CN103130737A - 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用，本发明的环己烷胺类化合物，对多巴胺D3受体和5-HT1A具有较高的亲和力，且代表化合物具有D3/D2受体高度选择性。体内试验表明，I-1等代表化合物能显著改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关症状。本发明涉及的化合物具有良好的抗精神分裂症作用，其急性毒性较低，安全性较高，具有作为高效低毒新型抗精神神经性疾病新药的开发价值。所述环己烷胺类化合物为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、水合物或盐。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗精神病活性的环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用。
背景技术
精神分裂症是一种严重影响人类健康的疾病，目前约影响世界1%人口的正常生活，为患者及其家庭带来了严重的后果，它是社会负担第7大的疾病。由于自杀、缺乏医疗照顾、较高的并发症风险（如营养不良、缺乏锻炼、肥胖和吸烟）等，导致患者平均寿命缩短12~15年。
大量研究表明，精神疾病与中枢多种神经递质及受体功能异常相关，脑内单胺递质，尤其是多巴胺(DA)系统和5-羟基色胺(5-HT)系统与人体正常精神活动密切相关。DA和5-HT系统功能紊乱易导致多种神经精神类疾病如精神分裂症、抑郁症、神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、帕金森氏病等的发生。
抗精神病药物主要分为典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物，目前临床一线用药以非典型抗精神病药物（如D2/5-HT2a双重拮抗剂）为主，典型抗精神病药（多巴胺D2受体拮抗剂）逐步退出市场，因其虽对精神分裂症患者的阳性症状有效，但由于同时作用于黑质-纹状体D2受体，引起用药患者严重的EPS副反应。而目前临床常用的非经典抗精神分裂症药物如利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、喹硫平等在治疗阳性症状的同时，对阴性症状亦有一定改善，但均具有各自特征的副作用，如椎体外系副作用(EPS)概率偏高，静坐不能，失眠，焦虑，心脏毒性等，尚无一个药物在改善精神分裂症整体谱系的同时，有效降低上述副作用。因此寻找毒副作用低，起效快，治疗谱宽的新型抗精神分裂药一直是世界精神制药业的研究焦点。
脑内多巴胺受体具有多种亚型，分为D1样受体和D2样受体，D2样受体包括D2、D3和D4受体亚型。大量研究表明D2拮抗剂可有效治疗精神分裂症阳性症状，但D2受体在脑内分布于中脑皮层、中脑边缘、黑质和纹状体，中脑边缘和中脑皮层DA受体与精神分裂症相关，而黑质和纹状体DA通路与精神分裂症无关，且阻断这两个DA通路易引起椎体外系副作用(EPS)、高催乳素症、静坐不能和迟发性运动障碍(TD)。D3受体和D2受体具有高度同源性，作用于D3受体能够产生与作用于D2受体相似的生理功能，如改善阳性症状。脑内D3受体主要分布于中脑皮层和边缘系统，阻断D3受体不会产生如锥体外系(EPS)等副反应，因此选择性D3受体拮抗剂作为抗精神分裂症药物具有良好的应用前景。此外，动物模型证明，5-HT1A的激动作用（或部分激动作用）可以有效地减少因DA过度阻断引起的EPS等副作用。临床前研究结果亦显示5-HT1A受体激动剂或部分激动剂可改善精神分裂症患者的阴性症状、认知功能和情绪障碍。5-HT1A的部分激动作用与D3的协同作用可在治疗剂量下将EPS降低到观测水平以下。国际权威杂志Current Pharmaceutical Design,2010,16(3):308将该类靶点列为近期抗精神分裂症药物研发的重要靶点，因此，作用于D3和5HT1A受体，并具有D3受体选择性（有报道对D3的亲和力强于对D2受体亲和力的10倍或以上）的新型抗精神分裂药物是目前抗精神分裂症药物研发的重要方向。
国际上由Forest Laboratories和Gedeon Richter共同开发的D2/D3拮抗剂/5-HT1A部分激动剂Cariprazine(RGH-188)目前正处于Ⅲ期临床实验中，用于精神分裂症和躁狂症及抑郁症的治疗。研究表明Cariprazine对脑内DA水平具有稳定作用，体内实验表明其对精神分裂症、抗抑郁症和躁狂症的良好治疗作用，临床研究表明：精神分裂症患者中，有约30%的患者病情转化为更难治愈的情感双极障碍（躁狂抑郁症，简称躁郁症），目前的治疗方案为抗精神分裂症药物与抗抑郁药物联合治疗。而Cariprazine(RGH-188)的临床研究结果显示，其对躁郁症有很好的疗效，若能成功上市，将首次实现躁郁症的单一药物治疗，极大地提高患者用药的方便程度。其抗抑郁的起效时间亦早于临床常用的抗抑郁药物。
Cariprazine
Cariprazine的化学结构
该药物对D2、D3/和5-HT1A的亲和力(Ki值)分别为0.72nmol，0.08nmol和3.42nmol，其对D3/D2受体虽然有一定的选择性，但仍不够理想，此可能为该药物在临床上仍具有低概率(3mg剂量下有近5%的概率)的静坐不能、椎体外系反应的原因，因为这些副作用都跟D2受体的过度阻断有关。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一种环己烷胺类化合物，以降低现有药物静坐不能、椎体外系反应概率高等毒副作用，提高安全性，以解决临床难题和满足临床用药需求；
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物作为在制备治疗精神分裂症及相关的神经精神类疾病药物中的应用。
本发明所述的环己烷胺类化合物，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、水合物或盐：
其中：
R为
R1，R2，R3分别代表氢、三氟甲基、C1~C4的烷基及取代烷基、C3~C6的环烷基及取代环烷基、C5~C7的杂环烷基及取代杂环烷基、苯基及取代苯基、吡啶基及取代吡啶基或卤素；
R4和R5独立地代表氢、C1~C4的烷基及取代烷基、C3~C6的环烷基及取代环烷基、C5~C7的杂环烷基及取代杂环烷基、R4和R5与相邻氮原子形成的吡咯烷环、未被取代或被取代的哌嗪、吗啉或未被取代或被取代的哌啶；
R6和R7独立地代表氢、C1~C4的烷基及取代烷基、C3~C6的环烷基及取代环烷基、C5~C7的杂环烷基及取代杂环烷基、R4和R5与相邻氮原子形成的吡咯烷环、未被取代或被取代的哌嗪、吗啉或未被取代或被取代的哌啶；
R8和R9独立地代表氢、C1~C4的烷基及取代烷基、C3~C6的环烷基及取代环烷基、C5~C7的杂环烷基及取代杂环烷基、R4和R5与相邻氮原子形成的吡咯烷环、未被取代或被取代的哌嗪、吗啉或未被取代或被取代的哌啶；
所述的C1~C4的烷基可被1~3个氟原子取代；
所述的取代环烷基上的取代基包括氟原子或C1~C2的烷基；
所述的C5~C7的杂环烷基包括O、S、N杂环；
所述的C5~C7的取代杂环烷基上的取代基包括氟原子或C1~C2的烷基；
所述的取代苯基包括卤素、C1-C4烷氧基、氨基、C1~C2的烷基取代的苯基；
所述的取代吡啶包括卤素、C1-C4烷氧基、氨基、C1~C3的烷基取代的吡啶；
所述的取代的哌嗪包括氟原子、C1~C2的烷基取代的哌嗪；
所述的取代的哌啶包括氟原子、C1~C2的烷基取代的哌啶；
所述的水合物包括含0.5~3分子的水合物；
所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐，其中优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐，所说的盐优选含0.5~6分子的结晶水，优选为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐；
优选的，所述的环己烷胺类化合物为如下化合物或其几何异构体、游离碱、水合物或盐：
I-1反式-N-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基乙酰胺、
I-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)正戊酰胺、
I-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺、
I-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基甲酰胺、
I-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-甲酰胺、
I-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯甲酰胺、
I-7反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)烟酰胺、
I-8顺式-N-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基乙酰胺、
I-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)正戊酰胺、
I-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺、
I-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基甲酰胺、
I-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-甲酰胺、
I-13顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯甲酰胺、
I-14顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)烟酰胺、
Ⅱ-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代乙酰胺、
Ⅱ-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代正戊酰胺、
Ⅱ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2,2,2-三氟硫代乙酰胺、
Ⅱ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基硫代甲酰胺、
Ⅱ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-3-硫代甲酰胺、
Ⅱ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯基硫代甲酰胺、
Ⅱ-7顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代乙酰胺、
Ⅱ-8顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代正戊酰胺、
Ⅱ-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2,2,2-三氟硫代乙酰胺、
Ⅱ-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基硫代甲酰胺、
Ⅱ-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-3-硫代甲酰胺、
Ⅱ-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯基硫代甲酰胺、
Ⅱ-13反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-硫代甲酰胺、
Ⅱ-14顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-硫代甲酰胺、
Ⅲ-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)甲磺酰胺、
Ⅲ-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)丁基-1-磺酰胺、
Ⅲ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺、
Ⅲ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基磺酰胺、
Ⅲ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-磺酰胺、
Ⅲ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯磺酰胺、
Ⅲ-7反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-磺酰胺、
Ⅲ-8顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)甲磺酰胺、
Ⅲ-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)丁基-1-磺酰胺、
Ⅲ-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺、
Ⅲ-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基磺酰胺、
Ⅲ-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-磺酰胺、
Ⅲ-13顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯磺酰胺、
Ⅲ-14顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-磺酰胺、
Ⅲ-15反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺、
Ⅲ-16顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺、
Ⅳ-1反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基脲、
Ⅳ-2反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、
Ⅳ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺、
Ⅳ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-甲酰胺、
Ⅳ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-甲酰胺、
Ⅳ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-甲酰胺、
Ⅳ-7顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基脲、
Ⅳ-8顺式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、
Ⅳ-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺、
Ⅳ-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-甲酰胺、
Ⅳ-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-甲酰胺、
Ⅳ-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-甲酰胺、
Ⅴ-1反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基硫脲、
Ⅴ-2反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基硫脲、
Ⅴ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-硫代甲酰胺、
Ⅴ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-硫代甲酰胺、
Ⅴ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-硫代甲酰胺、
Ⅴ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-硫代甲酰胺、
Ⅴ-7顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基硫脲、
Ⅴ-8顺式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基硫脲、
Ⅴ-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-硫代甲酰胺、
Ⅴ-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-硫代甲酰胺、
Ⅴ-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-硫代甲酰胺、
Ⅴ-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-硫代甲酰胺、
Ⅵ-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-磺酰胺、
Ⅵ-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-磺酰胺、
Ⅵ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-磺酰胺、
Ⅵ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-磺酰胺、
Ⅵ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺、
Ⅵ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-N’,N’-二甲基氨基磺酰胺、
Ⅵ-7顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-磺酰胺、
Ⅵ-8顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-磺酰胺、
Ⅵ-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-磺酰胺、
Ⅵ-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-磺酰胺、
Ⅵ-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺或
Ⅵ-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-N’,N’-二甲基氨基磺酰胺；
上述优选化合物的结构如下表：
本发明还涉及一种用于治疗精神分裂症的组合物，所述组合物包括治疗有效量的结构通式(1)所示的化合物或该化合物的游离碱或盐或水合物和医学上可接受的载体；
所述的载体是指药学领域常规的药物载体，如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等，润湿剂如甘油等，表面活性剂如十六烷醇等，崩解剂如碳酸钙等，润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁等；
可采用本领域公知的方法，将治疗有效量的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体相混合，制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂、胶囊或针剂等。其中活性成分的含量为0.1%～99.5%（重量比）。
本发明的化合物可采用如下两种合成通法进行合成，通法一适用于反式化合物合成，通法二则适用于顺式化合物的合成。此外，本发明还参照WO2010070370报道的方法合成盐酸Cariprazine(RGH-188)，用于体内外筛选对照研究用样品。
通法一、
化合物5与相应的酰氯或磺酰氯反应，即得目标化合物，以I-1为例：
通法二、用于顺式化合物的合成
起始原料6参照文献Journal of Medicinal Chemistry,1977,20(2):279～290方法制备，通过保护基变换得化合物7，7以后的反应与方法一相同。通过顺式化合物11与相应的酰氯或磺酰氯反应亦可制备相应目标产物，具体合成方法见各化合物制备实施例。
本发明所述环己烷胺类化合物（I）是根据药效团融合药物设计原理，将具有潜在对多巴胺D3作用的药效团和具有潜在5-HT1A作用的药效团进行有机融合，经过对先导化合物的合成，衍生物体外活性试验、构效关系研究及结构再优化而得到的新结构系列化合物。
药理研究结果表明：该系列化合物不仅具有强的D3、5-HT1A亲和力，且对D2受体亲和力低，具有对D3/D2受体的高选择性，起到了意想不到的效果。
体外受体结合试验表明：本发明所涉及的大多数化合物对多巴胺D3、5-HT1A受体具有强亲和力(Ki<10nmol)，对多巴胺D2受体具有中等强度或弱亲和力(Ki>50nmol)，体现出良好的D3/D2受体选择性，代表化合物如I-1对D3/D2受体选择性达1000倍，优于阳性药RGH-188（选择性为10倍），具有深入研究价值。
构效关系研究表明，该类化合物对多巴胺D3、5-HT1A受体的强亲和力及对D3/D2受体的高选择性，与结构中含苯并[d]异噻唑环及环己烷胺上取代基变化所致化合物结构的整体效应密切相关。
动物试验结果亦显示：上述代表化合物能显著改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关症状。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与多巴胺功能紊乱导致的神经系统疾病，特别是精神分裂症密切相关，提示本发明所述化合物对精神分裂症具有治疗作用。
化合物体内外研究结果表明：权利要求中所述化合物均具有显著抗精神分裂症作用，口服吸收良好，急性毒性、亚急性毒性低于RGH-188，治疗窗口较宽，药代动力学性质符合成药性要求，具备作为新型抗精神分裂症开发的潜在价值。
该类化合物具有高度的D3/D2受体选择性，预示可克服目前同类研究药物对D2过度阻断所致的副作用，从而将抗精神分裂症药物的副作用降到低水平。因此，本发明所述环己烷胺类化合物相对于目前上市的抗精神分裂症药物及在研的临床期化合物，具有新颖性和创造性的特点及显著的科学进步。
本发明涉及所述环己烷胺类化合物可能对多种神经精神类疾病具有改善和治疗作用，可用于精神分裂症、抑郁症、神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、帕金森氏病，尤其是精神分裂症的治疗。
本发明的化合物可以通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其剂量可以是10-600mg/kg体重/天。
综上所述，本发明的环己烷胺类化合物对多巴胺D3受体具有较高的亲和力，且代表化合物具有D3/D2受体高度选择性，表明该类化合物不会产生静坐不能、椎体外系反应、高催乳素症等毒副作用（这些副作用均由D2受体过度阻断引起）。体内试验表明，I-1等代表化合物能显著改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关症状。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与精神分裂症密切相关，提示本发明涉及的化合物具有良好的抗精神分裂症作用。另外该系列化合物口服吸收较好，其急性毒性较低（LD50＞1200mg/Kg），远优于RGH-188（LD50=75.3mg/Kg），具备作为一类新型抗精神神经性疾病研发的价值。
具体实施方式
实施例1
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)乙酰胺(I-1)的制备(1)、反式-N-叔丁氧羰基-4-氨基环己基乙醇(2)的制备
将反式-N-叔丁氧羰基-4-氨基环己基乙酸(25.7g,0.1mol)、200mL二氯甲烷加入到1000mL四口瓶中，冰浴冷却到0℃，滴入三乙胺(0.25mol)，缓慢滴加氯甲酸异丙酯(0.15mol)，控温不超过10摄氏度，加毕，室温搅拌2h，冷至5℃，加入200mL冷水搅拌，分液，有机层以饱和食盐水洗涤(200mL×1)，蒸干，N2保护下，向残余物中加入200mL无水四氢呋喃，降温至0℃，分批缓慢加入KBH4(0.1mol)，控温不超过5℃，加毕，室温搅拌2h，冷却至5℃以下，缓慢滴加饱和氯化铵溶液至无气泡溢出，体系减压浓缩近干，加入水(200mL)、二氯甲烷(200mL)分配，有机层依次以水、饱和食盐水洗涤，蒸干，得中间体反式-N-叔丁氧羰基-4-氨基环己基乙醇(2)，直接用于下一步反应。
(2)甲磺酸（反式-N-叔丁氧羰基-4-氨基环己基乙醇）酯(3)的制备
将反式-N-叔丁氧羰基-4-氨基环己基乙醇(2)(18.225g,75mmol)、三乙胺(150mmol)和二氯甲烷(250mL)加入到1L四口瓶中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加甲烷磺酰氯(100mmol)的二氯甲烷溶液(150mL)，加毕，室温搅拌2h，反应液依次以水(200mL×1)、1%的氢氧化钠溶液(200mL×2)、水(200mL×1)、饱和食盐水(200mL×1)洗涤，蒸干，以95%的乙醇重结晶，得白色粉末状固体，收率73.4%。
(3)中间体反式-N-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基氨基甲酸叔丁酯(4)的制备
将中间体(3)(40mmol)、3-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑(35mmol)、无水碳酸钾(70mmol)和DMF(200mL)加入到500mL单口瓶中，60℃反应过夜，过滤，滤饼以DMF洗涤(50mL×1)，合并滤液，蒸干，残余物以无水乙醇重结晶，得中间体4
(4)中间体反-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己胺(5)的制备
将4(30mmol)、二氯甲烷(150mL)加入到250mL三口瓶中，缓慢滴加三氟醋酸(20mL)，室温搅拌过夜，体系依次以水(150mL×2)、5%碳酸钠溶液(100mL×1)洗涤，蒸干，得中间体5。
(5)目标化合物I-1的制备
将化合物5(10mmol)、三乙胺(10mL)和二氯甲烷(120mL)加入到250mL三口瓶中，冰浴冷却下，缓慢滴加乙酰氯(12mmol)的二氯甲烷溶液，加毕室温搅2h，体系以水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL×1)洗涤，蒸干，残余物以95%乙醇重结晶，得白色结晶I-1(3.41g)，收率88.2%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.06-1.12(m,3H,A-H),1.21-1.29(m,2H,A-H),1.46-1.53(m,2H,A-H),1.81-1.85(m,2H,A-H),2.06-2.10(m,2H,A-H),2.27(s,3H,CH3),2.46(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.64-2.67(m,4H,piperazine-CH2),3.50-3.53(m,4H,piperazine-CH2),4.07-4.09(m,1H,A-H),7.32(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.44(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.79(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.93(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:387[M+H+]
(6)目标化合物I-1盐酸盐的制备
将化合物I-1(5mmol)、5%盐酸(5mmol)和甲醇(30mL)加入到100mL单口瓶中，室温下搅拌1h，反应液澄清。将甲醇蒸干，得油状物，加入10mL异丙醇搅拌5h，析出白色固体，过滤，滤饼烘干，95%乙醇重结晶，得1.9g白色固体，收率90.5%。
元素分析：C21H30N4OS·HCl（理论值%：C 59.63，H 7.39，N 13.24；实验值%：C 59.51，H7.32，N 13.09）。
(7)目标化合物I-1氢溴酸盐的制备
以化合物I-1(1mmol)、5%氢溴酸(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.41g白色固体，收率87.2%。
元素分析：C21H30N4OS·HBr（理论值%：C 53.96，H 6.68，N 11.99；实验值%：C 53.75，H6.84，N 11.81）
(8)目标化合物I-1硫酸盐的制备
以化合物I-1(1mmo1)、5%硫酸(0.5mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.38g白色固体，收率87%。
元素分析：C21H30N4OS·1/2H2SO4（理论值%：C 57.90，H 7.17，N 12.86；实验值%：C58.12，H 7.32，N 12.69）
(9)目标化合物I-1三氟醋酸盐的制备
以化合物I-1(1mmol)、5%三氟醋酸(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.47g白色固体，收率94%。
元素分析：C21H30N4OS·CF3COOH（理论值%：C 55.19，H 6.24，N 11.19；实验值%：C 55.32，H 6.01，N 11.46）
(10)目标化合物I-1甲磺酸盐的制备
以化合物I-1(1mmol)、甲磺酸(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.39g白色固体，收率90.7%。
元素分析：C21H30N4OS·CH4O3S（理论值%：C 54.75，H 7.10，N 11.61；实验值%：C 54.58，H 7.31，N 11.49）
(11)目标化合物I-1酒石酸盐的制备
以化合物I-1(1mmol)、D(-)-酒石酸(1mmol)为原料，按照I-1盐酸盐的制备方法，得0.48g白色固体，收率89.5%。
元素分析：C21H30N4OS·C4H6O6（理论值%：C 55.95，H 6.76，N 10.44；实验值%：C 55.76，H 6.54，N 10.70）
实施例2
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)正戊酰胺(I-2)的制备
以中间体5(10mmol)、正戊酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-23.72g，收率87%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.93(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.07-1.11(m,4H,A-H),1.28-1.33(m,3H,A-H),1.39-1.43(m,2H,A-H),1.50-1.55(m,2H,A-H),1.88-1.93(m,2H,A-H),2.10-2.21(m,4H,A-H),2.44(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.69-2.73(m,4H,piperazine-CH2),3.52-3.56(m,4H,piperazine-CH2),4.07-4.09(m,1H,A-H),7.38(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.49(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.85(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.89(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:429[M+H+]
化合物I-2盐酸盐的制备
以化合物I-2(5mmol)和5%(5mmol)盐酸为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.0g白色固体，收率86%。
元素分析：C24H36N4OS.HCl（理论值%：C 61.98，H 8.02，N 12.05；实验值%：C 61.81，H7.95，N 11.92）。
化合物I-2氢溴酸盐的制备
以化合物I-2(1mmol)和5%氢溴酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.43g白色固体，收率84.3%。
元素分析：C24H36N4OS·HBr（理论值%：C 56.57，H 7.32，N 11.00；实验值%：C 56.39，H7.55，N 11.24）。
化合物I-2甲磺酸盐的制备
以化合物I-2(1mmol)和甲磺酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.48g白色固体，收率92.3%。
元素分析：C24H36N4OS·CH4O3S（理论值%：C 57.22，H 7.68，N 10.68；实验值%：C 57.03，H 7.87，N 10.40）。
化合物I-2甲磺酸盐半水合物的制备
将化合物I-2(1mmol)、甲磺酸(1mmol)、水(5mL)和甲醇(30mL)加入到100mL单口瓶中，室温下搅拌1h，反应液澄清。将反应液蒸干，得油状物，加入10mL异丙醇搅拌5h，析出白色固体，过滤，滤饼烘干，95%乙醇重结晶，得0.49g白色固体，收率91.7%。
元素分析：C24H36N4OS·CH4O3S·1/2H2O（理论值%：C 56.26，H 7.74，N 10.50；实验值%：C 56.45，H 7.51，N 10.38）。
实施例3
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺(I-3)的制备
以中间体5(10mmol)、三氟乙酸(12mmol)酐为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-33.82g，收率86.7%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.06-1.19(m,3H,A-H),1.22-1.30(m,2H,A-H),1.42-1.58(m,2H,A-H),1.85-1.89(m,2H,A-H),2.15-2.18(m,2H,A-H),2.43(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.63-2.65(m,4H,piperazine-CH2),3.34-3.49(m,1H,A-H),3.54-3.58(m,4H,piperazine-CH2),4.08(m,1H,A-H),7.30-7.35(m,1H,Ar-H),7.42-7.46(m,1H,Ar-H),7.79(d,1H,J=8.0Hz),7.88(d,1H,J=8.0Hz).
ESI-MS:441[M+H+]
化合物I-3盐酸盐的制备
以化合物I-3(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得1.96g白色固体，收率82%。
元素分析：C21H27F3N4OS·HCl（理论值%：C 52.88，H 5.92，N 11.75；实验值%：C52.79，H 5.85，N 11.64）。
化合物I-3氢溴酸盐的制备
以化合物I-3(1mmol)和5%氢溴酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.47g白色固体，收率90%。
元素分析：C21H27F3N4OS·HBr（理论值%：C 48.37，H 5.41，N 10.74；实验值%：C48.12，H 5.60，N 10.56）。
实施例4
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基甲酰胺(I-4)的制备
以中间体5(10mmol)、环己基甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-43.17g，收率69.8%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.06-1.15(m,4H,A-H),1.19-1.31(m,4H,A-H),1.37-1.48(m,4H,A-H),1.65-1.67(m,1H,A-H),1.78-1.85(m,6H,A-H),1.97-2.04(m,3H,A-H),2.42-2.56(m,2H,A-H),2.64-2.67(m,4H,piperazine-CH2),3.55-3.57(m,4H,piperazine-CH2),3.70-3.72(m,1H,A-H),5.17-5.19(m,1H,A-H),7.34(d×t,1H,J=8Hz,1.2Hz),7.45(d×t,1H,J=8Hz,1.2Hz),7.79(d,1H,J=8.4Hz),7.90(d,1H,J=8.4Hz).
ESI-MS:455[M+H+]
化合物I-4盐酸盐的制备
以化合物I-4(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.03g白色固体，收率82.5%。
元素分析：C26H38N4OS·HCl（理论值%：C 63.58，H 8.00，N 11.41；实验值%：C 63.46，H 7.95，N 11.54）。
化合物I-4三氟醋酸盐的制备
以化合物I-4(1mmol)和5%盐酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.51g白色固体，收率89.5%。
元素分析：C26H38N4OS·CF3CO2H（理论值%：C 59.14，H 6.91，N 9.85；实验值%：C 59.32，H 6.78，N 9.61）。
实施例5
反式N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-甲酰胺(I-5)的制备
将化合物5(10mmol)、三乙胺(10mL)和二氯甲烷(120mL)加入到250mL三口瓶中，冰浴冷却下，缓慢滴加N-Boc-4-哌啶甲酰氯(11mmol)，加毕室温搅拌2h，向体系中缓慢滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液20mL，室温搅拌过夜，体系依次以水(150mL×2)、5%碳酸钠溶液(100mL×1)洗涤，蒸干，残余物以95%乙醇重结晶，得白色结晶I-5(4.14g)，收率91%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.07-1.13(m,3H,A-H),1.20-1.28(m,2H,A-H),1.47-1.55(m,2H,A-H),1.71-1.89(m,6H,A-H),2.09-2.13(m,2H,A-H),2.40(m,1H,A-H),2.48(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.64-2.67(m,4H,piperazine-CH2),2.82-2.91(m,4H,A-H),3.50-3.53(m,4H,piperazine-CH2),4.17-4.19(m,1H,A-H),7.32(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.44(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.79(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.93(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:456[M+H+]
目标化合物I-5盐酸盐的制备
将化合物I-5(5mmol)、5%盐酸(10mmol)和甲醇(30mL)加入到100mL单口瓶中，室温下搅拌1h，反应液澄清。将甲醇蒸干，得油状物，加入10mL异丙醇搅拌5h，析出白色固体，过滤，滤饼烘干，95%乙醇重结晶，得白色粉末状固体2.32g，收率88%。
元素分析：C25H37N5OS.2HCl（理论值%：C 56.81，H 7.44，N 13.25；实验值%：C 56.69，H 7.55，N 13.51）。
实施例6
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯甲酰胺(I-6)的制备
以中间体5(10mmol)、苯甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-63.56g，收率79.4%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.08-1.12(m,3H,A-H),1.21-1.29(m,2H,A-H),1.46-1.53(m,2H,A-H),1.81-1.85(m,2H,A-H),2.02-2.08(m,2H,A-H),2.49(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.64-2.67(m,4H,piperazine-CH2),3.50-3.53(m,4H,piperazine-CH2),4.17-4.19(m,1H,A-H),7.30-7.42(m,3H,Ar-H),7.48-7.53(m,2H,Ar-H),7.79(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.90-7.96(m,2H,Ar-H)
ESI-MS:449[M+H+]
化合物I-6盐酸盐的制备
以化合物I-6(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.18g白色固体，收率90.1%。
元素分析：C26H32N4OS.HCl（理论值%：C 64.38，H 6.86，N 11.55；实验值%：C 64.60，H6.75，N 11.41）。
化合物I-6氢溴酸盐的制备
以化合物I-6(1mmol)和5%氢溴酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.47g白色固体，收率88.5%。
元素分析：C26H32N4OS.HBr（理论值%：C 58.97，H 6.28，N 10.58；实验值%：C 58.75，H6.43，N 10.37）。
实施例7
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)烟酰胺(I-7)的制备
将化合物5(10mmol)、三乙胺(10mL)和二氯甲烷(120mL)加入到250mL三口瓶中，加入烟酰氯(11mmol)，回流2h，冷至室温，反应液以依次以水(150mL×2)、5%碳酸钠溶液(100mL×1)洗涤，蒸干，残余物以95%乙醇重结晶，得白色结晶I-7(3.89g)，收率87%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.08-1.14(m,3H,A-H),1.20-1.28(m,2H,A-H),1.44-1.50(m,2H,A-H),1.79-1.81(m,2H,A-H),2.01-2.05(m,2H,A-H),2.45(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.66-2.68(m,4H,piperazine-CH2),3.56-3.59(m,4H,piperazine-CH2),4.12(d,2H,J=7.2Hz,N-CH2),4.17-4.19(m,1H,A-H),7.43(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.51(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.65(m,1H,Ar-H),7.79(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.89(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.47(m,1H,Ar-H),8.91(d,1H,J=9.2Hz,8.4Hz,Ar-H),9.24(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H)
ESI-MS:450[M+H+]
化合物I-7盐酸盐的制备
以化合物I-7(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.1g类白色固体，收率80.6%。
元素分析：C25H31N5OS.2HCl（理论值%：C 57.46，H 6.37，N 13.40；实验值%：C 57.59，H 6.28，N 13.44）。
实施例8
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)乙酰胺(I-8)的制备
(1)、中间体7的制备
将顺式-4-乙酰氨基环己乙酸(6)(0.1mol)、95%乙醇(200mL)、浓盐酸(30mL)加入到500mL单口瓶中回流过夜，蒸干，残余物中加入50mL无水乙醇，蒸干，加入三乙胺(30mL)中和，加入丙酮200mL，冷却至0℃后，缓慢滴加叔丁氧甲酸酐(120mmol)的丙酮溶液，搅拌24h，蒸干，残余物以80%乙醇(25mL)搅拌过滤，滤饼以水洗涤，得中间体7。
(2)中间体11的制备
由中间体7制备中间体11，其方法与通法一中原料1制备中间体5的方法相同。
(3)I-8的制备
以中间体11(10mmol)、乙酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-83.23g，收率83.7%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.13-1.19(m,3H,A-H),1.28-1.37(m,2H,A-H),1.40-1.47(m,2H,A-H),1.70-1.76(m,2H,A-H),2.13-2.19(m,2H,A-H),2.38(s,3H,CH3),2.57(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.69-2.75(m,4H,piperazine-CH2),3.61-3.64(m,4H,piperazine-CH2),4.32-4.36(m,1H,A-H),7.42(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.51(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.82(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.03(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:387[M+H+]
(4)化合物I-8盐酸盐的制备
以化合物I-8(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得1.82g白色固体，收率86.1%。
元素分析：C21H30N4OS.HCl（理论值%：C 59.63，H 7.39，N 13.24；实验值%：C 59.58，H7.30，N 13.15）。
实施例9
顺式N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)正戊酰胺(I-9)的制备
以中间体11(10mmol)、正戊酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-93.78g，收率88.3%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.97(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.11-1.15(m,4H,A-H),1.32-1.37(m,3H,A-H),1.43-1.47(m,2H,A-H),1.54-1.59(m,2H,A-H),1.92-1.97(m,2H,A-H),2.14-2.25(m,4H,A-H),2.48(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.71-2.75(m,4H,piperazine-CH2),3.57-3.61(m,4H,piperazine-CH2),4.11-4.13(m,1H,A-H),7.44(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.52(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.89(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.93(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:429[M+H+]
化合物I-9盐酸盐的制备
以化合物I-9(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得1.93g白色固体，收率82.6%。
元素分析：C24H26N4OS.HCl（理论值%：C 61.98，H 8.02，N 12.05；实验值%：C 61.87，H7.89，N 11.86）。
化合物I-9三氟醋酸盐的制备
以化合物I-9(1mmol)和5%盐酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.51g白色固体，收率94.3%。
元素分析：C24H26N4OS.CF3CO2H（理论值%：C 57.55，H 6.87，N 10.32；实验值%：C57.39，H 6.92，N 10.60）。
实施例10
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)三氟乙酰胺(I-10)的制备
以中间体11(10mmol)、三氟乙酸酐(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-103.26g，收率74.1%。
以中间体11和三氟乙酸酐为原料，采用I-1的制备方法，得目标化合物I-10。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.11-1.21(m,3H,A-H),1.26-1.35(m,2H,A-H),1.46-1.63(m,2H,A-H),1.89-1.93(m,2H,A-H),2.19-2.22(m,2H,A-H),2.47(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.67-2.69(m,4H,piperazine-CH2),3.38-3.53(m,1H,A-H),3.58-3.62(m,4H,piperazine-CH2),4.12(m,1H,A-H),7.34-7.39(m,1H,Ar-H),7.46-7.51(m,1H,Ar-H),7.84(d,1H,J=8.0Hz),7.92(d,1H,J=8.0Hz).
ESI-MS:441[M+H+]
化合物I-10盐酸盐的制备
以化合物I-10(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.07g白色固体，收率87%。
元素分析：C21H27F3N4OS.HCl（理论值%：C 52.88，H 5.92，N 11.75；实验值%：C52.75，H 5.81，N 11.67）。
实施例11
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基甲酰胺(I-11)的制备
以中间体11(10mmol)、环己基甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-114.05g，收率89.2%。
以中间体11和环己基甲酰氯为原料，采用I-1的制备方法，得目标化合物I-11。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.09-1.18(m,4H,A-H),1.23-1.35(m,4H,A-H),1.41-1.52(m,4H,A-H),1.69-1.72(m,1H,A-H),1.82-1.89(m,6H,A-H),2.01-2.09(m,3H,A-H),2.47-2.60(m,2H,A-H),2.68-2.72(m,4H,piperazine-CH2),3.59-3.61(m,4H,piperazine-CH2),3.73-3.76(m,1H,A-H),5.21-5.22(m,1H,A-H),7.39(d×t,1H,J=8Hz,1.2Hz),7.50(d×t,1H,J=8Hz,1.2Hz),7.83(d,1H,J=8.4Hz),7.94(d,1H,J=8.4Hz).
ESI-MS:455[M+H+]
化合物I-11盐酸盐的制备
以化合物I-11(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.24g白色固体，收率91%。
元素分析：C26H38N4OS.HCl（理论值%：C 63.58，H 8.00，N 11.41；实验值%：C 63.52，H7.96，N 11.38）。
实施例12
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-甲酰胺(I-12)的制备
以中间体11(10mmol)、N-Boc-4-哌啶甲酰氯(11mmol)为原料，按照化合物I-5的制备方法，得目标化合物I-12 4.31g，收率94.7%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.11-1.17(m,3H,A-H),1.23-1.31(m,2H,A-H),1.50-1.58(m,2H,A-H),1.74-1.93(m,6H,A-H),2.13-2.17(m,2H,A-H),2.44(m,1H,A-H),2.52(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.67-2.71(m,4H,piperazine-CH2),2.85-2.95(m,4H,A-H),3.54-3.57(m,4H,piperazine-CH2),4.21-4.23(m,1H,A-H),7.36(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.52(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.83(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.97(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:456[M+H+]
化合物I-12盐酸盐的制备
以化合物I-12(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.08g白色固体，收率78.8%。
元素分析：C25H37N5OS.2HCl（理论值%：C 56.81，H 7.44，N 13.25；实验值%：C 56.74，H 7.39，N 13.34）。
化合物I-12三氟醋酸盐的制备
以化合物I-12(1mmol)和5%三氟醋酸(2mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得0.62g白色固体，收率90.9%。
元素分析：C25H37N5OS.2CF3CO2H（理论值%：C 50.94，H 5.75，N 10.24；实验值%：C 50.74，H 5.61，N 10.49）。
实施例13
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯甲酰胺(I-13)的制备
以中间体11(10mmol)、苯甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物I-134.12g，收率92%。
以中间体11和苯甲酰氯为原料，采用I-1的制备方法，得目标化合物I-13。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.12-1.16(m,3H,A-H),1.25-1.33(m,2H,A-H),1.48-1.55(m,2H,A-H),1.83-1.87(m,2H,A-H),2.04-2.10(m,2H,A-H),2.51(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.66-2.70(m,4H,piperazine-CH2),3.52-3.56(m,4H,piperazine-CH2),4.19-4.22(m,1H,A-H),7.33-7.45(m,3H,Ar-H),7.51-7.56(m,2H,Ar-H),7.82(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.93-8.0(m,2H,Ar-H)
ESI-MS:449[M+H+]
化合物I-13盐酸盐的制备
以化合物I-13(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.11g白色固体，收率87%。
元素分析：C26H32N4OS.HCl（理论值%：C 64.38，H 6.86，N 11.55；实验值%：C 64.56，H6.91，N 11.62）。
实施例14
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)烟酰胺(I-14)的制备
以中间体11(10mmol)、烟酰氯(11mmol)为原料，按照化合物I-7的制备方法，得目标化合物I-144.2g，收率93.5%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.1-1.16(m,3H,A-H),1.23-1.31(m,2H,A-H),1.47-1.53(m,2H,A-H),1.82-1.84(m,2H,A-H),2.04-2.08(m,2H,A-H),2.48(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.7-2.72(m,4H,piperazine-CH2),3.59-3.62(m,4H,piperazine-CH2),4.15(d,2H,J=7.2Hz,N-CH2),4.22-4.24(m,1H,A-H),7.46(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.55(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.69(m,1H,Ar-H),7.81(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.89(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.57(m,1H,Ar-H),8.99(d,1H,J=9.2Hz,8.4Hz,Ar-H),9.28(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H)
ESI-MS:450[M+H+]
化合物I-14盐酸盐的制备
以化合物I-14(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.34g白色固体，收率89.3%。
元素分析：C25H31N5OS.2HCl（理论值%：C 57.46，H 6.37，N 13.40；实验值%：C 57.53，H 6.41，N 13.48）。
实施例15
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代乙酰胺(Ⅱ-1)的制备
将化合物I-1(1mmol)和100乙二醇二甲醚(DME)加入到250mL三口瓶中，加入劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，在90℃条件下反应过夜。冷至室温，减压蒸除溶剂，残留物以硅胶柱层析纯化（洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH=20:1），得淡黄色粉末状固体0.22g，收率56.2%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.93-1.01(m,3H,A-H),1.08-1.16(m,2H,A-H),1.23-1.30(m,2H,A-H),1.68-1.72(m,2H,A-H),1.93-1.97(m,2H,A-H),2.14(s,3H,CH3),2.33(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.51-2.54(m,4H,piperazine-CH2),3.37-3.40(m,4H,piperazine-CH2),3.94-3.96(m,1H,A-H),7.19(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.31(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.66(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.80(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:403[M+H+]
化合物Ⅱ-1盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-1(0.5mmol)和5%盐酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.18g类白色固体，收率81.2%。
元素分析：C21H30N4S2.HCl（理论值%：C 57.44，H 7.12，N 12.76；实验值%：C 57.62，H7.01，N 12.89）。
化合物Ⅱ-1氢溴酸盐的制备
以化合物Ⅱ-1(0.5mmol)和5%氢溴酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.21g类白色固体，收率87%。
元素分析：C21H30N4S2.HBr（理论值%：C 52.16，H 6.46，N 11.59；实验值%：C 52.37，H6.29，N 11.74）。
实施例16
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代正戊酰胺(Ⅱ-2)的制备
以化合物I-2(1mmol)为原料，劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，按照化合物Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-20.32g，收率72.1%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.81(t,3H,J=7.2Hz,CH3),0.96-1.0(m,4H,A-H),1.17-1.22(m,3H,A-H),1.28-1.32(m,2H,A-H),1.39-1.44(m,2H,A-H),1.77-1.82(m,2H,A-H),1.99-2.10(m,4H,A-H),2.33(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.58-2.62(m,4H,piperazine-CH2),3.41-3.45(m,4H,piperazine-CH2),3.96-3.98(m,1H,A-H),7.27(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.38(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.74(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.78(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:445[M+H+]
化合物Ⅱ-2盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-2(0.5mmol)和5%盐酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.16g类白色固体，收率66.7%。
元素分析：C24H36N4S2.HCl（理论值%：C 59.91，H 7.75，N 11.64；实验值%：C 59.83，H7.60，N 11.55）。
实施例17
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2,2,2-三氟硫代乙酰胺(Ⅱ-3)的制备
以化合物I-3(1mmol)为原料，劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，按照化合物Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-30.39g，收率85.5%。
以化合物I-3为原料，采用Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-3。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.92-1.05(m,3H,A-H),1.08-1.16(m,2H,A-H),1.28-1.44(m,2H,A-H),1.71-1.75(m,2H,A-H),2.01-2.04(m,2H,A-H),2.29(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.49-2.51(m,4H,piperazine-CH2),3.20-3.35(m,1H,A-H),3.40-3.44(m,4H,piperazine-CH2),3.94(m,1H,A-H),7.16-7.21(m,1H,Ar-H),7.28-7.32(m,1H,Ar-H),7.65(d,1H,J=8.0Hz),7.74(d,1H,J=8.0Hz).
ESI-MS:457[M+H+]
化合物Ⅱ-3盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-3(0.5mmol)和5%盐酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.19g白色固体，收率77%。
元素分析：C21H27F3N4S2.HCl（理论值%：C 51.16，H 5.72，N 11.36；实验值%：C 51.28，H 5.94，N 11.49）。
化合物Ⅱ-3氢溴酸盐的制备
以化合物Ⅱ-3(0.5mmol)和5%氢溴酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.23g白色固体，收率85.2%。
元素分析：C21H27F3N4S2.HBr（理论值%：C 46.93，H 5.25，N 10.42；实验值%：C 46.75，H 5.46，N 10.29）。
实施例18
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基硫代甲酰胺(Ⅱ-4)的制备
以化合物I-4(1mmol)为原料，劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，按照化合物Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-40.41g，收率87%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.96-1.05(m,4H,A-H),1.09-1.21(m,4H,A-H),1.27-1.38(m,4H,A-H),1.55-1.57(m,1H,A-H),1.68-1.75(m,6H,A-H),1.87-1.94(m,3H,A-H),2.32-2.46(m,2H,A-H),2.54-2.57(m,4H,piperazine-CH2),3.45-3.47(m,4H,piperazine-CH2),3.60-3.62(m,1H,A-H),5.07-5.09(m,1H,A-H),7.24(d×t,1H,J=8Hz,1.2Hz),7.35(d×t,1H,J=8Hz,1.2Hz),7.69(d,1H,J=8.4Hz),7.80(d,1H,J=8.4Hz).
ESI-MS:471[M+H+]
化合物Ⅱ-4盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-4(0.5mmol)和5%盐酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.21g白色固体，收率82.6%。
元素分析：C26H38N4S2.HCl（理论值%：C 61.57，H 7.75，N 11.05；实验值%：C 61.42，H7.56，N 11.22）。
化合物Ⅱ-4三氟醋酸盐的制备
以化合物Ⅱ-4(0.5mmol)和5%三氟醋酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.25g白色固体，收率86.2%。
元素分析：C26H38N4S2.CF3CO2H（理论值%：C 57.51，H 6.72，N 9.58；实验值%：C 57.65，H 6.86，N 9.34）。
实施例19
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯基硫代甲酰胺(Ⅱ-6)的制备
以化合物I-6(1mmol)为原料，劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，按照化合物Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-60.38g，收率81.9%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.97-1.01(m,3H,A-H),1.10-1.18(m,2H,A-H),1.35-1.42(m,2H,A-H),1.70-1.74(m,2H,A-H),1.91-1.97(m,2H,A-H),2.38(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.53-2.56(m,4H,piperazine-CH2),3.39-3.42(m,4H,piperazine-CH2),4.06-4.08(m,1H,A-H),7.19-7.31(m,3H,Ar-H),7.37-7.42(m,2H,Ar-H),7.68(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.79-7.85(m,2H,Ar-H)
ESI-MS:465[M+H+]
化合物Ⅱ-6盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-6(0.5mmol)和5%盐酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.19g白色固体，收率75.8%。
元素分析：C26H32N4S2.HCl（理论值%：C 62.31，H 6.64，N 11.18；实验值%：C 62.24，H6.77，N 11.02）。
化合物Ⅱ-6三氟醋酸盐的制备
以化合物Ⅱ-6(0.5mmol)和5%三氟醋酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.23g白色固体，收率79.2%。
元素分析：C26H32N4S2.CF3CO2H（理论值%：C 58.11，H 5.75，N 9.68；实验值%：C 58.35，H 5.61，N 9.54）。
实施例20
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代乙酰胺(Ⅱ-7)的制备
以化合物I-8(1mmol)为原料，劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，按照化合物Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-70.33g，收率82.1%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.0-1.06(m,3H,A-H),1.15-1.24(m,2H,A-H),1.27-1.34(m,2H,A-H),1.57-1.63(m,2H,A-H),2.0-2.06(m,2H,A-H),2.25(s,3H,CH3),2.44(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.56-2.62(m,4H,piperazine-CH2),3.48-3.51(m,4H,piperazine-CH2),4.19-4.23(m,1H,A-H),7.29(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.38(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.69(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.90(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:403[M+H+]
化合物Ⅱ-7盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-7(0.5mmol)和5%盐酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.15g类白色固体，收率68.2%。
元素分析：C21H30N4S2.HCl（理论值%：C 57.44，H 7.12，N 12.76；实验值%：C 57.31，H7.30，N 12.54）。
实施例21
顺式N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代正戊酰胺(Ⅱ-8)的制备
以化合物I-9(1mmol)为原料，劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，按照化合物Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-80.39g，收率87.8%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.85(t,3H,J=7.2Hz,CH3),9.99-1.03(m,4H,A-H),1.20-1.25(m,3H,A-H),1.31-1.35(m,2H,A-H),1.42-1.47(m,2H,A-H),1.80-1.85(m,2H,A-H),2.02-2.13(m,4H,A-H),2.36(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.59-2.63(m,4H,piperazine-CH2),3.45-3.49(m,4H,piperazine-CH2),3.99-4.01(m,1H,A-H),7.32(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.40(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.77(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.81(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:445[M+H+]
化合物Ⅱ-8盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-8(0.5mmol)和5%盐酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.2g类白色固体，收率83.3%。
元素分析：C24H36N4S2.HCl（理论值%：C 59.91，H 7.75，N 11.64；实验值%：C 60.17，H7.89，N 11.76）。
化合物Ⅱ-8氢溴酸盐的制备
以化合物Ⅱ-8(0.5mmol)和5%氢溴酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.22g类白色固体，收率84%。
元素分析：C24H36N4S2·HBr（理论值%：C 54.84，H 7.10，N 10.66；实验值%：C 54.66，H7.37，N 10.45）。
实施例22
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2,2,2-三氟硫代乙酰胺(Ⅱ-9)的制备
以化合物I-10(1mmol)为原料，劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，按照化合物Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-90.41g，收率90%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.97-1.07(m,3H,A-H),1.12-1.21(m,2H,A-H),1.30-1.49(m,2H,A-H),1.75-1.79(m,2H,A-H),2.05-2.08(m,2H,A-H),2.33(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.53-2.55(m,4H,piperazine-CH2),3.24-3.39(m,1H,A-H),3.44-3.48(m,4H,piperazine-CH2),3.98(m,1H,A-H),7.20-7.25(m,1H,Ar-H),7.32-7.37(m,1H,Ar-H),7.70(d,1H,J=8.0Hz),7.78(d,1H,J=8.0Hz).
ESI-MS:457[M+H+]
化合物Ⅱ-9盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-9(0.5mmol)和5%盐酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.22g类白色固体，收率89.3%。
元素分析：C21H27F3N4S2.HCl（理论值%：C 51.16，H 5.72，N 11.36；实验值%：C 51.03，H 5.65，N 11.17）。
实施例23
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基硫代甲酰胺(Ⅱ-10)的制备
以化合物I-11(1mmol)为原料，劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，按照化合物Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-100.37g，收率78.7%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.98-1.08(m,4H,A-H),1.13-1.25(m,4H,A-H),1.31-1.42(m,4H,A-H),1.59-1.62(m,1H,A-H),1.72-1.79(m,6H,A-H),1.91-1.99(m,3H,A-H),2.37-2.50(m,2H,A-H),2.58-2.62(m,4H,piperazine-CH2),3.49-3.51(m,4H,piperazine-CH2),3.63-3.66(m,1H,A-H),5.11-5.12(m,1H,A-H),7.29(d×t,1H,J=8Hz,1.2Hz),7.40(d×t,1H,J=8Hz,1.2Hz),7.73(d,1H,J=8.4Hz),7.84(d,1H,J=8.4Hz).
ESI-MS:471[M+H+]
化合物Ⅱ-10盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-10(0.5mmol)和5%盐酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.2g类白色固体，收率80%。
元素分析：C26H38N4S2.HCl（理论值%：C 61.57，H 7.75，N 11.05；实验值%：C 61.72，H7.89，N 11.01）。
化合物Ⅱ-10三氟醋酸盐的制备
以化合物Ⅱ-10(0.5mmol)和5%三氟醋酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.24g白色固体，收率82%。
元素分析：C26H38N4S2.CF3CO2H（理论值%：C 57.51，H 6.72，N 9.58；实验值%：C 57.38，H 6.55，N 9.72）。
实施例24
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯基硫代甲酰胺(Ⅱ-12)的制备
以化合物I-13(1mmol)为原料，劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，按照化合物Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-120.35g，收率75%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):0.92-1.02(m,3H,A-H),1.13-1.22(m,2H,A-H),1.37-1.44(m,2H,A-H),1.72-1.76(m,2H,A-H),1.93-1.99(m,2H,A-H),2.40(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.55-2.59(m,4H,piperazine-CH2),3.41-3.45(m,4H,piperazine-CH2),4.08-4.11(m,1H,A-H),7.22-7.34(m,3H,Ar-H),7.40-7.45(m,2H,Ar-H),7.71(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.82-7.89(m,2H,Ar-H)
ESI-MS:465[M+H+]
化合物Ⅱ-12盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-12(0.5mmol)和5%盐酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.23g类白色固体，收率93.2%。
元素分析：C26H32N4S2.HCl（理论值%：C 62.31，H 6.64，N 11.18；实验值%：C 62.44，H6.51，N 11.38）。
实施例25
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-硫代甲酰胺(Ⅱ-13)的制备
以化合物I-7(1mmol)为原料，劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，按照化合物Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-130.38g，收率80.7%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.92-0.98(m,3H,A-H),1.04-1.12(m,2H,A-H),1.28-1.34(m,2H,A-H),1.61-1.65(m,2H,A-H),1.85-1.89(m,2H,A-H),2.29(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.50-2.52(m,4H,piperazine-CH2),3.40-3.43(m,4H,piperazine-CH2),3.47-349(m,1H,A-H),7.27(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.35(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.60-7.68(m,2H,Ar-H),7.73(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.15(s,1H,Ar-H),8.57(s,1H,Ar-H),8.94(s,1H,Ar-H).
ESI-MS:466[M+H+]
化合物Ⅱ-13盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-13(0.5mmol)和5%盐酸(1.0mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得0.23g类白色固体，收率85.5%。
元素分析：C25H31N5S2·2HCl（理论值%：C 55.75，H 6.18，N 13.00；实验值%：C 55.49，H6.34，N 13.28）。
化合物Ⅱ-13氢溴酸盐的制备
以化合物Ⅱ-13(0.5mmol)和5%氢溴酸(1.0mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得0.26g类白色固体，收率82.6%。
元素分析：C25H31N5S2·2HBr（理论值%：C 47.85，H 5.30，N 11.16；实验值%：C 47.64，H5.43，N 11.31）。
实施例26
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-硫代甲酰胺(Ⅱ-14)的制备
以化合物I-14(1mmol)为原料，劳森试剂(Lawesson′s reagent,1mmol)，按照化合物Ⅱ-1的制备方法，得目标化合物Ⅱ-140.37g，收率79.5%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.93-1.0(m,3H,A-H),1.06-1.15(m,2H,A-H),1.31-1.37(m,2H,A-H),1.65-1.67(m,2H,A-H),1.88-1.92(m,2H,A-H),2.35(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.52-2.55(m,4H,piperazine-CH2),3.42-3.46(m,4H,piperazine-CH2),3.48-3.51(m,1H,A-H),7.29(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.40(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.63-7.70(m,2H,Ar-H),7.76(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),8.17(s,1H,Ar-H),8.62(s,1H,Ar-H),8.96(s,1H,Ar-H).
ESI-MS:466[M+H+]
化合物Ⅱ-14盐酸盐的制备
以化合物Ⅱ-14(0.5mmol)和5%盐酸(1.0mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得0.22g类白色固体，收率81.8%。
元素分析：C25H31N5S2·2HCl（理论值%：C 55.75，H 6.18，N 13.00；实验值%：C 55.86，H6.01，N 12.79）。
实施例27
反式N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)甲磺酰胺(Ⅲ-1)的制备
以中间体5(10mmol)、甲磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-13.78g，收率89.3%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.02-1.19(m,2H,A-H),1.20-1.29(m,3H,A-H),1.42-1.58(m,2H,A-H),1.81-1.84(m,2H,A-H),2.05-2.08(m,2H,A-H),2.64-2.66(m,4H,piperazine-CH2),2.68(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.96(s,3H,A-H),3.23-3.27(m,1H,A-H),3.55-3.57(m,4H,piperazine-CH2),7.33(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.43(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.79(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.88(d,1H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:423[M+H+]
化合物Ⅲ-1盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-1(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.2g白色固体，收率95.7%。
元素分析：C20H30N4O2S2.HCl（理论值%：C 53.33，H 6.81，N 12.20；实验值%：C 53.51，H 6.90，N 12.36）。
化合物Ⅲ-1三氟醋酸盐的制备
以化合物Ⅲ-1(1mmol)和5%三氟醋酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.48g白色固体，收率89.3%。
元素分析：C20H30N4O2S2.CF3CO2H（理论值%：C 49.24，H 5.82，N 10.44；实验值%：C 49.40，H 5.61，N 10.72）。
实施例28
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)丁基-1-磺酰胺(Ⅲ-2)的制备
以中间体5(10mmol)、正丁基磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-23.79g，收率81.6%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.92(t,3H,J=6.8,A-H),1.02-1.19(m,4H,A-H),1.20-1.29(m,5H,A-H),1.42-1.58(m,2H,A-H),1.81-1.84(m,2H,A-H),2.05-2.08(m,2H,A-H),2.64-2.66(m,4H,piperazine-CH2),2.68(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.02(t,2H,J=7.2,A-H),3.23-3.27(m,1H,A-H),3.55-3.57(m,4H,piperazine-CH2),7.33(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.43(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.79(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.88(d,1H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:465[M+H+]
化合物Ⅲ-2盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-2(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.33g白色固体，收率93%。
元素分析：C23H36N4O2S2.HCl（理论值%：C 55.12，H 7.44，N 11.18；实验值%：C 54.93，H 7.56，N 11.30）。
实施例29
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(Ⅲ-3)的制备
以中间体5(10mmol)、三氟甲磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-34.03g，收率84.6%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.02-1.19(m,2H,A-H),1.20-1.29(m,3H,A-H),1.42-1.58(m,2H,A-H),1.81-1.84(m,2H,A-H),2.05-2.08(m,2H,A-H),2.64-2.66(m,4H,piperazine-CH2),2.68(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.23-3.27(m,1H,A-H),3.55-3.57(m,4H,piperazine-CH2),7.33(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.43(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.79(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.88(d,1H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:477[M+H+]
化合物Ⅲ-3盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-3(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.31g白色固体，收率90.1%。
元素分析：C20H27F3N4O2S2.HCl（理论值%：C 46.82，H 5.50，N 10.92；实验值%：C 46.91，H 5.67，N 10.99）。
实施例30
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基磺酰胺(Ⅲ-4)的制备
以中间体5(10mmol)、环己基磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-44.11g，收率83.9%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.04-1.11(m,4H,A-H),1.15-1.27(m,4H,A-H),1.33-1.44(m,3H,A-H),1.61-1.63(m,1H,A-H),1.74-1.81(m,5H,A-H),1.93-2.01(m,2H,A-H),2.42-2.56(m,2H,A-H),2.64-2.66(m,4H,piperazine-CH2),2.68(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.23-3.28(m,2H,A-H),3.55-3.57(m,4H,piperazine-CH2),7.33(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.43(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.79(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.88(d,1H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:491[M+H+]
化合物Ⅲ-4盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-4(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.31g白色固体，收率87.5%。
元素分析：C25H38N4O2S2.HCl（理论值%：C 56.96，H 7.46，N 10.63；实验值%：C 56.83，H 7.21，N 10.48）。
化合物Ⅲ-4氢溴酸盐的制备
以化合物Ⅲ-4(1mmol)和5%氢溴酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.51g白色固体，收率89.3%。
元素分析：C25H38N4O2S2.HBr（理论值%：C 52.53，H 6.88，N 9.80；实验值%：C 52.74，H 6.67，N 10.01）。
实施例31
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-磺酰胺(Ⅲ-5)的制备
以中间体5(10mmol)、吡啶-3-磺酰氯(11mmol)为原料，按照化合物I-7的制备方法，得目标化合物Ⅲ-54.5g，收率92.7%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.02-1.19(m,2H,A-H),1.20-1.29(m,3H,A-H),1.42-1.58(m,2H,A-H),1.81-1.84(m,2H,A-H),2.05-2.08(m,2H,A-H),2.64-2.66(m,4H,piperazine-CH2),2.67(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.23-3.27(m,1H,A-H),3.55-3.57(m,4H,piperazine-CH2),7.33(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.43(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.65(m,1H,Ar-H),7.79(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.88(d,1H,J=8Hz,Ar-H),8.44(m,1H,Ar-H),8.87(d,1H,J=9.2Hz,8.4Hz,Ar-H),9.18(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:486[M+H+]
化合物Ⅲ-5盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-5(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.18g白色固体，收率78.2%。
元素分析：C24H31N5O2S2.2HCl（理论值%：C 51.60，H 5.95，N 12.54；实验值%：C51.47，H 5.88，N 12.65）。
实施例32
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯磺酰胺(Ⅲ-6)的制备
以中间体5(10mmol)、苯磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-64.17g，收率83.8%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.76-0.85(m,2H,A-H),1.06-1.15(m,3H,A-H),1.21-1.31(m,3H,A-H),1.56-1.63(m,4H,A-H),2.27-2.29(m,1H,A-H),2.31-2.40(m,4H,piperazine-CH2),2.79-2.85(m,1H,A-H),3.40-3.41(m,4H,piperazine-CH2),7.36-7.39(m,2H,Ar-H),7.43(t,1H,J=8Hz,Ar-H),7.55(t,1H,J=8Hz,Ar-H),7.67-7.69(m,2H,Ar-H),8.00-8.03(m,3H,Ar-H).
ESI-MS:499[M+H+]
化合物Ⅲ-6盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-6(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.11g白色固体，收率81%。
元素分析：C25H32N4O2S2.HCl（理论值%：C 57.62，H 6.38，N 10.75；实验值%：C 57.55，H 6.49，N 10.86）。
化合物Ⅲ-6三氟醋酸盐的制备
以化合物Ⅲ-6(1mmol)和5%三氟醋酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.53g白色固体，收率88.5%。
元素分析：C25H32N4O2S2.CF3CO2H（理论值%：C 54.17，H 5.56，N 9.36；实验值%：C54.41，H 5.35，N 9.18）。
实施例33
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-磺酰胺(Ⅲ-7)的制备
以中间体5(10mmol)、N-Boc-4-哌啶磺酰氯(11mmol)为原料，按照化合物I-5的制备方法，得目标化合物Ⅲ-74.36g，收率88.7%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.02-1.19(m,2H,A-H),1.20-1.29(m,3H,A-H),1.42-1.58(m,2H,A-H),1.81-1.84(m,2H,A-H),2.05-2.08(m,2H,A-H),2.11-2.36(m,4H,A-H),2.39-2.41(m,4H,A-H),2.64-2.66(m,4H,piperazine-CH2),2.68(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.15-3.29(m,2H,A-H),3.55-3.57(m,4H,piperazine-CH2),7.33(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.43(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.79(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.88(d,1H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:492[M+H+]
化合物Ⅲ-7盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-7(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.24g白色固体，收率79.4%。
元素分析：C24H37N5O2S2.2HCl（理论值%：C 51.05，H 6.96，N 12.40；实验值%：C51.23，H 6.85，N 12.29）。
实施例34
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)甲磺酰胺(Ⅲ-8)的制备
以中间体11(10mmol)、甲磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-83.86g，收率91.4%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.03-1.19(m,2H,A-H),1.22-1.31(m,3H,A-H),1.41-1.57(m,2H,A-H),1.82-1.83(m,2H,A-H),2.04-2.08(m,2H,A-H),2.66-2.68(m,4H,piperazine-CH2),2.69(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),2.97(s,3H,A-H),3.23-3.27(m,1H,A-H),3.54-3.56(m,4H,piperazine-CH2),7.34(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.45(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.80(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.89(d,1H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:423[M+H+]
化合物Ⅲ-8盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-8(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得1.88g白色固体，收率82%。
元素分析：C20H30N4O2S2.HCl（理论值%：C 53.33，H 6.81，N 12.20；实验值%：C 53.20，H 6.76，N 12.03）。
实施例35
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)丁基-1-磺酰胺(Ⅲ-9)的制备
以中间体11(10mmol)、正丁基磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-94.13g，收率89.01%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.90(t,3H,J=6.8,A-H),1.03-1.20(m,4H,A-H),1.22-1.28(m,5H,A-H),1.43-1.57(m,2H,A-H),1.83-1.86(m,2H,A-H),2.07-2.11(m,2H,A-H),2.63-2.64(m,4H,piperazine-CH2),2.69(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.02(t,2H,J=7.2,A-H),3.24-3.28(m,1H,A-H),3.53-3.55(m,4H,piperazine-CH2),7.34(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.45(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.80(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.89(d,1H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:465[M+H+]
化合物Ⅲ-9盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-9(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.12g白色固体，收率84.5%。
元素分析：C23H36N4O2S2.HCl（理论值%：C 55.12，H 7.44，N 11.18；实验值%：C 54.31，H 7.30，N 11.09）。
实施例36
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(Ⅲ-10)的制备
以中间体11(10mmol)、三氟甲磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-104.07g，收率85.5%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.03-1.20(m,2H,A-H),1.21-1.28(m,3H,A-H),1.43-1.57(m,2H,A-H),1.82-1.85(m,2H,A-H),2.06-2.09(m,2H,A-H),2.64-2.67(m,4H,piperazine-CH2),2.69(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.22-3.26(m,1H,A-H),3.56-3.58(m,4H,piperazine-CH2),7.35(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.45(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.80(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.91(d,1H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:477[M+H+]
化合物Ⅲ-10盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-10(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.1g白色固体，收率81.7%。
元素分析：C20H27F3N4O2S2.HCl（理论值%：C 46.82，H 5.50，N 10.92；实验值%：C 46.75，H 5.39，N 10.78）。
实施例37
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基磺酰胺(Ⅲ-11)的制备
以中间体11(10mmol)、环己基磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-114.28g，收率87.3%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.05-1.11(m,4H,A-H),1.14-1.26(m,4H,A-H),1.34-1.45(m,3H,A-H),1.62-1.65(m,1H,A-H),1.75-1.82(m,5H,A-H),1.93-2.02(m,2H,A-H),2.43-2.57(m,2H,A-H),2.64-2.66(m,4H,piperazine-CH2),2.67(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.25-3.30(m,2H,A-H),3.57-3.59(m,4H,piperazine-CH2),7.36(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.47(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.81(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.89(d,1H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:491[M+H+]
化合物Ⅲ-11盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-11(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.13g白色固体，收率81%。
元素分析：C25H38N4O2S2.HCl（理论值%：C 56.96，H 7.46，N 10.63；实验值%：C 57.12，H 7.59，N 10.88）。
化合物Ⅲ-11酒石酸盐的制备
以化合物Ⅲ-11(1mmol)和D(-)-酒石酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.59g白色固体，收率91.7%。
元素分析：C25H38N4O2S2.C4H6O6（理论值%：C 54.35，H 6.92，N 8.74；实验值%：C 54.08，H 7.13，N 8.52）。
化合物Ⅲ-11酒石酸盐三水合物的制备
将化合物Ⅲ-11(1mmol)、D(-)-酒石酸(1mmol)、水(3mL)和甲醇(30mL)加入到100mL单口瓶中，室温下搅拌1h，反应液澄清。将反应液蒸干，得油状物，加入10mL异丙醇搅拌6h，析出白色固体，过滤，滤饼烘干，95%乙醇重结晶，得0.61g白色固体，收率87.7%。
元素分析：C25H38N4O2S2·C4H6O6·3H2O（理论值%：C 50.13，H 7.25，N 8.06；实验值%：C 50.35，H 7.48，N 7.83）。
实施例38
顺式N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-磺酰胺(Ⅲ-12)的制备
以中间体11(10mmol)、吡啶-3-磺酰氯(11mmol)为原料，按照化合物I-7的制备方法，得目标化合物Ⅲ-124.02g，收率82.9%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.03-1.20(m,2H,A-H),1.21-1.30(m,3H,A-H),1.43-1.59(m,2H,A-H),1.81-1.84(m,2H,A-H),2.04-2.07(m,2H,A-H),2.62-2.64(m,4H,piperazine-CH2),2.68(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.24-3.29(m,1H,A-H),3.57-3.58(m,4H,piperazine-CH2),7.35(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.46(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.66(m,1H,Ar-H),7.81(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.89(d,1H,J=8Hz,Ar-H),8.46(m,1H,Ar-H),8.88(d,1H,J=9.2Hz,8.4Hz,Ar-H),9.21(d,1H,J=2.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:486[M+H+]
化合物Ⅲ-12盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-12(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.2g白色固体，收率78.6%。
元素分析：C24H31N5O2S2.2HCl（理论值%：C 51.60，H 5.95，N 12.54；实验值%：C51.67，H 6.08，N 12.49）。
实施例39
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯磺酰胺(Ⅲ-13)的制备
以中间体11(10mmol)、苯磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-134.36g，收率87.6%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.79-0.87(m,2H,A-H),1.04-1.13(m,3H,A-H),1.22-1.32(m,3H,A-H),1.57-1.64(m,4H,A-H),2.28-2.31(m,1H,A-H),2.33-2.41(m,4H,piperazine-CH2),2.81-2.86(m,1H,A-H),3.41-3.43(m,4H,piperazine-CH2),7.37-7.40(m,2H,Ar-H),7.45(t,1H,J=8Hz,Ar-H),7.56(t,1H,J=8Hz,Ar-H),7.68-7.70(m,2H,Ar-H),8.05-8.08(m,3H,Ar-H).
ESI-MS:499[M+H+]
化合物Ⅲ-13盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-13(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.07g白色固体，收率79.3%。
元素分析：C25H32N4O2S2.HCl（理论值%：C 57.62，H 6.38，N 10.75；实验值%：C 57.70，H 6.45，N 10.71）。
实施例40
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-磺酰胺(Ⅲ-14)的制备
以中间体11(10mmol)、N-Boc-4-哌啶磺酰氯(11mmol)为原料，按照化合物I-5的制备方法，得目标化合物Ⅲ-144.18g，收率85.1%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.03-1.19(m,2H,A-H),1.21-1.30(m,3H,A-H),1.43-1.59(m,2H,A-H),1.82-1.85(m,2H,A-H),2.06-2.08(m,2H,A-H),2.10-2.35(m,4H,A-H),2.38-2.40(m,4H,A-H),2.65-2.67(m,4H,piperazine-CH2),2.69(t,2H,J=7.8Hz,N-CH2),3.16-3.29(m,2H,A-H),3.57-3.60(m,4H,piperazine-CH2),7.34(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.45(d×t,1H,J=8Hz,J=0.8Hz,Ar-H),7.80(d,1H,J=8Hz,Ar-H),7.89(d,1H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:492[M+H+]
化合物Ⅲ-14盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-14(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.21g白色固体，收率78.4%。
元素分析：C24H37N5O2S2.2HCl（理论值%：C 51.05，H 6.96，N 12.40；实验值%：C51.01，H 7.03，N 12.55）。
实施例41
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺(Ⅲ-15)的制备
以中间体5(10mmol)、对甲苯磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-154.67g，收率91.2%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.76-0.85(m,2H,A-H),1.06-1.15(m,3H,A-H),1.21-1.31(m,3H,A-H),1.56-1.63(m,4H,A-H),2.27-2.31(m,2H,A-H),2.37-2.40(m,3H,piperazine-CH2),2.51(s,3H,A-H),2.79-2.85(m,1H,A-H),3.40-3.41(m,4H,piperazine-CH2),7.36-7.44(m,3H,Ar-H),7.55(t,1H,J=8Hz,Ar-H),7.68(d,2H,J=8Hz,Ar-H),8.01(d,2H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:513[M+H+]
化合物Ⅲ-15盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-15(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.37g白色固体，收率88.8%。
元素分析：C26H34N4O2S2·HCl（理论值%：C 58.35，H 6.59，N 10.47；实验值%：C 58.51，H 6.73，N 10.68）。
化合物Ⅲ-15甲磺酸盐的制备
以化合物Ⅲ-15(1mmol)和甲磺酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.54g白色固体，收率90.9%。
元素分析：C26H34N4O2S2·CH4O3S（理论值%：C 54.52，H 6.44，N 9.42；实验值%：C 54.73，H 6.28，N 9.62）。
实施例42
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺(Ⅲ-16)的制备
以中间体11(10mmol)、对甲苯磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅲ-164.35g，收率85%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):0.78-0.89(m,2H,A-H),1.12-1.23(m,3H,A-H),1.27-1.38(m,3H,A-H),1.66-1.73(m,4H,A-H),2.36-2.41(m,2H,A-H),2.47-2.51(m,3H,piperazine-CH2),2.63(s,3H,A-H),2.91-2.97(m,1H,A-H),3.48-3.52(m,4H,piperazine-CH2),7.41-7.52(m,3H,Ar-H),7.62(t,1H,J=8Hz,Ar-H),7.78(d,2H,J=8Hz,Ar-H),8.14(d,2H,J=8Hz,Ar-H).
ESI-MS:513[M+H+]
化合物Ⅲ-16盐酸盐的制备
以化合物Ⅲ-16(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.32g白色固体，收率86.9%。
元素分析：C26H34N4O2S2·HCl（理论值%：C 58.35，H 6.59，N 10.47；实验值%：C 58.10，H 6.36，N 10.25）。
实施例43
反式-1-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基脲(Ⅳ-1)的制备
以中间体5(10mmol)、甲氨甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-13.78g，收率94.3%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.08-1.24(m,3H,A-H),1.27-1.28(m,2H,A-H),1.44-1.50(m,2H,A-H),1.80-1.81(m,2H,A-H),2.05-2.06(m,2H,A-H),2.46(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.66-2.69(m,4H,piperazine-CH2),2.82(s,3H,A-H),3.57-3.59(m,4H,piperazine-CH2),4.11-4.13(m,1H,A-H),7.35(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.46(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.81(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.91(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:402[M+H+]
化合物Ⅳ-1盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-1(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得1.97g白色固体，收率90%。
元素分析：C21H31N5OS.HCl（理论值%：C 57.58，H 7.36，N 15.99；实验值%：C 57.42，H7.17，N 15.81）。
实施例44
反式-3-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲(Ⅳ-2)的制备
以中间体5(10mmol)、N,N-二甲氨基甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-24.03g，收率97.1%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.08-1.24(m,3H,A-H),1.27-1.28(m,2H,A-H),1.44-1.50(m,2H,A-H),1.80-1.81(m,2H,A-H),2.05-2.06(m,2H,A-H),2.46(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.66-2.69(m,4H,piperazine-CH2),2.89(s,6H,A-H),3.57-3.59(m,4H,piperazine-CH2),4.11-4.13(m,1H,A-H),7.35(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.46(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.81(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.91(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:416[M+H+]
化合物Ⅳ-2盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-2(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.01g白色固体，收率88.9%。
元素分析：C22H33N5OS·HCl（理论值%：C 58.45，H 7.58，N 15.49；实验值%：C 58.38，H7.64，N 15.30）。
化合物Ⅳ-2酒石酸盐的制备
以化合物Ⅳ-2(1mmol)和D(-)-酒石酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.5g白色固体，收率88.5%。
元素分析：C22H33N5OS·C4H6O6（理论值%：C 55.20，H 6.95，N 12.38；实验值%：C 55.41，H 7.11，N 12.53）。
实施例45
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺(Ⅳ-3)的制备
以中间体5(10mmol)、吡咯烷-1-碳酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-33.98g，收率90.2%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.09-1.24(m,3H,A-H),1.28-1.30(m,2H,A-H),1.46-1.51(m,2H,A-H),1.74-1.76(m,4H,A-H),1.82-1.83(m,2H,A-H),2.06-2.07(m,2H,A-H),2.48(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.67-2.70(m,4H,piperazine-CH2),3.41-3.42(m,4H,A-H),3.58-3.61(m,4H,piperazine-CH2),4.13-4.15(m,1H,A-H),7.36(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.47(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.82(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.92(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:442[M+H+]
化合物Ⅳ-3盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-3(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.04g白色固体，收率85.3%。
元素分析：C24H35N5OS·HCl（理论值%：C 60.29，H 7.59，N 14.65；实验值%：C 60.41，H7.44，N 14.81）。
实施例46
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-甲酰胺(Ⅳ-4)的制备
以中间体5(10mmol)、哌啶-1-甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-43.92g，收率86.1%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.09-1.24(m,3H,A-H),1.28-1.30(m,2H,A-H),1.46-1.51(m,2H,A-H),1.63-1.69(m,6H,A-H),1.82-1.83(m,2H,A-H),2.06-2.07(m,2H,A-H),2.48(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.67-2.70(m,4H,piperazine-CH2),3.58-3.61(m,4H,piperazine-CH2),3.82-3.84(m,4H,A-H),4.13-4.15(m,1H,A-H),7.36(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.47(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.82(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.92(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:456[M+H+]
化合物Ⅳ-4盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-4(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.1g白色固体，收率85.4%。
元素分析：C25H37N5OS·HCl（理论值%：C 61.02，H 7.78，N 14.23；实验值%：C 61.23，H7.89，N 14.49）。
实施例47
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-甲酰胺(Ⅳ-5)的制备
以中间体5(10mmol)、吗啉-4-甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-53.82g，收率83.6%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.11-1.25(m,3H,A-H),1.30-1.32(m,2H,A-H),1.48-1.54(m,2H,A-H),1.85-1.86(m,2H,A-H),2.09-2.11(m,2H,A-H),2.51(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.69-2.73(m,4H,piperazine-CH2),3.44-3.46(m,4H,A-H),3.61-3.65(m,4H,piperazine-CH2),4.01-4.02(m,4H,A-H),4.17-4.19(m,1H,A-H),7.38(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.49(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.83(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.95(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:458[M+H+]
化合物Ⅳ-5盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-5(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.26g白色固体，收率91.7%。
元素分析：C24H35N5O2S·HCl（理论值%：C 58.34，H 7.34，N 14.17；实验值%：C 58.57，H 7.49，N 14.32）。
实施例48
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-甲酰胺(Ⅳ-6)的制备
以中间体5(10mmol)、4-（氯甲酰基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11mmol)为原料，按照化合物I-5的制备方法，得目标化合物Ⅳ-64.04g，收率88.6%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.10-1.24(m,3H,A-H),1.29-1.31(m,2H,A-H),1.47-1.53(m,2H,A-H),1.84-1.86(m,2H,A-H),2.07-2.10(m,2H,A-H),2.50(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.68-2.72(m,4H,piperazine-CH2),2.94-2.95(m,4H,A-H),3.55-3.57(m,4H,A-H),3.59-3.62(m,4H,piperazine-CH2),4.16-4.18(m,1H,A-H),7.37(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.49(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.82(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.93(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:457[M+H+]
化合物Ⅳ-6盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-6(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.25g白色固体，收率84.9%。
元素分析：C24H36N6OS·2HCl（理论值%：C 54.43，H 7.23，N 15.87；实验值%：C 54.29，H 7.10，N 15.68）。
化合物Ⅳ-6硫酸盐的制备
以化合物Ⅳ-6(1mmol)和5%硫酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.52g白色固体，收率93.5%。
元素分析：C24H36N6OS·H2SO4（理论值%：C 51.96，H 6.90，N 15.15；实验值%：C 51.80，H 7.12，N 15.01）。
实施例49
顺式-1-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基脲(Ⅳ-7)的制备
以中间体11(10mmol)、甲氨甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-73.85g，收率96%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.12-1.28(m,3H,A-H),1.32-1.33(m,2H,A-H),1.49-1.55(m,2H,A-H),1.83-1.84(m,2H,A-H),2.09-2.10(m,2H,A-H),2.51(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.69-2.72(m,4H,piperazine-CH2),2.85(s,3H,A-H),3.61-3.63(m,4H,piperazine-CH2),4.14-4.16(m,1H,A-H),7.37(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.49(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.85(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.94(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:402[M+H+]
化合物Ⅳ-7盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-7(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得1.84g白色固体，收率83.3%。
元素分析：C21H31N5OS.HCl（理论值%：C 57.58，H 7.36，N 15.99；实验值%：C 57.66，H7.42，N 16.07）。
实施例50
顺式-3-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲(Ⅳ-8)的制备
以中间体11(10mmol)、N,N-二甲氨基甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-84.01g，收率96.6%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.12-1.28(m,3H,A-H),1.32-1.33(m,2H,A-H),1.49-1.55(m,2H,A-H),1.83-1.84(m,2H,A-H),2.09-2.10(m,2H,A-H),2.51(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.69-2.72(m,4H,piperazine-CH2),2.94(s,6H,A-H),3.61-3.63(m,4H,piperazine-CH2),4.14-4.16(m,1H,A-H),7.37(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.49(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.85(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.95(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:416[M+H+]
化合物Ⅳ-8盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-8(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得1.95g白色固体，收率86.3%。
元素分析：C22H33N5OS·HCl（理论值%：C 58.45，H 7.58，N 15.49；实验值%：C 58.57，H7.44，N 15.60）。
化合物Ⅳ-8酒石酸盐的制备
以化合物Ⅳ-8(1mmol)和L(+)-酒石酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.52g白色固体，收率91.7%。
元素分析：C22H33N5OS·C4H6O6（理论值%：C 55.20，H 6.95，N 12.38；实验值%：C 55.47，H 6.79，N 12.14）。
实施例51
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺(Ⅳ-9)的制备
以中间体11(10mmol)、1-吡咯烷碳酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-94.05g，收率91.8%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.18-1.39(m,3H,A-H),1.43-1.45(m,2H,A-H),1.61-1.66(m,2H,A-H),1.89-1.91(m,4H,A-H),1.97-1.98(m,2H,A-H),2.22-2.23(m,2H,A-H),2.64(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.83-2.85(m,4H,piperazine-CH2),3.57-3.58(m,4H,A-H),3.74-3.77(m,4H,piperazine-CH2),4.28-4.31(m,1H,A-H),7.46(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.56(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.91(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.03(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:442[M+H+]
化合物Ⅳ-9盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-9(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.03g白色固体，收率84.9%。
元素分析：C24H35N5OS·HCl（理论值%：C 60.29，H 7.59，N 14.65；实验值%：C 60.13，H7.65，N 14.54）。
实施例52
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-甲酰胺(Ⅳ-10)的制备
以中间体11(10mmol)、哌啶-1-甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-104.13g，收率90.7%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.18-1.39(m,3H,A-H),1.43-1.45(m,2H,A-H),1.61-1.66(m,2H,A-H),1.78-1.84(m,6H,A-H),1.97-1.88(m,2H,A-H),2.22-2.23(m,2H,A-H),2.64(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.83-2.85(m,4H,piperazine-CH2),3.74-3.77(m,4H,piperazine-CH2),3.82-3.84(m,4H,A-H),4.28-4.31(m,1H,A-H),7.46(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.56(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.91(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.03(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:456[M+H+]
化合物Ⅳ-10盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-10(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.0g白色固体，收率81.3%。
元素分析：C25H37N5OS·HCl（理论值%：C 61.02，H 7.78，N 14.23；实验值%：C 60.89，H7.65，N 14.19）。
化合物Ⅳ-10硫酸盐的制备
以化合物Ⅳ-10(1mmol)和5%硫酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.43g白色固体，收率85.5%。
元素分析：C25H37N5OS·1/2H2SO4（理论值%：C 59.49，H 7.59，N 13.88；实验值%：C59.65，H 7.42，N 14.03）。
实施例53
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-甲酰胺(Ⅳ-11)的制备
以中间体11(10mmol)、吗啉-4-甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅳ-114.08g，收率89.3%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.21-1.36(m,3H,A-H),1.40-1.42(m,2H,A-H),1.58-1.63(m,2H,A-H),1.95-1.96(m,2H,A-H),2.21-2.23(m,2H,A-H),2.63(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.81-2.85(m,4H,piperazine-CH2),3.55-3.57(m,4H,A-H),3.72-3.76(m,4H,piperazine-CH2),4.11-4.13(m,4H,A-H),4.27-4.29(m,1H,A-H),7.48(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.59(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.92(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.07(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:458[M+H+]
化合物Ⅳ-11盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-11(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.17g白色固体，收率87.9%。
元素分析：C24H35N5O2S·HCl（理论值%：C 58.34，H 7.34，N 14.17；实验值%：C 58.19，H 7.23，N 14.01）。
实施例54
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-甲酰胺(Ⅳ-12)的制备
以中间体11(10mmol)、4-（氯甲酰基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11mmol)为原料，按照化合物I-5的制备方法，得目标化合物Ⅳ-124.14g，收率90.8%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.20-1.34(m,3H,A-H),1.39-1.41(m,2H,A-H),1.57-1.63(m,2H,A-H),1.94-1.96(m,2H,A-H),2.17-2.21(m,2H,A-H),2.60(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.77-2.81(m,4H,piperazine-CH2),3.03-3.04(m,4H,A-H),3.65-3.67(m,4H,A-H),3.69-3.71(m,4H,piperazine-CH2),4.26-4.28(m,1H,A-H),7.53(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.67(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.96(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.09(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:457[M+H+]
化合物Ⅳ-12盐酸盐的制备
以化合物Ⅳ-12(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.2g白色固体，收率83%。
元素分析：C24H36N6OS·2HCl（理论值%：C 54.43，H 7.23，N 15.87；实验值%：C 54.51，H 7.39，N 15.97）。
实施例55
反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基硫脲(Ⅴ-1)的制备
以中间体5(10mmol)、N-甲基氨基硫代甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅴ-13.95g，收率94.7%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.08-1.14(m,3H,A-H),1.23-1.31(m,2H,A-H),1.46-1.55(m,2H,A-H),1.83-1.87(m,2H,A-H),2.07-2.12(m,2H,A-H),2.47(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.66-2.69(m,4H,piperazine-CH2),3.43(s,3H,A-H),3.52-3.55(m,4H,piperazine-CH2),4.08-4.11(m,1H,A-H),7.33(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.45(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.81(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.94(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:418[M+H+]
化合物Ⅴ-1盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-1(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.01g白色固体，收率88.5%。
元素分析：C21H31N5S2·HCl（理论值%：C 55.54，H 7.10，N 15.42；实验值%：C 55.60，H7.01，N 15.25）。
实施例56反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基硫脲(Ⅴ-2)的制备
以中间体5(10mmol)、N,N-二甲氨基硫代甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅴ-24.06g，收率94.2%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.08-1.14(m,3H,A-H),1.23-1.31(m,2H,A-H),1.46-1.55(m,2H,A-H),1.83-1.87(m,2H,A-H),2.07-2.12(m,2H,A-H),2.47(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.66-2.69(m,4H,piperazine-CH2),3.42(s,6H,A-H),3.52-3.55(m,4H,piperazine-CH2),4.08-4.11(m,1H,A-H),7.33(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.45(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.81(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.94(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:432[M+H+]
化合物Ⅴ-2盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-2(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.11g白色固体，收率90.2%。
元素分析：C22H33N5S2.HCl（理论值%：C 56.45，H 7.32，N 14.96；实验值%：C 56.32，H7.14，N 14.77）。
化合物Ⅴ-2硫酸盐的制备
以化合物Ⅴ-2(1mmol)和5%硫酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.42g白色固体，收率87.7%。
元素分析：C22H33N5S2.1/2H2SO4（理论值%：C 54.97，H 7.13，N 14.57；实验值%：C 54.77，H 7.35，N 14.41）。
实施例57
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-硫代甲酰胺(Ⅴ-3)的制备
以中间体5(10mmol)、吡咯烷-1-硫代甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅴ-34.12g，收率90.2%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.08-1.14(m,3H,A-H),1.23-1.31(m,2H,A-H),1.46-1.55(m,2H,A-H),1.78-1.81(m,4H,A-H),1.83-1.87(m,2H,A-H),2.07-2.12(m,2H,A-H),2.47(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.66-2.69(m,4H,piperazine-CH2),2.80-2.82(m,4H,A-H),3.52-3.55(m,4H,piperazine-CH2),4.08-4.11(m,1H,A-H),7.33(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.45(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.81(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.94(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:458[M+H+]
化合物Ⅴ-3盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-3(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.09g白色固体，收率84.6%。
元素分析：C24H35N5S2.HCl（理论值%：C 58.33，H 7.34，N 14.17；实验值%：C 58.52，H7.49，N 14.09）。
实施例58
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-硫代甲酰胺(Ⅴ-4)的制备
以中间体5(10mmol)、哌啶-1-硫代甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅴ-44.23g，收率89.8%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.08-1.14(m,3H,A-H),1.23-1.31(m,2H,A-H),1.46-1.55(m,2H,A-H),1.77-1.82(m,6H,A-H),1.83-1.86(m,2H,A-H),2.05-2.11(m,2H,A-H),2.46(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.66-2.70(m,4H,piperazine-CH2),2.80-2.83(m,4H,A-H),3.53-3.56(m,4H,piperazine-CH2),4.09-4.11(m,1H,A-H),7.33(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.45(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.81(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.94(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:472[M+H+]
化合物Ⅴ-4盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-4(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.17g白色固体，收率85.4%。
元素分析：C25H37N5S2.HCl（理论值%：C 59.09，H 7.54，N 13.78；实验值%：C 58.96，H7.72，N 13.90）。
化合物Ⅴ-4甲磺酸盐的制备
以化合物Ⅴ-4(1mmol)和甲磺酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.52g白色固体，收率91.7%。
元素分析：C25H37N5S2.CH4O3S（理论值%：C 54.99，H 7.28，N 12.33；实验值%：C 54.76，H 7.43，N 12.07）。
化合物Ⅴ-4甲磺酸盐六水合物的制备
将化合物Ⅴ-4(1mmol)、甲磺酸(1mmol)、水(7mL)和甲醇(30mL)加入到100mL单口瓶中，室温下搅拌1h，反应液澄清。将反应液蒸干，得油状物，加入10mL异丙醇搅拌5h，析出白色固体，过滤，滤饼烘干，95%乙醇重结晶，得0.63g白色固体，收率93.5%。
元素分析：C25H37N5S2.CH4O3S·6H2O（理论值%：C 46.20，H 7.90，N 10.36；实验值%：C 45.96，H 7.69，N 10.10）。
实施例59
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-硫代甲酰胺(Ⅴ-5)的制备
以中间体5(10mmol)、吗啉-4-硫代甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅴ-54.21g，收率89.1%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.10-1.17(m,3H,A-H),1.25-1.33(m,2H,A-H),1.47-1.56(m,2H,A-H),1.84-1.89(m,2H,A-H),2.08-2.14(m,2H,A-H),2.49(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.70-2.71(m,4H,piperazine-CH2),3.22-3.24(m,4H,A-H),3.55-3.58(m,4H,piperazine-CH2),3.83-3.87(m,4H,A-H),4.12-4.15(m,1H,A-H),7.36(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.48(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.85(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.97(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:474[M+H+]
化合物Ⅴ-5盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-5(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.36g白色固体，收率92.5%。
元素分析：C24H35N5OS2.HCl（理论值%：C 56.50，H 7.11，N 13.73；实验值%：C 56.38，H 7.24，N 13.51）。
实施例60
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(Ⅴ-6)的制备
以中间体5(10mmol)、4-（氯硫代羰基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11mmol)为原料，按照化合物I-5的制备方法，得目标化合物Ⅴ-63.99g，收率84.5%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.12-1.19(m,3H,A-H),1.26-1.34(m,2H,A-H),1.49-1.57(m,2H,A-H),1.85-1.89(m,2H,A-H),2.10-2.15(m,2H,A-H),2.51(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.72-2.73(m,4H,piperazine-CH2),3.23-3.25(m,4H,A-H),3.56-3.59(m,4H,piperazine-CH2),3.84-3.88(m,4H,A-H),4.13-4.16(m,1H,A-H),7.37(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.50(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.87(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.99(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:473[M+H+]
化合物Ⅴ-6盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-6(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.28g白色固体，收率83.5%。
元素分析：C24H36N6S2.2HCl（理论值%：C 52.83，H 7.02，N 15.40；实验值%：C 52.94，H6.93，N 15.57）。
实施例61
顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基硫脲(Ⅴ-7)的制备
以中间体11(10mmol)、N-甲基氨基硫代甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅴ-73.74g，收率89.7%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.13-1.19(m,3H,A-H),1.28-1.36(m,2H,A-H),1.51-1.61(m,2H,A-H),1.88-1.92(m,2H,A-H),2.13-2.18(m,2H,A-H),2.53(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.72-2.75(m,4H,piperazine-CH2),3.48(s,3H,A-H),3.57-3.61(m,4H,piperazine-CH2),4.13-4.16(m,1H,A-H),7.38(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.51(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.87(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.01(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:418[M+H+]
化合物Ⅴ-7盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-7(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.07g白色固体，收率88.5%。
元素分析：C21H31N5S2.HCl（理论值%：C 55.54，H 7.10，N 15.42；实验值%：C 55.31，H7.29，N 15.48）。
化合物Ⅴ-7甲磺酸盐的制备
以化合物Ⅴ-7(1mmol)和甲磺酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.44g白色固体，收率85.6%。
元素分析：C21H31N5S2.CH4O3S（理论值%：C 51.43，H 6.87，N 13.63；实验值%：C 51.69，H 6.98，N 13.51）。
实施例62
顺式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基硫脲(Ⅴ-8)的制备
以中间体11(10mmol)、N,N-二甲氨基硫代甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅴ-83.93g，收率91.2%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.18-1.23(m,3H,A-H),1.32-1.41(m,2H,A-H),1.56-1.65(m,2H,A-H),1.93-1.96(m,2H,A-H),2.17-2.22(m,2H,A-H),2.57(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.74-2.77(m,4H,piperazine-CH2),3.52(s,6H,A-H),3.59-3.62(m,4H,piperazine-CH2),4.18-4.21(m,1H,A-H),7.43(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.56(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.91(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.14(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:432[M+H+]
化合物Ⅴ-8盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-8(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.34g白色固体，收率95.6%。
元素分析：C22H33N5S2.HCl（理论值%：C 56.45，H 7.32，N 14.96；实验值%：C 56.57，H7.49，N 15.12）。
实施例63
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-硫代甲酰胺(Ⅴ-9)的制备
以中间体11(10mmol)、吡咯烷-1-硫代甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅴ-94.16g，收率91%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.18-1.23(m,3H,A-H),1.32-1.41(m,2H,A-H),1.56-1.65(m,2H,A-H),1.88-1.91(m,4H,A-H),1.93-1.97(m,2H,A-H),2.17-2.22(m,2H,A-H),2.57(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.75-2.78(m,4H,piperazine-CH2),2.88-2.90(m,4H,A-H),3.59-3.63(m,4H,piperazine-CH2),4.18-4.20(m,1H,A-H),7.43(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.56(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.91(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.14(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:458[M+H+]
化合物Ⅴ-9盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-9(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.03g白色固体，收率82.2%。
元素分析：C24H35N5S2.HCl（理论值%：C 58.33，H 7.34，N 14.17；实验值%：C 58.21，H7.17，N 14.25）。
化合物Ⅴ-9硫酸盐的制备
以化合物Ⅴ-9(1mmol)和5%硫酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.46g白色固体，收率90.9%。
元素分析：C24H35N5S2.1/2H2SO4（理论值%：C 56.88，H 7.16，N 13.82；实验值%：C 56.65，H 7.39，N 14.01）。
实施例64
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-硫代甲酰胺(Ⅴ-10)的制备
以中间体11(10mmol)、哌啶-1-硫代甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅴ-104.26g，收率90.4%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.17-1.23(m,3H,A-H),1.32-1.40(m,2H,A-H),1.55-1.64(m,2H,A-H),1.86-1.90(m,6H,A-H),1.92-1.94(m,2H,A-H),2.13-2.19(m,2H,A-H),2.54(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.75-2.78(m,4H,piperazine-CH2),2.89-2.92(m,4H,A-H),3.62-3.65(m,4H,piperazine-CH2),4.18-4.21(m,1H,A-H),7.44(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.56(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.90(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.07(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:472[M+H+]
化合物Ⅴ-10盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-10(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.19g白色固体，收率86.2%。
元素分析：C25H37N5S2.HCl（理论值%：C 59.09，H 7.54，N 13.78；实验值%：C 59.22，H7.36，N 13.55）。
实施例65
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-硫代甲酰胺(Ⅴ-11)的制备
以中间体11(10mmol)、吗啉-4-硫代甲酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅴ-114.35g，收率92%。
以中间体11和吗啉-4-硫代甲酰氯为原料，采用I-1的制备方法，得目标化合物Ⅴ-11。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.10-1.17(m,3H,A-H),1.25-1.33(m,2H,A-H),1.47-1.56(m,2H,A-H),1.84-1.89(m,2H,A-H),2.08-2.14(m,2H,A-H),2.49(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.70-2.71(m,4H,piperazine-CH2),3.22-3.24(m,4H,A-H),3.55-3.58(m,4H,piperazine-CH2),3.83-3.87(m,4H,A-H),4.12-4.15(m,1H,A-H),7.36(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.48(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.85(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.97(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:474[M+H+]
化合物Ⅴ-11盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-11(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.15g白色固体，收率84.3%。
元素分析：C24H35N5OS2.HCl（理论值%：C 56.50，H 7.11，N 13.73；实验值%：C 56.63，H 7.01，N 13.89）。
化合物Ⅴ-11硫酸盐的制备
以化合物Ⅴ-11(1mmol)和5%硫酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.45g白色固体，收率86.2%。
元素分析：C24H35N5OS2.1/2H2SO4（理论值%：C 55.14，H 6.94，N 13.40；实验值%：C55.03，H 7.12，N 13.25）。
实施例66
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(Ⅴ-12)的制备
以中间体11(10mmol)、4-（氯硫代羰基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11mmol)为原料，按照化合物I-5的制备方法，得目标化合物Ⅴ-124.29g，收率90.9%。
1H NMR(CDCl3,δ:ppm):1.19-1.26(m,3H,A-H),1.34-1.43(m,2H,A-H),1.55-1.64(m,2H,A-H),1.91-1.95(m,2H,A-H),2.15-2.20(m,2H,A-H),2.56(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),2.77-2.78(m,4H,piperazine-CH2),3.28-3.31(m,4H,A-H),3.61-3.64(m,4H,piperazine-CH2),3.89-3.43(m,4H,A-H),4.18-4.21(m,1H,A-H),7.58(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.73(d×t,1H,J=8.4Hz,0.8Hz,Ar-H),7.98(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.19(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H).
ESI-MS:473[M+H+]
化合物Ⅴ-12盐酸盐的制备
以化合物Ⅴ-12(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.48g白色固体，收率90.8%。
元素分析：C24H36N6S2.2HCl（理论值%：C 52.83，H 7.02，N 15.40；实验值%：C 52.76，H7.28，N 15.21）。
实施例67
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-磺酰胺(Ⅵ-1)的制备
以中间体5(10mmol)、吡咯烷-1-磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅵ-14.32g，收率90.4%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.21-1.27(m,2H,A-H),1.40-1.51(m,3H,A-H),1.90-2.00(m,4H,A-H),2.08-2.11(m,4H,A-H),2.19-2.21(m,2H,A-H),3.17-3.19(m,1H,A-H),3.21(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.31-3.34(m,4H,A-H),3.48-3.49(m,4H,piperazine-CH2),4.15-4.17(m,4H,piperazine-CH2),7.56(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.68(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.01-8.06(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:478[M+H+]
化合物Ⅵ-1盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-1(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.18g白色固体，收率84.8%。
元素分析：C23H35N5O2S2.HCl（理论值%：C 53.73，H 7.06，N 13.62；实验值%：C 53.65，H 7.17，N 13.51）。
化合物Ⅵ-1甲磺酸盐的制备
以化合物Ⅵ-1(1mmol)和甲磺酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.52g白色固体，收率91%。
元素分析：C23H35N5O2S2.CH4O3S（理论值%：C 50.24，H 6.85，N 12.21；实验值%：C50.48，H 6.56，N 12.02）。
实施例68
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-磺酰胺(Ⅵ-2)的制备
以中间体5(10mmol)、哌啶-1-磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅵ-24.47g，收率91%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.22-1.27(m,2H,A-H),1.42-1.53(m,3H,A-H),1.62-1.70(m,6H,A-H),1.91-2.02(m,4H,A-H),2.21-2.23(m,2H,A-H),3.18-3.20(m,1H,A-H),3.23(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.28-3.30(m,4H,A-H),3.49-3.51(m,4H,piperazine-CH2),4.16-4.19(m,4H,piperazine-CH2),7.57(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.69(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.01-8.05(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:492[M+H+]
化合物Ⅵ-2盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-2(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.34g白色固体，收率88.6%。
元素分析：C24H37N5O2S2.HCl（理论值%：C 54.58，H 7.25，N 13.26；实验值%：C 54.49，H 7.08，N 13.03）。
实施例69
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-磺酰胺(Ⅵ-3)的制备
以中间体5(10mmol)、吗啉-4-磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅵ-34.5g，收率91.3%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.23-1.28(m,2H,A-H),1.44-1.54(m,3H,A-H),1.93-2.03(m,4H,A-H),2.22-2.24(m,2H,A-H),3.14-3.17(m,4H,A-H),3.18-3.20(m,1H,A-H),3.24(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.51-3.52(m,4H,piperazine-CH2),3.82-3.85(m,4H,A-H),4.17-4.19(m,4H,piperazine-CH2),7.58(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.70(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.03-8.09(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:494[M+H+]
化合物Ⅵ-3盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-3(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.46g白色固体，收率92.8%。
元素分析：C23H35N5O3S2.HCl（理论值%：C 52.11，H 6.84，N 13.21；实验值%：C 52.35，H 6.96，N 13.49）。
化合物Ⅵ-3硫酸盐的制备
以化合物Ⅵ-3(1mmol)和5%硫酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.51g白色固体，收率94.3%。
元素分析：C23H35N5O3S2.1/2H2SO4（理论值%：C 50.90，H 6.69，N 12.90；实验值%：C 50.73，H 6.85，N 12.67）。
实施例70
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-磺酰胺(Ⅵ-4)的制备
将化合物5(10mmol)、三乙胺(10mL)和二氯甲烷(120mL)加入到250mL三口瓶中，冰浴冷却下，缓慢滴加4-苄基哌嗪-1-磺酰氯(11mmol)，加毕室温搅拌5h，体系依次以水(150mL×2)、5%碳酸钠溶液(100mL×1)洗涤，蒸干，残余物以95%乙醇重结晶，得4g白色固体，收率69%。
将所得白色固体、0.2g10%Pd/C加入到甲醇(50mL)中，以氮气置换体系空气，再以氢气置换体系内氮气，持续通入氢气，外温60℃条件下，搅拌过夜。过滤，滤饼以热甲醇(30mL)洗涤3次，合并滤液，减压蒸除溶剂，残余物以95%乙醇重结晶，得1.2g白色固体，收率35%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.21-1.26(m,2H,A-H),1.42-1.52(m,3H,A-H),1.91-2.01(m,4H,A-H),2.21-2.23(m,2H,A-H),2.93-2.95(m,4H,A-H),3.13-3.16(m,4H,A-H),3.17-3.19(m,1H,A-H),3.23(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.50-3.51(m,4H,piperazine-CH2),4.16-4.18(m,4H,piperazine-CH2),7.57(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.70(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.03-8.07(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:593[M+H+]
化合物Ⅵ-4盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-4(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.58g白色固体，收率91.2%。
元素分析：C24H38N6O2S2.2HCl（理论值%：C 48.84，H 6.77，N 14.86；实验值%：C48.98，H 6.62，N 15.04）。
实施例71
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺(Ⅵ-5)的制备
以中间体5(10mmol)、4-甲基哌嗪-1-磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅵ-54.66g，收率92.1%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.22-1.27(m,2H,A-H),1.42-1.52(m,3H,A-H),1.91-2.01(m,4H,A-H),2.21-2.23(m,2H,A-H),2.41(s,3H,A-H),2.93-2.95(m,4H,A-H),3.12-3.15(m,4H,A-H),3.17-3.19(m,1H,A-H),3.23(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.50-3.51(m,4H,piperazine-CH2),4.16-4.18(m,4H,piperazine-CH2),7.57(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.70(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.03-8.07(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:507[M+H+]
化合物Ⅵ-5盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-5(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.62g白色固体，收率90.3%。
元素分析：C24H38N6O2S2.2HCl（理论值%：C 49.73，H 6.96，N 14.50；实验值%：C49.87，H 6.69，N 14.63）。
化合物Ⅵ-5甲磺酸盐的制备
以化合物Ⅵ-5(1mmol)和甲磺酸(2mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得0.64g白色固体，收率91.7%。
元素分析：C24H38N6O2S2.2CH4O3S（理论值%：C 44.68，H 6.63，N 12.02；实验值%：C 44.39，H 6.48，N 11.86）。
实施例72
反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-N’,N’-二甲基氨基磺酰胺(Ⅵ-6)的制备
以中间体5(10mmol)、N’,N’-二甲基氨基磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅵ-64.18g，收率92.7%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.21-1.27(m,2H,A-H),1.40-1.51(m,3H,A-H),1.90-2.00(m,4H,A-H),2.19-2.21(m,2H,A-H),2.91(s,6H,A-H),3.17-3.19(m,1H,A-H),3.21(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.48-3.49(m,4H,piperazine-CH2),4.15-4.17(m,4H,piperazine-CH2),7.56(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.68(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.01-8.06(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:452[M+H+]
化合物Ⅵ-6盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-6(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.12g白色固体，收率86.9%。
元素分析：C21H33N5O2S2.HCl（理论值%：C 51.67，H 7.02，N 14.35；实验值%：C 51.52，H 6.87，N 14.16）。
实施例73
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-磺酰胺(Ⅵ-7)的制备
以中间体11(10mmol)、吡咯烷-1-磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅵ-74.54g，收率95.2%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.24-1.30(m,2H,A-H),1.43-1.54(m,3H,A-H),1.94-2.04(m,4H,A-H),2.12-2.15(m,4H,A-H),2.27-2.29(m,2H,A-H),3.25-3.27(m,1H,A-H),3.29(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.39-3.42(m,4H,A-H),3.56-3.57(m,4H,piperazine-CH2),4.23-4.25(m,4H,piperazine-CH2),7.64(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.76(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.09-8.14(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:478[M+H+]
化合物Ⅵ-7盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-7(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.31g白色固体，收率89.9%。
元素分析：C23H35N5O2S2.HCl（理论值%：C 53.73，H 7.06，N 13.62；实验值%：C 53.85，H 7.01，N 13.78）。
化合物Ⅵ-7硫酸盐的制备
以化合物Ⅵ-7(1mmol)和5%硫酸(0.5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.49g白色固体，收率93.5%。
元素分析：C23H35N5O2S2.1/2H2SO4（理论值%：C 52.45，H 6.89，N 13.30；实验值%：C 52.66，H 6.62，N 13.47）。
实施例74
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-磺酰胺(Ⅵ-8)的制备
以中间体11(10mmol)、哌啶-1-磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅵ-84.38g，收率89.2%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.25-1.28(m,2H,A-H),1.44-1.54(m,3H,A-H),1.67-1.75(m,6H,A-H),1.96-2.07(m,4H,A-H),2.26-2.28(m,2H,A-H),3.24-3.26(m,1H,A-H),3.29(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.36-3.38(m,4H,A-H),3.56-3.58(m,4H,piperazine-CH2),4.23-4.26(m,4H,piperazine-CH2),7.70(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.82(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.16-8.21(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:492[M+H+]
化合物Ⅵ-8盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-8(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.29g白色固体，收率86.7%。
元素分析：C24H37N5O2S2.HCl（理论值%：C 54.58，H 7.25，N 13.26；实验值%：C 54.69，H 7.32，N 13.45）。
实施例75
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-磺酰胺(Ⅵ-9)的制备
以中间体11(10mmol)、吗啉-4-磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅵ-94.41g，收率89.5%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.33-1.37(m,2H,A-H),1.53-1.62(m,3H,A-H),2.02-2.12(m,4H,A-H),2.31-2.34(m,2H,A-H),3.24-3.27(m,4H,A-H),3.28-3.31(m,1H,A-H),3.33(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.60-3.61(m,4H,piperazine-CH2),3.90-3.93(m,4H,A-H),4.26-4.28(m,4H,piperazine-CH2),7.66(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.78(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.11-8.17(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:494[M+H+]
化合物Ⅵ-9盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-9(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.48g白色固体，收率93.6%。
元素分析：C23H35N5O3S2.HCl（理论值%：C 52.11，H 6.84，N 13.21；实验值%：C 52.02，H 6.71，N 13.09）。
化合物Ⅵ-9甲磺酸盐的制备
以化合物Ⅵ-9(1mmol)和甲磺酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.53g白色固体，收率90%。
元素分析：C23H35N5O3S2.CH4O3S（理论值%：C 48.87，H 6.67，N 11.87；实验值%：C49.10，H 6.55，N 11.64）。
实施例76
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-磺酰胺(Ⅵ-10)的制备
以中间体11(10mmol)、4-苄基哌嗪-1-磺酰氯(11mmol)为原料，按照化合物Ⅵ-4的制备方法，制备顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-苄基哌嗪-1-磺酰胺4.2g，并以10%Pd/C(0.21g)氢化脱苄，得目标化合物Ⅵ-101.6g，两步总收率33.9%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.30-1.35(m,2H,A-H),1.48-1.60(m,3H,A-H),2.01-2.11(m,4H,A-H),2.29-2.32(m,2H,A-H),3.02-3.04(m,4H,A-H),3.22-3.25(m,4H,A-H),3.26-3.28(m,1H,A-H),3.32(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.59-3.60(m,4H,piperazine-CH2),4.25-4.27(m,4H,piperazine-CH2),7.65(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.78(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.13-8.16(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:593[M+H+]
化合物Ⅵ-10盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-10(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.51g白色固体，收率88.7%。
元素分析：C24H38N6O2S2.2HCl（理论值%：C 48.84，H 6.77，N 14.86；实验值%：C48.75，H 6.92，N 14.61）。
实施例77
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺(Ⅵ-11)的制备
以中间体11(10mmol)、4-甲基哌嗪-1-磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅵ-114.49g，收率88.7%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.31-1.36(m,2H,A-H),1.50-1.61(m,3H,A-H),1.99-2.10(m,4H,A-H),2.28-2.31(m,2H,A-H),2.47(s,3H,A-H),2.99-2.03(m,4H,A-H),3.21-3.24(m,4H,A-H),3.25-3.27(m,1H,A-H),3.31(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.56-3.57(m,4H,piperazine-CH2),4.22-4.24(m,4H,piperazine-CH2),7.63(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.76(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.10-8.14(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:507[M+H+]
化合物Ⅵ-11盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-11(5mmol)和5%盐酸(10mmol)为起始原料，采用化合物I-5盐酸盐的合成方法，得2.57g白色固体，收率88.6%。
元素分析：C24H38N6O2S2.2HCl（理论值%：C 49.73，H 6.96，N 14.50；实验值%：C49.61，H 6.70，N 14.38）。
实施例78
顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-N’,N’-二甲基氨基磺酰胺(Ⅵ-12)的制备
以中间体11(10mmol)、N’,N’-二甲基氨基磺酰氯(12mmol)为原料，按照化合物I-1的制备方法，得目标化合物Ⅵ-124.22g，收率93.6%。
1H NMR(DMSO-d6,δ:ppm):1.26-1.32(m,2H,A-H),1.45-1.56(m,3H,A-H),1.96-2.07(m,4H,A-H),2.24-2.27(m,2H,A-H),2.95(s,6H,A-H),3.21-3.23(m,1H,A-H),3.25(t,2H,J=7.6Hz,N-CH2),3.53-3.54(m,4H,piperazine-CH2),4.21-4.23(m,4H,piperazine-CH2),7.62(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.74(d,1H,J=7.4Hz,Ar-H),8.07-8.12(m,2H,Ar-H).
ESI-MS:452[M+H+]
化合物Ⅵ-12盐酸盐的制备
以化合物Ⅵ-12(5mmol)和5%盐酸(5mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得2.29g 白色固体，收率93.9%。
元素分析：C21H33N5O2S2.HCl（理论值%：C 51.67，H 7.02，N 14.35；实验值%：C 51.84，H 6.91，N 14.53）。
化合物Ⅵ-12甲磺酸盐的制备
以化合物Ⅵ-12(1mmol)和甲磺酸(1mmol)为起始原料，采用化合物I-1盐酸盐的合成方法，得0.51g 色固体，收率93.5%。
元素分析：C21H33N5O2S2.CH4O3S（理论值%：C 48.24，H 6.81，N 12.79；实验值%：C48.43，H 6.58，N 12.92）。
实施例79
1、片剂：本发明的化合物 25mg
蔗糖 155mg
玉米淀粉 65mg
硬脂酸镁 5mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水润湿，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重250mg，活性成分含量为25mg。
实施例80
2、针剂：本发明的化合物 10mg
注射用水 90mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为1mg/瓶。
实施例81
多巴胺D2受体结合试验
1、实验材料：
①、D2受体细胞转染：
本实验用含有D2受体蛋白基因的质粒载体转染HEK293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性配基结合实验，最终获得能稳定表达D2受体蛋白的稳定细胞株。
②、受体结合实验材料：
同位素配基[3H]Spiperone(113.0Ci/mmol)；购自Sigma公司；(+)spiperone，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
2、实验方法：
①、细胞：
用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培液，收胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(pH=7.5)重悬。
②、受体竞争结合实验：
将待测化合物与放射性配基各20μL及160μL受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10μmol/L，30℃水浴孵育50min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mMTris-HCl,pH7.5)3mL×3次，用微波5~6min烘干，将滤纸移入0.5mL离心管中，加入500μL脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I%)=总结合管cpm-化合物cpm/总结合管cpm-非特异结合管cpm×100%
化合物每次实验做双复管，进行两次单独实验。
抑制率高于85%的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量（IC50，抑制50%[3H]-Spiperone与D2受体结合所需化合物浓度）。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
Ki=IC50/(1+[L]/KD)（Ki：药物与受体的亲和力，L：待测化合物浓度，KD：放射性配基与受体的亲和力）
结果表明：I-1等化合物对D2受体均有弱亲和力，具体数据见表1和表2。
表1粗筛化合物10umol/L浓度对[3H]Spiperone与D2受体结合的竞争抑制率(%)
表2 I-1等化合物抑制率高于85%的化合物对D2受体亲和力(Ki:nmol)
实施例82
多巴胺D3受体结合试验
实验方法参照Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics2010,333(1):328进行。结果表明：I-1等化合物对D3受体均有强亲和力，与阳性药RGH-188相当，结合实施例11的结果，本系列化合物具有良好的D3/D2受体选择性，具体数据见表3和表4。
表3粗筛化合物10umol/L浓度对[3H]-Spiperone与D3受体结合的竞争抑制率(%)
表4抑制率高于95%的化合物对D3受体亲和力(Ki:nmol)
实施例83
5-HT1a受体结合试验
1、实验材料：
5-HT1a受体同位素配基[3H].8-OH-DPAT(购自PE公司)，(+)5-hydroxytrptamine(购自Sigma公司)，GF/B玻璃纤维滤纸（购自Whatman公司），脂溶性闪烁液：PPO，POPOP（购自上海试剂一厂），甲苯（购自国药集团化学试剂有限公司），Tris进口分装。
细胞：用基因重组稳定表达5-HT1A受体的HEK-293细胞，用DMEM+10%血清的细胞培养液培养3-5后，用PBS收细胞，将细胞用-4度3000转离心10分钟后弃上清液，收胞体，存于-80度冰箱保存。实验时用D1Binding Buffer(pH7.4)重悬。
2、实验方法：
粗筛测定每个化合物10umol/L浓度对[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合的竞争抑制率；
抑制率高于95%的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量（IC50，抑制50%[3H]8-OH-DPAT与5-HT1a受体结合所需化合物浓度）。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
以上反应管混匀后，转移至30度水浴（1小时），取出立即置于冰浴中，用Harvest抽滤（冰冷的Tris淋洗液抽5次），滤膜用中火8分钟烘干，移入0.5mL离心管中，加闪烁液，静置30分钟后测数据。
I%=（总结合CPM-待测物CPM）/（总结合CPM-非特异CPM）×100%
Ki=IC50/(1+[L]/KD)（Ki：药物与受体的亲和力，L：待测化合物浓度，KD：放射性配基与受体的亲和力）
结果表明：I-1等化合物对5-HT1A受体均有强亲和力，与阳性药相当，具体数据见表5和表6。
表5粗筛化合物10umol/L浓度对[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合的竞争抑制率(%)
表6抑制率高于95%的化合物对5-HT1A受体亲和力(Ki:nmol)
上述体外受体结合实验表明：I-1等化合物对5-HT1A和D3受体具有强亲和力(Ki<10nmol)，与RGH-188相当，对D2受体几乎没有亲和力，多数化合物对D3/D2的选择性超过1000倍，远优于RGH-188（选择性为10倍），提示该系列化合物的副作用可能低于RGH-188。
优选化合物对三个受体亲和力的结果总结见表7。
表7I-1等化合物及RGH-188对D2、D3、5-HT1a受体亲和力(Ki:nmol)
实施例84
化合物体内抗精神分裂活性试验
1、阿扑吗啡模型：
(1)、阿扑吗啡诱导小鼠精神分裂症实验模型建立
近交系C57BL/6小鼠108只，雌雄各半，按体重均衡随机分为8组：空白对照组，模型对照组，权利要求所述化合物梯度剂量组（0.50、0.35、0.25、0.18、0.12mg·kg-1）和利培酮组（1.00mg·kg-1）、阿立哌唑组（0.50mg/Kg），灌胃给药。模型对照组灌胃给予相同体积的溶剂。给予受试药后30分钟，用浓度为10.0mg·kg-1的阿扑吗啡溶液（溶于0.1%的抗坏血酸中），按10.0ml·kg-1小鼠体重进行腹腔注射诱导建立小鼠精神分裂症实验模型。
(2)、刻板行为学观察
小鼠给予阿扑吗啡后，分别观察记录第6-10、11-15、16-20、21-25、26-30、31-35、36-40、41-45、46-50、51-55、56-60分钟时的前30秒内小鼠是否出现竖尾和爬壁等刻板行为，并按以下标准进行评分：0分，在30秒内无上述行为出现（t<1秒）；1分，在30秒内出现不连续的中度的上述行为（1秒<t<3秒）；2分，在30秒内出现连续的强的上述行为（t﹥3秒）。计算60分钟内小鼠出现竖尾和爬壁等刻板行为的总分。ED50计算按照公式：
作回归方程，计算得到。
(3)、统计方法
全部数据以表示，用SPSS17.0软件统计包处理，进行两个样本均数比较的t检验及单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
(4)、实验结果
具体结果见表8~表10。
表8化合物I-1单次口服给药对阿扑吗啡诱导的小鼠精神分裂症模型总刻板运动的影响
与空白对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较：#P<0.05，##P<0.01
表9化合物I-1～I-4单次口服给药对阿扑吗啡诱导的小鼠精神分裂症模型总刻板运动的抑制（ED50）
表9
采用同样的方法，经过对给药计量的合理设定，测得其它系列代表化合物在该模型下对小鼠刻板运动的抑制情况。
表10其它系列代表化合物在该模型下的ED50值
本试验结果表明：
①、与阴性对照组小鼠相比，阿扑吗啡造模组刻板运动分数明显增加，说明阿扑吗啡能造成小鼠精神分裂症。
②、与模型组相比，RGH-188、权利要求中所述化合物均能明显减少小鼠的刻板运动数，由于阿扑吗啡诱导的刻板运动模型与精神分裂症阳性症状密切相关，说明该系列化合物有较强的抗精神分裂症阳性症状作用。
③、化合物I-1在0.5mg/Kg剂量下对该模型的抑制率优于RGH-188在1mg/Kg剂量下的抑制率，表明I-1的体内活性优于RGH-188。
2、MK-801模型：
(1)、MK-801诱导小鼠精神分裂症实验模型建立
近交系C57BL/6小鼠108只，雌雄各半，按性别和体重均衡随机分为9组：空白对照组，模型对照组，阿立哌唑组（0.3mg/Kg）、利培酮阳性对照组（0.3mg/kg）、权利要求所述所述化合物梯度剂量组（0.07、0.10、0.14、0.20、0.28mg/kg）。每只动物于实验前一天放入隔音箱适应30min，第二天给予受试物后30分钟，用浓度为0.04mg/mL的MK-801溶液，按10.0mL/kg小鼠体重进行腹腔注射诱导建立小鼠精神分裂症实验模型，空白对照组和模型对照组腹腔注射同体积受试物溶媒。
(2)、旷场跑动行为学观察
小鼠给予MK-801后，立即放入隔音箱，观察记录60分钟内小鼠自主活动的总路程。
改善率=（模型对照组活动总路程给药组活动总路程）/（模型对照组活动总路程）*100%
ED50根据上述公式，作回归方程，计算得到。
(3)、统计方法
全部数据以
表示，用SPSS17.0软件统计包处理，进行两个样本均数比较的t检验及单因素方差分析，以P<0.05为显著性差异。
(4)、实验结果
具体结果见表11～表13。
表11单次口服给予I-1对MK-801诱导小鼠精神分裂症模型旷场运动总路程的影响
与正常对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较：#P<0.05，##P<0.01
表12
表12化合物I-1～I-4单次口服给药对MK-801诱导小鼠精神分裂症模型旷场运动总路程的影响(ED50)。
采用同样的方法，经过对给药计量的合理设定，测得其它系列代表化合物在该模型下对小鼠旷场运动的影响。
表13其它系列代表化合物在该模型下的ED50值
本试验结果表明：
①、与阴性对照组小鼠相比，MK-801造模组旷场运动距离明显增加，说明MK-801能造成小鼠精神分裂症。
②、与模型组相比，RGH-188组、权利要求中所述化合物均能明显减少小鼠的旷场运动距离，由于MK-801诱导的旷场运动模型与精神分裂症阴性症状密切相关，说明该系列化合物有较强的抗精神分裂症阴性症状作用。
③、化合物I-1在0.2mg/Kg剂量下的活性与RGH-188在0.4mg/Kg下的活性相当，说明该模型下I-1的活性优于RGH-188。
实施例85
化合物I-1～I-4的急性毒性研究
(1)、研究目的
本试验的目的是评价ICR小鼠口服给予RGH-188、I-1等化合物，观察其口服给予后动物出现的毒性征状和死亡情况，用Bliss法统计，比较其急性毒性。
(2)、实验方案
①、溶媒配制：称取适量吐温-80，用去离子水稀释至浓度为5％(g/v)吐温-80。
②、给药制剂：分别称取所需的供试品，用5％吐温80溶液配制成浓度为0.94、1.88、3.75、7.5、15、30、60mg/mL（分别相当于18.75、37.5、75、150、300、600、1200mg/kg）混悬液。
③、给药途径：供试品及溶媒对照组（0.5％吐温-80）的给药途径均为口服。
一般征状观察：给药当天于第一次给药后约10分钟、0.5、2、4、6小时分别观察1次；观察期第2～6天，每天观察2次，上、下午各1次。观察内容包括但不限制于：一般状况、行为活动、步态姿势、眼、口、鼻、胃肠道、皮肤被毛、泌尿生殖道。
(3)、实验结果见表14
表14化合物I-1～I-4及阳性对照药单次口服给药急性毒性实验结果
结果表明：上述受试物中I-2、I-3、I-4的LD50均大于1200mg/kg，急性毒性远远低于RGH-188(75.3mg/kg)，I-1的LD50值为950mg/Kg，该化合物的急性毒性为RGH-188的1/10，表明该类化合物安全性良好。
实施例86
化合物Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅱ-7、Ⅱ-9的急性毒性研究
(1)、采用实施例81的方法研究化合物Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅱ-7、Ⅱ-9的急性毒性。
(2)、实验结果见表15
表15化合物Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅱ-7、Ⅱ-9及阳性对照药单次口服给药急性毒性实验结果
结果表明：上述受试物中Ⅱ-1的LD50均大于1200mg/kg，急性毒性远远低于RGH-188(75.3mg/kg)，Ⅱ-3、Ⅱ-7、Ⅱ-9的LD50值分别为1050mg/Kg、800mg/Kg、950mg/Kg急性毒性为RGH-188的1/14、1/11、1/13，表明该类化合物安全性良好。
实施例87
化合物Ⅲ-1、Ⅲ-3、Ⅲ-8的急性毒性研究
(1)、采用实施例81的方法研究化合物Ⅲ-1、Ⅲ-3、Ⅲ-8的急性毒性。
(2)、实验结果见表16
表16化合物Ⅲ-1、Ⅲ-3、Ⅲ-8及阳性对照药单次口服给药急性毒性实验结果
结果表明：上述受试物中Ⅲ-3的LD50均大于1200mg/kg，急性毒性远远低于RGH-188(75.3mg/kg)，Ⅲ-1、Ⅲ-8的LD50值分别为600mg/Kg、200mg/Kg，急性毒性为RGH-188的1/8、1/3，表明该类化合物安全性良好。
实施例88
化合物Ⅳ-1、Ⅳ-2、Ⅳ-7的急性毒性研究
(1)、采用实施例81的方法研究化合物Ⅳ-1、Ⅳ-2、Ⅳ-7的急性毒性。
(2)、实验结果见表17
表17化合物Ⅳ-1、Ⅳ-2、Ⅳ-7及阳性对照药单次口服给药急性毒性实验结果
结果表明：上述受试物中Ⅳ-2、Ⅳ-7的LD50均大于1200mg/kg，急性毒性远远低于RGH-188(75.3mg/kg)，Ⅳ-1的LD50值分别为750mg/Kg，急性毒性为RGH-188的1/10，表明该类化合物安全性良好。
实施例89
化合物Ⅴ-2、Ⅴ-5、Ⅴ-9的急性毒性研究
(1)、采用实施例81的方法研究化合物Ⅴ-2、Ⅴ-5、Ⅴ-9的急性毒性。
(2)、实验结果见表18
表18化合物Ⅴ-2、Ⅴ-5、Ⅴ-9及阳性对照药单次口服给药急性毒性实验结果
结果表明：上述受试物中Ⅴ-2、Ⅴ-5、Ⅴ-9的LD50值分别为550mg/Kg、800mg/Kg、450mg/Kg，急性毒性为RGH-188的1/7、1/12、1/6，表明该类化合物安全性良好。
实施例90
化合物Ⅵ-6、Ⅵ-10、Ⅵ-12的急性毒性研究
(1)、采用实施例81的方法研究化合物Ⅵ-6、Ⅵ-10、Ⅵ-12的急性毒性。
(2)、实验结果见表19
表19化合物Ⅵ-6、Ⅵ-10、Ⅵ-12及阳性对照药单次口服给药急性毒性实验结果
结果表明：上述受试物中Ⅵ-12的LD50均大于1200mg/kg，急性毒性远远低于RGH-188(75.3mg/kg)，Ⅵ-6、Ⅵ-10的LD50值分别为900mg/Kg、650mg/Kg，急性毒性为RGH-188的1/12、1/9，表明该类化合物安全性良好。
实施例91
化合物I-1～I-4的细菌回复突变试验
(1)、试验目的
用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验研究I-1、RGH-188等化合物是否引起基因突变，以评价其潜在的致突变性。
(2)、配制方法
临用前准确称取0.0304g的供试品，在无菌、超声的条件下使其完全溶解在一定容量的溶剂DMSO中，配制成23077.0μg/mL的最高浓度的溶液，再按1:2(v/v)的比例稀释成7692.0、2564.0、855.0、285.0、95.0、32.0、11.0及4.0μg/mL共9个浓度的溶液。
(3)、阴性对照物DMSO
(4)、阳性对照物
(5)、试验菌株
鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株TA98及TA100，购自MolTox公司，批号分别为4367D及4370D。
(6)、代谢活化系统
代谢活化系统(S9)购自MolTox公司，规格为2mL/瓶，批号为2548，蛋白含量为38.5mg/mL，是经多氯联苯(Aroclor 1254)以500mg/kg诱导的SD雄性大鼠的肝匀浆。
临用前S9与辅酶Ⅱ、葡萄糖-6-磷酸等组成肝微粒体酶系（S9混合液）。
(7)、正式试验
正式试验由有或无代谢活化系统两组平行实验组成。采用标准平皿掺入法，将500μL含有0.6％琼脂、0.5％NaCl、0.5mM生物素和0.5mM组氨酸的融溶的顶层培养基与下列物质混合：
20μL供试品溶液（或阴/阳性对照物）
25μL过夜培养菌液
100μL S9混合液或0.2M磷酸钠缓冲液(pH=7.4)
将混合物摇匀后平铺在预先制备好的V-B底层培养基上，室温凝固，置37℃培养箱倒置培养72小时后观察结果。正式试验中每个菌株均设阴性及阳性对照组，各组均平行培养2孔/组。
(8)、实验结果
化合物I-1～I-4及RGH-188所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，所有受试化合物Ames试验阴性。
实施例92
化合物Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅱ-7、Ⅱ-9、Ⅲ-1、Ⅲ-3、Ⅲ-8、Ⅳ-1、Ⅳ-2、Ⅳ-7、Ⅴ-2、Ⅴ-5、Ⅴ-9、Ⅵ-6、Ⅵ-10、Ⅵ-12的细菌回复突变试验
(1)、采用实施例87的方法进行化合物Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅱ-7、Ⅱ-9、Ⅲ-1、Ⅲ-3、Ⅲ-8、Ⅳ-1、Ⅳ-2、Ⅳ-7、Ⅴ-2、Ⅴ-5、Ⅴ-9、Ⅵ-6、Ⅵ-10、Ⅵ-12的细菌回复突变实验
(2)、实验结果
化合物Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅱ-7、Ⅱ-9、Ⅲ-1、Ⅲ-3、Ⅲ-8、Ⅳ-1、Ⅳ-2、Ⅳ-7、Ⅴ-2、Ⅴ-5、Ⅴ-9、Ⅵ-6、Ⅵ-10、Ⅵ-12及RGH-188所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，所有受试化合物Ames试验阴性。
Claims (17)
1.环己烷胺类化合物，其特征在于，为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、水合物或盐：
其中：
R为
R1，R2，R3分别代表氢、三氟甲基、C1~C4的烷基及取代烷基、C3~C6的环烷基及取代环烷基、C5~C7的杂环烷基及取代杂环烷基、苯基及取代苯基、吡啶基及取代吡啶基或卤素；
R4和R5独立地代表氢、C1~C4的烷基及取代烷基、C3~C6的环烷基及取代环烷基、C5~C7的杂环烷基及取代杂环烷基、R4和R5与相邻氮原子形成的吡咯烷环、未被取代或被取代的哌嗪、吗啉或未被取代或被取代的哌啶；
R6和R7独立地代表氢、C1~C4的烷基及取代烷基、C3~C6的环烷基及取代环烷基、C5~C7的杂环烷基及取代杂环烷基、R4和R5与相邻氮原子形成的吡咯烷环、未被取代或被取代的哌嗪、吗啉或未被取代或被取代的哌啶；
R8和R9独立地代表氢、C1~C4的烷基及取代烷基、C3~C6的环烷基及取代环烷基、C5~C7的杂环烷基及取代杂环烷基、R4和R5与相邻氮原子形成的吡咯烷环、未被取代或被取代的哌嗪、吗啉或未被取代或被取代的哌啶。
2.根据权利要求1所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的C1~C4的烷基可被1~3个氟原子取代。
3.根据权利要求1所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的取代环烷基上的取代基包括氟原子或C1~C2的烷基。
4.根据权利要求1所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的C5~C7的杂环烷基包括O、S、N杂环。
5.根据权利要求1所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的C5~C7的取代杂环烷基上的取代基包括氟原子或C1~C2的烷基。
6.根据权利要求1所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的取代苯基包括卤素、C1-C4烷氧基、氨基或C1~C2的烷基取代的苯基。
7.根据权利要求1所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的取代吡啶包括卤素、C1-C4烷氧基、氨基或C1~C3的烷基取代的吡啶。
8.根据权利要求1所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的取代的哌嗪包括氟原子或C1~C2的烷基取代的哌嗪。
9.根据权利要求1所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的取代的哌啶包括氟原子或C1~C2的烷基取代的哌啶。
10.根据权利要求3所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的C5~C7的杂环烷基包括O、S、N杂环。
11.根据权利要求4所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的C5~C7的取代杂环烷基上的取代基包括氟原子或C1~C2的烷基。
12.根据权利要求1所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的水合物包括含0.5~3分子的水合物。
13.根据权利要求1所述的环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐。
14.环己烷胺类化合物，其特征在于，所述的化合物为如下化合物或其几何异构体、游离碱、水合物或盐：
I-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)正戊酰胺、
I-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺、
I-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基甲酰胺、
I-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-甲酰胺、
I-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯甲酰胺、
I-7反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)烟酰胺、
I-8顺式-N-4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基乙酰胺、
I-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)正戊酰胺、
I-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺、
I-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基甲酰胺、
I-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-甲酰胺、
I-13顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯甲酰胺、
I-14顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)烟酰胺、
Ⅱ-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代乙酰胺、
Ⅱ-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代正戊酰胺、
Ⅱ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2,2,2-三氟硫代乙酰胺、
Ⅱ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基硫代甲酰胺、
Ⅱ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-3-硫代甲酰胺、
Ⅱ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯基硫代甲酰胺、
Ⅱ-7顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代乙酰胺、
Ⅱ-8顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)硫代正戊酰胺、
Ⅱ-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-2,2,2-三氟硫代乙酰胺、
Ⅱ-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基硫代甲酰胺、
Ⅱ-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-3-硫代甲酰胺、
Ⅱ-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯基硫代甲酰胺、
Ⅱ-13反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-硫代甲酰胺、
Ⅱ-14顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-硫代甲酰胺、
Ⅲ-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)甲磺酰胺、
Ⅲ-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)丁基-1-磺酰胺、
Ⅲ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺、
Ⅲ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基磺酰胺、
Ⅲ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-磺酰胺、
Ⅲ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯磺酰胺、
Ⅲ-7反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-磺酰胺、
Ⅲ-8顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)甲磺酰胺、
Ⅲ-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)丁基-1-磺酰胺、
Ⅲ-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺、
Ⅲ-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)环己基磺酰胺、
Ⅲ-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡啶-3-磺酰胺、
Ⅲ-13顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)苯磺酰胺、
Ⅲ-14顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-4-磺酰胺、
Ⅲ-15反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺、
Ⅲ-16顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺、
Ⅳ-1反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基脲、
Ⅳ-2反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、
Ⅳ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺、
Ⅳ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-甲酰胺、
Ⅳ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-甲酰胺、
Ⅳ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-甲酰胺、
Ⅳ-7顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基脲、
Ⅳ-8顺式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基脲、
Ⅳ-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺、
Ⅳ-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-甲酰胺、
Ⅳ-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-甲酰胺、
Ⅳ-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-甲酰胺、
Ⅴ-1反式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基硫脲、
Ⅴ-2反式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基硫脲、
Ⅴ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-硫代甲酰胺、
Ⅴ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-硫代甲酰胺、
Ⅴ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-硫代甲酰胺、
Ⅴ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-硫代甲酰胺、
Ⅴ-7顺式-1-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-3-甲基硫脲、
Ⅴ-8顺式-3-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-1,1-二甲基硫脲、
Ⅴ-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-硫代甲酰胺、
Ⅴ-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-硫代甲酰胺、
Ⅴ-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-硫代甲酰胺、
Ⅴ-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-硫代甲酰胺、
Ⅵ-1反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-磺酰胺、
Ⅵ-2反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-磺酰胺、
Ⅵ-3反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-磺酰胺、
Ⅵ-4反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-磺酰胺、
Ⅵ-5反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺、
Ⅵ-6反式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-N’,N’-二甲基氨基磺酰胺、
Ⅵ-7顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吡咯烷-1-磺酰胺、
Ⅵ-8顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌啶-1-磺酰胺、
Ⅵ-9顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)吗啉-4-磺酰胺、
Ⅵ-10顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)哌嗪-1-磺酰胺、
Ⅵ-11顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺或
Ⅵ-12顺式-N-(4-(2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)环己基)-N’,N’-二甲基氨基磺酰胺。
15.一种组合物，所述组合物包括治疗有效量的权利要求1～14任一项所述的环己烷胺类化合物和医学上可接受的载体。
16.权利要求1～14任一项所述的环己烷胺类化合物在制备治疗神经精神类疾病药物中的应用。
17.根据要求16所述的应用，其特征在于，所述神经精神类疾病包括精神分裂症、抑郁症、神经性疼痛、躁狂症、焦虑症或帕金森氏病。
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