CN110872269A - 一种环己烷衍生物的盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种如式I所示化合物环己烷衍生物N′‑[反式‑4‑[2‑[7‑(苯并[b]噻吩)‑7‑哌嗪基]乙基]环己基]‑N，N‑二甲基脲的马来酸盐及其晶型。该晶型引湿性低，稳定性好，便于长期存储和运输；体内实验还证明，其半衰期长，生物利用度高、个体差异性小。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于治疗精神领域疾病的环己烷衍生物的盐及其制备方法。
背景技术
本发明人曾在CN106518841A中披露了如式I结构式的化合物1，其化学名称为N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲，式I结构式表示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲具有D2/D3拮抗剂作用和5-羟色胺吸收抑制作用以及抗精神分裂作用，特别是其D3/D2受体选择性很高，副作用小
为了提高该化合物在制剂过程以及储存过程中的稳定性，以及改善该化合物的药动学性质，亟待一种更优的化合物形式，如式I化合物的盐。
发明内容
基于现有式I化合物，发明人经过深入研究，开发出以下式I化合物的如下盐，其提高了化合物I的稳定性，降低其引湿性，体内实验证明在体内半衰期较长，体内生物利用度较高，体内个体差异很小。具体而言，本发明提供了如下技术方案。
本发明提供了一种如式I所示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基] 乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的盐，所述盐包含阴离子，所述阴离子为马来酸盐
在一个实施例中，本发明的马来酸盐中，式I化合物和阴离子的化学计量为1:1。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐中，所述式I化合物的马来酸盐的化学式为式II 所示
在一个实施例中，本发明的马来酸盐中，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在11.804°±0.2°、12.703°±0.2°、13.493°±0.2°、14.495°±0.2°、15.096°±0.2°、17.108°±0.2°、19.104°±0.2°、19.655°±0.2°、20.023°±0.2°、21.611°±0.2°和 24.088°±0.2°处存在衍射峰；优选地，至少在11.804°±0.02°、12.703°±0.02°、13.493°±0.02°、 14.495°±0.02°、15.096°±0.02°、17.108°±0.02°、19.104°±0.02°、19.655°±0.02°、20.023°±0.02°、 21.611°±0.02°和24.088°±0.02°处存在衍射峰。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐还在2θ值为7.246°±0.2°、17.567°±0.2°、18.794°±0.2°、20.395°±0.2°、21.030°±0.2°、22.496°±0.2°、24.867°±0.2°和26.412°±0.2°处存在衍射峰；优选地，还在2θ值为7.246°±0.02°、17.567°±0.02°、18.794°±0.02°、20.395°±0.02°、 21.030°±0.02°、22.496°±0.02°、24.867°±0.02°和26.412°±0.02°处存在衍射峰。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐还在2θ值为在11.045°±0.2°、22.997°±0.2°、 25.336°±0.2°、27.786°±0.2°、28.292°±0.2°、28.914°±0.2°、29.804°±0.2°、30.770°±0.2°、 31.628°±0.2°和33.952°±0.2°处存在衍射峰；优选地，还在2θ值为在11.045°±0.02°、 22.997°±0.02°、25.336°±0.02°、27.786°±0.02°、28.292°±0.02°、28.914°±0.02°、29.804°±0.02°、 30.770°±0.02°、31.628°±0.02°和33.952°±0.02°处存在衍射峰。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐的XRPD图谱如图5A所示。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐的DSC分析中，在191.8℃处具有吸热峰。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐的DSC图谱如图5B所示。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐在TGA分析中，在150℃处失重达0.41％。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐的TGA图谱如图5C所示。
本发明还提供了一种制备上述式I化合物的马来酸盐的方法，包括如下步骤：式I化合物与马来酸在有机溶剂中反应，即得式I所示化合物的马来酸盐。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐中，所述式I化合物和马来酸的反应摩尔比为1： 1～1：2；优选地，摩尔比为1：1～1：1.1。
在一个实施例中，所述有机溶剂选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯或者它们两种以上的混合物。
本发明还提供了一种用于治疗或改善精神分裂、精神紊乱、精神障碍、精神错乱、情绪紊乱、双相类精神障碍、抑郁症、恐惧症、强制性障碍、焦虑症或认知障碍疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括上述马来酸盐和药用辅料。
本发明的式I化合物的马来酸盐其结晶度高、TGA失重小、DSC吸热信号较高且唯一；而且其引湿性低，稳定性好，便于长期存储和运输，从而降低其生产成本；并且经体内实验证明生物利用度高、半衰期较长，是式I化合物的理想盐基。
附图说明
图1为本发明的一个实施例中式I化合物的游离碱的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图2A为本发明的一个实施例中式I化合物的盐酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图2B为本发明的一个实施例中式I化合物的盐酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。
图2C为本发明的一个实施例中式I化合物的盐酸盐的热重分析图(TGA图)。
图3A为本发明的一个实施例中式I化合物的硫酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图3B为本发明的一个实施例中式I化合物的硫酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。
图3C为本发明的一个实施例中式I化合物的硫酸盐的热重分析图(TGA图)。
图4A为本发明的一个实施例中式I化合物的磷酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图4B为本发明的一个实施例中式I化合物的磷酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。
图4C为本发明的一个实施例中式I化合物的磷酸盐的热重分析图(TGA图)。
图5A为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图5B为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型A的差示扫描量热法图 (DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。
图5C为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的热重分析图(TGA图)。
图5D为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的1H-NMR图。
图6A为本发明的一个实施例中式I化合物的酒石酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图6B为本发明的一个实施例中式I化合物的酒石酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图7A为本发明的一个实施例中式I化合物的富马酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图7B为本发明的一个实施例中式I化合物的富马酸酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图8A为本发明的一个实施例中式I化合物的柠檬酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图8B为本发明的一个实施例中式I化合物的柠檬酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图9A为本发明的一个实施例中式I化合物的乙醇酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图9B为本发明的一个实施例中式I化合物的乙醇酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图10A为本发明的一个实施例中式I化合物的苹果酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图10B为本发明的一个实施例中式I化合物的苹果酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图11A为本发明的一个实施例中式I化合物的乳酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图11B为本发明的一个实施例中式I化合物的乳酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图12A为本发明的一个实施例中式I化合物的琥珀酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图12B为本发明的一个实施例中式I化合物的琥珀酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图13A为本发明的一个实施例中式I化合物的己二酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图13B为本发明的一个实施例中式I化合物的己二酸酸盐的差示扫描量热法图(DSC 图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图14A为本发明的一个实施例中式I化合物的对甲苯磺酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD 图)。
图14B为本发明的一个实施例中式I化合物的对甲苯磺酸盐的差示扫描量热法图(DSC 图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图15A为本发明的一个实施例中式I化合物的甲磺酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图15B为本发明的一个实施例中式I化合物的甲磺酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图16A为本发明的一个实施例中式I化合物的氢溴酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图16B为本发明的一个实施例中式I化合物的氢溴酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图17A为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型B的X射线粉末衍射图 (XPRD图)。
图17B为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型B的差示扫描量热法图 (DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图17C为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型B加热前后的XRPD图。
图18A大鼠灌胃给予1mg/kg式I化合物后的个体血药浓度-时间曲线图。
图18B大鼠灌胃给予1mg/kg式I化合物硫酸盐后的个体血药浓度-时间曲线图。
图18C大鼠灌胃给予1mg/kg式I化合物盐酸盐后的个体血药浓度-时间曲线图。
图18D大鼠灌胃给予1mg/kg式I化合物磷酸盐后的个体血药浓度-时间曲线图。
图18E大鼠灌胃给予1mg/kg式I化合物马来酸盐后的个体血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本发明的N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的多种盐的晶型的X射线粉末衍射图，表现为衍射峰位置即衍射角2θ(°)、晶面间距d
衍射峰相对强度(I/I0)。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。
术语“实质相同”是指X射线粉末衍射图中至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少99％的峰出现在所给出的示例性X-射线粉末衍射光谱图1中。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
式I化合物的无定型形式按照现有文献比如CN106518841A中实施例5报道的方法制备，并且不局限于此。
X射线粉末衍射：
采用CuKα射线，在PANalytacal生产的X-射线粉末衍射仪上进行X射线粉末衍射分析，测试功率为45kV×40mA，步宽0.02°，扫描范围3～40°(2θ)的θ～2θ连续扫描。
差示扫描量热法(DSC)表征：
采用TA公司Q2000/2500差示扫描量热仪，在保护气体为氮气条件下、升温速度为10℃/min、温度从25℃逐渐上升到设置终点的条件下测定。
热重分析(TGA)：
采用TA公司的Q5000/5500热重分析仪，在保护气体为氮气条件下、升温速度10℃/min、温度从室温逐渐上升到设置终点的条件下测定。
含量检测方法(HPLC)：
色谱条件
溶液配制
稀释剂(空白溶液):乙腈/水＝1/1(V/V)
供试品溶液：精密称取样品5mg置于10ml量瓶中，加2ml甲醇溶解后加稀释剂(空白溶液)定容混匀，即得。
离子色谱仪测试(IC)条件(成盐摩尔比测试)：
实施例1：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物)游离碱晶型A的制备及鉴定
游离碱参照CN106518841A的实施例5的制备。
1-苯并[b]噻吩-4-哌嗪盐酸盐的制备
将7.20g 7-溴苯并[b]噻吩、19.9g哌嗪酐、4.70g叔丁氧基钠、0.32g(R)-(+)-2,2′-双(二苯膦基)-1,1′-二萘(BINAP)、0.63g二钯三(二亚苄基丙酮)和150ml甲苯的混合物在氮气氛围中回流1小时。在反应溶液中倒入150ml水，然后用100ml×3乙酸乙酯萃取，经水洗后，无水硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发(0.01MPa，45℃)。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇:25％氨水＝100:10:1)提纯，获得4.60g黄色油形式的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪。将2ml浓盐酸加入含有4.6g 1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪的甲醇溶液(25ml)中，并将溶剂在减压条件下蒸发(0.01MPa，45℃)。在剩余物中加入乙酸乙酯(50ml)，沉淀结晶经过滤，在15ml 甲醇中回流溶解后冷却至室温(25℃)重结晶，获得无色针状结晶的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐。
反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基-氨基甲酸叔丁酯的制备
将2.54g(10mmol)1-苯并[b]噻吩-4-哌嗪盐酸盐和2.40g(10mmol)反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧碳基)氨基]环己基}-乙醛溶于120ml二氯甲烷中，在室温(25℃±2℃)下加入1.40ml(10mmol)三乙胺缓慢搅拌10分钟，然后逐步加入3.16g(14.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温下继续搅拌反应24小时，反应结束后加入10％碳酸氢钠溶液120ml。反应体系直接萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，最后过滤旋蒸至干，固体用15ml乙酸乙酯回流溶解冷却至室温(25℃±2℃)结晶得到3.70g目标产物。
反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己胺的制备
冰水浴下，将4.43g反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基-氨基甲酸叔丁酯置于反应瓶中，加入80ml饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌反应8小时进行脱保护反应，最后生成白色沉淀，得到标题化合物的盐酸盐3.42g。将上述固体加入50ml二氯甲烷溶液中，50ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌半小时后，分液萃取，有机相浓缩(0.01MPa，40℃)得到目标产物3.30g。
N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的制备
将1.73g反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己氨溶于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺1.40ml，接着加入5.50mmol的N,N-二甲酰基甲酰氯。室温(25℃±2℃)搅拌48小时。反应结束加入50ml水萃取分液，有机相浓缩(0.01MPa，45℃)，用甲醇:二氯甲烷＝1:10 柱层析(400目硅胶型号)收集目标组份，浓缩得到1.89g无定形的目标产物。
游离碱晶型A的制备及鉴定：
将上述无定型产物200mg溶于乙酸乙酯于77℃回流溶清，冷却至室温(20-25℃)搅拌1h，抽滤，重结晶得到晶型形式，命名为式I化合物的游离碱的晶型A，其X射线衍射图(XRPD)示于图1；游离碱晶型A在水中的溶解度约为0.031mg/ml。
实施例2：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的盐酸盐)的制备及鉴定
盐的制备：将来自实施例1的游离碱产物200mg与1.05摩尔比的盐酸在甲苯(toluene) 中室温混旋搅拌3天，并50℃真空干燥3天得到。其为晶型形式，命名为式I化合物的盐酸盐晶型B。
图2A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表1中提供了2θ处相应间距值
的特征峰。
表1盐酸盐晶型B的XRPD衍射峰数据
关于式I化合物的盐酸盐晶型B，在水中的溶解度大于4.6mg/ml；图2B的DSC结果显示样品在278.2℃处有一个吸热峰图；图2C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.49％失重。HPLC/IC测定结果符合1：1化学计量(碱：盐酸)。
实施例3：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的硫酸盐)的制备及鉴定
硫酸盐的制备(a)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温混旋搅拌4天，并50℃真空干燥3天得到，其为晶型形式，命名为式I 化合物的硫酸盐晶型A。
图3A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表2中提供了2θ处相应间距值
的特征峰。
表2硫酸晶型A的XRPD衍射峰数据
关于式I化合物的硫酸盐晶型A，在水中的溶解度大于8.0mg/ml；图3B的DSC结果显示样品在195.1℃处有一个吸热峰；图3C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.43％失重。HPLC/IC测定结果符合1：1化学计量(碱：硫酸)。
硫酸盐的制备(b)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在异丙胺(IPA) 中室温混旋搅拌4天，并50℃真空干燥3天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的硫酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
硫酸盐的制备(c)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在乙腈(ACN)中室温混旋搅拌4天，并50℃真空干燥3天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的硫酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
硫酸盐的制备(d)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在甲苯(Toluene) 中室温混旋搅拌4天，并50℃真空干燥3天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的硫酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
实施例4：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的磷酸盐)的制备及鉴定
磷酸盐的制备(a)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，命名为式I化合物的磷酸盐晶型A。
图4(a)显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表3中提供了2θ处相应间距值
的特征峰。
表3磷酸盐晶型A的XRPD衍射峰数据
关于式I化合物的磷酸盐晶型A，在水中的溶解度大于7.6mg/ml；图4B的DSC结果显示样品在213.9℃处有一个吸热峰；图4C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.7％失重。HPLC/IC测定结果符合1：1化学计量(碱：磷酸)。
磷酸盐的制备(b)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在异丙胺(IPA) 中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
磷酸盐的制备(c)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在丙酮(Acetone)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A 的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
磷酸盐的制备(d)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在乙腈(ACN)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
磷酸盐的制备(e)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在甲苯(Toluene) 中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
实施例5：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的马来酸盐)的制备及鉴定
马来酸盐的制备(a)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在丙酮(Acetone)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，命名为式I化合物的马来酸盐晶型 A。
图5A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表4中提供了2θ处相应间距值
的特征峰。
表4马来酸盐晶型A的XRPD衍射峰数据
关于式I化合物的马来酸盐晶型A，在水中的溶解度大于2.6mg/ml；图5B的DSC结果显示样品在191.8℃处有一个吸热峰；图5C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.41％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：马来酸)，结果见图5D。
马来酸盐的制备(b)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在异丙胺(IPA)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶型A 的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
马来酸盐的制备(c)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
马来酸盐的制备(d)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在乙腈(ACN)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶型A 的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
马来酸盐的制备(e)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在甲苯(Toluene)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶型 A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
对比例1：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的酒石酸盐)的制备及鉴定
酒石酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的酒石酸在丙酮(Acetone) 中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的酒石酸盐晶型A。
关于式I化合物的酒石酸盐晶型A，图6A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图6B 的DSC结果显示样品在169.8℃处有一个吸热峰；图6B的TGA显示样品加热至150℃时样品有5.5％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：酒石酸)。
对比例2：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的富马酸盐)的制备及鉴定
富马酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的富马酸在丙酮(Acetone) 中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的富马酸盐晶型A。
关于式I化合物的酒石酸盐晶型A，图7A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图7B 的DSC结果显示样品在200.3℃处有一个吸热峰；图7B的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.9％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：富马酸)。
对比例3：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的柠檬酸盐)的制备及鉴定
柠檬酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的柠檬酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的柠檬酸盐晶型A。
关于式I化合物的酒石酸盐晶型A，图8A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图8B 的DSC结果显示样品在126.8℃处有一个吸热峰；图8B的TGA显示样品加热至140℃时样品有2.6％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：柠檬酸)。
对比例4：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的乙醇酸盐)的制备及鉴定
乙醇酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的乙醇酸在异丙胺(IPA)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的乙醇酸盐晶型A。
关于式I化合物的乙醇酸盐晶型A，图9A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图9B 的DSC结果显示样品在129.2℃处有一个吸热峰；图9B的TGA显示样品加热至120℃时样品有11.9％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：乙醇酸)。
对比例5：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的苹果酸盐)的制备及鉴定
苹果酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的L-苹果酸在丙酮(Acetone)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的苹果酸盐晶型A。
关于式I化合物的苹果酸盐晶型A，图10A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图10B 的DSC结果显示样品在140.4和155.0℃处有两个吸热峰；图10B的TGA显示样品加热至 140℃时样品有8.8％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：苹果酸)。
对比例6：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的DL-乳酸盐)的制备及鉴定
乳酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的DL-乳酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的苹果酸盐晶型A。
关于式I化合物的苹果酸盐晶型A，图11A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图11B 的DSC结果显示样品在106.9℃处有一个吸热峰；图11B的TGA显示样品加热至100℃时样品有1.7％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：乳酸)。
对比例7：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的琥珀酸盐)的制备及鉴定
琥珀酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的琥珀酸在在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的琥珀酸盐晶型A。
关于式I化合物的琥珀酸盐晶型A，图12A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图12B 的DSC结果显示样品在152.0℃处有一个吸热峰；图12B的TGA显示样品加热至150℃时样品有2.3％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：琥珀酸)。
对比例8：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的-己二酸盐)的制备及鉴定
己二酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的己二酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的己二酸盐晶型A。
关于式I化合物的己二酸盐晶型A，图13A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，图13B 的TGA显示样品加热至150℃时样品有1.0％失重；图13B的DSC结果显示样品在115.0℃处有一个吸热峰。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：己二酸)。
对比例9：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的对甲苯磺酸盐)的制备及鉴定
对甲苯磺酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的对甲苯磺酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A。
关于式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，图14A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图14B的DSC结果显示样品在205.6℃处有一个吸热峰图；14B的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.8％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：对甲苯磺酸)。
对比例10：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的甲磺酸盐)的制备及鉴定
甲磺酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的甲磺酸在异丙胺(IPA)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的甲磺酸盐晶型A。
关于式I化合物的甲磺酸盐晶型A，图15A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图15B 的DSC结果显示样品在211.1℃处有一个吸热峰；图15B的TGA显示样品加热至150℃时样品有3.0％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：甲磺酸)。
对比例11：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的氢溴酸盐)的制备及鉴定
氢溴酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的氢溴酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的氢溴酸盐晶型A。
关于式I化合物的氢溴酸盐晶型A，图16A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图16B 的DSC结果显示样品在249.6℃处有一个吸热峰；图16B的TGA显示样品加热至150℃时样品有1.4％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：氢溴酸)。
对上述盐及晶型的XRPD图、DSC图和TGA图的分析、基于较高的结晶度、较小的TGA失重、较高且唯一的DSC吸热信号结合算的安全等级，可得出，式I化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和马来酸盐较佳。
对比例12：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的马来酸盐)的制备及鉴定
马来酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg由在CHCl3/IPAc(氯仿/乙酸异丙酯) 体系中添加反溶剂得到，其为晶型形式，命名为式I化合物的马来酸盐晶型B。
图17A显示粉末X射线衍射图(XRPD)。
关于式I化合物的马来酸盐晶型A，显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图17B的DSC 结果显示样品在138.8℃和193.6℃处有两个吸热峰图；图17B的TGA显示样品加热至90℃时失重4.7％，继续加热至150℃时样品有17.8％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：马来酸)；并且马来酸晶型B加热至150℃并冷却至室温后，转为晶型A，结果见图17C。
相比马来酸晶型A，晶型B加热后会转晶为晶型A，稳定性不如晶型A。
实施例6引湿性(DVS)实验
动态水分吸附曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上采集。
取实施例及对比例的晶型样品20mg，置于25℃/80％相对湿度的环境中，进行动态水分吸附(DVS)测试，经HPLC测定测试结果如表5所示：
表5
| 盐的类型 | 水分吸附 | 引湿性 | DVS测试后晶型是否变化 |
| 实施例1游离碱 | 0.16％ | 几乎无引湿性 | 否 |
| 实施例2盐酸盐 | 0.21％ | 几乎无引湿性 | 否 |
| 实施例3硫酸盐 | 0.23％ | 略有引湿性 | 否 |
| 实施例4磷酸盐 | 0.61％ | 略有引湿性 | 否 |
| 实施例5马来酸盐 | 0.12 | 几乎无引湿性 | 否 |
上述结果表明：一周之内，盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐的引湿为几乎无引湿性或略有引湿性；相对其他盐类，马来酸盐的吸湿性较低。
实施例7
本试验对式I化合物的游离碱及其四种盐(硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐)在大鼠体内的吸收过程及特点进行了初步研究。在SD大鼠上分别进行了1mg/kg式I化合物及其四种盐(盐形式碱基浓度计算)单次灌胃给药的药动学研究。
实验方法：
SD大鼠分别单次灌胃给予1mg/kg实施例1的游离碱及其四种盐(包括实施例2的盐酸盐、实施例3的硫酸盐。实施例4的磷酸盐以及实施例5的马来酸盐)。每组4只雄性大鼠。测定血浆中式I化合物的浓度，根据浓度-时间曲线计算药动学参数，获得结果见表 6。
表6大鼠灌胃1mg/kg式I化合物游离碱及其四种盐后血浆药代动力学参数 (用非房室模型分析)(Mean±SD，n＝6)
表6可以看出，该马来酸盐半衰期长相对较长，可延长体内作用时间，相对其他盐类，生物利用度较高。
实施例8式I化合物及其盐的体内个体差异性分析
1材料与方法
1.1药品
式I化合物及盐(硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐)，上海京新生物医药有限公司提供。
1.2试验动物
品系：SD大鼠；性别：雄性；体重：约250克；来源：上海杰思捷实验动物有限公司1.3试验方法
1.3.1给药方法
途径：单次灌胃给药；容量：按10mL/kg体重计算
配制：称取适量式I化合物游离碱或盐，先加少量0.5％CMC-Na研磨，加0.5％CMC-Na 至体积。浓度以碱基计。
1.3.2给药与样品采集
SD大鼠20只，分成5组，每组4只。给药前禁食12h，自由饮水。按1mg/kg的剂量分别单次灌胃T2125或盐。于给药前、给药后5min、10min、20min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h眼眶采血约100μL。血液用1％肝素抗凝，8000rpm离心 4min，分离血浆。-40℃保存待测。
1.4血浆样品测定方法
LC-MS/MS法。
1.5数据处理
采用DAS2.0软件的非房室模型计算大鼠给药后的药代动力学参数。
2结果
大鼠单次灌胃给予1mg/kg式化合物或盐后的血药浓度的个体及平均血药浓度-时间曲线分别见表7(a)-(e)以及图18A～图18E；可见相比其他盐类，马来酸盐的个体差异性最小。个体差异小对临床治疗存在重大意义，避免临床应用过程中药效的不稳定性。
表7(a)大鼠灌胃1mg/kg式I化合物后血浆式I化合物浓度(ng/mL)
注：部分36h浓度低于LLOQ(0.1ng/mL)，36h数据均未列入表。
表7(b)大鼠灌胃1mg/kg式I化合物硫酸盐后血浆式I化合物浓度(ng/mL)
注：部分36h浓度低于LLOQ(0.1ng/mL)，36h数据均未列入表。
表7(c)大鼠灌胃1mg/kg式I化合物盐酸盐后血浆式I化合物浓度(ng/mL)
注：部分36h浓度低于LLOQ(0.1ng/mL)，36h数据均未列入表。
表7(d)大鼠灌胃1mg/kg式I化合物磷酸盐后血浆式I化合物浓度(ng/mL)
注：部分36h浓度低于LLOQ(0.1ng/mL)，36h数据均未列入表。
表7(e)大鼠灌胃1mg/kg式I化合物马来酸盐后血浆式I化合物浓度(ng/mL)
注：部分36h浓度低于LLOQ(0.1ng/mL)，36h数据均未列入表。
Claims (10)
1.一种如式I所示的环己烷衍生物N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲的盐，
所述盐包含阴离子，所述阴离子为马来酸盐
2.根据权利要求1所述的盐，式I化合物和阴离子的化学计量为1∶1。
3.根据权利要求1所述的盐，所述式I化合物的马来酸盐的化学式为式II所示
4.根据权利要求1所述的盐，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在11.804°±0.2°、12.703°±0.2°、13.493°±0.2°、14.495°±0.2°、15.096°±0.2°、17.108°±0.2°、19.104°±0.2°、19.655°±0.2°、20.023°±0.2°、21.611°±0.2°和24.088°±0.2°处存在衍射峰。
5.根据权利要求4所述的盐，其还在2θ值为7.246°±0.2°、17.567°±0.2°、18.794°±0.2°、20.395°±0.2°、21.030°±0.2°、22.496°±0.2°、24.867°±0.2°和26.412°±0.2°处存在衍射峰。
6.根据权利要求5所述的盐，其还在2θ值为在11.045°±0.2°、22.997°±0.2°、25.336°±0.2°、27.786°±0.2°、28.292°±0.2°、28.914°±0.2°、29.804°±0.2°、30.770°±0.2°、31.628°±0.2°和33.952°±0.2°处存在衍射峰；优选地，其XRPD图谱如图5A所示。
7.如权利要求1的式I化合物的盐，在DSC分析中，在191.8℃处具有吸热峰；优选地，其DSC图谱如图5B所示；在TGA分析中，在150℃处失重达0.41％；优选地，其TGA图谱如图5C所示。
8.一种制备如权利要求1-7的式I化合物的马来酸盐的方法，包括如下步骤：式I化合物与马来酸在有机溶剂中反应，即得式I所示化合物的马来酸盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，其中，所述式I化合物和马来酸的反应摩尔比为1∶1～1∶2；优选地，摩尔比为1∶1～1∶1.1；所述有机溶剂选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯或者它们两种以上的混合物。
10.一种用于治疗或改善精神分裂、精神紊乱、精神障碍、精神错乱、情绪紊乱、双相类精神障碍、抑郁症、恐惧症、强制性障碍、焦虑症或认知障碍疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-7所述的盐和药用辅料。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999067206A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Astrazeneca Ab | Novel compounds useful in pain management |
| CN1829703A (zh) * | 2003-08-04 | 2006-09-06 | 匈牙利吉瑞大药厂 | 作为d3/d2受体拮抗剂的(硫代)氨基甲酰基－环己烷衍生物 |
| CN103130737A (zh) * | 2011-12-05 | 2013-06-05 | 江苏恒谊药业有限公司 | 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用 |
| CN106518841A (zh) * | 2015-09-15 | 2017-03-22 | 浙江京新药业股份有限公司 | 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999067206A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Astrazeneca Ab | Novel compounds useful in pain management |
| CN1829703A (zh) * | 2003-08-04 | 2006-09-06 | 匈牙利吉瑞大药厂 | 作为d3/d2受体拮抗剂的(硫代)氨基甲酰基－环己烷衍生物 |
| CN103130737A (zh) * | 2011-12-05 | 2013-06-05 | 江苏恒谊药业有限公司 | 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用 |
| CN106518841A (zh) * | 2015-09-15 | 2017-03-22 | 浙江京新药业股份有限公司 | 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用 |
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