TW202317543A - 表皮生長因子受體抑制劑之鹽與晶型 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示由下列結構式表示之化合物(I)之各種鹽及多形體型式，及其對應醫藥組合物。

Description

表皮生長因子受體抑制劑之鹽與晶型
表皮生長因子受體(EGFR)為erbB受體家族之成員，該家族包含跨膜蛋白酪胺酸激酶受體。藉由結合至配位體，諸如表皮生長因子(EGF)，EGFR能在細胞膜上形成同二聚體或與erbB家族之其他成員。此等二聚體之形成通常造成酪胺酸磷酸化，及可導致各種下游細胞路徑(包括細胞增殖、生存及抗細胞凋亡)之活化或改變。因為此細胞功能，EGFR信號傳導之病症，包括EGFR或其配位體之表現增加及EGFR基因或蛋白質之缺失或突變可活化細胞生長或減輕正常細胞凋亡機理及路徑，腫瘤細胞生長及增殖之傳統標誌。例如，於非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤中通常見到EGFR突變或缺失。
於NSCLC腫瘤中見到之兩種最頻繁EGFR改變為1)外顯子19之短框架內缺失(del19)及2) L858R，外顯子21之單錯義突變(Cancer Discovery 2016 6(6) 601)。此等兩種改變造成配位體獨立性EGFR活化及被稱作EGFR突變體NSCLC之原發性或活化突變(EGFR M+)。臨床經驗顯示，利用EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)及奧希替尼(osimertinib)一線(1L)治療之EGFR M+ NSCLC患者之客觀反應率為約60至85%(ORR) ( Lancet Oncol. 2010，第11卷，121； Lancet Oncol. 2016，第17卷，577；N. Engl. J. Med. 2017年11月18日Doi:10.1056/NEJMoa1713137； Lancet Oncol. 2011，第12卷，735)。此等發現顯示，EGFR突變體NSCLC腫瘤依賴於突變之EGFR之致癌活性及del19及L858R為此疾病之致癌突變，其驗證此等為許多形式之NSCLC之藥物標靶及生物標誌物。
然而，於利用第一代(厄洛替尼及吉非替尼)及第二代(阿法替尼) EGFR TKI治療平均10至12月後，於幾乎所有NSCLC患者中觀察到對此等小分子抑制劑之抗性( Lancet Oncol. 2010年2月；11(2):121-8.； Lancet Oncol. 2016年5月；17(5):577-89； Lancet Oncol. 2011年8月；12(8):735-42)。最常見抗性機制為二次EGFR突變，T790M之發展，其於進行第一代及第二代EGFR抑制劑之患者之50%至70%中發生(Blakely等人，Cancer Discov; 2012, 2(10); 872-5；Kobayashi等人，Cancer Res 2005; 65: (16))。此二次突變降低藥物與標靶之親和力，從而產生藥物抗性，及導致腫瘤復發或疾病進展。
由於T790M突變的盛行，許多公司試圖開發治療具有藥物抗性突變體之患者的新穎小分子EGFR抑制劑。例如，已開發奧希替尼(Tagrisso ®)，第三代EGFR TKI來治療NSCLC患者，若癌細胞對於編碼EGFR之基因中原發性EGFR突變del19或L858R陽性，具有或不具有T790M突變。雖然第三代EGFR TKI奧希替尼已顯示對NSCLC患者之功效，但是不幸地藉由EGFR中之外顯子20 C797突變(通常C797S)介導之抗性通常於約10個月內發展( European Journal of Medicinal Chemistry2017，第142卷：32-47)及佔奧希替尼抗性病例之大多數( Cancer Letters2016，第385卷：51-54)。EGFR del19/L858R T790M C797S順式突變體激酶變異體通常於二線(2L)患者中於利用奧希替尼治療後出現及通常被稱作「三重突變體」EGFR及其不再可藉由第一代、第二代或第三代EGFR抑制劑來抑制。
無批准之EGFR TKI可抑制三重突變體變異體。因此，存在對開發新穎EGFR抑制劑之需求，該等抑制劑可以高選擇性抑制具有三重突變體del19/L858R T790M C797S之EGFR突變體，同時對野生型EGFR不具有活性或具有低活性。除了治療EGFR之突變體形式(針對其不存在目前療法)外，此等選擇性EGFR抑制劑可能更適宜作為特別用於治療癌症之治療劑，這是由於與野生型EGFR抑制相關聯之毒理學(腹瀉、皮疹)之減少。
PCT專利申請案第PCT/US20/66629號(其全部教示係以引用的方式併入本文中)揭示可用於治療各種癌症(諸如NSCLC)之「三重突變體」EGFR之抑制劑。以下顯示PCT專利申請案第PCT/US20/66629號中所揭示之抑制劑中之一者(本文中稱作「化合物(I)」)之結構：
Figure 02_image003
化合物(I)
存在對開發化合物(I)之新穎鹽型式及/或固體型式之需求，該等型式適用於大規模製造及商業化。
本發明係關於i)化合物(I)之新穎醫藥上可接受之鹽(例如，1:0.5化合物(I)半琥珀酸鹽，1:0.5化合物(I)半戊二酸鹽，1:1化合物(I)富馬酸鹽)，包含對應固體型式；及ii)化合物(I)之游離鹼之新穎固體型式(下文中統稱為「本發明之鹽或固體型式」)。
指定「1:0.5」為化合物(I)與酸(琥珀酸或戊二酸)之間之莫耳比率，及指定「1:1」為化合物(I)與酸(富馬酸)之間之莫耳比率。
於一個態樣中，本發明提供化合物(I)之琥珀酸鹽，其中化合物(I)與琥珀酸之間之莫耳比率為1:0.5。如上所指定，本文中亦將此鹽稱作「1:0.5化合物(I)半琥珀酸鹽」。
於另一態樣中，本發明提供化合物(I)之戊二酸鹽，其中化合物(I)與戊二酸之間之莫耳比率為1:0.5。如上所指定，本文中亦將此鹽稱作「1:0.5化合物(I)半戊二酸鹽」。
於另一態樣中，本發明提供化合物(I)之富馬酸鹽，其中化合物(I)與富馬酸之間之莫耳比率為1:1。如上所指定，本文中亦將此鹽稱作「1:1化合物(I)富馬酸鹽」。
於另一態樣中，本發明提供化合物(I)之游離鹼之第一多形體物。本文中亦將此第一多形體物稱作「化合物(I)游離鹼型式A」。
於另一態樣中，本發明提供化合物(I)之游離鹼之第二多形體物。本文中亦將此第二多形體物稱作「化合物(I)游離鹼型式B」。
於另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含1:0.5化合物(I)半琥珀酸鹽、1:0.5化合物(I)半戊二酸鹽、1:1化合物(I)富馬酸鹽、化合物(I)游離鹼型式A或化合物(I)游離鹼型式B，及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明提供一種治療或改善個體之癌症之方法，其包括向有需要個體投與醫藥上有效量之本文中所揭示之鹽或游離鹼型式或對應醫藥組合物。於一些態樣中，經治療或改善之癌症為非小細胞肺癌。
本發明亦提供一種抑制個體之異常EGFR活性之方法，其包括向有需要個體投與醫藥上有效量之本文中所揭示之鹽或游離鹼或對應醫藥組合物。
本發明提供一種抑制EGFR之各種突變形式，包含具有選自由L858R、T790M、C797S及其組合組成之群之胺基酸修飾之EGFR酶的方法。
相關申請案之交互參照 本申請案主張2021年6月23日申請之美國臨時申請案第63/214,089號之優先權。上述申請案之全部內容係以引用的方式併入本文中。
本發明係關於化合物(I)之琥珀酸鹽(即，1:0.5半琥珀酸鹽)、化合物(I)之戊二酸鹽(即，1:0.5半戊二酸鹽)、化合物(I)之富馬酸鹽(即，1:1富馬酸鹽)、化合物(I)之游離鹼型式A及化合物(I)之游離鹼型式B。
如本文中所用，「結晶」係指具有晶體結構之固體，其中個別分子具有高度均勻規則三維構型。
於一些實施例中，針對本文中所揭示之化合物(I)鹽或游離鹼之晶型，至少特定重量%之1:0.5或1:1化合物(I)鹽或游離鹼係呈特定晶型。特定重量%包括85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%，或70重量%至75重量%、75重量%至80重量%、80重量%至85重量%、85重量%至90重量%、90重量%至95重量%、95重量%至100重量%、70至80重量%、80至90重量%、90至100重量%之重量%之化合物(I)鹽或游離鹼係呈特定晶型。應瞭解，此等值及範圍之間之所有值及範圍意欲由本發明包含。
當將結晶化合物(I)鹽或游離鹼定義為指定百分比之化合物(I)鹽或游離鹼之一種特定晶體型式時，其餘部分由非指定之一或多種特定型式之非晶型形式及/或晶體型式組成。特定晶型之實例包括1:0.5化合物(I)半琥珀酸鹽型式C、1:0.5化合物(I)半戊二酸鹽型式D、1:1化合物(I)富馬酸鹽型式E、化合物(I)游離鹼型式A及化合物(I)游離鹼型式B，其各者藉由如本文中所討論之一或多種性質表徵。
化合物(I)具有4個對掌性中心。本文中所揭示之呈鹽及游離鹼多形體之化合物(I)相對於其他立體異構體為至少80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%純，即，立體異構體之重量與所有立體異構體之重量之比率。
本文中所揭示之結晶化合物(I)鹽展示具有對應於2θ之角峰位置之尖峰及平坦基線之強的獨特XRPD圖，指示為高度結晶物質(例如，參見圖1)。
如本文中所用，當兩個繞射圖中之信號之至少90% (諸如至少95%、至少98%或至少99%)為相同± 0.2 °2θ時，X-射線粉末繞射圖「與[特定]圖之X-射線粉末繞射圖實質上相似」。於確定「實質相似性」中，一般技術者應瞭解，可存在XRPD繞射圖中之強度及/或信號位置之變化，甚至針對相同晶型。因此，一般技術者應瞭解，XRPD繞射圖中之信號最大值(本文中提及單位º2θ)一般意指報告為報告值之±0.2 °2θ之值，以上討論之技術公認之變化。
化合物 (I) 之琥珀酸鹽於一些實施例中，本發明提供由下列結構式表示之化合物(I)之琥珀酸鹽：
Figure 02_image002
(I)， 且其中化合物(I)與琥珀酸之間之莫耳比率為1:0.5。
於一些實施例中，該琥珀酸鹽係結晶。
於一些實施例中，1:0.5化合物(I)半琥珀酸鹽為藉由包含在4.5°、9.3°及15.3° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵之晶型C。於一些實施例中，型式C藉由包含選自4.5°、8.9°、9.3°、15.3°及17.8° ± 0.2 2θ之至少三個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式C藉由包含在4.5°、8.9°、9.3°、15.3°及17.8° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式C藉由包含在4.5°、8.9°、9.3°、13.0°、15.3°、16.8°、17.8°、18.1°、18.5°及22.3° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式C藉由包含在4.5°、6.7°、8.9°、9.3°、11.1°、12.3°、13.0°、14.4°、15.3°、16.3°、16.8°、17.8°、18.1°、18.5°、20.5°、22.3°及26.0°± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式C藉由與圖1實質上相似之X-射線粉末繞射圖表徵。
於一些實施例中，型式C藉由具有175 ± 2℃之起始溫度(即，熔化溫度)之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式C藉由具有176 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式C藉由具有182 ± 2℃之峰溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式C藉由具有179 ± 2℃之峰溫度之示差掃描量熱法表徵。
於一些實施例中，型式C藉由與圖2實質上相似之熱重分析(TGA)表徵。
於一些實施例中，至少90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%、99.5重量%或99.9重量%之1:0.5化合物(I)半琥珀酸鹽係呈晶型C。
化合物 (I) 之戊二酸鹽於一些實施例中，本發明提供由下列結構式表示之化合物(I)之戊二酸鹽：
Figure 02_image002
(I)， 且其中化合物(I)與戊二酸之間之莫耳比率為1:0.5。
於一些實施例中，該戊二酸鹽係結晶。
於一些實施例中，1:0.5化合物(I)半戊二酸鹽晶型D藉由包含在8.8°、16.1°及18.3° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式D藉由包含選自8.8°、14.8°、16.1°、18.3°及18.7° ± 0.2 2θ之至少三個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式D藉由包含在8.8°、14.8°、16.1°、18.3°及18.7° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式D藉由包含在7.4°、8.8°、12.3°、14.8°、16.1°、18.3°及18.7°± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式D藉由包含在6.6°、7.4°、8.8°、12.3°、12.9°、14.8°、16.1°、18.3°、18.7°、19.2°、20.0°及22.2° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式D藉由與圖4實質上相似之X-射線粉末繞射圖表徵。
於一些實施例中，型式D藉由具有142 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式D藉由具有150 ± 2℃之峰溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式D藉由具有148 ± 2℃之峰溫度之示差掃描量熱法表徵。
於一些實施例中，型式D藉由與圖5實質上相似之熱重分析(TGA)表徵。
於一些實施例中，至少90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%、99.5重量%或99.9重量%之1:0.5化合物(I)半戊二酸鹽係呈晶型D。
化合物 (I) 之富馬酸鹽於一些實施例中，本發明提供由下列結構式表示之化合物(I)之富馬酸鹽：
Figure 02_image002
(I)， 且其中化合物(I)與富馬酸之間之莫耳比率為1:1。
於一些實施例中，該富馬酸鹽係結晶。
於一些實施例中，1:1化合物(I)富馬酸鹽係呈晶型E，其藉由包含在6.3°、8.5°及14.5° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式E藉由包含選自6.3°、8.5°、9.0°、14.5°、15.7°及18.0° ± 0.2 2θ之至少三個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式E藉由包含在6.3°、8.5°、9.0°、14.5°、15.7°及18.0° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式E藉由包含在6.3°、8.5°、9.0°、12.1°、14.5°、15.7°、18.0°、19.7°、20.1°及21.9° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式E藉由包含在6.3°、8.5°、9.0°、12.1°、14.5°、15.1°、15.2°、15.4°、15.7°、18.0°、18.2°、18.9°、19.3°、19.7°、20.1°、20.6°、20.7°、21.3°及21.9° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式E藉由與圖7實質上相似之X-射線粉末繞射圖表徵。
於一些實施例中，型式E藉由具有164 ± 3℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式E藉由具有165 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式E藉由具有162 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式E藉由具有171 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。
於一些實施例中，型式E藉由與圖8實質上相似之熱重分析(TGA)表徵。
於一些實施例中，至少90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%、99.5重量%或99.9重量%之1:1化合物(I)富馬酸鹽係呈晶型E。
化合物 (I) 游離鹼型式 A於一些實施例中，本發明提供由下列結構式表示之化合物(I)之游離鹼：
Figure 02_image002
(I)， 且其中該化合物(I)之游離鹼係呈晶型A。
於一些實施例中，化合物(I)游離鹼係呈晶型A，其藉由包含在9.9°、12.1°及14.5° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式A藉由包含選自9.9°、12.1°、14.5°、15.9°及20.1° ± 0.2 2θ之至少三個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式A藉由包含在9.9°、12.1°、14.5°、15.9°及20.1° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式A藉由包含在8.0°、9.9°、11.8°、12.1°、14.5°、15.9°、19.4°、19.7°、20.1°及20.7° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式A藉由包含在6.7°、8.0°、9.9°、11.8°、12.1°、14.5°、15.9°、18.7°、19.4°、19.7°、20.1°、20.5°、20.7°、22.0°、22.8°及23.8° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式A藉由與圖10實質上相似之X-射線粉末繞射圖表徵。
於一些實施例中，型式A藉由具有198 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式A藉由具有197 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式A藉由具有202 ± 2℃之峰溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式A藉由具有199 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式A藉由具有203 ± 2℃之峰溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式A藉由具有181 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式A藉由具有188 ± 2℃之峰溫度之示差掃描量熱法表徵。
於一些實施例中，型式A藉由與圖11實質上相似之熱重分析(TGA)表徵。
於一些實施例中，至少90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%、99.5重量%或99.9重量%之化合物(I)游離鹼係呈晶型A。
化合物 (I) 游離鹼型式 B 之表徵於一些實施例中，本發明提供由下列結構式表示之化合物(I)之游離鹼：
Figure 02_image002
(I)， 且其中該化合物(I)之游離鹼係呈晶型B。
於一些實施例中，化合物(I)游離鹼係呈晶型B，其藉由包含在5.1°、12.2°、13.5°、16.6°及20.1° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式B藉由包含在5.1°、12.2°、13.5°、16.3°、16.6°、19.5°、20.1°、20.4°、21.4°、22.7°及25.2° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式B藉由包含在5.1°, 12.2°、13.5°、15.2°、16.3°、16.6°、17.9°、19.5°、20.1°、20.4°、20.7°、20.9°、21.4°、22.7°、25.2°及26.3° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。於一些實施例中，型式B藉由與圖12實質上相似之X-射線粉末繞射圖表徵。
於一些實施例中，型式B藉由具有158 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式B藉由具有159 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式B藉由具有165 ± 2℃之峰溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，型式B藉由具有166 ± 2℃之峰溫度之示差掃描量熱法表徵。
於一些實施例中，型式B藉由與圖13實質上相似之熱重分析(TGA)表徵。
於一些實施例中，至少90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%、99.5重量%或99.9重量%之化合物(I)游離鹼係呈晶型B。
非晶型化合物 (I) 之表徵於一些實施例中，本發明提供由下列結構式表示之化合物(I)之非晶型形式：
Figure 02_image002
(I)。
於一些實施例中，該非晶型形式藉由具有106 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，該非晶型形式藉由具有109 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，該非晶型形式藉由具有113 ± 2℃之峰溫度之示差掃描量熱法表徵。於一些實施例中，該非晶型形式藉由具有114 ± 2℃之峰溫度之示差掃描量熱法表徵。
於一些實施例中，該非晶型形式藉由與圖15實質上相似之X-射線粉末繞射圖表徵。
於一些實施例中，該非晶型形式藉由與圖16實質上相似之熱重分析(TGA)表徵。
於一些實施例中，至少90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%、99.5重量%或99.9重量%之化合物(I)游離鹼係呈非晶型形式。
醫藥組合物本發明之醫藥組合物(本文中亦稱作「所揭示之醫藥組合物」)包含醫藥上可接受之載劑或稀釋劑及本發明之鹽或固體型式。
本發明之一些實施例係關於醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之賦形劑或稀釋劑；及化合物(I)之琥珀酸鹽，其中化合物(I)與琥珀酸之間之莫耳比率為1:0.5。於一些實施例中，該琥珀酸鹽係結晶。於一些實施例中，該化合物(I)之琥珀酸鹽為晶型C。
本發明之一些實施例係關於醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之賦形劑或稀釋劑；及化合物(I)之戊二酸鹽，其中化合物(I)與戊二酸之間之莫耳比率為1:0.5。於一些實施例中，該戊二酸鹽係結晶。於一些實施例中，該化合物(I)之戊二酸鹽為晶型D。
本發明之一些實施例係關於醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之賦形劑或稀釋劑；及化合物(I)之富馬酸鹽，其中化合物(I)與富馬酸之間之莫耳比率為1:1。於一些實施例中，該富馬酸鹽係結晶。於一些實施例中，該化合物(I)之富馬酸鹽為晶型E。
本發明之一些實施例係關於醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之賦形劑或稀釋劑；及化合物(I)游離鹼。於一些實施例中，該游離鹼係結晶。於一些實施例中，該化合物(I)之游離鹼為晶型A。於一些實施例中，該化合物(I)之游離鹼為晶型B。
「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之稀釋劑」係指幫助活性劑之調配及/或投與及/或由個體吸收且可包含於本發明之醫藥組合物中而不引起對個體之顯著不良毒理學效應之物質。醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括水、NaCl、生理食鹽水溶液、經乳酸化之林格氏(Ringer’s)、生理蔗糖、生理葡萄糖、黏合劑、填料、崩解劑、潤滑劑、塗料、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、羥甲基纖維素、脂肪酸酯、聚乙烯吡咯啶、及著色劑及類似者。此等製劑可經滅菌及若所需，則與諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或不與本文中所提供之化合物有害反應或干擾該等化合物之活性之芳香族物質及類似者之助劑混合。一般技術者應知曉，其他醫藥賦形劑適用於與本發明之鹽或固體型式或其醫藥上可接受之鹽使用。
本發明之醫藥組合物視情況包含一或多種醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可包含其他賦形劑，諸如調味劑、甜味劑及防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯及丁酯。適宜賦形劑之更完整列表可見於醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients) (第5版，Pharmaceutical Press (2005))中。熟習此項技術者應知曉，如何製備適用於各種類型之投與途徑之調配物。用於適宜調配物之選擇及製備之習知程序及成分述於(例如) Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 –第20版)及1999年出版之美國藥典：美國國家處方集(The United States Pharmacopeia:  The National Formulary) (USP 24 NF19) 1999中。該等載劑、稀釋劑及/或賦形劑在與醫藥組合物之其他成分相容及不對其接受者不利之意義上係「可接受」。
治療方法本發明提供一種抑制有需要個體之表皮生長因子受體(EGFR)之某些突變形式的方法，其包括向該個體投與有效量之本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物。EGFR之突變形式包括(例如)具有LRTMCS突變(外顯子19 缺失(del19)或外顯子21 (L858R)取代突變、T790M突變及C797S突變)之EGFR。「需要抑制EGFR」之個體為患有疾病之彼等，針對該疾病之有益治療效果可藉由抑制至少一種突變體EGFR來達成，例如，疾病進展減慢、減輕與疾病相關聯之一或多種症狀或增加個體鑑於疾病之壽命。
於一些實施例中，本發明提供一種治療與突變體EGFR相關聯或藉由突變體EGFR調節之疾病/病狀/或癌症之方法，其中突變體EGFR之抑制為治療效益，包括(但不限於)治療有需要個體之癌症。該方法包括向該個體投與有效量之本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物。
於另一實施例中，本發明提供一種治療患有癌症之個體之方法，其包括向該個體投與有效量之本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物。待根據所揭示方法治療之癌症包括肺癌、結腸癌、尿路上皮癌、乳癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、胃癌、胰癌、頭頸癌、膀胱癌及間皮瘤，包括所列之所有癌症之轉移(特定言之腦轉移)。通常，該癌症藉由本文中所述之一或多種EGFR突變表徵。於特定實施例中，該癌症在服用EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)療法時或於其後進展。於特定實施例中，該疾病在服用一線奧希替尼時或於其後進展。
於特定實施例中，待治療之癌症為肺癌。於更特定實施例中，該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。於一些實施例中，該肺癌為局部晚期或轉移性NSCLC、NSCLC腺癌、具有鱗狀組織學之NSCLC及具有非鱗狀組織學之NSCLC。於另一實施例中，該肺癌為NSCLC腺癌。於另一特定實施例中，該肺癌(或非小細胞肺癌)已轉移至腦。
於另一實施例中，與突變體EGFR相關聯或藉由突變體EGFR調節之疾病/病狀/或癌症藉由選自根據下表之基因型1至17之EGFR基因型表徵(del18 =外顯子18缺失，具體而言，例如，del E709_T710 insD；del19 =外顯子19缺失，具體而言，例如，delE746_A750 (最常見)、delE746_S752insV、del747_A750insP、delL747_P753insS及delS752_I759；ex20ins –外顯子20插入，具體而言，例如，D761-E762insX、A763-Y764insX、Y764-V765insX、V765-M766insX、A767-S768insX、S768-D769insX、V769-D770insX、N771-P772insX、P772-H773insX、H773-V774insX及V774-C775insX)： EGFR基因型
1 EGFR del19
2 EGFR del19 T790M
3 EGFR del19 C797S
4 EGFR del19 C797X (C797G或C797N)
5 EGFR del19 T790M C797S
6 EGFR del19 T790M C797S Q791P
7 EGFR del19 T790M (C797G或C797N)
8 EGFR del19 L792X (L792F、L792H或L792Y)
9 EGFR del19 T790M L792X (L792F、L792H或L792Y)
10 EGFR del19 G796R (G796S)
11 EGFR del19 T790M G796R (G796S) C797S L792X (L792F、L792H或L792Y)
12 EGFR del19 L792R (L792V或L792P)
13 EGFR del19 L718Q (L718V)
14 EGFR del19 T790M L718Q (L718V) L792X (L792F、L792H或L792Y)
15 EGFR del19 T790M G796R (G796S)
16 EGFR del19 T790M L792R (L792V或 L792P)
17 EGFR del19 T790M L718Q (L718V)
18 EGFR del19 T790M C797S L718Q (L718V)
19 EGFR del19 G724S
20 EGFR del19 T790M G724S
21 EGFR del19 S768I (SV768IL)
22 EGFR del19 T790M S768I (SV768IL)
23 EGFR del19 T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)
24 EGFR del 19 V834L
25 EGFR del 19 T790M V834L
27 EGFR del19 T790M L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)
28 EGFR del19 C797S L718Q (L718V)
29 EGFR del19 L718Q (L718V) A750P
30 EGFR del19 T790M L718Q (L718V) A750P L792V G796R
31 EGFR L858R
32 EGFR L858R T790M
33 EGFR L858R C797S
34 EGFR L858R C797X (797G或C797N)
35 EGFR L858R T790M C797S
36 EGFR L858R T790M C797S Q791P
37 EGFR L858R T790M C797X (C797G或C797N)
38 EGFR L858R L792X (L792F、L792H或L792Y)
39 EGFR L858R T790M L792X (L792F、L792H或L792Y)
40 EGFR L858R G796R (G796S)
41 EGFR L858R T790M G796R (G796S) C797S L792X (L792F、L792H或L792Y)
42 EGFR L858R L792R (L792V或 L792P)
43 EGFR L858R L718Q (L718V)
44 EGFR L858R T790M G796R (G796S)
45 EGFR L858R T790M L792R (L792V或L792P)
46 EGFR L858R T790M L718Q (L718V)
47 EGFR L858R T790M C797S L718Q (L718V)
48 EGFR L858R T790M L718Q (L718V) L792X (L792F、L792H或L792Y)
49 EGFR L858R G724S
50 EGFR L858R T790M G724S
51 EGFR L858R S768I (SV768IL)
52 EGFR L858R T790M S768I (SV768IL)
53 EGFR L858R T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)
54 EGFR L858R V834L
55 EGFR L858R T790M V834L
57 EGFR L858R T790M L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)
58 EGFR L858R C797S L718Q (L718V)
59 EGFR L858R L718Q (L718V) A750P
60 EGFR L858R T790M L718Q (L718V) A750P L792V G796R
61 EGFR L861Q
62 EGFR L861Q T790M
63 EGFR L861Q T790M C797S/G/N
64 EGFR L861Q C797S/G/N
65 EGFR del18
66 EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719R、G719D或G719V)
67 EGFR E709X (E709K、E709H或 E709A)
68 EGFR E709X (E709K、E709H或E709A) (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V)
69 EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V) S768I
70 EGFR ex20ins
71 EGFR ex20ins L718Q
72 EGFR ex20ins T790M
73 EGFR ex20ins C797S
74 EGFR S7681I
75 EGFR T790M
76 EGFR T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 T790M之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 C797S之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 C797X (C797G或C797N)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 T790M C797S之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 T790M (C797G或C797N)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 T790M L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 G796R (G796S)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 L792R (L792V或L792P)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 L718Q (L718V)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19  T790M G796R (G796S)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 T790M L792R (L792V或L792P)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del19 T790M L718Q (L718V)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R T790M之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R C797S之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R C797X (C797G或C797N)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R T790M C797S之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R T790M C797X (C797G或C797N)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R L790M L792X (L792F、L792H或L792Y)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R G796R (G796S)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R L792R (L792V或L792P)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R L718Q (L718V)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R T790M G796R (G796S)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R T790M L792R (L792V或L792P)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR L858R T790M L718Q (L718V)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR del18之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719R、G719D或G719V)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR E709X (E709K、E709H或E709A)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR E709X (E709K、E709H或E709A) (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR G719X (G719A、G719S、G719C、G719D、G719R或G719V) S768I之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR ex20ins之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR ex20ins L718Q之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR ex20ins T790M之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR ex20ins C797S之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR S7681I之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR T790M之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由包含EGFR T790M C797S/G L792X (L792F、L792H、L792R或L792Y)之EGFR表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由選自基因型1至17之EGFR基因型表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由賦予對奧希替尼抗性之EGFR突變表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由賦予對阿法替尼抗性之EGFR突變表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由賦予對達克替尼(dacomitinib)抗性之EGFR突變表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由賦予對吉非替尼抗性之EGFR突變表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由賦予對厄洛替尼抗性之EGFR突變表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由賦予對奧希替尼及阿法替尼抗性之EGFR突變表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由賦予對奧希替尼及達克替尼抗性之EGFR突變表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由賦予對奧希替尼及吉非替尼抗性之EGFR突變表徵。
於另一實施例中，利用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物治療之疾病/病狀/或癌症(例如NSCLC)藉由賦予對奧希替尼及厄洛替尼抗性之EGFR突變表徵。
另一實施例為治療患有轉移性NSCLC之具有活化外顯子19缺失或L858R EGFR突變以及如藉由批准之分子測試方法學檢測之本文中所揭示之抗性突變之腫瘤的個體。另一實施例為與指示用於治療患有轉移性NSCLC之具有如藉由批准之測試檢測之T790M及C797S突變之腫瘤之個體的第一代或第三代TKI組合使用之本發明之鹽或固體型式，或本文中所揭示之醫藥組合物，及該個體之疾病在服用至少2種先前EGFR TKI療法時或於其後進展。
另一實施例為本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物，其用於治療患有轉移性NSCLC之個體，具有在靶EGFR抗性之該等個體之疾病在服用任何EGFR TKI時或於其後進展。於特定實施例中，本發明之鹽或固體型式，或本文中所揭示之醫藥組合物與指示用於治療患有轉移性NSCLC之個體之第一代或第三代TKI組合使用。
另一實施例為本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物，其用於治療患有轉移性EGFR C797S突變陽性NSCLC之個體，如藉由批准之分子測試所檢測，該等個體之疾病在服用一線奧希替尼時或於其後進展。於特定實施例中，本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物與指示用於治療患有轉移性NSCLC之個體之第一代或第三代TKI組合使用。
於特定實施例中，本文中所揭示之缺失、突變及插入藉由經FDA批准之測試檢測。
一般技術者可使用選自此項技術中已知之彼等之檢測方法，諸如基於雜交之方法、基於擴增之方法、微陣列分析、流動式細胞測量術分析、DNA定序、下一代定序(NGS)、引子擴展、PCR、原位雜交、螢光原位雜交、斑點墨點法及南方墨點法(Southern blot)容易測定個體於細胞、癌症、基因或基因產物中具有之某些EGFR改變，例如，個體是否具有本文中所述之突變或缺失中之一或多者。
為檢測一或多種EGFR缺失及/或突變，可自個體收集原發性腫瘤樣品、循環腫瘤DNA (ctDNA)、循環腫瘤細胞(CTC)及/或循環胞泌體。將樣品處理，使用此項技術中已知技術將核酸分離，然後使用此項技術中已知方法將核酸定序。然後將序列與個別外顯子比對，及將轉錄表現之量度(諸如RPKM，或讀數/千鹼基/百萬比對之讀數)定量。原始序列及外顯子陣列資料可自諸如TCGA、ICGC及NCBI基因表現綜合資料庫(GEO)之資源獲得。針對給定樣品，將個別外顯子坐標用基因標識符資訊註釋，及將屬於激酶域之外顯子標記。然後將外顯子含量跨所有腫瘤樣品z-評分標準化。
本發明之鹽及固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物可用於治療已變得對一或多種其他EGFR抑制劑難治之個體。「難治」意指個體之癌症先前對藥物反應，但是後來不良地反應或根本不反應。於一些實施例中，個體已變得對一或多種第一代EGFR抑制劑(諸如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼(icotinib)或拉帕替尼(lapatinib))難治。於一些實施例中，個體已變得對一或多種第二代EGFR抑制劑(諸如阿法替尼、達克替尼、波齊替尼(poziotinib)或來那替尼(neratinib)治療難治。於一些實施例中，個體已變得對一或多種第一代抑制劑及一或多種第二代抑制劑治療難治。於一些實施例中，個體已變得對一或多種第三代抑制劑(諸如奧希替尼、納紮替尼(nazartinib)或阿維替尼(avitinib))治療難治。於一些實施例中，個體已變得對一或多種第一代EGFR抑制劑及一或多種第三代EGFR抑制劑治療難治。於一些實施例中，個體已變得對一或多種第二代EGFR抑制劑及一或多種第三代EGFR抑制劑治療難治。於一些實施例中，個體已變得對一或多種第一代抑制劑及一或多種第三代EGFR抑制劑治療難治。
組合本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物可與一或多種另外藥理學活性物質組合使用。例如，本發明包含治療病狀/疾病/或癌症之方法，其包括向有需要個體投與本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物與EGFR (或EGFR突變體)抑制劑，諸如阿法替尼、奧希替尼、拉帕替尼、厄洛替尼、達克替尼、波齊替尼、來那替尼、吉非替尼、JBJ-04-125-02、艾氟替尼(alflutinib) (AST 2818)、阿美替尼(almonertinib) (HS10296)、BBT-176、BI-4020、CH7233163、吉利替尼(gilitertinib)、JND-3229、拉澤替尼(lazertinib)、納紮替尼(EGF 816)、PCC-0208027、雷齊替尼(rezivertinib) (BPI-7711)、TQB3804、佐利替尼(zorifertinib) (AZ-3759)或DZD9008；EGFR抗體，諸如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、HLX07、JMT101；或雙特異性EGFR及MET抗體(例如，埃萬妥單抗(amivantamab) ((JNJ-61186372、JNJ-372)))組合。使用本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物與一線療法，例如，第一代、第二代或第三代EGFR抑制劑(即，作為在癌症變得難治之前之初始治療)組合治療癌症(例如，NSCLC)可預先阻止或延遲癌症變得難治。通常，癌症藉由本文中所述之EGFR基因型中之一者表徵。
或者，本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物可與非EGFR抑制劑之其他抗癌劑組合投與，例如，與以下組合：MEK，包含突變MEK抑制劑(曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimtetinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞美替尼(refametinib))；c-MET，包含突變c-Met抑制劑(賽沃替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、福瑞替尼(foretinib)、葡美替尼(glumetinib)、替泊替尼(tepotinib))及MET抗體(埃米妥珠單抗(emibetuzumab)、維汀-特立妥珠單抗(telisotuzumab vedotin) (ABBV 339))；有絲分裂激酶抑制劑(CDK4/6抑制劑，諸如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿貝西尼(abemacicilb)、GIT38)；抗血管生成劑，例如，貝伐單抗(bevacizumab)、尼達尼佈(nintedanib)；細胞凋亡誘導劑，諸如Bcl-2抑制劑，例如，維奈托克(venetoclax)、奧巴托克(obatoclax)、那韋托克(navitoclax)、帕西托克(palcitoclax) (APG-1252)，及Mcl-1抑制劑，例如，AZD-5991、AMG-176、S-64315；mTOR抑制劑，例如，雷帕黴素(rapamycin)、替西莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、瑞多莫司(ridoforolimus)；RET抑制劑，如同普拉替尼(pralsetinib)及塞爾帕替尼(selpercatinib)，及PI3K抑制劑達克利司(dactolisib) (BEZ235)、匹克利司(pictilisib) (GDC-0941)、LY294002、艾代拉裡斯(idelalisib) (CAL-101)；JAK抑制劑(例如，AZD4205、伊西替尼(itacitinib))，Aurora A抑制劑(例如，阿利塞替蔔(alisertib))；BCR/ABL及/或Src家族酪胺酸激酶抑制劑(例如，達沙替尼(dasatinib))；VEGF抑制劑(例如，MP0250、雷莫蘆單抗(ramucirumab))；多激酶蛋白抑制劑(例如，安羅替尼(anlotinib)、米哚妥林(midostaurin))；PARP抑制劑(例如，尼拉帕尼(niraparib))；鉑療法(例如，順鉑(cisplatin) (CDDP)、卡鉑(carboplatin) (CBDCA)或奈達鉑(nedaplatin) (CDGP))；PD-L1抑制劑(例如，度伐單抗(durvalumab) (MEDI 4736))；HER2/neu受體抑制劑(例如，曲妥珠單抗(trastuzumab))；抗HER2或抗HER3抗體-藥物結合物(例如，帕曲妥單抗(patritumab deruxtecan) (U3-1402)、曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine))；或免疫基因療法(例如，oncoprex)。
「個體」為需要治療之人類。
投與方法及劑型為向個體提供「有效量」而投與之本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物的精確量將取決於投與模式、癌症之類型及嚴重度及個體之特徵，諸如一般健康、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性。熟習技工將能依賴於此等及其他因素測定適當劑量。當與其他治療劑組合投與時，例如，當與抗癌劑組合投與時，任何另外治療劑之「有效量」將取決於所用藥物之類型。經批准之治療劑之適宜劑量係已知及可藉由熟習技工根據個體之病狀、正在治療之病狀之類型及正在藉由按照(例如)文獻中報導及 Physician’s Desk Reference(第57版，2003)中建議之劑量使用之本發明之鹽或固體型式的量調整。
「治療(Treating/treatment)」係指獲得所需藥理學及/或生理學效應。該效應可係治療性，其包括部分或實質上達成下列結果中之一或多者：部分或實質上降低疾病、病狀或癌症之程度；改善與疾病、病狀或癌症相關聯之臨床症狀或指示；延遲、抑制或減少疾病、病狀或癌症之進展之可能性；或減少疾病、病狀或癌症之復發之可能性。
術語「有效量」意指當向個體投與時導致有益或所需結果，包括臨床結果，例如，如與對照相比，抑制、壓制或減少個體之正在治療之病狀之症狀的量。例如，治療上有效量可以單位劑型(例如，0.1 mg至約50 g/天，或者1 mg至約5 g/天；及於另一替代中，10 mg至1 g/天)提供。
如本文中所用，術語「投與(administer/administering/administration)」及類似者係指可用於使能遞送組合物至生物作用之所需部位之方法。此等方法包括(但不限於)關節內(於關節中)、靜脈內、肌肉內、腫瘤內、皮內、腹膜內、皮下、經口、經局部、經鞘內、經吸入、經皮、經直腸及類似者。可利用本文中所述之劑及方法採用之投與技術見於(例如) Goodman及Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics，目前版本；Pergamon；及Remington’s, Pharmaceutical Sciences(目前版本), Mack Publishing Co., Easton, Pa.中。
此外，本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物可與其他治療劑共同投與。如本文中所用，術語「共同投與」、「與…組合投與」及其語法等效物意欲包含向單一個體投與兩種或更多種治療劑，及意欲包含治療方案，其中該等劑藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與。於一些實施例中，本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物將與其他劑共同投與。此等術語包含向個體投與兩種或更多種劑使得兩種劑及/或其代謝物同時存在於個體中。其包括以單獨組合物同時投與、以單獨組合物在不同時間投與及/或以存在兩種劑之組合物投與。因此，於一些實施例中，本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物及該(等)其他劑以單一組合物投與。於一些實施例中，將本文中所揭示之化合物及該(等)其他劑於組合物中混合。
特定投與模式及劑量方案將藉由主治臨床醫生考慮病例之詳情(例如，個體、疾病、涉及之疾病狀態、特定治療)選擇。治療可涉及每日或多個每日或少於每日(諸如每週或每月等)劑量歷時幾天至幾個月或甚至幾年之時間段。然而，一般技術者應立即識別查看用於使用所揭示EGFR抑制劑治療疾病之用於指南之經批准組合物之劑量的適宜及/或等效劑量。
本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物可取決於選定投與途徑以各種型式向患者投與，如將由熟習此項技術者瞭解。本發明之鹽或固體型式或本文中所揭示之醫藥組合物可(例如)藉由口服、非經腸、頰、舌下、鼻、直腸、貼片、泵或經皮投與而投與及因此調配醫藥組合物。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經皮、鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投與途徑。非經腸投與可藉由歷時選定時間段連續輸注。
本發明之醫藥組合物經調配以與其意欲投與途徑相容。於一實施例中，根據常規程序將組合物調配成適用於向人類靜脈內、皮下、肌肉內、口服、鼻內或局部投與之醫藥組合物。於較佳實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投與。
通常，針對口服治療投與，可將本發明之鹽或固體型式與賦形劑合併及以可攝取錠劑、頰錠劑、糖錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、晶圓及類似者之形式使用。
通常針對非經腸投與，將於水中製備之本發明之鹽或固體型式之溶液與表面活性劑(諸如羥丙基纖維素)適宜混合。亦可於甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物(具有或不具有醇)中及於油中製備分散液。在普通儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
通常，針對可注射使用，本發明之鹽或固體型式之無菌水溶液或分散液及用於無菌可注射溶液或分散液之臨時製備之本發明之鹽或固體型式之無菌粉末係適宜。
下列實例意欲係說明性且不意欲以任何方式限制於本發明之範圍內。 實驗 縮寫：
縮寫 溶劑 縮寫 溶劑
ACN 乙腈 MeOH 甲醇
IPA 2-丙醇 MeOAc 乙酸甲酯
ACN 乙腈 MtBE 第三丁基甲基醚
DCM 二氯甲烷 THF 四氫呋喃
EtOH 乙醇 TFE 三氟乙醇
EtOAc 乙酸乙酯 2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MEK 甲基乙基酮 n-PA 正丙醇
TFA 三氟乙酸 DMSO 二甲亞碸
TEA 三乙胺 DMF 二甲基甲醯胺
PE 石油醚 DMA/DMAc 二甲基乙醯胺
IPOAc/IPAc 乙酸異丙酯 FaSSGF 禁食狀態模擬胃液
FaSSIF 禁食狀態模擬腸液 FeSSIF 進食狀態模擬腸液
儀器
全名 縮寫
示差掃描量熱法 DSC
動態蒸汽吸附 DVS
高效液相層析 HPLC
核磁共振 NMR
X-射線粉末繞射 XRPD
熱重分析 TGA
單位
全名 縮寫
攝氏 C
度 o
當量 eq.
克 g
小時 h
開爾文(Kelvin) K
公升 L
毫克 mg
毫升 mL
分鐘 min
毫安培 mA
千伏 kV
相對濕度 RH
室溫 RT
秒 sec
體積 vol.
體積比 v/v
瓦特(Watt) W
重量 wt.
重量百分比 wt.%
分析條件 示差掃描量熱法 (DSC)DSC係使用Mettler Toledo DSC3 +進行。將樣品(1至5 mg)於40 μL具有針孔之密封鋁鍋中直接稱重及根據以下參數分析：
參數  
方法 斜升
樣品大小 3至5 mg
加熱速率 10.0℃/min
溫度範圍 30至300℃
方法氣體 N 2在60.00 mL/min下
參數  
方法 調節
樣品大小 5至10 mg
幅度 1℃
時間 60 s
加熱速率 2.0℃/min
溫度範圍 30至300℃
方法氣體 N 2在60.00 mL/min下
動態蒸汽吸附 (DVS)DVS係使用DVS Intrinsic 1進行。將樣品(5至25 mg)裝入樣品鍋中，自微量天平懸浮及暴露於氮氣之加濕氣流中。將樣品在各水平下保持最少5 min及僅若在量測之間(間隔：60 s)存在＜ 0.002%重量變化或60 min已過，則進展至下個濕度水平。使用下列程序： 1-在50% RH下平衡 2- 50%至2% (50%、40%、30%、20%、10%及2%) 3- 2%至95% (2%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%) 4- 95%至2% (95%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、2%) 5- 2%至50% (2%、10%、20%、30%、40%、50%)
高效液相層析法 (HPLC)HPLC係使用Agilent 1220 Infinity LC進行。流率範圍為0.2至5.0 mL/min，操作壓力範圍為0至600 bar，溫度範圍為高於環境5℃至60℃，及波長範圍為190至600 nm。以下顯示HPLC方法：
參數
流動相A 含0.05% TFA之蒸餾水  
流動相B 含0.05% TFA之ACN  
稀釋劑 ACN:水(1:1 vol)  
注射體積 5 μL  
監測波長 275 nm  
管柱 Waters Acquity UPLC BEH C-18，2.1 × 50 mm，1.7 μm  
管柱溫度 40℃  
梯度方法 時間 (min) %A 流率 (mL/min)  
0 95 0.8  
6 5 0.8  
8 5 0.8  
8.5 95 0.8  
10 95 0.8  
液相層析法 - 質譜法 (LCMS)液相層析法-質譜法(LC-MS)數據係在22.4℃下利用Agilent型號-1260 LC系統使用安裝有Agilent Poroshel 120 (EC-C18，2.7 µm粒子大小，3.0 x 50 mm尺寸)逆相管柱之Agilent型號6120質譜儀利用ES-API電離獲得。流動相由溶劑含0.1%甲酸之水及含0.1%甲酸之乙腈之混合物組成。利用歷時4分鐘之過程自95%水性/5%有機至5%水性/95%有機流動相之恆定梯度。流率係恆定在1 mL/min下。
核磁共振 (NMR)質子NMR ( 1H NMR)係在Bruker Avance 300 MHz光譜儀上進行。將固體溶解於4 mL小瓶中之0.75 mL氘代溶劑中，轉移至NMR管(Wilmad 5 mm薄壁8” 200 MHz，506-PP-8)中及根據下列參數分析：
參數 – Bruker Avance 300
儀器 Bruker Avance 300 MHz光譜儀  
溫度 300 K  
探針 5 mm PABBO BB-1H/DZ-GRD Z104275/0170  
掃描次數 16  
鬆弛延遲 1.000 s  
脈衝寬度 14.2500 μs  
擷取時間 2.9999 s  
光譜儀頻率 300.15 Hz  
核 1H  
pH 量測pH係使用配備有Mettler Toledo InLab Micro pH電極之Mettler Toledo FP20臺式計量測。電極具有陶瓷接頭及＜ 600 MΩ之膜電阻。所用之內部參考電解質溶液為KCl及操作範圍為0至14 pH單位及0至80℃。
熱重分析及示差掃描量熱法 (TGA 及 DSC)TGA及DSC係在相同樣品上同時使用Mettler Toledo TGA/DSC 3+進行。保護氣體及淨化氣體各自為流率20至30 mL/min及50至100 mL/min之氮氣。將所需量之樣品(5至10 mg)於具有針孔之密封鋁鍋中直接稱重及根據以下參數分析：
參數  
方法 斜升
樣品大小 5至10 mg
加熱速率 10.0℃/min
溫度範圍 30至300℃
X- 射線粉末繞射 (XRPD)XRPD係使用配備有以反射模式(即，Bragg-Brentano幾何形狀)之LYNXEYE檢測器之Bruker D8 Advance進行。在Si零返回晶圓上製備樣品。以下列出所用XRPD方法之參數：
針對規則掃描之反射模式之參數
X-射線波長 Cu Kα1，1.540598 Å,  
X-射線管設置 40 kV，40 mA  
狹縫條件 0.6 mm div. + 2.5°索勒(soller)  
掃描模式 步  
掃描範圍(°2θ) 4至30  
步長(°2θ) 0.03  
停留時間(s/步) 0.23  
旋轉 是(0.5 Hz)  
針對高解析度掃描之反射模式之參數
X-射線波長 Cu Kα1，1.540598 Å,  
X-射線管設置 40 kV，15 mA  
狹縫條件 1.25 ° div.，Ni kβ濾波器，0.3 mm rec.  
掃描模式 連續  
掃描範圍(°2θ) 4至40  
步長(°2θ) 0.05  
停留時間(s/步) 1.25  
旋轉 否  
實例 1 ： 1:0.5 化合物 (I) 半琥珀酸鹽型式 C 之晶型之製備及表徵 1.1 製備將呈游離鹼之化合物(I) (301 mg)於20 mL小瓶中稱重，向該小瓶中添加1.3 eq琥珀酸(83.4 mg)及攪拌棒。在45℃下添加15體積EtOAc (4.51 mL)及攪拌1小時。固體為亮黃色及將其過濾及用2 x 2 vol. EtOAc洗滌。將固體於真空烘箱中在50℃下乾燥過夜。XRPD圖指示存在過量琥珀酸。然後將固體於5 vol. (1.36 mL) IPA中再漿化1小時及然後過濾及用2 × 2 vol IPA洗滌。將固體於真空烘箱中在50℃下乾燥過夜。藉由HPLC之純度為99.50面積%。將所獲得之固體藉由XRPD使用規則掃描方法(參見圖1及表1)、TGA-DSC (圖2及3)及DVS進一步表徵。測定抗衡離子化學計量(API:CI)為1:0.5。
組合之DSC及TGA溫譜圖顯示0.85重量%之總質量損失及在176.3℃起始之吸熱(圖2)。DSC單獨顯示在175.1℃起始之吸熱(圖3)。 表1. 1:0.5化合物(I)半琥珀酸鹽之XRPD圖之峰列表
2θ (deg) d- 間距 (ang.) 相對強度 (%)
4.53 19.50 100
6.25 14.13 5
6.73 13.13 16
8.94 9.88 68
9.26 9.54 95
11.05 8.00 20
11.90 7.43 15
12.27 7.21 28
12.97 6.82 38
13.36 6.62 7
14.36 6.16 16
14.99 5.90 8
15.32 5.78 99
15.59 5.68 10
16.30 5.44 16
16.81 5.27 30
17.81 4.98 50
18.11 4.89 36
18.45 4.81 32
18.95 4.68 11
20.48 4.33 22
21.28 4.17 11
21.60 4.11 12
22.28 3.99 32
22.93 3.88 11
25.98 3.43 21
28.59 3.12 6
29.05 3.07 5
29.55 3.02 5
1.2 1:0.5 化合物 (I) 半琥珀酸鹽之晶型之 DVSDVS經完成及在25℃下在2與95%相對濕度之間顯示7.1重量%之質量變化。於95% RH下標準60分鐘後，化合物尚未到達平衡及因此保持此間隔持續總計240分鐘。於此時後，化合物仍未到達平衡，及如以上DVS分析條件中所述繼續實驗。
實例 2 ： 1:0.5 化合物 (I) 半戊二酸鹽型式 D 之晶型之製備及表徵將呈游離鹼之化合物(I) (401 mg)於20 mL小瓶中稱重，向該小瓶中添加1.1 eq戊二酸(104.6 mg)及攪拌棒。在45℃下添加15體積EtOAc。於1小時後，將溫度降低至RT，及將稀黃色漿液攪拌過夜。第二天早上，漿液明顯更稠及顏色更鮮黃。將漿液過濾，用2 x 2體積EtOAc洗滌，及在主動真空(-30於Hg中)下在50℃下乾燥5小時。藉由HPLC之純度為99.45面積%及基於 1H NMR計算化學計量為1:0.53化合物(I)半戊二酸鹽。將所獲得之固體藉由XRPD使用規則掃描方法(參見圖4及表2)及TGA-DSC (圖5及6)進一步表徵。
組合之DSC及TGA溫譜圖顯示基本上無質量損失及在142.5℃起始之吸熱(圖5)。DSC單獨顯示具有142.3℃起始之吸熱事件，及具有188.4℃起始之小的吸熱(-0.59 J/g) (圖6)。 表2. 1:0.5化合物(I)半戊二酸鹽之XRPD圖之峰列表
2θ (deg) d- 間距 (ang.) 相對強度 (%)
6.58 13.43 12
7.42 11.90 14
8.84 10.00 100
10.52 8.40 5
12.27 7.21 25
12.89 6.86 12
14.78 5.99 27
16.12 5.49 81
16.57 5.35 5
18.30 4.84 46
18.65 4.75 33
19.23 4.61 10
20.03 4.43 13
20.45 4.34 11
22.20 4.00 13
22.81 3.90 11
24.74 3.60 6
實例 3 ： 1:1 化合物 (I) 富馬酸鹽型式 E 之晶型之製備及表徵將呈游離鹼之化合物(I) (409.5 mg)於20 mL小瓶中稱重，向該小瓶中添加1.1 eq富馬酸(96.6 mg)及攪拌棒。在45℃下添加15體積EtOAc。於1小時後，將溫度降低至RT，及漿液於攪拌過夜後保持淡黃色及稀。在45℃下添加TFE (100 μL)以幫助固體之溶解。將溶劑蒸發，同時在45℃下攪拌及添加5 mL TFE以達成固體之全部溶解。將溶劑再次蒸發，同時主動攪拌過夜，及將小瓶放在主動真空下在50℃下3小時。一旦乾燥，就將15 vol. EtOAc在45℃下添加至固體中。將亮黃色漿液在45℃下攪拌1小時，然後在RT下攪拌。將漿液過濾，用2 x 2體積EtOAc洗滌，及在主動真空(-30於Hg中)下在50℃下乾燥5小時。藉由HPLC之純度為99.31面積%及基於 1H NMR計算化學計量為1:0.95化合物(I)富馬酸鹽。將所獲得之固體藉由XRPD使用規則掃描方法(參見圖7及表3)及TGA-DSC (圖8及9)進一步表徵。
組合之DSC及TGA溫譜圖顯示0.3重量%之總質量損失及在162.2℃起始之吸熱(圖8)。DSC單獨顯示在164.8℃起始之吸熱(圖9)。 表3. 1:1化合物(I)富馬酸鹽之XRPD圖之峰列表
2θ (deg) d- 間距 (ang.) 相對強度 (%)
5.11 17.27 11
6.33 13.95 88
7.89 11.19 11
7.97 11.09 9
8.50 10.40 100
9.02 9.79 50
9.88 8.95 28
10.17 8.69 10
10.65 8.30 12
11.45 7.72 22
11.45 7.72 22
11.79 7.50 8
12.09 7.31 45
12.26 7.21 19
12.59 7.03 28
12.84 6.89 10
13.40 6.60 12
13.51 6.55 23
13.74 6.44 5
13.79 6.42 5
14.47 6.12 74
14.73 6.01 23
14.83 5.97 17
15.11 5.86 30
15.22 5.82 29
15.42 5.74 33
15.73 5.63 63
15.96 5.55 27
16.29 5.44 27
16.74 5.29 25
17.72 5.00 10
18.03 4.92 50
18.17 4.88 31
18.28 4.85 24
18.87 4.70 36
18.87 4.70 36
19.32 4.59 34
19.66 4.51 49
19.81 4.48 15
20.13 4.41 37
20.34 4.36 20
20.62 4.30 33
20.68 4.29 34
20.94 4.24 14
21.32 4.16 30
21.45 4.14 20
21.66 4.10 17
21.93 4.05 37
22.13 4.01 18
22.38 3.97 14
22.59 3.93 25
22.71 3.91 13
22.96 3.87 11
23.16 3.84 30
23.34 3.81 27
23.66 3.76 17
23.81 3.73 18
24.11 3.69 44
24.24 3.67 15
24.77 3.59 36
25.15 3.54 7
25.19 3.53 8
25.46 3.50 17
25.70 3.46 19
25.74 3.46 18
26.27 3.39 17
26.71 3.33 18
27.15 3.28 10
27.55 3.23 8
29.16 3.06 10
29.16 3.06 10
實例 4 ：化合物 (I) 游離鹼之晶型 A 之製備及表徵 4.1 合成 N-(2-((3S,4R)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺 [ 化合物 (I)] 4.1.1 合成 (2R,3S)-2- 甲基 -3-( 甲磺醯基甲基 ) 氮雜環丁烷：
Figure 02_image004
步驟 1 ：合成甲磺酸(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-酯： 將(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-醇(Pharmablock，20 g，78.9 mmol)溶解於300 mL DCM中，及添加TEA (9.55 g，94.6 mmol)，及將反應混合物於冰浴中冷卻。逐滴添加甲磺醯氯(9.93 g，86.7 mmol)，及允許攪拌，緩慢升溫至rt，及攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋及用水洗，及將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，得到26 g (98%)呈黏性黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS: (ES, m/z) = 332 [M+1]。
步驟 2 ：合成(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)-2-(甲磺醯基)乙酸甲酯： 將甲磺酸(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-酯(26 g，78.4 mmol)及2-(甲磺醯基)乙酸甲酯(15.3 g，101 mmol)溶解於260 mL DMF中，及然後添加NaH (3.75 g於礦物油中之60%分散液，6.63 mmol)及攪拌約15分鐘，直至氫氣逸出停止。將反應混合物加熱至80℃過夜。將反應物冷卻及然後用約200 mL水稀釋及用EtOAc萃取，及將合併之有機物用水、鹽水洗，及經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，得到粗產物。將殘留物藉由層析法(0至7% MeOH/DCM)純化。將純溶離份合併及蒸發，得到24 g (80%)呈淺黃色發泡體之標題化合物。
步驟 3 ：合成(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷： 將(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮雜環丁烷-3-基)-2-(甲磺醯基)乙酸甲酯(24 g，61.9 mmol)溶解於240 mL DMA中，及添加氯化鋰(20.9 g，495 mmol)，及將燒瓶放入保持在150℃之預加熱板(preheated block)中。LC/MS指示起始物質於1.5小時後消耗。冷卻至室溫及用水稀釋，用EtOAc萃取，及將合併之有機物用水、鹽水洗及經硫酸鈉乾燥。過濾及蒸發，得到粗產物，及藉由層析法(0至5% MeOH/DCM)進一步純化。將純溶離份合併及蒸發，得到19 g (93%)呈淺黃色發泡體之標題化合物。 分析數據：LC-MS: (ES, m/z) = 330 [M+1]。
步驟 4 ：合成(2R,3S)-2-甲基-3-(甲磺醯基甲基)氮雜環丁烷： 向於MeOH (270 mL)中之(2R,3S)-1-(二苯甲基)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷(1 9 g，57.3 mmol)之溶液中添加TFA (9 mL)及Pd(OH) 2(5.7 g)，將反應物在rt在H 2氛圍下攪拌過夜。將反應混合物過濾及蒸發，得到呈淺褐色油之粗製標題化合物(17 g)。 分析數據：LC-MS: (ES, m/z) = 164 [M+1]。
4.1.2 合成 2-((3S,4R)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image005
步驟 1 ：合成(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯： 在0℃下，將氫化鈉(218.90 mg，9.122 mmol，4 equiv.)添加至含(3S,4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.280 mmol，1 equiv.)之THF (10 mL)中。於攪拌20分鐘後，添加碘甲烷(1294.73 mg，9.122 mmol，4 equiv.)。將所得溶液在0℃下再攪拌1小時。然後藉由添加10 mL水中止反應。過濾出固體。將所得溶液用EtOAc萃取及在真空下濃縮。此產生500 mg (94.1%)呈淺黃色油之標題化合物。 分析數據：LC-MS: (ES, m/z) = 178 [M+1-56]。
步驟 2 ：合成(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶： 將含於TFA/DCM (3/10 mL)中之(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.143 mmol，1 equiv.)之溶液在rt下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮，以得到500 mg (粗製物)呈固體之標題化合物。
步驟 3 ：合成2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺： 將含於IPA (3 mL)中之(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶(3 g，22.528 mmol，1 equiv.)、2-氯嘧啶-4-胺(2.33 g，0.018 mmol，0.8 equiv.)及TEA (6.84 g，0.068 mmol，3 equiv.)之混合物在100℃下攪拌12小時。在真空下移除溶劑及將殘留物藉由FLASH (5% MeOH/DCM)純化，以得到3.3 g (66%)呈淺黃色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS: (ES, m/z) = 227 [M+1]。 1H-NMR (400 MHz, 6d-DMSO) δ ppm 7.72 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.39 (s, 2H), 5.71 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.83 (d, 1H, J=49.3 Hz), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.29 (d, 1H, J=13.3 Hz), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (d, 1H, J=13.3 Hz), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 1.76 - 1.48 (m, 2H)
4.1.3 合成 8- 溴 -3- 氯 -5- 異丙基異喹啉
Figure 02_image006
步驟 1 ：合成三氟甲磺酸8-溴-3-氯異喹啉-5-酯： 在-60℃下，將三氟甲磺醯基三氟甲磺酸酯(45.7 g，162 mmol)逐滴添加至含8-溴-3-氯異喹啉-5-醇(14 g，54.1 mmol)及TEA (21.8 g，216 mmol)之DCM (400 mL)中。將所得混合物自然升溫至室溫及在rt下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱利用PE:EA=5:1純化，以得到18 g (85%)呈白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS: (ES, m/z) = 392 [M+1]；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 0.7 Hz)。
步驟 2 ：合成8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉： 將K 2CO 3(6 g，43.5 mmol)、三氟甲磺酸8-溴-3-氯異喹啉-5-酯(17 g，43.5 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolane)(7.30 g，43.5 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(2.83 g，3.48 mmol)於二噁烷/H 2O (200/20 mL)中之混合物在45℃攪拌3小時。將混合物用500 mL EA稀釋及用鹽水200 mL*2洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥及在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱利用PE:EtOAc = 20:1純化，以得到8.0 g (67%)呈灰白色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS: (ES, m/z) = 282 [M+1]。
步驟 3 ：合成8-溴-3-氯-5-異丙基異喹啉： 將含PtO 2(1.7 g 7.04 mmol)及8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉(7.1 g，25.1 mmol)之EA (300 mL)在H 2氣球之氛圍下在rt下攪拌及攪拌1小時。過濾出固體。將母溶劑在真空下濃縮。將粗產物藉由矽膠管柱利用PE:EtOAc=10:1純化，以得到6.7 g (93%)呈棕色固體之標題化合物。 分析數據：LC-MS: (ES, m/z) = 284 [M+1]。
4.1.4 合成 3- 氯 -5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉
Figure 02_image007
在氮氣下，向含於1,4-二噁烷(130 mL)中之8-溴-3-氯-5-(丙-2-基)異喹啉(9 g，31.6 mmol)之溶液中添加(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷(5.15 g，31.6 mmol)、Cs 2CO 3(20.6 g，63.2 mmol)及Xantphos Pd G4 (1.51 g，1.58 mmol)。將混合物在100℃下在氮氣下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至rt及用300 mL水稀釋。將所得溶液用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉感染及在真空下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(0至60% EtOAc / PE)純化，以得到7.2 g (62.6%)呈黃色固體之3-氯-8-[(2R,3S)-3-(甲磺醯基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]-5-(丙-2-基)異喹啉。
4.1.5 合成 N-(2-((3S,4R)-3- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 異丙基 -8-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺
Figure 02_image008
在N 2下，向含於1,4-二噁烷(0.82 ml)中之2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(18.50 mg，0.082 mmol，1 equiv.)、3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉(30 mg，0.082 mmol，1 equiv.)及Cs 2CO 3(53.3 mg，0.164 mmol，2 equiv.)之溶液中添加BrettPhos預觸媒(Gen IV) (3.76 mg，4.09 µmol，0.05 equiv.)，將混合物在90℃下攪拌16小時。將混合物過濾及於真空中濃縮。將粗製混合物藉由逆相層析法(0至60%乙腈/含0.1% TFA之水)純化。合併純溶離份及用飽和碳酸氫鈉溶液中和及然後用10% MeOH/DCM (5 mL x 3)萃取。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，以得到17.4 mg呈黃色固體之標題化合物(38%)。
所獲得產物之XRPD繞射圖證實該固體為結晶物質，將其表示為型式A。後來測定所獲得產物含有XPhos相關雜質，其於XRPD中顯示約8.34及約9.54之2θ處之峰。
4.2 製備化合物 (I) 型式 A方法A：非晶型漿液 將約20至25 mg非晶型化合物(I) (參見實例6)放入具有5 mm攪拌棒之2 mL小瓶中。在RT下，藉由利用300 rpm之攪拌速率混合將各自溶劑添加至小瓶中及將透明溶液/漿液在RT下攪拌。於大多數情況下，固體完全溶解成透明溶液中及繼續攪拌而不添加另外固體。於2分鐘至1小時內自透明溶液觀察到稀或極稠漿液。在第0天(一觀察到漿液)、第1天、第4天及第5天將漿液取樣。記錄該等觀察及概述於下表4中。 表4.自利用化合物(I)之非晶型漿液實驗獲得之固體之XRPD圖的概述。 NT =未測試；N/A =無固體測試
溶劑 溶劑數量 (µL) XRPD 圖
第 0 天 第 1 天 第 4 天 第 5 天
2-MeTHF 150 型式A 型式A 型式A NT
1,4-二噁烷 100 型式A 型式A 型式A NT
EtOH 100 型式A 型式A 型式A NT
ACN:水 (8:2 vol.) 100 型式A N/A 型式A NT
MeOAc 150 型式A 型式A 型式A NT
MeOH 100 型式A 型式A 型式A NT
DMSO 2 vol N/A N/A N/A A
方法B：非晶型蒸汽擴散 將約10至20 mg非晶型化合物(I)稱重至2 mL小瓶中及將小瓶放入含有2 mL各自擴散溶劑之20 mL閃爍小瓶中。將20 mL閃爍小瓶用蓋子及石蠟膜密封。於非晶型固體暴露於蒸汽擴散後立即觀察，其概述於表5中。於大多數情況下，觀察到鬆軟非晶型固體在小瓶底部收縮成深黃色薄層。 表5.自利用化合物(I)之非晶型漿液實驗獲得之固體之XRPD圖的概述。
擴散溶劑 非晶型化合物 (I) 之重量 (mg) XRPD 圖 觀察
第 1 天 第 7 天
MeOH 17.0 型式A NT 於蒸汽擴散之5分鐘內，鬆軟固體收縮成深黃色固體之薄層，其於2小時後變成淺黃色固體。
MEK 15.8 型式A NT 於蒸汽擴散之5分鐘內，鬆軟固體收縮成深黃色固體之薄層，其於2小時後變成淺黃色固體。該固體係稍微濕。
MeOAc 18.4 型式A NT 於蒸汽擴散之5分鐘內，鬆軟固體收縮成深黃色固體之薄層，其於2小時後變成淺黃色固體。
2-MeTHF 17.1 型式A 型式A 於蒸汽擴散之30分鐘內，鬆軟固體收縮成深黃色固體之薄層，其於2小時後變成淺黃色固體。
水 19.5 非晶型 NT 甚至於蒸汽擴散5天後，固體保持相同不具有變化。
ACN 17.7 型式A NT 於蒸汽擴散之10分鐘內，鬆軟固體收縮成深黃色固體之薄層，其於2小時後變成淺黃色固體。
MtBE 13.6 非晶型 NT 甚至於蒸汽擴散5天後，固體保持相同不具有變化。
1,4-二噁烷 9.6 型式A 型式A 於蒸汽擴散過夜後，鬆軟固體收縮成深黃色固體之薄層，其於2小時後變成淺黃色固體。 該固體經小瓶內部擴散之極少量溶劑潤濕。
EtOH 9.5 型式A NT 於蒸汽擴散之30分鐘內，鬆軟固體收縮成深黃色固體之薄層，其於2小時後變成淺黃色固體。 該經擴散之固體為乾粉末。
THF 10.5 型式A NT 於蒸汽擴散之5分鐘內，鬆軟固體收縮成深黃色固體之薄層，其於2小時後變成淺黃色固體。 該固體經小瓶內部擴散之幾滴溶劑潤濕。
NT=未測試
方法C：逆向添加抗溶劑結晶 在RT下，將約25至35 mg非晶型化合物(I)大多數溶解於溶劑中。將兩倍量之抗溶劑放入單獨小瓶中，向其中添加溶液作為一次轉移，同時快速攪拌。例如，若固體溶解於0.5 mL溶劑中，則將溶液添加至1.0 mL抗溶劑中作為一次轉移，同時用力攪拌。一旦固體形成，就過濾漿液，及將回收之固體藉由XRPD分析。逆向條件下之抗溶劑結晶之結果示於表6中。
僅於MEK/正庚烷中，中等-稀漿液於藉由用力攪拌將溶液添加至抗溶劑後15分鐘內形成。過濾漿液及將回收之固體藉由XRPD分析。渾濁溶液於利用連續攪拌(約600 rpm)將溶液添加至抗溶劑中2小時後於四氫呋喃(THF)/EtOH中形成。渾濁溶液變成稀漿液，將其在減壓下過濾及將固體藉由XRPD分析。同樣，渾濁溶液於RT下利用連續攪拌將溶液添加至抗溶劑中3小時後於THF/乙酸異丙酯(IPAc)及THF/甲苯中形成。針對其他溶劑，將透明溶液轉移至-5℃之冷卻塊中，同時繼續攪拌一週。透明溶液保持透明，及將小瓶轉移至-20℃之冷凍器中。觀察到少量結晶固體或沉澱。 表6.自化合物(I)之逆向添加抗溶劑結晶獲得之固體之XRPD圖的概述。
溶劑 抗溶劑 XRPD 圖 觀察
MEK 正庚烷 型式A 將稀漿液注射器過濾至抗溶劑中。 初始形成之黃色渾濁溶液於15分鐘內變成漿液。
EtOH 型式A 將稀漿液注射器過濾至抗溶劑中。 黃色透明溶液。 於-20℃之冷凍器中四週後少量結晶固體。
1,4-二噁烷 IPAc 型式A 將透明黃色溶液添加至抗溶劑中。 透明黃色溶液。 於-20℃之冷凍器中四週後少量結晶固體。
n-PA 型式A 將透明黃色溶液添加至抗溶劑中。 極稀漿液。 將一部分過濾，但是回收極少量固體。
甲苯 型式A 將透明黃色溶液添加至抗溶劑中。 透明黃色溶液。 於-20℃之冷凍器中四週後少量結晶固體。
THF IPAc 型式A 透明溶液於3小時內變得渾濁，其過夜變成中等-稀漿液。
EtOH 型式A 透明溶液於2小時內變得渾濁，其於6小時內變成中等-稀漿液。
甲苯 型式A 透明溶液於3小時內變得渾濁，其過夜變成中等-稀漿液。
方法D：直接添加抗溶劑結晶 將約22至35 mg非晶型化合物(I)放入2 mL或4 mL小瓶中，取決於溶解固體所需之溶劑。將溶劑添加至固體中及將稀/中等漿液在30℃下利用攪拌棒(針對2 mL小瓶5 mm及針對4 mL小瓶10 mm薄棒)攪拌至多1小時，以獲得透明溶液。使用兩倍體積之溶劑作為抗溶劑。例如，若固體溶解於0.5 mL溶劑中，則使用1.0 mL抗溶劑用於直接添加。歷時1小時將抗溶劑以四個相等部分逐滴添加至用力攪拌溶液中。
於MEK、1,4-二噁烷及THF之情況下，在將溶劑添加至固體中時，稀漿液形成，其甚至於30℃下攪拌1小時後保持。然而，藉由將小瓶在40℃下加熱小於5分鐘將稀漿液溶解成透明溶液。然後將小瓶轉移至RT及添加抗溶劑。於2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF):二甲亞碸(DMSO) (9:1 vol.)之情況下，將固體溶解於7 vol溶劑中。將渾濁溶液/極稀漿液在RT下連續攪拌2天及於大多數情況下觀察到中等至稠漿液。表7提供實驗之概述。 表7.自化合物(I)之直接添加抗溶劑結晶獲得之固體之XRPD圖的概述。
溶劑 抗溶劑 XRPD 圖 觀察
MEK 正庚烷 型式A 在第三次添加時，在第一次添加抗溶劑時之渾濁溶液變成稀漿液。 於第四次添加後，過濾漿液。
1,4-二噁烷 IPAc 型式A 在第一次添加時，溶液變成稍微渾濁，其於第四次添加後變成完全渾濁。 於RT下攪拌2天後觀察到中等-稠漿液。
n-PA 型式A 在第四次添加時，溶液變成稍微渾濁。 於RT下攪拌2天後觀察到稀漿液。
甲苯 型式A 甚至於第四次添加後溶液保持透明。 於RT下攪拌2天後渾濁溶液。 將於4天後之稀漿液過濾。
THF IPAc 型式A 在第一次添加時稍微渾濁，其在第二次添加時變成稀漿液。 於第二次添加後過濾漿液。
EtOH 型式A 在第一次添加時稍微渾濁，其在第二次添加時變成稀漿液。 於第二次添加後過濾該漿液。
甲苯 型式A 在第一次添加時稍微渾濁，其在第二次添加時變成稀漿液。 於第二次添加後過濾該漿液。
2-MeTHF : DMSO (9:1 vol) IPAc 型式A 在第二次添加時溶液變成稍微渾濁，其於第四次添加後變成完全渾濁。 於RT下攪拌2天後觀察到中等-稠漿液。
EtOH 型式A 於第二次添加後溶液變成稀漿液。 於第二次添加後過濾稀漿液。
甲苯 型式A 於第四次添加後透明溶液保持。 於RT下攪拌2天後觀察到中等-稠漿液。
方法E：快速冷卻結晶 將約25至35 mg非晶型化合物(I)稱重至2 mL小瓶中。將溶劑及5 mm攪拌棒添加至小瓶中及在50℃下在450 rpm之攪拌速率下攪拌。若所需，則將稀漿液/渾濁溶液加熱至60℃，以獲得透明溶液。將該透明溶液轉移至接近0℃之冰水浴中而不混合。小心以確保在樣品冷卻之前不存在可見硬殼。一般而言，在將溶液轉移至冰水浴中後於快速冷卻結晶中觀察不到漿液或固體。然而，於一些情況下，於允許將溶液在RT下在冰水浴內部之攪拌盤上攪拌至多1小時後觀察到渾濁溶液及於轉移至-20℃之冷凍器後獲得固體。表8中提供快速冷卻結晶之概述。 表8.自化合物(I)之快速冷卻結晶獲得之固體之XRPD圖的概述。
溶劑 XRPD 圖 觀察
1,4-二噁烷:EtOH (8:2 vol.) 型式A 在50℃下稀漿液形成，其藉由將其加熱至60℃變成透明溶液。 於冷凍器(-20 ℃)中過夜後稠漿液形成。
MEK 型式A 在50℃下透明溶液。 於冰水浴中5分鐘內渾濁溶液形成。 痕量固體。 於-20℃之冷凍器中5週後小瓶中少量黃色固體。
MeOAc 型式A 在60℃下29 vol.之透明溶液。 於冷凍器(-20℃)中透明溶液保持。 於冷凍器中12天後觀察到稀漿液及過濾。
2-MeTHF 型式A 甚至於加熱至60℃後固體仍為稀漿液。 於冷凍器中9天後觀察到中等-稀漿液及過濾。
方法F：緩慢冷卻結晶 將約25至35 mg非晶型化合物(I)稱重至2 mL小瓶中。將溶劑及5 mm攪拌棒添加至小瓶中及在50℃下在450 rpm之攪拌速率下攪拌。於所有情況下，由於固體於溶劑中之濃度，在約50℃下形成稀漿液。因此，將小瓶加熱上至67℃，以獲得透明溶液。小心以確保在樣品冷卻之前不存在可見硬殼。然後利用5℃/h之冷卻速率將在67℃下之透明溶液冷卻至RT。此藉由降低熱板之溫度每30分鐘2.5℃來達成。表9中提供緩慢冷卻結晶之概述。 表9.自化合物(I)之緩慢冷卻結晶獲得之固體之XRPD圖的概述。
溶劑 XRPD 圖 觀察
1,4-二噁烷:EtOH (8:2 vol.) 型式A 在RT下透明溶液，其於RT下攪拌2天後變成稠淺黃色漿液。
2-MeTHF 型式A 在RT下透明溶液，其於RT下攪拌2天後變成中等-稠淺黃色漿液。
THF 型式A 在RT下透明溶液，其於RT下攪拌2天後變成稠淺黃色漿液。
方法G：停滯冷卻結晶 將約25至35 mg非晶型化合物(I)稱重至2 mL小瓶中。將溶劑及5 mm攪拌棒添加至小瓶中及在50℃下在450 rpm之攪拌速率下攪拌。若所需，則將稀漿液/渾濁溶液加熱至60℃，以獲得透明溶液。將透明溶液轉移至-20℃之冷凍器中及定期觀察結晶過程。小心以確保在樣品冷卻之前不存在可見硬殼。表10中提供實驗之概述。 表10.自化合物(I)之停滯冷卻結晶獲得之固體之XRPD圖的概述。
溶劑 XRPD 圖 觀察
1,4-二噁烷:EtOH (8:2 vol.) 型式A 在50℃下稀漿液形成，其藉由加熱至60℃變成透明溶液。 於冷凍器(-20℃)中過夜後稠漿液形成。
2-MeTHF 型式A 甚至於加熱至60℃後固體仍為稀漿液。注射器過濾，及將溶液轉移至冷凍器中。痕量固體。將於11天後觀察到之稀漿液過濾。
MeOAc 型式A 在50℃下稀漿液形成，其藉由加熱至60℃變成透明溶液。 於冷凍器(-20℃)中過夜後稠漿液形成。
MEK 型式A 在50℃下稀漿液形成，其藉由加熱至60℃變成透明溶液。 於冷凍器(-20℃)中仍為透明溶液。 於-20℃之冷凍器中5週後於小瓶中觀察到少量黃色固體。
方法H：緩慢蒸發結晶 將約25至35 mg非晶型化合物(I)於2 mL或4 mL小瓶中稱重，取決於將固體完全溶解成透明溶液所需之溶劑的量。藉由利用5 mm (針對2 mL小瓶)或10 mm (針對4 mL小瓶)攪拌棒在RT下在300 rpm之攪拌速率下混合將溶劑添加至小瓶中。一旦固體完全溶解成透明溶液，就將小瓶加蓋或密封，及蓋子用高規格注射器針固定，以允許溶劑自小瓶緩慢蒸發。在緩慢蒸發期間繼續攪拌溶液。表11中提供實驗之概述。 表11.自化合物(I)之緩慢蒸發結晶獲得之固體之XRPD圖的概述。
溶劑 XRPD 圖 觀察
DCM 型式A 於4天後極稠漿液形成
THF 型式A 於RT下攪拌12天後稠淺黃色漿液
方法I：閃蒸結晶 將約25至35 mg非晶型化合物(I)於4 mL小瓶中稱重及藉由利用10 mm攪拌棒混合來添加溶劑。將顯微鏡載玻片放在約115℃之預加熱之熱板上。使用玻璃吸量管在熱顯微鏡載玻片上逐滴添加透明溶液。當滴在載玻片上時立即蒸發溶液及總之，溶液於小於2分鐘內變成鬆軟固體。藉由刮刀刮載玻片來回收固體及用於分析。表12中提供閃蒸實驗之概述。 表12.自化合物(I)之閃蒸結晶獲得之固體之XRPD圖的概述。
溶劑 XRPD 圖 觀察
丙酮 型式A 在RT下完全溶解成透明溶液。 鬆軟固體。
DCM 非晶型 在RT下完全溶解成透明溶液。 鬆軟固體。
MEK 型式A 在RT下完全溶解成透明溶液。 鬆軟固體。
MeOAc 非晶型 將極稀漿液注射器過濾。 鬆軟固體。
THF 非晶型 在RT下完全溶解成透明溶液。 鬆軟固體。
2-MeTHF 型式A 將極稀漿液注射器過濾。 鬆軟固體。
方法J：使用結晶模板 在存在結晶模板下之緩慢蒸發係利用在存在模板下獲得之透明溶液進行。出於此目的，將各種礦物質(氟石、石榴石、黃鐵礦、阿波石、白雲石、剛玉、電氣石、黃玉、天青石、十字石、透輝石及亞馬遜石)之地面混合物用作結晶模板。允許利用密封蓋將具有模板之溶液蒸發，該等密封蓋經高規格注射器針固定以允許溶劑藉由混合溶液自小瓶蒸發。表13中提供利用結晶模板緩慢蒸發之概述。 表13.在存在結晶模板下自化合物(I)之緩慢蒸發獲得之固體之XRPD圖的概述。
溶劑 XRPD 圖 觀察
MeOAc 型式A 於兩週後稀漿液
DCM 型式A 於4天後極稠漿液形成
THF 型式A 於兩週後稀漿液
4.3 化合物 (I) 型式 A 之表徵所獲得之化合物(I)型式A係藉由XRPD使用高解析度掃描方法(參見圖10及表14)及TGA-DSC (圖11)表徵。
組合之DSC及TGA溫譜圖顯示0.7重量%之總質量損失及在170.53℃及196.81℃起始之吸熱(圖11)。 表14.化合物(I)游離鹼型式A之XRPD圖之峰列表
2θ (deg) d- 間距 (ang.) 相對強度 (%)
6.72 13.13 19
7.98 11.07 35
9.87 8.96 100
10.24 8.63 5
11.77 7.51 29
12.08 7.32 83
12.53 7.06 14
13.82 6.40 16
14.45 6.12 94
14.84 5.96 5
15.72 5.63 13
15.94 5.56 77
17.72 5.00 16
18.07 4.91 10
18.66 4.75 22
19.37 4.58 32
19.65 4.51 47
20.12 4.41 67
20.51 4.33 24
20.69 4.29 57
20.96 4.24 15
21.80 4.07 8
21.99 4.04 21
22.75 3.91 24
23.04 3.86 7
23.60 3.77 10
23.81 3.73 22
24.24 3.67 9
29.28 3.05 8
29.78 3.00 7
30.93 2.89 7
實例 5 ：化合物 (I) 游離鹼之晶型 B 之製備及表徵 5.1 製備化合物(I)之型式B (351.2 mg)係經由逆向抗溶劑添加利用DMAc/水如上針對型式A所述製備。將稠淺黃色漿液過濾及用1 × 2.0 vol.水洗滌及留在濾紙上5分鐘，其中利用抽吸器主動抽吸。然後將樣品放入在主動真空下之50℃烘箱中15分鐘及然後留在平台上過夜以乾燥。於乾燥後，將所獲得之固體藉由XRPD使用高解析度掃描方法(參見圖12及表15)、TGA-DSC (圖15及16)及DVS進一步表徵。
組合之DSC及TGA溫譜圖顯示0.1重量%之總質量損失及在158.7℃起始之吸熱(圖13)。DSC單獨顯示在157.8℃起始之吸熱(圖14)。 表15.化合物(I)游離鹼型式B之XRPD圖之峰列表
2θ (deg) d- 間距 (ang.) 相對強度 (%)
5.08 17.39 78
10.13 8.72 10
12.17 7.27 55
13.48 6.56 100
15.20 5.82 12
16.34 5.42 19
16.63 5.33 52
17.69 5.01 9
17.89 4.95 11
19.50 4.55 19
20.09 4.42 43
20.35 4.36 36
20.65 4.30 11
20.90 4.25 11
21.40 4.15 31
22.70 3.91 14
23.78 3.74 10
25.17 3.54 16
25.41 3.50 5
26.27 3.39 12
27.04 3.29 7
31.01 2.88 8
5.2 化合物 (I) 游離鹼型式 B 之 DVSDVS經完成及顯示在25℃下在2%與95%之間相對濕度下之2.1重量%之質量變化。
實例 6 ：非晶型化合物 (I) 之製備及表徵將約263 mg化合物(I)稱重至20 mL閃爍小瓶中及添加10 mm攪拌棒。藉由在RT混合向小瓶中添加8 mL ACN:水(8:2 vol.)及形成中等-稀漿液。將漿液在約55℃下攪拌10分鐘及其變成稀漿液。添加另外溶劑(2 mL)及將稀漿液在約55℃下繼續再攪拌10分鐘。將於10分鐘後保持之極稀漿液使用45 μm過濾器注射器過濾至另一清潔20 mL閃爍小瓶中。藉由將小瓶放入液氮中2至3分鐘將透明黃色溶液冷凍乾燥。將具有完全冷凍固體之小瓶凍乾過夜。於凍乾過夜後回收之固體本質上係鬆軟及非晶型。將所獲得之固體藉由XRPD使用規則掃描方法(參見圖15)及TGA-DSC (圖16及17)進一步表徵。
組合之DSC及TGA溫譜圖顯示在30.7℃及108.7℃起始吸熱(圖16)。DSC單獨顯示在23.1℃及106.5℃起始吸熱(圖17)。
圖1顯示1:0.5化合物(I)半琥珀酸鹽型式C之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖2顯示1:0.5化合物(I)半琥珀酸鹽型式C之熱重分析(TGA)及示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
圖3顯示1:0.5化合物(I)半琥珀酸鹽型式C之示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
圖4顯示1:0.5化合物(I)半戊二酸鹽型式D之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖5顯示1:0.5化合物(I)半戊二酸鹽型式D之熱重分析(TGA)及示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
圖6顯示1:0.5化合物(I)半戊二酸鹽型式D之示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
圖7顯示1:1化合物(I)富馬酸鹽型式E之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖8顯示1:1化合物(I)富馬酸鹽型式E之熱重分析(TGA)及示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
圖9顯示1:1化合物(I)富馬酸鹽型式E之示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
圖10顯示化合物(I)游離鹼型式A之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖11顯示化合物(I)游離鹼型式A之熱重分析(TGA)及示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
圖12顯示化合物(I)游離鹼型式B之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖13顯示化合物(I)游離鹼型式B之熱重分析(TGA)及示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
圖14顯示化合物(I)游離鹼型式B之示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
圖15顯示非晶型化合物(I)之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖16顯示非晶型化合物(I)之熱重分析(TGA)及示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
圖17顯示非晶型化合物(I)之示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
Figure 111123214-A0101-11-0002-3

Claims (51)

  1. 一種由下列結構式表示之化合物(I)之琥珀酸鹽：
    Figure 03_image002
    (I)， 且其中化合物(I)與琥珀酸之間之莫耳比率為1:0.5。
  2. 如請求項1之琥珀酸鹽，其中該琥珀酸鹽係結晶。
  3. 如請求項2之琥珀酸鹽，其中該結晶琥珀酸鹽為晶型C，藉由包含選自4.5°、8.9°、9.3°、15.3°及17.8° ± 0.2 2θ之至少三個或四個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  4. 如請求項2之琥珀酸鹽，其中該結晶琥珀酸鹽為型式C，藉由包含在4.5°、8.9°、9.3°、15.3°及17.8° ± 0.2 2θ之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  5. 如請求項2之琥珀酸鹽，其中該結晶琥珀酸鹽為型式C，藉由包含選自4.5°、8.9°、9.3°、13.0°、15.3°、16.8°、17.8°、18.1°、18.5°及22.3° ± 0.2 2θ之至少三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  6. 如請求項2之琥珀酸鹽，其中該結晶琥珀酸鹽為型式C，藉由包含在4.5°、6.7°、8.9°、9.3°、11.1°、12.3°、13.0°、14.4°、15.3°、16.3°、16.8°、17.8°、18.1°、18.5°、20.5°、22.3°及26.0°± 0.2 2θ之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  7. 如請求項2之琥珀酸鹽，其中該結晶琥珀酸鹽為型式C，藉由與圖1實質上相似之X-射線粉末繞射圖表徵。
  8. 如請求項2至7中任一項之琥珀酸鹽，其中該結晶琥珀酸鹽為型式C，藉由具有175 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。
  9. 如請求項2至8中任一項之琥珀酸鹽，其中該結晶琥珀酸鹽為型式C，藉由與圖2實質上相似之熱重分析(TGA)表徵。
  10. 如請求項1至9中任一項之琥珀酸鹽，其中至少90重量%之該琥珀酸鹽為晶型C。
  11. 如請求項1至10中任一項之琥珀酸鹽，其藉由包含以下之方法獲得： 將化合物(I)及琥珀酸於乙酸乙酯中合併； 收集該化合物(I)之琥珀酸鹽； 將2-丙醇添加至該化合物(I)之琥珀酸鹽中；及 重新收集該化合物(I)之琥珀酸鹽。
  12. 一種由下列結構式表示之化合物(I)之戊二酸鹽：
    Figure 03_image002
    (I)， 且其中化合物(I)與戊二酸之間之莫耳比率為1:0.5。
  13. 如請求項12之戊二酸鹽，其中該戊二酸鹽係結晶。
  14. 如請求項13之戊二酸鹽，其中該結晶戊二酸鹽為型式D，藉由包含選自8.8°、14.8°、16.1°、18.3°及18.7° ± 0.2 2θ之至少三個或四個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  15. 如請求項13之戊二酸鹽，其中該結晶戊二酸鹽為型式D，藉由包含在8.8°、14.8°、16.1°、18.3°及18.7° ± 0.2 2θ之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  16. 如請求項13之戊二酸鹽，其中該結晶戊二酸鹽為型式D，藉由包含選自7.4°、8.8°、12.3°、14.8°、16.1°、18.3°及18.7°± 0.2 2θ之至少三個、四個、五個、六個或七個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  17. 如請求項13之戊二酸鹽，其中該結晶戊二酸鹽為型式D，藉由包含在6.6°、7.4°、8.8°、12.3°、12.9°、14.8°、16.1°、18.3°、18.7°、20.0°及22.2° ± 0.2 2θ之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  18. 如請求項13之戊二酸鹽，其中該結晶戊二酸鹽為型式D，藉由與圖4實質上相同之X-射線粉末繞射圖表徵。
  19. 如請求項13至18中任一項之戊二酸鹽，其中該結晶戊二酸鹽為型式D，藉由具有142 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。
  20. 如請求項13至19中任一項之戊二酸鹽，其中該結晶戊二酸鹽為型式D，藉由與圖5實質上相似之熱重分析(TGA)表徵。
  21. 如請求項12至20中任一項之戊二酸鹽，其中至少90重量%之該戊二酸鹽為晶型D。
  22. 如請求項12至21中任一項之戊二酸鹽，其藉由包含以下之方法獲得： 將化合物(I)及戊二酸於乙酸乙酯中合併；及 收集該化合物(I)之戊二酸鹽。
  23. 一種由下列結構式表示之化合物(I)之富馬酸鹽：
    Figure 03_image002
    (I)， 且其中化合物(I)與富馬酸之間之莫耳比率為1:1。
  24. 如請求項23之富馬酸鹽，其中該富馬酸鹽係結晶。
  25. 如請求項24之富馬酸鹽，其中該結晶富馬酸鹽為型式E，藉由包含選自6.3°、8.5°、9.0°、14.5°、15.7°及18.0° ± 0.2 2θ之至少三個、四個或五個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  26. 如請求項24之富馬酸鹽，其中該結晶富馬酸鹽為型式E，藉由包含在6.3°、8.5°、9.0°、14.5°、15.7°及18.0° ± 0.2 2θ之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  27. 如請求項24之富馬酸鹽，其中該結晶富馬酸鹽為型式E，藉由包含選自6.3°、8.5°、9.0°、12.1°、14.5°、15.7°、18.0°、19.7°、20.1°及21.9° ± 0.2 2θ之至少三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  28. 如請求項24之富馬酸鹽，其中該結晶富馬酸鹽為型式E，藉由包含在6.3°、8.5°、9.0°、12.1°、14.5°、15.1°、15.2°、15.4°、15.7°、18.0°、18.2°、18.9°、19.3°、19.7°、20.1°、20.6°、20.7°、21.3°及21.9° ± 0.2 2θ之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  29. 如請求項24之富馬酸鹽，其中該結晶富馬酸鹽為型式E，藉由與圖7實質上相似之X-射線粉末繞射圖表徵。
  30. 如請求項24至29中任一項之富馬酸鹽，其中該結晶富馬酸鹽為型式E，藉由具有164 ± 3℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。
  31. 如請求項24至30中任一項之富馬酸鹽，其中該結晶富馬酸鹽為型式E，藉由與圖8實質上相似之熱重分析(TGA)表徵。
  32. 如請求項23至31中任一項之富馬酸鹽，其中至少90重量%之該富馬酸鹽為晶型E。
  33. 如請求項23至32中任一項之富馬酸鹽，其藉由包含以下之方法獲得： 將化合物(I)及富馬酸於乙酸乙酯中合併； 移除該乙酸乙酯以得到該化合物(I)之富馬酸鹽； 將三氟乙醇添加至該化合物(I)之富馬酸鹽中； 移除該三氟乙醇以得到該化合物(I)之富馬酸鹽；及 將乙酸乙酯添加至該化合物(I)之富馬酸鹽中。
  34. 一種由下列結構式表示之化合物(I)之游離鹼晶型B：
    Figure 03_image002
    (I)； 其中該型式B藉由包含選自5.1°、12.2°、13.5°、16.6°及20.1° ± 0.2 2θ之至少三個、四個或五個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  35. 如請求項34之游離鹼晶型B，其中該型式B進一步藉由包含選自5.1°、12.2°、13.5°、16.3°、16.6°、19.5°、20.1°、20.4°、21.4°、22.7°及25.2° ± 0.2 2θ之至少三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或十一個峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  36. 如請求項34之游離鹼晶型B，其中該型式B進一步藉由包含在5.1°, 12.2°、13.5°、15.2°、16.3°、16.6°、17.9°、19.5°、20.1°、20.4°、20.7°、20.9°、21.4°、22.7°、25.2°及26.3° ± 0.2 2θ之峰之X-射線粉末繞射圖表徵。
  37. 如請求項34之游離鹼晶型B，其中該型式B進一步藉由與圖12實質上相似之X-射線粉末繞射圖表徵。
  38. 如請求項34至37中任一項之游離鹼晶型B，其中該型式B進一步藉由具有158 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。
  39. 如請求項34至38中任一項之游離鹼晶型B，其中該型式B進一步藉由與圖13實質上相似之熱重分析(TGA)表徵。
  40. 如請求項34至39中任一項之游離鹼晶型B，其中至少90重量%之該游離鹼為晶型B。
  41. 如請求項34至40中任一項之游離鹼晶型B，其藉由包含以下之方法獲得： 將化合物(I)添加至二甲基乙醯胺中，以形成混合物；及 將該混合物添加至水中，以獲得化合物(I)游離鹼晶型B。
  42. 一種由下列結構式表示之化合物(I)游離鹼之非晶型形式：
    Figure 03_image002
    (I)。
  43. 如請求項42之非晶型形式，其中該非晶型形式藉由具有157 ± 2℃之起始溫度之示差掃描量熱法表徵。
  44. 如請求項42至43中任一項之非晶型形式，其藉由包含以下之方法獲得： 添加乙腈:水混合物至化合物(I)中，以形成溶液； 將該溶液過濾； 將該溶液冷凍；及 將該經冷凍溶液凍乾，以獲得該非晶型化合物(I)。
  45. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至33中任一項之鹽，如請求項34至44中任一項之游離鹼，及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  46. 一種治療個體之癌症之方法，其包括向該有需要個體投與醫藥上有效量之如請求項1至33中任一項之鹽，或如請求項34至44中任一項之游離鹼，或如請求項45之醫藥組合物。
  47. 如請求項46之方法，其中該有需要個體之癌症為非小細胞肺癌。
  48. 如請求項47之方法，其中該個體具有EGFR基因中之至少一個突變，該突變導致EGFR酶具有選自由L858R、T790M、C797S及其組合組成之群之胺基酸修飾的表現。
  49. 如請求項48之方法，其中該EGFR基因具有L858R、T790M及C797S之胺基酸修飾。
  50. 一種抑制表皮生長因子受體(EGFR)之方法，其包括向有需要個體投與有效量之如請求項1至33中任一項之鹽，或如請求項34至44中任一項之游離鹼，或如請求項45之醫藥組合物。
  51. 如請求項46至50中任一項之方法，其進一步包括向該有需要個體投與有效量之阿法替尼(afatinib)、奧希替尼(osimertinib)、厄洛替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)。
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