JP2021535160A - シクロヘキサン誘導体の塩 - Google Patents
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Abstract
Description
試薬:本発明の実施例で使用される反応物及び触媒はいずれも化学純であり、直接的に使用してもよいし、所望により簡単に精製してもよい。有機溶媒などはいずれも分析用であり、直接的に使用する。全ての試薬は中国医薬(集団)上海化学試薬公司より購入される。
CuKα線を使用し、PANalytacal社の粉末X線回折計で粉末X線回折分析を行った。試験電力は45kV×40mAであり、ステップ幅は0.02°であり、走査範囲は3〜40°(2θ)でθ〜2θ連続測定である。
TA社のQ2000/2500示差走査熱量計を用い、保護ガスが窒素で、加熱速度が10℃/分で、温度が25℃から徐々に設定終点に上昇するという条件で測定した。
TA社のQ5000/5500熱重量分析計を用い、保護ガスが窒素で、加熱速度が10℃/分で、温度が室温から徐々に設定終点に上昇するという条件で測定した。
希釈剤(ブランク溶液):アセトニトリル/水=1/1(V/V)
試料溶液:5mgのサンプルを正確に秤量し、10mLメスフラスコに入れ、2mLのメタノールを加えて溶解した後、希釈剤(ブランク溶液)を加えて定容し、均一に混合させると、完成する。
CN106518841Aの実施例5を参照して遊離塩基を調製した。
窒素雰囲気で7.20gの7−ブロモベンゾ[b]チオフェン、19.9gの無水ピペラジン、4.70gのナトリウムt−ブトキシド、0.32gの(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、0.63gのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムと150mLのトルエンの混合物を1時間還流させた。反応液に150mLの水を入れ、次に酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた(0.01MPa、45℃)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:25%水酸化アンモニウム=100:10:1)で残留物を抽出して、黄色の油状物、1−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン4.60gを得た。4.6gの1−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジンを含むメタノール溶液(25mL)に2mLの濃塩酸を加え、減圧下で溶媒を蒸発させた(0.01MPa、45℃)。残留物に酢酸エチル(50mL)を加え、結晶沈殿物を濾過し、15mLのメタノールにおいて還流して溶解させた後、室温(25℃)に冷却し、再結晶して、無色の針状結晶、1−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−ピペラジン塩酸塩を得た。
2.54g(10mmol)の1−ベンゾ[b]チオフェン−4−ピペラジン塩酸塩及び2.40g(10mmol)のトランス−2−{1−[4−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−アセトアルデヒドを120mLのジクロロメタンに溶解し、室温(25℃±2℃)で1.40mL(10mmol)のトリエチルアミンを加えて10分間ゆっくりと攪拌した後、3.16g(14.8mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少しずつ加え、引き続き室温で攪拌して24時間反応させ、反応終了後、120mLの10%炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。直接的に反応系を抽出し分液して、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、最後に濾過し、液体がなくなるまで回転蒸発し、15mLの酢酸エチルで固体を還流させて溶解し、室温(25℃±2℃)に冷却し結晶化して3.70gの目的物を得た。
氷水浴で、4.43gのトランス−4−[2−[7−(ベンゾ[b]チオフェン)−7−ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル−t−ブチルカルバメートを反応フラスコに入れ、80mLの飽和塩化水素の酢酸エチル溶液を加え、攪拌して8時間脱保護反応を行い、最後に白色沈殿物が生成され、3.42gの表題化合物の塩酸塩を得た。前記固体に50mLのジクロロメタン溶液、50mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて30分間攪拌した後、分液、抽出し、有機相を濃縮(0.01MPa、40℃)して、3.30gの目的物を得た。
1.73gのトランス−4−[2−[7−(ベンゾ[b]チオフェン)−7−ピペラジニル]エチル]シクロヘキシルアミンを50mLのジクロロメタンに溶解し、1.40mLのトリエチルアミン、そして5.50mmolのN,N−ジメチルカルバモイルクロリドを加えた。室温(25℃±2℃)で48時間攪拌した。反応終了後、50mLの水を加えて抽出、分液し、有機相を濃縮(0.01MPa、45℃)し、メタノール:ジクロロメタン=1:10のカラムクロマトグラフィー(400メッシュのシリカゲル)により目的成分を収集し、濃縮して、1.89gのアモルファス形態の目的物を得た。
前記アモルファス形態の生成物200mgを酢酸エチルに溶解し、77℃で還流して清澄化させ、室温(20〜25℃)に冷却して1時間攪拌し、吸引濾過し、再結晶して結晶形態を得た。式Iの化合物の遊離塩基の結晶形Aと命名し、そのX線回折パターン(XRPD)を図1に示し、遊離塩基の結晶形Aの水への溶解度は約0.031mg/mLであった。
塩の調製:トルエン(toluene)で実施例1の遊離塩基生成物200mgとモル比1.05の塩酸を、室温で回転混合して3日間攪拌し、50℃で3日間真空乾燥して得た。結晶形態であり、式Iの化合物の塩酸塩の結晶形Bと命名する。
硫酸塩の調製(a):酢酸エチル(EtOAc)で実施例1の生成物200mgとモル比1.05の硫酸を、室温で回転混合して4日間攪拌し、50℃で3日間真空乾燥して得た。結晶形態であり、式Iの化合物の硫酸塩の結晶形Aと命名する。
リン酸塩の調製(a):酢酸エチル(EtOAc)で実施例1の生成物200mgとモル比1.05のリン酸を、室温で回転混合して5日間攪拌して得た。結晶形態であり、式Iの化合物のリン酸塩の結晶形Aと命名する。
マレイン酸塩の調製(a):アセトン(Acetone)で実施例1の生成物200mgとモル比1.05のマレイン酸を、室温で回転混合して5日間攪拌して得た。結晶形態であり、式Iの化合物のマレイン酸塩の結晶形Aと命名する。
酒石酸塩の調製:アセトン(Acetone)で実施例1の生成物200mgとモル比1の酒石酸を、室温で5日間攪拌した。結晶形態であり、式Iの化合物の酒石酸塩の結晶形Aと命名する。
フマル酸塩の調製:アセトン(Acetone)で実施例1の生成物200mgとモル比1のフマル酸を、室温で5日間攪拌した。結晶形態であり、式Iの化合物のフマル酸塩の結晶形Aと命名する。
クエン酸塩の調製:酢酸エチル(EtOAc)で実施例1の生成物200mgとモル比1のクエン酸を、室温で5日間攪拌した。結晶形態であり、式Iの化合物のクエン酸塩の結晶形Aと命名する。
グリコール酸塩の調製:イソプロピルアミン(IPA)で実施例1の生成物200mgとモル比1のグリコール酸を、室温で5日間攪拌した。結晶形態であり、式Iの化合物のグリコール酸塩の結晶形Aと命名する。
リンゴ酸塩の調製:アセトン(Acetone)で実施例1の生成物200mgとモル比1のL−リンゴ酸を、室温で5日間攪拌した。結晶形態であり、式Iの化合物のリンゴ酸塩の結晶形Aと命名する。
乳酸塩の調製:酢酸エチル(EtOAc)で実施例1の生成物200mgとモル比1のDL−乳酸を、室温で5日間攪拌した。結晶形態であり、式Iの化合物の乳酸塩の結晶形Aと命名する。
コハク酸塩の調製:酢酸エチル(EtOAc)で実施例1の生成物200mgとモル比1のコハク酸を、室温で5日間攪拌した。結晶形態であり、式Iの化合物のコハク酸塩の結晶形Aと命名する。
アジピン酸塩の調製:酢酸エチル(EtOAc)で実施例1の生成物200mgとモル比1のアジピン酸を、室温で5日間攪拌した。結晶形態であり、式Iの化合物のアジピン酸塩の結晶形Aと命名する。
p−トルエンスルホン酸塩の調製:酢酸エチル(EtOAc)で実施例1の生成物200mgとモル比1のp−トルエンスルホン酸を、室温で5日間攪拌した。結晶形態であり、式Iの化合物のp−トルエンスルホン酸塩の結晶形Aと命名する。
メタンスルホン酸塩の調製:イソプロピルアミン(IPA)で実施例1の生成物200mgとモル比1のメタンスルホン酸を、室温で5日間攪拌した。結晶形態であり、式Iの化合物のメタンスルホン酸塩の結晶形Aと命名する。
臭化水素酸塩の調製:酢酸エチル(EtOAc)で実施例1の生成物200mgとモル比1の臭化水素酸を、室温で5日間攪拌した。結晶形態であり、式Iの化合物の臭化水素酸塩の結晶形Aと命名する。
マレイン酸塩の調製:CHCl3/IPAc(クロロホルム/酢酸イソプロピル)系で実施例1の生成物200mgに反溶媒を加えて得た。結晶形態であり、式Iの化合物のマレイン酸塩の結晶形Bと命名する。
SMS(Surface Measurement Systems)社のDVS Intrinsicで動的水分吸着曲線を測定した。
本試験では、ラットの体内における式Iの化合物の遊離塩基及び4種の塩(硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩)の吸収及びその特性を初歩的に研究した。SDラットにおいてそれぞれ式Iの化合物及び4種の塩(塩基の濃度で塩形態を計算)の1mg/kg単回胃内投与による薬物動態研究を行った。
SDラットにそれぞれ実施例1の遊離塩基及び4種の塩(実施例2の塩酸塩、実施例3の硫酸塩、実施例4のリン酸塩及び実施例5のマレイン酸塩を含む)を1mg/kgで単回胃内投与した。各群は4匹の雄ラットである。式Iの化合物の血漿中濃度を測定し、濃度−時間曲線により薬物動態パラメータを計算し、表6の結果を得た。
1 材料及び方法
1.1 薬剤
式Iの化合物及びその塩(硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩)であり、提供は上海京新生物医薬有限公司である。
1.2 実験動物
動物種:SDラット、性別:雄、体重:約250g、提供:上海傑思捷実験働物有限公司。
1.3 試験方法
1.3.1 投与方法
経路:単回胃内投与、用量:10mL/kg体重で計算
調製:適量の式Iの化合物の遊離塩基又は塩を秤量し、少量の0.5%CMC−Naを加えて研磨し、所定の体積まで0.5%CMC−Naを加えた。塩基で濃度を計算した。
1.3.2 投与及びサンプル採取
SDラット20匹を5群に分け、各群は4匹である。投与前に12時間断食し、飲水制限はない。1mg/kgの用量でそれぞれ式Iの化合物又は塩を単回胃内投与した。投与前、投与後5分間、10分間、20分間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間、36時間に眼窩静脈叢から約100μL採血した。1%ヘパリンで血液を抗凝固し、8000rpmで4分間遠心分離した後、血漿を分離した。−40℃で保存しておいた。
1.4 血漿サンプル測定方法
LC−MS/MS法。
1.5 データ処理
DAS2.0ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを用いて、ラットへの投与後の薬物動態パラメータを計算した。
Claims (40)
- 式Iの化合物とアニオンの化学量論比は1:1であることを特徴とする請求項1に記載の塩。
- CuKα線が用いられ、2θ角度で表す粉末X線回折パターンで、少なくとも11.804°±0.2°、12.703°±0.2°、13.493°±0.2°、14.495°±0.2°、15.096°±0.2°、17.108°±0.2°、19.104°±0.2°、19.655°±0.2°、20.023°±0.2°、21.611°±0.2°及び24.088°±0.2°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項1に記載の塩。
- さらに2θ値7.246°±0.2°、17.567°±0.2°、18.794°±0.2°、20.395°±0.2°、21.030°±0.2°、22.496°±0.2°、24.867°±0.2°及び26.412°±0.2°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項4に記載の塩。
- さらに2θ値11.045°±0.2°、22.997°±0.2°、25.336°±0.2°、27.786°±0.2°、28.292°±0.2°、28.914°±0.2°、29.804°±0.2°、30.770°±0.2°、31.628°±0.2°及び33.952°±0.2°で回折ピークが認められ、好ましくは、そのXRPDパターンは図5Aに示すとおりであることを特徴とする請求項5に記載の塩。
- DSC分析で、191.8℃で吸熱ピークが認められ、好ましくは、そのDSC曲線は図5Bに示すとおりであり、TGA分析で、150℃で0.41%の重量減が認められ、好ましくは、そのTGA曲線は図5Cに示すとおりであることを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物の塩。
- 有機溶媒で式Iの化合物とマレイン酸を反応させて、式Iに示す化合物のマレイン酸塩を得るステップを含む請求項1〜7に記載の式Iの化合物のマレイン酸塩の製造方法。
- 前記式Iの化合物とマレイン酸の反応モル比は1:1〜1:2であり、好ましくは、モル比は1:1〜1:1.1であり、前記有機溶媒はイソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、又はこれらの2種以上の混合物から選ばれることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、請求項1〜7に記載の塩と、医薬賦形剤とを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
- 式Iの化合物とアニオンの化学量論比は1:1であることを特徴とする請求項11に記載の塩。
- CuKα線が用いられ、2θ角度で表す粉末X線回折パターンで、少なくとも13.986°±0.2°、15.241°±0.2°、15.844°±0.2°、18.154°±0.2°、21.005°±0.2°、21.241°±0.2°及び21.811°±0.2°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項11に記載の塩。
- さらに2θ値6.794°±0.2°、9.973°±0.2°、19.990°±0.2°、24.450°±0.2°、26.019°±0.2°、27.309°±0.2°、30.710°±0.2°、32.056°±0.2°、35.718°±0.2°及び36.401°±0.2°で回折ピークが認められ、好ましくは、そのXRPDパターンは図4Aに示すとおりであることを特徴とする請求項14に記載の塩。
- DSC分析で、213.9℃で吸熱ピークが認められ、好ましくは、そのDSC曲線は図4Bに示すとおりであることを特徴とする請求項11に記載の式Iの化合物の塩。
- TGA分析で、150℃で0.7%の重量減が認められ、好ましくは、そのTGA曲線は図4Cに示すとおりであることを特徴とする請求項11に記載の式Iの化合物の塩。
- 有機溶媒で式Iの化合物とリン酸を反応させて、式Iに示す化合物のリン酸塩を得るステップを含む請求項11〜17に記載の式Iの化合物の塩の製造方法。
- 前記式Iの化合物とリン酸の反応モル比は1:1〜1:2であり、好ましくは、モル比は1:1〜1:1.1であり、前記有機溶媒はイソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、又はこれらの2種以上の混合物から選ばれることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、請求項11〜17に記載の塩と、医薬賦形剤とを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
- 式Iの化合物とアニオンの化学量論比は1:1であることを特徴とする請求項21に記載の塩。
- CuKα線が用いられ、2θ角度で表す粉末X線回折パターンで、少なくとも6.719°±0.2°、15.927°±0.2°、17.257°±0.2°、17.781°±0.2°、18.294°±0.2°、18.863°±0.2°、21.464°±0.2°、21.711°±0.2°及び23.806°±0.2°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項21に記載の塩。
- さらに2θ値9.858°±0.2°、14.437°±0.2°、15.240°±0.2°、20.792°±0.2°、23.204°±0.2°及び27.023°±0.2°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項24に記載の塩。
- さらに2θ値7.195°±0.2°、7.947°±0.2°、12.610°±0.3°、13.414°±0.2°、14.823°±0.2°、20.187°±0.2°、22.207°±0.2°、22.741°±0.2°、24.552°±0.2°、25.532°±0.2°、26.631°±0.2°、27.515°±0.2°、28.190°±0.2°、28.563°±0.2°、29.829°±0.2°、32.993°±0.2°、34.360°±0.2°及び36.462°±0.3°で回折ピークが認められ、好ましくは、そのXRPDパターンは図3Aに示すとおりであることを特徴とする請求項25に記載の塩。
- DSC分析で、195.1℃で吸熱ピークが認められ、好ましくは、そのDSC曲線は図3Bに示すとおりであり、TGA分析で、150℃で0.43%の重量減が認められ、好ましくは、そのTGA曲線は図3Cに示すとおりであることを特徴とする請求項21に記載の式Iの化合物の塩。
- 有機溶媒で式Iの化合物と硫酸を反応させて、式Iに示す化合物の硫酸塩を得るステップを含む請求項21〜27に記載の式Iの化合物の塩の製造方法。
- 前記式Iの化合物と硫酸の反応モル比は1:1〜1:2であり、好ましくは、モル比は1:1〜1:1.1であり、前記有機溶媒はイソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、又はこれらの2種以上の混合物から選ばれることを特徴とする請求項28に記載の方法。
- 統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、請求項21〜27に記載の塩と、医薬賦形剤とを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
- 前記式Iの化合物とアニオンの化学量論比は1:1であることを特徴とする請求項31に記載の塩。
- CuKα線が用いられ、2θ角度で表す粉末X線回折パターンで、少なくとも4.576°±0.2°、10.982°±0.2°、13.040°±0.2°、13.738°±0.2°、15.800°±0.2°、16.914°±0.2°、18.339°±0.2°、19.119°±0.2°、19.746°±0.2°、20.029°±0.2°、20.682°±0.2°及び23.570°±0.2°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項31に記載の塩。
- さらに2θ値9.123°±0.2°、11.903°±0.2°、12.216°±0.2°、15.024°±0.2°、17.370°±0.2°、21.802°±0.2°、22.151°±0.2°、22.947°±0.2°、24.581°±0.2°、24.984°±0.2°、25.586°±0.2°、26.251°±0.2°、26.533°±0.2°、27.495°±0.2°、30.408°±0.2°及び32.725°±0.2°で回折ピークが認められ、好ましくは、そのXRPDパターンは図2Aに示すとおりであることを特徴とする請求項34に記載の塩。
- DSC分析で、278.2℃で1つの吸熱ピークが認められ、好ましくは、そのDSC曲線は図2Bに示すとおりであることを特徴とする請求項31に記載の式Iの化合物の塩。
- TGA分析で、150℃で0.49%の重量減が認められ、好ましくは、そのTGA曲線は図2Cに示すとおりであることを特徴とする請求項31に記載の式Iの化合物の塩。
- 有機溶媒で式Iの化合物と塩酸を反応させて、式Iに示す化合物の塩酸塩を得るステップを含む請求項31〜37に記載の式Iの化合物の塩の製造方法。
- 前記式Iの化合物と塩酸の反応モル比は1:1〜1:2であり、好ましくは、モル比は1:1〜1:1.1であり、好ましくは、前記有機溶媒はトルエンであることを特徴とする請求項38に記載の方法。
- 統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、請求項31〜37に記載の塩と、医薬賦形剤とを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
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