KR101062513B1 - 5ｈｔ2/ｄ3 조절제로서의 벤조일-피페리딘 유도체 - Google Patents

5ｈｔ2/ｄ3 조절제로서의 벤조일-피페리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101062513B1
KR101062513B1 KR1020087022377A KR20087022377A KR101062513B1 KR 101062513 B1 KR101062513 B1 KR 101062513B1 KR 1020087022377 A KR1020087022377 A KR 1020087022377A KR 20087022377 A KR20087022377 A KR 20087022377A KR 101062513 B1 KR101062513 B1 KR 101062513B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperidin
ethyl
cyclohexyl
benzoyl
trans
Prior art date
Application number
KR1020087022377A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080095899A (ko
Inventor
루카 고비
게오르크 제쉬케
토마스 루에버스
올리비에 로슈
사미엔토 로사 마리아 로드리게즈
루신다 스튜워드
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38091740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101062513(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20080095899A publication Critical patent/KR20080095899A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101062513B1 publication Critical patent/KR101062513B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 CNS 장애에 유용한 5-HT2A 및 D3 수용체의 이중 조절제로서 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008064738437-pct00030
상기 식에서, A, R1, R2, n, p, q 및 r은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

5ＨＴ2/Ｄ3 조절제로서의 벤조일-피페리딘 유도체{BENZOYL-PIPERIDINE DERIVATIVES AS 5HT2/D3 MODULATORS}
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112008064738437-pct00001
A는 시아노, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬, C1 -6-알킬설폰일, 또는 C1 -6-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 1, 2, 3 또는 4이며;
q는 0 또는 1이며;
r은 0, 1, 2 또는 3이며;
R1은 아릴에 의해 치환된 C2 -6-알켄일 또는 C2 -6-알킨일이거나, 또는
할로; 하이드록시; C1 -6-알킬; C1 -6-할로알킬; -CO(O)-C1 -6-알킬; C3 -10-사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 또는 아릴에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시; 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 아릴; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 페녹시로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는
C1 -6-알콕시이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 C3 -10-사이클로알킬이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 아릴이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이거나, 또는
-NRbRc(여기서, Rb는 H 또는 C1 -6-알킬이고, Rc는 H, 하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 C1 -6-알킬임)이되,
상기에서 Ra는 할로; 시아노; 옥소; 하이드록시; 할로벤젠설폰일; 5 내지 10원 헤테 로사이클로알킬 및 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬; C1 -6-할로알킬; C1 -6-할로알콕시; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시; 아릴옥시; -NH(CO)-C1-6-알킬; -O(CO)-C1 -6-알킬; C1 -6-알킬설폰일; 아릴; 하이드록시, C1 -6-알킬 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬; C1 -6-알킬 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 다이(C1-6)알킬아미노로 부터 선택되며,
R2는 H, OH, C1 -6-알킬 또는 할로이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 세로토닌 5-HT2A 및 도파민 D3 수용체의 이중 조절제임을 알게 되었다.
본 발명의 화합물은 도파민 D3 및 세로토닌(5-하이드록시트립타민; 5-HT) 5-HT2A 수용체에 대해 높은 친화성을 가지며, 정신병적 장애뿐만 아니라 울증 및 불안, 약물 의존성, 치매 및 기억 손상과 같은 다른 질환의 치료에 효과적인 것으로 믿어진다. 정신병적 장애에는 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 울증 및 편집증 및 망상을 비롯한 다른 정신병을 포함하는 다양한 질 환을 포함한다.
특히, 정신분열증은 양성적인 징후(즉, 망상 및 환각) 및 음성적인 징후(즉, 무쾌감증, 사고 및 말하기에서의 제한된 능변 및 생산성)를 포함하는 복잡한 징후를 특징으로 한다. 또한, 현재 인지 손상은 작업 기억(working memory)의 상실뿐만 아니라 다른 결핍을 특징을 하는 정신분열증의 제 3의 주요한 진단학적 카테고리임이 잘 알려져 있다. 다른 징후에는 공격성, 울증 및 불안을 포함한다(문헌[Stahl, S. M. (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK] 참조). 상기 장애의 다른 카테고리 및 임상학적 특징은 DSM-IV(문헌[Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition] 참조) 또는 ICD-10(문헌[International classification of diseases, 10th edition] 참조)과 같은 진단 분류표에 정의되어 있다. 정신분열증, 양극성 조증 및 다른 정신병을 치료하기 위해 현재 사용되고 있는 약물은 두 개의 정형적인 항정신병약(D2/D3이 바람직함) 또는 더욱 최근의 비정형적인 항정신병약을 포함하며, 이것들은 다수의 수용체(예, D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, M2, M4, 등; 문헌[Roth, B. L. et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non- selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Disco v. 3, 353-359] 참조)에서 상호작용하는 다중약리학을 나타낸다. 이러한 항정신병약은 비록 정신분열증의 양성적 징후의 치료에서는 비교적 성공하였지만(몇몇 환자는 치료 저항성을 나타낸다) 환자의 삶에서의 질 저하 및 사회경제적인 문제를 초래하는 음성적 징후, 인지 결핍, 및 관련 울증 및 불안에서는 덜 효과적이다(문헌[Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223] 참조). 더욱이, 환자의 순응성은 체중 증가, 추체외로 증후군(EPS) 및 심혈관 효과와 같은 만연된 부작용과 타협된다(문헌[Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223] 참조). 본 발명은 D3 및 5-HT2A 수용체에 대한 높은 친화성 및 더 큰 선택도를 갖는 화합물을 기술하고 있으며, 이것은 동반되는 부작용이 더욱 적으면서도 정신병 및 다른 질환을 치료하기 위해 제안되고 있다.
주요 카테콜아민 신경전달물질인 도파민은 정서, 인지, 운동 기능 및 긍정적 강화를 포함하는 다양한 기능의 조절과 관련된다(문헌[Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts] 참조). 도파 민의 생물학적 활성은 G 단백질-결합 수용체(GPCR)를 통해 매개되며, 인간에서 5개의 상이한 도파민 수용체 D1-D5가 확인되었으며, 여기서 D2-유사 수용체(D2, D3 및 D4)는 G-단백질 GαI에 결합된다(문헌[Missale, C. et al. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225] 참조). D3 도파민은 측핵(nucleus accumbens)에서 가장 많이 발현되며(문헌[Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80] 참조), 복측 피개 영역으로부터의 뉴런 돌기, 해마상 융기 및 측핵에 대한 편도체로 구성되는 중뇌 변연로를 조절하고, 이것은 전전두엽 및 대상 피질뿐만 아니라 다양한 시상핵에 전달되는 것으로 알려져 있다. 변연계통 회로는 감정적 거동에 중요한 것으로 생각되며, 따라서 D3 수용체 길항물질은 환각, 망상 및 사고 장애과 같은 정신병 징후를 조절하는 것으로 알려져 있고(문헌[Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 JuI, Vol. 10, No. 13, 917-25] 참조), 이러한 길항물질은 D2 조절된 선조체 추체외로 시스템(EPS 유도와 관련됨)을 공유한다. 또한, 약물을 투여받지 않은 정신분열증 환자는 변경된 D3 수용체 발현 수준(문헌[Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232] 참조) 및 도파민 방출 수준(문헌[Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago] 참조)을 보여 주는 것으로 보고 되어 있으며, 이것은 도파민의 항상성 교란이 정신분열 증후군의 병인에서 중요한 작용을 한다는 것을 의미한다.
신경전달물질인 세로토닌은 정신분열증을 비롯한 몇몇 정신의학적 증상과 관련된다(문헌[Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT] 참조). 정신병 장애에 대한 세로토닌의 관련성은 환각과 같은 정신분열 유사 증후군을 유발할 수 있는 향정신제 약물 리세르그 산(Lysergic acid)(LSD; 세로토닌 작용물질)을 사용하여 인간을 치료하는 것을 포함하는 다수의 연구에 의해 제안되고 있다(문헌[Leikin, J. B. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350] 참조). 더욱이, 세로토닌 수용체의 변경된 뇌 분포뿐만 아니라 변경된 세로토닌성 톤(tone)이 정신분열증 환자에서 검출되고 있다(문헌[Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22] 참조). 포유류에서, 세로토닌은 그의 생물학적 활 성을 14개의 5-HT GPCR 과를 통해 발휘시킨다(문헌[Barnes, N. M., Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152] 참조). 5-HT2A 수용체는 인간의 뇌에서 전전두엽 피질에서 주로 발현되며, 기저핵 및 해마상 융기에서는 더욱 낮은 수준으로 발현되며(문헌[Pompeiano, M. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A, Probst, A, Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139] 참조), G-단백질 Gαq에 주로 결합된다(문헌[Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptors(5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257] 참조). 또한, 정신분열증에 대한 5-HT2A 다형성(문헌[Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49] 참조)뿐만 아니라 항정신병 약물에 대한 반응(문헌[Arranz, M. J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616] 참조)에 대한 유전적 관련성 연구는 정신병의 치료 및 병리학 둘다에서 5-HT2A 수용체의 역할을 제시하고 있다. 또한, 도파민성 신경전달은 5-HT2A 수용체의 구심성 조절 하에 있는 것으로 보인다(문헌[Porras, G. et al. 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324-2002] 참조). 전체적인 5-HT2A 수용체 길항물질은 도파민 시스템의 기능 장애와 관련된 장애의 치료에 적합한 것으로 제안되고 있다. 더욱이, 5-HT2A 수용체 길항작용은 정신병의 치료에 유익한 것으로 알려져 있으며(문헌[de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112] 참조), D2 수용체와 관련된 5-HT2A에 대한 비교적 높은 친화성을 특징으로 하는 소위 비정형 항정신병 약물의 특징적인 특성 중 하나이다(문헌[Meltzer, H. Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246] 참조).
상기에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 도파민 D3 및 세로토인 5-HT2A 수용체에 대해 높은 치환성을 가지며, 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 울증, 및 편집증 및 망상을 비롯한 다른 정신병을 포함하는 정신병 장애(문헌[Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB- 277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25] 참조); 약물 의존성 및 오용, 및 금단 현상(문헌[Vorel, S. R. et al. (2002) dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156] 참조); 불안 및 울증(문헌[Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6] 참조)의 치료에 효과적인 것으로 기대된다.
화학식 I의 화합물은 산, 예컨대 통상의 약학적으로 허용되는 산과의 산부가염, 예를들면 염산염, 브롬산염, 인산염, 아세트산염, 퓨마르산염, 말레산염, 살리실산염, 황산염, 피루브산염, 시트르산염, 락트산염, 만델산염, 타타르산염 및 메테인설폰산염을 형성한다. 염산염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물 및 이것의 염의 용매화물 및 수화물이 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울성이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분이성질체의 혼합물, 부분이성질체 라세미 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를들면 라세미체의 분리에 의해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액으로의 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 형태 모두를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제조할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 제조할 수 있는, 생리학적으로 허용되고 대사적으로 반응성인 유도체가 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
"아릴"은 하나의 개별적인 고리 또는 하나 이상의 고리가 사실상 방향성인 하나 이상의 융합된 고리로 구성되는 방향족 카보사이클릭 기를 나타낸다. 바람직한 아릴 기는 페닐 또는 나프틸뿐만 아니라, 하기 본원의 실시예에 의해 특별히 예시된 것들이다.
"아릴옥시"는 상기에서 정의된 아릴기를 의미하되, 아릴 기는 산소 원자를 통해 연결된다. 아릴옥시의 예는 페녹시이다.
"C1 -6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄소쇄 기, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에서 특별하게 예시된 것들을 의미한다.
"다이(C1-6-알킬)아미노"는 상기에서 정의된 두 개의 C1 -6-알킬 기에 의해 치환된 질소 원자를 의미한다. 다이(C1 -6-알킬)아미노의 예는 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노, 메틸에틸아미노 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에서 특별하게 예시된 것들이다.
"C1 -6-할로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 상술된 C1 -6-알킬 기를 의미한다. C1 -6-할로알킬의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실뿐만 아니라, 하기 본원의 실시예에서 특별하게 예시된 기들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 바람직한 C1-C7-할로알킬은 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이다.
"C1 -6-알킬설폰일"은 상술된 C1 -6-알킬 기에 의해 치환된 설폰일 기(SO2)를 의미한다.
"할로벤젠설폰일"은 하기 화학식을 갖는 기를 의미한다:
Figure 112008064738437-pct00002
"C1 -6-알콕시"는 알킬 기가 전술된 바와 같으며, 알킬기가 산소 원자를 통해 연결된 기를 의미한다.
"C1 -6-할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 전술된 C1 -6-알콕시 기를 의미한다. C1 -6-할로알콕시의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메톡시 또는 에톡시 뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에서 특별하게 예시된 것들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 바람직한 C1-C7 할로알콕시는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 에톡시이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"C3 -10-사이클로알킬"은 고리 원으로서 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1, 2 또는 3개의 탄소 고리로 구성되는 일가 포화 잔부를 의미하며, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 폴리스피로 기, 예컨대 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[3.2.1]옥탄일 또는 아다만탄일뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에서 특별하게 예시된 기들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"5 내지 10원 헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖고 또한 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자 및 나머지의 C의 고리 원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 원자의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 특별하게 다르게 언급되지 않는 한, 각각 독립적으로, 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카본일, 아미노, 아세틸, -NHCOOC(CH3)3, 또는 할로겐 치환된 벤질인 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있거나, 또는 사이클릭 고리의 비방향족 부분에서 옥소에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔부의 예는, 임의적으로 치환된 이미다졸일, 임의적으로 치환된 티오펜일, 임의적으로 치환된 옥사졸일, 임의적으로 치환된 아이속사졸일, 임의적으로 치환된 티아졸일, 임의적으로 치환된 피라진일, 임의적으로 치환된 피롤일, 임의적으로 치환된 피리딘일, 임의적으로 치환된 피리미딘일, 임의적으로 치환된 피리다진일, 임의적으로 치환된 인돌일, 임의적으로 치환된 아이소인돌일, 임의적으로 치환된 2,3-다이하이드로인돌일, 임의적으로 치환된 인다졸일, 임의적으로 치환된 나프티리딘일, 임의적으로 치환된 아이소퀴놀린일, 임의적으로 치환된 카바졸-9-일, 임의적으로 치환된 퓨란일, 임의적으로 치환된 벤조퓨란일, 임의적으로 치환된 퀴놀린일, 임의적으로 치환된 벤조[1,3]다이옥솔일, 임의적으로 치환된 벤조[1,2,3]티아다이아졸일, 임의적으로 치환된 벤조[b]티오펜일, 임의적으로 치환된 9H-티오잔텐일, 임의적으로 치환된 티에노[2,3-c]피리딘일, 임의적으로 치환된 3H-이미다조[4,5,b]피리딘일, 임의적으로 치환된 프탈라진일, 임의적으로 치환된 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일 등 또는 본원에서 특별하게 예시된 것들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 바람직한 5 내지 10원 헤테로아릴은 5 또는 6원 헤테로아릴이다.
"5 내지 10 헤테로사이클로알킬"은 1, 2 또는 3개의 고리로 구성되며, 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하는 일가 포화 잔부를 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 특별하게 다르게 언급되지 않는 한, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 이때 각 치환기는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카본일, 또는 카본일아미노이다. 헤테로사이클릭 잔부의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴뉴클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 크로만일, 티아다이아졸일리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸일리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 티오모폴린일설폭사이드, 티오모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 1-옥소-티오모폴린, 1,1-다이옥소-티오모폴린, 1,4-다이아제판, 1,4-옥스아제판뿐만 아니라 하기 본원의 실시예에서 특별하게 예시된 기들을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 바람직한 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
"하나 이상"은 본원에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 및 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5 및 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3을 의미한다.
"옥소"는 =0 기를 의미한다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 비생물학적이며 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에서 허용될 수 있는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용될 수 있으며, 모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 사용하여 형성된 산부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산부가염을 포함한다.
화학식 I의 화합물에는 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함한다:
Figure 112008064738437-pct00003
상기 식에서, A, R1 및 R2는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 Ia의 화합물은 하기 정의를 갖는 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이다:
A가 할로(예를들어 F 또는 Cl) 또는 C1 -6-알콕시(예를들어 OMe)로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 아릴(예를들어 페닐) 또는 5 내지 6원 헤테로아릴(예를들어 티오펜일)이며;
R1이 아릴에 의해 치환된 C2 -6-알킨일(예를들어 에틴일페닐)이거나, 또는
할로; 하이드록시; -CO(O)-C1 -6-알킬; C3 -10-사이클로알킬; 아릴에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시; 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 아릴; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 페녹실로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는
C1 -6-알콕시이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 C3 -10-사이클로알킬(여기서, Ra는 1, 2 또는 3개의 C1 -6-알킬, 하이드록시, C1 -6-알콕시, 옥소, C1 -6-할로알킬 및 할로로 구성되는 군으로부터 선택됨)이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, Ra는 1, 2 또는 3개의 페닐, 페녹시 및 C1 -6-알킬로 구성되는 군으로부터 선택됨)이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 아릴(여기서, Ra는 시아노; 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬; 할로; C1 -6-할로알킬; C1 -6-할로알콕시; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 하이드록시, 옥소 또는 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬; -NH(CO)-C1 -6-알킬; 할로벤젠설폰일; 페닐 및 다이(C1-6)알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택됨)이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴(여기서, Ra는 할로; 할로에 의해 치환된 아릴에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시; 옥 소; C1 -6-할로알콕시; C1 -6-알킬설폰일; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택됨)이거나, 또는
-NRbRc(여기서, Rb는 H 또는 C1 -6-알킬이며, Rc는 H, 하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 C1 -6-알킬이며, Ra는 할로, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이며;
R2가 H, OH, C1 -6-알킬 또는 할로이다.
특정 실시양태에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴인 화합물, 예를들면 하기 화합물이다:
2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
6-클로로-2-메틸-퀴놀린-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-클로로-1-(3,4-다이클로로-벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-메틸-니코틴아미드;
[1,8]나프티리딘-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
티오펜-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
6-플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-니코틴아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아미드;
3-메틸-크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
2-모폴린-4-일-피리미딘-5-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
6-모폴린-4-일-피리다진-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-모폴린-4-일-피라진-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
3-메틸-아이속사졸-5-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
트란스-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-아이소니코틴아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아미드;
2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-모폴린-4-일-피리딘-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-페닐-피리딘-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
퀴놀린-4-카복실산 트란스-{4-[2-(4-벤조일-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아미드;
퀴놀린-4-카복실산 트란스-{4-[2-(4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아미드;
퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
(R)-크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
(S)-크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아미드;
2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
퀴놀린-4-카복실산 (4-{2-[4-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
크로만-3-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
크로만-3-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(3-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드; 및
벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(5-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드.
특정 실시양태에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 -NRbRc이되, 여기서 Rb가 H 또는 C1 -6-알킬이고, Rc가 H, 하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 C1 -6-알킬인 화합물, 예를들면 하기와 같은 화합물이다:
트란스-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아;
트란스-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아;
트란스-1-(4-에톡시-페닐)-3-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페 리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아;
트란스-1-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-p-톨일-유레아;
트란스-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-1-메틸-유레아;
트란스-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-1,1-다이메틸-유레아;
트란스-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아;
트란스-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아; 및
트란스-1-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(4-에톡시-페닐)-유레아.
특정 실시양태에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 아릴인 화합물, 예를들면 하기와 같은 화합물이다:
4-클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피롤-1-일-벤즈아미드;
4-에톡시-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
4-아세틸아미노-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
4-시아노-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피라졸-1-일-벤즈아미드;
2,4-다이클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
4-(4-클로로-벤젠설폰일)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피리딘-3-일-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피리딘-4-일-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피리딘-2-일-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-프탈라진-1-일-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-4-피리딘-2-일-벤즈아미드;
바이페닐-4-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
2-플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
4-(3,3-다이메틸-2-옥소-아제티딘-1-일)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일메틸-벤즈아미드;
4-3급-뷰톡시-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
4-다이메틸아미노-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
4-(1,1-다이옥소-6-티오모폴린-4-일)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
3-플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-티오모폴린-4-일-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-모폴린-4-일-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-에톡시-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드;
4-클로로-N-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
바이페닐-4-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
N-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
4-시아노-N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피롤-1-일-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
4-클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드; 및
N-(트란스-4-{2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드.
특정 실시양태에 있어서, 화학식 Ia이 화합물은 R1이 하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 C3 -10-사이클로알킬인 화합물, 예를들면 다음과 같은 화합물이다:
사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
아다만탄-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
2-사이클로프로필-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]- 에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
2-메틸-사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
4-메톡시-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
4-하이드록시-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
(1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
(1R,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵테인-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
4-트라이플루오로메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
1-메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
4-메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
6-하이드록시-바이사이클로[2.2.2]옥테인-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오 로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
3-클로로-사이클로뷰테인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
1-하이드록시-사이클로프로페인카복실산 (트란스-4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
사이클로뷰테인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
4-하이드록시-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
2,2-다이플루오로-사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
사이클로프로페인카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
사이클로뷰테인카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
4-트라이플루오로메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
사이클로프로페인카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
2,2-다이플루오로-사이클로프로페인카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤 조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드; 및
사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬인 화합물, 예를들면 다음과 같은 화합물이다:
테트라하이드로-피란-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
모폴린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
3-페녹시-피롤리딘-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
1,1-다이옥소-티오모폴린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조 일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
(S)-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
(R)-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
4-페닐-피페라진-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
모폴린-4-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
피롤리딘-1-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드; 및
테트라하이드로-피란-4-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리 딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 할로, 하이드록시, C1 -6-알킬, -CO(O)-C1 -6-알킬, C3 -10-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 또는 아릴에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시, 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 아릴, C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 페녹실로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1-6-알킬인 화합물, 예를들면 다음과 같은 화합물이다:
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아미드;
2-(4-클로로-페닐)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아이소뷰티르아미드;
3-에톡시-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드;
3,3,3-트라이플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드;
2,2,2-트라이플루오로-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에 틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-뷰티르아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-뷰티르아미드;
N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-페녹시-프로피온아미드;
N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로피온아미드;
2-벤조[d]아이속사졸-3-일-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트아미드;
2-(3,5-다이메톡시-페닐)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
아세트산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실카바모일)-메틸 에스터;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥 실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아미드;
트란스-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-4-메틸-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아미드;
N 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트아미드;
N-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-하이드록시-아세트아미드;
(R)-N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-프로피온아미드;
2-벤질옥시-N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]- 에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-뷰티르아미드;
2-사이클로프로필-N-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트아미드;
2-벤질옥시-N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-뷰티르아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)- 아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(2,5-다이클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-{트란스-4-[2-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아미드;
N-(트란스-4-{2-[4-(3-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
N-(트란스-4-{2-[4-(5-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드; 및
N-(트란스-4-{2-[4-(5-플루오로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 C1 -6-알콕시인 화합물, 예를들면 다음과 같은 화합물이다:
트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 메틸 에스터; 및
4-에톡시-N-트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드.
특정 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R1이 아릴에 의해 치환된 C2 -6-알켄일 또는 C2 -6-알킨일인 화합물, 예를들면 3-페닐-프로핀산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드이다.
또한, 화학식 I의 화합물에는 하기 화학식 Ib의 화합물:
Figure 112008064738437-pct00004
(상기 식에서, A, R1 및 R2는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)
예를들면, 다음과 같은 화합물이 포함된다:
N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로뷰틸메틸}-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드;
2-(4-클로로-페닐)-N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로뷰틸메틸}-아이소뷰티르아미드; 및
1-(4-클로로-페닐)-3-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로뷰틸메틸}-유레아.
또한, 화학식 I의 화합물에는 하기 화학식 Ic의 화합물:
Figure 112008064738437-pct00005
(상기 식에서, A, R1 및 R2는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)
예를들면, 다음과 같은 화합물이 포함된다:
N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드;
2-(4-클로로-페닐)-N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-아이소뷰티르아미드;
4-클로로-N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-벤즈아미드; 및
1-(4-클로로-페닐)-3-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-유레아.
또한, 화학식 I의 화합물에는 하기 화학식 Id의 화합물:
Figure 112008064738437-pct00006
(상기 식에서, A, R1 및 R2는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)
예를들면, 다음과 같은 화합물이 포함된다:
4-에톡시-N-4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-뷰틸}-벤즈아미드;
N-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-뷰틸}-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드;
테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 {4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-뷰틸}-아미드;
1-(4-클로로-페닐)-3-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-뷰틸}-유레아; 및
1-(4-에톡시-페닐)-3-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-뷰틸}-유레아.
본 발명의 추가적인 양태는 정신분열증, 인지 장애 및 약물 중독의 치료를 위한, 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물을 함유한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 양태는,
(a) 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 다이메틸폼아미드(DMF) 또는 다이옥세인과 같은 적합한 용매 중에서 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링제의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 산과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나:
Figure 112008064738437-pct00007
(상기 식에서, A 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음)
Figure 112008064738437-pct00008
화학식 Ia
Figure 112008064738437-pct00009
(상기 식에서,
R1은 아릴에 의해 치환된 C2 -6-알켄일 또는 C2 -6-알킨일이거나, 또는
할로; 하이드록시; C1 -6-알킬; -CO(O)-C1 -6-알킬; C3 -10-사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 또는 아릴에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알콕시; 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환된 아릴; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 페녹실로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C1 -6-알킬이거나, 또는
C1 -6-알콕시이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 C3 -10-사이클로알킬이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 아릴이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴임), 또는
(b) 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 다이메틸폼아미드(DMF) 또는 아세토나이트릴과 같은 적합한 용매 중에서 상기 화학식 II의 화합물을 아이소시아네이트 또는 반응성 중간물질, 예컨대 나이트로페닐 카바메이트와 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 제조하고:
화학식 Ia
Figure 112008064738437-pct00010
(상기 식에서,
R1은 -NRbRc(여기서, Rb는 H 또는 C1 -6-알킬이고, Rc는 H, 하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된 아릴 또는 C1 -6-알킬임)이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된, R1이 부착된 화학식 Ia의 카본일 기에 부착된 질소 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬이거나, 또는
하나 이상의 Ra에 의해 임의적으로 치환된, R1이 부착된 화학식 Ia의 카본일 기에 부착된 질소 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴임),
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함하는, 상기에서 정의된 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 집중적인 합성 방식으로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 기재되어 있다. 반응을 실시하는데 필요한 기술 및 결과의 생성물의 정제는 당해 기술 분야의 숙련가에게 알려져 있다. 공정에 대한 하기 기술에 사용된 치환기 및 지수들은 모순되게 지시되지 않는 한 본원의 앞에서 주어진 의미를 갖는다.
더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기에 기재된 방법, 실시예에 기술된 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 각 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 출발물질들은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 하기에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서에 인용된 참조 문헌 또는 실시예에 기술된 방법에 의해 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식에서, A, R1 및 R2는 상기에서 기술된 바와 같다.
Figure 112008064738437-pct00011
화학식 Ia의 헤테로아릴 또는 벤조일-피페리딘-1-일 트란스-에틸-사이클로헥실-아미드 또는 트란스-1,4-사이클로헥실 에틸 유도체는, 4-나이트로-페닐아세트산으로부터 출발하여 촉매로서 라니(raney)-니켈을 사용하여 수소화하는 반응식 1에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다. 니켈로의 수소화 반응은 먼저 목적하는 트란스-이성질체를 생성시킨다(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 760-771]에 따름). 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되고 언급된 문헌에 기재된 방법(예들들어, HCl과 같은 산의 존재 하에서의 에탄올로의 처리에 의해)에 따라 에틸 에스터를 제조하고 HCl 염을 결정화시키면, 시스/트란스-혼합물이 분리되고, 순 수한 트란스-아미노 에스터 클로라이드(B)가 단리된다. 트라이에틸아민과 같은 염기 및 다이메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에서 3급-뷰틸 다이카본에이트와 같은 보호기와의 반응 및 -78℃에서 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)와의 환원으로 알데하이드(C)가 형성되며, 이것은 정제없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 참조 문헌에 기술된 방법에 의해, 본 특허에 개시된 방법에 의해 또는 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 허용가능한 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온(D)을 사용하여 다이클로로메테인 또는 1,2-다이클로로에테인과 같은 용매 및 소디움 트라이아세톡시 보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 알데하이드(C)를 환원적으로 아미노화시켜 중간 물질(E)를 제조한다. THF, EtOAc 또는 다이클로로메테인과 같은 적합한 용매 중에서 트라이플루오로아세트산 또는 브롬산과 같은 산성 조건 하에서 Boc 보호기를 제거하여 트란스-아미노 사이클로헥실 에틸 중간물질(F)(일반적으로 TFA 또는 하이드로클로라이드 염)을 수득한다. 아민 중간물질(F)과 카복실산(상업적으로 입수할 수 있거나, 참조 문헌에 기술된 방법 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 허용될 수 있음)과의 커플링은 문헌(예, [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999])에 다양하게 기술되어 있으며, 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 예를들어 다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 다이옥세인과 같은 적합한 용매 중에서 예를들어 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI) 또는 O- 벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링제를 사용하여 실시할 수 있다. 다른 경우에 있어서, 다이클로로메테인과 같은 용매 중에서 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 산 염화물이 또한 사용될 수 있다.
Figure 112008064738437-pct00012
다른 실시예에 있어서, 중간물질(F)은 또한 아이소시아네이트(Rc = H일때) 또는 적절하게 상업적으로 입수할 수 있는 산 염화물 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조된 파라 나이트로 카바메이트와 같은 반응성 중간물질(Rc ≠ H일때)을 사용하여 또는 예를들어 아세토나이트릴 또는 다이클로로메테인과 같은 적합한 용매 및 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하 에서 트라이포스겐을 사용하여 반응시킴으로써 상기 반응식 2에 기술된 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112008064738437-pct00013
경우에 따라, 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온(D)을 환원적 아미노화 단계에서 반응식 3에 따라 더욱 복잡한 알데하이드(I)와 커플링시킬 수 있다. 경우에 따라, 퀴놀린-4-카복실산 [4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아미드를 사용할 수 있다. 퀴놀린-4-카복실산 [4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아미드(I)의 제조는 반응식 2에 도시된 바와 같이 4-나이트로-페닐아세트산(A)으로부터 출발하여 반응식 1에서도 이미 기술된 바와 같이 라니 니켈을 사용하여 수소화시키고, 또한 반응식 1에서도 이미 기술된 바와 같이 트란스-아미노 에틸 에스터 클로라이드(B)를 제조하는 것을 포함한다. 이러한 경우, 3급-뷰틸 다이카본에이트와 같은 시약을 사 용하는 보호기와의 반응을 실시하는 대신에, 아민 또는 아민 하이드로클로라이드를 다이클로로메테인과 같은 용매 중에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 퀴놀린-4-카본일 클로라이드와 반응시켜 트란스-{4-[(퀴놀린-4-카본일)-아미노]-사이클로헥실}-아세트산 에틸 에스터를 제조할 수 있다. THF:물과 같은 용매 혼합물 중에서 수산화 리튬과 같은 산 또는 염기 조건 하에 상기 에스터 작용기의 가수 분해에 의해 대응하는 산(G)이 형성된다. 환원을 실시하기 위한 산 중간물질의 제조는 문헌(예, 문헌[T. Fukuyama et.al., Synthesis 2000, 8, 1121-1123] 참조)에 공지되어 있다. 이러한 경우, 다이메톡시에테인과 같은 용매 중에서 뷰틸리튬과 같은 염기 및 에타노티올로부터 이미 제조된 소디움 에틸티올레이트와 산과의 반응으로 트란스-{4-[(퀴놀린-4-카본일)-아미노]-사이클로헥실}-티오아세트산 S-에틸 에스터 (H)가 제조되며, 이것을 아세톤/메틸렌클로라이드(1:1) 혼합물과 같은 용매 중에서 트라이에틸실레인 및 차콜 상의 팔라듐의 사용으로 환원시켜 바라는 트란스-퀴놀린-4-카복실산 [4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아미드(I)를 제조하고, 이것을 다이클로로메테인과 같은 용매 중에서 소디움 트라이아세톡시 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 환원성 아미노 반응에 사용하여 직접적으로 트란스-퀴놀린-4-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 (Ia)를 제조할 수 있다.
Figure 112008064738437-pct00014
R1이 NRbRc이거나 또는 NRbRc와 다른 화학식 Ic의 화합물은 또한 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온과의 환원적 아미노 반응에 사용된 중간물질(N)은 에틸 2-폼일-1-사이클로프로페인카복실레이트(88 내지 90%의 트란스-형태)로부터 출발하여 환원적 BOC 아미노 반응(예를들어 문헌[Tetrahedron Letters 42 (2001), 5093-5094]에 공지됨)에서 메탄올 및 물과 같은 용매 중에서 3급-뷰틸 카바메이트 및 무수 소디움 p-톨루엔설핀에이트를 사용하여 α-아미도알킬 설폰(K)의 형성을 통해 반응시켜 제조될 수 있다. α-아미도알킬 설폰(K)은 n-헵테인과 같은 용매 중에서 결정화되어 단지 트란스-이성질체만을 수득한다. 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 α-아미도알킬 설폰 중간물질(K)과 소디움 보로하이드라이드를 반응시키면 중간물질로서 이민의 형성을 통해 트란스-2-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터(L)가 제조된다. -78℃에서 예를들면 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)와 같은 환원제를 사용하여 에틸 에스터(M)을 환원시키면 알데하이드(M)가 제조되며, 이것은 정제없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 1,2-다이클로로메테인과 같은 용매와 소디움 트라이아세톡시 보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온(D)을 사용하여 상기 알데하이드를 환원적으로 아미노 반응시키면 중간물질(N)이 제조된다. 예를들면 THF와 같은 적합한 용매 중에서 트라이플루오로아세트산과 같은 산성 조건 하에서 Boc 보호기를 제거하면 중간물질(일반적으로 염으로서)이 제조되며, 이것은 반응식 1에서와 같이 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 예를들면 다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 다이옥세인과 같은 적합한 용매 중에서 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링제를 사용하여 카복실산과 커플링시켜 R1이 NRbRc가 아닌 화학식 Ic의 화합물을 생성할 수 있다. R1이 NRbRc인 경우, 상기에서 언급된 중간물질은 아이소시아네이트와 반응하여 대응하는 화학식 Ic의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008064738437-pct00015
R1이 NRbRc인 화학식 Ib의 화합물 및 R1이 NRbRc이 아닌 화학식 Ib의 화합물은 또한 반응식 5에 따라 커플링 파트너 상에 있는 적절한 양호한 이탈기를 사용하는 알킬화 단계를 통해 제조될 수 있다. 이러한 커플링 파트너(T)(메테인설폰산 트란스-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)사이클로뷰틸메틸 에스터)는 상업적으로 입수할 수 있는 트란스-사이클로뷰테인다이카복실산 다이메틸 에스터(O)로부터 메탄올과 같은 용매 중에서 소디움 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 트란스-2-하이드록시메틸-사이클로뷰테인카복실산 메틸 에스터(P)로 환원시켜 제조할 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되고 문헌에 기술된 방법(예를들어 다이클로로메테인과 같은 용매 중의 옥살일 클로라이드, 다이메틸설폭사이드 및 트라이에틸아민을 사용하는 스웨른(Swern) 조건 하에서)에 따라 알콜 작용기를 산화시켜 중간물질(Q)을 수득한 후 반응식 4에서 이미 기술된 α-아미도알킬 설폰 중간물질의 형성을 통해 환원성 Boc 아미노화의 상기 단계를 실시한다. 소디움 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 상기 에틸 에스터(R)를 알콜(S)로 환원시키고 상기 알콜을 양호한 이탈기로 전환(예를들어, 다이클로로메테인과 같은 용매 중에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 메타노설폰일 클로라이드와의 반응에 의해 메실레이트(T)로 전환시킴)시키고, 이것을 알킬화 단계에서 환류 조건 하에 염기(예, N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 치환된 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온(D)과 반응시켜 중간물질(N)을 제조한다. 마지막 두 단계(Boc 보호기의 제거 및 아미드 또는 유레아 형성)는 반응식 1, 2 및 4에 이미 기술된 것들과 동일하다.
Figure 112008064738437-pct00016
R2가 OH인 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온(D) 중간물질은 반응식 6에 따라 그리고 또한 문헌(예, 독일 특허 제 25365103 호)에 부분적으로 기술된 공정에 따라 제조할 수 있다. 80℃와 같은 온도를 사용하여 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 요오드화 나트륨과 같은 촉매의 존재 또는 부재 하에 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 벤질 브로마이드를 사용하여 벤젠 기를 도입시켜 중간물질(W)을 제조한다. 환류 하에 브롬을 사용하여 알파 위치의 브로마이드를 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온의 케톤에 도입할 수 있다. 알파 브로모 케톤(X)을 소디움 메탄올레이트로 처리하여 6-벤질-2-(4-플루오로-페닐)-2-메톡시-1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥테인(Y)을 제조하고, 이것을 클로리딕산(chloridic acid) 처리 하에 에터와 같은 용매 중에서 가수분해시켜 (1-벤질-4- 하이드록시-피페리딘-4-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온(Z)을 수득할 수 있다. 에틸 아세테이트 및 메탄올와 같은 용매 중에서 촉매로서 팔라듐을 사용하여 수소화 조건 하에서 벤질 기를 제거하여 바라는 (1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-일)-(4-플루오로페닐)-메탄온(중간물질 D)을 수득할 수 있다. 마지막 수소화 단계에서 케톤의 환원을 또한 관측할 수 있으며, 다이올 화합물은 부산물로서 형성될 수 있다.
Figure 112008064738437-pct00017
반응식 7에 따라 R2가 불소 원자인 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온(D) 중간물질을 제조할 수 있다. 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온을 3급-뷰톡시카본일기와 같은 적합한 보호기를 사용하여 먼저 보호하되, 상기 보호기는 불소 원자의 도입 후에 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하에서 제거될 수 있다(다이클로로메테인과 같은 적합한 용매 중에서 트라이플루오로아세트산과 같은 산으로처리함). 0℃ 내지 실온에서 N-플루오로벤젠설폰이미드와 같은 불소화 시약의 존재 하에 무수 조건(예, DMF 중에서의 포타슘 3급-뷰톡사이드/3 급-뷰탄올) 하에 적합한 용매 중의 염기로 처리하여 알파 위치에서 대응하는 탄소를 케톤으로 탈양성자화하여 불소를 도입하고 3단계 후 아릴-(4-플루오로-피페리딘-4-일)-메탄온 또는 헤테로아릴-(4-플루오로-피페리딘-4-일)-메탄온(D)을 수득할 수 있다.
Figure 112008064738437-pct00018
Pd 착체가 피발산 무수물을 사용하여 동일계에서 수득된 카복실산 무수물로 붕소산의 아실화를 촉매하는 탄소-탄소 커플링 반응을 사용하고, 대응하는 페닐 붕소산을 사용하여 대응하는 N-Boc-4-메틸-4-피페리딘카복실산과 반응시켜 R2가 메틸 또는 다른 C1 -6-알킬 기인 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온(D)을 반응식 8에 따라 제조할 수 있다. 3급-뷰톡시카본일 보호기는 당해 기술의 숙련가에게 공지된 조건(예, 다이클로로메테인과 같은 적합한 용매 중에서 트라이플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함) 하에서 제거시켜 3단계 후 아릴-(4-메틸-피페리딘-4-일)-메탄온(D)을 수득할 수 있다.
Figure 112008064738437-pct00019
R1이 NRbRc인 화학식 Id의 화합물 및 R1이 NRbRc이 아닌 화학식 Id의 화합물은 반응식 9에 따라 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온(화합물 D)을 환류 조건 하에 아세토나이트릴과 같은 적절한 용매 중에서 염기(예, N,N-다이아이소프로필 에틸 아민)의 사용으로 4-(Boc-아미노)뷰틸 브로마이드로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 산성 조건(예, 다이클로로메테인과 같은 용매 중에서의 트라이플루오로아세트산)을 사용하고 이미 전술된 바와 같이 아민 보호기(본 경우 Boc 기)의 제거 후, 상기 아민 중간물질을 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 예를들면 다이메틸폼아미드(DMF)와 같은 적합한 용매 중에서 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 와 같은 커플링제를 사용하여 카복실산과 커플링시켜 R1이 NRbRc이 아닌 화학식 Id의 화합물을 수득할 수 있거나, 또는 다른 경우에는 아이소시아네이트와 커플링시켜 R1이 NRbRc인 화학식 Id의 대응하는 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112008064738437-pct00020
화학식 AH의 아세트산 아미드 유도체는 반응식 10에 따라 화합물(B)로부터 출발하여 편리하게 제조될 수 있다. 반응 순서는 제 1 단계에서는 CH2Cl2와 같은 용매 중에서 Et3N과 같은 염기의 존재 하에 화합물(B)을 AcCl로 처리하여 화학식 AE의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 0℃에서 CH2Cl2와 같은 용매 중에서 LiAlH4와 같은 시약을 사용하여 환원시키면 화학식 AF의 화합물이 수득된다. 문헌에 공지된 몇몇의 산화 조건 중에서 상기 알콜(AF)의 스웨른 산화(문헌[A. Mancuso, D. Swern, Synthesis 1981, 165-185] 참조)에 의해 중간물질(AG)이 수득된다. 알데하 이드(AG)와 적절하게 치환된 피페리딘을 1,2-다이클로로에테인과 같은 용매 중에서 Na(AcO)3BH와 같은 환원제의 존재 하에 반응시켜 화학식 AH의 화합물을 수득한다.
Figure 112008064738437-pct00021
A가 치환되거나 비치환된 티오펜일인 화학식 Ia의 화합물은, 반응식 1에 기재된 바와 같이 중간물질(D)로서 화학식 AL의 피페리딘-4-일-티오펜-2-일-메탄온을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 AL의 중간물질의 제조는 반응식 11에 기술되어 있다. 화학식 AI의 티오펜을 THF와 같은 용매 중에서 n-BuLi와 같은 염기를 사용하여 탈양성자화시키고 4-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터와 반응시켜 화학식 AJ의 알콜을 수득할 수 있다. CH2Cl2와 같은 용매 중에서 예를들어 TPAP/NMO 또는 MnO2와 같은 시약으로 화학식 AJ의 알콜을 산화시켜 화학식 AK의 케톤을 수득한다. HCl과 같은 산으로 화학식 AK의 화합물을 처리하면 화학식 AL의 화합물이 제조된다.
Figure 112008064738437-pct00022
R이 5-플루오로인 화학식 AL의 화합물(반응식 11)은 반응식 12에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법은 THF와 같은 용매 중에서 n-BuLi와 같은 염기에 의한 티오펜의 순차적인 이중 탈양성자화 및 제 1의 탈양성자화 단계 후 N-플루오로다이벤젠설폰이미드와 같은 플루오르화제 및 제 2 단계 후의 4-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터와의 반응에 의해 화학식 AM의 알콜을 수득하는 것으로 구성된다.
5-HT2A, D3 및 D2 수용체와 결합하는 화합물의 능력은 HEK-293 EBNA 세포에서 선택적으로 발현된 클론화 수용체에의 방사리간드 결합을 사용하여 측정하였다.
인간의 D 2 , 인간의 D 3 및 인간의 5- HT 2A 수용체를 위한 막 제제
HEK-293 EBNA 세포를 인간의 D2 또는 D3 도파민- 또는 인간의 5-HT2A 세로토닌 수용체를 각각 암호화하는 발현 플라스미드로 일시적으로 감염시켰다. 48시간의 감염 후 세포들을 수확하고, 냉각된 PBS로 세번 세척하고 사용하기 전까지 -80℃에서 보관하였다. 펠렛을 10mM EDTA를 함유한 냉각된 50mM 트라이스-HCl 완충액(pH 7.4)에 현탁시키고, 12000rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론(Polytron)(키 네매틱카 아게(Kinematica AG), 스위스 바젤)으로 균질화시켰다. 4℃에서 30분 동안 48,000 Xg로 원심분리시킨 후, 펠렛을 0.1mM EDTA를 함유한 냉각된 10mM 트라이스-HCl 완충액(pH 7.4)에서 재현탁시키고, 상기와 같이 균질화시키고 원심분리시켰다. 상기 펠렛을 추가적으로 0.1mM EDTA를 함유한 더욱 작은 부피의 얼음-냉각된 10mM 트라이스-HCl 완충액(pH 7.4)에 재현탁시키고, 12,000rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시켰다. 표준으로서 감마 글로불린을 사용하고 제조자의 지시에 따라 바이오-래드(Bio-Rad)(브래드포드; Bradford) 단백질 분석(바이오래드 래보러토리스 게엠베하(Biorad Laboratories GmbH), 독일 뮨헨)을 사용하여 상기 균질물의 단백질 함량을 측정하였다. 균질물을 분취액으로서 -80℃에서 보관하고 사용하기 직전에 해동시켰다.
방사리간드 결합 분석 조건
막 제제의 분취액을 실온에서 해동시키고, 분석 완충액(D2, D3: 50mM 트라이스-HCl, 120mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, 5mM KCl, 1.5mM CaCl2, pH=7.4; 5-HT2A: 50mM 트라이스-HCl, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, pH=7.4)에 재현탁시키고, 12,000에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시킨 후, 약 7.5μg 단백질/웰(D2, D3) 및 15μg 단백질/웰(5-HT2A)의 최종 농도로 조절하였다.
방사리간드 결합을 사용하여 화합물의 결합 친화도(Ki)를 측정하였다. 막을 실온에서 1시간 동안 방사리간드의 고정 농도(D2에 대해서는 약 0.7nM[3H]-스피페 론, D3에 대해서는 0.5nM[3H]-스피페론 및 5-HT2A에 대해서는 1.1nM [3H]-케탄세린의 최종 농도) 및 10μM 내지 0.1nM 범위에서의 10개의 시험 화합물 농도의 총 200㎕의 부피로 배양시켰다. 배양의 종결 시에, 반응 혼합물을 필터메이트(Filtermate) 196 수취기(팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience); 스위스 쥐리히)와 함께 결합된 GF/C 필터(팩커드 바이오사이언스; 스위스 쥐리히: 분석 완충액 중의 0.1% 폴리에틸렌이민(PEI)에서 1시간 동안 예비배양시킴)가 있는 유니필터(unifilter) 96-웰 화이트 마이크로플레이트(white microplates) 상에서 여과시키고, 냉각된 분석 완충액으로 세번 세척하였다. 비특이 결합은 10μM 비표지 스피페론의 존재 하에 동일하게 구성된 반응 혼합물을 사용하여 측정하였다. 웰당 45㎕의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머(Perkin Elmer); 스위스 스베르젠바흐)을 첨가하고, 플레이트를 밀봉시키고 20분 동안 진탕시킨 후, 급냉 보정하면서 3분 동안 탑카운트(Topcount) 마이크로플레이트 섬광 계수기(캔베라 팩커드 에스아(Canberra Packard SA); 스위스 쥐리히)에서 계수하였다.
데이터 계산
2벌씩의 특정 농도의 경쟁 화합물에 대한 CPM 값을 평균하고(yl), 이어서 특이 결합도(%)를 하기 수학식에 따라 계산하였다:
특이 결합도(%) = (((yl - 비특이)/(총 결합 - 비특이)) x 1OO)
레벤버그 마큐아르트 알고리즘(Levenburg Marquardt algorithm)을 사용하여 데이터 를 반복적으로 플롯하는 곡선 피팅 프로그램인 XLfit를 사용하여 특이 결합도(%)를 그래프로 플롯화하였다. 사용된 단일 자리 경쟁 분석 방정식은 다음과 같다:
y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D)))
상기 식에서,
y는 특이 결합도(%)이고,
A는 최소값 y이고,
B는 최대값 y이고,
C는 IC50이고,
x는 경쟁 화합물의 농도의 log10 값이고,
D는 곡선의 기울기(힐 계수; Hill Coefficient)이다.
상기 곡선으로부터 IC50(방사리간드의 50% 특이 결합도가 나타나는 억제 농도) 및 힐 계수를 측정하였다. 친화도 상수(Ki)는 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 계산하였다:
Ki = (IC50/1+([L]/Kd)
상기 식에서,
[L]은 방사리간드의 농도이고,
Kd는 포화 등온선에 의해 측정할 때 수용체에서의 방사리간드의 해리 상수이다.
본 발명의 화합물은, 몇몇 실시예의 본 발명의 화합물에 대한 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D3 및 도파민 D2 수용체의 Ki(nM) 값으로 제시되는 하기의 활성도(표 1)에서 볼 수 있는 바와 같이, 세로토닌 5-HT2A 및 도파민 D3 수용체의 선택적인 이중 조절제이다.
Figure 112010074317625-pct00031
Figure 112008064738437-pct00024
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어, 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액제, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들면, 좌약의 형태로 직장 내로 투여되거나, 예를 들면 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염은 약학적 제제의 제조용의 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 예를 들면, 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이지만, 그러나 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액제 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈 등이다. 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등과 같은 보조제가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 꼭 필요하지는 않다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들면, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 폴리올 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차단제(masking agent) 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 약학적 제제는 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
상술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제뿐만 아니라 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및, 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투약 형태로 하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
투약량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있으며, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별 요건에 맞게 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 투여 또는 비경구 투여의 효과적인 투약량은 0.01 내지 약 20mg/kg/일이며, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투약량이 기술된 모든 증상에서 바람직하다. 따라서, 70kg의 체중을 갖는 성인의 1일 투약량은 0.7 내지 1400mg/일, 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
하기 실시예가 본 발명을 추가적으로 설명하기 위해 제공된다.
실험 절차
실시예 1
4- 클로로 -N- 트란스 -(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 벤즈아미드
중간물질 B
트란스 -(4-아미노- 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
단계 1
(4-나이트로-페닐)-아세트산(5Og, 276mmol)을 450㎖ 탈이온수 중의 22.08g의 50% 수산화 나트륨 용액의 교반된 용액에 첨가하였다. 맑은 황색 용액을 고압 오토클래이브로 옮기고 30g(511mmol)의 물에 젖은 스폰지 니켈 촉매를 충전시켰다. 오토클래이브를 밀봉시키고, 질소로 플러시한 후 수소로 115바로 가압시켰다. 반응 혼합물을 교반시킨 후, 48시간 동안 125℃에 가열시켰다. 이 후, 오토클래이브를 냉각시키고, 배기시키고, 질소 하에 또 다시 3Og(511mmol)의 스폰지 니켈 촉매로 충전시켰다. 오토클래이브를 질소로 다시 플러시시키고, 이어서 115바로 가압시키고, 교반하면서 용기를 130℃로 가열시켰다(130바의 최대 압력이 관측됨). 5일 동안 130℃에서 수소화 반응을 계속하였다. 이어서, 오토클래이브를 냉각시키고, 배기시킨 후, 질소로 플러시시키고, 내용물을 제거하고, 필터 보조제를 통해 여과시켜 촉매를 제거하였다. 용매의 제거 후, 74g의 조질 물질을 수득하였다. 중간물질을 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS(m/e): 158.3(M+H+)
단계 2
수득된 트란스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산(74g, 476mmol)의 용액을 25%의 HCl를 사용하여 pH 5로 조절하였다. 혼합물을 건조 시까지 증발시키고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔유물을 146㎖의 6.5N 에탄올성 HCl 용액에 현탁시킨 후, 0.6ℓ의 에탄올을 혼합물에 첨가하였다. 4시간의 환류 후, 혼합물을 냉각시키고 여과시킨 후, 여액을 진공 하에서 건조 시까지 농축시켰다. 잔유물을 에탄올에 용해시키고, 에터로 처리한 후, 냉장고에서 밤새 냉각시켜 트란스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(19.7g, 두 단계에서 32%)를 백색 고체로서 수득하고, 이것을 여과시키고 진공에서 건조시켰다. MS(m/e): 186.1(M+H+)
중간물질 C
단계 1
트란스 -(4-3급- 뷰톡시카본일아미노 - 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
다이클로로메테인(15㎖) 중의 트란스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(1.28g, 7mmol)의 용액에 다이-3급-뷰틸-다이카본에이트(2,26g, lOmmol), 트라이에틸아민(0.699㎖, 7mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.042㎖, 0.35mmol)을 첨가하였다. TLC가 반응의 완결을 나타낼 때까지 혼합물을 8시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 다이클로로메테인을 사용하여 용액을 3번 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 헥세인:에틸 아세테이트(4:2 내지 3:2)를 사용하는 실리카겔 상에서의 플래시-크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 정제하여 1.2g(60%)의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 284.4(M-H+).
단계 2
트란스 -[4-(2-옥소-에틸)- 사이클로헥실 ]- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
-78℃에서 톨루엔(10㎖) 중의 트란스-(4-3급-뷰톡시카본일아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(1.04g, 4mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1.2M의 DIBAL-H 용액(5.1㎖, 6mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 후 반응의 완결을 TLC에 의해 확인될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 물을 첨가하고, 용액을 다이클로로메테인으로 세번 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시 키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 조질의 생성물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 242.3(M+H+).
중간물질 E
트란스 -(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
1,2-다이클로로에테인(10㎖) 중의 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(0.85Og, 3.4mmol) 및 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.926g, 4mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.33g, 6mmol)를 첨가하고, 반응의 완결을 TLC에 의해 확인될 때까지 결과의 용액을 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고 건조시까지 농축시킨 후 CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1 내지 9:1)를 사용하는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조성물 분액을 농축시켜 1.4g(3.25mmol, 93.2% 수율)의 연황색 고체를 수득하였다. MS(m/e): 433.4(M+H+).
중간물질 F
트란스 -{1-[2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}-(4- 플루오로 -페닐)-메탄온( 트라이플루오로아세트산 염으로서 수득될 수 있음)
1.4g(3.25mmol)의 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 다이클로로메테인(3O㎖)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(1.98㎖, 26mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. pH 9까지 NaHCO3를 천천히 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메테인 및 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 용매를 증발시켜 0.812g(24.4mmol, 75.5%)의 백색 고체를 수득하고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 333.2(M+H+).
4- 클로로 -N- 트란스 -(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 벤즈아미드
4-클로로 벤조산(0.014g, 0.09mmol), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(0.029g, 0.09mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(0.06㎖, 0.270mmol)을 실온에서 0.5시간 동안 0.3㎖의 DMF에서 교반시키고 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산 염)(0.030g, 0.09mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 건조 시까지 농축시키고 잔유물을 메탄올에 넣은 후, 아세토나이트릴/물로 용리시키는 역상의 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 조합된 생성물 분액을 감압 하에서 증발시켜 0.015g의 회백색 고체를 수득하였다(0.032mmol, 36%). MS(m/e): 471.3(M+H+).
실시예 1의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 각각의 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 대응하는 산으로부터 추가의 유도체를 합성하였다. 이것에는 실시예 1 내지 30A63이 포함된다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
1 4-클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 471.0 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-클로로 벤조산 471.3
2 사이클로프로페인카복실산
트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드		 400.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 사이클로프로페인카복실산 401.3
3 4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 561.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-벤조산 562.3
4 테트라하이드로-피란-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 444.59 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 테트라하이드로-피란-4-카복실산 445.3
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
5 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 504.57 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤조산 505.2
6 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아미드 418.55 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 3-메톡시-프로피온산 419.3
7 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드 521.68 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-몰폴리노 벤조산 522.5
8 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드 518.3 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 3-(5-메틸-[1,2,4]-옥사다이아졸-3-일)-벤조산 519.4
9 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피롤-1-일-벤즈아미드 501.65 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-(1H-피롤-1-일) 벤조산 502.1
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
10 4-에톡시-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 480.62 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-에톡시벤조산 481.4
11 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 430.56 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 431.4
12 4-아세틸아미노-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 493.2 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-아세틸아미노 벤조산 494.1
13 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 490.62 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 491.4
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
14 2-(4-클로로-페닐)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아이소뷰티르아미드 513.1 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-클로로-알파,알파-다이메틸페닐 아세트산 514.5
15 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드 532.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-피라졸-1-일)-벤조산 533.2
16 6-클로로-2-메틸-퀴놀린-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 536.09 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 6-클로로-2-메틸-퀴놀린-3-카복실산 536.2
17 5-클로로-1-(3,4-다이클로로-벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 647.02 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 5-클로로-1-(3,4-다이클로로-벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 648.1
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
18 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-메틸-니코틴아미드 451.59 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 6-메틸니코틴산 452.7
19 4-시아노-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 461.58 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-시아노벤조산 462.2
20 [1,8]나프티리딘-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 488.61 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 [1,8]나프티리딘-4-카복실산 489.2
21 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피라졸-1-일-벤즈아미드 502.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-(1H-피라졸-1-일-벤조산 503.1
22 2,4-다이클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 505.46 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 2,4-다이클로로벤조산 507.1
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
23 4-(4-클로로-벤젠설폰일)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 611.18 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-(4-클로로-벤젠설폰일)-벤조산 611.8
24 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드 520.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-트라이플루오로메톡시-벤조산 521.3
25 3-에톡시-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드 432.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 3-에톡시-프로피온산 433.3
26 3,3,3-트라이플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드 442.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 3,3,3-트라이플루오로-프로피온산 443.1
27 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(1,1,2,2-테트라하이드로-에톡시)-벤즈아미드 552.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤조산 553.2
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
28 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드 388.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 프로피온산 389.3
29 사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 442.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 사이클로헥세인카복실산 443.5
30 아다만탄-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 494.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 아다만탄-1-카복실산 495.4
30A1 2,2,2-트라이플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드 450.9 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 트라이플루오로아세트산 453.0
30A2 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 493.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 494.0
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A3 5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 559.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 560
30A4 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 505.3 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 506.0
30A5 2-사이클로프로필-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드 414.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 2-사이클로프로필산 416
30A6 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-뷰티르아미드 402.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 뷰티르산 403.0
30A7 티오펜-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 442.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 티오펜-2-카복실산 443.2
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A8 3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-6-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 477.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 478.3
30A9 2-메틸-사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 414.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 2-메틸-사이클로프로페인카복실산 415.4
30A10 5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 520.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 521.3
30A11 6-플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-니코틴아미드 455.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 6-플루오로 니코틴산 456.2
30A12 4-메톡시-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 472.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-메톡시-사이클로헥세인카복실산 473.3
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A13 4-하이드록시-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 458.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산염) 및 4-하이드록시-사이클로헥세인카복실산 459.5
30A14 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-뷰티르아미드 432.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 3-메톡시-뷰티르산(에스터의 비누화에 의해 형성됨) 433.5
30A15 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피리딘-3-일-벤즈아미드 513.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-피리딘-3-일-벤조산 514.1
30A16 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피리딘-4-일-벤즈아미드 513.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-피리딘-4-일-벤조산 514.1
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A17 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피리딘-2-일-벤즈아미드 513.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-피리딘-2-일-벤조산 514.1
30A18 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드 534.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-(4-메틸피페라지노)벤조산 535.1
30A20 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-프탈라진-1-일-벤즈아미드 564.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-프탈라진-1-일-벤조산 565.0
30A21 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-4-피리딘-2-일-벤즈아미드 543.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 3-메톡시-4-피리딘-2-일-벤조산 544.0
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A22 바이페닐-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 512.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-다이페닐카본산 513.5
30A23 3-메틸-크로만-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 506.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 3-메틸-크로만-3-카복실산(국제 특허 제 200386288 호에 기술된 바에 따라 제조됨) 507.3
30A24 2-모폴린-4-일-피리미딘-5-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 523.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 2-모폴린-4-일-피리미딘-5-카복실산 524.2
30A25 6-모폴린-4-일-피리다진-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 523.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 6-모폴린-4-일-피리다진-3-카복실산 524.0
30A26 5-모폴린-4-일-피라진-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 523.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 5-모폴린-4-일-피라진-2-카복실산 524.2
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A27 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-페녹시-프로피온아미드 480.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 3-페녹시프로피온산 481.2
30A28 3-페닐-프로핀산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 460.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 페닐프로피올산 461.2
30A29 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로피온아미드 432.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 2,2-다이메틸-3-하이드록시프로피온산 433.4
30A30 2-플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드 539.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 2-플루오로-4-모폴린-4-일-벤조산(문헌[Biorganical and Medicinal chemistry letters(2005), 15(5), 1529-1534]에 따라 제조됨) 540.1
30A31 벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 480.57 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 2-플루오로-4-모폴린-4-일-벤조산 481.1
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A32 3-메틸-아이속사졸-5-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 441.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 3-메틸-아이속사졸-5-카복실산 442.5
30A33 4-(3,3-다이메틸-2-옥소-아제티딘-1-일)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 533.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-(3,3-다이메틸-2-옥소-아제티딘-1-일)-벤조산 534.2
30A34 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일메틸-벤즈아미드 535.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-(몰폴리노메틸) 벤조산 536.2
30A35 2-벤조[d]아이속사졸-3-일-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드 491.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 2-(1,2-벤즈아이속사졸-3-일) 아세트산 492.4
30A36 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트아미드 455.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 3-메틸-5-아이속사졸 아세트산 456.3
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A37 2-(3,5-다이메톡시-페닐)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드 510.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 3,5-다이메톡시페닐아세트산 511.5
30A38 2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드 494.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 3,4-메틸렌다이옥시페닐아세트산 495.4
30A39 트란스-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-아이소니코틴아미드 467.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 2-메톡시-아이소니코틴산 468.4
30A40 4-3급-뷰톡시-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 508.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-3급-뷰톡시 벤조산 509.5
30A41 4-다이메틸아미노-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 479.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-다이메틸아미노 벤조산 480.3
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A42 4-(1,1-다이옥소-6-티오모폴린-4-일)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 569.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-(1,1-다이옥소-4-티아지난-4-일)벤젠카복실산 570.4
30A43 3-플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드 539.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 3-플루오로-4-모폴린-4-일-벤조산 540.1
30A44 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드 521.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤조산(문헌[Biorganical and Medicinal chemistry letters(2005), 15(5), 1529]에 따라 제조됨) 522.5
30A45 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-벤즈아미드 535.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-벤조산(문헌[Biorganical and Medicinal chemistry letters(2005), 15(5), 1529]에 따라 제조됨) 536.4
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A46 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-티오모폴린-4-일-벤즈아미드 537.8 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-티오모폴린-4-일-벤조산(문헌[Biorganical and Medicinal chemistry letters(2005), 15(5), 1529]에 따라 제조됨) 538.4
30A47 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드 519.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-피페리딘-1-일-벤조산 520.3
30A48 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아미드 522.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-몰폴리노니코틴산 523.7
30A49 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 494.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 1,4-벤조다이옥산-2-카복실산 495.3
30A50 (1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 494.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 (1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 495.3
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A51 (1R,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵테인-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 496.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 (1R,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵테인-1-카복실산 497.4
30A52 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 510.62 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥세인카복실산 511.5
30A53 1-메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 456.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 1-메틸-사이클로헥세인카복실산 457.5
30A54 4-메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 456.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-메틸-사이클로헥세인카복실산 457.5
30A55 6-하이드록시-바이사이클로[2.2.2]옥테인-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 484.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 6-하이드록시-바이사이클로[2.2.2]옥테인-2-카복실산 485.4
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A56 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 456.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로페인카복실산 457.5
30A57 3-클로로-사이클로뷰테인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 449.01 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 3-클로로-사이클로뷰테인카복실산 449.5
30A58 아세트산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실카바모일)-메틸 에스터 432.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 아세톡시아세트산 433.4
30A59 1-하이드록시-사이클로프로페인카복실산 (트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실카바모일)-아미드 416.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 1-하이드록시-사이클로프로페인카복실산 417.4
30A60 사이클로뷰테인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 414.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 사이클로뷰테인카복실산 415.5
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
30A61 4-하이드록시-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 458.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-하이드록시-사이클로헥세인카복실산 459.4
30A62 2,2-다이플루오로-사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 436.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 2,2-다이플루오로-사이클로프로페인카복실산 437.2
30A63 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-모폴린-4-일-벤즈아미드 522.4 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 2-몰폴리노 벤조산 521.6
실시예 30A64
트란스 -(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 카밤산 메틸 에스터
트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로 아세트산 염)(30mg, 0.082mmol)을 1㎖의 다이클로로메테인에 용해시켰다. 반응을 0℃로 냉각시켰다. 다이메틸 피로카본에이트(10.9mg, 0.082mmol) 및 트라이에틸아민(8.3mg, 0.082mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. pH 8까지 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 수상을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 다이클로로메테인/메탄올(1/0 내지 8/2)로 크로마토그래피하여 바라는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(24mg, 69.1%).
실시예 30A65
5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2- 카복실산 (4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실) -아미드
단계 1: 5- 브로모 -피리딘-2- 카복실산 (4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
표제 화합물(MS: m/e = 515.9/517.9(M+H+))을 실시예 1의 합성을 위해 기술된 절차에 따라 각각의 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(실시예 1, 중간물질 F) 및 5-브로모-2-카복시 피리딘으로부터 제조하였다.
단계 2: 5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-2- 카복실산 (4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
5-브로모-피리딘-2-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드(80mg, 0.15mmol) 및 1-메틸피페라진(31㎕, 0.28mmol)을 2㎖의 다이옥세인에 용해시켰다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(9mg, 0.016mmol), 탄산 세슘(76mg, 0.23mmol), 물(1㎕, 0.078mmol) 및 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체(8mg, 0.008mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카겔(다이클로로메테인/메탄올 100:0 -> 90:10 구배) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 바라는 생성물을 연적색 고체로서 수득하였다(33mg, 40%). MS: m/e = 536.0(M+H+).
실시예 30A66
5- 모폴린 -4-일-피리딘-2- 카복실산 (4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
표제 화합물(MS: m/e = 523.2(M+H+))을 실시예 30A65, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 5-브로모-피리딘-2-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 및 모폴린으로부터 제조하였다.
실시예 30A67
5- 페닐 -피리딘-2- 카복실산 (4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1
-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
5-브로모-피리딘-2-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드(실시예 30A66, 단계 1)(80mg, 0.155mmol) 및 페닐붕소산(27mg, 0.22mmol)을 아르곤 하에서 0.4㎖의 2M 탄산 나트륨 및 1.6㎖의 1,2-다이메톡시에테인에 용해시켰다. 트라이페닐포스핀(16mg, 0.062mmol) 및 Pd(II)아세테이트(7mg, 0.03mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 추출하고 다이클로로메테인으로 2번 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔(다이클로로메테인/메탄올 100:0 -> 90:10 구배) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 바라는 화합물을 갈색 고체로서 수득하 였다(36mg, 45%). MS: m/e = 514.1(M+H+).
실시예 31
퀴놀린-4- 카복실산 (4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
중간물질 B
트란스 -(4-아미노- 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
단계 1
(4-나이트로-페닐)-아세트산(0.005g, 276mmol)을 450㎖ 탈이온수 중의 22.08g의 50% 수산화 나트륨 용액의 교반된 용액에 첨가하였다. 맑은 황색 용액을 고압 오토클래이브로 옮기고 3Og(511mmol)의 물에 젖은 스폰지 니켈 촉매를 충전시켰다. 오토클래이브를 밀봉시키고, 질소로 플러시한 후 수소로 115바로 가압시켰다. 반응 혼합물을 교반시킨 후, 48시간 동안 125℃로 가열시켰다. 이 후, 오토클래이브를 냉각시키고 배기시킨 후, 질소 하에 또 다시 3Og(511mmol)의 스폰지 니켈 촉매로 충전시켰다. 오토클래이브를 질소로 다시 플러시시키고, 이어서 115바로 가압시킨 후, 교반하면서 용기를 130℃로 가열시켰다(130바의 최대 압력이 관측됨). 5일 동안 130℃로 수소화 반응을 계속하였다. 이어서, 오토클래이브를 냉각시키고, 배기시킨 후, 질소로 플러시시키고, 내용물을 제거하고, 필터 보조제를 통해 여과시켜 촉매를 제거하였다. 용매의 제거 후, 조질 물질을 수득하였다. 중간물질을 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS(m/e): 158.3(M+H+)
단계 2
수득된 트란스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산(74g, 476mmol) 용액을 25%의 HCl를 사용하여 pH 5로 조절하였다. 혼합물을 건조 시까지 증발시키고, 진공 하에 밤새 건조시켰다. 잔유물을 146㎖의 6.5N 에탄올성 HCl 용액에 현탁시킨 후, 0.6ℓ의 에탄올을 혼합물에 첨가하였다. 4시간의 환류 후, 혼합물을 냉각시키고 여과시킨 후, 여액을 진공 하에서 건조 시까지 농축시켰다. 잔유물을 에탄올에 용해시키고, 에터로 처리한 후, 냉장고에서 밤새 냉각시켜 트란스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(19.7g, 두 단계에서 32%)를 백색 고체로서 수득하고, 이것을 여과시키고 진공에서 건조시켰다. MS(m/e): 186.1(M+H+)
중간물질 G
단계 1
{ 트란스 -4-[(퀴놀린-4-카본일)-아미노]- 사이클로헥실 }-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 염
트란스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(3.63g, 17mmol)의 혼합물을 다이클로로메테인(115㎖)에 용해시키고, 0℃에서 퀴놀린-4-카본일 클로라이드 하이드로클로라이드(4.184g, 18mmol)를 첨가한 후, 트라이에틸아민(11.3㎖, 81mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 수득된 염을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 3.8g의 조질 물질을 수득하였다. 헵테인/AcOEt(4:1) 내지 AcOEt를 사용하여 플래시 크로마토그래피한 후 고체를 수득하고, 이것을 EtOAc 및 n-헵테인으로 재결정하여 표제 화합물을 핑크색 고체로서 수득하였다(2.72g, 42% 수율). MS(m/e): 341.3(M+H+).
단계 2
트란스 -{4-[(퀴놀린-4-카본일)-아미노]- 사이클로헥실 }-아세트산
4-[(퀴놀린-4-카본일)-아미노]-사이클로헥실}-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 염(2.7g, 8mmol)을 물(65㎖) 및 THF(130㎖)의 혼합물 중의 수산화 나트륨 일수화물(3.33g, 79mmol)과 반응시키고, 혼합물을 5시간 동안 환류 하에서 가열시켰다. 혼합물 중의 2/3을 증발시키고, 37%의 HCl를 pH가 7이 될때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 건조 시까지 증발시키고, 30㎖의 물을 첨가하고, 현탁액을 여과시켜 고체를 수득하고, 이것을 톨루엔으로 재결정하였다(2.2g, 88.6% 수율). MS(m/e): 313.1(M+H+).
중간물질 H
트란스 -{4-[(퀴놀린-4-카본일)-아미노]- 사이클로헥실 }- 티오아세트산 S-에틸 에스터
2.19g의 트란스-{4-[(퀴놀린-4-카본일)-아미노]-사이클로헥실}-아세트산(7mmol)을 130O㎖의 다이클로로메테인에 첨가하였다. 이어서, 1.8㎖의 옥살일 클로라이드(21mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 3시간 동안 환류 하에 가열시킨 후, 탁한 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔유물을 현탁액으로서 500㎖의 다이클로로 메테인 및 1.45㎖의 에타노티올 및 12.07㎖의 뷰틸 리튬(톨루엔 중의 1.6M)으로부터 0℃에서 1시간 동안 실온에서 다이메톡시에테인(20㎖) 중에서 교반시킴으로써 새롭게 제조된 소디움 에틸티올레이트(1.28g, 21mmol)에 흡수시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. NaHCO3를 첨가하고, 유기 상을 다이클로로메테인으로 세번 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시킨 후, 잔유물을 헵테인/AcOEt(1:1) 내지 AcOEt로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.97g, 78.9% 수율). MS(m/e): 357.3(M+H+).
중간물질 I
퀴놀린-4- 카복실산 트란스 -[4-(2-옥소-에틸)- 사이클로헥실 ]-아미드
트란스-{4-[(퀴놀린-4-카본일)-아미노]-사이클로헥실}-티오아세트산 S-에틸 에스터(1.87g, 5mmol)를 아세톤/메틸렌 클로라이드(40/40㎖)에 용해시키고, 0.8g의 분자 체를 혼합물에 첨가한 후, 용액을 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 활성탄 10% 상의 0.558g(1mmol)의 팔라듐을 첨가한 후, 1.25㎖(8mmol)의 트라이에틸-실레인을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 다시 활성탄 10% 상의 0.558g(1mmol)의 팔라듐 및 1.25㎖(8mmol)의 트라이에틸-실레인을 첨가하고, 다시 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 모액을 농축시키고, 헵테인/AcOEt(1:1) 내지 AcOEt을 사용하는 크로마토그래피 후에 1.1g(37.1mmol, 70.8% 수율)의 최종 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 297.3(M+H+)
퀴놀린-4- 카복실산 트란스 -(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사 이클로헥실 )-아미드
4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(트라이플루오로-아세트산염)(0.02Og, 0.062mmol)을 1.2-다이클로로메테인(0.300㎖)에 용해시키고, 퀴놀린-4-카복실산 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아미드(0.020g, 0.067mmol)를 첨가하였다. 메탄올(0.200㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이것을 밤새 교반시켰다. 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.024g, 0.11mmol)를 맑은 용액에 첨가하고, 이것을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 건조 시까지 농축시키고 잔유물을 메탄올에 흡수시키고, 아세토나이트릴/물로 용리시키는 역상의 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 조합된 생성물 분액을 감압 하에서 증발시켜 0.03g의 백색 고체를 수득하였다(0.06mmol, 99%). MS(m/e): 488.3(M+H+)
실시예 31의 합성을 위해 기술된 절차에 따라 각각의 퀴놀린-4-카복실산 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아미드 및 대응하는 페닐 또는 헤테로아릴 피페리딘-4-일-메탄온(상업적으로 입수할 수 있거나, 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있거나, 또는 본 특허에 기술된 방법에 의해 수득할 수 있음)으로부터 추가의 유도체를 합성하였다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
31 퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 487.6 퀴놀린-4-카복실산 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아미드 및 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 (트라이플루오로-아세트산 염) 488.3
32 퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 499.6 퀴놀린-4-카복실산 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아미드 및 (4-메톡시페닐)(4-피페리딜)메탄온 하이드로클로라이드 500.3
33 퀴놀린-4-카복실산 트란스-{4-[2-(4-벤조일-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아미드 485.6 퀴놀린-4-카복실산 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아미드 및 4-하이드록시-4-피페리딜 페닐 케톤 하이드로클로라이드 486.4
34 퀴놀린-4-카복실산 트란스-{4-[2-(4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아미드 487.6 퀴놀린-4-카복실산 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아미드 및 (4-플루오로-피페리딘-4-일)-페닐-메탄온(트라이플루오로-아세트산염) 488.4
35 퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 538.52 퀴놀린-4-카복실산 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아미드 및 (3,4-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-메탄온 538.4
실시예 36
N- 트란스 -(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(중간물질 F, 실시예 1)(0.03g, 0.09mmol)을 다이클로로메테인(0.30O ㎖)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.01㎖, 0.094mmol)을 첨가한 후, 아세틸클로라이드(0.010㎖, 0.094mmol)를 첨가하고 반응의 종결이 TLC에 의해 확인될 때까지 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, DMF(0.8㎖)를 첨가한 후, 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)을 사용하여 용리시키는 역상의 제조 HPLC에 의해 용액을 정제하였다. 조합된 생성물 분액을 감압 하에서 증발시켜 0.008g의 회백색 고체를 수득하였다(0.02mmol, 22.2%). MS(m/e): 375.3(M+H+).
실시예 36의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 대응하는 아실 클로라이드로부터 추가의 유도체를 합성하였다. 이것들은 실시예 36 및 37를 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
36 N-트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드 374.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 아세틸 클로라이드 375.2
37 모폴린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 445.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-모폴린일카본일 클로라이드 446.3
실시예 38
트란스 -1-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 유레아
트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로- 페닐)-메탄온(실시예 1, 중간물질 F)(0.03g, 0.09mmol)을 아세토나이트릴(0.30O㎖)에 현탁시키고 2,4-다이클로로페닐 아이소시아네이트(0.019g, 0.1mmol)를 첨가한 후, 반응의 종결이 TLC에 의해 확인될 때까지 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 다이클로로메테인/메탄올(1/0 내지 9/1)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 조질의 물질을 정제하였다. 조합된 생성물 분액을 감압 하에서 증발시켜 0.001g의 백색 고체를 수득하였다(0.019mmol, 21%). MS(m/e): 375.3(M+H+)
실시예 38의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 각각의 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 대응하는 아이소시아네이트로부터 추가적인 유도체를 합성하였다. 이것들은 실시예 38 내지 41를 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
38 트란스-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아 520.4 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 2,4-다이클로로페닐 아이소시아네이트 520.5
39 트란스-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아 520.4 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-클로로페닐 아이소시아네이트 520.5
40 트란스-1-(4-에톡시-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아 486.03 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-에톡시페닐 아이소시아네이트 486.5
41 트란스-1-(4-{2-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-p-톨일-유레아 465.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 p-톨일 아이소시아네이트 466.1
실시예 42
트란스 -1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸)-사이클로헥실)-1- 메틸 - 유레아
트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(실시예 1, 중간물질 F)(0.05g, 0.1mmol)을 아세토나이트릴(1㎖)에 현탁시키고, (4-클로로-페닐)메틸 카밤산 4-나이트로-페닐 에스터(4-클로로-N-메틸아닐린 및 4-나이트로페닐 클로로폼에이트로부터 다이클로로메테인 중의 트라이에틸아민과 함께 실온에서 교반하여 제조됨)(0.034g, O.1mmol)을 첨가한 후 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.04㎖, 0.2mmol)을 첨가하고, TLC에 의해 반응의 완결이 확 인될 때까지 상기 혼합물을 75℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 다이클로로메테인/메탄올(1/0 내지 9/1)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 조질의 물질을 정제하였다. 조합된 생성물 분액을 감압 하에서 증발시켜 0.02g의 백색 고체를 수득하였다(0.04mmol, 40%). MS(m/e): 501.2(M+H+).
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
42 트란스-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸)-사이클로헥실)-1-메틸-유레아 500.1 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 (4-클로로-페닐)메틸 카밤산 4-나이트로-페닐 에스터 501.2
실시예 42A1
2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 카복실산 (4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
트란스-{l-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(실시예 1, 중간물질 F)(80mg, 0.24mmol)을 1.5㎖의 다이클로로메테인에 용해시키고 N-에틸다이아이소프로필아민(0.33㎖, 1.93mmol)을 첨가하였다. 트라이포스겐(79mg, 0.27mmol)을 주의하여 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 인돌린(32mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHC03 - 용액 및 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 실리카겔(다이클로로메테인/메탄올 100:0 -> 90:10 구배) 상의 플래시 크로마토그래 피에 의해 조질의 생성물을 정제하였다. 바라는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(51mg, 44%). MS: m/e = 478.2(M+H+).
실시예 42A1의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 각각의 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온(실시예 1, 중간물질 F) 및 대응하는 아민으로부터 추가적인 유도체를 합성하였다. 이것들은 실시예 42A2 내지 42A7를 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
42A2 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 545.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 6-(트라이플루오로메틸)인돌린 546.2
42A3 1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 477.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 아이소인돌린 478.2
42A4 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 491.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 492.1
42A5 3-페녹시-피롤리딘-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 521.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 (RS)-3-페녹시-피롤리딘 522.2
42A6 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 493.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-카복실산 494.4
42A7 트란스-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-1,1-다이메틸-유레아 403.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 다이메틸아민 404.4
실시예 43
N-{( 트란스 -2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로프로필메틸 }-3-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 벤즈아미드
중간물질 K
트란스 -2-[3급- 뷰톡시카본일아미노 -(톨루엔-4- 설폰일 )- 메틸 ]- 사이클로프로페인카복 실산 에틸 에스터
2-폼일-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터(88 내지 90% 트란스-이성질체)(2.9g, 20.4mmol)를 메탄올에 용해시키고, 2.4g(20.49mmol)의 3급-뷰틸카바메이트를 첨가한 후 물 중의 소디움-p-톨루엔설핀에이트(4O㎖)를 첨가하였다. 실온에서 교반시킨 후, 5㎖(132.5mmol)의 폼산을 첨가하고, 생성물이 침전될 때까지 혼합물을 70분 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 물 및 헵테인으로 세척한 후, 높은 진공 하에서 건조시켜 3.6g(44.5% 수율)의 표제 화합물(단지 트란스-이성질체)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 384.5(M+H+)
중간물질 L
트란스 -2-(3급- 뷰톡시카본일아미노 - 메틸 )- 사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터
소디움 보로하이드라이드(2.3g, 58.55mol)를 테트라하이드로퓨란(15O㎖)에 용해시키고, 4㎖의 물을 첨가하였다. (13.3g, 33.46mmol)의 트란스-2-[3급-뷰톡시카본일아미노-(톨루엔-4-설폰일)-메틸]-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터를 분획식(0.8g씩)으로 첨가하고, 온도를 18 내지 30℃로 유지시켰다. 1.5시간 후, 물(4㎖) 및 0.4g(10.15mmol)의 소디움 보로하이드라이드를 다시 첨가하였다. 결과의 혼합물을 염화 암모늄(2M; 30O㎖) 및 100㎖의 1M K2CO3를 사용하여 급냉시키고, 0.5시간 동안 교반을 계속하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출한 후, 조합된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 건조 시까지 농축시키고 헵테인/AcOEt(9/1)로의 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그 래피에 의해 정제하여 7.5g(92.1% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 244.1(M+H+)
중간물질 M
트란스 -(2-폼일- 사이클로프로필메틸 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
-78℃에서 톨루엔(5㎖) 중의 트란스-2-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터(0.320g, 1.3mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1.2M의 DIBAL-H(1.86㎖, 2.2mmol)의 용액을 첨가하였다. 0.5시간 후 TLC에 의해 반응의 완결이 확인될 때까지 혼합물을 -78℃에서 교반시켰다. 소디움 타타레이트의 포화된 용액을 첨가하고, 물을 다이클로로메테인으로 3번 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 증발시켰다. 조질의 생성물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 200.3(M+H+)
중간물질 N
{ 트란스 -2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로프로필메틸 }-카 밤 산 3급- 뷰틸 에스터
1,2-다이클로로에테인(2㎖) 중의 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(0.300g, 1.2mmol) 및 트란스-(2-폼일-사이클로프로필메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.294g, 1.2mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.470g, 2.2mmol)를 첨가하고, 반응의 완결이 TLC에 의해 확인될 때까지 결과의 용액을 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시킨 후, 건조 시까 지 농축시키고 CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(1 내지 9:1)를 사용하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분액을 농축시켜 0.288g(0.74mmol, 60% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. MS(m/e): 391.3(M+H+).
[1-( 트란스 -2- 아미노메틸 - 사이클로프로필메틸 )-피페리딘-4-일]-(4- 플루오로 - 페닐 )-메탄온; 트라이플루오로 - 아세트산 염
0.288g(0.74mmol)의 {트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 다이클로로메테인(5㎖)에 용해시키고, 0℃에서 트라이플루오로아세트산(0.757㎖, 6.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. pH가 9가 될 때까지 NaHCO3를 천천히 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메테인 및 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 용매를 증발시켜 0.308g(0.76mmol, 100%)의 백색 고체를 수득하고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 291.2(M+H+).
N-{( 트란스 -2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로프로필메틸 }-3-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 벤즈아미드
3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일) 벤조산(0.015g, 0.074mmol), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트(0.024g, 0.074mmol) 및 (0.04㎖, 0.224mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민을 실온에서 0.5시간 동안 0.3㎖의 DMF 중에서 교반시키고, [1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로프로 필메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염(0.03Og, 0.074mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 건조 시까지 농축시키고 잔유물을 다이클로로메테인 및 메탄올(9:1)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조합된 생성물 분액을 감압 하에서 증발시켜 0.02g의 연갈색 고체를 수득하였다(0.04mmol, 56.6%). MS(m/e): 477.0(M+H+).
실시예 43의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, [1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온(트라이플루오로아세트산 염) 및 각각의 상업적으로 입수할 수 있는 산으로부터 추가적인 아미드 유도체를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상에서의 제조 HPLC에 의해 정제를 실시하였다. 생성물 분액을 증발시켜 각각의 아미드를 수득하였으며, 이것은 실시예 43 내지 45를 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
43 N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드 476.5 [1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로아세트산 염 및 3-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조산 477.0
44 2-(4-클로로-페닐)-N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-아이소뷰티르아미드 471.02 [1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로아세트산 염 및 4-클로로-알파,알파-다이메틸페닐 아세트산 471.3
45 4-클로로-N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-벤즈아미드 428.9 [1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로아세트산 염 및 4-클로로벤조산 429.5
실시예 46
1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-{ 트란스 -2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로프로필메틸 }- 유레아
표제 화합물을 아세토나이트릴 중에서 [1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염 및 4-클로로페닐 아이소시아네이트로부터 실시예 21에 기술된 절차에 따라 합성하였다. MS(m/e): 444.0(M+H+)
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
46 1-(4-클로로-페닐)-3-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-유레아 443.95 [1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염 및 4-클로로페닐 아이소시아네이트 444.0
실시예 47
2-(4- 클로로 - 페닐 )-N-{ 트란스 -2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로뷰틸메틸 }- 아이소뷰티르아미드
중간물질 P
트란스 -2- 하이드록시메틸 - 사이클로뷰테인카복실산 메틸 에스터
트란스-사이클로뷰탄-1,2-카복실산 다이메틸에스터(24.6g, 142.9mmol)를 31O㎖의 메탄올에 용해시키고, 소디움 보로하이드라이드(12.7g, 322mmol)를 5개의 분액으로 첨가하되, 각각 40분씩 0℃의 온도를 유지하였다. 마지막 첨가 후, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. pH가 7이 될 때까지 2M의 수성 염화 암모늄(50O㎖) 및 황산(2M; 76㎖)을 첨가하였다. 수성 상을 150㎖의 다이클로로메테인으로 3번 추출하고, 유기 층을 다이클로로메테인 및 TBME(4+1)의 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 15.3g의 표제 화합물(106mmol, 74% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. MS(m/e): 167.2(M+Na+)
중간물질 Q
트란스 -2-폼일- 사이클로뷰테인카복실산 메틸 에스터
-78℃에서 옥살일 클로라이드(9.2㎖, 106.5mmol)를 다이클로로메테인(25O㎖)에 용해시키고, 20㎖의 다이클로로메테인 중의 (15.5㎖, 218mmol)의 다이메틸설폭사이드를 첨가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 트란스-2-하이드록시메틸-사이클로뷰테인카복실산 메틸 에스터(14g, 95.17mmol)를 78㎖의 다이클로로메테 인에 첨가하고, 10분 후 트라이에틸아민(67㎖, 479mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 150㎖의 다이클로로메테인을 첨가하고, 200㎖의 물을 첨가한 후, 수성 상을 200㎖의 다이클로로메테인으로 추출하고, 조합된 유기 상을 n-헵테인/AcOEt(4+1)을 사용하는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 11.1g(78mmol, 82% 수율)의 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다. MS(m/e): 165.2(M+Na+)
중간물질 R
트란스 -2-[3급- 뷰톡시카본일아미노 -(톨루엔-4- 설폰일 )- 메틸 ]- 사이클로뷰테인카복실 산 메틸 에스터
트란스-2-[3급-뷰톡시카본일아미노-(톨루엔-4-설폰일)-메틸]-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터(중간물질 K, 실시예 43)의 합성에 따라, 표제 화합물을 트란스-2-폼일-사이클로뷰테인카복실산 메틸 에스터(11.1g, 73.4mmol), 3급-뷰틸카바메이트(12.4g, 105.8mmol), 물 중의 소디움 p-톨루엔설핀에이트(19.1g, 104.6mmol) 및 폼산(24㎖, 636.1mol)로부터 제조하여 29.17g(73.4mmol, 84.3% 수율)을 수득하였다. MS(m/e): 384.5(M+H+)
중간물질 S
트란스 -(2- 하이드록시메틸 - 사이클로뷰틸메틸 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
단계 1
트란스 -2-(3급- 뷰톡시카본일아미노 - 메틸 )- 사이클로뷰테인카복실산 메틸 에스터
트란스-2-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터(중간물질 L, 실시예 43)의 합성에 따라, 표제 화합물을 트란스-2-[3급-뷰톡시카본일아미노-(톨루엔-4-설폰일)-메틸]-사이클로뷰테인카복실산 메틸 에스터(17.7g, 44.53mmol), 소디움 보로하이드라이드(3.3g, 83.74mmol)로부터 제조하여 8.2g(33.7mmol, 73.4% 수율)을 수득하였다. MS(m/e): 244.0(M+H+).
단계 2
트란스 -(2- 하이드록시메틸 - 사이클로뷰틸메틸 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
0℃에서 메탄올(20㎖) 중의 트란스-2-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-사이클로뷰테인카복실산 메틸 에스터(4.1g, 16.8mmol)의 용액에 소디움 보로하이드라이드(1.3g, 33.6mmol)를 분획식으로 첨가하였다. TLC 후 TLC에 의해 반응의 완결이 확인될 때까지 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하고, 메탄올을 진공에서 제거한 후, 물을 다이클로로메테인으로 3번 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 증발시키고, n-헵테인-EtOAc(1:1)를 사용하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분액을 농축시켜 2.8g(16.8mmol, 80% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 216.3(M+H+)
중간물질 T
메테인설폰산 트란스 -2-(3급- 뷰톡시카본일아미노 - 메틸 )- 사이클로뷰틸메틸 에스터
0℃에서 트란스-(2-하이드록시메틸-사이클로뷰틸메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스 터(1g, 4.6mmol)를 10㎖의 다이클로로메테인에 용해시키고, 메타노설폰일클로라이드(0.585g, 4.6mmol)를 첨가한 후 (1.19㎖, 7mmol)의 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 수성 상을 200㎖의 다이클로로메테인으로 추출하고, 조합된 유기 상을 n-헵테인/AcOEt(1/1)을 사용하는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.27g(4.4mmol, 94.5% 수율)의 표제 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다. MS(m/e): 294.2(M+H+).
중간물질 N
트란스 -2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로뷰틸메틸 }- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
아세토나이트릴(4㎖) 중의 4-(4-플루오로벤조일) 피페리딘(0.500g, 2.0mmol), 메테인설폰산 트란스-2-(3급-뷰톡시카본일아미노-메틸)-사이클로뷰틸메틸 에스터(0.662g, 2.2mmol), 및 트라이에틸아민(0.71㎖, 5mol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 건조 시까지 농축시키고, 1O㎖의 다이클로로메테인으로 추출한 후, 다이클로로메테인-메탄올(9:1)을 사용하는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분액을 농축시켜 0.759g(1.9mmol, 91.5% 수율)의 연갈색 고체를 수득하였다. MS(m/e): 405.5(M+H+).
[1-( 트란스 -2- 아미노메틸 - 사이클로뷰틸메틸 )-피페리딘-4-일]-(4- 플루오로 - 페 닐)- 메 탄온; 트라이플루오로 - 아세트산 염
[1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염(실시예 43으로부터)의 합성에 따라, 표제 화합물을 트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로뷰틸메틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로 아세트산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 291.2(M+H+).
실시예 47
N-{( 트란스 -2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로프로필메틸 }-3-(5-메틸-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 벤즈아미드
N-{(트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드(실시예 43)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 [1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로뷰틸메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 3-(5-메틸-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조산으로부터 제조하였다. (m/e): 491.2(M+H+).
[1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로뷰틸메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염, 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트, N-에틸다이아이소프로필아민 및 각각의 상업적으로 입수할 수 있는 산(표 C에 열거되어 있음)으로부터 추가적인 아미드 유도체를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상의 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분액을 증발시켜 각각의 아미드를 수득하였으며, 이것은 실시예 47 내지 실시예 48을 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
47 N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로뷰틸메틸}-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드 490.5 [1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로뷰틸메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 3-(5-메틸-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조산 491.2
48 2-(4-클로로-페닐)-N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로뷰틸메틸}-아이소뷰티르아미드 485.04 [1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로뷰틸메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로- 아세트산 염 및 4-클로로-알파,알파-다이메틸페닐 아세트산 485.4
실시예 49
1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-{ 트란스 -2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로뷰틸메틸 }- 유레아
표제 화합물을 아세토나이트릴 중에서 1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로뷰틸메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 4-클로로페닐 아이소시아네이트로부터 실시예 38에 기술된 절차에 따라 합성하였다. MS(m/e): 458.1(M+H+)
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
49 1-(4-클로로-페닐)-3-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로뷰틸메틸}-유레아 457.9 1-(트란스-2-아미노메틸-사이클로뷰틸메틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 4-클로로페닐 아이소시아네이트 458.1
실시예 50
N- 트란스 -(4-{2-[4- 플루오로 -4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클 로헥실 )-3- 메톡시 - 프로피온아미드
중간물질 AA
4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 하이드로클로라이드(1.5g, 6.16mmol)를 아세토나이트릴(3O㎖)에 현탁시키고, 트라이에틸아민(0.94O㎖, 6.8mmol), 다이메틸아미노피리딘(0.15Og, 1.2mmol) 및 다이-3급-뷰틸-다이카본에이트(1.6g, 7.4mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 수성 1M HCl(2O㎖)를 첨가하고, 물을 에틸 아세테이트(10O㎖)로 추출한 후, n-헵테인-EtOAc(1:1)을 사용하는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분액을 농축시켜 1.87g(6.08mmol, 99% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. MS(m/e): 307.3(M+H+).
중간물질 AB
4- 플루오로 -4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
0.5㎖의 DMF 중의 4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 0.5㎖의 tBuOH, (0.109mg, 0.651mmol)의 tBuOK 및 2㎖의 DMF를 함유한 0℃의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반시킨 후, N-플루오로벤젠설폰이미드(0.246g, 0.781mmol)를 분획식으로 첨가하였다. 반응을 45분 동안 0℃에서 교반시키고, (0.55g, 0.33mmol)의 tBuOK를 0℃에서 첨가하고, 10분 후 (0.123g, 0.390mmol)의 N-플루오로벤젠설폰이미드를 첨가하였다. 각각 0.5시간 후, (0.55g, 0.33mmol)의 tBuOK 및 (0.123g, 0.390mmol)의 N-플루오로벤젠설폰이미드를 두번 더 첨가하였다. 마지막 첨가의 1시간 후, 반응을 4㎖의 물을 사용하여 급냉시키고, DMF를 진공에서 제거하였다. 물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 상을 n-헵테인-EtOAc(3:1)을 사용하는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분액을 농축시켜 0.122g(0.375mmol, 58% 수율)의 황색 오일을 수득하였다. MS(m/e): 326.1(M+H+).
중간물질 D
4- 플루오로 -4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘
4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터( 0.122g, 0.375mmol)를 다이클로로메테인(2㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.258㎖, 3.37mmol)을 0℃에서 첨가하였다. pH가 9가 될 때까지 수성 NaHCO3를 천천히 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메테인 및 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 용매를 증발시켜 (0mmol, 100%)의 백색 고체를 수득하고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 226.1(M+H+).
중간물질 E
트란스 -4-{2-[4- 플루오로 -4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을 1,2-다이클로로에테인 중에서 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘 및 트란스-[4-(2-옥소- 에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(중간물질 E, 실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라 제조하였다. MS(m/e): 451.1(M+H+).
중간물질 F
트란스 -{1-[2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-4- 플루오로 -피페리딘-4-일}-(4-플 루 오로- 페닐 )- 메탄온 ; 트라이플루오로 - 아세트산 염
표제 화합물을 트란스-4(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로아세트산 염(중간물질 F, 실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라 제조하였다. MS(m/e): 351.3(M+H+).
N- 트란스 -(4-{2-[4- 플루오로 -4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-3- 메톡시 - 프로피온아미드
4-클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드(실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-플루오로-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염, 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트, N-에틸다이아이소프로필아민 및 3-메톡시-프로피온산으로부터 합성하였다. MS(m/e): 437.0(M+H+).
트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-플루오로-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염, 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트, N-에틸다이아이소프로필아민 및 각각의 상업적으로 입수할 수 있는 산(표 D에 열거되어 있음)으로부터 추가적인 아미드 유도체를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상에서의 제조 HPLC에 의해 정제를 실시하였다. 생성물 분액을 증발시켜 각각의 아미드를 수득하였으며, 이것은 실시예 50 내지 53을 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
50 N-트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아미드 436.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-플루오로-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 3-메톡시-프로피온산 437.0
51 4-에톡시-N-트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 498.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-플루오로-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 4-에톡시벤조산 499.0
52 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 448.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-플루오로-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 449.0
53 N-트란스-(4-{2-[4-
플루오로-4-(4-플루오로벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드		 392.4 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-플루오로-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 아세트산 393.2
실시예 54
1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(4-{2-[4- 플루오로 -4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 유레아
표제 화합물을 아세토나이트릴 중에서 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-플루오로-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로- 아세트산 염 및 4-클로로페닐 아이소시아네이트로부터 실시예 38에 기술된 절차에 따라 합성하였다. MS(m/e): 504.3(M+).
실시예 54의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, {l-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-플루오로-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 각각의 상업적으로 입수할 수 있는 아이소시아네이트로부터 추가의 유레아 유도체를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상에서의 제조 HPLC를 사용하여 정제를 실시하였다. 생성물의 분액을 증발시켜 각각의 유레아를 수득하였으며, 이것은 실시예 54 및 55를 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
54 1-(4-클로로-페닐)-3-트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아 504.0 {l-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-플루오로-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 4-클로로페닐 아이소시아네이트 504.3
55 1-(4-에톡시-페닐)-3-
트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아 		513.6 {l-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-플루오로-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 4-에톡시페닐 아이소시아네이트 514.5
실시예 56
퀴놀린-4- 카복실산 (4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-4- 하이드록시 -피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
중간물질 W
(1-벤질-피페리딘-4-일)-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온
(3g, 12.3mmol)의 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 하이드로클로라이드를 아세토나이트릴(6O㎖)에 현탁시키고, 트라이에틸아민(4.29㎖, 31mmol), 벤질브로마이드(1.61㎖, 14mmol) 및 요오드화 나트륨(2.8g, 18mol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시키고, 냉각 후 혼합물을 여과시키고, 물을 첨가하고, 수성 상을 100㎖의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 마그네슘에 의해 건조시키고, 여과 및 농축시킨 후, 다이클로로메테인/메탄올(95/0.5)을 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.6g(12mmol, 99% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 298.4(M+H+).
중간물질 X
(1-벤질-4- 브로모 -피페리딘-4-일)-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온
(1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온(2g, 6.73mmol)을 500㎖의 클로로폼에 용해시키고, 브로모(2.14g, 13.4mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 밤새 저었다. 냉각되었을 때, 혼합물을 여과시켜 1.4g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.83mol, 3.8mmol). MS(m/e): 376.1(M+).
중간물질 Y
6-벤질-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메톡시 -1-옥사-6- 아자 - 스피로[2.5]옥테인
(1-벤질-4-브로모-피페리딘-4-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온(1g, 2.66mmol)을 메탄올(11㎖)에 용해시키고, 나트륨(0.30Og, 13.04mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 물을 첨가하고, 메탄올을 진공 하에서 농축시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 마그네슘에 의해 건조시키고, 여과 및 농축시켜 0.644g(2mmol, 75% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 328.4(M+H+).
중간물질 Z
(1-벤질-4- 하이드록시 -피페리딘-4-일)-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온
6-벤질-2-(4-플루오로-페닐)-2-메톡시-1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥테인(0.60Og, 1.83mmol)을 에터(6㎖)에 용해시키고, 0.6㎖의 수성 HCl(37%)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 0.5시간 후, 반응을 완결시키고, 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 여과시킨 후, 고체를 메탄올/에터로 재결정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.55Og, 1.76mmol, 96%). MS(m/e): 314.0(M+H+).
중간물질 D
(4- 플루오로 - 페닐 )-(4- 하이드록시 -피페리딘-4-일)- 메탄온
(0.55Og, 1.76mmol)의 (1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-일)-(4-플루오로-페닐)-메탄온을 4㎖의 에틸 아세테이트 및 2㎖의 메탄올에서 0.065g(0.61mmol)의 차콜상 팔라듐을 사용하여 수소화시키고, 촉매의 여과 및 진공에서의 용매의 제거 후에 0.392g의 표제 화합물(1.76mmol, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 314.0(M+H+).
중간물질 E
(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-4- 하이드록시 -피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-카밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을 1,2-다이클로로에테인 중에서 트라이아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 ((4-플루오로-페닐)-(4-하이드록시-피페리딘-4-일)-메탄온 및 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 (4-{2-트란스-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(중간물질 E, 실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라 제조하였다. MS(m/e): 451.1(M+H+).
중간물질 F
트란스 -{1-[2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-4- 하이드록시 -피페리딘-4-일}-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온 ; 트라이플루오로 - 아세트산 염
표제 화합물을 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로 아세트산으로부터 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로아세트산 염(중간물질 F, 실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라 제조하였다. MS(m/e): 351.3(M+H+).
퀴놀린-4- 카복실산 트란스 -(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-4- 하이드록시 -피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
N-트란스-클로로-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드(실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-하이드록시-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 퀴놀린-4-카복실산으로부터 DMF 중에서 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민을 사용하여 합성하였다. MS(m/e): 504.2(M+H+).
{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-하이드록시-피페리딘-4-일}-(4-플루 오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 각각의 상업적으로 입수할 수 있는 산으로부터 추가의 아미드 유도체를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상에서의 제조 HPLC에 의해 정제를 실시하였다. 생성물 분액을 증발시켜 각각의 아미드를 제조하였으며, 이것은 실시예 56 내지 57를 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
56 퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 503.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-하이드록시-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 퀴놀린-4-카복실산 504.2
57 N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드 534.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-하이드록시-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조산 535.2
실시예 57A1
트란스 -N-(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-4- 메틸 -피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
중간물질 D
(4- 플루오로 - 페닐 )-(4- 메틸 -피페리딘-4-일)- 메탄온
단계 1
N-Boc-4-메틸-4-피페리딘카복실산(4g, 16mol), 4-플루오로벤젠붕소산(2.7g, 20mol), 피발산 무수물(4.6g, 25mmol), Pd(OAc)2(0.111g, 0.4mol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.319g, O.lmol) 및 (0.7㎖, 41mmol)의 물을 20㎖의 테트라하이드로퓨란에서 함께 혼합시키고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. n-헵테인-EtOAc(4:1)를 사용하는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔유물을 정제하여 0.216g(5%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 322.0(M+H+).
(4- 플루오로 - 페닐 )-(4- 메틸 -피페리딘-4-일)- 메탄온 ; 트라이플루오로 -아세트산과의 화합물
표제 화합물을 5㎖의 다이클로로메테인 중에서 (4-플루오로-페닐)-(4-메틸-피페리딘-4-일)-메탄온(0.215g, 0.6mmol) 및 트라이플루오로 아세트산(1.4㎖, 6mmol)으로부터 합성하여 0.328g의 황색 고체를 수득하고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 222.3(M+H+).
단계 2
(4- 플루오로 - 페닐 )-(4- 메틸 -피페리딘-4-일)- 메탄온
중간물질 E
트란스 -(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-4- 메틸 -피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-카밤산 3급- 뷰틸 에스터
트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(중간물질 E, 실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차 따라, 표제 화합물을 (4-플루오로-페닐)-(4-메틸-피페리딘-4-일)-메탄온 및 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 합성하였다. MS(m/e): 447.4(M+H+).
중간물질 F
{1- 트란스 -[2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-4- 메틸 -피페리딘-4-일}-(4- 플루오로 -페닐)- 메탄온
{1-트란스-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온, 트라이플루오로 아세트산 염(중간물질 F, 실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-4-메틸-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 합성하였다. MS(m/e): 347.4(M+H+).
트란스 -N-(4-{2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-4- 메틸 -피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
실시예 36의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 {1-트란스-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-4-메틸-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 대응하는 아세틸 클로라이드로부터 합성하였다. MS(m/e): 389.4(M+H+).
실시예 58
N- 트란스 -(4-{2-[4-(2,4- 다이플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-3- 메톡시 - 프로피온아미드
중간물질 E
트란스 -(4-{2-[4-(2,4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 카밤 산 3급- 뷰틸 에스터
트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(중간물질 E, 실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 4-(2,4-플루오로벤조일) 피페리딘 및 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 합성하였다. MS(m/e): 451.5(M+H+).
중간물질 F
{1- 트란스 -[2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4- 다이플루오로 -페닐)- 메탄온 ; 트라이플루오로 -아세트산과의 화합물
{1-트란스-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온, 트라이플루오로 아세트산 염(중간물질 F, 실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 트란스-(4-{2-[4-(2,4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 합성하였다. MS(m/e): 351.5(M+H+).
N- 트란스 -(4-{2-[4-(2,4- 다이플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-3- 메톡시 - 프로피온아미드
{4-클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드(실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합 물을 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온(실시예 58, 중간물질 F) 및 3-메톡시-프로피온산으로부터 DMF 중에서 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민을 사용하여 합성하였다. MS(m/e): 437.0(M+H+).
실시예 58의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온(실시예 58, 중간물질 F) 및 대응하는 산으로부터 추가의 유도체를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상의 제조 HPLC에 의해 정제를 실시하였다. 생성물의 분액을 증발시켜 각각의 아미드를 수득하였으며, 이것은 실시예 58 내지 63A18을 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
58 N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아미드 436.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 3-메톡시-프로피온산 437.0
59 N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-에톡시-벤즈아미드 498.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 4-에톡시-벤조산 499.2
60 N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드 536.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)벤조산 537.3
61 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 448.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 449.0
62 N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드 392.4 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 아세트산 393.4
63 테트라하이드로-피란-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 462.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 테트라하이드로-피란-4-카복실산 463.4
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
63A1 N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드 406.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 프로피온산 407.0
63A2 4-클로로-N-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 406.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 4-클로로 벤조산 407.3
63A3 사이클로프로페인카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 418.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 프로피온산 및 사이클로프로페인카복실산 419.4
63A4 사이클로뷰테인카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 432.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 프로피온산 및 사이클로뷰테인카복실산 433.3
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
63A5 5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 538.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 프로피온산 및 5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 538.5
63A6
63A7
63A8		 크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 510.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 프로피온산 및 크로만-3-카복실산(주: 키랄 분리에 의해 두 개의 거울상이성질체가 수득됨) 511.5
63A9 바이페닐-4-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 530.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 바이페닐-4-카복실산 530.9
63A10 N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아미드 540.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 2-몰폴리노 니코틴산 541.0
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
63A11 N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트아미드 473.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 3-메틸 5-아이속사졸아세트산 474.6
63A12 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 528.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥세인카복실산 529.2
63A13 N-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드 539.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 4-몰폴리노 벤조산 540.3
63A14 N-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-하이드록시-아세트아미드 408.4 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 2-하이드록시-아세트산 409.4
63A15 (R)-N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-프로피온아미드 436.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 2-메톡시-프로피온산 437.4
63A16 2-벤질옥시-N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드 498.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 2-벤질옥시 아세트산 499.3
63A17 (S)-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 448.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 (S)-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 449.4
63A18 (R)-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 448.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 (R)-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 449.3
실시예 64
트란스 -1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(4-{2-[4-(2,4- 다이플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 유레아
표제 화합물을 아세토나이트릴 중에서 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온(실시예 58, 중간물질 F) 및 4-클로로 페닐 아이소시아네이트로부터 실시예 38에 기술된 절차에 따라 합성하였다. MS(m/e): 504.3(M+H+).
실시예 64의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온(실시예 58, 중간물질 F) 및 각각의 상업적으로 입수할 수 있는 아이소시아네이트로부터 추가의 유레아 유도체를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상의 제조 HPLC에 의해 정제를 실시하였다. 생성물의 분액을 증발시켜 각각의 유레아를 수득하였으며, 이것은 실시예 64 및 65를 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
64 1-(4-클로로-페닐)-3-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아 504.02 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 4-클로로페닐 아이소시아네이트 504.3
65 1-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일] 트란스-에틸}-사이클로헥실)-3-(4-에톡시-페닐)-유레아 513.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 4-에톡시 페닐 아이소시아네이트 514.5
실시예 42A1의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 각각의 트란스-{1-[2-(4-아 미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온(실시예 58, 중간물질 F) 및 대응하는 아민으로부터 추가적인 유도체를 합성하였다. 이것들은 실시예 65Al 내지 65A4를 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
65A1 4-페닐-피페라진-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 538.7 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드 및 1-페닐피페라진 539.0
65A2 2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 495.6 {1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드 및 인돌 496.2
65A3 모폴린-4-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 463.6 {1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드 및 모폴린 464.2
65A4 피롤리딘-1-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 447.6 {1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드 및 피롤리딘 448.3
실시예 65A5
퀴놀린-4- 카복실산 트란스 -(4-{2-[4-(3,4- 다이플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸)- 사이클로헥실 )-아미드
표제 화합물을 실시예 1에 따라, 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 퀴놀린-4-카복실산으로부터 제조하여 백색 고체를 수득하였다, (m/e): 506.3(M+H+).
트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 각각의 산으로부터 추가적인 아미드 유도체를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상에서의 제조 HPLC에 의해 정제를 실시하였다. 생성물의 분액을 증발시켜 각각의 아미드를 수득하였으며, 이것은 실시예 65A5 내지 65A17를 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
65A5 퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸)-사이클로헥실)-아미드 505.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 퀴놀린-4-카복실산 506.3
65A6 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 448.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 449.4
65A7 사이클로프로페인카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 418.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 사이클로프로페인카복실산 419.3
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
65A8 5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 538.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 메테인설폰일 1-티오펜-2-카복실산 539.5
65A9 N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-뷰티르아미드 420.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 뷰티르산 421.1
65A10 2,2-다이플루오로-사이클로프로페인카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 454.3 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 2,2-다이플루오로-사이클로프로페인카복실산 455.3
65A11
 테트라하이드로-피란-4-카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 462.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 테트라하이드로-피란-4-카복실산 463.4
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
65A12 2-사이클로프로필-N-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸)-사이클로헥실)-아세트아미드 432.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 2-사이클로프로필 아세트아미드 433.2
65A13 크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 510.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 크로만-3-카복실산 511.5
65A14 4-시아노-N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 479.5 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 4-시아노 벤조산 480.5
65A15 N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피롤-1-일-벤즈아미드 519.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피-페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 4-피롤 벤조산 520.2
65A16 N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸)-사이클로헥실)-4-피롤-1-일-벤즈아미드 519.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 4-피롤 벤조산 520.2
65A17 N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드 539.6 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3,4-다이플루오로-페닐)-메탄온 및 4-모폴린 벤조산 540.5
실시예 65A18
2- 벤질옥시 -N-트란스-(4-{2-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
단계 1
1-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]- 에탄온
2-클로로-4-플루오로-1-아이오도벤졸(5g, 19mmol)을 THF(3㎖)에 용해시키고, -10℃에서 아이소프로필 마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드(THF 중의 2M)를 적 하시키고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. -10℃에서 THF(2㎖) 중에 용해된 1-아세틸-아이소니페코토일 클로라이드(3.3g, 18mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 -10℃로 그리고 4시간 동안 0℃로 교반시켰다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다.
헵테인/EtOAc(2:1)으로 크로마토그래피하여 바라는 화합물을 맑은 오렌지색 액체로서 수득하였다(1.8g, 33% 수율). (m/e): 284.3(M+H+).
단계 2
(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4-일- 메탄온 ; 하이드로클로라이드
1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에탄온(1.8g, 6.5mmol)을 6N HCl(17㎖)에 용해시키고, 물 17㎖를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반시켰다. 다이에틸에터(20㎖)를 첨가하고, 반응을 추출하였다. 유기 상을 경사분리시키고, pH가 11이 될 때까지 물에 (10%)의 수산화 나트륨의 수용액을 첨가한 후, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 용매를 제거하여 1.1g(5mmol)의 표제 화합물을 수득하였다(66% 수율). (m/e): 242.3(M+H+).
중간물질 E 및 F
트란스 -{1-[2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}-(2- 클로로 -4- 플루오로 -페닐)- 메탄온
표제 화합물을 실시예 1에서 이미 기술된 단계에 따라 (2-클로로-4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일-메탄온 및 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3 급-뷰틸 에스터로부터 트라이플루오로아세트산으로의 처리에 의해 Boc 보호기를 제거한 후 제조하였다. (m/e): 367.4(M+H+).
2- 벤질옥시 -N-트란스-(4-{2-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}-사 이클로헥실 )- 아세트아미드
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 DMF 중에서 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온, 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트, N-에틸다이아이소프로필아민 및 2-벤질옥시 아세트산으로부터 제조하였다. (m/e): 515.3(M+H+).
실시예 65A18의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 대응하는 산으로부터 추가적인 유도체를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상의 제조 HPLC에 의해 정제를 실시하였다. 생성물 분액을 증발시켜 각각의 아미드를 수득하였으며, 이것은 실시예 65A18 내지 65A28을 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
65A18 2-벤질옥시-N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드 515.1 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 2-벤질옥시 아세트산 515.3
65A19 N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 556.1 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-모폴린 벤조산 556.1
65A20 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 465.1 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 465.3
65A21 사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 434.9 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 사이클로프로페인카복실산 435.4
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
65A22 N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-뷰티르아미드 437.0 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 뷰티르산 437.4
65A23 N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-아세트아미드 449.0 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 2-사이클로프로필-아세트산 449.4
65A24 N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드 437.0 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 프로피온산 437.4
65A25 테트라하이드로-피란-4-
카복실산 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드		 479.04 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 테트라하이드로-피란-4-카복실산 479.3
65A26 5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 555.1 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 555.3
65A27 N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-
3-메톡시-프로피온아미드		 453.0 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 3-메톡시-프로피온산 453.2
65A28 4-클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드 505.1 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 4-클로로 벤조산 505.4
실시예 65A29
N- 트란스 -(4-{2-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
실시예 36에 기술된 바에 따라, 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에 틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온 및 아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 409.4(M+H+)
실시예 66
4- 에톡시 -N {4-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]- 뷰틸 }- 벤즈아미드
중간물질 AC
{4-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]- 뷰틸 }- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
4-(4-플루오로벤조일) 피페리딘 하이드로클로라이드(0.5g, 2.01mmol)를 아세토나이트릴(5㎖)에 현탁시키고, 4-(Boc-아미노) 뷰틸 브로마이드(0.569g, 2.01mmol) 및 요오드화 나트륨(0.461g, 3.02mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고, 수성 상을 30㎖의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과시키고 농축시킨 후, 다이클로로메테인/메탄올(95/0.5)을 사용하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.830g(2.1mmol, 100% 수율)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 379.2(M+H+).
중간물질 AD
[1-(4-아미노- 뷰틸 )-피페리딘-4-일]-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온 ; 트라이플루오로 - 아 세트산 염
트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온, 트라이플루오로 아세트산 염(중간물질 F)의 합성을 위해 기술된 절 차에 따라, 표제 화합물을 {4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-뷰틸}-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로 아세트산으로부터 합성하였다. MS(m/e): 279.2(M+H+).
4- 에톡시 -N-{4-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]- 뷰틸 }- 벤즈아미드
{4-클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드(실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 DMF 중에서 트란스-[1-(4-아미노-뷰틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 4-에톡시 벤조산으로부터 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터 합성하였다. MS(m/e): 427.3(M+H+).
실시예 66의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, [1-(4-아미노-뷰틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 각각의 상업적으로 입수할 수 있는 산으로부터 추가적인 아미드 유도체를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상의 제조 HPLC에 의해 정제를 실시하였다. 생성물의 분액을 증발시켜 각각의 아미드를 수득하였으며, 이것은 실시예 66 내지 68을 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
66 4-에톡시-N-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-뷰틸}-벤즈아미드 426.5 [1-(4-아미노-뷰틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및
4-에톡시 벤조산		 427.3
67 N-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-뷰틸}-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드 464.5 [1-(4-아미노-뷰틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조산 465.1
68 테트라하이드로-퓨란-3-
카복실산 {4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-뷰틸}-아미드		 376.4 [1-(4-아미노-뷰틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 테트라하이드로-퓨란-3-
카복실산		 377.2
실시예 69
1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-{4-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]- 뷰틸 }- 유레아
표제 화합물을 아세토나이트릴 중에서 트란스-[1-(4-아미노-뷰틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 4-클로로 페닐 아이소시아네이트로부터 실시예 38에 기술된 절차에 따라 합성하였다. MS(m/e): 432.05(M+).
실시예 59의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 각각의 상업적으로 입수할 수 있는 아이소시아네이트를 사용하여 추가적인 유레아를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상의 제조 HPLC에 의해 정제를 실시하였다. 생성물의 분액을 증발시켜 각각의 유레아를 수득하였다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
69 1-(4-클로로-페닐)-3-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-뷰틸}-유레아 431.9 [1-(4-아미노-뷰틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 4-클로로 페닐 아이소시아네이트 432.5
70 1-(4-에톡시-페닐)-3-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-뷰틸}-유레아 491.5 [1-(4-아미노-뷰틸)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 4-4-에톡시페닐 아이소시아네이트 492.4
실시예 71
퀴놀린-4- 카복실산 트란스 -(4-{2-[4-(2- 클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
중간물질 E
트란스 -(4-{2-[4-(2- 클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(중간물질 E, 실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 4-{2-[4-(2- 클로로 - 벤조일 )]피페리딘 및 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 합성하였다. MS(m/e): 450.1(M+H+).
중간물질 F
트란스 -{1-[2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}-(2- 클로로 - 페닐 )- 메탄온 ; 트라이플루오로 - 아세트산 염
{1-트란스-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-페닐)-메탄온, 트라이플루오로 아세트산 염(중간물질 F, 실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 합성하였다. MS(m/e) : 349.5(M+H+) .
퀴놀린-4- 카복실산 트란스 -(4-{2-[4-(2- 클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
{4-클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드(실시예 1)의 합성을 위해 기술된 절차에 따라, 표제 화합물을 DMF 중에서 트란스-{1-[2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}-(2- 클로로 - 페닐 )- 메 탄온; 트라이플루오로 - 아세트산 염 및 퀴놀린-4- 카복실산으로부터 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민을 사용하여 합성하였다. MS(m/e): 504.4(M+H+).
트란스 -{1-[2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}-(2- 클로로 - 페 닐)- 메탄온 ; 트라이플루오로 - 아세트산 염 및 각각의 상업적으로 입수할 수 있는 산으로부터 추가적인 아미드 유도체를 합성하였다. 아세토나이트릴/물(0.05% Et3N)로부터 형성된 구배로 용리시키는 역상 칼럼 물질 상의 제조 HPLC에 의해 정제를 실시하였다. 생성물의 분액을 증발시켜 각각의 아미드를 수득하였으며, 이것은 실시예 71 내지 72를 포함한다.
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
71 퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 504.07 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 퀴놀린-4-카복실산 504.4
72 N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드 390.9 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-페닐)-메탄온; 트라이플루오로-아세트산 염 및 아세트산 391.3
실시예 73
N-트란스-(4-{2-[4-(2,4- 다이클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-4- 모폴린 -4-일- 벤즈아미드
단계 1
1-[4-(2,4- 다이클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]- 에탄온
1-아세틸아이소니페코토일 클로라이드(8g, 42mmol)를 다이클로로벤젠에 용해시키고, 염화 알루미늄(11.2g, 894mmol)을 분획식으로 첨가하였다. 혼합물을 반응의 완결 후 4시간 동안 90℃에서 환류시켰다. 얼음/물을 혼합물에 첨가하고, 이것을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 헵테인으로부터 EtOAc로의 크로마토그래피 후, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(6.3g, 50%). MS(m/e): 300.2(M+H+)
단계 2
(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-피페리딘-4-일- 메탄온
실시예 65A18에 기술된 바와 같이 6N HCl에서 환류하여 아세틸 보호기를 제 거하였다. MS(m/e): 258.0(M+H+)
중간물질 E
트란스 -(4-{2-[4-(2,4- 다이클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바에 따라, (2,4-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-메탄온 및 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. (m/e): 483.4(M+H+)
중간물질 F
트란스 -{1-[2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메탄온
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바에 따라, 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 제조하였다. (m/e): 383.3(M+H+).
N- 트란스 -(4-{2-[4-(2,4- 다이클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-4- 모폴린 -4-일- 벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바에 따라, 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이클로로-페닐)-메탄온 및 4-모폴린 벤조산으로부터 DMF 중에서 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민을 사용하여 제조하였다. (m/e): 572.3(M+H+)
실시예 74
N-트란스-(4-{2-[4-(2,4- 다이클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아세트아미드
실시예 36에 기술된 바에 따라, 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이클로로-페닐)-메탄온 및 아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 425.3(M+H+)
실시예 75
N-트란스-(4-{2-[4-(2,5- 다이클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
1-[4-(2,5- 다이클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]- 에탄온
표제 화합물을 실시예 65A18에 기술된 바에 따라, 2,5-다이클로로-1-아이오도벤졸, 아이소프로필 마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드(THF 중에서 2M) 및 1-아세틸-아이소니페코토일 클로라이드로부터 제조하였다. (m/e): 301.1(M+H+)
(2,5- 다이클로로 - 페닐 )-피페리딘-4-일- 메탄온
실시예 65A18에 기술된 바에 따라, 6N HCl에서 환류하여 아세틸 보호기를 제거하였다. MS(m/e): 258.1(M+H+)
중간물질 E
트란스 -(4-{2-[4-(2,5- 다이클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바에 따라, (2,5-다이클로로-페닐)-피페리딘-4-일-메탄온 및 트란스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 제조하였다. (m/e): 483.5(M+H+)
중간물질 F
트란스 -{1-[2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,5- 다이클로로 - 페닐 )- 메탄온
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바에 따라, 트란스-(4-{2-[4-(2,5-다이클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 제조하였다. (m/e): 383.0(M+H+).
N-트란스-(4-{2-[4-(2,5- 다이클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아세트아미드
실시예 36에 기술된 바에 따라, 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2,4-다이클로로-페닐)-메탄온 및 아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 425.3(M+H+).
실시예 76
N- 트란스 -(4-{2-[4-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
실시예 36에 기술된 바에 따라, 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄온(실시예 65A18에 기술된 트란스-{1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄온으로서 제조됨) 및 아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 389.1(M+H+).
환원적 아미노화 반응을 위한 일반 절차 A.1
1,2-다이클로로에테인(약 0.2M) 중의 아민 하이드로클로라이드(1.0당량) 및 알데하이드(1.1당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. Na(AcO)3BH(1.5당량)를 첨가하고, 반응을 TLC 및 MS에 의해 모니터하였다. 완결 후, 포화 NHCO3 수용액을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 건조(Na2SO4 또는 MgSO4) 후, 용매를 증발시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
환원적 아미노화 반응을 위한 일반 절차 A.2
1,2-다이클로로에테인(약 0.2M) 중의 아민 하이드로클로라이드(1.0당량), 알데하이드(1.1당량) 및 AcOH(1.5당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. Na(AcO)3BH(1.5당량)를 첨가하고, 반응을 TLC 및 MS에 의해 모니터하였다. 완결 후, 포화 NHCO3 수용액을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 건조(Na2SO4 또는 MgSO4) 후, 용매를 증발시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Boc 분할을 위한 일반 절차 B.1
EtOAc(15당량) 중의 Boc 보호된 아민(1.0당량), MeOH(10당량) 및 4.6M의 HCl의 혼합물을 더 이상의 출발 물질이 TLC 및 MS에 의해 검출되지 않을 때까지 교반시켰다. 고체 생성물을 여과에 의해 수취하고, HV 하에 건조시켰다.
Boc 분할을 위한 일반 절차 B.2
CH2Cl2(약 0.2 M) 중의 Boc 보호된 아민(1.0당량) 용액에 Et2O(CH2Cl2 부피의 1/2)중의 HCl 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 더 이상의 출발 물질이 TLC 및 MS에 의해 검출되지 않을 때까지 교반시켰다. 생성물을 Et2O의 첨가에 의해 침전시키고, 여과에 의해 수취한 후, 추가의 Et2O으로 세척하고 HV 하에 건조시켰다.
아미드 형성을 위한 일반 절차 C
N2 하에 DMF(약 0.1M) 중의 산(1.1당량)의 교반된 용액에 TBTU(1.1당량) 및 Et3N(3.1당량)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 아민 하이드로클로라이드(1.0당량)를 첨가하였다. 교반을 계속하고, 반응을 TLC 및 MS에 의해 모니터하였다. 완결 후, 포화 NHCO3 수용액을 첨가하고, 생성물을 3분액의 EtOAc으로 추출하였다. 건조(Na2SO4 또는 MgSO4) 후, 용매를 증발시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반 절차 D
Hex 중의 n-BuLi(1.1당량)의 1.6M 용액을 -78℃에서 불활성 대기 하에 THF(0.1M) 중의 티오펜(1.1당량)의 용액에 적하하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 소량의 THF에 용해된 4-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.0당량)를 첨가하였다. -78℃에서 2.5시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc에 붓고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(Na2SO4 또는 MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시키고 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
알콜의 케톤으로의 MnO 2 산화를 위한 일반 절차 E.1
MnO2(20당량)를 CH2Cl2(0.1M) 중의 알콜(1.0당량) 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30℃에서 밤새 교반시켰다. 디칼라이트(Dicalite) 상에서 여과시키고 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 제조하고, 이것을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
알콜의 케톤으로의 TPAP 산화를 위한 일반 절차 E.2
알콜(1.0당량)을 CH2Cl2(0.25M)에 용해시키고, 4Å 분자체 분말(500mg/mmol) 및 NMO을 첨가한 후, 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트(0.05당량)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 교반시킨 후, TLC에 의해 모니터하였다. 완결 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 이어서 1M의 Na2SO3 수용액, 염수 및 마지막으로 1M의 CuSO4 수용액으로 세척하였다. 건조(Na2SO4 또는 MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이것을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 77
N-{ 트란스 -4-[2-(4- 벤조일 -피페리딘-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아세트아미드
단계 1
{ 트란스 -4-[2-(4- 벤조일 -피페리딘-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
4-벤조일피페리딘 하이드로클로라이드(200mg) 및 [트란스-4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(중간물질 C, 235mg)로부터 절차 A.2에 의해 제조하였다. 수율: 181mg(49%). 회백색 고체. MS(m/z): 415.3([M+H]+).
단계 2
{1-[2-( 트란스 -4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}- 페닐 - 메탄온 다이하이드로클로라이드
{트란스-4-[2-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(172mg)로부터 절차 B.1에 의해 제조하였다. 수율: 148mg(92%). 백색 고체. MS(m/z): 315.1([M+H]+).
단계 3
N-{ 트란스 -4-[2-(4- 벤조일 -피페리딘-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아세트아미드
{1-[2-(트란스-4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-페닐-메탄온 다이하이드로클로라이드(138mg) 및 아세트산(23mg)으로부터 절차 C에 의해 제조하였다. 수율: 85mg(66%). 백색 고체. MS(m/z): 357.3([M+H]+).
실시예 78
N-( 트란스 -4-{2-[4-(4- 클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-4-모 폴 린-4-일- 벤즈아미드
단계 1
( 트란스 -4-{2-[4-(4- 클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
(4-클로로페닐)(4-피페리딜)메탄온 하이드로클로라이드(100mg) 및 [트란스-4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(중간물질 C, 102mg)로부터 절차 A.1에 의해 제조하였다. 수율: 128mg(74%). 연황색 고체. MS(m/z): 449.3([M+H]+).
단계 2
{1-[2-( 트란스 -4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}-(4- 클로로 - 페닐 )- 메 탄온 다이하이드로클로라이드
(4-{2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터로부터 절차 B.2에 의해 제조하였다. 수율: 100mg(84%). 백색 고체. MS(m/z): 349.3([M+H]+).
단계 3
N-( 트란스 -4-{2-[4-(4- 클로로 - 벤조일 )-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-4- 모폴린 -4-일- 벤즈아미드
{1-[2-(트란스-4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온 다이하이드로클로라이드(100mg) 및 4-모폴린-4-일-벤조산으로부터 제조하였다. 수율: 56mg(40%). MS(m/z): 538.5([M+H]+).
실시예 79 및 80
실시예 79 및 80을 실시예 78과 유사하게 제조하였다:
실시예 번호 계통명 MW 출발물질 MW 실측치(M+H)+
79 테트라하이드로-피란-4-카복실산 (트란스-(4-{2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 461.05 {1-[2-(트란스-4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온 다이하이드로클로라이드 및 테트라하이드로-피란-4-카복실산 461.5
80 (R,S)-크로만-3-카복실산 (트란스-(4-{2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드 509.09 {1-[2-(트란스-4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(4-클로로-페닐)-메탄온 다이하이드로클로라이드 및 (R,S)-3-크로만카복실산 509.3
중간물질 AG
N-[ 트란스 -4-(2-옥소-에틸)- 사이클로헥실 ]- 아세트아미드
AE . ( 트란스 -4- 아세틸아미노 - 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
(트란스-4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(10.0g, 45mmol, 중간물질 B)를 CH2Cl2(150㎖)에 용해시키고, Et3N 및 AcCl(3.89g, 50mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 이것을 H2O 및 염수로 세척하였다. 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 증발시켜 8.42g(82%, 37mmol)의 백색 고체를 수득하였다. MS(m/z): 228.3([M+H]+).
AF . N-[ 트란스 -4-(2- 하이드록시 -에틸)- 사이클로헥실 ]- 아세트아미드
LiAlH4(2.10g, 55mmol) 및 THF(150㎖)를 건조된 벌룬(ballon)에 넣었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 약간의 THF 중의 (트란스-4-아세틸아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(8.42g, 37mmol)의 용액을 적하시켰다. 반응을 1시간 동안 교반시킨 후, H2O(5.6㎖), 1N NaOH(3 x 5.6㎖) 및 부가의 H2O(5.6㎖)로 주의하여 중성화시켰다. 결과의 혼합물을 밤새 교반시킨 후, 고체를 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 높은 진공에서 건조시켜 5.25g(76%, 28mmol)의 연갈색 고체를 수득하였다. MS(m/z): 186.4([M+H]+).
AG . N-[ 트란스 -4-(2-옥소-에틸)- 사이클로헥실 ]- 아세트아미드
CH2Cl2(20㎖) 중의 DMSO(3.68g, 47mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2(100㎖) 중의 옥살일클로라이드(2.9g, 23mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH2Cl2(80㎖) 중의 N-[트란스-4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥실]-아세트아미드(2.18g, 12mmol)의 용액을 첨가하고, 2시간 후에 Et3N(7.14g, 71mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되게 하고, 이어서 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5)하여 1.75g(81%, 9.5mmol)의 연갈색 고체를 수득하였다. MS(m/z): 184.3([M+H]+).
실시예 81
N-( 트란스 -4-{2-[4-(티오펜-1-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
단계 1
4-( 하이드록시 -티오펜-2-일- 메틸 )-피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
티오펜(130mg) 및 4-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(300mg)로부터 절차 D에 의해 수득하였다. 수율: 167mg(40%). 황색 오일. MS(m/z): 298.1([M+H]+).
단계 2
4-(티오펜-2-카본일)-피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
4-(하이드록시-티오펜-2-일-메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터( 127mg)로부터 절차 E.1에 의해 수득하였다. 수율: 117mg(93%). 황색 오일. MS(m/z): 296.2([M+H]+).
단계 3
피페리딘-4-일-티오펜-2-일- 메탄온 하이드로클로라이드
4-(티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(115mg)로부터 절차 B.2에 의해 수득하였다. 수율: 74mg(82%). 황색 고체. MS(m/z): 196.0([M+H]+).
단계 4
N-( 트란스 -4-{2-[4-(티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
피페리딘-4-일-티오펜-2-일-메탄온 하이드로클로라이드(74mg) 및 N-[트란스-4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아세트아미드(64mg, 중간물질 AG)로부터 수득하였다. 수율: 75mg(65%). 연황색 고체. MS(m/z): 363.4([M+H]+).
실시예 82
(R,S)- 크로만 -3- 카복실산 ( 트란스 -4-{2-[4-(3- 클로로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
단계 1
4-[(3- 클로로 -티오펜-2-일)- 하이드록시 - 메틸 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
3-클로로티오펜(612mg) 및 4-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.00g)로부터 절차 D에 의해 수득하였다. 수율: 420mg(27%). 황색 고체. MS(m/z): 332.2([M+H]+).
단계 2
4-(3- 클로로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
4-[(3-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(420mg)로부터 절차 E.2에 의해 수득하였다. 수율: 255mg(61%). 연황색 오 일. MS(m/z): 330.2([M+H]+).
단계 3
(3- 클로로 -티오펜-2-일)-피페리딘-4-일- 메탄온 하이드로클로라이드
4-(3-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(255mg)로부터 절차 B.2에 의해 수득하였다. 수율: 178mg(86%). 백색 고체. MS(m/z): 230.4([M+H]+).
단계 4
( 트란스 -4-{2-[4-(3- 클로로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-카 밤산 3급- 뷰틸 에스터
(3-클로로-티오펜-2-일)-피페리딘-4-일-메탄온 하이드로클로라이드(100mg) 및 [트란스-4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(중간물질 C, 91mg)로부터 절차 A.1에 의해 수득하였다. 수율: 85mg(50%). 백색 거품. MS(m/z): 455.3([M+H]+).
단계 5
{1-[2-( 트란스 -4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}-(3- 클로로 -티오펜-2-일)- 메탄온 다이하이드로클로라이드
(트란스-4-{2-[4-(3-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(85mg)로부터 절차 B.2에 의해 수득하였다. 수율: 60mg(75%). 백색 고체. MS(m/z): 355.3([M+H]+).
단계 6
(R,S)- 크로만 -3- 카복실산 ( 트란스 -4-{2-[4-(3- 클로로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
{1-[2-(트란스-4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(3-클로로-티오펜-2-일)-메탄온 다이하이드로클로라이드(30mg) 및 (R,S)-크로만카복실산으로부터 절차 C에 의해 수득하였다. 수율: 1mg(2.7%). 백색 고체. MS(m/z): 515.3([M+H]+).
실시예 83
N-( 트란스 -4-{2-[4-(3- 클로로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
(3-클로로-티오펜-2-일)-피페리딘-4-일-메탄온 하이드로클로라이드(78mg) 및 N-[트란스-4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아세트아미드(54mg, 중간물질 AG)로부터 절차 A.1에 의해 수득하였다. 수율: 52mg(45%). 백색 고체. MS(m/z): 397.1([M+H]+).
실시예 84
N-( 트란스 -4-{2-[4-(5- 클로로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
단계 1
4-[(5- 클로로 -티오펜-2-일)- 하이드록시 - 메틸 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
2-클로로티오펜(183mg) 및 4-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(300mg)로부터 절차 D에 의해 수득하였다. 수율: 180mg(38%). 갈색 오일. MS(m/z): 332.1([M+H]+).
단계 2
4-(5- 클로로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
4-[(5-클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(20mg)로부터 절차 E.1에 의해 수득하였다. 수율: 18mg(90%). 황색 오일. MS(m/z): 330.2([M+H]+).
단계 3
(5- 클로로 -티오펜-2-일)-피페리딘-4-일- 메탄온 하이드로클로라이드
4-(5-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(12mg)로부터 절차 B.2에 의해 수득하였다. 수율: 10mg(100%). 백색 고체. MS(m/z): 230.3([M+H]+).
단계 4
N-( 트란스 -4-{2-[4-(5- 클로로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
(5-클로로-티오펜-2-일)-피페리딘-4-일-메탄온 하이드로클로라이드(10mg) 및 N-[트란스-4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아세트아미드(7mg, 중간물질 AG)로부터 절차 A.1에 의해 수득하였다. 수율: 9mg(59%). 백색 고체. MS(m/z): 397 .4([M+H]+).
실시예 85
벤조[1,3]다이옥솔 -5- 카복실산 ( 트란스 -4-{2-[4-(5- 클로로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
단계 1
( 트란스 -4-{2-[4-(5- 클로로 -티오펜-1-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-카 밤산 3급- 뷰틸 에스터
(5-클로로-티오펜-2-일)-피페리딘-4-일-메탄온 하이드로클로라이드(585mg) 및 [트란스-4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(중간물질 C, 530mg)로부터 절차 A.2에 의해 수득하였다. 수율: 513mg(51%). 연황색 고체. MS(m/z): 455.2([M+H]+).
단계 2
{1-[2-( 트란스 -4-아미노- 사이클로헥실 )-에틸]-피페리딘-4-일}-(5- 클로로 -티오펜-2-일)- 메탄온 다이하이드로클로라이드
(트란스-4-{2-[4-(5-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(1.14g)로부터 절차 B.1에 의해 수득하였다. 수율: 970mg(91%). 연회색 고체. MS(m/z): 355.1([M+H]+).
단계 3
벤조[1,3]다이옥솔 -5- 카복실산 ( 트란스 -4-{2-[4-(5- 클로로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )-아미드
{1-[2-(트란스-4-아미노-사이클로헥실)-에틸]-피페리딘-4-일}-(5-클로로-티오펜-2-일)-메탄온 다이하이드로클로라이드(100mg) 및 벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산(45mg)으로부터 절차 C에 의해 수득하였다. 수율: 62mg(52%). 회백색 고체. MS(m/z): 503.2([M+H]+).
실시예 86
N-( 트란스 -4-{2-[4-(5- 플루오로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
단계 1
4-[(5- 플루오로 -티오펜-2-일)- 하이드록시 - 메틸 ]-피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Hex 중의 n-BuLi 1.6M 용액(3.71㎖, 5.9mmol)을 Ar 하에 THF(15㎖) 중의 티오펜(500mg, 5.9mmol)의 냉각된(-78℃)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후, THF(10㎖) 중의 N-플루오로다이벤젠설폰이미드(1.87g, 5.9mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 계속 교반시킨 후, 0℃의 온도에서 15분의 기간에 걸쳐 천천히 세정하였다. 고체 침전물이 형성되었다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, Hex 중의 n-BuLi 1.6M 용액(3.71㎖, 5.9mmol)를 첨가하고, 이어서 이것을 10분 동안 교반시킨 후, THF(5㎖) 중의 4-폼일-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(836mg, 3.9mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 용액을 실온으로 천천히 가온시켰다. 포화 NH4Cl 수용액(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 포화 NH4Cl 수용액(100㎖), 포화 수성 NaHCO3(2 x 100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 건조(Na2SO4) 및 용매를 증발시킨 후, 조질의 생성물을 크로마토그래피(아미노 개질된 실리카겔, Hept 내지 EtOAc)에 의해 정제하여 971mg(79%)의 갈색 오일을 수득하였다. MS(m/z): 316.1([M+H]+).
단계 2
4-(5- 플루오로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
4-[(5-플루오로-티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(968mg)로부터 절차 E.2에 의해 수득하였다. MeCN(0.6㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수율: 577mg(60%). 연갈색 검. MS(m/z): 336.4([M+Na]+).
단계 3
(5- 플루오로 -티오펜-2-일)-피페리딘-4-일- 메탄온 하이드로클로라이드
4-(5-플루오로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(51mg)로부터 절차 B.1에 의해 수득하였다. 수율: 20mg(49%). 회백색 고체. MS(m/z): 214.1([M+H]+).
단계 4
N-( 트란스 -4-{2-[4-(5- 플루오로 -티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
(5-플루오로-티오펜-2-일)-피페리딘-4-일-메탄온 하이드로클로라이드(17mg) 및 N-[트란스-4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-아세트아미드(20mg, 중간물질 AG)로부터 절차 A.2에 의해 수득하였다. 수율: 19mg(73%). 백색 고체. MS(m/z): 381.3([M+H]+).
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제당
핵
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미세결정질 셀룰로즈 23.5mg 43.5mg
수화 락토즈 60.0mg 70.0mg
포비돈(Povidone) K 30 12.5mg 15.0mg
나트륨 스타치 글라이콜레이트 12.5mg 17.0mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg 4.5mg
(핵 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화 철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화 티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리바이닐피롤리돈 수용액으로 과립화시킨다. 과립을 나트륨 스타치 글라이콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압축하여 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 상기 핵을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐로 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
카본산 나트륨 최종적으로 pH 7이 되도록
주사 용액용 물 최총적으로 1.0㎖가 되도록 첨가
실시예 D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐함량
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
수소화된 대두유 8.0mg
부분적으로 수소화된 식물성 오일 34.0mg
대두유 110.0mg
캡슐 함량의 총중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글라이세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(무수물질)8.0mg(무수물질)
이산화 티탄 0.4mg
산화 철(황색) 1.1mg
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사셋을 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토즈, 미세 분말 1015.0mg
미세결정질 셀룰로즈(AVICEL PH 102) 1400.0mg
소디움 카복시메틸 셀룰로즈 14.0mg
폴리바이닐피롤리돈 K 30 10.0mg
스테아르산 마그네슘 10.0mg
향 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 소디움 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물에서 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물으로 과립화시킨다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시킨다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112010074317625-pct00025
    A는 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 할로로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이며;
    n은 1, 2, 3 또는 4이며;
    p는 1, 2 또는 4이며;
    q는 1이며;
    r은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R1은 아릴에 의해 치환된 C2-6-알켄일 또는 C2-6-알킨일이거나, 또는
    할로; 하이드록시; C1-6-알킬; C1-6-할로알킬; -CO(O)-C1-6-알킬; C3-10-사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 또는 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시; 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 아릴; C1-6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 페녹실로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬이거나, 또는
    C1-6-알콕시이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 C3-10-사이클로알킬이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 아릴이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이거나, 또는
    -NRbRc(여기서, Rb는 H 또는 C1-6-알킬이고, Rc는 H, 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 아릴 또는 C1-6-알킬임)이되,
    상기에서 Ra는 할로; 시아노; 옥소; 하이드록시; 할로벤젠설폰일; 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 및 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬; C1-6-할로알킬; C1-6-할로알콕시; C1-6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시; 아릴옥시; -NH(CO)-C1-6-알킬; -O(CO)-C1-6-알킬; C1-6-알킬설폰일; 아릴; 하이드록시, C1-6-알킬 또는 옥소에 의해 치환되거나 비치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬; C1-6-알킬 또는 옥소에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 다이(C1-6)알킬아미노로부터 선택되며,
    R2는 H, OH, C1-6-알킬 또는 할로이고;
    이때, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고; 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이며; 상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 2, 3 또는 4이며;
    p가 1 또는 2이며;
    q는 1이며;
    r이 0, 또는 1이며;
    R1이 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6-알콕시, 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환된 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 C3-10-사이클로알킬이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 아릴이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이거나, 또는
    -NRbRc(여기서, Rb는 H 또는 C1-6-알킬이고, Rc는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 아릴임)이되,
    상기에서 Ra가 할로; 시아노; 옥소; 할로벤젠설폰일; 할로에 의해 치환된 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬; C1-6-할로알킬; C1-6-할로알콕시; C1-6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시; -NH(CO)-C1-6-알킬; 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 및 C1-6-알킬 또는 옥소에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R2가 H, OH, 또는 할로인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia를 갖는 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112010074317625-pct00026
    상기 식에서, A, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물에서
    A가 할로 또는 C1-6-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 할로로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이며;
    R1이 아릴에 의해 치환된 C2-6-알킨일이거나, 또는
    할로; 하이드록시; -CO(O)-C1-6-알킬; C3-10-사이클로알킬; 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시; 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 아릴; C1-6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 및 페녹시로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬이거나, 또는
    C1-6-알콕시이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 C3-10-사이클로알킬(여기서, Ra는 1, 2 또는 3개의 C1-6-알킬, 하이드록시, C1-6-알콕시, 옥소, C1-6-할로알킬 및 할로로 구성되는 군으로부터 선택됨)이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬(여기서, Ra는 1, 2 또는 3개의 페닐, 페녹시 및 C1-6-알킬로 구성되는 군으로부터 선택됨)이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 아릴(여기서, Ra는 시아노; 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬; 할로; C1-6-할로알킬; C1-6-할로알콕시; C1-6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시; C1-6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴; 하이드록시, 옥소 또는 C1-6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬; -NH(CO)-C1-6-알킬; 할로벤젠설폰일; 페닐; 및 다이(C1-6)알킬아미노로 구성되는 군으로부터 선택됨)이거나, 또는
    1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴(여기서, Ra는 할로; 할로에 의해 치환된 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 옥소; C1-6-할로알콕시; C1-6-알킬설폰일; C1-6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택됨)이거나, 또는
    -NRbRc(여기서, Rb는 H 또는 C1-6-알킬이며, Rc는 H, 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 아릴 또는 C1-6-알킬이며, Ra는 할로, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택됨)이며;
    R2가 H, OH, C1-6-알킬 또는 할로인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    화학식 Ia에서, R1이 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이
    2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리 딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    6-클로로-2-메틸-퀴놀린-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-클로로-1-(3,4-다이클로로-벤질)-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-메틸-니코틴아미드;
    [1,8]나프티리딘-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    티오펜-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    6-플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-니코틴아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아미드;
    3-메틸-크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    2-모폴린-4-일-피리미딘-5-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    6-모폴린-4-일-피리다진-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-모폴린-4-일-피라진-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    3-메틸-아이속사졸-5-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    트란스-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-아이소니코틴아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아미드;
    2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-모폴린-4-일-피리딘-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-페닐-피리딘-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    퀴놀린-4-카복실산 트란스-{4-[2-(4-벤조일-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아미드;
    퀴놀린-4-카복실산 트란스-{4-[2-(4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아미드;
    퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    (R)-크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    (S)-크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-6-모폴린-4-일-니코틴아미드;
    2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    퀴놀린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    크로만-3-카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    5-메테인설폰일-티오펜-2-카복실산 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    퀴놀린-4-카복실산 (4-{2-[4-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    크로만-3-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    크로만-3-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(3-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드; 및
    벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(5-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    화학식 Ia에서
    R1이 -NRbRc이되, 여기서 Rb가 H 또는 C1-6-알킬이고, Rc가 H, 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 아릴 또는 C1-6-알킬인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이
    트란스-1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아;
    트란스-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아;
    트란스-1-(4-에톡시-페닐)-3-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아;
    트란스-1-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-p-톨일-유레아;
    트란스-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-1-메틸-유레아;
    트란스-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-1,1-다이메틸-유레아;
    트란스-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아;
    트란스-1-(4-클로로-페닐)-3-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-유레아; 및
    트란스-1-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(4-에톡시-페닐)-유레아로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    화학식 Ia에서, R1이 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 아릴인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이
    4-클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피롤-1-일-벤즈아미드;
    4-에톡시-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    4-아세틸아미노-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(3-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-피라졸-1-일)-벤즈아미드;
    4-시아노-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피라졸-1-일-벤즈아미드;
    2,4-다이클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    4-(4-클로로-벤젠설폰일)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피리딘-3-일-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피리딘-4-일-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피리딘-2-일-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-프탈라진-1-일-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-4-피리딘-2-일-벤즈아미드;
    바이페닐-4-카복실산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    2-플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
    4-(3,3-다이메틸-2-옥소-아제티딘-1-일)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일메틸-벤즈아미드;
    4-3급-뷰톡시-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    4-다이메틸아미노-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    4-(1,1-다이옥소-6-티오모폴린-4-일)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    3-플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-티오모폴린-4-일-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-모폴린-4-일-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-에톡시-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드;
    4-클로로-N-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    바이페닐-4-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    N-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
    4-시아노-N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-피롤-1-일-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
    4-클로로-N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드;
    N-(트란스-4-{2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-4-모폴린-4-일-벤즈아미드; 및
    4-에톡시-N-트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-벤즈아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 4 항에 있어서,
    화학식 Ia에서, R1이 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 C3-10-사이클로알킬인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이
    사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    아다만탄-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    2-사이클로프로필-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    2-메틸-사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    4-메톡시-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    4-하이드록시-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    (1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    (1R,4R)-7,7-다이메틸-2-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵테인-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    4-트라이플루오로메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    1-메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    4-메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    6-하이드록시-바이사이클로[2.2.2]옥테인-2-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    1-트라이플루오로메틸-사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    3-클로로-사이클로뷰테인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    1-하이드록시-사이클로프로페인카복실산 (트란스-4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    사이클로뷰테인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    4-하이드록시-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    2,2-다이플루오로-사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    사이클로프로페인카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    사이클로뷰테인카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    4-트라이플루오로메틸-사이클로헥세인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    사이클로프로페인카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    2,2-다이플루오로-사이클로프로페인카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드; 및
    사이클로프로페인카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 4 항에 있어서,
    화학식 Ia에서, R1이 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    모폴린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에 틸}-사이클로헥실)-아미드;
    3-페녹시-피롤리딘-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    1,1-다이옥소-티오모폴린-4-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    (S)-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    (R)-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    4-페닐-피페라진-1-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    모폴린-4-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    피롤리딘-1-카복실산 (4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조 일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 (4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 (4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드; 및
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 (트란스-4-{2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 4 항에 있어서,
    화학식 Ia에서
    R1이 할로, 하이드록시, C1-6-알킬, -CO(O)-C1-6-알킬, C3-10-사이클로알킬, 1, 2 또는 3개의 할로 또는 아릴에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알콕시, 할로 또는 C1-6-알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 아릴, C1-6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 페녹실로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아미드;
    2-(4-클로로-페닐)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아이소뷰티르아미드;
    3-에톡시-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드;
    3,3,3-트라이플루오로-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드;
    2,2,2-트라이플루오로-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-뷰티르아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-뷰티르아미드;
    N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-페녹시-프로피온아미드;
    N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로피온아미드;
    2-벤조[d]아이속사졸-3-일-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트아미드;
    2-(3,5-다이메톡시-페닐)-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    아세트산 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실카바모일)-메틸 에스터;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-플루오로-4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아미드;
    트란스-N-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-4-메틸-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아미드;
    N 트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트아미드;
    N-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-하이드록시-아세트아미드;
    (R)-N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-프로피온아미드;
    2-벤질옥시-N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-뷰티르아미드;
    2-사이클로프로필-N-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(3,4-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트아미드;
    2-벤질옥시-N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-뷰티르아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-사이클로프로필-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2,4-다이클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(2,5-다이클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-{트란스-4-[2-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아미드;
    N-(트란스-4-{2-[4-(3-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    N-(트란스-4-{2-[4-(5-클로로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드; 및
    N-(트란스-4-{2-[4-(5-플루오로-티오펜-2-카본일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 4 항에 있어서,
    화학식 Ia에서, R1이 C1 -6-알콕시인 화학식 Ia의 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이 트란스-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 메틸 에스터인 화합물.
  19. 제 4 항에 있어서,
    화학식 Ia에서, R1이 아릴에 의해 치환된 C2 -6-알켄일 또는 C2 -6-알킨일인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물이 3-페닐-프로핀산 (4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아미드인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib를 갖는 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112010074317625-pct00027
    상기 식에서, A, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    화학식 Ib의 화합물이
    2-(4-클로로-페닐)-N-{(1S,2S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로뷰틸메틸}-아이소뷰티르아미드;
    N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로뷰틸메틸}-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드; 및
    1-(4-클로로-페닐)-3-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로뷰틸메틸}-유레아로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic를 갖는 화합물:
    화학식 Ic
    Figure 112010074317625-pct00028
    상기 식에서, A, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    화학식 Ic의 화합물이
    N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤즈아미드;
    1-(4-클로로-페닐)-3-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-유레아;
    2-(4-클로로-페닐)-N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-아이소뷰티르아미드; 및
    4-클로로-N-{트란스-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로프로필메틸}-벤즈아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  25. 인지 장애, 약물 중독, 울증, 불안, 약물 의존성, 치매, 기억 손상, 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 울증, 및 편집증 및 망상을 포함하는 정신병을 포함하는 정신병적 장애를 치료 또는 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1, 2 또는 3개 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  26. 인지 장애, 약물 중독, 울증, 불안, 약물 의존성, 치매, 기억 손상, 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 울증, 및 편집증 및 망상을 포함하는 정신병을 포함하는 정신병적 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
KR1020087022377A 2006-02-17 2007-02-07 5ｈｔ2/ｄ3 조절제로서의 벤조일-피페리딘 유도체 KR101062513B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06110112.7 2006-02-17
EP06110112 2006-02-17
EP06112464 2006-04-11
EP06112464.0 2006-04-11
PCT/EP2007/051160 WO2007093540A1 (en) 2006-02-17 2007-02-07 Benzoyl-piperidine derivatives as 5ht2/d3 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080095899A KR20080095899A (ko) 2008-10-29
KR101062513B1 true KR101062513B1 (ko) 2011-09-06

Family

ID=38091740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087022377A KR101062513B1 (ko) 2006-02-17 2007-02-07 5ｈｔ2/ｄ3 조절제로서의 벤조일-피페리딘 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8039490B2 (ko)
EP (1) EP1987019B1 (ko)
JP (1) JP4855485B2 (ko)
KR (1) KR101062513B1 (ko)
AR (1) AR059513A1 (ko)
AU (1) AU2007216563B2 (ko)
BR (1) BRPI0707960A2 (ko)
CA (1) CA2640807A1 (ko)
CL (1) CL2007000396A1 (ko)
ES (1) ES2399447T3 (ko)
IL (1) IL193176A (ko)
NO (1) NO20083584L (ko)
RU (1) RU2396265C2 (ko)
TW (1) TWI329107B (ko)
WO (1) WO2007093540A1 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101778844B (zh) * 2007-07-26 2013-01-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 5-ht2a和d3受体的双重调节剂
MX2010001195A (es) 2007-08-09 2010-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzoil-peperidina como moduladores dobles de los receptores 5-ht2a y d3.
KR101329548B1 (ko) 2008-09-22 2013-11-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 피페라진 ｄ3 및 5-ｈｔ2ａ 수용체 조절제
US8586579B2 (en) 2010-06-21 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8470828B2 (en) 2010-07-06 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
BR112013012078A2 (pt) * 2010-11-15 2019-09-24 Abbvie Inc inibidores de nampt e rock
US8877778B2 (en) * 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8722683B2 (en) 2011-02-17 2014-05-13 Hoffmann La-Roche Inc. Benzodioxole piperazine compounds
US8598357B2 (en) 2011-03-03 2013-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzodioxole piperidine compounds
US8921397B2 (en) * 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
CN107847495A (zh) 2015-05-06 2018-03-27 加利福尼亚大学董事会 K‑Ras调节剂
WO2018195439A2 (en) 2017-04-20 2018-10-25 The Regents Of The University Of California K-ras modulators
JP6948830B2 (ja) * 2017-05-17 2021-10-13 花王株式会社 乳化化粧料
AU2018301335B2 (en) 2017-07-10 2022-09-15 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
KR20220119597A (ko) 2019-10-29 2022-08-30 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 4원 고리 유도체의 개질제, 및 이의 제조 방법 및 용도
WO2021088920A1 (zh) 2019-11-05 2021-05-14 上海翰森生物医药科技有限公司 苯并噻吩类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2021164661A1 (zh) * 2020-02-20 2021-08-26 上海科技大学 2-苯基环丙基甲基胺衍生物及其制备方法和用途
EP4332093A1 (en) 2021-04-28 2024-03-06 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Salt containing piperazine polycyclic derivative, crystal form thereof, preparation method therefor, and use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058305A1 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004063181A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Genzyme Corporation Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024264A (en) * 1974-08-15 1977-05-17 Ab Ferrosan Diphenylbutylpiperidines
GB1514718A (en) 1974-08-15 1978-06-21 Ferrosan Ab Diphenyl-butylpiperidines
JP2860689B2 (ja) 1990-03-14 1999-02-24 第一製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0479601B1 (en) * 1990-10-05 1999-12-15 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and their use as antiarrhythmic agents
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
HUP0103986A2 (hu) * 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ES2254772T3 (es) * 2001-12-04 2006-06-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 4-(piperidil-y pirrolidil-alquil-ureido)-quinoleinas como receptores antagonistas de urotensina ii.
EP1348434A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-01 Fujisawa Deutschland GmbH Use of pyridyl amides as inhibitors of angiogenesis
TWI263497B (en) * 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
CN101778844B (zh) * 2007-07-26 2013-01-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 5-ht2a和d3受体的双重调节剂
MX2010001195A (es) * 2007-08-09 2010-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzoil-peperidina como moduladores dobles de los receptores 5-ht2a y d3.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058305A1 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004063181A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Genzyme Corporation Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0707960A2 (pt) 2011-05-10
US8039490B2 (en) 2011-10-18
JP4855485B2 (ja) 2012-01-18
IL193176A0 (en) 2009-02-11
NO20083584L (no) 2008-11-14
CL2007000396A1 (es) 2008-01-04
AU2007216563A1 (en) 2007-08-23
KR20080095899A (ko) 2008-10-29
ES2399447T3 (es) 2013-04-01
JP2009526807A (ja) 2009-07-23
TWI329107B (en) 2010-08-21
US20070197531A1 (en) 2007-08-23
TW200808758A (en) 2008-02-16
US20120004208A1 (en) 2012-01-05
EP1987019A1 (en) 2008-11-05
CA2640807A1 (en) 2007-08-23
AU2007216563B2 (en) 2012-08-09
IL193176A (en) 2013-01-31
EP1987019B1 (en) 2012-11-28
RU2396265C2 (ru) 2010-08-10
US8415350B2 (en) 2013-04-09
AR059513A1 (es) 2008-04-09
WO2007093540A1 (en) 2007-08-23
RU2008133322A (ru) 2010-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101062513B1 (ko) 5ｈｔ2/ｄ3 조절제로서의 벤조일-피페리딘 유도체
KR101169518B1 (ko) 5-ｈｔ2ａ 및 ｄ3 수용체의 이중 조절제
US8598357B2 (en) Benzodioxole piperidine compounds
EP2185513B1 (en) Benzoyl-piperidine derivatives as dual modulators of the 5-ht2a and d3 receptors
KR101114651B1 (ko) 5-ｈｔ2ａ 및 ｄ3 수용체 이중 조절자 에터 유도체
MX2008010325A (en) Benzoyl-piperidine derivatives as 5ht2/d3 modulators
Gobbi et al. Dual modulators of 5HT 2A and D 3 receptors
TW201309667A (zh) 新穎苯并間二氧雜環戊烯哌□化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee