TW201422615A - 作爲ｐｉ３激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一些新的芳雜環類化合物，其藥學上可接受的鹽，其藥物製劑，以及它們在調節蛋白激酶的活性和調節細胞間或細胞內的信號回應方面的用途。本發明同時也涉及包含本發明化合物的藥物組合物，並使用該藥物組合物治療哺乳動物，特別是人類高增殖性疾病的方法。

Description

作為PI3激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途
本發明涉及藥物領域，具體涉及用於治療癌症的化合物、組合物及其用途和使用方法。特別地，本發明所述的化合物是可以作為磷酸肌醇 3-激酶調節劑的化合物。
磷酸肌醇 3-激酶(PI3激酶或PI3K)，作為脂質激酶的一個家族，在許多細胞進程，如細胞的存活，繁殖和分化中發揮著重要的調節作用。作為受體酪氨酸激酶和G蛋白-偶聯受體下游傳導中的主要影響因素，通過產生磷脂，PI3K將來自各類生長因素和因數的信號傳導到細胞內，啟動絲-蘇氨酸蛋白激酶AKT(也稱為蛋白激酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-張力蛋白)是PI3K信號通路中最重要的反向調節劑(“Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network.”Future Med Chem.2011,3(5),549-565)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路是導致腫瘤發生的一條常見的重要信號轉導通路。PI3K啟動的結果是促使磷脂-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化，產生磷脂-3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3可以被同源性磷酸酶-張力蛋白(PTEN)去磷酸化，繼而終止PI3K信號轉導。富集的PI3K可以活化這樣一條信號鏈，首先，促使磷酸肌醇依賴型激酶1(PDK1)磷酸化蛋白絲-蘇氨酸激酶AKT的thr308，從而活化AKT，之後，磷酸化的AKT啟動哺乳動物雷帕黴素靶蛋白，進一步引導其它下游分子的磷酸化。
根據結構和性質，PI3K可以分為三類，其中，I類又可分為Ia和Ib兩種亞型。II類PI3K是一類大分子量(170-210kDa)蛋白，蛋白的催化區域可 以介導經典蛋白激酶C亞型的鈣/脂鍵合。III類PI3K，以由VSP34基因編碼的酵母蛋白為代表，僅磷酸化PtdIns，促使產生PtdIns(3)P；他們被當做是囊泡運輸的調節者(“Targeting PI3K signaling in cancer：opportunities,challenges and limitations.”Nature Review Cancer,2009,9,550)。
Ia型PI3K(PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kγ和PI3Kδ)是由催化亞單位p110(分別是p110α，p110β，p110γ和p110δ)和調節亞單位p85(例如：p85α，p85β，p55δ，p55α和p50α)組成的二聚體蛋白。具有催化活性的p110亞單位使用ATP磷酸化Ptdlns,PtdIns4P和PtdIns(4,5)P2。PI3K催化亞單位α-亞型基因(PIK3CA)的發現，證實了Ia型PI3K在癌症中的重要作用。該基因由p110α編碼，常常在人類腫瘤中發生突變和擴增，例如卵巢癌(Campbell et al,Cancer Res 2004,64,7678-7681；Levine et al.,Clin Cancer Res 2005,11,2875-2878；Wang et al.,Hum Mutat 2005,25,322；Lee et al.,Gynecol Oncol 2005,97,26-34)，子宮頸癌、乳癌(Bachman,et al.Cancer Biol Ther 2004,3,772-775；Levine,et al.,supra；Li et al.,Breast Cancer Res Treat 2006,96,91-95；Saal et al.,Cancer Res 2005,65,2554-2559；Samuels and Velculescu,Cell Cycle 2004,3,1221-1224)，結直腸癌(Samuels,et al.Science 2004,304,554；Velho et al.Eur J Cancer 2005,41,1649-1654)，子宮內膜癌(Oda et al.Cancer Res.2005,65,10669-10673)，胃癌(Byum et al.,M J Cancer 2003,104,318-327；Li et al.,supra；Velho et al.,supra；Lee et al.,Oncogene 2005,24,1477-1480)，肝癌(Lee et al.,id)，小細胞和非小細胞肺癌(Tang et al.,Lung Cancer 2006,J1,181-191；Massion et al.,Am J Respir Crit Care Meaf 2004,1 70,1088-1094)，甲狀腺癌(Wu et al,J Clin Endocrinol Metαb 2005,90,4688-4693)，急性髓細胞白血病(AML)(Sujobert et al.,Blood 1997,106,1063-1066)，慢性髓細胞白血病(CML)(Hickey and Cotter J Biol Chem 2006,281,2441-2450)，以及膠質母細胞瘤(Hartmann et al.Acta Neuropαthol(Berl)2005,109,639-642；Samuels et al.,supra)。
mTOR是高度保守的絲-蘇氨酸激酶，具有脂質激酶活性，是PI3K/AKT通路的影響因素之一。mTOR存在兩種截然不同的複合物，mTORC1和mTORC2，並通過調節營養供應和細胞能量水準，發揮其在細胞增殖中的重要作用。mTORC1的下游靶標是核糖體蛋白S6激酶1和真核生物翻譯起始因數4E結合蛋白1，兩者都對蛋白合成具有重要的作用(“Present and future of PI3K pathway inhibition in cancer：perspectives and limitations.”Current Med.Chem.2011,18,2647-2685)。
mTOR信號傳導失調誘發癌症的結論來自於藥理干擾mTOR的研究，研究的藥物包括雷帕黴素，其同系物西羅莫司脂化物(CCI-779)和依維莫司(RAD001)。雷帕黴素是mTOR抑制劑，誘導G1期阻滯和細胞凋亡。雷帕黴素與FK-結合蛋白12(FKBP-12)複合物的形成，被認為與雷帕黴素生長抑制機制相關。這些複合物特異性結合mTOR，抑制其活性，阻止蛋白翻譯和細胞生長。mTOR抑制劑的細胞作用還表現在含有伴隨性失活的PTEN的細胞中。因此，雷帕黴素的抗癌活性是得到認同的，而一系列雷帕黴素同系物，比如西羅莫司脂化物和依維莫司，也被美國食品和藥品管理局批准用於治療一些類型的癌症。
正因為PI3K和mTOR在生物過程和疾病階段起著重要的作用，研發這些激酶的抑制劑是非常值得期待的(“Phosphatidylinositol 3-kinase isoforms as a novel drug targets.”Current Drug Targets,2011,12,1056-1081；“Progress in the preclinical discovry and clinical development of class I and dual class I/IV phosphoinositide 3-kinase(PI3K)inhibitors.”Current Med Chem 2011,18,2686-2714)。
以下僅概括說明本發明的一些方面，並不侷限於此。這些方面和其他部分在後面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用於此。當本說明書的公開內容與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內容為准。
本發明提供一類新化合物，可以用來抑制、控制和/或調解PI3K和/或mTOR，也可以用來治療人類增殖性疾病，比如癌症。本發明還提供製備這類化合物的方法，治療人類增殖性疾病的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物： 或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或它的前藥，其中：各Y，R1，Z，W1，W2和W3具有如本發明所述的定義。
在一些實施方案，各W1，W2和W3獨立地為N或CRc；Z為D，CN，N3或；X為H，D，C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，NC-C1-4亞烷基，RaO-C1-4亞烷基，RbRaN-C1-4亞烷基，C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基；Y為C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，NC-C1-4亞烷基，RaO-C1-4亞烷基，RbRaN-C1-4亞烷基，C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基；R1為H，D，Cl，ORa，NRaRb，C1-6脂肪族或C3-6環烷基，其中，所述C1-6脂肪族和C3-6環烷基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，CN，N3，ORa，SRa或NRaRb；當W1，W2和W3同時為CH時，R1不為H或NH2；各Ra和Rb獨立地為H，C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基，包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，C6-10芳基-C1-4亞烷基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，或Ra，Rb和與它們連接的氮原子一起，可以任選地形成取代的或非取代的3-8個原子組成的雜環，其中，所 述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；各Rc獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，N3，CN，OH，NH2，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1-6烷基，C3-6環烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。
在另外一些實施方案，各W1和W2獨立地為N或CRc；W3為CRc。
在另外一些實施方案，Z為CN，N3或。
在另外一些實施方案，X為H，D，C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基或C3-6雜環基-C1-4亞烷基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基和C3-6雜環基-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基。
在另外一些實施方案，Y為C1-6烷基，C3-6環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6炔基，C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基。
在另外一些實施方案，R1為H，D，Cl，CH3，CH2CH3，CF3，CH2CF3，OCH3，OCH2CH3，NH2，NHCH3或N(CH3)2；當W1，W2和W3同時為CH時，R1不為H或NH2。
在另外一些實施方案，各Rc獨立地為H，D，F，Cl，N3，CN，NH2，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷基氨基，C3-6環烷基或C3-6雜環基，其中，所述C1-3 烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷基氨基，C3-6環烷基和C3-6雜環基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，CN，N3，OH，NH2，C1-3烷基，C3-6環烷基或C1-3鹵代烷基。
另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含本發明化合物，和藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
在一些實施方案，本發明所述的藥物組合物，更進一步地包含附加治療劑，這些附加治療劑選自化學治療藥物，抗增殖劑，用於治療動脈粥樣硬化的藥物，用於治療肺纖維化的藥物或它們的組合。
在另外一些實施方案，本發明所述的藥物組合物，其中所涉及的附加治療劑是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法侖(melphalan)，環磷醯胺(cyclophosphamide)，異環磷醯胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，鏈脲佐菌素(streptozocin)，順鉑(cisplatin)，卡鉑(carboplatin)，奧沙利鉑(oxaliplatin)，達卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他濱(gemcitabine)，巰基嘌呤(mercaptopurine)，氟達拉濱(fludarabine)，長春堿(vinblastine)，長春新堿(vincristine)，長春瑞濱(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓撲替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依託泊苷(etoposide)，曲貝替定(trabectedin)，更生黴素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道諾黴素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博來黴素(bleomycin)，絲裂黴素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林類似物(gonadorelin analogues)，甲地孕酮(megestrol)，強的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲潑尼龍(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干擾素α(interferon alfa)，亞葉酸鈣(leucovorin)，西羅莫司(sirolimus)，西羅莫司脂化物(temsirolimus)，依維莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，博舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，達沙替尼(dasatinib)，多韋替尼(dovitinib)，厄洛替尼 (erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊馬替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，馬賽替尼(masitinib)，momelotinib，莫特塞尼(motesanib)，來那替尼(neratinib)，尼祿替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，奧拉帕尼(olaparib)，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，替拉替尼(telatinib)，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威羅菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿侖單抗(alemtuzumab)，貝伐單抗(bevacizumab)，brentuximab vedotin，卡妥索單抗(catumaxomab)，西妥昔單抗(cetuximab)，地諾單抗(denosumab)，吉妥珠單抗(gemtuzumab)，伊匹單抗(ipilimumab)，尼妥珠單抗(nimotuzumab)，奧法木單抗(ofatumumab)，帕尼單抗(panitumumab)，利妥昔單抗(rituximab)，托西莫單抗(tositumomab)，曲妥珠單抗(trastuzumab)，或它們的組合。
另一方面，可以使用本發明化合物或藥物組合物來製備用於防護、處理、治療或減輕患者增殖性疾病的藥品的用途。
在一些實施方案，本發明所述的增殖性疾病是轉移癌，結腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，肺癌，皮膚癌，甲狀腺癌，頭頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中樞神經系統)的癌症，惡性膠質瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。
另一方面，本發明涉及使用本發明化合物或藥物組合物來製備用於在生物標本內抑制或調節磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3K)和/或mTOR活性的藥品的用途，所述方法包含使用本發明化合物或藥物組合物與所述的生物標本接觸。
在一些實施方案，本發明涉及一種抑制PI3K或mTOR的方法，該方法包含本發明化合物或其藥物組合物與所述激酶接觸。在一些實施方案中，本發明涉及一種抑制PI3K或mTOR信號響應的方法，該方法包含本發明化合物或其藥物組合物與所述受體接觸。另外一些實施方案是，在細胞或多細胞生物體中抑制PI3K或mTOR信號回應的活性。根據本發明所述的方法，該方法包含使用本發明化合物或其藥物組合物對所述多細胞生物體進行給藥。在一些實施方案，所述多細胞生物體是指哺乳動物。在另外一些實施方案，所述多細胞生物體是指人類。在一些實施 方案，本發明所述方法更進一步地包含附加治療劑與所述激酶接觸。
另一方面，本發明涉及一種抑制細胞增殖活性的方法，所述方法包含使用本發明化合物或其藥物組合物能抑制增殖的有效治療量與細胞接觸。在一些實施方案，本發明所述方法更進一步地包含附加治療劑與細胞接觸。
在一些實施方案，本發明涉及一種治療患者細胞增殖性疾病的方法，所述方法包含使用本發明化合物或其藥物組合物的有效治療量對患者進行給藥。在一些實施方案，本發明所述方法更進一步包含附加治療劑的給藥。
在一些實施方案，本發明涉及一種抑制患者腫瘤生長的方法，所述方法包含使用本發明化合物或其藥物組合物的有效治療量對患者進行給藥。在一些實施方案，本發明所述方法更進一步地包含附加治療劑的給藥。
另一方面，本發明涉及式(I)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
本發明的詳細說明書 定義和一般術語
本發明將會把確定的具體化的內容所對應的文獻詳細列出，實施例都伴隨有結構式和化學式的圖解。本發明有預期地涵蓋所有的選擇餘地、變體和同等物，這些可能像權利要求所定義的那樣包含在現有發明領域。所屬領域的技術人員將識別許多類似或等同於在此所描述的方法和物質，這些可以應用於本發明的實踐中去。本發明絕非限於方法和物質的描述。有很多文獻和相似的物質與本發明申請相區別或抵觸，其中包括但絕不限於術語的定義，術語的用法，描述的技術，或像本發明申請所控制的範圍。
除非另外指出，本發明所使用的技術和科學術語與本發明所屬技術領域技術人員的常規理解具有相同的含義，除非另外指出，在本發明公開全部內容所引用的所有專利公開出版物通過引用方式將其整體併入本發明。
本發明將應用以下定義除非其他方面表明。根據本發明的目的，化學元素根據元素週期表，CAs版本和化學藥品手冊,75,thEd,1994來定義。另外，有 機化學一般原理見“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999,and“March's Advanced Organic Chemistry”,by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York：2007，因此所有的內容都融合了參考文獻。
本發明所使用的術語“受試物件”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試物件也是指靈長類動物(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試物件是靈長類動物。在另外其他實施方案中，所述受試物件是人。
本發明所使用的術語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他哺乳動物。在一些實施方案，“患者”是指人。
本發明還包括同位素標記的本發明化合物，其除以下事實外與本發明所述的那些化合物相同：一個或多個原子被原子品質或質量數不同於天然常見原子品質或質量數的原子代替。還可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、32P、36S、18F和37Cl。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明化合物以及所述化合物的藥學上可接受的鹽都包括在本發明範圍內。同位素標記的本發明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C摻入到本發明化合物中可用於藥物和/或底物組織分佈分析。由於易於製備以及檢測，氚代的，即，3H，以及碳-14，即14C，同位素特佳。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代謝穩定性的治療上的優勢，例如增加的體內半衰期或減少的劑量需求。因此，在一些情形下可能是較佳的。
本發明使用的立體化學定義和慣例大體上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel,E.and Wilen,S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本發明化合物可含有不對稱中心或手性中心，因此以不同的立體異構形式存在。所預期的是，本發明化合物的所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體和阻轉異構體(atropisomer)及它們的混合物如外消旋混合物，也包含在本發明範圍之內。許多有機化合物以光學活性形式存 在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。當描述具有光學活性的化合物時，使用首碼D和L或R和S來表示就分子中的手性中心(或多個手性中心)而言分子的絕對構型。首碼d和l或(+)和(-)是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。首碼為(+)或d的化合物是右旋的。就給定的化學結構而言，除了這些立體異構體互為鏡像外，這些立體異構體是相同的。具體的立體異構體也可稱為對映異構體，並且所述異構體的混合物通常稱作對映異構體的混合物。對映異構體的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或方法中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現所述外消旋混合物或外消旋體。
依據原料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物的形式存在，例如作為純旋光異構體，或作為異構體混合物，如作為外消旋和非對映異構體混合物，這取決於不對稱碳原子的數量。光性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性製劑製備，或使用常規技術拆分。如果此化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果此化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能為順式或反式(cis-或trans-)構型。
本發明化合物可以含有不對稱中心或手性中心，因此以不同的立體異構體形式存在。所預期的是，本發明化合物的所有立體異構體形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體和阻轉異構體(atropisomer)和幾何(或構象)異構體及它們的混合物，如外消旋混合物，均在本發明的範圍之內。
除非另外指出，本發明描述的結構還表示包括此結構的所有異構體(如，對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體和幾何異構體(或構象))形式；例如，各不對稱中心的R和S構型，(Z)和(E)雙鍵異構體，以及(Z)和(E)構象異構體。因此，本發明化合物的單個立體化學異構體以及對映體混合物、非對映體混合物和幾何異構體(或構象異構體)混合物均在本發明的範圍之內。
術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer)包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺- 烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包 括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮- 烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。
除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
本發明化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋體或對映體富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。如果可能的話，具有不飽和鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本發明所描述的那樣，本發明的化合物可以以可能的異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體中的一種形式或其混合物的形式存在，例如為基本純的幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物形式。
可以根據組分的物理化學差異將所得的任何異構體混合物分離成純或基本純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體，例如通過色譜法和/或分步結晶來進行分離。
可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成製備(如，Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
本發明所使用的“氮氧化物”是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例，如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的胺形成N-氧化物(參見Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience，第4版，Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法製備(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶劑，例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過苯甲酸(MCPBA)反應。
本發明所使用的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
本發明所使用的“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑑定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯氨化，脫醯氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽， 2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當的堿得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含OH基團，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345，每篇文獻通過引用包含於此。
像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或非取代的”這個術語可以交換使用。術語“任選地”，“任選的”或“任選”是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，並且該描述包括其中發生該事件或狀況的情況，以及其中未發生該事件或狀況的情況，如本發明中，Ra和Rb與同一個氮原子相連時，Ra，Rb和與他們相連的氮原子一起，可以任選地形成取代的或非取代的3-8個原子組成的雜環，意思是指Ra，Rb和與他們相連的氮原子一起，可以形成3-8個原子的雜環，也可以不形 成雜環，而為本領域技術人員熟知的其他結構，如N-Ra-Rb或Ra-N-Rb等。一般而言，術語“任選地”不論是否位於術語“取代的”之前，表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於，D，F，Cl，Bf，I，CN，N3，NH2，OH，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-6脂肪族，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6環烷基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C6-10芳基，5-10個原子組成的雜芳基，C6-10芳基-C1-4亞烷基，(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，NC-C1-4亞烷基，RaO-C1-4亞烷基或RbRaN-C1-4亞烷基，其中，各Ra和Rb有如本發明所述的定義。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“各...獨立地為”與“...各自獨立地為”和“...獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含1-20個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價碳氫化合物原子團。此處所述烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子，其中一些實施例是，烷基基團含有1-10個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團含有1-8個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團含有1-6個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團含1-3個碳原子，另外一些實施例是，烷基基團含1-2個碳原子。
烷基基團的實例包含，但並不限於，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr，i-propyl，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，n-butyl，-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu，i-butyl，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，s-butyl，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，t-butyl，-C(CH3)3)，正戊基(n-pentyl，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等，其中所述烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
本發明所使用的術語“烷基”和其首碼“烷”，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。
本發明使用的術語“亞烷基”，表示從直鏈或支鏈飽和碳氫化合物消去兩個氫原子得到的飽和二價烴基。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-10個碳原子，其中一些實施例是，亞烷基基團含有1-6個碳原子，另外一些實施例是，亞烷基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，亞烷基基團含有1-3個碳原子，另外一些實施例是，亞烷基基團含有1-2個碳原子。亞烷基基團的實例包括，但並不限於，亞甲基(-CH2-)，次乙基(-CH2CH2-)，1,2-亞丙基(-CH(CH3)CH2-)等等，其中所述亞烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“烯基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp2雙鍵，其中烯基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，包括基團有“反”“正”或“E”“Z”的定位，其中具體的實例包括，但並不限於，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，等等。
術語“炔基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp三鍵，其中炔基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，具體的實例包括，但並不限於，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
本發明使用的術語“脂肪族”或“脂肪族基團”，表示直鏈(非支鏈)或 支鏈，取代或非取代的完全飽和的或含有一個或多個不飽和度的烴鏈。除非另外詳細說明，脂肪族基團含1-20個碳原子。其中一些實施例是，脂肪族基團含1-10個碳原子，另外一些實施例是，脂肪族基團含1-8個碳原子。另外一些實施例是，脂肪族基團含1-6個碳原子，另外一些實施例是，脂肪族基團含1-4個碳原子，另外一些實施例是，脂肪族基團含1-3個碳原子，另外一些實施例是，脂肪族基團含1-2個碳原子。合適的脂肪族基團包括，但不限於，直鏈或支鏈，取代或非取代的烷基，烯基，或炔基。例如，C1-6脂肪族基團，包括非支鏈或支鏈，非取代或合適取代的C1-6烷基，C2-6烯基，或C2-6炔基。這樣的實例包括，但並不限於，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，乙烯，丙烯，丁烯，2-丁烯，乙炔，丙炔，丁炔，2-丁炔，等等。所述脂肪族基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“鹵代烷基”，“鹵代鏈烯基”或“鹵代烷氧基”表示烷基，鏈烯基或烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代，這樣的實例包含，但並不限於，三氟甲基，三氟甲氧基等。
術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-20個碳原子，其中一些實施例是，烷氧基基團含有1-10個碳原子，另外一些實施例是，烷氧基基團含有1-8個碳原子，另外一些實施例是，烷氧基基團含有1-6個碳原子，另外一些實施例是，烷氧基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，烷氧基基團含有1-3個碳原子。
烷氧基基團的實例包括，但並不限於，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。所述烷氧基基團可以獨立地未被取代或被一個或 多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“烷硫基”包括C1-10直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上，其中一些實施例是，烷硫基是較低級的C1-3烷硫基，這樣的實例包括，但並不限於甲硫基(CH3S-)。
術語“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-3烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
術語“芳氨基”表示氨基團被一個或兩個芳基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於N-苯氨基。其中一些實施例是，芳氨基上的芳環可以進一步被取代。
術語“碳環”、“碳環基”,“碳環的”或“環狀脂肪族”是指有一個或多個連接點連接到分子的其餘部分，非芳香族的，飽和或部分不飽和的，含有3-12個碳原子，或3-10個碳原子，或3-8個碳原子，或3-6個碳原子的單環，雙環和三環體系。合適的碳環基團包括，但並不限於，環烷基，環烯基和環炔基。碳環基團的實例進一步包括，但絕不限於，環丙基，環丁基，環戊基，1-環戊基-1-烯基，1-環戊基-2-烯基，1-環戊基-3-烯基，環己基，1-環己基-1-烯基，1-環己基-2-烯基，1-環己基-3-烯基，環己二烯基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一烷基，環十二烷基，等等。
術語“環烷基”是指有一個或多個連接點連接到分子的其餘部分，飽和的，含有3-12個碳原子的單環，雙環或三環體系。其雙環體系包含螺雙環和稠合雙環。其中一些實施例是含3-10個碳原子的環體系，另外一些實施例是含3-8個碳原子的環體系，另外一些實施例是含3-6個碳原子的環體系，另外一些實施例是含5-6個碳原子的環體系，且所述環烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“環烷基亞烷基”表示烷基基團可以被一個或多個環烷基基團所取代，其中烷基和環烷基基團具有如本發明所述的含義。其中一些實施例是，環烷基 亞烷基基團是指“較低級的環烷基亞烷基”基團，即環烷基基團連接到C1-6的烷基基團上。另外一些實施例是，環烷基基團連接到C1-4的烷基基團上。另外一些實施例是，環烷基基團連接到C1-3的烷基基團上。另外一些實施例是，環烷基基團連接到C1-2的烷基基團上。這樣的實例包括，但並不限於，環丙基乙基，環戊基甲基，環己基甲基等等。所述環烷基亞烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜環”、“雜環基”或“雜環的”在此處可交換使用，都是指單環，雙環，或三環體系，其中環上一個或多個原子獨立任選地被雜原子所替換，環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度的，但絕不是芳香族類，且有一個或多個連接點連接到分子的其餘部分。其雙環體系包含螺雙環和稠合雙環，並且其中任意一個環可以是單碳環或單雜環。一個或多個環上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。其中一些實施例是，“雜環“”雜環基”或“雜環的”基團是3-7個原子組成的單環(2-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代，得到像SO，SO2，PO，PO2的基團)，另外一些實施例是，3-6個原子組成的單環(2-5個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代，得到像S=O，SO2，PO，PO2的基團，當所述的環為三元環時，其中只有一個雜原子)，或7-10個原子組成的雙環(4-9個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代，得到像SO，SO2，PO，PO2的基團)。
雜環基可以是碳基或雜原子基。雜環的實例包括，但並不限於，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，呱啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻噁烷基，呱嗪基，高呱嗪基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，高呱啶基，環氧丙基，氮雜環庚基，氧雜環庚基，硫雜環庚基，氧氮雜卓基，二氮雜卓基，硫氮雜卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧雜環己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氫異喹啉基。雜環基團的實例還包括，環上兩個碳原子被氧(=O)取代的嘧啶二酮基和1,1-二氧硫代嗎啉基。
術語“雜環基亞烷基”表示烷基基團可以被一個或多個雜環基基團所取 代，其中烷基和雜環基基團具有如本發明所述的含義。其中一些實施例是，栽環基亞烷基基團是指“較低級的雜環基亞烷基”基團，即雜環基基團連接到C1-6的烷基基團上。另外一些實施例是，雜環基基團連接到C1-4的烷基基團上。另外一些實施例是，雜環基基團連接到C1-3的烷基基團上。另外一些實施例是，雜環基基團連接到C1-2的烷基基團上。這樣的實例包括，但並不限於，2-吡咯烷乙基等等。所述雜環基亞烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜原子”是指O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
術語“鹵素”是指F，Cl，Br或I。
術語“H”表示單個氫原子。這樣的原子團可以與其他基團連接，譬如與氧原子相連，形成羥基基團。
術語“D”或“2H”表示單個氘原子。一個這樣的原子團與一個甲基相連，形成單-氘代甲基(-CDH2)，兩個氘原子與一個甲基相連，形成雙-氘代甲基(-CD2H)，以及三個氘原子與一個甲基相連，形成三-氘代甲基(-CD3)。
術語“N3”表示一個疊氮結構。這種基團可以與其他基團相連接，例如，與甲基基團相連接，可以形成疊氮甲烷(甲基疊氮，MeN3)；而與苯基基團相連接，則形成苯基疊氮(PhN3)。
術語“芳基”可以單獨使用或作為“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環，雙環和三環的碳環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用，芳香環可以包括苯基，萘基和蒽。所述芳基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“芳基亞烷基”表示烷基基團可以被一個或多個芳基基團所取代，其中烷基和芳基基團具有如本發明所述的含義，其中一些實施例是，芳基亞烷基基團是指“較低級的芳基亞烷基”基團，即芳基基團連接到C1-6的烷基基團上。另外一些實施例是，芳基亞烷基基團是指含C1-4的烷基的“苯烷撐”。另外一些實施例是， 芳基亞烷基基團是指芳基基團連接到C1-2的烷基基團上。其中具體實例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等等。所述芳基亞烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜芳基”可以單獨使用或作為“雜芳基烷基”或“雜芳基烷氧基”的一大部分，表示含有5-14個環原子，或5-12個環原子，或5-10個環原子的單環，雙環，和三環體系，其中至少一個環體系是芳香族的，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含5-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“芳雜環”或“雜芳族化合物”交換使用。
另外一些實施例是，雜芳環包括以下的單環，但並不限於這些單環：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和異喹啉基(如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)。所述雜芳基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜芳基亞烷基”表示烷基基團可以被一個或多個雜芳基基團所取代，其中烷基和雜芳基基團具有如本發明所述的含義，其中一些實施例是，雜芳基亞烷基基團是指“較低級的雜芳基亞烷基”基團，即雜芳基基團連接到C1-6的烷基基團上。另外一些實施例是，雜芳基基團連接到C1-4的烷基基團上。另外一些實施例是，雜芳基基團連接到C1-2的烷基基團上。其中具體實例包括2-吡啶甲基，3-呋喃乙基等等。所述雜芳基亞烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“稠合雙環”，“稠環”，“稠合雙環基”和“稠環基”在此處可交換使 用，都是指飽和或不飽和的橋環體系，且此環體系有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連，所述橋環體系涉及到非芳香族的雙環體系。環體系可以包含獨立的或共軛的不飽和體系，但其核心結構不包含芳香環或雜芳環(但是芳香族基團可以作為其上的取代基)。術語“螺環基”，“螺環”，“螺雙環基”或“螺雙環”在此處可交換使用，表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳，且此環體系有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連，例如，像下面式a所描述的，一個飽和的橋環體系(環B和B’)被稱為“稠合雙環”，反之環A和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”或“螺雙環”。螺環中的每個環可以是碳環或雜環。這樣的實例包括，但並不限於5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，(R)-4-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基等等。術語“橋環”，“橋環基”或“橋環的”在此處可交換使用，都是指共有兩個以上碳原子的多環體系。所述稠環體系可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示部分含有一個或多個不飽和度。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
如本發明所述，術語“藥學上可接受的載體”包括任何溶劑，分散介質，包衣衣料，表面活性劑，抗氧化劑，防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)，等滲劑，鹽，藥物穩定劑，黏合劑，賦形劑，分散劑，潤滑劑，甜味劑，調味劑，著色劑，或其組合物，這些載體都是所屬技術領域技術人員的已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company, 1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常規載體與活性成分不相容的情況外，涵蓋其在治療或藥物組合物中的用途。
術語本發明化合物的“治療有效量”是指將引發受試物件的生物學或醫學回應、例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症狀、緩和病狀、減緩或延緩疾病進展、或預防疾病等所使用本發明化合物的量。在一些非限制性實施方案中，術語“治 療有效量”是指當施用於受試物件時所使用的對以下各項有效的本發明化合物的量：(1)至少部分緩和、抑制、預防和/或改善(i)由PI3K失調介導的或(ii)與PI3K活性有關的或(iii)以PI3K活性為特徵的疾患或病症或疾病；或(2)減輕或抑制PI3K活性。在另一些非限制性實施方案中，術語“治療有效量”是指當施用於細胞或組織或非細胞生物學材料或介質時，至少部分減輕病症或抑制PI3K有效的本發明化合物的量；或者至少在一定程度上減輕病症或抑制PI3K的活性。術語“治療有效量”除了用來說明關於PI3K的以上實施方案的內容，也可以以相同方式應用到任何其他相關的蛋白質/多肽/酶。
如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
術語“保護基團”或“PG”是指一個取代基與別的官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙醯基，三氟乙醯基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙醯基和甲矽烷基。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基矽烷基)乙基，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺醯基)乙基，2-(對硝基苯磺醯基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本發明的化合物的描述
本發明涉及的芳雜環類化合物，其藥學上可接受的鹽，及其藥物製劑， 對蛋白激酶，尤其是PI3K或mTOR調節的疾病或病症的治療有潛在的用途。特別是，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物： 或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或它的前藥，其中：各Y，R1，Z，W1，W2和W3具有如本發明所述的定義。
在一些實施方案，各W1，W2和W3獨立地為N或CRc；Z為D，CN，N3或；X為H，D，C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，NC-C1-4亞烷基，RaO-C1-4亞烷基，RbRaN-C1-4亞烷基，C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基；Y為C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，NC-C1-4亞烷基，RaO-C1-4亞烷基，RbRaN-C1-4亞烷基，C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基； R1為H，D，Cl，ORa，NRaRb，C1-6脂肪族或C3-6環烷基，其中，所述C1-6脂肪族和C3-6環烷基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，CN，N3，ORa，SRa或NRaRb；當W1，W2和W3同時為CH時，R1不為H或NH2；各Ra和Rb獨立地為H，C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基，包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，C6-10芳基-C1-4亞烷基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，或Ra，Rb和與它們連接的氮原子一起，可以任選地形成取代的或非取代的3-8個原子組成的雜環，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；各Rc獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，N3，CN，OH，NH2，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1-6烷基，C3-6環烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。
在另外一些實施方案，各W1和W2獨立地為N或CRc；W3為CRc。
在另外一些實施方案，Z為CN，N3或。
在另外一些實施方案，X為H，D，C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基或C3-6雜環基-C1-4亞烷基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基和C3-6雜環基-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基。
在另外一些實施方案，Y為C1-6烷基，C3-6環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基 和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6炔基，C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基。
在另外一些實施方案，R1為H，D，Cl，CH3，CH2CH3，CF3，CH2CF3，OCH3，OCH2CH3，NH2，NHCH3或N(CH3)2；當W1，W2和W3同時為CH時，R1不為H或NH2。
在另外一些實施方案，各Rc獨立地為H，D，F，Cl，N3，CN，NH2，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷基氨基，C3-6環烷基或C3-6雜環基，其中，所述C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷基氨基，C3-6環烷基和C3-6雜環基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，CN，N3，OH，NH2，C1-3烷基，C3-6環烷基或C1-3鹵代烷基。
在另外一些實施方案，本發明涉及到以下其中之一的化合物或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或它的前藥，但絕不限於這些化合物：
本發明還包含本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽的應用，即用於生產醫藥產品治療急慢性血管發生介導的疾病，包括那些本發明所描述的。本發明的化合物在生產抗癌藥物中的應用。本發明的化合物同樣用於生產一種醫藥用品來減輕，阻止，控制或治療由PI3K或mTOR所介導的疾病。本發明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)所代表的化合物與至少一個藥學上可接受的載體，輔劑或稀釋劑的結合所需的有效治療用量。
本發明同樣包含治療患者血管發生介導的疾病，或對此病症敏感的方法，該方法包含使用式(I)所代表化合物的治療有效量對患者進行治療。
除非其他方面表明，本發明的化合物所有的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，鹽和藥學上可接受的前藥都屬於本發明的範圍。
在一些實施方案，所述鹽是指藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”是指物質或組合物必須與包含製劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物化學上和/或毒理學上相容。
本發明的化合物的鹽還包括用於製備或純化式(I)所示化合物的中間體或式(I)所示化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。
可藥用的酸加成鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、 乙磺酸、丙酮酸，對甲苯磺酸、磺基水楊酸等。吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
可藥用堿加成鹽可與無機堿和有機堿形成。
可以由其衍生得到鹽的無機堿包括，例如銨鹽和週期表的I族至XII族的金屬。在某些實施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋁、銀、錳、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。
可以由其衍生得到鹽的有機堿包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環狀胺(如嗎啉和呱嗪等)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物或鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺，如，異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、呱嗪和氨丁三醇。某些氨基酸，如甘氨酸和精氨酸。
本發明的可藥用鹽可以用常規化學方法由母體化合物、鹼性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量量的適宜酸反應來進行製備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當的情況中，需要使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“藥用鹽手冊：性質、選擇和應用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。
而且，本發明化合物、包括其鹽也可以以其水合物形式獲得，或者包括其他用於其結晶的溶劑。本發明化合物可以固有地或通過設計形成具有可藥用溶劑(包括水)的溶劑化物；因此，本發明意在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。
另一方面，本發明提供了式(I)所示化合物的製備，分離和純化的方法。本發明化合物可能會有幾個不對稱的中心或通常所描述的外消旋體混合物的形式。本發明進一步包含外消旋混合物，部分外消旋的混合物以及分離得到的對映體和非對映體。
本發明的化合物可以以可能的異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體中的一種形式或其混合物的形式存在，本發明可以進一步包含異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體的混合物，或者異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體的部分混合物或者分離開的異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體。
本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被標記的形式以及同位素標記的形式。同位素標記的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18F，32P，36S，37Cl和125I。
另一方面，本發明所述化合物包括用各種同位素標記的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素標記的化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術(SPECT)，或可用於患者的放療中。18F或標記的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素標記的式(I)化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，這一上下文中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因數來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因數”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000(60%的氘摻入)、至少4500(67.5%的氘摻入)、至少5000(75%的氘摻入)、至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000(90%的氘摻入)、至少6333.3(95%的氘摻入)、至少6466.7(97%的氘摻入)、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集因數。本發明可藥用 的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d 6 、DMSO-d 6 的那些溶劑化物。
本發明的化合物的組合物，製劑和給藥
根據另一方面，本發明的藥物組合物的特點包括式(I)的化合物，本發明所列出的化合物，或實施例1-24的化合物，和藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑。本發明的組合物中化合物的量能有效地可探測地抑制生物標本或患者體內的蛋白激酶。
本發明的化合物存在自由形態，或合適的、作為藥學上可接受的衍生物。根據本發明，藥學上可接受的衍生物包括，但並不限於，藥學上可接受的前藥，鹽，酯，酯類的鹽，或能直接或間接地根據患者的需要給藥的其他任何加合物或衍生物，本發明其他方面所描述的化合物，其代謝產物或他的殘留物。
像本發明所描述的，本發明藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體黏合劑或潤滑劑，等等，適合於特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：In Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams& Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York.綜合此處文獻的內容，表明不同的載體可應用於藥學上可接受的組合物的製劑和它們公知的製備方法。除了任何常規的載體媒介與本發明的化合物不相容的範圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。
可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉， 乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
本發明的組合物可以是口服給藥，注射給藥，噴霧吸入法，局部給藥，經直腸給藥，經鼻給藥，含服給藥，陰道給藥或通過植入性藥盒給藥。此處所使用的術語“經注射的”包括皮下的，靜脈的，肌內的，關節內的，滑膜(腔)內的，胸骨內的，膜內的，眼內的，肝內的，病灶內的，和顱內的注射或輸注技術。優選的組合物為口服給藥，向腹膜內給藥或靜脈注射。本發明的組合物無菌的注射方式可以是水的或油脂性的懸浮液。這些懸浮液可以根據公知技術採用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按配方製造。無菌注射劑可以是無菌注射液或懸浮液，是注射無毒的可接受的稀釋劑或溶劑，如1,3-丁二醇溶液。這些可接受的賦形劑和溶劑可以是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。更進一步地，無菌的非揮發性的油按照慣例可以作為溶劑或懸浮介質。
以此為目的，任何溫和的非揮發性的油可以是合成的單或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用於血管注射劑的製備，作為天然的藥學上可接受的油脂，如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯衍生物。這些油溶液或懸浮液可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或相似分散劑，一般用於藥學上可接受劑型的藥物製劑包括乳化液和懸浮液。其他常用的表面活性劑，如吐溫類，司盤類和其他乳化劑或生物藥效率的強化劑，一般用於藥學上可接受的固體，液體，或其他劑型，並可以應用於目標藥物製劑的製備。
本發明藥學上可接受的組合物可以是以任何可接受的口服劑型進行口服給藥，其中包括，但並不限於，膠囊，片劑，水製懸浮液或溶液。關於片劑口服使用，載體一般包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑，如硬脂酸鎂，都典型地被添加。對於膠囊口服給藥，合適的稀釋劑包括乳糖和幹的玉米澱粉。當口服給藥為水製懸浮液時，其有效成分由乳化劑和懸浮劑組成。如果想得到這些劑型，某些甜味劑、調味劑或著色劑也可以被添加。
另外，本發明藥學上可接受的組合物可以以栓劑的形式直腸給藥。這些可以通過將試劑與合適的非灌注輔藥混合製備而成，這種輔藥在室溫下為固體但在直腸的溫度下則為液體，從而在直腸中熔化並釋放藥物。這樣的物質包括可哥豆脂，蜂蠟，和聚乙二醇類。本發明藥學上可接受的組合物可以是局部給藥，特別是局部用藥時，涉及到區域或器官的治療目標容易達到，如眼、皮膚或下腸道的疾病。合適的局部用藥製劑可以製備得到並應用於這些領域或器官。
直腸栓劑(見以上內容)或合適的灌腸劑可以應用於下部腸道的局部用藥。局部皮膚斑也可以這樣用藥。對於局部用藥，藥學上可接受的組合物可以按製劑方法製備成合適的軟膏，該軟膏包含活性成分懸浮於或溶解於一個或多個載體。本發明局部給藥的載體化合物包括，但並不限於礦物油，液體石蠟，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蠟和水。另外，藥學上可接受的組合物可以製備成合適的洗劑或乳劑，該洗劑或乳劑包含活性成分懸浮於或溶於一個或多個藥學上可接受的載體。合適的載體包括，但並不限於，礦物油，司盤-60(脫水山梨醇單硬脂酸酯)，吐溫-60(聚山梨酯60)，十六烷基酯蠟，棕櫚醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
對於眼用的、藥學上可接受的組合物可以製備成製劑，如等滲的微粒化懸浮液，pH調節的無菌鹽水或其他水溶液，較佳地，等滲溶液和pH調節的無菌鹽水或其他水溶液，可以添加消毒防腐劑如苯紮氯銨。另外，對於眼用的，藥學上可接受的組合物可以按製劑配方製備成軟膏如凡士林油。本發明藥學上可接受的組合物可以通過鼻的氣溶劑或吸入劑進行給藥。這樣的組合物可以根據製劑配方的公知技術製備得到，或可以製備成鹽溶液，使用苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進劑、碳氟化合物或其他常規增溶劑或分散劑來提高生物利用度。
口服給藥的液體劑型包括，但並不限於，藥學上可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可以包含公知的一般的惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲醯胺，油脂(特別是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄欖，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氫呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性的稀釋劑之外，口服組合物也可以包含輔劑如濕潤劑，乳化劑或懸浮劑，甜味劑，調味劑和 芳香劑。
注射劑，如無菌注射液或油脂性的懸浮液可以根據公知技術採用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按製劑配方製備得到。無菌注射劑可以是無毒的經注射地可接受的稀釋劑或溶劑製成的無菌注射液、懸浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的賦形劑和溶劑可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的非揮發性的油按照慣例作為溶劑或懸浮介質。以此為目的任何溫和的非揮發性的油可以包括合成的單或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以應用於注射劑。
注射劑可以是無菌的，如通過細菌防衛篩檢程式過濾，或以無菌固體組合物的形式摻入滅菌劑，在使用前滅菌劑可以溶解於或分散於消毒水或其他無菌注射介質中。為了延長本發明的化合物的效果，通常需要通過皮下注射或肌內注射來減緩化合物的吸收。這樣可以實現利用液體懸浮液解決晶體或非晶體物質水溶性差的問題。化合物的吸收率取決於它的溶出度，依次取決於晶粒大小和晶體形狀。另外，可以通過化合物在油類賦形劑中溶解或分散來完成化合物注射給藥的延遲吸收。
注射劑儲藏形式是通過可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微膠囊基質完成的。化合物的控釋比例取決於化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性質。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯類)和聚(酸酐)。注射劑儲藏形式也可以通過化合物嵌入與身體組織相容的脂質體或微乳劑製備得到。
其中一些實施例是，直腸或陰道給藥的組合物為栓劑，栓劑可以通過將本發明的化合物與合適的非灌注的輔料或載體混合來製備得到，如可哥豆脂，聚乙二醇，或栓劑蠟狀物，它們在室溫為固體但在體溫下則為液體，因此在陰道或鞘膜腔內便熔化釋放活性化合物。
口服給藥的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和粒劑。在這些劑型中，活性化合物與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉或磷酸鈣或充填劑或a)填充劑如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和矽酸，b)黏合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，土豆澱粉或木薯澱粉，海藻酸，某些矽酸鹽 和碳酸鈉，e)阻滯劑溶液如石蠟，f)吸收促進劑如季胺類化合物，g)濕潤劑如十六醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如白陶土和皂土，i)潤滑劑如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂硫酸鈉，及它們的混合物。至於膠囊，片劑和丸劑，這些劑型可以包含緩衝劑。
相似類型的固體組合物可以是填充劑充滿於軟的或硬的膠囊，所使用的輔料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固體劑型像片劑，錠劑，膠囊，丸劑和粒劑可以通過包衣、加殼如腸溶包衣和其他藥物製劑上公知的包衣方法製備得到。它們可以任選地包含遮光劑，或較佳地，在腸道的某一部分，任意地，以延遲的方法釋放組合物中的唯一活性成分。如植入組合物可以包含多聚體物質和蠟狀物。
活性化合物可以與本發明所描述的一個或多個賦形劑一起形成微膠囊劑型。固體劑型像片劑、錠劑、膠囊、丸劑和粒劑可以通過包衣或加殼，如腸溶包衣、控釋包衣和其他公知的藥物製劑方法。在這些固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑混合，如蔗糖，乳糖或澱粉。這樣的劑型作為一般的應用也可以包含除惰性稀釋劑之外的添加物質，如壓片潤滑劑和其他壓片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。至於膠囊，片劑和丸劑，這些劑型可以包含緩衝劑。它們可以任選地包含鎮靜劑，或較佳地，在腸道的某一部分，以任意延遲的方法釋放組合物中的唯一活性成分。可應用的植入組合物可以包括，但並不限於，多聚體和蠟狀物。
本發明的化合物通過局部的或經皮膚給藥的劑型包括軟膏，糊劑，乳劑，洗劑，凝膠劑，粉劑，溶液，噴霧劑，吸入劑，貼片。活性成分在無菌的條件下與藥學上可接受的載體和任何必需的防腐劑或必需的緩衝劑相混合。眼科的藥物製劑，滴耳劑和滴眼劑都是本發明考慮的範圍。另外，本發明還考慮透皮貼劑的應用，它在控制化合物傳遞到體內方面有著更多的優點，這樣的劑型可以通過溶解或分散化合物到合適的介質中來製備得到。吸收促進劑可以增加化合物穿過皮膚的流量，通過速率控制薄膜或將化合物分散於聚合體基質或明膠來控制其速率。
本發明的化合物較佳地按製劑配方製備成劑量單位型以減輕給藥量和劑量的均勻性。術語“劑量單位型”在此處是指患者得到適當治療所需藥物的物理分散單位。然而，應瞭解本發明的化合物或組合物每日總的用法將通過主治醫生根據可靠的醫學範圍判斷來確定。具體的有效劑量水準對於任何一個特殊的患者或有機體將取決於許多因素包括被治療的病症和病症的嚴重性，具體化合物的活性，所用 的具體組合物，患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習慣，給藥時間，給藥途徑和所用具體化合物的排泄速率，治療的持續時間，藥物應用於聯合用藥或與有特效的化合物聯用，以及其他一些藥學領域公知的因素。
可以結合載體物質產生單個劑型組合物的本發明的化合物的用量的改變取決於主治和特殊的給藥模式。其中一些實施例是，組合物可以按製劑方法製備成劑量在0.01-200mg/kg體重/天的抑制劑，通過患者接受組合物的量來進行給藥。
本發明的化合物可以以僅有的藥學試劑或結合一個或多個其他附加治療(藥學的)劑來給藥，其中聯合用藥引起可接受的不良反應，這對於高增生性疾病如癌症的治療具有特殊的意義。在這種情況下，本發明的化合物可以結合已知的細胞毒素劑，單個轉導抑制劑或其他抗癌試劑，以及它們的混合物和組合。像本發明所使用的，附加治療劑正常給藥治療特殊的疾病，就是已知的“合適地治療疾病”。本發明所使用的“附加治療劑”包括化學治療藥物或其他抗增殖的藥物可以結合本發明的化合物治療增殖性疾病或癌症。
化學治療藥物或其他抗增殖藥物包括組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑，包括但並不限於，SAHA，MS-275，MGO103，以及那些以下專利所描述的化合物：WO 2006/010264,WO 03/024448,WO 2004/069823,US 2006/0058298,US 2005/0288282,WO 00/71703,WO 01/38322,WO 01/70675,WO 03/006652,WO 2004/035525,WO2005/030705,WO 2005/092899，和脫甲基化試劑包括，但並不限於，5-雜氮-2'-去氧胞苷(5-aza-dC)、阿紮胞苷(Vidaza)、地西他濱(Decitabine)和以下文獻所描述的化合物：US 6,268137,US 5,578,716,US5,919,772,US 6,054,439,US 6,184,211，US 6,020,318,US 6,066,625,US 6,506,735,US 6,221,849,US 6,953,783,US 11/393,380。
另外一些實施例是，化療藥物或其他抗增殖藥物可以結合本發明的化合物治療增殖性疾病和癌症。已知的化療藥物包括，但並不限於，可與本發明抗癌藥物聯合使用的其他療法或抗癌藥物，手術，放射療法(少許例子如γ輻射，中子束放射療法，電子束放射療法，質子療法，近距離放射療法和系統放射性同位素療法)，內分泌療法，紫杉烷類(紫杉醇(Taxol)，多西紫杉醇(Taxotere))，鉑衍生物(順鉑(Cisplatin)，卡鉑(Carboplatin)，奧沙利鉑(oxaliplatin)，沙鉑(satraplatin)，生物反應調節劑(干擾素，白細胞間素)，腫瘤壞死因數(TNF， TRAIL受體靶向物)，過熱和冷凍療法，減輕任何不良反應的試劑(如止吐藥)，和其他被認可的化療藥物，包括但並不限於，烷化藥物(氮芥(mechlorethamine)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，環磷醯胺(cyclophosphamide)，美法侖(melphalan)，異環磷醯胺(Ifosfamide))，抗代謝物(甲氨蝶呤(Methotrexate)，培美曲塞(Pemetrexed))，嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰嘌呤(6-Mercaptopurine)，5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)，阿糖胞苷(Cytarabile)，吉西他濱(Gemcitabine))，紡錘體抑制劑(長春堿(Vinblastine)，長春新堿(Vincristine)，長春瑞濱(Vinorelbine))，鬼臼毒素(依託泊苷(Etoposide)，伊立替康(Irinotecan)，托泊替康(Topotecan))，抗生素(阿黴素(Doxorubicin)，博萊黴素(Bleomycin)，絲裂黴素(Mitomycin))，亞硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)，洛莫司汀(Lomustine))，細胞分裂週期抑制劑(KSP通過有絲分裂驅動蛋白抑制劑，CENP-E和CDK抑制劑)，酶(天門冬醯胺酶(Asparaginase))，激素(它莫昔芬(Tamoxifen)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，甲地孕酮(Megestrol)，地塞米松(Dexamethasone)等等)。抗血管生成試劑(阿瓦斯丁(Avastin)等)。單抗(貝利單抗(Belimumab)，Brentuximab，西妥昔單抗(Cetuximab)，吉妥單抗(Gemtuzumab)，伊匹單抗(Ipilimumab)，Ofatumumab，帕尼單抗(Panitumumab)，雷珠單抗(Ranibizumab)，利妥昔單抗(Rituximab)，托西莫單抗(Tositumomab)，曲妥珠單抗(Trastuzumab))。激酶抑制劑(伊馬替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sunitinib)，索拉非尼(Sorafenib)，厄洛替尼(Erlotinib)，吉非替尼(Gefitinib)，達沙替尼(Dasatinib)，尼洛替尼(Nilotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，克卓替尼(Crizotinib)，Ruxolitinib，Vemurafenib，Vandetanib，Pazopanib，等等)。藥物抑制或啟動癌症的途徑如mTOR，HIF(缺氧誘導因數)途徑及其他。癌症治療較廣泛的論壇見http：//www.nci.nih.gov/，FAD認可的腫瘤學藥物清單見http：//www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm和默克手冊，第十八版.2006，所有的內容都是結合了參考文獻。
另外一些實施例是，本發明的化合物可以結合細胞毒素抗癌劑。這樣的抗癌劑可以在第十三版默克索引(2001)裡找到。這些抗癌劑包括，但絕不限於，天門冬醯胺酶，博來黴素，卡鉑，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，順鉑，L-天冬醯胺酶，環磷醯胺，阿糖胞苷，達卡巴嗪，放線菌素D，柔紅黴素，阿黴素(多柔比星)， 表柔比星，依託泊苷，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羥基脲，異環磷醯胺，伊立替康，亞葉酸，環己亞硝脲，氮芥，6-巰基嘌呤，美司鈉，甲氨蝶呤，絲裂黴素C，米托蒽醌，潑尼松龍，潑尼松，丙卡巴肼，雷洛昔芬，鏈唑黴素，他莫昔芬，硫鳥嘌呤，托泊替康，長春堿，長春新堿，和長春地辛。
與本發明的化合物聯合用藥的其他合適的細胞毒類藥物包括，但並不限於，這些公認地應用於腫瘤性疾病治療的化合物，如以下文獻中所描述的：Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition,1996,McGraw-Hill.)；這些抗癌劑包括，但絕不限於，氨魯米特(Aminoglutethimide)，L-門冬醯胺酶，硫唑嘌呤，5-氮雜胞苷，克拉屈濱(cladribine)，白消安(busulfan)，己烯雌酚，2,2'-二氟去氧胞二磷膽鹼，多西紫杉醇，赤羥基壬烷基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶去氧核苷，5-氟去氧尿苷單磷酸，磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)，氟甲睾酮(fluoxymesterone)，氟他胺(flutamide)，己酸羥孕酮，伊達比星(idarubicin)，干擾素，醋酸甲羥孕酮，醋酸甲地孕酮，美法侖(melphalan)，米托坦(mitotane)，紫杉醇，噴司他丁(pentostatin)，N-磷酸乙醯基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡黴素(plicamycin)，甲基環己亞硝脲(semustine)，替尼泊苷(teniposide)，丙酸睾丸酮，塞替派(thiotepa)，三甲基三聚氰胺，尿核苷和長春瑞濱。
其他合適的與本發明的化合物聯合應用的細胞毒素類抗癌劑包括新發現的細胞毒素物質，其中包括，但並不限於，奧沙利鉑(oxaliplatin)，吉西他濱(gemcitabine)，卡培他濱(capecitabine)，大環內酯類抗腫瘤藥及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺(temozolomide)(Quinn et al.,J.Clin.Oncology,2003,21(4),646-651)，托西莫單抗(bexxar)，Trabedectin(Vidal et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract 3181)，和驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑Eg5(Wood et al.,Curr.Opin.Pharmacol.2001,1,370-377)。
另外一些實施例是，本發明的化合物可以結合其他信號轉導抑制劑。有趣的是信號轉導抑制劑把EGFR家族作為目標，如EGFR，HER-2和HER-4(Raymond et al.,Drugs,2000,60(Suppl.l),15-23；Harari et al.,Oncogene,2000,19(53),6102-6114)和它們各自的配體。這樣的試劑包括，但絕不限於，抗體療法如曲妥珠單抗(trastuzumab)，西妥昔單抗(cetuximab)，伊匹單抗(ipilimumab)和 帕妥珠單抗(pertuzumab)。這樣的療法也包括，但絕不限於，小分子激酶抑制劑如伊馬替尼(imatinib)，舒尼替尼(sunitinib)，索拉非尼(sorafenib)，厄洛替尼(erlotinib)，吉非替尼(gefitinib)，達沙替尼(dasatinib)，尼洛替尼(nilotinib)，拉帕替尼(lapatinib)，克卓替尼(crizotinib)，ruxolitinib，vemurafenib，vandetanib，pazopanib，阿法替尼(afatinib)，amuvatinib，阿西替尼(axitinib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，canertinib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，dabrafenib，dacomitinib，，danusertib，dovitinib，foretinib，ganetespib，ibrutinib，iniparib，lenvatinib，linifanib，linsitinib，馬賽替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，來那替尼(neratinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，tandutinib，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，vatalanib，veliparib，vismodegib，volasertib，BMS-540215，BMS777607，JNJ38877605，TKI258，GDC-0941(Folkes,et al.,J.Med.Chem.2008,51,5522)，BZE235，等等。
另外一些實施例是，本發明的化合物可以結合組蛋白脫乙醯基酶抑制劑。這樣的試劑包括，但絕不限於，辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)，LAQ-824(Ottmann et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract 3024)，LBH-589(Beck et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract 3025)，MS-275(Ryan et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45,abstract 2452)，FR-901228(Piekarz et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract 3028)和MGCDOI 03(US 6,897,220)。
另外一些實施例是，本發明的化合物可以結合其他抗癌劑如蛋白酶體抑制劑和mTOR抑制劑。這些包括，但絕不限於，硼替佐米(bortezomib)(Mackay et al.,Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,Abstract 3109)，和CCI-779(Wu et al.,Proceedings of the American Association of Cancer Research,2004,45,abstract 3849)。本發明的化合物還可以結合其他抗癌劑如拓撲異構酶抑制劑，包括但絕不限於喜樹堿。
那些附加治療劑可以與包含本發明的化合物的組合物分開給藥，作為多給藥方案的一部分。或者，那些治療劑可以是單劑型的一部分，與本發明的化合 物混合在一起形成單個組合物。如果給藥作為多給藥方案的一部分，兩個活性劑可以同時連續地或在一段時間內互相傳遞，從而得到目標試劑活性。
可以結合載體物質產生單劑型的化合物和附加治療劑的用量(那些包含一個附加治療劑的組合物像本發明所描述的)的改變取決於主治和特殊給藥模式。正常地，本發明的組合物附加治療劑的量將不超過組合物包含治療劑作為唯一的活性劑的正常給藥的量。另一方面，現公開的組合物附加治療劑的量的範圍大約是現有組合物正常量的50%-100%，包含的試劑作為唯一活性治療劑。在那些包含附加治療劑的組合物中，附加治療劑將與本發明的化合物起協同作用。
本發明的化合物和組合物的用途
本發明的藥物組合物的特徵包括式(I)所示的化合物或本發明所列出的化合物，以及藥學上可接受的載體，輔劑或賦形劑。本發明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地抑制蛋白激酶如PI3K或mTOR的活性。本發明化合物將作為抗腫瘤藥物對患者進行治療或減小PI3K或mTOR信號回應的有害作用。
本發明的化合物將應用於，但絕不限於，使用本發明的化合物或組合物的有效量對患者給藥來預防或治療患者增殖性疾病。這樣的疾病包括癌症，尤其是轉移癌，動脈粥樣硬化和肺纖維化。
本發明的化合物將應用於瘤的治療包括癌症和轉移癌，進一步包括但並不限於，癌症如膀胱癌，乳腺癌，結腸癌，腎癌，肝癌，肺癌(包括小細胞肺癌)，食道癌，膽囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宮頸癌，甲狀腺癌，前列腺癌，和皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系統造血腫瘤(包括白血病，急性淋巴囊腫性白血病，急性成淋巴細胞性白血病，B細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤，何傑金(氏)淋巴瘤，非何傑金(氏)淋巴瘤，多毛細胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系統造血腫瘤(包括急慢性骨髓性粒細胞性白血病，骨髓增生異常綜合症，和前髓細胞白血病)；間充質細胞起源的腫瘤(包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤，和其他肉瘤，如軟組織和軟骨)；中樞末梢神經系統瘤(包括星形細胞瘤，成神經細胞瘤，神經膠質瘤，和神經鞘瘤)；和其他腫瘤(包括黑素瘤，精原細胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，著色性幹皮病，角化棘皮瘤，甲狀腺濾泡瘤和卡波濟(氏)肉瘤)。
本發明的化合物還可用於治療眼科病症例如角膜移植排斥，眼的新生 血管形成，視網膜新生血管形成包括損傷或感染後的新生血管形成；糖尿病性視網膜病；晶狀體後纖維組織增生症，和新生血管性青光眼；視網膜缺血；玻璃體出血；潰瘍性疾病如胃潰瘍；病理學的但非惡性狀況如血管瘤，包括嬰兒血管內皮細胞瘤，鼻咽和無血管性骨壞死的血管纖維瘤；雌性生殖系統紊亂如子宮內膜異位。這些化合物同樣也用於治療水腫和脈管通透性過高的狀況。
本發明的化合物可以用於處理與糖尿病相關的情況如糖尿病性視網膜病和微血管病。本發明的化合物同樣用於癌症患者血流量減少的情況。本發明的化合物對患者腫瘤轉移減少也有有益效果。
本發明的化合物除了對人類治療有益以外，還可應用於獸醫治療寵物、引進品種的動物和農場的動物，包括哺乳動物，齧齒類動物等等。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此，本發明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。
在將複數形式應用於化合物，鹽等的情況下，其也意指單一的化合物， 鹽等。
包含本發明的化合物或組合物給藥的治療方法，進一步包括對患者附加治療劑(聯合治療)的給藥，其中附加治療劑選自：化學療法、抗增殖劑或抗炎劑，其中附加治療劑適用於所治療的疾病，且附加治療劑可以和本發明的化合物或組合物聯合給藥，本發明的化合物或組合物作為單個劑型，或分開的化合物或組合物作為多劑型的一部分。附加治療劑可以與本發明的化合物同時給藥或不同時給藥。後者的情況，給藥可以錯開進行如6小時，12小時，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1個月或2個月進行。
本發明同樣包含對表達PI3K或mTOR的細胞生長抑制的方法，此方法包括本發明的化合物或組合物與細胞接觸，從而抑制細胞生長。能被抑制生長的細胞包括：乳腺癌細胞，結腸直腸癌細胞，肺癌細胞，乳頭狀癌細胞，前列腺癌細胞，淋巴瘤細胞，結腸癌細胞，胰腺癌細胞，卵巢癌細胞，子宮頸癌細胞，中樞神經系統癌細胞，成骨肉瘤細胞，腎癌細胞，肝細胞癌細胞，膀胱癌細胞，胃癌細胞，頭或頸鱗癌細胞，黑色素瘤細胞和白血病細胞。
本發明提供了在生物標本內抑制PI3K或mTOR活性的方法，此方法包括將本發明的化合物或組合物與生物標本接觸。本發明所使用的術語”生物標本”是指活體外部的標本，包括但絕不限於，細胞培養或細胞提取；從哺乳動物或其提 取物得到的活組織檢查物質；血液，唾液，尿液，糞便，精液，眼淚，或其他活組織液體物質及其提取物。抑制生物標本中激酶活性，特別是PI3K或mTOR活性，可用於所屬領域技術人員公知的多種用途。這樣的用途包括，但絕不限於，輸血法，器官移植，生物標本儲藏和生物鑒定。
本發明的化合物或藥學上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。根據本發明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度，特殊的因素，給藥方式，等等。化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。
本發明的化合物或其藥物組合物可以應用於可植入的內科裝置的包衣，如假體，人工瓣膜，人造血管，莖和導尿管。例如，脈管莖，已經被用於克服再狹窄(損傷後血管壁的再收縮)。然而，患者使用莖或其他可植入裝置將會有血塊形成或血小板啟動的風險。這些不利的作用可以通過使用包含本發明的化合物的藥學上可接受的組合物預塗漬裝置來阻止或減輕。
合適的包衣和可植入裝置的包衣的一般製備方法在文獻US 6,099,562；US 5,886,026；和US 5,304,121中有所描述，包衣是有代表性地生物相容的多聚體材料如水凝膠聚合體，聚甲基二矽醚，聚已酸內酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯，及其混合物。包衣可以任選地更進一步地被合適的包衣所覆蓋，如氟代二甲矽油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂類，或它們的組合，來表現組合物控制釋放的特徵。本發明的另一方面包括使用本發明的化合物塗敷的可植入裝置。本發明的化合物也可以塗敷在可植入體內的醫療用具上，如珠狀物，或與聚合物或其他分子混合來提供“藥物儲藏所”，因此與藥物水溶液給藥方式比較，允許藥物釋放有更長的時間期限。
一般合成過程
為描述本發明，以下列出了實施例。但需要理解，本發明不限於這些實施例，只是提供實踐本發明的方法。
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除 非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的專業人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，天津市福晨化學試劑廠，武漢鑫華遠科技發展有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃，二氧六環，甲苯，乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，乙二醇二甲醚，N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。核磁共振氫譜的測試條件是：室溫條件下，布魯克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁儀，以CDCl3、DMSO-d 6 、CD3OD或丙酮-d 6 為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doublet of doublets，雙二重峰)、dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料的條件是：Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS(柱子型號：Zorbax SB-C18,2.1 x 30mm,3.5μm,6min，流速為0.6mL/min，流動相：5%-95%(含0.1%甲酸的CH3CN)在(含0.1%甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV檢測，用電噴霧電離模式(ESI)。
化合物純度的表徵方式為：Agilent 1260製備型高效液相色譜(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250製備型高效液相色譜(Pre-HPLC)(柱子型號：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV檢測。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：
ATP 三磷酸腺甙
AcOH,HAc,CH3COOH 乙酸，醋酸
AIBN 偶氮二異丁腈
BBr3 三溴化硼
Bu4NF 四丁基氟化銨
BINAP 2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯萘
BOC，Boc 叔丁氧基羰基
BSA 牛血清白蛋白
n-BuOH 正丁醇
n-BuLi 正丁基鋰
(n-Bu)3SnCl 三正丁基氯化錫
CDCl3 氘代氯仿
CCl4 四氯化碳
CHCl3 氯仿
CH2Cl2，DCM 二氯甲烷
CH3SO2Cl，MsCl 對甲苯磺醯氯
Cs2CO3 碳酸銫
CH3CN，MeCN 乙腈
CH3SO2Cl，MsCl 對甲苯磺醯氯
Cu 銅
CuI 碘化亞銅
DCC N,N'-二環己基碳二亞胺
DAST 三氟化二乙氨基硫
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
D2 氘氣
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIBAL 二異丁基氫化鋁
DIEA，DIPEA，i-Pr2Net N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 乙二醇二甲醚
DMF N,N'-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
d 6 -DMSO或DMSO-d 6 氘代二甲基亞碸
DPPA 疊氮磷酸二苯酯
DTT 二巰基蘇糖醇
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc，EA 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
Et3N，TEA 三乙胺
FBS 胎牛血清
Fe 鐵
g 克
h 小時
HATU O-(7-氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HBr 氫溴酸
HBTU O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽
HCl 鹽酸
H2 氫氣
H2O 水
H2O2 過氧化氫
HOAc，AcOH 乙酸
HOBt 1-羥基苯並三唑
i-Pr2NH 二異丙基胺
K2CO3 碳酸鉀
KOH 氫氧化鉀
KOAc，CH3COOK 乙酸鉀，醋酸鉀
LiHMDS 六甲基二矽基胺基鋰
LDA 二異丙基胺基鋰
MCPBA 間氯過氧苯甲酸
MeI 碘甲烷
MeOH，CH3OH 甲醇
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MgSO4 硫酸鎂
MsCl 甲磺醯氯
mL，ml 毫升
N2 氮氣
NaBH4 硼氫化鈉
NaBH3CN 氰基硼氫化鈉
NaCl 氯化鈉
NaClO2 亞氯酸鈉
NaH 氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
Na2CO3 碳酸鈉
NaH2PO4 磷酸二氫鈉
NaI 碘化鈉
NaO(t-Bu) 叔丁醇鈉
NaOH 氫氧化鈉
Na2SO4 硫酸鈉
NBS N-溴代丁二醯亞胺
NTS N-碘代丁二醯亞胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化氨
NMP N-甲基吡咯烷酮
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
P(t-Bu)3 三(叔丁基)膦
Pd/C 鈀/碳
Pd2(dba)3 雙(二苄亞基丙酮)鈀
Pd(dppf)Cl2 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀
Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物
Pd(OAc)2 醋酸鈀
Pd(OH)2 氫氧化鈀
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)鈀
Pd(PPh3)2Cl2 雙(三苯基膦)二氯化鈀
PE 石油醚(60-90℃)
POCl3 三氯氧磷
PCl5 五氯化磷
PyBop 1H-苯並三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽
RT，rt，r.t. 室溫
Rt 保留時間
TBAB 四丁基溴化銨
TBAF 四丁基氟化銨
TBAHSO4 四丁基硫酸氫銨
TBTU O-(1H-苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
TFA 三氟乙酸
TEAC 二(四乙基銨)碳酸鹽
THF 四氫呋喃
μL 微升
X-Phos 2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯
ppm 1ug/mL
合成方案1-6列出了製備本發明中公開化合物的實驗步驟。其中，各R1，Y，Z，W1和W2具有如本發明所述的定義。Rh為Cl，Br或I。
如化學式(I)通式結構所示的化合物可以通過合成方案1中描述的方法製備得到。首先，使用還原試劑將硝基吡啶衍生物(1)還原成氨基吡啶衍生物(2)，化合物(2)與磺醯氯(3)在鹼性條件下反應，得到化合物(4)，之後，化合物(4)和聯硼酸頻那醇酯(5)在適合的Pd催化劑的存在下發生偶聯，生成硼酸衍生物(6)。
芳雜環部分則由以下合成步驟獲得：取代的雜芳基化合物(7)首先與化合物(8)在醇類溶劑中進行縮合，得到化合物(9)，化合物(9)於室溫條件與NIS發生碘代反應生成化合物(10)。接下來，化合物(10)與化合物(11)發生偶聯反應，生成中間體(12)。最後，中間體(12)和硼酸衍生物(6)在適合的Pd催化劑(13)作用下發生偶聯反應，得到PI3K和/或mTOR抑制劑(14)。
本發明中的另一些化合物可以通過合成方案2中描述的方法製備得到。取代的芳雜環(9)和硼酸衍生物(6)在適合的Pd催化劑(13)作用下發生偶聯反應，然後偶聯產物(15)與鹵代試劑發生反應，得到中間體(16)。中間體(16)最後通過與化合物(11)在Pd催化下發生偶聯反應生成最終的PI3K和/或mTOR抑制劑(14)。
本發明中的另一些化合物可以通過合成方案3中描述的方法製備得到。起始原料(7)與化合物(17)在加熱的條件下反應得到烯胺(18)。烯胺(18)再與鹵代烷(19)發生環化反應，生成腈類化合物(20)。最後，腈類化合物(20)通過與硼酸衍生物(6)在適合的Pd催化劑(13)作用下發生偶聯反應轉化成最終的PI3K和/或mTOR抑制劑(21)。
合成方案4
本發明中的一些化合物也可以通過合成方案4中描述的方法製備得到。取代的雜芳基化合物(22)與化合物(23)在酸催化下發生環化反應，生成化合物(24)。化合物(24)中的羥基用氯代試劑處理轉變成氯後，繼續與硼酸衍生物(6)在適合的Pd催化劑(13)作用下偶聯生成中間體(26)。中間體(26)最後通過與化合物(11)發生偶聯反應生成最終的PI3K和/或mTOR抑制劑(27)。
如化學式(I)通式結構所示的化合物也可以通過合成方案5中描述的方法製備得到。起始原料(7)先和化合物(28)在加熱的條件下反應得到化合物(9)。接下來，化合物(9)通過與硼酸衍生物(6)在適合的Pd催化劑(13)作用下發生偶聯反應生成化合物(29)。化合物(29)再與NIS發生碘代反應生成化合物(30)。化合物(30)最後通過與化合物(11)發生偶聯反應生成最終的PI3K和/或mTOR抑制劑(14)。
合成方案6
如化學式(I)通式結構所示的化合物也可以通過合成方案6中所描述的方法製備得到。化合物(31)先和化合物(32)發生反應生成化合物(33)，化合物(33)進一步與化合物(34)發生環化作用生成化合物(35)。接下來，化合物(35)通過與硼酸衍生物(6)在適合的Pd催化劑(13)作用下發生偶聯反應生成化合物(36)。化合物(36)再與NBS發生溴代反應生成化合物(37)。最後，化合物(37)與化合物(11)發生偶聯反應生成最終的PI3K和/或mTOR抑制劑(38)。
具體實施方式
以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。
實施例1：N-(5-(3-乙炔基咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺
步驟1)6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪
將化合物6-溴噠嗪-3-胺(3.48g,20mmol)溶解在180mL EtOH/H2O(5/1,v/v)的混合溶劑中，然後向反應液中一次性加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(11.8g,60mmol)，緊接著再向反應液中加入對甲苯磺酸(20.6mg,0.12mmol)。反應液在80℃攪拌反應16小時後，減壓濃縮，得到的固體再經4mL水洗，然後過濾，得到的固體在真空乾燥箱中乾燥一晚得到目標化合物為灰色固體(3.9g,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：198.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=9.6Hz,1H),8.44(d,J=1.6Hz,1H),8.33(d,J=1.9Hz,1H),7.97(d,J=9.6Hz,1H)。
步驟2)6-溴-3-碘咪唑並[1,2-b]噠嗪
將化合物6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪(1.98g,10.0mmol)溶解在50mL甲醇中，冷卻至-10℃，然後向反應液中緩慢的加入NIS(2.47g,11.0mmol)，反應液在-10℃攪拌反應30分鐘後，升溫至室溫，在室溫條件下繼續攪拌反應18小時後，減壓濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷中，得到的混合液用Na2CO3水溶液洗，分液，將有機相減壓濃縮得到目標化合物為灰色固體(2.0g,61%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：323.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.83(s,1H),7.78(d,J=9.4Hz,1H),7.21(d,J=9.4Hz,1H)。
步驟3)6-溴-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪
將化合物6-溴-3-碘咪唑並[1,2-b]噠嗪(1.30g,4.0mmol)，三甲基矽乙炔(0.39g,4.0mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.28g,0.4mmol)和CuI(0.076g,0.4mmol)懸浮於60mL 1,4-二氧六環中，然後向反應液中加入DIPEA(2.6g,20.0mmol)。反應液在氮氣保護下在90℃攪拌反應6小時後，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=3/1)純化得到目標化合物為黃色固體(385mg,33%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：294.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(s,1H),7.80(d,J=9.4Hz,1H),7.21(d,J=9.4Hz,1H),0.32(s,9H)。
步驟4)4-氟-N-(2-甲氧基-5-(3-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(472.9mg,1.17mmol)，6-溴-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(309.0mg,1.1mmol)和Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(85.7mg,0.11mmol)懸浮在30mL 1,4-二氧六環中，然後向反應液中加入Na2CO3的水溶液(Na2CO3(556.5mg,5.25mmol)溶於6mL水中)。反應液在氮氣保護下於90℃攪拌反應1小時後，冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化得到目標化合物為白色粉末(260mg,50%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：496.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(d,J=2.2Hz,1H),8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.02(d,J=9.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.91(dd,J=8.9Hz,5.0Hz,2H),7.48(d,J=9.5Hz,1H),7.14(t,J=8.5Hz,2H),7.00(s,1H),3.93(s,3H),0.33(s,9H)。
步驟5)N-(5-(3-乙炔基咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺
將化合物4-氟-N-(2-甲氧基-5-(3-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(180.0mg,0.36mmol)溶解在15mL THF中，然後向反應液中加入0.73mL四丁基氟化銨(0.73mmol,1.0M的THF溶液)。反應液在室溫下攪拌反應30分鐘後，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/3)純化得到目標化合物為淺黃色固體(74.5mg,48%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：424.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.68(d,J=2.2Hz,1H),8.31(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=9.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J=9.6Hz,1H),7.91(dd,J=8.9Hz,5.2Hz,2H),7.41(t,J=8.8Hz,2H),5.11(s,1H),3.77(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)：δ 149.2,142.0,138.9,138.5,136.4,130.0,129.9,129.1,126.4,124.4,121.2,117.1,116.5,116.3,111.8,90.1,70.1,53.9。
實施例2：4-氟-N-(5-(3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
步驟1)3-(6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)丙-2-炔-1-醇
將化合物6-溴-3-碘咪唑並[1,2-b]噠嗪(1.48g,4.6mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(322mg,0.46mmol)，CuI(87mg,0.46mmol)和三乙胺(2.33g,23mmol)懸浮於65mL DMF中，然後向反應液中加入丙-2-炔-1-醇(235mg,4.2mmol)。反應液在氮氣保護下於室溫條件攪拌反應4小時後，減壓濃縮，殘留物用食鹽水(150mL)洗，混合物用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化得到目標化合物為黃色固體(580mg,50%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：252.1[M+H]+。
步驟2)4-氟-N-(5-(3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物3-(6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)丙-2-炔-1-醇(500mg,2mmol)，4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(900mg,2.2mmol)和Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(164mg,0.2mmol)懸浮於40mL DME中，然後向反應液中加入Na2CO3的水溶液(Na2CO3(530mg,5mmol)溶於4mL水中)。反應液在氮氣保護下於70℃攪拌反應4小時後，冷卻至室溫，加入50mL水淬滅反應，混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合併的有機相用食鹽水(80mL x 3)洗，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=30/1)純化得到目標化合物為黃色固體(110mg,12%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：454.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.74(s,3H),4.49(d,J=5.9Hz,2H),5.55(t,J=5.9Hz,1H),7.42(t,J=8.8Hz,2H),7.87-7.92(m,3H),8.09(s,1H),8.27(d,J=9.6Hz, 1H),8.33(d,J=2.2Hz,1H),8.68(d,J=2.2Hz,1H),10.19(s,1H)。
實施例3：4-氟-N-(5-(3-(3-羥基丁-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
步驟1)4-(6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)丁-3-炔-2-醇
將化合物6-溴-3-碘咪唑並[1,2-b]噠嗪(520mg,1.6mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(112mg,0.16mmol)，CuI(30mg,0.16mmol)和DIPEA(1.04g,4.0mmol)懸浮於24mL DMF中，然後向反應液中加入丁-3-炔-2-醇(112mg,1.6mmol)。反應液在氮氣保護下於室溫條件攪拌反應2小時後，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(DCM/PE(v/v)=50/1)純化得到目標化合物為黃色固體(210mg,50%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：266.0[M+H]+。
步驟2)4-氟-N-(5-(3-(3-羥基丁-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(354mg,0.87mmol),4-(6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)丁-3-炔-2-醇(210mg,0.79mmol)和Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(58mg,0.08mmol)懸浮在21mL DMF中，然後向反應液中加入Na2CO3的水溶液(Na2CO3(210mg,1.97mmol)溶於4mL水中)。反應液在氮氣保護下於70℃攪拌反應4小時後，冷卻至室溫，加入100mL水淬滅反應，混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=100/1)純化得到目標化合物為淺棕色固體(149mg,40%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：468.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.17(s,1H),8.70-8.69(d,J=2.2Hz,1H),8.40-8.39(d,J=2.2Hz,1H),8.28-8.26(d,J=9.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.93-7.86(m,3H),7.43-7.39(t,J=8.5Hz,2H),5.67-5.66(d,J=5.4Hz,1H),4.79-4.76(m,1H),3.74 (s,3H),1.51-1.50(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例4：4-氟-N-(5-(3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
步驟1)4-(6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇
將化合物6-溴-3-碘咪唑並[1,2-b]噠嗪(1.0g,3.0mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.2g,0.3mmol)，CuI(0.1g,0.6mmol)和三乙胺(1mL,6mmol)懸浮於15mL DMF中，然後向反應液中加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.25g,3mmol)。反應液在氮氣保護下於室溫條件攪拌反應5小時後，加入40mL水淬滅反應，混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合併的有機相用食鹽水(100mL)洗，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/1)純化得到目標化合物為黃色固體(0.5g,58%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：280.0[M+H]+。
步驟2)4-氟-N-(5-(3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物4-(6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.36g,1.3mmol)，4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(0.52g,1.3mmol)和Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(0.1g,0.13mmol)懸浮於20mL DME中，然後向反應液中加入Na2CO3的水溶液(Na2CO3(0.28g,2.6mmol)溶於1.4mL水中)。反應液在氮氣保護下在100℃攪拌過夜後，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/2)純化得到目標化合物為黃色固體(0.4g,64%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：482.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.15(s,1H),8.73(d,J=2.1Hz,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.28(d,J=9.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J=9.5Hz,1H),7.87-7.84(m,2H),7.43-7.39(m,2H),3.73(s,3H),1.58(s,6H)。
實施例5：4-氟-N-(2-甲氧基-5-(3-(丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺
步驟1)6-溴-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪
將化合物6-溴-3-碘咪唑並[1,2-b]噠嗪(747mg,2.31mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(161.5mg,0.23mmol)，CuI(44mg,0.23mmol)和DIPEA(1.49g,11.55mmol)懸浮於35mLDMF中，然後向反應液中加入丙炔(ca.3%的庚烷溶液)(20mL,4.44mmol)。反應液在氮氣保護下於室溫條件攪拌反應2小時後，加入100mL水淬滅反應，混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(DCM)純化得到目標化合物為黃色固體(400mg,73.6%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：236.0[M+H]+。
步驟2)4-氟-N-(2-甲氧基-5-(3-(丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物6-溴-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(400mg,1.70mmol)懸浮於30mL DMF中，然後向反應液中加入Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(125mg,0.17mmol)，反應液在氮氣保護下於室溫條件攪拌0.5小時後，接下來再向反應液中依次加入4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(760mg,1.86mmol)的DMF(15mL)溶液和Na2CO3的水溶液(Na2CO3(450mg,4.25mmol)溶於11mL水)。反應液在氮氣保護下於70℃攪拌反應4小時後，冷卻至室溫，加入100mL水淬滅反應。混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=200/1)純化得到粗產物，粗產物再用10mL水和5mL乙醇洗，然後抽濾，得到目標化合物為淺棕色固體(262mg,35.3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：438.1[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.18(s,1H),8.67-8.66(d,J=2.2Hz,1H),8.35-8.34(d,J=2.2Hz,1H),8.25-8.23(d,J=9.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.89-7.86(m,3H),7.43-7.39(t,J=8.5Hz,2H),3.75(s,3H),2.26(s,3H)。
實施例6：N-(5-(3-氰基咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺
步驟1)N'-(6-溴噠嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒
化合物6-溴噠嗪-3-胺(1.74g,10mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.3g,11mmol)的混合物在100℃攪拌反應3小時後，冷卻至室溫，有固體析出，抽濾，將濾餅真空乾燥後得到目標化合物為灰色固體(1.85g,100%)。
步驟2)6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-甲腈
將化合物N'-(6-溴噠嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒(1.23g,5.41mmol)溶解在15mL乙腈中，然後向反應液中加入溴乙腈(1.13mL,16.25mmol)。反應液在80℃條件下攪拌過夜後，減壓濃縮。將殘留物溶於15mL乙腈中，然後再向反應液中加入DIPEA(6.0mL,35.60mmol)，反應液在室溫條件下繼續攪拌反應4小時後，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化得到目標化合物為黃色固體(0.9g,75%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：222.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,1H),7.95(d,J=7.7Hz,1H),7.43(d,J=9.5Hz,1H)。
步驟3)N-(5-(3-氰基咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺
向化合物4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(612mg,1.5mmol)，6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-甲腈(222mg，1mmol)，Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(81.6mg，0.1mmol)和Na2CO3(424mg,4mmol)的混合物中加入25mL 1,4-二氧六環和5mL水，反應液在氮氣保護下於90℃攪拌反應5小時後，冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc (v/v)=1/2)純化得到目標化合物為淺黃色固體(400mg,94%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：425.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.80(s,3H),7.41-7.48(m,2H),7.89-7.97(m,2H),8.16(d,J=9.7Hz,1H),8.30(d,J=2.2Hz,1H),8.46(d,J=9.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.72(d,J=2.2Hz,1H)。
實施例7：N-(2-氯-5-(3-乙炔基咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺
步驟1)N-(2-氯-5-(3-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺
向化合物(6-氯-5-(4-氟苯基磺醯胺基)吡啶-3-基)硼酸(521mg，1.58mmol)，6-溴-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(370.0mg，1.26mmol)，Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(71mg，0.087mmol)和Na2CO3(433mg，4.1mmol)的混合物中加入20mL 1,4-二氧六環和4mL水，反應液在氮氣保護下於90℃攪拌反應1小時後，冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/1)純化得到目標化合物為白色粉末(110mg,11.5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：500.0[M+H]+。
步驟2)N-(2-氯-5-(3-乙炔基咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺
將化合物N-(2-氯-5-(3-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺(250.0mg，0.5mmol)溶解在20mL THF中，然後向反應液中加入1.0mL四丁基氟化銨(1.0mmol,1.0M的THF溶液)。反應液在室溫下攪拌反應1小時後，減壓濃縮，殘留物經製備色譜純化得到目標化合物為淺黃色固體(80mg,37.6%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：428.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 5.11(s,1H),7.42-7.48(t,J=8.7Hz,2H),7.87-7.91(m,2H),8.00-8.03(d,J=9.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.35-8.42(m,2H),8.95(s, 1H),10.65(s,1H)。
實施例8：N-(5-(3-乙炔基咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
步驟1)2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(3-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺
向化合物2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(349.0mg,0.82mmol)，6-溴-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(200.0mg,0.64mmol)，Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(55.6mg,0.064mmol)和Na2CO3(338.8mg,3.196mmol)的混合物中加入1,4-二氧六環(18mL)和水(3mL)，反應液在氮氣保護下於90℃攪拌反應1小時後，冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/1)純化得到目標化合物為白色固體(160mg,46%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：514.0[M+H]+。
步驟2)N-(5-(3-乙炔基咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
將化合物2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(3-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(230.0mg,0.45mmol)溶解在20mL THF中，然後向反應液中加入0.9mL四丁基氟化銨(0.9mmol,1.0M的THF溶液)。反應液在室溫下攪拌反應30分鐘後，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/3)純化得到目標化合物為白色固體(100mg,51%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：442.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.73(s,3H),5.05(s,1H),7.20-7.24(t,J=8.7Hz,1H),7.56-7.60(t,J=8.6Hz,1H),7.78-7.84(q,J=8.3Hz,1H),7.94-7.96(d,J=9.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.28-8.30(m,2H),8.73-8.74(d,J=2.0Hz,1H)。
實施例9：2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物3-(6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)丙-2-炔-1-醇(1.69g,6.72mmol)和Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(549mg,0.672mmol)懸浮於70mL DME中，然後向反應液中依次加入Na2CO3的水溶液(Na2CO3(1.78g,16.8mmol)溶於20mL水中)和2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(3.15g,7.39mmol)的DME(100mL)溶液，反應液在氮氣保護下於75℃攪拌反應4小時後，冷卻至室溫，加入300mL水淬滅反應。混合物用乙酸乙酯(200mL x 4)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=5/1)純化得到目標化合物為黃色固體(1.3g,42%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：472.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.43(s,1H),8.74-8.73(d,J=2.2Hz,1H),8.30-8.27(m,2H),8.06(s,1H),7.92-7.90(d,J=9.5Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.24-7.19(m,1H),5.53-5.51(m,1H),4.50-4.48(d,J=5.6Hz,1H),3.72(s,3H)。
實施例10：2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羥基丁-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物4-(6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基)丁-3-炔-2-醇(400mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(123mg,0.15mmol)和2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(705mg,1.65mmol)懸浮於41mL DME中，然後向反應液中加入Na2CO3的水溶液(Na2CO3(398mg,3.76mmol)溶於6mL水中)，反應液在氮氣保護下於75℃攪拌反應3.5小時後，冷卻至室溫，加入200mL水淬滅反應。混合物用乙酸乙酯(200mL x 4)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/1)純化得到目標化合物為黃色固體(300mg,41%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：486.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.41(s,1H),8.75-8.74(d,J=2.2Hz,1H),8.36-8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.28-8.26(d,J=9.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.93-7.91(d,J=9.5Hz,1H),7.82-7.68(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.23-7.18(m,1H),5.65-5.64(d,J=5.4Hz,1H),4.80-4.74(m,1H),3.72(s,3H),1.50-1.49(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例11：2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
步驟1)2,4-二氟-N-(5-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
向化合物2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(2.13g,5mmol)，6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪(1g,0.79mmol)，Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(408mg,0.5mmol)和Na2CO3(1.32g,12.5mmol)的混合物中加入120mL DME和30mL水。反應液在氮氣保護下於70℃攪拌反應4小時後，冷卻至室溫，加入500mL水淬滅反應，混合物用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=200/3)純化得到目標化合物為淺棕色固體(1.28g,61.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：418.0[M+H]+。
步驟2)N-(5-(3-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
將2,4-二氟-N-(5-(咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺(1.28g,3.07mmol)溶解在30mL DMF中，然後向反應液中緩慢加入NBS(545.8mg,3.07mmol)。反應液在-20℃下攪拌反應12小時後，向反應液中加入100mL水，室溫攪拌過夜。抽濾，得到粗產品，粗產品再經製備色譜純化得到目標化合物為淺黃色固體(320mg,21%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：496.1[M+H]+。
步驟3)2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物N-(5-(3-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(100mg,0.21mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(15mg,0.02mmol)，CuI(4mg,0.02mmol)和DIPEA(67mg,0.52mmol)懸浮於2mL DMF中，然後向反應液中加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(53mg,0.63mmol)，反應液在氮氣保護下於室溫條件攪拌反應6小時後，減壓濃縮，殘留物經製備色譜純化得到目標化合物為黃色固體(36mg,35%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：500.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59-8.58(d,J=2.2Hz,1H),8.46-8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.00-7.94(m,3H),7.47(s,1H),6.96-6.90(m,2H),4.01(s,3H),3.18(s,1H),2.97(s,1H),1.57(s,6H)。
實施例12：4-氟-N-(5-(3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
步驟1)6-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-醇
將化合物3,6-二氯噠嗪(4.5g,30.4mmol)，氨基脲的鹽酸鹽(6.7g,60.8mmol)，三滴濃鹽酸和30mL EtOH的混合液密封於微波管中。反應液在微波條件下於120℃攪拌反應1小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用15mL水洗， 20mL乙醚洗，抽濾，將濾餅真空乾燥後得到目標化合物為黃色固體(1.8g,32%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：171.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89(d,J=9.8Hz,1H),7.20(d,J=9.8Hz,1H)。
步驟2)3,6-二氯-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪
將化合物6-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-醇(1.8g,10.6mmol)，PCl5(0.4g,2mmol)溶於20mL POCl3中，反應液在120℃攪拌反應12小時後，減壓濃縮，然後維持溫度為0℃的情況下，向殘留物中緩慢的加入50mL冰水淬滅反應。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合併的有機相用食鹽水(100mL)洗，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=3/1)純化得到目標化合物為淡黃色固體(0.5g,20%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：189.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08(d,J=9.7Hz,1H),8.73(d,J=9.7Hz,1H)。
步驟3)N-(5-(3-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺
將化合物3,6-二氯-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪(0.5g,1.8mmol)，4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(0.8g,2.2mmol)和Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(0.15g,0.18mmol)懸浮於20mL DME中，然後向反應液中加入Cs2CO3的水溶液(Cs2CO3(1.2g,3.6mmol)溶於2mL H2O中)，反應液在氮氣保護下於70℃攪拌反應12小時後，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/2)純化得到目標化合物為淡黃色固體(0.5g,64%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：435.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.20(s,1H),8.71(d,J=2.2Hz,1H),8.46(d,J=9.8Hz,1H),8.27(d,J=2.2Hz,1H),8.04(d,J=9.8Hz,1H),7.90-7.87(m,2H),7.42-7.38(m,2H),3.79(s,3H)。
步驟4)4-氟-N-(5-(3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物N-(5-(3-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺(0.4g,0.96mmol)，2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.16g,0.2mmol)，Pd2(dba)3(0.04g,0.04mmol)，CuI(0.04g,0.16mmol)，i-Pr2NH(0.29g,2.88mmol)和 X-Phos(0.09g,0.16mmol)溶於20mL DMF中，反應液在氮氣保護下於100℃攪拌反應36小時後，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=50/1)純化得到目標化合物為黃色固體(0.3g,68%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：483.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.20(s,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H),8.51(d,J=9.8Hz,1H),8.44(d,J=2.2Hz,1H),8.06(d,J=9.8Hz,1H),7.87-7.84(m,2H),7.43-7.38(m,2H),3.75(s,3H),1.60(s,6H)。
實施例13：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(3-(丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺
步驟1)6-氯-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪
將化合物6-氯-3-碘咪唑並[1,2-b]噠嗪(3g,10.7mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(750mg,1.07mmol)，CuI(200mg,1.07mmol)和DIPEA(7.5mL,53.5mmol)懸浮在DMF(107mL)中，然後向反應物中加入丙炔(60mL,21.4mmol)。反應液在氮氣保護下於室溫攪拌反應4小時後，加入水(300mL)淬滅反應，得到的混合物用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(純二氯甲烷)純化得到目標化合物為黃色固體(560mg,27%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：192.3[M+H]+。
步驟2)2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(3-(丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物6-氯-3-(丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-b]噠嗪(560mg,2.9mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(1.5g,3.5mmol)，和Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(237mg,0.29mmol)懸浮在1,4-二氧六環/水(30mL/6mL)中，然後向反應物中加入碳酸鈉(774mg,7.3mmol)。將混合物抽換氣(氮氣)3次後，密封起來，在氮氣保護下，加熱至90℃，並攪拌反應5小時， 然後冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=100/1)純化得到目標化合物為淡黃色固體(700mg,53%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：455.9[M+H]+；HPLC：97.6%；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.46(s,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.31(d,J=2.2Hz,1H),8.26(d,J=9.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.89(d,J=9.5Hz,1H),7.79(d,J=6.3Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.22(td,J=8.5,2.2Hz,1H),3.72(s,3H),2.25(s,3H)。
實施例14：N-(5-(3-氰基咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環丙基磺醯胺
步驟1)5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶
向冷卻後的甲醇(50.0mL)中分批加入金屬鈉(2.90g,126.4mmol)，然後將混合物升至室溫，並攪拌直至金屬鈉溶解，然後在0℃，將上述溶液加入到5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(10.0g,42.12mmol)的甲醇(100mL)懸浮液中。反應液在0℃攪拌反應1小時，然後升至室溫，並於室溫下攪拌反應16小時，然後將反應液減壓濃縮至80mL，然後向殘留物中加入水(100mL)，抽濾，濾餅用水(50mL x 2)洗，然後在紅外燈下乾燥，得到目標化合物為淡黃色固體(9.62g,98%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：233.0[M+H]+。
步驟2)5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺
將化合物5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(9.62g,41.3mmol)懸浮在乙醇(100mL)和水(10mL)的混合溶劑中，然後向反應液中加入鐵粉(9.25g,165.2mmol)和氯化銨(8.83g,165.2mmol)，將反應液加熱至回流並攪拌反應15小時，然後冷卻至室溫，減壓濃縮，向得到的殘留物中加入EtOAc(250mL)將其溶解，得到的溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，水(100mL x 2)和食鹽水(150mL)洗，然後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到目標化合物為黃色固體(8.16g,97%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：202.8[M+H]+。
步驟3)N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)環丙基磺醯胺
將化合物5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(200mg,0.99mmol)懸浮在吡啶(10mL)中，然後向反應液中緩慢加入環丙基磺醯氯(346mg,2.46mmol)，反應液在室溫條件攪拌反應18小時後，加熱至60℃，並繼續攪拌反應5小時，然後冷卻至室溫，向反應液中加入鹽酸水溶液(1M)，將其酸化至pH=2，得到的混合物用二氯甲烷(15mL x 3)萃取，合併的有機相依次用水(20mL x 2)和食鹽水(20mL)洗，然後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=5/1)純化得到目標化合物為黃色固體(191mg,63%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：306.9[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 7.96(d,J=2.22Hz,1H),7.92(d,J=2.22Hz,1H),6.70(br s,1H),4.00(s,3H),2.56-2.47(m,1H),1.26-1.20(m,2H),1.04-0.97(m,2H)。
步驟4)N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)環丙基磺醯胺
將化合物N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)環丙基磺醯胺(50mg,0.163mmol)，聯硼酸頻那醇酯(166mg,0.652mmol，北京大田豐拓化學技術有限公司)，乙酸鉀(64mg,0.652mmol)和1,4-二氧六環(10mL)的溶液抽換氣(氮氣)3次後，然後向反應液中加入Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(27mg,0.0326mmol)，將反應液加熱至80℃，並攪拌反應2.5小時，然後冷卻至室溫，減壓濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷(20mL)中，將得到的混合物用矽藻土抽濾，濾液用水(15mL x 3)和食鹽水(15mL)洗，然後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=5/2)純化的得到目標化合物為白色固體(50mg,86%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：355.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 8.30(d,J=1.65Hz,1H),8.08(d,J=1.65Hz,1H),6.64(br s,1H),4.03(s,3H),2.60-2.40(m,1H),1.33(s,12H),1.22-1.15(m,2H),0.99-0.93(m,2H)。
步驟5)N-(5-(3-氰基咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環丙基磺醯胺
將化合物6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-甲腈(50mg,0.23mmol)溶解在1,4-二氧六環(10mL)中，然後向反應液中加入N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)環丙基磺醯胺(88mg,0.25mmol)，碳酸鈉(48mg,0.46mmol)，水(2mL)和Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(37mg,0.046mmol)。將反應液加熱 至80℃，並攪拌反應1小時，然後冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留的水相用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到的殘留物經快速矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=200/1)純化得到目標化合物為淺粉色固體(60mg,72%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：371.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 8.60(d,J=2.4Hz,1H),8.40(d,J=2.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J=9.6Hz,1H),7.70(d,J=9.9Hz,1H),6.85(br s,1H),4.14(s,3H),2.63-2.57(m,1H),1.36-1.25(s,2H),1.14-1.09(m,2H)。
實施例15：2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
步驟1)6-溴咪唑並[1,2-a]吡啶
將化合物5-溴吡啶-2-胺(10.0g,57.7mmol)溶解在乙醇/水(100mL/20mL)的混合溶劑中，然後向反應液中緩慢加入2-氯乙醛(10.5g,86.7mmol)，將反應液加熱至80℃並繼續攪拌反應15小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮，然後向殘留物中加入碳酸氫鈉的水溶液(200mL)，得到的混合物用二氯甲烷(200mL x 3)萃取，將合併的有機相減壓濃縮，得到目標化合物為棕色固體(11.3g,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：197.1[M+H]+。
步驟2)2,4-二氟-N-(5-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(23.8g,55.2mmol),6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪(10.0g,50.8mmol)，Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(4.15g,5.1mmol)，碳酸鈉(13.2g,127.5mmol)，DME(250mL)和水(50mL)的混合物抽換氣(氮氣)3次後，加熱至70℃，並攪拌反應6小時，然後冷卻至室溫，用矽藻土抽濾，將濾液減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(純乙酸乙酯)純化得到目標化合物為白色固體(15.1g,70.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：417.0[M+H]+。
步驟3)2,4-二氟-N-(5-(3-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物2,4-二氟-N-(5-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺(12.7g,30.5mmol)溶解在DMF(130mL)中，然後向反應液中緩慢加入NIS(17.2g,30.5mmol)。反應液在45℃攪拌反應6小時後，加入水(150mL)，得到的混合物繼續在室溫攪拌1小時，抽濾，得到的濾餅用乙酸乙酯(20mL)洗，真空乾燥，得到目標化合物為白色固體(15.4g,90%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：543.0[M+H]+。
步驟4)2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物2,4-二氟-N-(5-(3-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺(15.0g,27.6mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(2.0g,2.9mmol)，CuI(0.55g,2.8mmol)和三乙胺(14.0g,137.5mmol)懸浮在DMF(70mL)中，然後向反應液中加入丙-2-炔-1-醇(5.6g,99.6mmol)，反應液在氮氣保護下於50℃攪拌反應6小時後，冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，向得到的殘留物中加入水(100mL)，將得到的混合物抽濾，濾餅經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=50/1)純化得到粗產物，粗產物再用乙酸乙酯/甲醇(20mL/10mL)洗，真空乾燥，得到目標化合物為黃色固體(6.7g,50.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：471.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.36(s,1H),8.62(s,1H),8.41(d,J=2.2Hz,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.83-7.71(m,1H),7.87-7.50(m,3H),7.68-7.50(m,1H),7.22(td,J=8.5,2.2Hz,1H),5.48(t,J=5.9Hz,1H),4.50(d,J=5.8Hz,2H),3.66(s,3H)。
實施例16：2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羥基丁-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物2,4-二氟-N-(5-(3-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺(1.5g,2.7mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.2g,0.3mmol)，CuI(0.06g,0.3mmol)和三乙胺(1.4g,13.5mmol)懸浮在DMF(7mL)中，然後向反應液中加入丁-3-炔-2-醇(0.7g,9.9mmol)，反應液在氮氣保護下於50℃攪拌反應6小時，然後冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=50/1)純化得到目標化合物為黃色固體(0.5g,40.1%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：485.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H),8.10(d,J=1.9Hz,1H),7.97(t,J=13.6Hz,1H),7.90(dd,J=14.4,8.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.47(d,J=3.5Hz,1H),7.37(s,1H),6.97(dt,J=15.8,8.2Hz,2H),4.93(q,J=6.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.49(s,1H),1.65(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例17：2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將化合物2,4-二氟-N-(5-(3-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺(1.5g,2.7mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.2g,0.3mmol)，CuI(0.06g,0.3mmol)和三乙胺(1.4g,13.5mmol)懸浮在DMF(7mL)中，然後向反應液中加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.8g,9.9mmol)，反應液在氮氣保護下於50℃攪拌反應6小時，然後冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=50/1)純化得到目標化合物為黃色固體(0.6g,40%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：499.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.38(s,1H),8.52(d,J=0.7Hz,1H),8.41(d,J=2.3Hz,1H),7.97(d,J=2.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.81-7.74(m,2H),7.67(dd,J=9.3,1.8Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.22(td,J=8.5,2.3Hz,1H),5.71(s,1H),3.68(s,3H),1.57(s,6H)。
實施例18：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(3-(丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺
向化合物2,4-二氟-N-(5-(3-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺(1.50g,2.76mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.189g,0.27mmol)，CuI(52mg,0.27mmol)和DMF(20mL)的混合物中加入DIPEA(1.78g,13.8mmol)，將得到的混合物抽換氣(氮氣)3次後，再向其中加入丙炔(0.44g,11.04mmol)，得到的混合物在氮氣保護下於45℃攪拌反應10小時後，減壓濃縮，然後向殘留物中加入水(40mL)，得到的混合物在室溫攪拌1小時後，抽濾，濾餅用快速矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=300/1)純化得到目標化合物為黃色固體(220mg,17.52%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：454.9[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.46(s,1H),9.18(d,J=7.3Hz,1H),8.86(s,1H),8.41(s,1H),8.34(s,1H),7.78(dd,J=14.6,8.0Hz,1H),7.72(d,J=7.3Hz,1H),7.58(t,J=9.1Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),3.71(s,3H),2.14(s,3H)。
實施例19：N-(5-(3-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
步驟1)N'-(5-氯吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒
化合物5-氯吡啶-2-胺(1.29g,10mmol)和N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.31g,11mmol)的混合物在100℃攪拌反應3小時後，冷卻至室溫，有黃色固體析出，然後抽濾，將濾餅真空乾燥後得到目標化合物為黃色固體(1.85g,100%)。所得粗產物未經進一步純化直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：184.0[M+H]+。
步驟2)6-氯咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈
將化合物N'-(5-氯吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(1.83g,10mmol)溶解在乙腈(30mL)中，然後向反應液中加入溴乙腈(3.6g,30mmol)，將反應液加熱至80℃，並攪拌過夜，冷卻至室溫，然後向反應液中再加入DIPEA(12.0mL,70mmol)，得到的混合物在室溫攪拌反應4小時後，減壓濃縮，得到的殘留物經快速矽膠柱層析(純二氯甲烷)純化得到的目標化合物為黃色固體(0.9g,51%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：178.0[M+H]+。
步驟3)N-(5-(3-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
將化合物6-氯咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈(900g,5.07mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(3.24g,7.06mmol)，Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(416mg,0.5lmmol)和碳酸鈉(2.15g,20.28mmol)的混合物抽換氣(氮氣)3次後，然後再向反應物中加入1,4-二氧六環(125mL)和水(25mL)，再將得到的混合物抽換氣(氮氣)3次，然後將反應液加熱至90℃，並攪拌反應6小時，然後冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化得到目標化合物為淺棕色固體(280mg,12%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：442.1[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.95(q,J=8.7Hz,3H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.99(t,J=9.2Hz,1H),4.02(s,3H)。
實施例20：N-(5-(3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環丙基磺醯胺
步驟1)N-(5-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環丙基磺醯胺
將化合物6-溴咪唑並[1,2-a]吡啶(318mg,1.61mmol)溶解在1,4-二氧六環(15mL)中，然後向反應液中加入N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)環丙基磺醯胺(600mg,1.69mmol)，乙酸鉀(316mg,3.22mmol)，水(3mL)和Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(131mg,0.161mmol)，將反應液在氮氣保護下加熱至85℃，並攪拌反應5小時，然後冷卻至室溫，減壓濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷(200mL)中，然後用矽藻土抽濾，濾液依次用水(100mL)和食鹽水(100mL)洗，水相用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=65/1)純化得到目標化合物為淡黃色固體(342mg,62%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：345.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.42(s,1H),8.91(s,1H),8.35(d,J=2.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.54(dd,J=1.8,9.6Hz,1H),3.98(s,3H),2.82-2.74(m,1H),1.00-0.89(m,4H)。
步驟2)N-(5-(3-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環丙基磺醯胺
將化合物N-(5-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環丙基磺醯胺(292mg,0.85mmol)溶解在乙腈(20mL)中，冷卻至0℃，然後向反應液中加入NIS(210mg,0.933mmol)，將反應液加熱至84℃，並攪拌反應1小時，然後冷卻至室溫，抽濾，將濾餅真空乾燥得到一部分粗產品，將濾液減壓濃縮，將得到的殘留物溶解在二氯甲烷中(20mL)，由此得到的混合物依次用硫代硫酸鈉水溶液 (10%,10mL)，碳酸鈉水溶液(1M,10mL)，水(10mL)和食鹽水(10mL)洗，水相用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到的殘留物與上面得到的粗產物一起用矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=95/1)純化，得到目標化合物為白色固體(293mg,73%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：471.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 9.44(s,1H),8.39(d,J=2.4Hz,2H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.73(d,J=9.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.8,9.3Hz,1H),3.99(s,3H),2.88-2.72(m,1H),0.98-0.92(m,4H)。
步驟3)N-(5-(3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環丙基磺醯胺
將化合物N-(5-(3-碘咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)環丙基磺醯胺(85mg,0.18mmol)，CuI(20.6mg,0.108mmol)和Pd(PPh3)4(41.6mg,0.036mmol)懸浮在DMF(3mL)中，然後向反應液中加入三乙胺(0.05mL,0.36mmol)和丙-2-炔-1-醇(0.03mL,0.54mmol)，將反應液抽換氣(氬氣)3次，室溫攪拌反應2.5小時後，加入乙酸乙酯(10mL)稀釋反應液，然後用矽藻土抽濾，濾液依次用碳酸氫鈉水溶液(20mL)和水(20mL)洗，水相用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經快速矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=50/1)純化，得到目標化合物為黃色固體(50mg,69%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：399.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.45(s,1H),8.66(br s,1H),8.40(d,J=2.19Hz,1H),7.95(d,J=2.16Hz,1H),7.80(br s,1H),7.68(br s,1H),5.46(t,J=6.06Hz,1H),4.48(d,J=4.86Hz,2H),3.99(s,3H),2.83-2.74(m,1H),0.97-0.91(m,4H)。
實施例21：N-(5-(3-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺醯胺
步驟1)N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺醯胺
將化合物5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(8.16g,40.2mmol)懸浮在二氯甲烷(100mL)中，然後在室溫條件下，先向反應液中加入吡啶(9.71mL,120.6mmol)，接下來再逐滴加入甲基磺醯氯(7.78mL,100.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，反應液在室溫攪拌反應24小時後，加入鹽酸水溶液(1M,30mL)淬滅反應，得到的混合物用二氯甲烷(15mL x 2)萃取，合併的有機相用水(50mL x 2)洗，減壓濃縮，得到的殘留物溶解在甲醇(50mL)中，然後再加入氫氧化鈉水溶液(2M,50mL)，混合物在室溫攪拌反應30分鐘後，減壓蒸出甲醇，剩餘的水相用二氯甲烷(30mL x 4)萃取後，再加入鹽酸水溶液(2M)將水相酸化至pH=2，通過抽濾將產生的沉澱物收集起來，最後減壓乾燥得到目標化合物為白色固體(6.40g,57%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：280.8[M+H]+。
步驟2)N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲基磺醯胺
將化合物N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺醯胺(3.35g,11.9mmol)，聯硼酸頻那醇酯(4.24g,16.7mmol，北京大田豐拓化學技術有限公司)和甲苯(100mL)的懸浮液抽換氣(氮氣)3次後，向反應液中加入Pd(dba)3(616mg,0.595mmol)和PPh3(243mg,0.892mmol)，然後將反應液加熱至45℃，並攪拌反應45分鐘，再向反應液中加入乙酸鉀(3.74g,23.8mmol)，然後將反應液加熱至回流，攪拌反應3小時後，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液，再用矽藻土抽濾，濾液依次用水(70mL x 3)和食鹽水(100mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化得到目標化合物為白色固體(2.90g,74%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：328.9[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 8.32(d,J=1.4Hz,1H),8.06(d,J=1.3Hz,1H),6.66(br s,1H),4.05(s,3H),3.02(s,3H),1.33(s,12H)。
步驟3)N-(5-(3-氰基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺醯胺
將化合物6-溴咪唑並[1,2-a]吡啶-3-甲腈(50mg,0.22mmol)和1,4-二氧六環/水(5mL/1mL)的懸浮液抽換氣(氮氣)3次後，然後向反應液中依次加入Pd(dppf)Cl2(37mg,0.045mmol)，N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲基磺醯胺(111mg,0.338mmol)和碳酸鈉(48mg,0.450 mmol)，將反應液加熱至回流，並攪拌反應65分鐘，然後冷卻至室溫，減壓濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)中，分液，水相用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，合併的有機相依次用水(25mL)和食鹽水(25mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=100/1)純化得到目標化合物為淺粉色固體(35mg,46%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：344.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 8.49(s,1H),8.25(br s,1H),8.17(d,J=2.28Hz,1H),7.99(d,J=2.28Hz,1H),7.86(d,J=8.91Hz,1H),7.63(dd,J=1.59,9.24Hz,1H),6.86(s,1H),4.10(s,3H),3.07(s,3H)。
實施例22：2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
步驟1)5-溴-2-肼基吡啶
將化合物2,5-二溴吡啶(10.50g,44mmol)溶解在吡啶(210mL)中，然後向反應液中加入水合肼(80%,8.85g,176.4mmol)，將反應液加熱至110℃，並攪拌反應2小時，然後冷卻至室溫，減壓濃縮，向殘留物中加入二氯甲烷(1500mL)，得到的混合物用氫氧化鈉水溶液(1M,350mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮得到目標化合物為灰色固體(7.87g,94.80%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：188.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.69(d,J=8.9Hz,1H),4.16(s,2H)。
步驟2)6-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
向化合物5-溴-2-肼基吡啶(7.87g,42mmol)和原甲酸三乙酯(200mL)的混合物中加入對甲苯磺酸(0.30g,1.7mmol)，將反應液加熱至110℃，並攪拌反應20小時，然後冷卻至室溫，減壓濃縮，然後向殘留物中加入水(150mL)，得到的混 合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)洗，用二氯甲烷(300mL x 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化得到目標化合物為黃色固體(6.60g,79.77%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：197.9[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 8.82(s,1H),8.34(s,1H),7.75(d,J=9.7Hz,1H),7.36(d,J=9.7Hz,1H)。
步驟3)N-(5-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
向化合物6-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(3.00g,15.2mmol)和1,4-二氧六環(65mL)的混合物中加入Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(1.24g,1.52mmol)和碳酸鈉(4.00g,38mmol)的水(13mL)溶液，將混合物抽換氣(氮氣)3次後，室溫攪拌片刻，然後再向反應液中加入2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(7.78g,18.2mmol)，將得到的反應液抽換氣(氮氣)3次後，加熱至90℃，並攪拌過夜，然後冷卻至室溫，減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=30/1)純化得到目標化合物為灰色固體(3.00g,47.33%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：418.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 10.36(s,1H),9.26(s,1H),8.91(s,1H),8.39(d,J=2.3Hz,1H),7.97(d,J=2.3Hz,1H),7.88(d,J=9.5Hz,1H),7.76(td,J=8.5,6.5Hz,1H),7.70(dd,J=9.6,1.7Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.24-7.15(m,1H),3.64(s,3H)。
步驟4)N-(5-(3-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
將化合物N-(5-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(6.60g,15.83mmol)溶解在三氯甲烷(130mL)中，冷卻至-5℃，然後向反應液中加入NBS(2.96g,16.62mmol)，並在此溫度下攪拌反應3小時，減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=50/1)純化得到目標化合物為白色固體(2.80g,37.32%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：495.8[M+H]+。
步驟5)2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6- 基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
向化合物N-(5-(3-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(0.85g,1.79mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.126g,0.18mmol)，CuI(34mg,0.18mmol)和DMF(8mL)的混合物中加入三乙胺(0.904g,8.95mmol)，將混合物抽換氣(氮氣)3次後，再用注射器向反應液中加入丙-2-炔-1-醇(0.300g,5.37mmol)，反應液在氮氣保護下於50℃攪拌過夜，然後冷卻至室溫，減壓濃縮，向得到的殘留物中加入水(25mL)稀釋，然後抽濾，得到的濾餅經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=50/1)純化得到目標化合物為黃色固體(0.28g,33.21%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：471.80[M+H]+；1H NMR.(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.52(s,1H),9.38(s,1H),8.77(s,1H),8.04-7.48(m,4H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),5.47(d,J=5.0Hz,1H),4.58-4.39(m,1H),3.67(s,3H),1.21(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例23：2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羥基丁-1-炔-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺醯胺
向化合物N-(5-(3-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(0.85g,1.79mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.126g,0.18mmol)，CuI(34mg,0.18mmol)和DMF(8mL)的混合物中加入三乙胺(0.904g,8.95mmol)，將混合物抽換氣(氮氣)3次後，再用注射器向反應液中加入丁-3-炔-2-醇(0.300g,5.37mmol)，反應液在氮氣保護下於50℃攪拌過夜，然後冷卻至室溫，減壓濃縮，向得到的殘留物中加入水(25mL)稀釋，然後抽濾，得到的濾餅經矽膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=50/1)純化得到目標化合物為黃色固體(0.28g,32.25%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：485.9[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.52(s,1H),9.38(s,1H),8.77(s,1H),8.04-7.48(m,4H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),5.47(d,J=5.0Hz,1H),4.58-4.39(m,1H), 3.67(s,3H),1.21(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例24：N-(5-(3-氰基咪唑並[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺
將化合物2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(1.47g,3.45mmol)，6-溴咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-甲腈(513mg,2.3mmol)，Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(188mg,0.23mmol)和碳酸鈉(975mg,9.2mmol)置於兩口瓶中，抽換氣(氮氣)三次後，然後再向其中加入1,4-二氧六環(50mL)和水(10mL)，得到的混合物再次抽換氣(氮氣)三次後，加熱至90℃，並攪拌反應5小時，然後冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，得到的殘留物經矽膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/3)純化得到目標化合物為淺黃色固體(580mg,57%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：443.2[M+H]+；純度：97.1%；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.53(s,1H),8.77(d,J=2.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.46(d,J=9.6Hz,1H),8.29(d,J=2.3Hz,1H),8.17(d,J=9.7Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.24(td,J=8.4,2.0Hz,1H),3.76(s,3H)。
生物試驗
本發明化合物作為PI3K和mTOR激酶抑制劑的活性可以通過下述試驗來進行評價的。研究結果表明本發明化合物可以有效地抑制PI3K和mTOR激酶的活性。
生物分析方法
分析用的LC/MS/MS系統包括Agilent 1200系列真空脫氣爐，二元注射泵，孔板自動採樣器，柱恒溫箱，帶電噴霧電離(ESI)源的Agilent G6430三級四級杆質譜儀。定量分析在MRM模式下進行，MRM轉換的參數如表A所示：表A
分析使用Agilent XDB-C18，2.1 x 30mm，3.5μM柱，注入5μL樣品。分析條件：流動相為0.1%的甲酸水溶液(A)和0.1%的甲酸甲醇溶液(B)。流速為0.4mL/min。流動相梯度洗脫如表B所示：
此外，用於分析的還有Agilent 6330系列LC/MS/MS光譜儀，配備有G1312A二元注射泵，G1367A自動採樣器和G1314C UV檢測器；LC/MS/MS光譜儀採用ESI放射源。使用標準液對每一個分析物進行合適的陽離子模型處理和MRM轉換進行最佳的分析。在分析期間使用Capcell MP-C18柱，規格為：100 x 4.6mmI.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流動相是5mM醋酸銨，0.1%甲醇水溶液(A)：5mM醋酸銨，0.1%甲醇乙腈溶液(B)(70/30，v/v)；流速為0.6mL/min；柱溫保持在室溫；注入20μL樣品。
實施例A：化合物在人和大鼠肝微粒體中的穩定性
將人或大鼠肝微粒體置於聚丙烯試管中孵育，並引導其複製。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒體(0.5mg蛋白質/mL)，目標化合物(5μM)和總體積為200μL的NADPH(1.0mM)磷酸鉀緩衝液(PBS，100mM，pH值為7.4)，將化 合物溶解在DMSO中，並使用PBS將其稀釋，使其最終的DMSO溶液的濃度為0.05%。並在37℃下與空氣相通的水浴中進行孵育，預孵育3分鐘後向混合液中加入蛋白並開始反應。在不同的時間點(0，5，10，15，30和60分鐘)，加入同體積冰冷乙腈終止反應。樣品於-80℃下保存直到進行LC/MS/MS分析。
化合物在人或大鼠肝微粒體孵育混合物中的濃度是通過LC/MS/MS的方法來測定的。濃度範圍的線性範圍是通過每一個受試化合物來確定的。
平行孵育試驗使用變性的微粒體作為陰性對照，在37℃下孵化，反應在不同的時間點(0,15和60分鐘)終止。
右美沙芬(70μM)作為陽性對照，在37℃下孵化，反應在不同的時間點(0,5,10,15,30和60分鐘)終止。每一種測定方法中都包括陽性和陰性對照樣品，以保證微粒體孵化體系的完整性。此外，本發明所述化合物在人或大鼠肝微粒體中的穩定性資料也可由以下試驗得到。將人或大鼠肝微粒體置於聚丙烯試管中孵育，並引導其複製。典型的孵育混合物包括人或大鼠肝微粒體(最終濃度：0.5mg蛋白/mL)，化合物(最終濃度：1.5μM)和總體積為30μL的K-緩衝溶液(含1.0mM EDTA,100mM,pH 7.4)。將化合物溶解在DMSO中，並用K-緩衝溶液稀釋，使DMSO的最終濃度為0.2%。預孵育10分鐘後，加入15μL NADPH(最終濃度：2mM)進行酶促反應，整個試驗在37℃的孵育管中進行。在不同的時間點(0，15，30和60分鐘)，加入135μL乙腈(含IS)終止反應。以4000rpm離心10分鐘，除去蛋白，收集上層清液，用LC-MS/MS分析。
在上述試驗中，酮色林(1μM)被選作陽性對照，在37℃下孵化，反應在不同的時間點(0，15，30和60分鐘)終止。每一種測定方法中都包括陽性對照樣品，以保證微粒體孵化體系的完整性。
資料分析
對於每一個反應，將化合物在人或大鼠肝微粒體孵育中的濃度(以百分比表示)按相對零時間點的百分比作圖，以此來推斷體內肝固有清除率CLint(ref.：Naritomi Y,Terashita S,Kimura S,Suzuki A,Kagayama A,Sugiyama Y.Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans.Drug Metabolism and Disposition 2001,29：1316-1324)。
表1結果顯示，本發明化合物在人和大鼠的肝微粒體中均較為穩定。
實施例B：小鼠、大鼠、犬和猴子注射和口服本發明化合物後的藥代動力學評價
本發明對本發明化合物在小鼠、大鼠、犬或猴子體內的藥代動力學研究進行了評估。本發明化合物以水溶液或2% HPMC+1%吐溫-80的水溶液，5% DMSO+5%的鹽水溶液，4% MC或膠囊形式進行給藥。對於靜脈注射給藥，動物給予1或2mg/kg的劑量。對於口服劑量(p.o.)，大鼠和小鼠是5或10mg/kg，犬和猴子是10mg/kg。在時間點為0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小時取血(0.3mL)，並在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。收集血漿溶液，並於-20℃或-70℃下保存直到進行上述的LC/MS/MS分析。
表2、3結果顯示：本發明化合物在小鼠、大鼠、犬和猴子體內吸收良好，暴露水準高，且半衰期合理。
實施例C：激酶活性試驗
本發明化合物作為PI3K和mTOR激酶抑制劑的活性可以通過下述試驗來進行評價的。
激酶試驗的一般性描述
激酶試驗通過檢測摻入γ-33P-ATP的髓磷脂堿基蛋白(MBP)來完成的。製備20μg/mL的MBP(Sigma #M-1891)三羥甲基氨基甲烷緩衝鹽溶液(TBS；50mM Tris pH 8.0,138mM NaCl,2.7mM KCl)，包被高結合性的白384孔板(Greiner)，每孔60μL。4℃，孵育24小時。之後用100μL TBS洗板3次。激酶反應在總體積為34μL的激酶緩衝液(5mM Hepes pH 7.6,15mM NaCl,0.01%牛血清白蛋白(Sigma #I-5506),10mM MgCl2,1mM DTT,0.02% TritonX-100)中進行。將化合物溶解在DMSO中，加入各孔中，DMSO的最終濃度為1%。每個資料測定兩遍，每個化合物的測定至少進行兩次試驗。比如，酶的最終濃度為10nM或20nM。加入沒有標記的ATP(10μM)和γ-33P標記的ATP(每孔2 x 106cpm，3000Ci/mmole)開始反應。反應在室溫下震盪進行1個小時。384孔板用7x的PBS清洗，然後加入每孔50μL的閃爍液。用Wallac Trilux計數器檢測結果。對於所屬領域的技術人員來說，這僅是眾多檢測方法中的一種，其他的方法亦可。
上述試驗方法可以得到抑制的IC50和/或抑制常數Ki。IC50定義為在試驗條件下，抑制50%酶活性時的化合物濃度。利用½ log的稀釋倍數做出包含10個濃度點的曲線，估算IC50值(例如，通過以下化合物濃度做出一條典型的曲線：10μM,3μM,1μM,0.3μM,0.1μM,0.03μM,0.01μM,0.003μM,0.001μM和0μM)。
PI3激酶的一般試驗方案 PI3K(p110α/p85α)(h)[非放射性試驗]
PI3K(p110α/p85α)(h)在含有10μM磷酸醯肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(濃度根據需求確定)的緩衝溶液中孵育。加入ATP溶液後，開始反應。室溫下孵育30分鐘之後，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸的終止液來終止反應。最後，加入檢測緩衝液，包括銪標記的抗GST單抗，GST標記的GRP1 PH結構域和鏈親和素-別藻藍蛋白。孔板在時間分辨螢光模式下讀數，均相時間分辨螢光(HTRF)信號由方程式HTRF=10000 x(Em665nm/Em620nm)決定。
PI3K(p110β/p85α)(h)[非放射性試驗]
PI3K(p110β/p85α)(h)在含有10μM磷酸醯肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(濃度根據需求確定)的緩衝溶液中孵育。加入ATP溶液後，開始反應。室溫下孵育30分鐘之後，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸的終止液來終止反應。最後，加入檢測緩衝液，包括銪標記的抗GST單抗，GST標記的GRP1 PH結構域和鏈親和素-別藻藍蛋白。孔板在時間分辨螢光模式下讀數，均相時間分辨螢光(HTRF)信號由方程式HTRF=10000 x(Em665nm/Em620nm)決定。
PI3K(p110δ/p85α)(h)[非放射性試驗]
PI3K(p110δ/p85α)(h)在含有10μM磷酸醯肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(濃度根據需求確定)的緩衝溶液中孵育。加入ATP溶液後，開始反應。室溫下孵育30分鐘之後，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸的終止液來終止反應。最後，加入檢測緩衝液，包括銪標記的抗GST單抗，GST標記的GRP1 PH結構域和鏈親和素-別藻藍蛋白。孔板在時間分辨螢光模式下讀數，均相時間分辨螢光(HTRF)信號由方程式HTRF=10000 x(Em665nm/Em620nm)決定。
PI3K(p120γ)(h)[非放射性試驗]
PI3K(p120γ)(h)在含有10μM磷酸醯肌醇-4,5-二磷酸和MgATP(濃度根據需求確定)的緩衝溶液中孵育。加入ATP溶液後，開始反應。室溫下孵育30 分鐘之後，向其中加入含有EDTA和生物素磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸的終止液來終止反應。最後，加入檢測緩衝液，包括銪標記的抗GST單抗，GST標記的GRP1 PH結構域和鏈親和素-別藻藍蛋白。孔板在時間分辨螢光模式下讀數，均相時間分辨螢光(HTRF)信號由方程式HTRF=10000 x(Em665nm/Em620mm)決定。
mTOR(h)
mTOR(h)在50mM pH值為7.0的HEPES，1mM EDTA，0.01%吐溫-20，2mg/mL底物，3mM氯化錳和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據需求確定)存在的條件下進行孵育。加入MnATP混合物後開始反應。室溫下孵育40分鐘之後，向其中加入3%磷酸溶液終止反應。將10μL反應液呈斑點狀分佈於P30篩檢程式上，並用75mM磷酸在5分鐘內清洗3次，並在乾燥和閃爍計數之前立刻放入甲醇溶液中保存。
本發明中的激酶試驗是由英國Millipore公司來完成的(Millipore UK Ltd,Dundee Technology Park,Dundee DD2 1SW,UK)。
研究結果表明本發明化合物可以有效地抑制PI3K和mTOR激酶的活性，並對PI3K激酶家族中的不同亞型有很好的選擇性，具體見表4，其中實施例1-4和7的化合物對mTOR和PI3Kα(h)有選擇性的抑制活性；實施例5、6及10-12的化合物對PI3Kα(h)有選擇性抑制活性；實施例8、9、15、16和24的化合物對PI3K和mTOR均有很強的抑制活性，而其它實施例化合物對PI3Kβ(h)和PI3Kδ(h)有選擇性抑制活性；從而表明本發明化合物對PI3K和mTOR具有不同的選擇性抑制活性。
本發明化合物的激酶抑制活性也可以通過KINOMEscan TM測試，它主要是基於定量測定樣品和固定的、有活性位元點導向的配體與激酶競爭性結合能力的試驗。這個試驗的完成需要結合以下三要素：DNA-標記的激酶、固定的配體和待測樣品。待測樣品與固定配體的競爭性結合激酶的能力可以通過測定DNA標記中的PCR的量來確定。
對於大多數試驗來說，激酶-標記的T7噬菌體菌株是由來源於BL21菌株的大腸桿菌宿主製備得到的。即先將大腸桿菌培養到對數生長期，然後用T7噬菌體將其感染，並將其在連續震盪下於32℃孵化直到裂解，將裂解液離心、抽濾，除去細胞碎片。剩餘的在HEK-293細胞內產生的激酶緊接著用DNA來標記，用於qPCR的檢測。包被有鏈黴親和素的磁珠與生物素化的小分子配體在室溫下反應30分鐘後，生成用於激酶試驗的親和樹脂。配位好的磁珠被過量的生物素堵塞，用封閉緩衝溶液(SEABLOCKTM(Pierce),1% BSA,0.05%吐溫-20,1mM DTT)洗滌除去游離的配體，以減少非特異性結合。結合反應都是通過激酶、配位好的親和性的磁珠和待測樣品在1x結合緩衝液(20% SEABLOCKTM,0.17x PBS,0.05%吐溫-20,6mM DTT)中完成的。所有反應均在終體積為0.135mL的聚苯乙烯的96孔板中進 行。試驗的孔板均在連續震盪下於室溫條件孵化1小時，親和性的磁珠均用洗滌緩衝液(1xPBS,0.05%吐溫-20)洗滌，然後重懸浮於洗脫緩衝液(1xPBS,0.05%吐溫-20,0.5μM非生物素化親和性配體)中，並在連續震盪下於室溫條件孵化30分鐘。洗脫液中的激酶濃度通過qPCR測定。
本發明中的激酶試驗是由DiscoveRx公司的KINOMEscan TM分析服務來完成的(42501 Albrae St.Fremont,CA 94538,USA)。
實施例D：異種移植腫瘤模型
本發明化合物的藥效是通過移植腫瘤的標準鼠類模型來進行評價的。人腫瘤細胞(U87MG膠質瘤細胞，ATCC)培養、收集後，於後腹側皮下接種於6-7周齡的雌性裸小鼠體內(BALB/cA nu/nu，湖南SLAC動物實驗室)(對於溶劑組和每一個劑量組：n=6-10)。當腫瘤體積達到100-250mm3時，動物隨機地分為溶劑對照組(5% DMSO+70% Captisol®(30%),7% HCl(pH1),18% Captisol®(30%)；或者7% DMSO,7% HCl(pH1),70% Captisol®(30%),16% Captisol®(30%))和化合物組。後續採用化合物對動物進行灌胃給藥，從腫瘤細胞接種後的0到15天中的任何地方開始，並且通常在試驗中每天進行一次。
腫瘤生長抑制(TGI)分析
腫瘤的演化生長是通過腫瘤體積與時間的關係來進行評價的。皮下腫瘤的長軸(L)和短軸(W)通過測徑器每週測定兩次，腫瘤的體積(TV)通過公式(L×W2)/2)進行計算。TGI由溶劑組小鼠腫瘤體積的中值和藥物組小鼠腫瘤體積中值的差值來進行計算，以溶劑對照組腫瘤體積中值的百分比來表示，通過下述公式進行計算：
原始統計分析是通過重複方差測定分析(RMANOVA)來完成的。接下來通過Scheffe psot hoc試驗方法進行多重比較。單獨溶劑(5% DMSO+70% Captisol®(30%)，7% HCl(pH1)，18% Captisol®(30%)；或者7% DMSO，7% HCl(pH1)，70% Captisol®(30%)，16% Captisol®(30%))為陰性對照。
表5結果顯示，本發明化合物能顯著抑制神經膠質瘤U87MG異種移植瘤的生長，且呈現明顯的劑量依賴性，這些化合物對神經膠質瘤具有很好的療效。
最後，需要注意的是，還有其他方式用來實施本發明。相應地，本發明的實施例是將作為例證進行說明，但並不限於本發明所描述的內容，還可能是在本發明範圍內所作的修改或在權利要求中所添加的等同內容。本發明所引用的所有出版物或專利都將作為本發明的參考文獻。

Claims (16)

  1. 一種如式(I)所示的化合物： 或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或它的前藥，其中：各W1，W2和W3獨立地為N或CRc；Z為D，CN，N3或；X為H，D，C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，NC-C1-4亞烷基，RaO-C1-4亞烷基，RbRaN-C1-4亞烷基，C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基；Y為C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基，C3-6雜環基-C1-4亞烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，NC-C1-4亞烷基，RaO-C1-4亞烷基，RbRaN-C1-4亞烷基，C6-10芳基或5-10個原子組成的雜 芳基；R1為H，D，Cl，ORa，NRaRb，C1-6脂肪族或C3-6環烷基，其中，所述C1-6脂肪族和C3-6環烷基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，CN，N3，ORa，SRa或NRaRb；當W1，W2和W3同時為CH時，R1不為H或NH2；各Ra和Rb獨立地為H，C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基，包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，C6-10芳基-C1-4亞烷基或(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-4亞烷基，或Ra，Rb和與它們連接的氮原子一起，可以任選地形成取代的或非取代的3-8個原子組成的雜環，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；各Rc獨立地為H，D，F，Cl，Br，I，N3，CN，OH，NH2，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1-6烷基，C3-6環烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各W1和W2獨立地為N或CRc；W3為CRc。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，Z為CN，N3或。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，X為H，D，C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基或C3-6雜環基-C1-4亞烷基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C3-6雜環基，C3-6環烷基-C1-4亞烷基和C3-6雜環基-C1-4亞烷基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基或C2-6炔基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，Y為C1-6烷基，C3-6環烷基，C2-6 烯基，C2-6炔基，C6-10芳基或包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C1-6烷基，C3-6環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，Cl，Br，CN，N3，ORa，SRa，NRaRb，-C(=O)NRaRb，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6炔基，C6-10芳基或5-10個原子組成的雜芳基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，R1為H，D，Cl，CH3，CH2CH3，CF3，CH2CF3，OCH3，OCH2CH3，NH2，NHCH3或N(CH3)2；當W1，W2和W3同時為CH時，R1不為H或NH2。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各Rc獨立地為H，D，F，Cl，N3，CN，NH2，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷基氨基，C3-6環烷基或C3-6雜環基，其中，所述C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷基氨基，C3-6環烷基和C3-6雜環基各自獨立地未被取代或被1，2，3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自D，F，CN，N3，OH，NH2，C1-3烷基，C3-6環烷基或C1-3鹵代烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，具有以下其中之一的結構：
  9. 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的化合物、和藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的藥物組合物，其中更進一步地包含附加治療 劑，這些附加治療劑選自化學治療藥物，抗增殖劑，用於治療動脈粥樣硬化的藥物，用於治療肺纖維化的藥物或它們的組合。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法侖(melphalan)，環磷醯胺(cyclophosphamide)，異環磷醯胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，鏈脲佐菌素(streptozocin)，順鉑(cisplatin)，卡鉑(carboplatin)，奧沙利鉑(oxaliplatin)，達卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他濱(gemcitabine)，巰基嘌呤(mercaptopurine)，氟達拉濱(fludarabine)，長春堿(vinblastine)，長春新堿(vincristine)，長春瑞濱(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓撲替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依託泊苷(etoposide)，曲貝替定(trabectedin)，更生黴素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道諾黴素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博來黴素(bleomycin)，絲裂黴素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林類似物(gonadorelin analogues)，甲地孕酮(megestrol)，強的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲潑尼龍(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干擾素α(interferon alfa)，亞葉酸鈣(leucovorin)，西羅莫司(sirolimus)，西羅莫司脂化物(temsirolimus)，依維莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，博舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，達沙替尼(dasatinib)，多韋替尼(dovitinib)，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊馬替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，馬賽替尼(masitinib)，momelotinib，莫特塞尼(motesanib)，來那替尼(neratinib)，尼祿替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，奧拉帕尼(olaparib)，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼 (sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，替拉替尼(telatinib)，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威羅菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿侖單抗(alemtuzumab)，貝伐單抗(bevacizumab)，brentuximab vedotin，卡妥索單抗(catumaxomab)，西妥昔單抗(cetuximab)，地諾單抗(denosumab)，吉妥珠單抗(gemtuzumab)，伊匹單抗(ipilimumab)，尼妥珠單抗(nimotuzumab)，奧法木單抗(ofatumumab)，帕尼單抗(panitumumab)，利妥昔單抗(rituximab)，托西莫單抗(tositumomab)，曲妥珠單抗(trastuzumab)，或它們的組合。
  12. 一種使用如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的化合物或如申請專利範圍第9項至第11項中任一項所述的藥物組合物在製備用於防護、處理、治療或減輕患者增殖性疾病的藥品的用途。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中所述的增殖性疾病是轉移癌，結腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，肺癌，皮膚癌，甲狀腺癌，頭頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中樞神經系統)的癌症，惡性膠質瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。
  14. 一種使用如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的化合物或如申請專利範圍第9項至第11項中任一項所述的藥物組合物在製備用於在生物標本內抑制或調節蛋白激酶活性的藥品的用途，所述用途包含使用如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述化合物或使用如申請專利範圍第9項至第11項中任一項所述的藥物組合物與所述的生物標本接觸。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中，所述蛋白激酶為受體酪氨酸激酶。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的用途，其中，所述受體酪氨酸激酶為PI3K，mTOR，或它們的組合。
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