8504657L SE8504657L (sv) | 1986-04-10 |
| SE466151B true SE466151B (sv) | 1992-01-07 |
Family
ID=26343875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8504657A SE466151B (sv) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | Nya 5-fluor-2'-deoxiuridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och antitumoermedel innehaallande dessa |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4684631A (sv) |
| BE (1) | BE903389A (sv) |
| CH (1) | CH670091A5 (sv) |
| DE (1) | DE3535766A1 (sv) |
| DK (1) | DK166830B1 (sv) |
| FR (1) | FR2571374B1 (sv) |
| GB (1) | GB2166740B (sv) |
| NL (1) | NL8502739A (sv) |
| SE (1) | SE466151B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684631A (en) * | 1984-10-09 | 1987-08-04 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel 5-fluoro-2-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same |
| JPS61189215A (ja) * | 1985-02-18 | 1986-08-22 | Teijin Ltd | ５−フルオロ−２′−デオキシウリジンエステル類の油状医薬組成物 |
| AU610344B2 (en) * | 1988-02-29 | 1991-05-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
| GB2260319B (en) | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
| GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| WO2007130783A2 (en) | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
| US20130018006A1 (en) * | 2011-07-14 | 2013-01-17 | Stephen King | Atheroscleroclastic Bioceutical Formulations |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR767195A (fr) * | 1934-01-17 | 1934-07-12 | Batteuse centrifuge | |
| JPS457056Y1 (sv) * | 1968-07-31 | 1970-04-07 | ||
| BE767195A (en) * | 1970-05-30 | 1971-11-16 | Soc D Etudes Prod Chimique | Betaine inosinate, uridylate and cytidylate, hepatoprotective agents |
| JPS4886869A (sv) * | 1972-02-23 | 1973-11-15 | ||
| JPS57128699A (en) * | 1981-02-03 | 1982-08-10 | Tokyo Kinzoku Kogyo Kk | 5-fluorouracil derivative and its medical composition |
| EP0081386B1 (en) * | 1981-12-09 | 1985-05-29 | Teijin Limited | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof |
| JPS5993096A (ja) * | 1982-11-19 | 1984-05-29 | Teijin Ltd | ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体及びその製造法 |
| US4684631A (en) * | 1984-10-09 | 1987-08-04 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel 5-fluoro-2-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same |
-
1985
- 1985-09-30 US US06/781,988 patent/US4684631A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-02 GB GB08524309A patent/GB2166740B/en not_active Expired
- 1985-10-07 DE DE19853535766 patent/DE3535766A1/de not_active Ceased
- 1985-10-08 NL NL8502739A patent/NL8502739A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-10-08 SE SE8504657A patent/SE466151B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 DK DK457985A patent/DK166830B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 CH CH4339/85A patent/CH670091A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 BE BE0/215692A patent/BE903389A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-08 FR FR8514854A patent/FR2571374B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-05-18 US US07/050,559 patent/US4740503A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE903389A (fr) | 1986-04-08 |
| GB8524309D0 (en) | 1985-11-06 |
| NL8502739A (nl) | 1986-05-01 |
| GB2166740B (en) | 1987-11-18 |
| US4740503A (en) | 1988-04-26 |
| SE8504657D0 (sv) | 1985-10-08 |
| DK457985A (da) | 1986-04-10 |
| GB2166740A (en) | 1986-05-14 |
| US4684631A (en) | 1987-08-04 |
| FR2571374B1 (fr) | 1988-09-09 |
| DK457985D0 (da) | 1985-10-08 |
| SE8504657L (sv) | 1986-04-10 |
| DK166830B1 (da) | 1993-07-19 |
| FR2571374A1 (fr) | 1986-04-11 |
| CH670091A5 (sv) | 1989-05-12 |
| DE3535766A1 (de) | 1986-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100555970B1 (ko) | 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법 | |
| US4816582A (en) | Antimicrobial 2-oxo-1-azetidinesulphonic acids | |
| HU182023B (en) | Process for producing hydroxy-amino-hydrocarbon-phosphonoic acid derivatives | |
| AU2021221912A1 (en) | Sialic acid derivatives | |
| SE466151B (sv) | Nya 5-fluor-2'-deoxiuridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och antitumoermedel innehaallande dessa | |
| US5650428A (en) | Arylsulfonamide derivative and pharmaceutical compositions and use thereof | |
| KR100337053B1 (ko) | 티올화합물 | |
| EP0031388B1 (en) | Process for preparing imidazole derivatives | |
| JPH0655755B2 (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
| US4481196A (en) | Glycoside phosphate derivatives, pharmaceutical composition of the same and method of use | |
| EP0071892B1 (en) | Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| US4055572A (en) | Process for the production of 3-hydroxy-1,2,4-triazole derivatives | |
| US7232914B2 (en) | Sphingomyelin analogues and a process for preparation thereof | |
| US5149857A (en) | Process for production of sulfonium compounds | |
| US4459407A (en) | 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivatives and salts thereof | |
| IT8247729A1 (it) | Derivati della piperazina, procedimento per produrli ed agenti carcinostatici che li contengono | |
| CZ318590A3 (cs) | Analogy lipidu A s imunopodněcující a antitumorovou aktivitou, farmaceutický prostředek je obsahující a způsob jejich přípravy | |
| WO2019146113A1 (en) | Process for production of 2-chloro-4-nitroimidazole derivatives | |
| SE453194B (sv) | Rifamycinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa | |
| JPH0153879B2 (sv) | ||
| HU189190B (en) | Process for preparing benzylalcohole derivatives | |
| US4924001A (en) | Process for preparing 5-cyano-4, 5-dihydro-3,4-dicarboxypyrazole derivatives | |
| AU2013201061B2 (en) | Methods for synthesizing molybdopterin precursor z derivatives | |
| EP0254590A2 (en) | Aryl-di(thio)ether derivatives as antitumoral pharmaceutical compounds | |
| DK162603B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af beta-lactam-antibiotica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8504657-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8504657-1 Format of ref document f/p: F |