TWI329107B - Benzoyl-piperidine derivatives as 5ht2/d3 modulators - Google Patents

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Description

1329107 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 詳言之’本發明係關於以下通式之化合物：
其中： A為視情況經一至五個取代基取代之芳基或$員至6員雜 芳基’其中該等取代基係選自由氰基、鹵基、（^ ·6烧基、 C!·6函烧基、Cw烷基磺醯基或Cl_6烷氧基組成之群； η為 1、2、3或 4 ; Ρ為 1、2、3或 4 ; q為0或1 ; r為 0、1、2或 3 ; R1為經芳基取代之C2-6烯基或c2_6炔基， 或為視情況經一至五個取代基取代之Ci 6烷基，其中該 等取代基係選自由以下各基團組成之群： 鹵基， 經基， C 1-6院基，
Ci-6 _烧基， -00(0)-(^.6 烧基， 118377.doc -6 - C3-10環烷基， 硯情況經一個、兩個或三個齒基取代或經芳基取代之 Cl-6烷氧基， 視情況經自基或Cl 6烷氧基取代之芳基， 現情況經口丨-6烷基取代之5員至10員雜芳基，及 笨氧基， 或為烷氧基， 或為視情況經一或多個Ra取代之(：3·1()環燒基， 或為視情況經一或多個Ra取代之4員至1〇員雜環烷基， 或為視情況經一或多個Ra取代之芳基， 或為視情況經一或多個Ra取代之5員至1〇員雜芳基， 或為-NRbRc，其中Rb為！^iCl·6烷基且其中R(^H、視情 況經一或多個Ra取代之Ci 6烷基或芳基， 其中Ra係選自： 自基， 氰基， 側氧基， 羥基， 鹵基苯磺醢基， 視情況經一個、兩個或三個取代基取代之cl-6烷基，其 中該等取代基係選自由以下各基團組成之群： 5員至10員雜環烷基，及 視情況經齒基SC!-6烷氧基取代之芳基， C 1 -6鹵烧基* 118377.doc ^29107
Cl-6虐烷氧基， 視情況經芳基或經視情況經Cw烷基取代之5員至10員雜 芳基取代的CN6烷氧基， 芳氧基， -Nl^CCO-Cn烷基， -CKCOhCn 烷基，
Cl-6烷基磺醯基， 芳基， 視情況經羥基、C!.6烷基或侧氧基取代之4員至1〇員雜環 烷基， ，衣 視情況經01·6烷基或側氧基取代之5員至1〇員雜芳基，及 一（Cl.6)烧基胺基； R2為Η、OH、CV6烷基或鹵基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 【先前技術】 化兮物為 匕恩外發現本發 巴胺D3受體之雙重調節劑 本發明之化合物對多巴胺〇3及血清素（5經色胺；5, 5-HT^體具有高親和力且認為其可有效治療精神病症， 慮、藥物依賴、癡呆及記憶障礙之其他 疾病。精神病症涵蓋多種疾病 情感性精神障礙、雙極 神刀裂症、分裂 及妄想症之其他精神病。躁症精神㈣及包括妄想狂 詳言之，精神分裂症之特徵在於包括正性症狀（亦即妄 118377.doc 1329107 想症及幻覺），及負性症狀（亦即快感缺乏、受限之思想及 語言流暢性及產生能力）。另外，如今已充分認識到認知 障礙為精神分裂症之第三種主要診斷種類，其特徵在於工 作記憶損失及其他缺陷。其他症狀包括進攻性、抑鬱及焦 慮（Stahl, S. Μ. (2000) Essential Psychopharmacology.
Neuroscientific Basis and Practical Applications.
Cambridge University Press，第 2版，Cambridge，UK)。該 病症之不同種類及臨床特徵定義於諸如〇81^-IV(Diagnostic and statistical manual of mental disorders > 第 4版）或 ICD-10(International classification of diseases， 第10版）之診斷流程中。目前用於治療精神分裂症、雙極 躁症及其他精神病之藥物包括典型（首選D2/D3)或最近非典 型之精神抑制藥，其展現與多種受體相互作用之多藥理學 (例如 ’ Di、D2、D3、D4、5-HTia、5-HT2A、5-HT2C、 Η!、Μ!、M2、M4 等；Roth，B. L.等人.（2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-3 59)。儘管該等精神抑制藥在治療精神分裂 症之正性症狀時為相對成功的（一些患者展現治療抵抗 性），但其不能足夠有效地治療負性症狀、認知缺失及相 關抑鬱及焦慮，所有該等症狀導致患者生活品質降低及社 會經濟問題（Lieberman，J. A.等人.Clinical Antipsychotic
Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with 118377.doc 1329107 chronic schizophrenia. N.Engl. J. Med. 353, 1209-1223) o 此外，患者順應性因諸如體重增加、錐體外症狀（EPS)及 心血管效應之普遍副作用而受損（Lie]berman, J. A.等人. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 3 53，1209-1223)。在本發明中，描述對D3 及5-HT2A受體具有高親和力及更高選擇性之化合物且提出 將其用於治療精神病及其他疾病，其產生更少相關副作用β 主要兒茶酚胺神經傳遞素多巴胺牵涉於調節包括情緒、 認知、運動功能及正性加強之多種功能中（Purves，D.等人. (2004) Neuroscience. Sinauer，第 3 版，Sunderland， Massachusetts)。多巴胺之生物活性係經由G蛋白偶合受體 (GPCR)介導且在人類中，已經鑑別五種不同多巴胺受體 DrDs，其中類D2受體（D2、D3及D4)與G蛋白Gal偶合 (Missale, C.等人· （1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78，189-225) o D3 多巴 胺受體在伏隔核中表現最高（Gurevich，E. V·, Joyce，J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80)，且提出將其用於調節由自腹側被蓋區、海馬體及 杏仁核向伏隔核之神經元投射所組成的中腦邊緣路徑，該 路徑向前額及扣帶腦皮質以及多種丘腦核投射。認為邊緣 118377.doc -10- 1329107 迴路對於情緒行為具有重要性且因此提出將d3受體拮抗劑 用於調節諸如幻覺、妄想症及思想病症之精神症狀（Joyce， J. Ν·及 Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 7 月1曰，第10卷，第13期，917-25)，而該等拮抗劑不用D2 調節之紋狀體錐體外系統（與EPS誘發相關）。另外，已報 導未用藥之精神分裂症患者展示D3受體表現量改變 (Gurevich，E. V.等人.（1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia.A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54，225-232)及多巴胺釋放（Laruelle，M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action，Chicago)，其指示多巴胺 之體内平衡擾亂在精神分裂症症狀之病源學中起重要作 用。 神經傳遞素血清素牵涉於包括精神分裂症之若干精神病 病症中（Kandel，E. R.等人.（編；2000) Principles of Neural Science，第 3版 Appleton & Lange, Norwalk，CT)。多個研 究暗示在精神病症中涉及血清素，該等研究包括以精神藥 物麥角酸（LSD ;血清素促效劑）治療人類，其可誘發諸如 幻覺之類精神分裂症症狀（Leikin，J. B.等人.（1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 118377.doc 1329107 324-3 50)。此外，已在精神分裂症患者中债測到血清素受 體之腦分佈改變以及血清素能伸縮性改變（Harrison，P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (Dl, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38，12-22)。在0i 乳動物中，jk 清素經 由14 5-HT GPCR家族發揮其生物活性（Barnes，N. M·，
Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and
their function. Neuropharmacology 38，1083-1152) o 5-HT2a 受體最主要表現於前額葉皮質中且在人腦中之基底神經節 及海馬中含量較低（Pompeiano，M.等人.（1994)
Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178 ； Pazos,
A., Probst, A., Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21，123-139)，且主要 與 G 蛋白 Gaq 偶合（Roth, B. L.等人.（1998) 5-
Hydroxytryptamine2- family receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxy try ptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79，231-257)。 5_HT2a多態現象與精神分裂症之基因聯繫研究（Spurlock， G.等人·（1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus 118377.doc -12- 1329107 identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3，42-49)，以及對於精神抑制藥之反應性 (Arranz, M. J.等人.(2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355，1615-1616)進一步暗示 5-HT2A受體在精神病之治療及病理學中之作用。另外，多 巴胺能神經傳遞素似乎處於5-HT2A受體之傳入調節下 (Porras，G.等人 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26，311-324-2002)° 提 出全部5-111'^受體拮抗劑適於治療與功能障礙性多巴胺能 系統相關之病症。此外，已認識到5-111'^受體拮抗作用對 於治療精神病為有利的（回顧於de Angelis，L. (2002) 5-HT2 A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3，106-112中）且確實為所謂非典型精神抑 制藥之定義特徵中之一者，其特徵在於相對於D2受體對 5-HT2A具有相對高之親和力（Meltzer，Η· Y.等人·（1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-l, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246)。 如上文所提及，本發明之化合物對多巴胺D3及血清素 5-HT2A受體具有高親和力且預期可有效治療精神病症，該 等精神病症包括精神分裂症、分裂情感性精神障礙、雙極 症、躁症、精神抑鬱，及包括妄想狂及妄想症之其他精神 118377.doc -13- 1329107 病（Reavill-C，等人.（2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165 ；
Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (Dl，D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl· 38，12-22 ;
de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N.及 Millan，M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 7 月1日，第10卷，第13期，第91 7-25頁）；藥物依賴及濫用 及戒斷（Vorel，S. R.等人.（2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603 ； Campos,
A. C·等人.（2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby，等人.(2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse，48，154-156);焦慮，及抑 營（Reavill-C 等人.（2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 118377.doc -14- 1329107 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165 ； Drescher，K•等人.（2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc.
Neurosci. 894.6) ° 【發明内容】 式⑴之化合物可與諸如習知醫藥學上可接受之酸形成酸 加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁 烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、水揚酸鹽、硫酸鹽、丙酮酸 鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、酒石酸鹽及甲烷磺酸 鹽。較佳為鹽酸鹽。式〗之化合物之溶劑合物及水合物及 其鹽亦形成本發明之部分。 式⑴之化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以光學 純對映異構體、諸如（例如）外消旋體之對映異構體之混合 物、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對 映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存 在。光學活性形式可例如藉由拆分外消旋體、藉由不對稱 合成或不對稱層析（以對掌性吸附劑或溶析液層析）來獲 得°本發明包含所有該等形式。 應瞭解，本發明中通式⑴之化合物可在官能基處衍生化 以提供能夠在活體内轉化回至母體化合物之衍生物。能夠 在活體内產生通式丨之母體化合物之生理學上可接受及代 謝不穩定的衍生物亦在本發明之範疇内。 "芳基”表示其中至少一環性質上為芳族之由一個別環或 一或多個稠合環組成的芳族碳環基團。較佳芳基為苯基或 118377.doc 15 1329107 萘基由下文中之實例特定說明之彼等基團。 "芳氧基"表示如上文所定義之芳基且該芳基係經由氧原 子連接。芳氧基之一實例為苯氧基。 C〖-6烷基"表示含有丨至6個碳原子之直鏈或支鏈碳鏈基 團’例如’甲基、乙基、 丙基、異丙基、異丁基、第二丁 基第一丁基、戊基、正己基以及由下文中之實例特定說 明之彼等基團。 籲”二（Cl-6烷基）胺基"表示經兩個如上文所定義2C10烷基 取代之氮原子。二（C1·6烧基）胺基之實例為二甲基胺基、 一乙基胺基、二丙基胺基、甲基乙基胺基以及由下文中之 實例特定說明之彼等基團。 "Cl·6鹵烷基"表示經一或多個鹵素取代之如上文所定義 之匸!·6烷基。（:丨·6產烷基之實例包括（但不限於）經一或多個 C卜F、Br或I原子取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基或正己基以及由下文中 φ 之實例特定說明之彼等基團。較佳CVC7鹵烷基為二氣甲 基、二氟乙基、三氟甲基或三氟乙基。 "C!·6烷基磺醯基"表示經如上定義之（^_6烷基取代之續醯 基（S〇2)。 "鹵基苯磺醯基••表示具有下式之基團：
"ci_6烷氧基"表示其中烧基係如以上所定義且該烷基係 118377.doc • 16· 、、星由氧原子連接之基團。 齒燒氧基”表示經一或多個鹵素取代 ^ 之如以上所定 μ坑氧基。Cl_6齒烧氧基之實例包括（但不限於）經一 2個Cl、F、原子取代之甲氧基或乙氧基以及由 :文中之實例特定說明之彼等基團。較佳以自烧氧基 ’’、:氟甲氧基、二I乙氧基、三氟曱氧基或三氟乙氧基。 幽基或"齒素"表示氣、破、氟及溴。
Cm環烷基，，表示具有3至1〇個碳原子作為環成員之由 一個、兩個或三個碳環組成的單價飽和部分，且包括（但 不限於)環丙基、環丁基、環戊基、冑己基、環庚基及諸 如雙環[2·2·2]辛基、㈣[2 2庚基、雙環[m]辛基或 金剛烷基之多螺基團，以及由下文中之實例特定說明之彼 等基團。 "5員至1〇員雜芳基"意謂具有至少一芳環且此外含有一 個、兩個或三個選自N、〇*s之環雜原子’其餘環原子為 C之5至1〇個環原子的單環、雙環或三環狀基團。除非另外 特定私不，否則雜芳基可視情況經一個、兩個、三個或四 個取代基取代，其中各取代基獨立地為Μ基、氰基、烧 基、院氧基、硫燒基、齒基、齒炫基、經基烧基、院氧基 幾基 '胺基、乙酿基、·NHCOOQCHA或έ素取代之节 基’或環狀環之非芳族部分亦可經側氧基取代。雜芳基部 刀之實例匕括（但不限於）視情況經取代之咪唑基視情況 、·’里取代之·^ 基、n兄經取代之嗔&基、視情況經取代 之異心'^基、視情況經取代之售唾基、視情況經取代之咕 I18377.doc •17· 1329107 秦基、視情況經取代之料基、視情況經取代之响咬其、 視情況經取代之㈣基、視情況經取代之Μ基、視情況 經取代之«基、視情況經取代之異㈣基、視情況經取 代之2,3-二氫吲哚基、視情況經取代之吲唑基、視情況經 取代之茶咬基、視情況經取代之異喧琳基、視情況經取代 之咔唑_9-基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之苯 幷呋喃基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之苯幷 Π，3]間二呤唑基、視情況經取代之苯幷^^，”噻二唑基、 視情況經取代之笨幷[b]噻吩基、視情況經取代之9η噻咄 基、視情況經取代之噻吩幷[2,3-c]吡啶基、視情況經取代 之3H-咪唾幷[4,5，b] °比咬基、視情況經取代之吹嗓基視 清況經取代之2,3-二氫苯幷[1，4]二，号畊基及其類似基團或 在本文中特定例示之彼等基團。較佳5員至1〇員雜芳基為5 員或6員雜芳基β 5員至1〇員雜環炫基"意謂併入一個、兩個或三個雜原 子（選自氮、氧或硫）之由一個、兩個或三個環組成的單價 飽和部分。除非另外特定指示’否則雜環烧基可視情況經 一個、兩個、三個或四個取代基取代，其中各取代基獨立 地為羥基、烷基、烷氧基、硫烷基、函基、鹵烷基、羥基 烷基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基 幾基或幾基胺基。雜環部分之實例包括（但不限於）哌啶 基、派嗪基、高哌嗪基、氮呼基、D比咯啶基、β比唑啶基、 啼唾琳基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、 噻唑啶基、異噻唑啶基、嗝啶基、喹啉基、異喹啉基、苯 118377.doc -18· 1329107 幷°米嗤基、咣基、噻二唑啶基、苯幷噻唑啶基、苯幷唑啶 氫夫°南基、四氫咬喃基、二氫η比喊基、四氫β比鳴 基、硫代嗎啉基、二側氧基硫代嗎啉基、硫代嗎啉亞砜、 硫代嗎啉砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、 四氫異喹啉基、i-側氧基-硫代嗎啉、1，卜二側氡基-硫代 馬琳、1,4-二氮雜環庚烷、丨，4_噁氮雜環庚烷以及由下文 中之實例特定說明之彼等基團。較佳5員至10員雜環烷基 ^為5員或6員雜環烷基。 一或多"在本文中表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10且較佳為1、2、3、4或5且更佳為1、2或3。 "側氧基"表示基團=〇。 "醫藥學上可接受"意謂其適用於製備通常安全、無毒且 非生物學上不合意或其他不合意之醫藥組合物，且包括對 於獸醫以及人類醫藥使用可接受之物。 化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意謂如本文中所定義之 φ醫藥學上可接受且具有母體化合物之所需藥理學活性的 鹽。該等鹽包括：與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸 諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或與 有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、苯磺酸、 苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡 糖庚酸、葡萄糖酸、麵胺酸、乙醇酸 '羥基萘酸、2_羥基 乙烧確酸、乳酸、順丁稀二酸果酸、丙二酸、扁桃 I、曱烷磧酸、黏康酸、2-萘續酸、丙酸、水楊酸、丁二 酸、酒石酸、對甲苯續酸、三甲基乙酸及其類似物。 118377.doc •19- 1329107 式（I)之化合物亦涵蓋式（la)之化合物：
其中A、R1及R2係如上文關於式⑴所定義。 較佳式（la)之化合物為以下化合物，其中： A為視情況經一至五個取代基取代之芳基（例如苯基）或5 員至6員雜芳基（例如噻吩基），其中該等取代基係選自由鹵 基（例如F或（^)或<：1_6烷氧基（例如〇Me)組成之群；R1為經 芳基取代之C2-6炔基（例如乙炔基苯基）， 或為視情況經一至五個取代基取代之（：丨_6烷基，其中該 等取代基係選自由以下各基團組成之群： 彘基， 經基， -CO(〇)-CN6 烷基， C3-10環院基， 視情況經芳基取代之Cl_6烷氧基， 視情況經_基或C 1 _6烧氧基取代之芳基， 視情沉經C1 _6燒基取代之5員至10員雜芳基，及 苯氧基， 或為C 1.6烧氧基， 或為視情況經一或多個Ra取代之C3 μ環烷基且Ra係選自 由一個、兩個、三個Cl_6烷基、羥基、ci6烷氧基、侧氧 基、C16鹵燒基及鹵基組成之群， 118377.doc -20· 1329107 或為視情況經一或多個Ra取代之4員至l〇員雜環烷基且 R係選自由一個、兩個、三個苯基、苯氧基及烷基組 成之群， 或為視情況經一或多個Ra取代之芳基且Ra係選自由以下 各基團組成之群： 氛基， 視情況經5員至6員雜環烷基取代之Cw烷基， 自基，
Cl-6鹵烷基，
Cl-6鹵烷氧基， 視情況經亦視情況經Cl·6烷基取代之5員至6員雜芳基取 代的Ci-6烷氧基， 視情況經(^_6烷基取代之5員至10員雜芳基， 視情況經羥基、側氧基或Cl_6烷基取代之4員至1〇員雜環 烷基， -nh(co)-cN6烷基， 卤基苯續酿基， 苯基，及 一（Cl.6)炫基胺基； 或為視情況經一或多個Ra取代之5員至1〇員雜芳基且Ra 係選自由以下各基團組成之群： 鹵基， 視情況由經鹵基取代之芳基取代的CW烷基， C!-6烷氧基， 118377.doc • 21 - 1329107 側氧基， 鹵烧氧基，
Cl_6烧基績酿基， 視情況經C丨_6烧基取代之5員至6員雜環燒基及 芳基， 且其中Rm、Cm ’且Ra係選自由卤
或為-NRbRe，其中Rb為η或CV6烷基， 垸基或視情況經一或多個Ra取代之芳基 基、Ci-6烷基及Cu烷氧基組成之群； R2為Η、OH、Cw烷基或鹵基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 在一特定實施例中，式（la)之化合物為其中…為視情況 經一或多個Ra取代之5員至10員雜芳基的彼等化合物例 如以下化合物： 2·曱基-2H-吲唑-3-曱酸反-(4-{2-[4-(4·氟-苯甲醯基）_哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； φ 6_氣_2_甲基-喹啉_3_曱酸反氟-苯甲醯基）_哌 咬-1 -基]-乙基} - ¾己基）_酿胺； 5-氣-1-(3,4-二氯-苄基）-6-側氧基_1，6_二氫_„比咬_3_甲酸 反（4-{2-[4-(4_氟-苯曱酿基）-旅咬-1-基]_乙基卜環己基）酿 胺； N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-〇辰啶小基]乙基卜環己 基）-6-甲基-菸鹼醯胺； [1，8]莕啶-4-甲酸反·（4-{2-[4-(4-氤·苯曱醯基）_哌啶 -1 ·基]-乙基}-核己基）-酿胺， 118377.doc • 22· 1329107 5 -氟-1H-吲哚-2-曱酸（反-4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 咬-1 -基]-乙基} - ί展己基）-酿胺， 5-三氟甲氧基-1Η-吲哚-2-曱酸（反-4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-旅咬-1 -基]-乙基}-极己基）-酿胺， 5-曱氧基-1Η-。弓丨哚-2-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-旅 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 噻吩-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-π底咬-1-基]-乙基}-ί哀己基）-酿胺， 5- 曱烷磺醯基-噻吩-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基） -0底咬-1 -基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 6- 氟-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-裱啶-1-基]-乙基} -環己基）-菸鹼醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氣-苯曱酿基）-派咬-1-基]-乙基}-環己 基）-6 -嗎琳-4 -基-於驗酿胺， 3 -曱基-色滿-3 -曱酸（4-{2-[4-(4 -氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶 -1 -基]-乙基}-极己基）-酿胺， 6-嗎啉-4-基-嗒畊-3-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 咬-1-基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 5-嗎啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 118377.doc -23- 1329107 苯幷[1，3]二哼唑-5-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 咬-1 -基]-乙基} - ¾己基）-酿胺， 3-曱基-異噁唑-5-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶 -1-基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 反N-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基）-2-曱氧基-異菸鹼醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-6 -嗎咐 - 4 -基-於驗酿胺， 2,3-二氫-苯幷[I，4]二噚畊_2_甲酸反（4-{2_[4_(4-氟-苯甲 酿基）-略咬-1 -基]乙基}-壞己基）-酿胺， 5-(4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-2-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱 酿基）-娘唆-1 -基]-乙基}-壤己基）-酿胺； 5-嗎啉-4-基-吡啶-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 咬-1-基]-乙基}-壞己基）-酿胺； 5-苯基-吡啶-2-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 咬-1 -基]-乙基}·-壤己基）-酿胺， 喹啉-4-曱酸反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸反-(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基）-哌 咬-1 -基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 啥琳-4-曱酸反-{4-[2-(4-本曱酿基-4 -經基-派咬-1 -基）-乙 基]-環己基醯胺； 喹啉-4-甲酸反-{4-[2-(4-苯甲醯基-4-氟-哌啶-1-基）-乙 基]-環己基}-醯胺； 118377.doc • 24- 1329107 喹啉-4 -甲酸反- (4-{2-[4-(3，4-二氣-苯甲醯基）-哌啶 -1 -基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 2.3- 二氫-吲哚-1-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶 -1 -基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 6-三氟甲基-2,3-二氫-吲哚-1-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲 酿基）-娘咬-1 -基]-乙基}-壤己基）·酿胺， 1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 3.4- 二氫-111-異喹啉-2-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基） -哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-4-羥基-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 5-甲烷磺醯基-噻吩-2-曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯 基）-0底咬-1 -基]-乙基}-极己基）-酿胺， 色滿-3-甲酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； (R) -色滿-3 -甲酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醢基）-哌啶 -1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； (S) -色滿-3 -曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌 咬-1 -基]-乙基}-核己基）-酿胺， Ν-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-6-嗎啉-4-基-菸鹼醯胺； 2,3-二氫-吲哚-1-曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌 咬-1 -基]-乙基}-壤己基）-酿胺， 118377.doc -25- 1329107 喹啉-4-甲酸反（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基] -乙基卜環己基）-醯胺； 5-曱烷磺醯基-噻吩-2-甲酸（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯 基）-哌啶-1-基]-乙基}·環己基 > 醯胺； 色滿-3-曱酸（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1·基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 5-甲烷磺醯基·噻吩-2-曱酸（4-{2-[4-(2-氯-4-氟·苯甲醯 基）-略唆·1-基]-己基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸（4-{2-[4-(2-氣-笨甲醯基哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-醯胺； 色滿-3-甲酸（及·4-{2-[4-(4-氯-苯甲醯基）_哌啶-ΐ_基]_乙 基}-環己基）-酿胺； 色滿-3-甲酸（及-4-{2-[4-(3-氯-噻吩-2-羰基）_旅咬·ι_基] -乙基}-環己基）-醯胺；及 苯幷[1，3]二噚唑-5-曱酸（及-4-{2-[4-(5_氯-噻吩·2·幾 基）-哌啶-1-基]-乙基}_環己基）-醯胺。 在一特定實施例中，式（la)之化合物為其中 之彼等化合物，其中Rb為Hacu烷基且其中11〇為11、Ci 6 烷基或視情況經一或多個Ra取代之芳基，例如以下化人 物： 。 反1-(2,4·二氣-苯基）_3_(4_{2-[4·(4_氟_笨甲酿基旅 啶-1-基]-乙基卜環己基）_腺； 反1-(4-氯-苯基）·3·(4·{2_[4·(4-氟-笨甲醯基）·哌啶I基] -乙基}_環己基）-脲，· 土 118377.doc •26- 1329107 反1-(4-乙氧基-苯基）-3-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯曱醯 基）-旅咬-1 -基]-乙基}-壤己基）-腺， 反1-(4-{2-[4-(4-氣-苯曱酿基）-旅咬-1 -基]-乙基}-壞己 基）-3-對甲苯基-脲； 反1-(4-氯-苯基）-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-壞己基）-1 -曱基-腺， 反-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-1,1-二曱基-脲； 反1-(4-氯-苯基）-3-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶 -1 -基]•乙基} - ¾己基）-腺， 反1-(4-氣-苯基）-3-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲酿基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-脲；及 反1-(4-{2-[4-(2,4-二乱-苯甲酿基）-痕咬-1-基]-乙基}-王哀 己基）-3-(4-乙乳基-苯基）-腺。 在一特定實施例中，式（la)之化合物為其中R1為視情況 經一或多個Ra取代之芳基的彼等化合物，例如以下化合 物： 4-氯-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-苯甲醯胺； 4-(3,5-二曱基-異噁唑_4·基曱氧基）-N-反-(4_{2-[4_(4-氟 -苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醢胺； 1^-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-三氟曱基-苯曱醯胺； 1^-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 118377.doc -27- 基）-4 -嗎琳-4 -基-苯甲酿胺， N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-3-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯曱醯胺； N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-吡咯-1-基-苯甲醯胺； 4-乙氧基-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-苯曱醯胺； 4-乙醯基胺基-N-反-(4-{2-[4-(4 -氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-苯曱醯胺； N -反-(4-{2-[4-(4 -氣-苯甲酿基）-派咬-1 -基]-乙基} - ί哀己 基）-4-(3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫比唑-1-基）-苯甲醯胺； 4-氰基-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-苯曱醯胺； N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-吡唑-1-基-苯甲醯胺； 2,4-二氣-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-苯曱醯胺； 4-(4-氣-苯磺醯基）-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶 -1-基]-乙基}-環己基）-苯曱醯胺； >1-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-三氟曱氧基-苯甲醯胺； N -反-(4-{2-[4-(4-氣-苯曱酿基）-略咬-1-基]-乙基}-環己 基）-4-(1，1，2,2-四氟-乙氧基）-苯甲醯胺； !<[-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醢基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 118377.doc -28 - 基）-4-吡啶-3-基-苯曱醯胺； 1^-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）_ 4 -〇比咬-4 -基-苯甲酿胺， 1^-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-吡啶-2-基-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-苯曱醯胺； 义反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-酞嗪·1-基-苯曱醯胺； 义反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-3-曱氧基-4-吡啶-2-基-苯甲醯胺； 聯苯-4-甲酸（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-醯胺； 2-氟-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醢基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-4-嗎啉-4-基-苯曱酿胺； 4-(3,3-二曱基-2 -側氧基-0丫丁咬-1-基）-N-反（4-{2-[4-(4 -氣 -苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-嗎啉-4-基曱基-苯甲醯胺； 4-第三丁氧基-N_反（4-{2-[4-(4-氟·苯甲醯基）-哌啶 -1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； 4-二甲基胺基-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶 -1 -基]-乙基}-緣己基）-苯曱酿胺， 4-(1，1-二側氧基-6-硫代嗎啉-4-基）-N-反（4-{2-[4-(4-氟 118377.doc -29- -苯甲醢基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-苯曱醯胺； 3- 氟-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4·(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-(3-羥基比咯啶-1-基）-苯曱醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-(4-羥基-哌啶-1-基）-苯曱醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-硫代嗎啉-4-基-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-哌啶-1-基-苯曱醯胺； 义反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-2-嗎啉-4-基-苯甲醢胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-4-羥基-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-3-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯甲醯胺； 义反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-4-乙氧基-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-3-(5-曱基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯曱醯胺； 4- 氣-N-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-苯甲醯胺； 聯苯-4-曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； N-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 118377.doc -30- 基）-4-嗎啉-4-基-苯曱醯胺； 4-氰基-N-反（4-{2-[4-(3,4-二氟-笨曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-苯甲醯胺； N-反（4 - {2-[4-(3,4 -二鼠-苯曱酿基）-。底咬-1 -基]-乙基}-壞 己基）-4-吡咯-1-基-苯曱醯胺； N-反（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(2-氣-4-氟·苯曱醯基）-哌啶-卜基]-乙基} -環己基）-4-嗎啉-4-基-苯曱醯胺； 4-氣-N-反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基環己基）-苯甲醯胺； 1^-反（4-{2-[4-(2,4-二氯-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙—基}-環 己基）-4-嗎啉-4-基-苯曱醢胺；及 N-(反-4-{2-[4-(4 -氣-苯曱酿基）-派咬-1 -基]-乙基}-壞己 基）-4 ·嗎琳-4 -基-苯甲酿胺。 在一特定實施例中，式（la)之化合物為其中R1為視情況 經一或多個Ra取代之C3_1()環烷基之彼等化合物，例如以下 化合物： 環丙烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 環己烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 金剛烷-1-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-醯胺； 118377.doc -31 - 2-環丙基-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）_哌啶小基]-乙 基}-環己基）-乙酿胺， 2-曱基-環丙烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟·笨甲醯基哌啶 -1-基]-乙基}-環己基）·酿胺， 4-曱氧基-環己烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）_哌啶 -1 -基]-乙基}·-環己基）-酿胺， 4-羥基·環己烷羧酸反（4-{2· [4-(4-氟-苯甲醯基）_哌啶 -1-基]-乙基}-環己基）_酿胺， (18,4尺)-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲酿 基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醢胺； (lR，4R)-7,7-二甲基-2-側氧基-雙環[2·2·1]庚烷_卜甲酸反 (4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-卜基]_乙基}-環己基）_醯 胺； 4·三氟甲基-環己烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 1-甲基-環己烷羧酸反（4-{2· [4-(4-氟-苯甲醯基）-旅唆 -1-基]-乙基}-環己基）-醢胺； 4-甲基-環己烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-笨曱醯基底咬 -1-基]-乙基}-環己基）·酿胺； 6-羥基-雙環[2.2.2]辛烷-2-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）_略咬_ 1 -基]-乙基}-環己基）·酿胺， 1-三氟甲基-環丙烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-娘 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 3 -氯-環丁烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲酿基）-0底咬 118377.doc •32· 1329107 •1-基]-乙基}•環己基）-酿胺； 1-羥基-環丙烧缓酸（反- 4-{2-[4-(4·氟-苯甲醯基）_0底 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 環丁烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）·哌啶-卜基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 4-羥基-環己烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）_略 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醢胺； 2.2- 二氟-環丙烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）_娘 啶-1-基]-乙基卜環己基）-醯胺； 環丙烷羧酸（4-{2-[4·(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-卜基]-乙 基}_環己基）·酿胺’ 環丁烷羧酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）_哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-酿胺， 4-三氟甲基-環己烷羧酸反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醢基） -派咬-1-基]-乙基環己基酿胺， 環丙烷羧酸（4-{2-[4·(3,4·二氟-苯甲醯基）·哌啶-1-基]-乙 基}•環己基）-醯胺； 2.2- 二氟-環丙烷羧酸（4_{2_[4-(3,4-二氟·苯甲醯基）·哌 啶_1-基]-乙基}-環己基）-醯胺；及 環丙烷羧酸反（4-{2·[4-(2_氣-4 -氟-苯甲醯基）_0底咬 -1-基]-乙基}-環己基）·醯胺。 在一特定實施例中，式（Ia)之化合物為其中目比 馮視情況 經一或多個Ra取代之5員至1〇員雜環烷基的彼等化合物 例如以下化合物： 118377.doc -33- 1329107 四氫-吡喃-4-曱酸反- (4-{2-[4-(4 -氟-苯曱醯基）-旅 咬-1-基]-乙基}-壤己基）-酿胺； 四氫-呋喃-3 -曱酸反-(4-{2-[4-(4 -氟-苯曱醯基）-哌 咬-1-基]-乙基}-每·己基）-酿胺， 嗎啉-4-甲酸反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 3- 苯氧基-。比咯啶-1-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 咬-1-基]-乙基}-環己基）-酿胺， 1，1-二側氧基-硫代嗎啉-4-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 四氫-呋喃-3-甲酸反-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 四氫-呋喃-3-曱酸反-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； (S)-四氫-呋喃-3-甲酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； (R)-四氫-呋喃-3-曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌 咬-1 -基]-乙基}-被己基）-酿胺， 4- 苯基-哌嗪-1-甲酸反（4-{2-[4-(2,4-二氟·苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 嗎啉-4-曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 吡咯啶-1-曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基卜環己基）-醯胺； 118377.doc -34- 1329107 四氫·呋喃-3-甲酸反（4-{2-[4_(3,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶 -1-基]•乙基}-環己基）_醯胺； 四氫-吡喃-4 -甲酸（4-{2_[4_(3,4-二氟-苯甲酿基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）_酿胺； 四氫-呋喃_3_甲酸反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲醯基）·哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）_醯胺； 四氫-吡喃-4 -甲酸（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯曱醯基）_哌 啶-1-基]•乙基}_環己基醯胺；及 四氫-0比喃-4-曱酸（反-4-{2-[4-(4 -氣-苯甲醯基）_0底 咬-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺。 在一特定實施例中’式（la)之化合物為其中Ri為視情況 經一至五個取代基取代之C!·6烧基的彼等化合物，其中該 等取代基係選自由以下各基團組成之群： 鹵基， 羥基， c 1 -6烧基’ -(:0(0)-(:,-6 烷基， C3-1G環烧基， 視情況經一個、兩個或三個函基取代或經芳基取代之 C 1-6烧氧基， 視情況經鹵基或（^-6烷氧基取代之芳基， 視情況經（：〗·6烷基取代之5員至1〇員雜芳基，及 苯氧基， 例如以下化合物： 118377.doc -35- 1329107 N -反（4-{2-[4-(4-乳-苯曱酿基）-0底唆-1 -基]-乙基}-壞己 基）-3-曱氧基-丙醯胺； 2- (4-氯-苯基）-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-異丁醯胺； 3- 乙氧基-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-丙醯胺； 3,3,3-三氟-N-反-(4-{2-[4-(4_氟-苯曱醢基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-丙醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-丙醯胺； 2,2,2-二氣-1^-(4-{2-[4-(4-氣-苯甲酿基）-娘咬-1-基]-乙 基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氣-苯甲酿基）-0底咬-1-基]-乙基}-壞己 基）-丁醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-3-曱氧基-丁醯胺； N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-3-苯氧基-丙醯胺； N-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-3-羥基-2,2-二曱基-丙醯胺； 2-苯幷[d]異噁唑-3-基-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌' 啶-卜基]-乙基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氣-苯甲酿基）-痕咬-1 -基]-乙基}-壤己 基）-2-(3-曱基-異噁唑-5-基）-乙醯胺； 118377.doc -36- 1329107 2-(3,5-二曱氧基-苯基）-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 咬-1 -基]-乙基}-壞己基）-乙酿胺， 2-苯幷[1,3]二哼唑-5-基-N_反（4-{2-[4-(4_氟-苯甲醢 基）-°底咬-1 -基]-乙基}-壤己基）-乙酿胺， 乙酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基胺甲醯基）-曱酯； N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-乙醯胺； N -反（4-{2-[4 -氣-4-(4 -氣-苯甲酿基）-派咬-1 -基]-乙基} -環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-3-曱氧基-丙酿胺； 反N-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-4-甲基-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-3-甲氧基·丙醯胺； N反-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-丙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-»辰啶-1-基]-乙基}-環 己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-2-(3-曱基-異噁唑-5-基）-乙醯胺； N-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-2-羥基-乙醯胺； 118377.doc -37· 1329107 (R)-N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-2-曱氧基-丙醯胺； 2-苄氧基-N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基卜環 己基）-丁醯胺； 2-環丙基-N-(4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基卜環 己基）-2-(3-甲基-異噁唑-5-基）-乙醯胺； 2-苄氧基-：^-反（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯曱醢基）-哌啶 -1 -基]-乙基}-壤己基）-乙酿胺， N-反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-丁醯胺； N-反（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-2-環丙基-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲醢基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-丙醯胺； N-反（4_{2-[4-(2-氯-4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-3-甲氧基-丙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2-氣-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-乙醯胺； 118377.doc -38· 1329107 N-反（4-{2-[4-(2,4-二氯_苯甲醯基）哌啶-1-基]-乙基}_環 己基乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2,5-二氣-笨曱醯基）_哌啶小基]-乙基μ環 己基）-乙醯胺； Ν-反（4-{2-[4-(4-氟_2-甲基-苯甲醯基）-哌啶-1-基;μ乙 基}-環己基）-乙醯胺； 仏{反-4-[2-(4-苯曱醯基·派啶基）_乙基]_環己基乙醯 胺； N_(反-4-{2-[4-(3-氣-噻吩·2_羰基哌啶基]•乙基}_環 己基）-乙醯胺； Ν-(反-4-{2-[4_(5-氣-噻吩_2_羰基）_哌啶_丨基]乙基^環 己基）-乙醯胺； (及-4·{2-[4-(5-氟-噻吩_2_羰基）_哌啶_丨基]_乙基^環 己基）-乙醯胺。 在-特定實施例中，式（Ia)之化合物為其〜為、燒氧 基之彼等化合物，例如以下化合物： 反（4-{2-[4-(4-氟-笨甲醯基）_哌啶]•基]_乙基卜環 基）-胺基曱酸曱酯；及 & & 4-乙氧基·Ν-反(4·{2-[4·氛·4·(4春苯甲醯基 -1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺。 在一特定實施例中，式（la)之化合物為其 、 \ 取代之C：2·6烯基或（：2·6炔基的彼等化合物 土 切例如以下化人 物.3-苯基-丙炔酸（4-{2-[4-(4-氟-苯甲酼其、 τ趣基）-哌啶 其
-乙基}-環己基）-醯胺。 丞J 118377.doc • 39- 1329107 式⑴之化合物亦涵蓋式（Ib)之化合物：
其中A、R1及R2係如上文中關於式（I)所定義’例如以下 化合物： N-{反-2-[4_(4-敦-苯曱酿基）-派咬-1-基甲基]_環丁基甲 ®基曱基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯甲醯胺； 2-(4-氣-苯基）_：^-{反-2-[4-(4-氟-苯甲醯基）·哌啶-1-基曱 基]-環丁基甲基}-異丁醯胺；及 1-(4-氯-苯基）-3-{反-2-[4-(4-氟-苯甲醯基）_哌啶-1-基甲 基]-環丁基甲基}-脲。 式（I)之化合物亦涵蓋式（Ic)之化合物：
其中A、R1及R2係如上文中關於式（I)所定義，例如以下 化合物： N-{&-2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基曱基]-環丙基甲 基}-3-(5-曱基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯甲醯胺； 2-(4-氯-笨基）-N-{反-2-[4·(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基甲 基]•環丙基曱基}-異丁醯胺； 4-氯-Ν-{反-2-[4-(4-氟-苯甲酿基）-哌啶-1-基甲基]_環丙 118377.doc -40- 1329107 基甲基}-苯甲醯胺；及 1-(4-氯-笨基）-3-{反-2-[4-(4-氟-苯甲 + τ醯基）-哌啶-1-基甲 基]-環丙基甲基}-脲。 式（I)之化合物亦涵蓋式（Id)之化合物：
其中A、R1及R2係如上文中關於式（1 、所定義，例如以下 化合物： 4-乙氧基-N-4-[4-(4-氟-苯甲醯基>哌啶―卜基卜丁基卜笨 甲醯胺； N-{4-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶·1_基]_ 丁基}_3_(5甲 基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯曱醯胺； 四氫夫喃-3 -甲酸{4-[4-(4-氟-苯曱酿基）_旅咬_卜基]-丁 基}-醯胺； ^(4-氯-苯基）-3{4-[4-(4-氟-笨甲醯基）_略咬-丨_基]丁 基}-脲；及 1-(4 -乙氧基-苯基）-3-{4-[4-(4-敗-苯甲醢基）_派咬-i_基] -丁基}•脲。 本發明之其他態樣為用於治療精神分裂症、認知病症及 藥物成癮之含有式（I)、（la)、（lb)、（Ic)及（Id)之化合物的 醫樂組合物。 本發明之另一態樣為製造如以上所定義之式（Ia)之化合 物之方法，該方法包含使其中A及R2係如上文所定義之式 118377.doc -41- 1329107 ιι之化合物
(II) a)與式III之酸 HOOCR1 (ΠΙ) 在諸如Ο-苯幷三嗤- l-基 _ν，ν，ν'，ν’-四甲錄四敗蝴酸鹽 (TBTU)之偶合試劑存在下於如（例如）二甲基曱醯胺（Dmf) 或二噁烷之適合溶劑中在鹼（例如三乙胺或二異丙基乙基 胺）存在下反應以獲得式（Ia)之化合物：
Ar2’ n~’ da) 其中：
Ri為經芳基取代之c2-6烯基或c2-6炔基， 或為視情況經一至五個取代基取代之Cu烷基，其中該 等取代基係選自由以下各基團組成之群： 齒基， 經基，
Cn6烷基， 烧基， C3-丨0環烷基， 視情況經一個、兩個或三個自基取代或經芳基取代之 118377.doc •42· 1329107
Cl-6烷氧基， 視情況經齒基或Cm烷氧基取代之芳基， 視情況經Cw烷基取代之5員至10員雜芳基，及 苯氧基， 或為Ci_6院氧基， 或為視情況經一或多個Ra取代之C3_1G環烷基， 或為視情況經一或多個Ra取代之5員至1〇員雜環烷基， 或為視情況經一或多個Ra取代之芳基， 或為視情況經一或多個Ra取代之5員至1〇員雜芳基， b)或在驗（例如三乙胺或二異丙基乙基胺）存在下於如（例 如）二甲基曱醯胺（DMF)或乙腈之適合溶劑中與異氰酸酯或 諸如胺基甲酸對硝基苯酯之反應性中間物反應以獲得式 (la)之化合物：
其中 R為-NRbRc，其中Rb為Η或Ci_6烧基且其中Rc為Η、c 烷基或視情況經一或多個Ra取代之芳基； 或為視情況經一或多個Ra取代之含有連接至Ri所連接之 (la)之羰基的氮原子的5員至1〇員雜環烷基， 或為視情況經一或多個Ra取代之含有連接至Ri所連接之 〇a)之羰基的氮原子的5員至1〇員雜芳基， 且必要時， 118377.doc •43· 1329107 將所得化合物轉變為醫藥學上可接受之酸加成鹽。 可以連續或彙集合成途徑進行本發明之式（I)之化合物之 製備。本發明之合成展示於以下流程中。熟習此項技術者 已知進行反應及純化所得產物所需之技能。除非相反指 不，否則該等過程之以下描述中使用之取代基及指數具有 在本文中所給出之意義。 =詳細言之，式⑴之化合物可由以下給出之方法實例 中給出之方法或類似方㈣製造。熟習此項技術者已知個 1應^驟之適當反應條件。起始物質為市售的或可 似於以下給出之方法、於描述中引 述之方法式+ = 令…茶或貫例中描 法$此項技術中已知之方法來製備。 在以下流程中，Δ 干A、R及汉2係如上文所述。
118377.doc 44. 1329107 流程1
4. ΡΙΒΑΙ^Η, 甲苯
A
-75% 6. TFA,CH2C12 3. (B0c)20, DMAP,CH2C12
式（la)之雜芳基或苯曱醯基-哌啶-1-基反-乙基-環己基-醯胺或反-1,4-環己基乙基衍生物可使用阮尼（Raney)鎳作 為催化劑如流程1中所述自氫化之4-硝基-苯基乙酸起始來 籲 製備。使用錄氫化優先產生所需反式異構體（根據Journal of Medicinal Chemistry, 1998，41，760-771)。根據熟習此 項技術者已知之方法及所提及文獻中所述之方法（例如藉 由在諸如HC1之酸存在下以乙醇處理）製備乙酯且使HC1鹽 結晶拆分順/反混合物且使得純反胺基酯氯化物B分離。在 如三乙胺之鹼及如二曱基胺基吡啶之催化劑存在下與諸如 二碳酸第三丁酯之保護基反應且在-78 °C下於諸如曱苯之 適當溶劑中以氫化二異丁基鋁（DIBAL-H)還原得到醛C， 118377.doc -45- 其可無需純化而用於下個步驟中。在如二氯甲烷或i，2-二 氯乙烷之溶劑及諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑存在 下，以市售或可由參照案中描述之方法、本專利中描述之 方法或此項技術中已知之方法獲得的經取代苯基或雜芳基 哌啶-4-基-甲酮D還原性胺化醛C產生中間物E。在諸如三 氟乙酸或鹽酸之酸性條件下於諸如THF、EtOAc或二氣曱 烧之適合溶劑中移除Boc保護基產生反-胺基環己基乙基中 間物F(通常TFA或鹽酸鹽）。胺中間物1?與羧酸（市售或可由 參照案中描述之方法或此項技術中已知之方法獲得）之偶 合廣泛描述於文獻中（例如Comprehensive Organic transformations: A Guide to Functional Group
Preparations，第 2版 ’ Richard C. Larock. John Wiley & Sons，New York，NY. 1999)且可在鹼（例如三乙胺或二異丙 基乙基胺）存在下於如（例如）二甲基甲醯胺（DMF)或二噁烷 之適合溶劑中藉由使用諸如N，N，-羰基二咪唑（CDI)或0-苯 幷三唑-1-基-队队>1'，>1'-四甲錁四氟硼酸鹽（丁6111；)的偶合試 劑來實現以產生式（la)之化合物。在其他情況下，亦可在 鹼（例如三乙胺或二異丙基乙基胺）存在下於如二氯曱烷之 溶劑中使用酸氯化物。 118377.doc -46- 丄⑽107
在其他實例中，中間物！^亦可在如（例如）乙腈或二氣甲 烷之適合溶劑及鹼（例如三乙胺或二異丙基乙基胺）存在下 與異氰酸酯（當RC=H時）或諸如適當市售酸氯化物或由此項 技術中已知之方法或使用三光氣來製備之對硝基胺基甲酸
知的反應性中間物（Rc#H)反應以獲得如以上流程2中描述 之式（la)之化合物。 118377.doc 47- 1329107
流程3
在一些情況下，苯基或雜芳基哌啶-4-基-甲酮D可於一 還原性胺化步驟中與根據流程3之更精製醛I偶合。在一些 情況下吾人使用喹啉-4-甲酸[4-(2-側氧基-乙基）-環己 基]-醯胺。喹啉-4-甲酸[4-(2·侧氧基-乙基）-環己基]-醯胺I 之製備描述於流程2中，其係使用阮尼鎳自如流程1中所述 氫化之4-硝基-苯基乙酸A起始且製備如流程1中亦已描述 之反-胺基乙酯氣化物B。在此情況下替代進行與諸如二碳 酸第三丁酯之保護基安置試劑之反應，胺或胺鹽酸鹽可在 諸如三乙胺之鹼存在下在諸如二氣甲烷之溶劑中與喹 啉_4·羰基氯反應以獲得反-{4-[(喹啉-4-羰基）-胺基]_環己 基卜乙酸乙酯。在酸或諸如氫氧化鋰之鹼性條件下在諸如 THF:水之溶劑混合物中，水解酯官能基得到相應酸G。製 118377.doc -48- 1329107 備酸中間物以進行還原在文獻中為已知的（例如τ. rukuyama-# A · Synthesis 2000, 8, 下’在諸如二甲氧基乙烷之溶劑中，使酸與先前自乙硫醇 製備之乙基硫醇鈉及諸如丁基鋰之鹼反應，得到反 _{4_[(喹啦_4_羰基）-胺基]-環己基}•硫乙酸s乙醋（H)，其 可於如丙酮/二氣甲烷（1:1)混合物之溶劑 乙基W原以獲得所需反-…甲酸[4二厌基及:
基）-環己基]•醯胺（I)’其可用於於諸如_ ^ m 〜氯甲烷之溶劑中 使用諸如三乙酿氧基硼氫化鈉之還原 .^ ^ 的還原性胺化中以 直接獲得反Ί4.曱酸（4_{2例41苯甲酿基卜略 咬-1·基]-乙基）-¾己基）_酿胺（ia)。 118377.doc 49· 1329107 流程4
其中R1為NRbRe或不同於NRbRe之通式（Ic)之化合物亦可 根據流程4來製備。在此情況下在用苯基或雜芳基哌啶 -4-基-曱酮還原性胺化時使用之中間物N係自2-曱醯基 φ -1-環丙烷羧酸乙酯（88-90%反式異構體）起始來製備，該 2-甲醯基-1-環丙烷羧酸乙酯可於如曱醇及水之溶劑中使用 胺基曱酸第三丁酯及無水對甲苯亞磺酸鈉於還原性BOC胺 化（於例如 Tetrahedron Letters 42 (2001)，5093-5094 之文獻 中已知）中反應直至形成α-醯胺基烷基颯K。將該α-醯胺基 烷基砜Κ於如正庚烷之溶劑中結晶以僅獲得反式異構體。 於如四氫呋喃之溶劑中使α-醯胺基烷基砜中間物Κ與硼氫 化鈉反應經由形成亞胺作為中間物，產生反-2-(第三丁氧 118377.doc -50- 1329107 基幾基胺基-甲基）-環丙炫缓酸乙酯L。在_78°C下於諸如甲 苯之適當溶劑中以諸如氫化二異丁基鋁（DIBAL_H)之還原 劑還原該乙酯L，得到醛Μ，其可無需純化而用於下個步 驟1f7 °在如1,2-二氯甲烷之溶劑及諸如三乙醯氧基硼氫化 納之還原劑存在下’以經取代苯基或雜芳基哌啶_4_基甲 酮D還原性胺化該醛產生中間物n。在諸如三氟乙酸之酸 性條件下於諸如THF之適合溶劑中移除Boc保護基產生中 間物（通常為鹽），其可如在流程1中在鹼（例如三乙胺或二 異丙基乙基胺）存在下於如（例如）二甲基甲醢胺（DMF)或二 噁烧之適合溶劑中使用諸如〇·苯幷三唑_丨_基-Ν,Ν,Ν’,Ν'-四 曱鋸四氟硼酸鹽（TBTU)之偶合劑與羧酸偶合，產生其中R1 並非NRbRe之式（Ic)之化合物。在其中Ri為NRbRC之情況 下，可使以上提及之中間物與異氰酸酯反應產生相應式 (Ic)之化合物。
118377.doc 51- 1329107 流程5
其中R1為NRbRe之通式（lb)之化合物及其中R1並非NRbR( 之通式（lb)之化合物且其中亦可經由一利用安置於偶合搭 ® 配物上之足夠良好離去基之烷基化步驟根據流程5來製 備。此偶合搭配物T(曱烷磺酸反-(第三丁氧基羰基胺基-甲 基）環丁基甲酯）可自市售反-環丁烷二羧酸二甲酯〇獲得， 於如甲醇之溶劑中藉由使用諸如硼氫化鈉之還原劑將反 -環丁烷二羧酸二甲酯Ο還原為反-2-羥基甲基-環丁烷羧酸 曱酯P。根據熟習此項技術者已知及文獻中所述之方法（例 如在Swern條件下使用草醯氯、二曱亞砜及三乙胺在諸如 二氯甲烷之溶劑中）氧化醇官能基產生中間物Q，其經由形 118377.doc -52- 1329107 成流程4中已描述之α-醯胺基烷基砜中間物遵循還原性 BOC胺化之相同步驟。以諸如硼氩化鈉之還原劑使乙酯$ 還原為醇τ且使該醇轉變為良好離去基（例如在諸如Ν，Ν_二 異丙基乙基胺之鹼存在下及於如二氣甲烷之溶劑中藉由與 甲烧磺醯氣反應轉變為甲磺酸酯Τ)，其在回流條件下在驗 (例如Ν，Ν-一異丙基乙基胺）存在下於一院基化步驟中與經 取代苯基或雜芳基略咬-4-基·甲酮D反應得到結構Ν之中間 物°最後兩個步驟（移除Boc保護基及醯胺或脲形成）與關 於流程1、2及4已描述之步驟相同。 流程6
A |
k/NH 可作爲副產物粧 其中R2表示OH之苯基或雜芳基哌啶_4_基-甲_ 〇中間物 可根據流程6且遵循文獻（例如專利DE 25365 103)中亦部分 描述之方法來製備。使用諸如80〇c之溫度在如乙腈之溶劑 中在具有或不具有諸如碘化鈉之催化劑的情況下在如三乙 118377.doc -53· 丄划107 胺之驗存在下使用苄基溴引入苄基得到中間物w。可在回 流下使用演來實現向（1_苄基哌啶_4_基）_(4_氟-苯基）_甲酮 之鋼的α位中引入溴離子。以甲醇鈉處理α溴酮X得到6_苄 基_2_(4_氟_苯基）_2·甲氧基·1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷 (Υ) ’其可在氯酸處理下於如乙醚之溶劑中經水解產 生（1_苄基_4-羥基-哌啶-4-基）-(4-氟-苯基）-曱酮（Ζ)。可在 氣化條件下使用把作為催化劑在如乙酸乙酯及曱醇之溶劑 中進行苄基之移除以獲得所需（1 _苄基_4_羥基_哌啶_4_基） •(4-氟-苯基）-甲酮（中間*D)。在最後之氫化步驟中，亦可 觀測到酮之還原，且二醇化合物可作為副產物形成。 流程7
八中R表不氟原子之苯基或雜芳基哌啶·4_基·曱酮D中 間物可根據流程7來製備。苯基或雜芳基哌啶-4·基-甲綱可 首先W諸如第三丁氧基幾基之適合保護基保護在引入氣 該保護基可在熟習此項技術者已知之條件下移 “丨如在諸如二氣甲烷之適合溶劑中以諸如三敗乙酸之 H8377.doc -54- 1329107 酸處理）。在(TC至室溫之溫度.下在諸修氣苯績酿亞胺之 亂化劑存在下在無水條件下之適合溶劑（例如於歷中之 第三丁氧化鉀/第三丁醇）中藉由以驗處理藉由在.α位上 將相應碳去質子化來進行_引人以在三個步驟後獲得芳 基-(4-氟·哌啶-4-基）·曱酮或雜芳基_(4_氟_哌啶·4·基曱酮 D。 流裎8
Pd (〇Ac)2 kN、Boc TFA, CH2CI2 Α-Β(ΟΗ)2
配位fi /Pd &:3莫耳比）60*C, THF,水
Boc aVi
D 其中R2表示甲基或其他Cl_6烷基之苯基或雜芳基哌 啶-4-基·曱酮D中間物可根據流程8以碳-碳偶合反應來製 φ 備，其中Pd錯合物催化使用與相應N-Boc-4-曱基-4-哌咬致 酸反應之特戊酸酐且使用相應苯基_酸之關酸與原位獲得 之羧酸酐的醯化。第三丁氧基羰基保護基可在熟習此項技 術者已知之條件下（例如在諸如二氣甲烧之適合溶劑中以 諸如三氟乙酸之酸處理）移除以在三個步驟後獲得芳 基-(4-甲基-娘咬-4-基）-甲嗣D。 118377.doc •55- 1329107 流程9
DIPEA, NaI,CH3CN ΝΗ &^^{Γ 丫/ 96%
R,COOH
TBTU, B3N NHj (Id)
又 /Rb (Id) 其中R1為NRbRe之通式（Id)之化合物及其中R1並非NRbRe 之式（Id)之化合物可根據流程9以化合物D苯基或雜芳基哌 啶-4-基-曱酮來製備，該化合物D可在回流條件下於如乙 腈之適當溶劑中藉由使用鹼（例如N，N-二異丙基乙基胺）以 4-(Boc-胺基）丁基溴烷基化。在使用酸性條件（例如於諸如 二氣甲烷之溶劑中之三氟乙酸）且如已描述移除胺保護基 (在此情沈下為Boc基）後，胺中間物可在鹼（例如三乙胺或 二異丙基乙基胺）存在下於如（例如）二甲基甲醯胺（DMF)之 適合溶劑中使用諸如〇-苯幷三唑-1-基-Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲錁四 氟硼酸鹽（TBTU)之偶合劑與羧酸偶合產生其中R1並非 NRbRe之式（Id)之化合物，或在其他情況下與異氰酸酯偶合 產生其中R1為NRbRe之式（Id)之相應化合物。 118377.doc -56- 1329107
EtO, ra 流程1 ο AcCI, Et3N LiAIH4, THF CH2CI2 ^ ^ 0 °c ΎΧΧ HO、/, NHAc
AF NHAc
AE
Swerrt
O
AG φ 結構AH之乙酸醯胺衍生物可根據流程1 0自化合物B起始 便利地製備。在第一步驟中反應次序涉及在諸如CH2C12之 溶劑中在諸如Et3N之鹼存在下以AcCl處理化合物B以獲得 式AE之化合物。在0°C下在諸如CH2C12之溶劑中以諸如 LiAlH4之試劑還原提供式AF之化合物。在文獻中已知之若 干氧化條件中，醇AF之Swern氧化（A. Mancuso，D. Swern, Synthesis 1981，165-1 85)提供中間物 AG。在諸如 1，2-二氯 乙烷之溶劑中在諸如Na(AcO)3BH之還原劑存在下使醛AG # 與適當經取代之哌啶反應提供式AH之化合物。 118377.doc 57· 1329107 流程11
nBuLi, THF -78 °C
ο + Η
Boc
Boc TPAP, NMO CH2CI2 或
MnOz, CH2CI2
O
HCI/EtOAc, MeOH 或 〇 HCI/Et20, CH2CI2 S
AK
Boc
其中A為經取代或未經取代之嗟吩基的式la之化合物可 使用式AL之哌啶-4-基-噻吩-2-基-甲酮作為中間物D如流程 1中所述來製備。式AL之中間物之製備描述於流程11中。 式AI之噻吩可於諸如THF之溶劑中以諸如《-BuLi之鹼去質 子且與4-甲醯基-哌啶-1-曱酸第三丁酯反應以獲得式AJ之 醇。在諸如CH2C12之溶劑中以諸如TPAP/NMO或Mn02之試 劑氧化式AJ之醇得到式AK之酮。以諸如HC1之酸處理式 AK之化合物得到式AL之化合物。 流程12
.nBuLi, THF, -78 °C i. FN(S02Ph)2, -78°CJ->rt ii. nBuLi, THF, -78°C v.醛
其中R等於5-氟基之結構AL之化合物（流程11)可根據流 程12來製備。此方法由以下步驟組成：在諸如THF之溶劑 中以諸如》-BuLi之鹼進行噻吩之隨後雙去質子化，且在第 118377.doc -58 - 1329107 一去質子化步驟後與諸如N-氟二苯磺醯亞胺之氟化劑反應 且在第一去質子化步驟後與4-甲酿基- π辰咬-i_甲酸第三丁 酯反應以獲得式AM之醇。 化合物與5-HT2a、D3及1>2受體結合之能力係使用與選擇 性表現於HEK-293 EBNA細胞中之選殖受體結合的放射性 配位體來測定。 用於人類J>2、人類Ό3及人類S-HTu受體之膜製備 將HEK-293 EBNA細胞用分別編竭人類〇2或d3多巴 胺-或人類5-HT2a血清素受體之表現質體瞬間轉染。將該 等細胞在轉染後48小時收集、以冷PBS洗滌三次且在使用 之前儲存於- 80°C下。將小球懸浮於含有1〇 mM EDTA (pH 7.4)之冷 50 mM Tris-HCl 緩衝液中且以一 P〇lytr〇n (Kinematica AG，Basel，Switzerland)在 12.000 rpm下均質化 20-30秒。在4°C下以48.000 X g離心30分鐘後，將小球再 懸浮於含有 0.1 MM EDTA(PH 7.4)之冷 1〇 MM TRIS-HCL缓 衝液中、均質化且如上離心。將此小球進一步再懸浮於更 小體積之含有〇.1111]^£0丁八(？117.4)之冰冷1〇1111^1'出-11(：1 緩衝液中且在12.000 rpm下以一 Polytron均質化20-30秒》 使用Γ球蛋白作為標準根據製造商之說明以Bio-Rad(Bradford)蛋白質檢定（Biorad Laboratories GmbH, Mtinchen，Germany)測定此勻漿之蛋白質含量。將此勻漿 以等分試樣儲存於-80°C下且在即將使用之前解凍。 放射性配位體結合檢定條件 將膜製劑之等分試樣在室溫下解凍、再懸浮於檢定緩衝 118377.doc -59· 液（D2、D3 : 50 mM Tris-HCl，120 mM NaCl，5 mM MgCl2，1 mM EDTA，5 mM KC1，1.5 mM CaCl2， pH=7.4 ; 5-HT2A : 50 mM Tris-HC卜 10 mM MgCl2，1 mM EGTA，pH=7.4)中、以一 Polytron在 12.000 rpm下均質化 20-30秒且分別調節至約7.5 pg蛋白質/孔（D2，D3)及15 蛋白質/孔（5-ΗΤ2Α)之最終濃度。 使用放射性配位體結合測定該等化合物之結合親和力 (Ki)。在室溫下以200 μΐ之總體積將膜與固定濃度之放射 性配位體（對於D2最終濃度約0·7 nM [3H]-spiperone，對於 D3 約 0.5 nM [3H]-spiperone，且對於 5-111'2人約1_1 nM [3H]-ketanserin)及在介於10 μΜ-0.1 nM之間的範圍内之十種濃 度之測試化合物一起培養1小時。在培養結束時，以一 Filtermate 196收集器（Packard BioScience)將反應混合物過 濾於具有結合GF/C過濾器之unifilter 96孔白色微定量盤 (Packard BioScience，Zurich，Switzerland ;在於檢定緩衝 液中之0.1%聚伸乙基亞胺（PEI)中預培養1小時）上且以冷檢 定緩衝液洗滌3次。在1 〇 μΜ未標記spiperone之存在下以相 同組成之反應混合物測定非特異性結合。向每孔添加45 μΐ 之 Microscint 40(Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)，將盤密封、震盪20分鐘且在經淬滅校正之 Topcount微定量盤式閃爍計數器（Canberra Packard SA， Zurich，Switzerland)上計數 3 分鐘 〇 資料計算 將競爭化合物之濃度之每一雙重複的CPM值平均（yl)， 118377.doc -60· 1329107 隨後根據方程式（((yl-非特異性）/(總結合非特異性））χ 100) 計算％特異性結合。使用一使用Levenburg Marquardt演算 法迭代繪示資料之曲線擬合程式XL擬合以％特異性結合繪 圖。所用之單位點競爭分析方程式為y=A+((B-A) /(l+((x/C)D)))，其中丫為％特異性結合，A為最小y，B為最 大y，C為IC5G，X為競爭化合物之濃度之log1()且D為曲線之 斜率（Hill係數）。自該等曲線測定IC5〇(取代放射性配位體 之50%特異性結合之抑制濃度）及Hill係數。使用Cheng-® Prusoff 方程式 Ki = (IC5〇/l+([L]/Kd)計算親和力常數（Ki)， 其中[L]為放射性配位體之濃度且Kd為如由飽和等溫線測 定之放射性配位體與受體的解離常數。 本發明之化合物為如下文中以活性表展示之血清素5-HT2a&多巴胺D3受體之選擇性雙重調節劑，該表給出本發 明之化合物之一些實例的血清素5-HT2a、多巴胺D3及多巴 胺D2受體之以nM計之Ki值： 活性表 實例 9 20 22 23 Ki(nM) D3/5HT2A/D2 6/2/106 18/5/586 15/4/149 72/5/73 實例 29 33 25 41 Ki(nM) D3/5HT2A/D2 32/8/450 110/65/1977 13/269/777 4/11/677 實例 46 50 57 58 Ki(nM) D3/5HT2A/D2 15/2/30 29/2/288 53/21/1334 19/80/3542 實例 61 64 70 72 Ki(nM) D3/5HT2A/D2 35/64/2895 4/26/3998 97/22/2714 39/26/2133 118377.doc -61 - 1329107 實例 14 26 29 30A25 Ki(nM) D3/5HT2A/D2 144/12/96 17/14/684 37/8/450 26/5/1285 實例 30A27 30A28 30A29 30A36 Ki(nM) D3/5HT2A/D2 8/8/1117 9/5/470 207/25/1008 26/5/1285 實例 30A37 30A58 30A59 30A64 Ki(nM) D3/5HT2A/D2 29/11/2002 30/15/2070 19/5/888 19/13/625 實例 34 39 40 42 Ki(nM) D3/5HT2A/D2 23/6/192 2/3/1844 8/9/502 146/11/352 實例 42A7 63A14 65A11 Ki(nM) D3/5HT2A/D2 86/26/176 44/83/8539 71/38/1447 式i之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物，例 如以醫藥製劑之形式。該等醫藥製劑可經口投與，例如以 錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、 溶液、乳液或懸浮液之形式。然而，亦可經直腸投藥，例 如以栓劑之形式，或非經腸式投藥實現，例如以注射溶液 之形式。 式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以使用醫藥惰 性、無機或有機載劑加工製造醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉 或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可用作（例 如）諸如用於錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之 載劑。用於軟明膠膠囊之適合載劑為（例如）植物油、蠟、 脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物；然而，視活性物 質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況下通常不需要載劑。 用於製造溶液及糖漿之適合載劑為（例如）水、多元醇、蔗 118377.doc • 62· 糖、轉化糖、㈣糖及其類似物。諸如醇、多元醇、甘 油、植物油及其類似物之佐劑可用於式工之化合物之水溶 性鹽的注射水㈣，但通常並非㈣。用於_之適合載 劑為(例如)天然油或硬化油、蠛、脂肪、半液體或液體多 元醇及其類似物。 另外’醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 劑乳化齊j甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變渗透麼 之鹽、緩衝液、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療 上有價值之物質。 如先前所提及，含有式〗之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽及醫療惰性賦形劑之藥物亦為本發明之一目的，亦包 括製造該等藥物之方法，其包含使一或多種式!之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽及（必要時）一或多種其他治療上 有價值之物質與-或多種治療惰性載劑一起成為蓋倫 (galenical)劑型。 劑量可在寬限度内變化且（當然）在每一特定情況下應適 應個別需求。一般而言’經口投藥或非經腸投藥之有效劑 量為”於母日每公斤〇.01 mg_2〇 mg之間，其中對於所有描 述之適應症而言，每日每公斤0.1-10 mg之劑量較佳。因此 體重為70公斤之成年人的每日劑量介於每日〇7叫邮 之間，較佳介於每日7 mg與700 mg之間。 【實施方式】 提供以下實例以進一步說明本發明： 實驗程序 118377.doc -63 - 1329107 實例1 4·氣-N-反- (4-{2-[4-(4 -氣-苯甲酿基）-旅咬-1-基】乙基}-環 己基）-苯甲醯胺 中間物B 反-(4-胺基-環己基）-乙酸乙酯 步驟1. 將（4-确基-苯基）-乙酸（50 g，276 mmol)添加至22.08 g之 50%氫氧化鈉溶液於450 mL去離子水中的攪拌溶液中。將 ® 該透明黃色溶液轉移入一高壓反應釜中，將其充以30 g (5 11 mmol)水濕潤海綿鎳催化劑。將該反應釜密封、以氮 沖洗且隨後以氫加壓至115巴。將反應混合物攪拌且加熱 至125 °C歷時48小時❶此時將反應爸冷卻、排氣且於氮下 再充以30 g(5 11 mmol)海綿鎳催化劑。將反應釜再次以氮 沖洗且隨後加壓至115巴且伴以攪拌將該容器加熱至13〇。〇 (觀測到130巴之最大壓力）^繼續氫化5天至130°C。隨後將 $ 反應釜冷卻、排氣且以氮沖洗且將内含物移出且經由過濾 助劑過濾以移除催化劑。移除溶劑後獲得74 g粗物質。該 中間物無需純化即可直接用於下個步驟中。MS (m/e): 158.3 (M+H+) 步驟2 以25% HC1將所得反-(4-胺基-環己基）_乙酸（74 g ’ 476 mmol)之溶液調節至pH 5。將該混合物蒸發至乾燥且於真 空下乾燥隔伐·。將殘餘物懸浮於146 mL之6.5 N HC1乙醇 溶液中且將0.6 L乙醇添加至混合物中。回流4小時後，將 118377.doc -64- 1329107 該混合物冷卻並㈣且於真空下將隸濃縮至乾燥。 餘物岭解於乙醇中、以乙_處理且於冰箱中冷卻隔夜以^ 到呈白色固體狀之反_(4_胺基_環己基)·乙酸乙醋鹽酸： (19.7 g，、經兩個步驟為32%)，將其過遽且於真空下乾燥。 MS (m/e): 186.1 (M+H+)
中間物C 步驟1 反-(4-第二丁氧基羰基胺基_環己基）乙酸乙酯 向反-(4-胺基-環己基）_乙酸乙酯（1 28 g，7 mm〇1)於二氯 甲烷（15 mL)中之溶液中添加二第三丁基_二碳酸酯（2 26 g， 10 mmol)、三乙胺（0.699 mL，7 mmol)及4-二曱基胺基吡 啶（0.042 mL，0.35 mmol) 〇將該混合物攪拌8小時直至 TLC指示反應完成。添加水且以二氯曱烧將溶液萃取三 次。將合併之有機層以水及鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥 '過 濾且蒸發。藉由以己烷：乙酸乙酯（4:2至3:2)矽膠急驟層析 將粗產物純化以得到1.2 g(60%)呈白色固體狀之產物。MS (m/e): 284.4 (M-H+)。 步驟2 反-[4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-胺基甲酸第三丁酯 在-78°C下向反-(4-第三丁氧基羰基胺基-環己基）-乙酸乙 酯（1.04 g，4 mmol)於曱苯（10 mL)之溶液中添加DIBAL-H (5.1 mL，6 mmol)於甲苯中之1.2 Μ溶液。在-78°C下攪拌 混合物直至0.5小時後TLC指示反應完成。添加水且以二氣 曱烷將溶液萃取三次。將合併之有機層以水及鹽水洗滌、 118377.doc -65- 1329107 經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發。粗產物無需純化即可直接用 於下個步驟中。MS (m/e): 242.3 (Μ+Η+)。
中間物E 反-(4·(2-[4·(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1_基】-乙基}-環己基）·胺 基甲酸第三丁酯 在室溫下將4-(4-氟苯甲醯基）哌啶（0.850 g，3.4 mmol)、 反-[4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-胺基甲酸第三丁酯（0.926 g，
4 mmol)於1，2-二氯乙烷（10 mL)中之混合物攪拌4小時，且 添加三乙酿氧基蝴.氫化納（1.33 g，6 mmol)，且將所得溶 液攪拌12小時直至TLC指示反應完成。將混合物過濾且濃 縮至乾燥且使用CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(l-9:l)藉由矽膠管柱 層析純化。將產物溶離份濃縮以得到1.4 g(3.25 mmol， 93.2%產率）之淺黃色固體。MS (m/e): 433.4 (M+H+)。 中間物F 反-(1·[2-(4-胺基-環己基乙基】-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基）-甲 酮（可以三氟乙酸鹽形式獲得） 將 1_4 g(3.25 mmol)(4-{2-[4-(4 -氟-苯曱酿基）-π底咬 -1-基]-乙基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯溶解於二氯甲烷 (30 mL)中且在〇。(：下添加三氟乙酸（1.98 mL，26 mmol)且 在室溫下將該混合物攪拌隔夜。缓慢添加NaHC03直至pH 值為9且以二氣曱烷及乙酸乙酯將混合物萃取3次》將溶劑 蒸發得到0.812 g(24.4 mmol，75.5%)白色固體，其無需純 化即可用於下個步驟中。MS (m/e): 333.2 (M+H+)。 4-氣-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}_環 118377.doc -66 - 1329107 己基）-苯甲醯胺 在室溫下將4-氣笨甲酸（〇 〇14 g，〇 〇9 mm〇1)、2 (ih苯 幷三唑-卜基）-1，1，3,3-四甲錁四氟硼酸鹽（〇 〇29 g，〇 〇9 mmol)及（0·06 mL，〇.270 mm〇1)iN_ 乙基二異丙基胺於 0.3 mL DMF中攪拌0.5小時，且添加反•胺基環己 基）-乙基]-略咬-4-基}_(4_氟-苯基）_甲酮（三氟乙酸 鹽）（0.030 g ’ 0.09 mmol)。在室溫下將混合物攪拌12小 時。將該混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於甲醇中且以 乙腈/水溶離以逆相製備HPLC純化。將合併之產物溶離份 於減壓下蒸發以得到〇.〇15 g灰白色固體（0.032 mmol， 36%)。MS (m/e): 471.3 (M+H+)。 根據實例1之合成所述之程序，自各別反-{l_[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基）-甲酮及相應酸合成 其他衍生物。其包含實例1至30八63。 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值(Μ+Η)+ 1 4·氯-N-反(4-{2·[4-(4-氟-苯甲醯基)_哌 咬-1-基]-乙基}-環 己基)-苯曱醯胺 471.0 反-{1-[2-(4_胺基-環 己基)-乙基]-哌啶· 4-基}-(4-氟-苯基)· 曱酮（三氟乙酸鹽） 及4-氮笨甲酸 471.3 118377.doc •67· 1329107
2 環丙烷羧酸反(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基)-略咬·1·基]-乙基} 壤 己基)-醯胺 400.5 反-{1-[2-(4-胺基-¾ 己基)-乙基]-旅咬-4_ 基}_(4-氟·苯基)-甲 酮(三氟乙酸鹽)及環 丙烧缓酸 401.3 3 4-(3,5-二曱基-異噁 561.7 反-{1-[2-(4-胺基-環 562.3 唑-4-基甲氧基)-N- 己基)-乙基]-略淀-4- 反(4-{2-[4-(4-氟-苯 基H4-1苯基)-曱 曱醯基)-哌啶-1-基]- 酮(三氟乙酸鹽)及4- 乙基}-環己基)-苯曱 (3,5-二曱基-異噁唑- 醢胺 4-基曱氧基)-苯曱酸 4 四氫-0比喃-4-曱酸 444.59 反-{1-[2-(4-胺基-環 445.3 反-(4-{2-[4-(4-氟-苯 己基)-乙基]-略咬-4- 曱酿基)-派咬-1-基]· 基H4-IL-苯基)-曱 乙基卜環己基)-醯胺 酮(三氟乙酸鹽)及四 氮_0比喃·4·曱酸 5 N-反-(4-{2-[4-(4-氟· 504.57 反_{1-[2·(4-胺基-ί哀 505.2 苯甲醯基)-哌啶-1- 己基)·乙基]-娘咬-4- 基]-乙基}·^己基)_ 基}-(4-氟-苯基)-甲 4-三氟曱基-苯曱醯 酮(三氟乙酸鹽)及4- 胺 (三氟甲基)苯曱酸 118377.doc -68 - 1329107 6 N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌 咬-1-基]-乙基}-環 己基)-3-曱氧基-丙 酿胺 418.55 反-{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-哌 咬-4-基}-(4-說_苯 基)-曱酮(三氟乙酸 鹽）及3-甲氧基-丙 酸 419.3 7 N-反（4-{2-[4-(4· 氟-苯甲醯基)-哌 咬-1-基]-乙基}•環 己基)-4-嗎琳-4-基-苯甲醯胺 521.68 反-{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-哌 咬-4-基}-(4-氣·本 基)-曱酮(三氟乙酸 鹽)及4-嗎啉基苯甲 酸 522.5 8 N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲酿基)-Π辰 咬-1-基]-乙基}-環 己基)-3-(5- 基)-苯甲醯胺 518.3 反-{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]•旅 咬-4-基}_(4_氣-本 基)-甲酮(三氟乙酸 鹽）及3-(5-甲基-1，2,4-°惡二唆-3-基)-苯曱酸 519.4 9 N-反-(4-{2-[4_(4-氟-苯曱醯基)-哌 咬-1-基]-乙基}-環 己基)-4-吡咯-1-基_ 苯曱醯胺 501.65 反-{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-哌 咬-4-基}-(4-氟-苯 基)-曱酮(三氟乙酸 鹽)及4-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酸 502.1 10 4-乙氧基-N-反(4-{2-[4-(4-氟-笨曱酿 基)-0底咬小基]-乙 基}-環己基)·苯甲 醯胺 480.62 反-{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-哌 咬-4-基}-(4-氣-苯 基)-曱酮(三氟乙酸 鹽)及4-乙氧基苯甲 酸 481.4 11 四氫-呋喃-3-甲酸 反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱酿基)-娘咬-1-基]-乙基}-環己 基)-醯胺 430.56 反-{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-哌 咬-4-基}-(4-氣-本 基)-甲酮(三氟乙酸 鹽)及四氫-咬鳴-3-甲酸 431.4 118377.doc •69- 1329107 12 4-乙酿基胺基-N~ 反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基)-苯甲醯胺 493.2 反-{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-哌 咬-4-基} _(4_氣-本 基)-甲酮(三氟乙酸 鹽)及4-乙酿基胺基 苯甲酸 494.1 13 2·甲基-2H·吲唑-3-甲酸反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌 啶-1-基]-乙基}-環 己基)-醯胺 490.62 反-{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-哌 唆-4-基}-(4-氣-本 基)-甲酮(三氟乙酸 鹽)及2-甲基-2Η-吲 唑-3-甲酸 491.4 14 2-(4-氯-苯基)-N-反 (4-{2-[4-(4-氟-苯 甲醯基）-旅啶-1-基]-乙基}·壞己 基)_異丁醯胺 513.1 反-{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-π底 咬-4-基}-(4-氟-苯 基)-甲酮(三氟乙酸 鹽)及4-氯-α，α-·—甲 基苯基乙酸 514.5 15 N-反-(4-{2-[4-(4- 氣-苯甲酿基)-派 咬-1-基]-乙基}-极 己基)-4-(3-曱基-5-側氧基-4,5-二氮-吡唑-1-基)-苯甲醯 胺 532.6 反-{1-[2-(4-胺基_ 環己基)-乙基]-哌 咬-4-基}-(4-氧-苯 基)-甲酮(三氟乙酸 鹽）及4-冬(3-甲基-5-侧氧基-4,5-二氮-吡唑-1-基)-苯甲酸 533.2 16 6-氣-2-甲基-喹啉-3-甲酸反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱酿基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 536.09 反-{1-[2-(4-胺基-釋 己基)-乙基]-派咬-4 基}-(4-氟-苯基)-曱 酮(三氟乙酸鹽)及6 氣-2-曱基-哇淋-3-曱 酸 .536.2 17 5-氯-1-(3,4- 二氣-苄基)-6-側氧基-1，6-二氫比咬-3-曱酸反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基)-派咬_1_基]-乙基}-環己基醯胺 647.02 反-{1-[2-(4-胺基-釋 己基)_乙基]-旅咬-4 基}-(4·氣-苯基)-曱 酮(三氟乙酸鹽)及5 氣-1-(3,4-二氣-亨 基)-6-側氧基-1,6-二 氫-吡啶-3-曱酸 :648.1 U8377.d0c -70- 1329107 第096105346號專利申請案 中文說明書替換頁(99年3月） 叫年 >月h及修正本 18 N-反（4-{2-[4-(4- 451.59 反-{1-[2-(4·胺基哀 452.7 氟-苯曱醯基)-哌 己基)-乙基]-旅。定-4- 淀-1_基]-乙基}-壞 基卜(4-氟-苯基)-曱 己基)-6-曱基-於驗 酮(三氟乙酸鹽)及6- 醯胺 曱基菸鹼酸 19 4-氰基-：^-反(4-{2- 461.58 反-{1 - [2-(4-胺基-壤 462.2 [4-(4-氟-苯甲醯 己基)-乙基]-略σ定-4- 基)-哌啶-1-基]-乙 基} -(4-氟-苯基)-曱 基環己基)-苯甲 酮(三氟乙酸鹽)及4- 醯胺 氰基苯甲酸 20 [1,8]苯啶-4-曱酸 488.61 反-{1-[2-(4-胺基-ί哀 489.2 反-(4-{2-[4-(4-氟- 己基)-乙基]-旅淀-斗- 苯甲醯基)-哌啶-1- 基}_(4-氟苯基)-曱 基]-乙基壞己 酮（三氟乙酸鹽）及 基)-醯胺 [1,8]苯啶-4-曱酸反 21 N-反（4-{2-[4-(4- 502.6 反-{1 - [2-(4-胺基-壤 503.1 氟-苯曱醯基)-哌 己基)-乙基]-哌啶-4- ^定-1 -基]-乙基}-壤 基}-(4-敦-苯基)-曱 己基)-4-吡唑-1-基- 酮(三氟乙酸鹽)及4- 苯曱醯胺 (1H-吡唑-1-基-苯曱 酸 22 2,4-二氯-N-反(4- 505.46 反-{1 - [2-(4-胺基-ί哀 507.1 {2-[4-(4-氟-苯曱醯 己基)_乙基]-略咬-4· 基)-哌啶-1-基]-乙 基}-(4-敗-苯基)-曱 基}-環己基)-苯甲 酮（三氟乙酸鹽）及 醯胺 2,4-二氯苯甲酸 23 4-(4-氣·本項隨基)- 611.18 反-{1-[2-(4-胺基-¾ 611.8 N-反（4-{2-[4-(4- 己基)-乙基]-派。定-4- 氟-苯曱醯基)-哌 基}-(4-氣-苯基)-曱 啶-1-基]-乙基}-環 酮(三氟乙酸鹽)及4- 己基)-苯曱醯胺 (4-氯-苯磺醯基)-苯 曱酸 24 N-反（4-{2-[4-(4- 520.5 反-{1 - [2·(4-胺基-壤 521.3 氟-苯曱醯基)-哌 己基)-乙基]-哌啶-4- 淀-1-基]-乙基}-壤 基} -(4-氟-苯基)-曱 己基)-4-三氟曱氧 酮(三氟乙酸鹽)及4- 基-苯甲醯胺 三氟曱氧基-苯甲酸 118377-990312.doc -71 * 1329107
25 3-乙氧基-N-反(4- 432.5 反-{1-[2-(4-胺基-¾ 433.3 (2-[4-(4-氟-苯曱醯 己基)-乙基]-旅嘴-4- 基)-派咬-1·基]-乙 基}·_(4-氟-苯基)-甲 基}-環己基)-丙醯 酮(三氟乙酸鹽)及3- 胺 乙氧基-丙酸 26 3,3,3-三氟-N-反- 442.5 反-{1-[2·(4-胺基-¾ 443.1 (4-{2-[4-(4-氟-苯 己基)·乙基]-旅唆-4- 曱醯基）-哌啶-1- 基}-(4-氟-苯基)-甲 基]-乙基}-環己 酮（三氟乙酸鹽）及 基)-丙醯胺 3,3,3-三氟-丙酸 27 N-反-(4-{2-[4-(4- 552.5 反-{1-[2-(4-胺基-環 553.2 氟-苯曱醯基)-哌 己基)_乙基]_派唆-4- 啶-1-基]-乙基}-環 基}-(4-氟-苯基)-曱 己基)-4-(1,1，2,2-四 酮(三氟乙酸鹽)及4- 敦-乙氧基)-苯曱醯 (1，1，2,2-四氟-乙氧 胺 基)-苯曱酸 28 N-反-(4-{2-[4-(4- 388.5 反-{1-[2-(4-胺基-¾ 389.3 氟-苯曱醯基)-哌 己基)-乙基]-略咬-4- 唆-1-基]乙基}-環 基}_(4-氟-苯基)甲 己基)-丙醯胺 酮(三氟乙酸鹽)及丙 酸 29 環己烷羧酸反-(4- 442.6 反-{1-[2-(4-胺基-環 443.5 {2-[4-(4-氟-苯甲醯 己基)-乙基]-派咬-4- 基)-旅唆-1-基]-乙 基}-(4·敗-苯基)·曱 基}-環己基)-醯胺 酮(三氟乙酸鹽)及環 己燒缓酸 30 金剛烷-1-曱酸反- 494.7 反-{1 - [2-(4-胺基-壤 495.4 (4-{2-[4-(4-氟-苯 己基)-乙基]-派咬-4- 曱醯基）-哌啶-1- 基卜(4-亂-苯基)-甲 基]-乙基}-壤己 酮(三氟乙酸鹽)及金 基)-醯胺 剛烧-1-甲酸 30A1 2,2,2-三氟-N-反(4- 450.9 反-{1-[2-(4-胺基-¾ 453.0 {2-[4-(4-氟-苯曱醯 己基)·乙基]-派咬-4· 基)-派咬，1_基]•乙 基}-(4-氟-苯基)-曱 基}-環己基)-乙醯 酮(三氟乙酸鹽)及三 胺 氟乙酸 118377.doc -72- 1329107
30A2 5-氟-1H-吲哚-2-甲 493.6 反-{1-[2-(4-胺基-環 494.0 酸反（4-{2-[4-(4- 己基)-乙基]-旅咬-4- 氟-苯曱醯基)-哌 基}-(4-氟-苯基)-甲 淀-1-基]-乙基}-壤 酮(三氟乙酸鹽)及5- 己基)-醯胺 氟-1H-吲哚-2-甲酸 30A3 5·三氟曱氧基-1H- 559.6 反-{1-[2-(4-胺基-環 560 吲哚-2-曱酸(4-{2- 己基)-乙基]-略咬-4- [4-(4-氟-苯甲醯 基}-(4-氟-苯基)-曱 基)-娘唆-1-基]-乙 酮（三氟乙酸鹽)5-三 基}-環己基)-醯胺 氟曱氧基-1H-吲哚-2-曱酸 30A4 5-曱氧基-1H-吲哚- 505.3 反-{1 [2-(4-胺基•壤 506.0 2-甲酸反(4-{2-[4- 己基)_乙基]-娘咬-4- (4-氟-苯甲醯基)- 基}-(4-說-苯基)-曱 旅咬-1-基]-乙基}- 酮(三氟乙酸鹽)及5- 環己基)-醯胺 甲氧基-1H-吲哚-2-曱酸 30A5 2-環丙基-N-反(4- 414.5 反-{1-[2-(4-胺基_壞 416 {2-[4-(4-氟-苯甲醯 己基)-乙基]-略咬-4· 基)-旅咬-1-基]-乙 基}-(4-氟-苯基)-甲 基}-環己基)-乙醯 酮(三氟乙酸鹽)及2- 胺 環丙酸 30A6 N-反（4·{2-[4·(4· 402.5 反-{1 - [2_(4·胺基，ί哀 403.0 氟-苯曱醯基)-哌 己基)·乙基]旅咬-4- 咬-1-基]-乙基}-壞 基}-(4-氟-苯基)-甲 己基)-丁醯胺 酮(三氟乙酸鹽)及丁 酸 30A7 噻吩-2-曱酸反(4- 442.6 反-{1-[2-(4-胺基-環 443.2 {2-[4-(4-氟-苯甲醯 己基)-乙基]-娘咬-4- 基)-旅咬-1-基]-乙 基}-(4-氟-苯基)-曱 基}-環己基)-醯胺 酮(三氟乙酸鹽)及噻 吩-2-曱酸 30A8 3Η-咪唑幷[4,5-b] 477.5 反-{1 - [2-(4·胺基-環 478.3 吡啶-6-曱酸(4-{2- 己基)-乙基]-派咬-4- [4-(4-氟-苯甲醯 基}-(4-氣-苯基)-曱 基)-略咬-1-基]-乙 酮（三氟乙酸鹽）及 基}-環己基)-醯胺 3Η-咪唑幷[4,5-b]吡 淀-6-甲酸 118377.doc -73- 1329107
30A9 2-曱基-環丙烷羧 414.5 反-{1-[2-(4-胺基-環 415.4 酸反（4-{2-[4-(4- 己基)-乙基]底咬-4- 氟-苯甲醯基)-哌 基Μ4-氟-苯基)-甲 咬-1-基]-乙基}-壤 酮(三氟乙酸鹽)及2- 己基)-醯胺 曱基-環丙烷羧酸 30A10 5-曱烧績酿基-。塞 520.6 反-{1-[2-(4-胺基-¾ 521.3 吩-2-甲酸反(4-{2- 己基)-乙基]-略咬-4- [4-(4-氟-苯甲醯 基}-(4- 苯基)-甲 基)-痕咬-1-基]-乙 酮(三氟乙酸鹽)及5- 基}-環己基)-醯胺 甲烷磺醯基-噻吩-2- 甲酸 30A11 6-氟-N-反(4-{2-[4- 455.5 反-{1-[2-(4-胺基-環 456.2 (4-氟-苯曱醯基)- 己基)_乙基]-旅咬-4_ 娘咬-1-基]-乙基}- 基}-(4-氟-苯基)-曱 環己基)-菸鹼醯胺 酮(三氟乙酸鹽)及6- Ιι於驗酸 30A12 4-甲氧基-環己烷 472.6 反-{1-[2-(4-胺基-¾ 473.3 羧酸反(4-{2-[4-(4- 己基)-乙基]-略咬-4- 氟-苯曱醯基)-哌 基}_(4- I-苯基)-曱 咬-1-基]•乙基）-¾ 酮(三氟乙酸鹽)及4- 己基)-醯胺 曱氧基-環己烷羧酸 30A13 4-羥基-環己烷羧 458.6 反-{1-[2-(4-胺基-環 459.5 酸反（4-{2-[4-(4- 己基)-乙基]-。底咬-4- 氟-苯甲醢基)-哌 基}_(4·敗-苯基)-甲 咬-1·基]-乙基）-¾ 酮(三氟乙酸鹽)及4- 己基)-醯胺 羥基-環己烷羧酸 30A14 N-反（4-{2-[4·(4- 432.6 反{1-[2-(4-胺基-壤 433.5 氟-苯曱醯基)-哌 己基)-乙基]**派咬-4- 咬-1-基]-乙基卜壞 基}-(4-氟-苯基)-甲 己基)-3-甲氧基-丁 酮及3-曱氧基-丁酸 醯胺 (藉由酯之皂化獲得) 30A15 N- (4-{2-[4-(4- 513.7 反{1-[2-(4·胺基-壞 514.1 氟-苯曱醯基)-哌 己基)-乙基]娘唆-4- 咬-1-基]-乙基}-壞 基}-(4- IL-苯基)-甲 己基)-4-。比咬-3-基- 洞及4-11比咬-3-基-苯 苯曱醯胺 甲酸 118377.doc -74- 1329107 30A16 N-反(4-{2-[4_(4-氟-萆 513.7 反{1-[2-(4-胺基-環己 514.1 甲酿基)-派咬-1-基]-乙 基)-乙基]-痕咬-4-基}-(4- 基} 壤己基)-4· ^比咬·4· 氟-苯基)-甲酮及4-吡啶- 基-苯甲醯胺 4-基-苯曱酸 30A17 Ν-反(4-{2-[4-(4-氟苯 513.7 反{1-[2-(4-胺基-環己 514.1 甲酿基)-派咬-1-基]-乙 基)-乙基]-派咬-4-基}-(4- 基}-壞己基)-4-°比咬-2- 氟-苯基)-甲酮及4-吡啶- 基-苯甲醯胺 2-基-苯甲酸 30A18 Ν-反(4-{2-[4-(4-氟-苯 534.7 反{1-[2-(4-胺基-環己 535.1 曱醯基)-哌啶-1-基]-乙 基)_乙基]-娘咬-4-基}-(4- 基}-壤己基)-4-(4-甲基- 氟-苯基)-曱酮及4-(4-甲 哌嗪-1-基)-苯曱酿胺 基哌嗪基)苯曱酸 30A19 N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯 522.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 523.7 甲酸基)-旅咬-1-基]-乙 基)-乙基]-略咬-4-基}-(4- 基}-環己基)-6-嗎啉-4- 氟-苯基)-曱酮及4-(4-甲 基-菸鹼醯胺 基哌嗪基)苯甲酸 30A20 N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯 564.7 反{1-[2-(4-胺基-環己 565.0 甲酿基)_派咬-1-基]-乙 基)-乙基]-娘咬-4_基}-(4- 基}-壤己基狀嗓-1- 氟-苯基)-甲酮及4-酞嗪- 基-苯甲醯胺 1-基-苯曱酸 30A21 N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯 543.7 反{1-[2-(4-胺基-壤己 544.0 曱酿基)-派咬-1·基]-乙 基)-乙基]娘咬_4_基}-(4· 基}-環己基)-3-甲氧基- 氟-苯基)-曱酮及3-甲氧 4-吡啶-2-基-苯甲醯胺 基-4-吡啶-2-基-苯曱酸 30A22 聯苯-4-曱酸反(4-{2-[4- 512.7 反{1-[2-(4-胺基-環己 513.5 (4-氟-苯甲醯基)-哌啶- 基)-乙基]•旅咬·4-基}-(4- 1-基]-乙基卜環己基)-醯 氟-苯基)-曱酮及4-二苯 胺 基碳酸 30A23 3-甲基-色滿-3-甲酸反 506.7 反{1-[2·(4·胺基-環己 507.3 (4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基)-乙基]-派唆-4-基}-(4- 基)-旅咬-1-基]·乙基卜 氟-苯基)-甲酮及3-甲基- 環己基)-醯胺 色滿-3-曱酸（如 WO200386288中所述來 製備） 30A24 2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-曱 523.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 524.2 酸(4-{2-[4-(4-氟-苯曱 基)·乙基]底咬-4-基}-(4- 酿基)-旅咬-1-基]-乙 氣-苯基)-甲酿J及2-嗎琳- 基}-環己基)-酿胺 4-基-嘧啶-5-曱酸 118377.doc -75- 1329107 30Α25 6-嗎啉-4-基-嗒畊-3-甲 酸反(4-{2-[4-(4-氟-苯 甲醯基)-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 523.6 反{1-[2-(4胺基-環己 基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-鼠-苯基)-甲酬及6-嗎淋-4-基-嗒畊-3-甲酸 524.0 30Α26 5-嗎琳-4-基_0比嗓_2-甲 酸反(4-{2-[4-(4-氟-苯 曱酿基)-嘛唆-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 523.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-娘咬-4-基}-(4· 氣-苯基)-曱嗣及5-嗎淋-4-基比嗪-2-曱酸 524.2 30Α27 Ν-反(4·{2-[4-(4-氟-苯 甲醯基)-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基)-3-苯氧基-丙酿胺 480.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-娘咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮及3-苯氧 基丙酸 481.2 30Α28 3-苯基-丙炔酸反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌 唆-1-基]-乙基}-极己 基)-醯胺 460.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-旅咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮及苯基丙 炔酸 461.2 30Α29 N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯 曱酿基)-你^淀-1-基]-乙 基}-環己基)-3-經基-2,2-二甲基-丙醯胺 432.6 反{1-[2-(4-胺基-壤己 基)-乙基]-旅咬-4-基}-(4· 氣-苯基)-甲酮及2,2-二甲 基-3-羥基丙酸 433.4 30Α30 2-氟-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-4-嗎 啉-4-基-苯曱醯胺 539.7 反{1-[2-(4-胺基-壤己 基)-乙基]_略咬_4-基}-(4-氧-苯基)-曱嗣及2-氣-4-嗎啉-4-基-苯曱酸(根據 Biorganical and Medicinal chemistry letters (2005)， 15(5), 1529-1534 來製備） 540.1 30Α31 苯幷[1,3]二噚唑-5-甲 酸反(4-{2-[4-(4-氟-苯 甲酿基)-旅咬-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 480.57 反{l-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-旅咬-4-基}-(4-氣-苯基)-甲嗣及2-氣-4-嗎啉-4-基-苯曱酸 481.1 30Α32 3-甲基-異噁唑-5-甲酸 反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲 酿基咬-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 441.5 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-旅唆-4-基}'-(4-氟-苯基)-曱酮及3-曱基-異嗯唑-5-曱酸 442.5 118377.doc -76· 1329107 30 A3 3 4-(3,3-二曱基-2-側氧 基-σ丫丁咬 1 -基)-N-反 (4-{2-[4-(4·氟-苯甲醯 基)派唆-1-基]-乙基}· 環己基)-苯甲醯胺 533.7 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-旅咬-4-基}-(4-氟-苯基)·甲酮及4-(3,3-二曱基-2-側氧基-π丫丁咬-1-基)苯甲酸 534.2 30A34 N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯 甲酿基)-略咬-1-基]-乙 基} •壞己基)-4-嗎琳-4-基甲基-苯甲醯胺 535.7 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]_ π底咬-4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮及4-(嗎啉基甲基)苯甲酸 536.2 30 A3 5 2-苯幷[d]異噁唑-3-基-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱 酿基）-旅咬-1-基]-乙 基}-環己基)-乙醯胺 491.6 反{1-[2-(4-胺基-壤己 基)·乙基]·0底咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮及2-(1，2-苯幷異噁唑-3-基） 乙酸 492.4 30A36 N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯 甲酿基)-旅唆-1-基]-乙 基}-環己基)-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-乙醯胺 455.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-略变-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮及3-曱 基-5-異噁唑乙酸 456.3 30A37 2-(3,5-二曱氧基-苯基)-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯 甲酿基)-旅咬-1-基]•乙 基}-環己基)-乙醯胺 510.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-派咬-4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮及3,5-二甲氧基苯基乙酸 511.5 30A38 2-苯幷[1,3]二嘮唑-5-基-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酿基)-派咬-1-基]-乙基}_環己基)-乙醯胺 494.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-略咬-4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮及3,4-亞曱基二氧基苯基乙酸 495.4 30A39 反N-(4-{2-[4-(4-氟-苯 甲酿基)-略咬-1-基]-乙 基}-環己基)-2-曱氧基-異菸鹼醯胺 467.5 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-娘咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮及2-甲 氧基-異菸鹼酸 468.4 30A40 4-第三丁氧基-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酿基)-派咬-1-基]-乙基}-壞己 基)-苯甲醯胺 508.6 反{1-[2-(4·胺基-環己 基)-乙基]-娘咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮及4-第 三丁氧基苯曱酸 509.5 30A41 4-二曱基胺基-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基)· 派咬-1-基]-乙基}-壞己 基)·苯甲醯胺 479.6 反{1·[2-(4-胺基-壤己 基)-乙基]-派咬·4·基}-(4-氟-苯基)-甲酮及4-二 曱基胺基苯曱酸 480.3 118377.doc •77- 1329107 30A42 4-(l，l-二侧氧基-6-硫代 嗎啉-4-基)-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基)-哌 咬-1-基]-乙基}-壞己 基)-苯甲醯胺 569.7 反{1-[2-(4-胺基-壤己 基)-乙基]-略咬-4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮及4-( 1 ， 1 - 二 側氧基 -4- 嗟°秦-4-基)苯甲酸 570.4 30A43 3-氟-N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基)-4-嗎 啉-4-基-苯曱醯胺 539.7 反{1-[2-(4-胺基-壤己 基)·乙基]底淀-4-基ΙΑ 氟-苯基 )-甲酮及 3-氣-4-嗎琳-4-基-苯曱酸 540.1 30A44 N·反(4-{2_[4-(4_ 氟-苯 甲酿基)-旅咬-1-基]-乙 基}胃壞己基)-4-(3-經基-吡咯啶-1-基)-苯甲醯胺 521.7 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-旅唆-4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮及4-(3-羥基-吡咯啶-1-基)-苯曱 酸（根據Biorganic and Medicinal Chemistry Letters (2005)， 15(5)， 1529來製備） 522.5 30A45 N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯 甲酿基)-略唆·1-基]-乙 基}-壤己基)-4-(4-經基-哌啶-1-基)-苯甲醯胺 535.7 反{l-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮及4-(4-羥基-哌啶-1-基)-苯甲酸 (根據 Biorganic and Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(5), 1529來製備） 536.4 30A46 N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯 甲酿基)-旅咬-1-基]-乙 基}-琢己基)-4-硫代嗎 啉_4_基-苯甲醯胺 537.8 反{l-[2-(4-胺基-環己 基)_乙基]-β底咬-4-基}-(4-氣-苯基)-曱嗣及4-硫 代嗎啉-4-基-苯甲酸(根 據 Biorganic and Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(5), 1529來製備） 538.4 30A47 N-反(4-{2-[4-(4-氟-苯 甲酿基)-娘咬-1-基]-乙 基}-壤己基)-4-旅唆-1-基-苯曱醯胺 519.7 反{l-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-派咬-4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮及4-哌 啶-1-基-苯甲酸 520.3 118377.doc -78 - 1329107 30A48 Ν·反(4-{2-[4-(4-氟-苯 曱醯基)-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基)-6-嗎琳-4- 基-於驗醯胺 522.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-0底咬-4-基}-(4-氟-苯基)-曱酮及4-嗎 琳基於驗酸 523.7 30A49 2,3-二氫-苯幷[1，4]二 呤畊-2-曱酸反(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-壤己基)-醯 胺 494.6 反{1-[2-(4-胺基-壤己 基)乙基]-旅咬·4·基} · (4-氟-苯基)-甲酮及1，4-苯幷二噁烷-2-曱酸 495.3 30A50 (1S，4R)-雙環[2.2.1]庚 烷-2-甲酸反(4-{2-[4-(4- 氣·苯曱酿基)-派咬-1-基]-乙基}-壞己基)-酿 胺 494.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-旅咬-4-基}-(4-氟-苯基）-甲酮及 (1S，4R)-雙環[2.2.1]庚 烷-2-甲酸 495.3 30A51 (1民411)-7,7-二甲基-2-侧氧基-雙環[2.2.1]庚 烷-1-曱酸反(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基)-哌啶-1-基]-乙基}_壞己基)·酿 胺 496.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-痕咬-4-基]-(4-氟-苯基）-曱酮及 (lR,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基-雙環P.2.1]庚 烷-1-曱酸 497.4 30A52 4-三氟甲基-環己烷羧 酸反(4-{2-[4-(4-氟-苯 甲醯基)-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 510.62 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-痕咬-4-基}-(4-氟苯基)_甲酮及4-三 氟曱基-環己烷羧酸 511.5 30A53 1-曱基-環己烷羧酸反 (4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基)-派咬-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 456.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)_乙基]-旅咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮及1-甲 基-環己烷羧酸 457.5 30A54 4-曱基-環己烷羧酸反 (4-{2·[4-(4-氟-苯曱醯 基)-痕唆-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 456.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-派变-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮及4-甲 基-環己烷羧酸 457.5 30A55 6-羥基-雙環[2.2.2]辛 烷-2-甲酸反(4-{2-[4-(4-氣-苯甲酿基)-派咬· 1 -基]-乙基}-環己基)-醯 胺 484.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]_娘咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲酮及6-羥 基-雙環[2.2.2]辛烷-2-曱 酸 485.4 118377.doc -79- 1329107 30A56 1-三氟甲基-環丙烷羧 酸反(4-{2-[4-(4-氟-苯 曱龜基)-0底咬-1·基]-乙 基}-環己基)-醯胺 456.6 反U-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-哌啶-4-基}_ (4-敗-苯基)-甲酮及1-三 氟甲基-環丙烷羧酸 457.5 30A57 3-氯-環丁烷羧酸反(4- 449.01 反{1-[2-(4·胺基-環己 449.5 {2-[4-(4-氣-苯曱酿基)- 基)-乙基]-痕咬-4-基}- 略咬小基]"乙基卜環己 (4-氟-苯基)-甲酮及3- 基)-醯胺 氣-環丁烷羧酸 30A58 乙酸反(4-{2-[4-(4-氟- 432.5 反{1-[2-(4-胺基-壞己 433.4 苯甲醯基)-哌啶-1-基]- 基)-乙基]-派咬-4-基}- 乙基}•環己基胺曱醯 (4-氟-笨基)-甲酮及乙 基)-甲酯 醯氧基乙酸 30A59 1-羥基-環丙烷羧酸(反- 416.5 反{1-[2-(4_胺基-環己 417.4 4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基)乙基]-娘咬>4-基}- 基)-派咬-1-基]-乙基}- (4·氟苯基)-甲酮及1-經 環己基)-醯胺 基-環丙烷羧酸 30A60 環丁烷羧酸反(4-{2-[4- 414.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 415.5 (4-氟-苯甲醯基)-哌啶· 基)-乙基]-娘咬-4-基}- 1-基]-乙基}-環己基)-醯 (4-氟-苯基)-甲酮及環 胺 丁烷羧酸 30A61 4-羥基_環己烷羧酸反 458.6 反{1-[2-(4-胺基-環己 459.4 (4·{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基)-乙基]-痕咬-4-基}- 基)·派咬-1-基]•乙基}· (4-氟-苯基)-甲酮及4-羥 環己基)-醯胺 基-環己烷羧酸 30A62 2,2·二氣-環丙烷羧ή反 436.5 反{1-[2·(4-胺基-環己 437.2 (4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基)-乙基]-略咬-4-基}- 基)·旅咬-1-基]-乙基}· (4-H-苯基)-甲酮及2,2- 環己基)-醯胺 二氟-環丙烷羧酸 30A63 k·反(4-{2-[4-(4-氟-苯 522.4 反{1-[2-(4-胺基-環己 521.6 甲醯基)-哌啶-1-基]乙 基)·乙基]-痕咬-4-基}- 基}-環己基)-2·嗎啉-4- (4-氟-苯基)-甲酮及2-嗎 基-苯甲醯胺 啉基苯甲酸 實例30A64 反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醢基）-哌啶-1-基卜乙基}-環己基）-胺 基甲酸甲酯 將反-{1-[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯 118377.doc -80 · 基）_甲酮（三氟乙酸鹽）（30 mg，0.082 mmol)溶解於i 氣甲烷中。將反應冷卻至0°C。添加焦碳酸二曱酯（10.9 mg， 0.082 mmol)及三乙胺（8.3 mg，0.082 mmol)。在室溫下將 反應混合物搜拌隔夜。溱加碳酸氫鈉之水溶液直至pH值為 8且以二氯甲烷萃取水相。以二氯甲烷/甲醇（1/0至8/2)層析 產生呈白色固體狀之所需化合物（24 mg，69.1%)。 實例30A65 5-(4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-2-甲酸（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基）-哌啶-1-基】-乙基}_環己基）·醯胺 步驟1 : 5-溴-吡啶-2-甲酸（4-{2-丨4-(4-氟-苯甲醢基）-哌啶_ 1- 基]-乙基}••環己基）-醯胺 標題化合物，MS: m/e = 515.9/517.9 (M+H+)，係根據實 例1之合成所述之程序自各別反-{1-[2-(4-胺基-環己基）_乙 基]-n底咬-4-基}-(4-氟-苯基）-甲酿!（紫部i ’户獄粉F)及5-演_ 2- 羧基吡啶來製備。 步驟2 : 5-(4-甲基-旅嗓·_1-基）_〇比咬-2-甲酸（4-{2-[4-(4-氣 -苯甲醯基）-哌啶-1-基】-乙基}-環己基）-醯胺 將5·溴-吡啶-2-曱酸（4· {2· [4-(4-氟·苯曱醯基）-哌啶 _1_基]-乙基}-環己基）-醯胺（80 mg，0.15 mmol)及1-曱基哌 嗪（31 μΐ，0.28 mmol)溶解於2 ml二β惡烧中。添加4,5-雙（二 苯基膦基）-9,9-二甲基二苯幷吡喃（9 mg，0.016 mmol) '碳 酸鉋（76 mg，0.23 mmol)、水（1 μΐ ’ 0.078 mmol)及三（二亞 苄基丙酮）二鈀氣仿錯合物（8 mg，0.008 mmol)且在ll〇°c 下將反應混合物攪拌16小時。隨後將該反應混合物蒸發且 118377.doc • 81 · 1329107 藉由矽膠急驟層析（二氣甲烷/甲醇100:0 -> 90:10梯度）純 化。獲得呈淺紅色固體狀之所需產物（33 mg ’ 40%) ’ MS: m/e = 536.0 (M+H+)。 實例30A66 5-嗎啉-4-基比啶-2-甲酸（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基卜已基}-環己基）-醯胺 標題化合物，MS: m/e = 523.2 (M+H+)，係根據實例 30A65，步驟2之通用方法自5-溴-吡啶-2-甲酸（4-{2-[4-(4-氟 -苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺及嗎啉來製 備。 實例30A67 5-苯基-吼啶-2-甲酸（4-{2-【4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-醯胺 於氬下將5-溴-吡啶-2-甲酸（4· {2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺（實命，#鑕/)(80 mg， 0.155 mmol)及苯基_酸(27 mg，0.22 mmol)溶解於0.4 ml 2 Μ 碳酸鈉及1.6 ml 1，2 -二曱氧基乙烧中。添加三苯基膦 (16 mg ’ 0.062 mmol)及乙酸纪（11)(7 mg，0.03 mmol)且在 85°C下將混合物攪拌16小時。以水萃取反應混合物且以二 氣甲烧萃取兩次。將有機萃取物以水及鹽水洗蘇、以硫酸 鈉乾燥、過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析（二氯甲烧/甲醇 100:0 _> 90:10梯度）純化粗產物。獲得呈棕色固體狀之所 需化合物（36 mg ’ 45%) ’ MS: m/e = 5 14· 1 (M+H+)。 實例31 118377.doc -82 - 1329107 喹啉-4-甲酸（4-{2-【4-(4·氟-苯甲醢基）_哌啶“―基卜乙基卜環 己基）-酿胺 中間物Β 反-(4-胺基-環己基）-乙酸乙酯 步驟1. 將（4-硝基-苯基）-乙酸（0.005 g，276 mmol)添加至22.08 g 之50%氫氧化鈉溶液於450 mL去離子水中的攪拌溶液中。 將該透明黃色溶液轉移入一高壓反應釜中，將其充以3〇 g (511 mm〇l)水濕潤海綿鎳催化劑。將該反應釜密封、以氮 沖洗且隨後以氫加壓至115巴。將反應混合物授拌且加熱 至125 °C歷時48小時。此時將反應签冷卻、排氣且於氮下 再充以30 g(511 mm〇l)海綿鎳催化劑。將反應釜再次以氮 沖洗且隨後加壓至115巴且伴以攪拌將該容器加熱至13〇r (觀測到130巴之最大壓力）。繼續氫化5天至13(rc。隨後將 反應爸冷卻、排氣且以氮沖洗且將内含物移出且經由過滤 助劑過濾以移除催化劑。移除溶劑後獲得粗物質。該中間 物無需純化即可直接用於下個步驟中。Ms (m/e): ι58.3 (M+H+) 步驟2 以25% HC1將所得反-(4-胺基-環己基）·乙酸（74 g，476 mmol)之溶液調節至PH 5。將該混合物蒸發至乾燥且於真 空下乾燥隔仪。將殘餘物懸浮於146 mL之6.5 N HC1乙醇 溶液中且將0.6 L乙醇添加至混合物中。回流4小時後，將 該混合物冷卻、過濾且於真空下將濾液濃縮至乾燥。將殘 118377.doc •83· 1329107 餘物溶解於乙醇中、以乙醚處理且於冰箱中冷卻隔夜以得 到呈白色固體狀之反_(4_胺基-環己基）-乙酸乙g旨鹽酸睡 (19.7 g ’經兩個步驟為π%)，將其過濾且於真空下乾燥。 MS (m/e): 186.1 (M+H+)
中間物G 步驟1 {反-4-[(喹啉-4·羰基）_胺基】_環己基}_乙酸乙酯鹽睃鹽 將反-(4-胺基·環己基）_乙酸乙酯鹽酸鹽（3 63 g，17 mmol)之混合物溶解於二氣曱烷（115 mL)中且在〇<»c下添加 唾琳-4-幾基氣鹽酸鹽（4.184 g，18 mmol) ’接著緩慢添加 三乙胺（11.3 mL，81 mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜 且藉由過濾移出所得鹽且萃取濾液。以NaHC03及鹽水洗 滌有機層。將有機相乾燥且濃縮以獲得3.8 g粗物質。在以 庚烷/AcOEt 4:1至AcOEt進行急驟層析後，獲得固體，以 EtOAc及正庚烷將其再結晶以獲得呈粉紅固體狀之標題化 合物（2.72 g ’ 42%產率）。MS (m/e): 341.3 (M+H+) » 步驟2 反-{4·[(喹啉-4-羰基）-胺基】-環己基乙酸 使4-[(喹啉-4-羰基）-胺基]-環己基卜乙酸乙酯鹽酸鹽（27 g， 8 mmol)在水（65 mL)及THF(130 mL)之混合物中與單水合 氫氧化鋰（3.33 g，79 mmol)反應且在回流下將該混合物加 熱5小時。將2/3之混合物蒸發且添加HC1 37%直至pH值為 7。隨後將混合物蒸發至乾燥且添加3〇 rnL之水且將該懸浮 液過濾以獲得固體’將其於甲苯中再結晶（2.2 g，88.6%產 118377.doc •84· 1329107 率）。MS (m/e): 313·1 (M+H+)。 中間物Η 反-{4-[(喹啉-4-羰基）-胺基]-環己基卜硫乙酸8_乙酯 將2.19 g反-{4-[(喹啉-4-羰基）·胺基]_環己基} •乙酸 (7 mmol)添加於1300 mL二氯甲烷中。隨後添加丄8 mL之 草醯氯（21 mmol)。將懸浮液加熱至回流歷時3小時且隨後 將混濁混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於5〇〇 mL呈懸浮 液之二氯甲烷及在〇°C下自1.45 mL乙硫醇及12.07 mL 丁基 鐘（1.6 Μ，於曱苯中）新鮮製備的〇 28 g，21 mmol)乙基硫 醇納中，且在室溫下伴以攪拌溶於二甲氧基乙烷（2〇 mL) 中歷時1小時。將反應混合物攪拌隔夜。添加NaHc〇3且以 二氯甲烧將有機相萃取三次。將有機相乾燥且濃縮，且以 庚燒/AcOEt 1:1至AcOEt將殘餘物層析以產生呈固體狀之 標題化合物（1.97 g，78.9% 產率）。MS (m/e): 357.3 (M+H+)。
中間物I 喹啉-4-甲酸反-[4-(2_側氧基-乙基）-環己基】-醢胺 將反-{4-[(喹啉-4·羰基）-胺基]-環己基}_硫乙酸s_乙酯 (1.87 g ’ 5 mmol)溶於丙酮/二氯甲院（40/40 mL)中，將 〇.8 g 分子篩添加至該混合物中且將該溶液攪拌0.5小時。隨後
添加0.558 g(l mmol)鈀/活性木炭10%，接著添加1.25 mL (8 mmol)三乙基矽烷。在室溫下將反應攪拌ι·5小時，且再 添加 0.5 5 8 g(l mmol)鈀/活性木炭 10%及 1.25 mL(8 mmol)三 乙基碎烧，且再繼續授拌一小時。將混合物經由石夕藻土過 118377.doc • 85 - 1329107 濾且將母液濃縮以在使用庚烷/AcOEt 1:1至AcOEt 1.1層析 後獲得（37.1 mmol，70.8%產率）最终化合物。ms (m/e): 297.3 (M+H+) 喹啉-4-甲酸反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醢基）_哌啶基卜乙 基卜環己基）-醯胺 將4-(4-氟苯甲醯基）哌啶（三氟乙酸鹽）（〇 〇2〇 g，〇 〇62 mmol)溶解於1，2_二氣甲烷（〇 3〇〇 mL)中且添加喹啉_4甲酸 反側氧基-乙基）·環己基]-醯胺（0.020 g，0.067 mmol)。將甲醇（〇 2〇〇 mL)添加至混合物中且將其攪拌隔 仗。將三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 〇24 g，〇 u mm〇1)添加至透 明命液中，在室溫下將其攪拌1〇小時。將該混合物濃縮至 乾燥且將殘餘物溶解於甲醇中且以乙腈/水溶離以逆相製 備HPLC純化。將合併之產物溶離份於減壓下蒸發以得到 〇 〇3 g 白色固體（0·06 随〇1，99%)。MS (m/e): 488.3 (M+H+) • * 1據實例31之合成所述之程序，自各別喹啉-4-甲酸反_ [(2側氧基-乙基）_環己基]_醯胺及相應苯基或雜芳基哌 基甲_(市售、藉由此項技術中已知之方法或藉由本 J中把述之方法獲得）合成其他衍生物。 118377.doc -86 - 1329107 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (Μ+Η)+ 31 啥琳-4-甲酸 反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-0底咬·1_基]-乙 基}-壞己基)-醯胺 487.6 喹啉-4-曱酸 反-[4-(2-側氧 基-乙基)-壞己 基]-醯胺及4-(4-氟苯曱醯 基）°底唆（三氟 乙酸鹽） 488.3 32 喹啉-4-甲酸 反 _(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲醯 基）-哌啶-1-基]-乙基}-壞 己基)_醯胺 499.6 啥#· -4-甲酸 反-[4-(2-側氧 基-乙基)-環己 基]-醯胺及(4-甲氧基苯 基)(4-哌啶基） 甲酮鹽酸 500.3 33 喹啉-4-甲酸 反 _{4·[2-(4·苯 甲醯基-4-羥 基-派咬-1-基)-乙基]-壤己 基}-醯胺 485.6 喧琳-4-曱酸 反-[4-(2-側氧 基-乙基)-壞己 基]-醢胺及4-羥基-4-哌啶基 苯基酮鹽酸鹽 486.4 34 啥琳-4-曱酸 反-{4-[2-(4·苯 甲酿基-4-氣-娘咬-1 -基)·乙 基]-環己基}-醯胺 487.6 喹啉-4-曱酸 反-[4-(2-側氧 基-乙基)-ί哀己 基]-醯胺及(4-氟-旅咬-4-基)-苯基-曱酮（三 氟乙酸鹽） 488.4 35 啥琳-4-甲酸 反-(4-{2-[4-(3,4-二氯-苯曱 醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基)-醯胺 538.52 喧琳-4-曱酸 反-(4-{2-[4-(3,4-二氯-苯曱 醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基)-醯胺 538.4 118377.doc -87- 1329107 實例36 Ν·反_(4-丨2-【4-(4-氟-苯甲醢基）-哌啶-1-基】-乙基}-環己基）_ 乙酿胺 將反-{1-[2-(4-胺基-環己基）_乙基]•哌啶-4-基}-(4-氟·苯 基）-甲酮（中間物F，實例i)(〇_〇3 g，〇.〇9 mmol)懸浮於二氣 甲院（0.300 mL)中，且添加三乙胺（〇.〇1 mL，0.094 mmol) ’接著添加乙醯氣（ooio mL，〇·〇94 mL)，且在室溫 下將混合物攪拌2小時直至TLC指示反應結束。將溶劑移 除且添加DMF(0.8 mL)，且以乙腈/水（0.05% Et3N)溶離以 逆相製備HPLC純化該溶液。將合併之產物溶離份於減壓 下蒸發以得到0.008 g灰白色固體（〇.〇2 mmol，22.2%)。MS (m/e): 375.3 (M+H + ) 根據實例36之合成所述之程序，自反-{1·[2-(4-胺基-環 己基）·乙基]-娘咬-4-基}-(4-氟-苯基）-甲酮及相應酿基氯合 成其他衍生物。其包含實例36及37。 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗值 (Μ+Η)+ 36 Ν-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基）-旅咬-1· 基]•乙基}•環 己基乙醯胺 374.5 反-{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙 基]-派咬-4-基}-(4-氟·苯基)·甲 酮及乙醯氯 375.2 37 嗎啉-4-曱酸反 (4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基)-哌 咬-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 445.5 反-{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙 基]-派咬-4-基}-(4-氟-苯基)-甲 酮及4-嗎啉基羰 基氯 446.3 118377.doc -88- 1329107 實例38 反-1-(2,4-二氣-苯基）_3·(4_{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-l-基】-乙基}-環己基）-腺 將反-{1-[2-(4-胺基-環己基乙基哌啶_4_基}_(4氟苯 基）-甲酮（實勿7 ,户獄场/?)(〇 〇3 g，〇 〇9 mm〇1)懸浮於乙腈 (0.3 00 mL)中且添加異氰酸2，4-二氯苯酯（0.019 g，〇.1 mmol)且在室溫下將該混合物授拌2小時直至TLC指示反應 結束。將溶劑移除且藉由以二氯曱烷/甲醇（1/〇至9/1)溶離 層析純化粗物質。將合併之產物溶離份於減壓下蒸發以得
到 0.001 g白色固體（0.019 mmol，21%)。MS (m/e): 375J (M+H+) 根據實例38之合成所述之程序，自各別反胺 基-環己基）-乙基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基）·甲酮及相應異氰 酸酯合成其他衍生物。其包含實例3 8至41。 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗值 (M+H)+ 38 反-1-(2,4-二氣-苯基）-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基)-°底咬-1-基]-乙基}-環己基)-脲 520.4 反-{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙 基]-旅咬-4-基}-(4-氟-苯 基)-曱酮及異 氰酸2,4-二氯 苯酯 520.5 39 反-1-(4-氣-本 基）-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基)-派咬-1-基]-乙基環己基)-脲 520.4 反-{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙 基]· D辰咬-4-基}·(‘氟-苯 基)-甲酮及異 氰酸4·氯菜酷 520.5 118377.doc -89- 40 反-1-(4-乙氧基-苯基）-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-脲 486.0 3 反-{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙 基]-旅咬_4_ 基}-(4-氟-苯 基)-甲酮及異 氰酸4-乙氧基 苯酯 486.5 41 反-1-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基)-哌 咬-1-基]-乙基}-環己基)-3-對曱 苯基-脲 465.6 反-{1-[2-(4-胺 基-壤己基)-乙 基]-β底咬-4-基}-(4-氟-苯 基)-甲酮及異 氰酸對甲苯酯 466.1 1329107 實例42 反-1-(4-氣-苯基）-3_(4·{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶4•基】_ 乙基}-環己基）-1-甲基-腺 將反-{ 1-[2·(4-胺基-環己基）_乙基]-派咬_4_基}_(4·氟·苯 基）-甲酮（實命//，尹笏#ir)(〇.〇5 g，〇.1 mmol)懸浮於乙腈 (1 mL)中且添加（4-氣-苯基）曱基胺基曱酸4_硝基-笨基酯 (在室溫下伴以攪拌在二氯甲烷中在三乙胺存在下自4氣 -N-甲基苯胺及氯甲酸4_硝基苯酯來製備）(〇 〇34 g，〇」 mmol)，接著添加N，N_二異丙基乙基胺（〇 〇4 mL，〇 2 mmol)，且在75 C下將該混合物攪拌24小時直至TLC指示 反應結束。將溶劑移除且藉由以二氣甲烷/曱醇（1/〇至9/1) 溶離層析純化粗物質。將合併之產物溶離份於減壓下蒸發 以得到 0.02 g 白色固體（〇 〇4 mm〇1，4〇%)。ms (m/e): 501.2 (M+H+) 〇 118377.doc ·90· 1329107 實例編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗值 (M+H)+ 42 反-1-(4- 氣· 苯基）-3-(4-{2_[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基)-1-曱基-脲 500.1 反-{1-[2-(4-胺 基-壞己基)-乙 基]-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基)-甲 酮及（4-氯-苯 基）甲基胺基甲 酸4-頌基-苯醋 501.2 實例42A1 • 2,3-二氫-吲哚-1-甲酸（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶 基】-乙基}-環己基）-醢胺 將反{1-[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-哌啶_4-基}-(4-氟-苯 基）-甲酮（實例1，中間物F)(80 mg，0.24 mmol)溶解於1.5 ml 一·氣曱烧中且添加N-乙基二異丙基胺（0.33 ml，1.93 mmol)。小心添加三光氣（79 mg，0·27 mmol)且將該溶液 在室溫下授拌30分鐘。添加吲哚琳（32 mg，0.27 mmol)且 在室溫下攪拌30分鐘。以飽和NaHCCb溶液及二氯甲烷萃 ® 取反應混合物。將有機萃取物以鹽水洗滌、以硫酸鈉乾 燥、過遽且蒸發。藉由碎膠急驟層析（二氣甲院/甲醇100:0 ->90:10梯度）純化粗產物。獲得呈白色固體狀之所需化合 物（51 mg，44%)，MS: m/e = 478.2 (M+H+)。 根據實例42A1之合成所述之程序，自各別反-{i-[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-略咬-4-基}-(4 -氟-苯基）_甲酿j(實部， 尹獄# F)及相應胺合成其他衍生物。其包含實例42A2至 42A7 〇 H8377.doc -91- 1329107 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值(M+H)+ 42A2 6-三氟曱基-2,3-二氮-°引 哚-1-曱酸反 (4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基）-派咬-1-基]-乙基}-環 己基)-醯胺 545.6 反-{1-[2-(4-胺基· 壤己基)-乙基]-派 咬-4-基}-(4-氣-苯 基)-曱酮及6-(三 氟甲基户引哚啉 546.2 42A3 1，3-二氫-異 吲哚-2-甲酸 反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基）-派咬-1-基]-乙基}-環 己基)-醯胺 477.6 反{1-[2-(4-胺基-環己基)_乙基]_0底 啶-4-基}-(4-氟-苯 基)-甲酮及異吲哚 琳 478.2 42A4 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱 酸反(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-σ底咬-1-基]-乙基}-壞 己基)-醯胺 491.7 反{1-[2-(4-胺基-壞己基)-乙基]-娘 啶-4-基}-(4-氟-苯 基）-曱酮及 1，2,3,4-四氫異喹 淋 492.1 42A5 3-苯氧基比 咯啶-1-曱酸 反（4·{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-痕咬-1_ 基]-乙基環 己基)-醯胺 521.7 反{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-旅 咬-4-基}-(4-氟-苯 基)-曱酮及(RS)-3-苯氧基-。比咯啶 522.2 42A6 l，l-二側氧 基-硫代嗎琳_ 4-曱酸(4-{2-[4-(4-敗-苯曱 醯基)-11底咬-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 493.6 反{1-[2-(4-胺基· 壞己基)-乙基]-派 咬-4-基}-(4-氣·苯 基)-曱酮及(1，1-二 側氧基-硫代嗎淋-4-甲酸 494.4 118377.doc -92- 1329107 42A7 反-3·(4-{2- 403.5 反{1-[2-(4-胺基- 404.4 [4-(4-1 苯甲 環己基)-乙基]-娘 酿基)-°底咬- 啶-4-基}-(4-氟-苯 1-基]-乙基卜 基)-甲酮及二甲基 環己基)-1,1-二曱基-脲 胺 實例43 N-{(反-2-[4-(4-氟-苯甲酿基）-哌啶-1-基甲基】-環丙基甲 基）-3-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯甲醯胺
^ 中間物K 反-2-[第三丁氧基羰基胺基-(甲苯-4-磺醢基）-甲基】-環丙烷 羧酸乙酯
將2-甲醯基-環丙烷羧酸乙酯（88-90%反式異構體）(2.9 g， 20.4 mmol)溶解於甲醇中且添加2.4 g(20_49 mmol)第三丁 基胺基曱酸酯，接著添加於水中之對甲苯亞磺酸鈉（40 mL)。 在室溫下攪拌後，添加5 mL(132.5 mmol)甲酸且將該混合 物攪拌70分鐘直至產物沉澱。將固體過濾且以水及庚烷洗 φ 滌且於高真空下乾燥以獲得3.6 g(44.5%產率）呈白色固體 狀之標題化合物（僅反式異構體）。MS (m/e): 3 84.5 (M+H+) 中間物L 反-2-(第三丁氧基羰基胺基_曱基）環丙烷羧酸乙酯 將硼氫化鈉（2.3 g，58.55 mol)懸浮於四氫呋喃（150 mL) 中且添加4 mL水。逐份（〇·8 g份）添加（13.3 g，33.46 mmol) 反-2-[第三丁氧基羰基胺基_(甲苯_4_磺醯基甲基]_環丙烷 致酸乙酯且保持溫度為18-3CTC。1.5小時後，再次添加水 118377.doc • 93- 1329107 (4mL)及0·4 g(10.15 mmol)硼氫化鈉。以氯化銨2 M (300 mL)及100 mL 1 M K2C03將所得混合物中止且繼續攪 拌0.5小時。將有機層分離且以乙酸乙酯（3〇〇 mL)萃取水 相，且將合併之有機層經MgS04乾燥且在真空下濃縮至乾 燥且以庚烷/AcOEt(9/l)進行矽石管柱層析以獲得7.5 g (92.1%產率）呈白色固體狀之標題化合物。MS (rn/e)·· 244.1 (M+H+) 中間物Μ 反-(2-甲醯基-環丙基甲基）-胺基甲酸第三丁酯 在-78°C下向反-2-(第三丁氧基羰基胺基·甲基）_環丙烷羧 酸乙酯（0.320 g，1·3 mmol)於甲苯（5 mL)中之溶液中添加 DIBAL-H(1.86 mL，2.2 mmol)於曱苯中之 1.2 Μ溶液。 在-78°C下攪拌混合物直至0.5小時後TLC指示反應完成。 添加酒石酸鈉飽和溶液且以二氯甲烷萃取水層三次。將合 併之有機層以水及鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸 發。粗產物無需純化即可直接用於下個步驟中。MS (m/e): 200.3 (M+H+) 中間物N {反-2-[4-(4-氟-苯甲醖基）-哌啶-1-基甲基】-環丙基甲基}-胺 基甲酸第三丁酯 在室溫下將4-(4 -氣苯甲酿基）b底咬（0.300 g ’ 1.2 mmol)、 反-(2-曱醯基-環丙基甲基）_胺基曱酸第三丁酯（0.294 g， 1·2 mmol)於1，2-二氯乙烷（2 mL)中之混合物攪拌4小時且添 加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.470 g，2.2 mmol)，且將所得溶 118377.doc -94· 1329107 液攪拌12小時直至TLC指示反應完成。將混合物過濾且濃 縮至乾燥且使用CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH(卜9:1)藉由矽膠管柱 層析純化《將產物溶離份濃縮以得到0.288 g(〇.74 mmol， 60%產率）之白色固體。MS (m/e): 391.3 (M+H+)。 反_2·胺基甲基-環丙基甲基）_哌啶_4-基】_(4_氟·苯基）_甲 輞；三氟乙酸鹽 將 0_288 g(0.74 mmol){反-2-[4-(4-氟-苯 f 醯基）-哌咬 -1-基曱基]-環丙基曱基胺基甲酸第三丁酯溶解於二氯曱 炫（5 mL)中且在〇。〇下添加三氟乙酸（〇 757 mL，6.6 mmol) 且在室溫下將該混合物攪拌隔夜。緩慢添加NaHC03直至 pH值為9且以二氣甲烷及乙酸乙酯將混合物萃取3次。將溶 劑蒸發得到0.308 g(0_76 mmol，100%)白色固體，其無需 純化即可用於下個步驟中。MS (m/e): 291.2 (M+H+)。 {(反-2-[4-(4-氟-苯甲酿基_旅咬小基甲基]環丙基甲基卜 3_(5-甲基-【1，2,4]噁二唑-3-基）-苯甲醢胺 在至酿下將3-(5-甲基·ΐ，2,4_ο惡二吐-3-基）苯曱酸（0.015 g， 〇·〇74 mmol)、2_(1H_苯幷三唑_1_基）-1，133_四曱錁四氟硼 酸鹽（0.024 g，0.074 mm〇1)及（〇 〇4 mL，〇·224 mm〇1)之 N-乙基二異丙基胺於0.3 mL· DMF中攪拌0·5小時且添加 [1-(反-2-胺基甲基_環丙基甲基）哌啶_4基]_(4·氟苯基广甲 酮=氟乙酸鹽（〇_〇3〇 g，0.074 mmol)。在室溫下將混合 物授拌12小時。將該混合物濃縮至乾燥且使用二氯甲烧及
醇（）層析純化殘餘物。將合併之產物溶離份於減壓下 蒸發以得到〇.02 g淺棕色固體（〇.〇4 mm〇卜56 6%)。MS 118377.doc •95· 1329107 (m/e): 477.0 (M+H+)。 根據實例43之合成所述之程序，自[1-(反-2-胺基甲基-環 丙基甲基）-°辰啶-4-基]-(4-氟-苯基）·甲酮（三氟乙酸鹽）及各 別市售酸合成其他醯胺衍生物。以由乙腈/水（0.05% Et3N) 形成之梯度溶離在逆相管柱材料上以製備HPLC進行純 化》將產物溶離份蒸發得到各別醯胺，其包含實例43至實 例45。 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (Μ+Η)+ 43 N-{反-2-[4-(4-氟-苯曱醯基)-旅咬-1-基甲 基]-環丙基曱 基}-3-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-笨甲醯胺 476.5 [1-(反-2-胺基曱 基-環丙基甲基)-0辰咬-4-基]-(4-氟-苯基)-曱酮；三 氟乙酸鹽及3-(5-甲基-1，2,4-噁二 唑-3-基)苯甲酸 477.0 44 2-(4-氣-苯基)-N-{反-2-[4-(4-氟-苯曱醯基)-哌啶-1-基甲 基]-環丙基甲 基}-異丁醯胺 471.02 [1-(反-2-胺基曱 基-環丙基甲基)-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基)-曱酮；三 氟乙酸鹽及4-氣-α，α-二甲基丙基 乙酸 471.3 45 4-氯-N-{反-2-[4-(4-氟-苯甲醯 基）-派咬-1·基 甲基]-環丙基甲 基}-苯甲醯胺 428.9 [1-(反-2-胺基甲 基·環丙基甲基)-0底咬-4·基]-(4-氟-苯基)-曱酮；三 氟乙酸鹽及4-氣 笨甲酸 429.5 實例46 1-(4-氣-苯基）-3-{反-2-【4-(4-氣-苯甲酿基）-略咬-1-基甲基】· 118377.doc -96- 1329107 環丙基甲基}-脲 標題化合物係根據實例21所述之程序於乙腈中自[1_(反 -2-胺基甲基-環丙基甲基）_哌啶_4-基]_(4_氟-苯基）_甲酮， 二氣乙酸鹽及異氰酸4-氣苯醋合成。MS (m/e): 444.0 (M+H+) 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H)+ 46 1-(4_ 氯-苯基）-3_ {反-2-[4-(4-氟-苯 曱醯基)-哌啶-1-基 甲基]-環丙基甲 基}-脈 443.95 [1-(反-2-胺基 甲基-環丙基甲 基)-略咬-4-基]- (4-氟-苯基)-甲 酮，三氟乙酸 鹽及異氰酸4-氣苯酯 444.0
2-(4-氣·苯基）-&{反-2-[4-(4-氟-苯甲醢基）-哌啶-1-基甲 基]-環丁基甲基卜異丁醯胺 中間物P 反-2-羥基甲基·環丁炫羧酸甲酯 實例47 將反-環丁烧-1，2-甲酸二甲醋（24.6 g，142.9 mmol)溶解 於310 mL甲醇中且以5份各4〇分鐘添加硼氫化鈉（127 g， 322 mmol) ’保持溫度為〇〇c。最後添加後，將混合物攪拌 2小時。添加2 Μ氣化銨水溶液（50〇 mL)及硫酸2 M(76 mL) 直至pH值為7。以i5〇 mL二氣甲烷將水相萃取3次，且使 用二氯甲炫及TBME(4 + 1)之混合物以管柱層析純化有機 層以獲得15.3 g呈無色液體狀之標題化合物（106 mmol， 118377.doc •97· 1329107 74%產率）。MS (m/e): 167.2 (M+Na+) 中間物Ο 反-2-甲醢基-環丁烷羧酸甲酯 在-78°C下，將草醯氣（9.2 mL，106.5 mmol)溶解於二氣 甲烷（250 mL)中且添加於20 mL二氯甲烷中之（15·5 mL， 218 mmol)二甲亞颯。在-78°C下攪拌15分鐘後，添加於 78 mL二氯甲烷中之反-2-羥基甲基-環丁烷羧酸甲酯（14 g， 95.17 mmol)且10分鐘後添加三乙胺（67 mL，479 mmol)且 在-78°C下將該混合物攪拌2小時。添加150 mL二氣曱烷且 添加200 mL水且以200 mL二氣甲烧萃取水相，且使用正庚 烧/AcOEt(4 + 1)進行石夕石管柱層析純化合併之有機相以得 到11.1 g(78 mmol ’ 82%產率）呈無色液體狀之標題化合 物。MS (m/e): 165.2 (M+Na+)
中間物R 反-2-【第三丁氧基叛基胺基-(甲苯-4-項酿基）·甲基】_環丁燒 羧酸甲酯 根據反-2-[第三丁氧基羰基胺基-(曱苯·4·磺醯基曱基] -環丙烷羧酸乙酯之合成（中間物K，實例43)，自反-2-曱酿 基-環丁炫羧酸曱酯（11.1 g’ 73.4 mmol) '第三丁基胺基甲 酸酯（12.4g，105.8 mmol)、於水中之對曱笨亞磺酸鈉（19 1 g， 104.6 mmol)及甲酸（24 mL ’ 636.1 mol)製備標題化合物且 獲得 29.17 g，（73.4 mmol ’ 84.3%產率）。MS (m/e): 3 84.5 (M+H+)
中間物S 118377.doc 98- 反-(2-羥基甲基-環丁基甲基）-胺基甲酸第三丁酯 步驟1 反-2-(第三丁氧基擬基胺基-甲基）-環丁院叛酸甲酯 根據反-2-(第二丁氧基幾基胺基-甲基）_環丙烧緩酸乙醋 之合成（中間物L，實例43)，自反-2-[第三丁氧基羰基胺 基-(甲苯-4-磺醯基）-甲基]-環丁烷羧酸曱酯（177 g，44.53 mmol)、硼氫化鈉（3_3 g，83.74 mmol)製備標題化合物， 且獲得8.2 g，（33.7 mmol，73.4%產率）。MS (m/e): 244.0 (M+H+)。 步驟2 反-(2-經基甲基-環丁基甲基）_胺基甲酸第三丁酯 在〇°C下向反-2-(第三丁氧基羰基胺基-曱基）_環丁烷羧酸 曱酯（4.1 g，16_8 mmol)於甲醇（20 mL)中之溶液中逐份添 加蝴氫化納（1.3 g ’ 33.6 mmol)。將該混合物搜拌4小時直 至TLC指示反應完成^添加氣化銨飽和溶液，於減壓下移 除甲醇且以二氣甲烷萃取水層三次。將合併之有機層以水 及鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾、蒸發且使用正庚烷 -EtOAc(l:l)進行矽膠管柱層析純化β將產物溶離份濃縮以 得到2.8 g(16_8 mmol，80%產率）呈白色固體狀之標題化合 物。MS (m/e): 216.3 (M+H+)
中間物T 甲烧磺酸反-2-(第三丁氧基羰基胺基-甲基）_環丁基甲酯 在〇°C下將反-(2-羥基甲基-環丁基曱基）-胺基甲酸第三丁 酯（1 g ’ 4.6 mmol)溶解於1〇 mL二氯甲烷中，且添加甲烷 118377.doc -99· 1329107 磺醯氣（0.585 g，4_6 mmol)，接著添加（M9 ，7 mm〇1) 之N，N-二異丙基乙基胺。在〇C下將混合物擾拌i小時且添 加氣化銨水溶液，且以200 mL二氯甲烷萃取水相且使用正 庚烷/AcOEt( 1/1)進行矽石管柱層析純化合併之有機相以得 到1.27§，（4.4 111111〇卜94.5%產率）呈淺黃色液體狀之標題 化合物。MS (m/e): 294.2 (M+H+)。
中間物N 反-2-[4-(4-氣-苯甲酿基）-旅咬-1-基甲基]•環丁基甲基卜胺 基甲酸第三丁酯 在80C下將4-(4-氣本甲酿基）娘咬（0.500 g，2.0 mmol)、 曱烷磺酸反-2-(第三丁氧基羰基胺基-甲基）-環丁基甲酯 (0.662 g，2.2 mmol)及三乙胺（0.71 mL，5 mol)於乙腈 (4 mL)中之混合物攪拌12小時。將該混合物濃縮至乾燥， 以10 mL二氯甲烷萃取且使用二氣甲烷-甲醇（9:1)進行矽石 管柱層析純化。將產物溶離份濃縮以得到0.759 g(l.9 mmol，91.5% 產率）之淺棕色固體。MS (m/e): 405.5 (M+H+)。 [1-(反-2-胺基甲基-環丁基甲基l·哌啶-4-基】-(4-氟-苯基）·甲 酮；三氟乙酸鹽 根據[1-(反-2-胺基甲基-環丙基甲基）-哌啶-4-基]-(4-氟 -苯基）-甲酮；三氟乙酸鹽之合成（自實例43)，自反 _2-[4-(4 -氣·苯甲酿基）-痕咬基曱基]-環丁基曱基}_胺基 甲酸第三丁酯及三氟乙酸製.備標題化合物。MS (m/e): 291.2 (M+H+)。 118377.doc -100· 1329107 實例47 N-{(反-2-[4-(4-氟-苯甲醯基）_哌啶4基甲基]•環丙基甲 基）-3-(5-甲基-[1，2,4】嚼二嗤_3_基）_苯甲酿胺 根據N-{(反-2-[4-(4·氟·苯甲醯基）_哌啶基曱基卜環丙 基甲基）-3-(5-曱基-[1，2,4]噁二唑_3_基）_苯甲醯胺之合成 (實例43)所述之程序，自Π_(反_2_胺基甲基環丁基甲 基）-哌啶-4-基]-(4-氟·苯基）·甲酮；三氟乙酸鹽及3_^·甲 基-[1，2,4]噁二唑-3-基）_苯曱酸製備標題化合物。 籲 491.2(M+H+)。 其他醯胺衍生物係由[1_(反_2_胺基甲基_環丁基甲基）_哌 啶-4-基]-(4-氟-苯基）-甲酮；三氟乙酸鹽、2(1H笨幷三 唑-1-基）-1，1，3’3-四甲錁四氟硼酸鹽、N_乙基二異丙基胺及 表C中列舉之各別市售酸來合成。以由乙腈/水（〇 〇5% Ε^Ν)形成之梯度溶離在逆相管柱材料上以製備HpLC進行 純化。將產物溶離份蒸發得到各別醢胺，其包含實例47至 實例48。 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值(M+H)+ 47 N-{反-2-[4-(4· 苯曱醯基)-哌 啶-1-基甲基]-環 丁基甲基}-3-(5-曱基-[1，2,4]噁二 唑-3-基)-苯甲醯 胺 490.5 [1-(反-2-胺基甲 基-環丁基甲 基)-哌啶-4-基] -(4-氟-笨基)-曱 酮；三氟乙酸 鹽及3-(5- 3-基)-苯曱酸 491.2 118377.doc -101- 48 2-(4-氯-苯基)-N- 485.04 [1-(反-2-胺基 485.4 {反-2-[4-(4-氟- 甲基-環丁基 苯甲醯基)-哌啶- 曱基)-D底咬- 1-基曱基]-環丁 4-基]-(4-氟- 基甲基丨-異丁醯 苯基)-曱酮； 胺 三氟乙酸鹽 及 4-氯-α，α-二 甲基苯基乙 酸 1329107 實例49 1·(4-氣-苯基）-3-{反-2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶_1-基甲基]-環丁基甲基卜脲 標題化合物係根據實例38所述之程序由1-(反-2-胺基甲 基-環丁基曱基）-哌啶-4-基]-(4-氟-苯基）-甲酮；三氟乙酸 鹽及異氰酸4-氣笨g旨於乙腈中合成。MS (m/e): 458.1 (M+H+) 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值 (Μ+Η)+ 49 1-(4-氯-苯基)-3-{反·2-[4·(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基甲 基]-環丁基曱 基卜脲 457.9 反-2-胺基甲 基·環丁基甲基)-哌啶-4-基]-(4· 氟-笨基)-甲酮； 三氟乙酸鹽及異 氰酸4-氯苯醋 458.1 實例50
N-反-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲醢基）_哌啶_ι_基】-乙基卜環 己基）-3 -甲氧基-丙酿胺 中間物AA 4-(4 -氣-苯甲酿基）·痕咬_ι_甲酸第三丁醋 118377.doc -102- 1329107
將4-(4-氟苯曱醯基）哌啶鹽酸鹽（1.5 g，6.16 mmol)懸浮 於乙腈（30 mL)中且在0°C下添加三乙胺（0.940 mL，6.8 mmol)、二甲基胺基吡啶（0.150 g，1.2 mmol)及二第三丁 基二碳酸酯（1.6 g，7.4 mmol)且在室溫下將該混合物攪拌3 小時》將溶劑蒸發且添加1 M HC1水溶液（20 mL)，且以乙 酸乙酯（100 mL)萃取水且使用正庚烷-EtOAc(l:l)進行矽石 管柱層析純化〇將產物溶離份濃縮以得到1.87 g(6.08 mmo卜 99%產率）之白色固體。MS (m/e): 307.3 (M+H+) » 中間物AB 4-IL-4-(4-氣-苯甲酿基）-旅咬_ι·甲酸第三丁酯 在〇°C下將於0.5 mL DMF中之4-(4-氟-苯甲醯基）_哌唆 -1-曱酸第三丁酯添加至含有0.5 mL tBuOH、（0.109 mg， 0.651 mmol)tBuOK及2 mL DMF之溶液中。在〇。〇下攪拌2〇 分鐘後’逐份添加N-氟苯磺醯亞胺（0.246 g，0.781 mmol)。在0°C下將反應攪拌45分鐘且在〇。(：下添加（0.55 g， 0.33 mmol)tBu〇K 且 10 分鐘後添加（0.123 g，〇 39〇 mmol)N-氟苯磺醯亞胺。每0.5小時重複再添加兩次 (0.55 g，0.33 mm〇l)tBu〇K及（0.123 g，0.390 mm〇1)N•敦 苯磺醯亞胺。最後添加之1小時後，以4 mL水中止且在真 空下移除DMF。以乙酸乙酯萃取水且使用正庚烷 41〇八<3:1)進行矽石管柱層析純化合併之有機相。將產物 溶離份濃縮以得到0.122 g(0.375 mmol，5 8%產率）之々色 油。MS (m/e): 326.1 (M+H+)。
中間物D 118377.doc -103 - 1329107 Ν·反-(4-{2-【4-氟-4-(4-11-苯T醯基）-派咬-1-基]-6基卜環 己基）·3-甲氧基_丙醯胺 根據4-氣-Ν-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶_丨·基] 基}-環己基）-苯甲醯胺之合成（實例1)所述之程序，自 反-{1-[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4_氟·笨 基）-甲酮；三氟乙酸鹽、2-(1Η-苯幷三唑-1-基）-i，i，3,3 ^ 甲錁四氟硼酸鹽、N-乙基二異丙基胺及3-甲氧基-丙酸製備 標題化合物。MS (m/e): 43 7_0 (M+H+) » 其他醯胺衍生物係自反-{1-[2-(4-胺基-環己基）_乙 基]-4-氟-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基）-甲酮；三氟乙酸鹽、 2-(1Η-苯幷三唾_1_基）_1，1，3,3_四甲錁四氟爛酸鹽、n_乙基 一異丙基胺及表D中列舉之各別市售酸合成。以由乙腈/水 (0·05β/。EtgN)形成之梯度溶離在逆相管柱材料上以製備 HPLC進行純化。將產物溶離份蒸發得到各別醯胺，其包 含實例50至實例53。 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H 亡 50 N-反(4·{2-[4-氟-4-(4-氟-苯曱醯 基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-3-甲氧基-丙醯 胺 436.5 反-{1-[2-(4-胺基-環 己基)-乙基]-4-氟^ 哌啶-4-基}-(4·氟_ 苯基)-曱酮；三氟 乙酸鹽及3·甲氧基_ 丙酸 437.0 118377.doc 105· 1329107 51 4-乙氧基-Ν-反(4-{2-[4-氟-4-(4- 氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基)·苯甲醯胺 498.6 反-{1-[2-(4-胺基-環 己基)-乙基]-4-氟-0辰咬-4-基}-(4-氟- 苯基)-甲酮；三氟 乙酸鹽及4-乙氧基 苯曱酸 499.0 52 四氫·呋喃-3-曱酸 反-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲醯基)-0底咬-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 448.5 反-{1 -[2·(4_胺基·環 己基)-乙基]-4-說-°底唆-4-基}-(4-1 -苯基)-甲酮；三氟 乙酸鹽及四氫·咬 喃-3_曱酸 449.0 53 N-反(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲醯 基)-派咬-1-基]-乙 基}-環己基)-乙醯 胺 392.4 反-{1-[2-(4-胺基-環 己基)-乙基]-4-氣-派啶-4-基}-(4-氟· 苯基)-曱酮；三氟 乙酸鹽及乙酸 393.2 實例54 1-(4-氣-苯基）_3_(4_{2_[4_氟_4_(4_氟-苯甲醯基）哌啶·^ 基卜乙基}-環己基）-脲
標題化合物係根據實例38所述之程序於乙腈中自 反{l-[2-(4-fe基-環己基）_乙基]_4 -氟-娘咬_4_基》_(4_氣_苯 基）-甲酮；三氟乙酸鹽、異氰酸4·氯苯醋合成。Ms(m/e): 504.3 (M+)。 根據實例54之合成所述之程序，自{1_[2 (4_胺基·環丨 基）-乙基]-4-氟-哌啶-‘基丨-㈠-氟·苯基）·甲鲖；三氟乙酸】 及各別市售異氰酸酯合成其他脲衍生物。以由乙腈心 (0.05% Ε^Ν)形成之梯度溶離在逆相管柱材料上以^ HPLC進行純化。將產物溶離份蒸發得到各別腺，其包^ 實例54及實例55。 、 118377.doc -106- 1329107 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (Μ+Η)+ 54 1-(4-氯-苯基)-3-反(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基)-脲 504.0 {1-[2-(4-胺 基-環己基)· 乙基]-4-氟-n底咬-4-基ΙΟ· 敦-苯基 )-甲酮；三氟 乙酸鹽及異 氰酸4-氯苯 酯 504.3 55 1-(4-乙氧基-苯 基)-3•反(4-{2-[4· 氟-4-(4-氟-苯甲 醯基）-51 底咬-1-基]-乙基}-環己 基)-脲 513.6 {1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-4-氟-痕淀-4-基}-(4-氟-苯基)_ 甲酮；三氟 乙酸鹽及異 氰酸4-乙氧 基苯酯 514.5 實例56 喹啉-4-甲酸（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-4-羥基-哌啶-1-基】-魯乙基}環己基)-酿胺
中間物W (1-苄基-哌啶-4-基）-(4-氟-苯基）-甲酮 將（3 g，12·3 mmol)4-(4-氟苯甲醯基）哌啶鹽酸鹽懸浮於 乙腈（60 mL)中且添加三乙胺（4.29 mL，3 1 mmol)、苄基溴 (1.61 mL，14 mmol)及碘化鈉（2.8 g，18 mol)。在 80°C 下 將該混合物攪拌隔夜且在冷卻後將該混合物過濾’添加水 且以100 mL二氯甲烷萃取水相。將合併之有機相以硫酸鎂 118377.doc -107· 乾燥、過濾 '濃縮且使用二氯甲烷/甲醇（95/0 5)進行石夕石 管柱層析純化以產生呈棕色固體狀之3.0 g , (12 mmQl， 99%產率）的標題化合物。Ms 298 4 (m+h+)。
中間物X (1-苄基-4-溪-痕啶_4_基）-(4-氟-苯基）_甲酮 將（卜苄基-哌啶-4·基H4-氟.苯基）_甲酮（2 g，6乃 mm〇1)溶解於500 mL氣仿中，添加漠（214 g，i34 且將該混合物回流丨小時且將其攪拌隔夜。當其冷卻後， 將混合物過濾以獲得14 g呈白色固體狀之標題化合物 (3.83 mol，3.8 mmol)。MS (m/e): 376.1 (M+)。
中間物Y 6-苄基-2-(4_氟-苯基）_2_甲氧基4 —氧雜_6_氮雜_螺【2 5】辛烷 將（1-苄基-4-溴·哌啶-4-基）-(4-氟-苯基）_甲酮（1 g，2 66 mmol)溶解於甲醇⑴mL)中，添加鈉（〇 3〇〇吕，13 mmol)且將該混合物回流2小時。添加水，將曱醇於真空下 濃縮且以乙酸乙酯（5〇 mL)萃取水相。將合併之有機相以 硫酸鎂乾燥、過濾、且濃縮以產生呈黃色油狀之〇 644 g， (2 mmol，75%產率）的標題化合物，其可無需純化而用於 下個步驟中。MS (m/e): 328.4 (M+H+)。
中間物Z (1-苄基-4-羥基-哌啶-4-基）-(4-氟-苯基）_甲嗣 將6-苄基-2-(4-氟-苯基）-2-曱氧基_1_氧雜_6_氮雜_螺[2.5] 辛烧（0_600 g，1.83 mmol)溶解於乙醚（6 mL)中，添加 0.6 mL HC1水溶液（37%)且在室溫下攪拌該反應混合物。 118377.doc • 108 · 1329107 0.5小時後反應完成且添加水且產物沉澱。將混合物過濾 且將固體自乙醇/乙醚中再結晶以產生呈白色固體狀之標 題化合物（0.550 g，1.76 mmol，96%)·。MS (m/e): 314.0 (M+H+) »
中間物D (4-氣-苯基）-(4-經基-旅咬-4-基）-甲明 使用 0.065 g，（0.61 mmol)把 / 木炭將（0.550 g，1.76 mmol)(l-苄基-4-羥基-哌啶-4-基）-(4-氟-苯基）-曱酮於4 mL 乙酸乙酯及2 mL甲醇中氫化，在過濾催化劑且在真空下移 除溶劑後產生0.392 g呈灰白色固體狀之標題化合物（1.76 mmo卜 100%產率）。MS (m/e): 314.0 (M+H+)。
中間物E (4-{2-[4-(4 -氣-苯曱醢基）-4 -經基-旅咬-1-基】-乙基}-環己 基）-胺基甲酸第三丁酯 標題化合物係根據（4-{2-反-[4-(4-氟-苯甲醢基）_哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯之合成（中間物 E ’實例1)所述之程序使用三乙醯氧基硼氫化物於1，2-二氣 乙烷中自（(4-氟-笨基）-(4-羥基-哌啶-4-基）·曱酮及反-[4-(2-側 氧基-乙基）-環己基]-胺基甲酸第三丁酯來製備。MS (m/e): 451.1 (M+H+) 〇
中間物F 反-{1-[2-(4•胺基·環己基）_乙基]-4-羥基-哌啶-4-基}-(4-氟· 苯基）-甲闕；三氟乙酸鹽 標題化合物係根據反胺基-環己基）-乙基]-哌 118377.doc -109- 1329107 啶-4-基}-(4-氟-苯基）_曱酮；三氟乙酸鹽之合成（中間物 F，實例1)所述之程序自（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-4-羥 基-α底咬_1·基]-乙基}-環己基）-胺基曱酸第三丁醋及三氟乙 酸來製備。MS (m/e): 351.3 (Μ+Η+)。 喹啉-4-甲酸反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醢基）-4-羥基-哌啶-1-基]-乙基）-環己基）-酿胺 根據N-反·氯-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-苯甲醯胺之合成（實例1)所述之程序，於DMF 中使用2-(1Η-苯幷三唑-1_基）_ι，ι，3,3-四甲錁四氟硼酸鹽、 N-乙基二異丙基胺自反-{l-[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-4-羥 基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基）-曱酮；三氟乙酸鹽及喹啉-4-甲 酸合成標題化合物。MS (m/e): 504.2 (M+H+)。 其他醯胺衍生物係自{1·[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-4-羥 基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基）-甲酮；三氟乙酸鹽及各別市售 酸來合成。以由乙腈/水（0.05% Et3N)形成之梯度溶離在逆 相管柱材料上以製備HPLC進行純化。將產物溶離份蒸發 得到各別醯胺，其包含實例56至實例57。 118377.doc -110- 1329107 實例 編被 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H)+ 56 啥嚇 -4-甲酸反 (4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-4-羥 基-派咬-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 503.6 反-{H2-(4-胺 基-環己基)-乙 基]-4-羥基-哌 唆-4-基}-(4-氟-苯基)-曱 酮；三氟乙酸 鹽及琳-4-甲酸 504.2 57 N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯 基)-4-經基-旅 咬-1-基]-乙基}_ 環己基)-3-(5-曱 基-[1，2,4]噁二 唑-3-基)-苯曱 醢胺 534.6 反-{1-[2-(4-胺 基·環己基)-乙 基]-4-經基-β辰 咬-4-基}·_(4-氟-苯基)-曱 酮；三氟乙酸 鹽及3-(5-甲 基-[1,2,4]噁二 唑-3-基)-苯曱 酸 535.2 實例57A1
反N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-4-甲基旅啶基卜乙基卜環 • 己基）-乙醯胺 中間物D (4-氟-苯基）-(4-甲基-哌啶-4-基）-甲輞 步驟1 將N-boc-4-甲基-4-哌啶羧酸（4 g，16 m〇1)、4_氟苯自朋酸 (2.7 g ’ 20 mol)、特戊酸酐（4 6 g，25 随叫、 Pd(OAc)2(0.111 g ’ 0.4 mol)、1，Γ_雙（二苯膦基）二茂鐵 (〇_319 g，0_1 mol)及（〇·7 mL，41 mmol)之水一起混合 118377.doc •111· 1329107 於20 mL四氡呋喃中且在6〇t下將該混合物加熱隔夜。將 該反應混合物過濾且在真空下移除溶劑。使用正庚 烷-EtOAc(4:l)進行矽石管柱層析純化殘餘物以產生〇 呂 (5%)之標題化合物。ms (m/e): 322.0 (M+H+)。 (4-氟-苯基）-(4-甲基-哌啶_4_基）_甲酮；與三氟乙酸形成之 化合物 標題化合物係於5 mL二氯甲烷中自（4-氟-苯基）_(4·甲基_ 口辰唆-4-基）-甲酮（〇 215 g，〇 6 mmol)及三氟乙酸（ι ·4 mL， 6 mmol)合成以產生〇328 g黃色固體，其無需純化即可用 於下個步驟中。MS (m/e): 222.3 (M+H+)。 步驟2
(4-氟-苯基）-(4-甲基-哌啶-4-基）-甲酮 中間物E 反（4-(2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-4-甲基-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基）-胺基甲酸第三丁酯
根據反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}•環 己基）-胺基甲酸第三丁酯之合成（中間物E，實例1)所述之 程序，自（4-氟-苯基）-(4-甲基-哌啶-4-基）-甲酮及反_[4-(2·侧 氧基·乙基）-環己基]-胺基甲酸第三丁酯合成標題化合物。 MS (m/e): 447.4 (M+H+)。 中間物F {1-反-[2-(4-胺基-環己基）-已基]-4-甲基-哌啶-4-基}-(4-氣· 苯基）-甲酮 根據{1-反-[2-(4-胺基-環己基）_已基]-哌啶-4-基}-(4·氟 118377.doc •112- 1329107 -苯基）-曱酮’三氟乙酸鹽之合成（中間物F，實例1)所述之 程序’自反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）_4_甲基-η底啶-1·基] -乙基}-環己基）_胺基甲酸第三丁酯及三氟乙酸合成標題化 合物。MS (m/e): 347.4 (M+H+)。 反N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-4-甲基-旅咬_ι_基]•乙基卜環 己基）-乙酿胺 根據實例36之合成所述之程序，自胺基-環 己基）-乙基]-4-甲基-哌啶-4-基}-(4-氟-苯基）_甲酮及相應乙 肇醢氯合成標題化合物。MS (m/e): 389.4 (M+H+)。 實例58
N-反-(4-{2-[4·(2,4-二氟-苯甲醯基）_哌啶小基]•乙基卜環己 基）-3-曱氧基·丙醢胺 中間物E 反_(4-{2-[4-(2,4-氟-苯甲酿基）·旅咬_ι_基】-乙基卜環己基）_ 胺基甲酸第三丁酯
根據反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-略咬_ι·基]•乙基卜環 己基）-胺基甲醆第三丁酯之合成（中間，實例1}所述之 程序，自4-(2,4-氟苯曱醯基）略咬及反_[4_(2_側氧基-乙基） -環己基]-胺基曱酸第三丁酯合成標題化合物。MS (m/e): 45 1 ·5 (M+H+)。 中間物F {1-反-[2-(4-胺基·環己基）_乙基】_哌啶_4基} (2 4二氟苯 基）-甲明；與三氟乙酸形成之化合物 根據{1-反-[2-(4·胺基-環己基）-乙基哌啶_4_基}_(4·氟 118377.doc •113· 1329107 -苯基）-曱酮，三氟乙酸鹽之合成（中間物F，實例丨）所述之 程序，自反-(4-{2-[4-(2,4-氟-苯甲醯基）_哌啶-卜基]_乙基} -環己基）-胺基甲酸第三丁酯及三氟乙酸合成標題化合物。 MS (m/e): 351.5 (M+H+)。 N-反-(4-{2-[4-(2,4-二氟·苯f醯基）_哌啶•基】乙基}環己 基）-3-曱氧基-丙醯胺 根據{4_氣-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）_哌啶_卜基] •乙基}-環己基）-笨甲酿胺之合成（實例丨）所述之程序’於 籲DMF中使用2·(1Η-苯幷三嗤·1_基“山3,3^甲錁四氟硼酸 鹽及N-乙基二異丙基胺自反·〇_[2_(4•胺基環己基）乙基] -哌啶-4-基}-(2,4-二氟-苯基）·曱嗣（紫勿％，户臂勒厂）及 3-甲氧基-丙酸合成標題化合物。奶（m/e): 437.0 (M+H+)。 根據實例58之合成所述之程序，自反·{1[2 (4胺基環 己基）-乙基]-派咬_4_基}_(2,4_二氟_苯基）_甲酮（紫办5卜户 #㈣取相應酸合成其他衍生物1*乙腈/水（〇〇5%
Et#)形成之梯度溶離在逆相管柱材料上以製備進行 純化。將產物溶離份蒸發得到各別酿胺，其包含實例沿 實例63A18。 I18377.doc •114- 1329107 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值 (M+H)+ 58 N-反(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基)-娘咬-1-基]-乙基}-環己基）-3-曱氧 基-丙醯胺 436.5 反-{1-[2-(4-胺 基_壤己基)_乙 基]-D底咬-4-基}_(2,4-二氟-苯基)-甲酮及 3-曱氧基-丙酸 437.0 59 N-反(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基)-派咬-1-基]-乙基}_ ί哀己基）-4-乙氧 基-苯甲醯胺 498.6 反-{1-[2_(4_ 胺 基-¾己基)_乙 基]-派淀-4-基}-(2,4-二氟-苯基)-曱酮及 4-乙氧基-苯甲 酸 499.2 60 N-反(4_{2-[4-(2,4-二氟-苯曱酿基)-派咬-1-基]·乙基}-環己基）-3-(5-甲 基-[l,2,4]噁二唑-3-基)-苯曱醯胺 536.6 反-{1-[2-(4-胺 基-¾己基)_乙 基]-派咬_4-基}_(2,4-二氟_ 苯基)-曱酮及 3-(5- 曱基-[l，2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酸 537.3 61 四氫-吱喃-3-甲酸 反(4-{2-[4-(2,4-二 敦-苯甲酿基)-旅 咬-1-基]-乙基}-壤 己基)-醯胺 448.5 反-{1-[2-(4-胺 基-¾己基)-乙 基]-β底咬-4-基}_(2,4-二氟-苯基)-曱酮及 四氫-咬喃-3-甲酸 449.0 62 N-反(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基)-旅咬-1-基]-乙基}-環己基)-乙醯胺 392.4 反-{1-[2-(4-胺 基-¾己基)_乙 基]-派咬-4-基}-(2,4-二氟· 苯基)-甲酮及 乙酸 393.4 118377.doc •115- 1329107 63 四氫-D比喃-4-曱酸 反(4-{2-[4-(2,4-二 氟-苯曱醯基)-哌 咬-1-基]-乙基}-ί哀 己基)-醯胺 462.5 反-{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙 基]-哌啶-4-基}_(2,4-二氣-苯基)-曱酮及 四氫-11比味-4-曱酸 463.4 63A1 Ν 反-(4-{2-[4-(2,4-二氣-苯甲酿基)-派咬-1-基]-乙基}-環己基)-丙醯胺 406.5 反-{1-[2·(4-胺 基-環己基)-乙 基]-β底咬-4-基}·(2,4-二氟· 苯基)-甲酮及 丙酸 407.3 63A2 4-氣-Ν-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯 基)-旅淀-1-基]-乙 基卜環己基)-苯曱 龜胺 406.5 反-{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙 基]-派啶-4-基 }_(2,4_ 二氟-苯基)-甲酮及 丙酸及4-氯苯 曱酸 407.3 63A3 環丙烷羧酸(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲 酿基)-娘咬-1-基]-乙基}-壤己基)-酿 胺 418.5 反-{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙 基]-娘咬-4-基}-(2,4-二氟-苯基)-曱酮及 丙酸及環丙烷 羧酸 419.4 63A4 環丁烷羧酸(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱 酿基)-派咬-1-基]-乙基}-環己基)-醯 胺 432.5 反-{1-[2-(4-胺 基-¾己基)-乙 基]-旅咬-4-基}_(2,4-二 IL-苯基)-甲酮及 丙酸及環丁烷 羧酸 433.3 118377.doc • 116· 1329107 63A5 5-曱烧績臨基-售 吩-2-曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲 酿基)-娘咬-1-基]-乙基}-環己基)-醯 胺 538.6 反-{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙 基]-略咬-4-基}_(2,4-二氟-苯基)-曱酮及 丙酸及5-曱烷 績酿基-逢吩-2-曱酸 538.5 63A6 63A7 63A8 色滿-3-甲酸(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱 酿基)-旅咬-1-基]-乙基}_環己基)_酿 胺 510.6 反-{1-0(4-胺 基-¾己基)-乙 基]-旅咬-4-基}_(2,4-二 1-苯基)-甲酮及 丙酸及色滿-3-甲酸(註釋：對 掌性分離產生 兩種對映異構 體） 511.5 63A9 聯苯-4-甲酸(4-{2-[4-(2,4-二氣-苯甲 龜基)-旅咬-1-基]-乙基}-環己基)_酿 胺 530.7 {1-[2-(4-胺基-壤己基)-乙基]-咬-4-基}-(2,4-二氟-苯 基)-甲酮及聯 苯-4-甲酸 530.9 63A10 N-反(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基)-派咬基]-乙基}_ 環己基)-6-嗎琳-4-基-菸鹼醯胺 540.6 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙 基]-旅唆-4-基}_(2,4-二氟-苯基)-甲酮2-嗎啉基菸鹼酸 541.0 63A11 N-反(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基)-派咬_1·基]-乙基}_ 環己基）-2-(3-甲 基-異噁唑-5-基)-乙醯胺 473.5 反胺 基環己基)-乙 基]-旅咬-4-基}-(2,4-二 鼢 苯基)-甲酮及 3-曱基5-異噁 唑乙酸 474.6 118377.doc -117· 1329107 63A12 4-三氟甲基-環己 烷羧酸反(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯 基)-娘咬-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 528.6 反{1-[2-(4-胺 基-壞己基)-乙 基]-哌啶-4-基 }_(2,4_ 二氟-苯基)-曱酮及4-三氟曱基-環己 烷羧酸 529.2 63A13 N-(4-{2-[4-(2,4-二 氟-苯曱醯基)-哌 咬-1-基]-乙基}-壞 己基）-4-嗎嚇^ -4- 基·苯甲醯胺 539.6 反{1-[2-(4-胺 基-壞己基)_乙 基]-哌啶-4· 基 二氣-苯基)-甲酮及4-嗎啉基苯甲酸 540.3 63A14 N-(4-{2-[4-(2,4-二 氟-苯甲醯基)-哌 咬-1-基]-乙基}-壤 己基)-2- 基-乙 醢胺 408.4 反{1-[2-(4-胺 基-壞己基)-乙 基]-旅咬-4-基}-(2,4-二氣-苯 基)-甲酮及2-羥 基-乙酸 409.4 63A15 (R)-N-反(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯 基)-娘咬-1-基]-乙 基}-壞己基)-2-曱 氧基-丙醯胺 436.5 反{1-[2-(4-胺 基-壞己基乙 基]-旅咬-4-基}-(2,4-二氟-苯 基)-曱酮及2-甲 氧基-丙醯胺 437.4 63A16 2-苄氧基-N-反(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基)-哌啶-1-基]-乙基卜壤己 基)-乙醯胺 498.6 反{1-[2-(4-胺 基-壞己基)-乙 基]-旅咬-4-基}-(2,4-二氟-苯 基)-甲酮及2-苄 氧基乙酸 499.3 63A17 (S)-四氫夫喃-3-甲酸(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基)-派咬-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 448.5 反{1-0(4-胺 基-壞己基)-乙 基]-派咬-4-基}-(2,4-二氟-苯 基)-甲酮及(S)-四風-咬鳴-3-甲 酸 449.4 118377.doc -118- 63A18 (R)-四氫-呋喃_3_ 448.5 反{1-[2-(4-胺 449.3 曱酸(4-{2-[4-(2,4- 基-環己基)-乙 一氟•-笨甲酿基)· 哌啶小基]-乙基} 基]-n底啶-4-基}-(2,4-二氟-苯 環己基)-醯胺 基)-甲酮及(R)-四氫-呋喃-3-甲 酸 實例64 1329107 反-1-(4-氣_苯基）_3-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基哌啶 -1-基】-乙基卜環己基）_腺 標題化合物係根據實例38所述之程序於乙腈中自反 -{1-[2-(4-胺基-環己基）_乙基]•哌啶_4·基}_(2,4_二氟-苯基） -甲酮（實，尹臂奏F)及異氰酸4_氯苯酯合成。MS (m/e): 504.3 (M+H+)。 根據實例64之合成所述之程序，自反胺基環 己基）-乙基]-痕啶-4-基}-(2,4_二氟-苯基）_甲酮（紫匈5)§，户 总#F)及各別市售異氰酸酯合成其他脲衍生物。以由乙猜 /水（0.05% EhN)形成之梯度溶離在逆相管柱材料上以製備 HPLC進行純化。將產物溶離份蒸發得到各別脲，其包含 實例64及實例65。 118377.doc •119- 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值(M+H)+ 64 1-(4-氣-苯基)-3_ 反(4-{2-[4-(2,4·二 氟-苯甲醯基)-哌 咬-1-基]-乙基}-孩 己基)脲 504.02 反-{1-[2-(4-胺基· 環己基)-乙基]-哌 啶-4-基}-(2,4-二 氟-苯基)-曱酮及 異氰酸4-氣苯酯 504.3 65 1_(4-{2-[4-(2,4-二 氟-苯曱醯基)-哌 咬-1-基]反-乙基}-壤己基)-3-(4-乙氧 基-苯基)-脲 513.6 反-{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]•派 咬-4-基}-(2,4-二 氟-苯基)-曱酮及 異氰酸4-乙氧基 苯酯 514.5 1329107 根據實例42A1之合成所述之程序，自各別反-{l-[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-哌啶-4-基}-(2,4-二氟-苯基）·甲酮（實 勿兄，户獻# F)及相應胺合成其他衍生物。其包含實例 65Α1至 65Α4 ° 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗 值 (M+H)+ 65A1 4-苯基-哌嗪-1-曱酸 反（4-{2-[4-(2,4-二 氟-苯甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己 基)-醯胺 538.7 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-D底咬-4-基}-(2,4-二 氟-苯基)-甲 酮鹽酸鹽及 1-苯基哌嗪 539.0 65A2 2,3-二氫-叫丨哮-1-甲 酸（4-{2-[4-(2,4-二 氟-苯曱醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己 基)-醯胺 495.6 {1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-旅咬-4-基}_(2,4_ 二 氟-苯基)-甲 酮鹽酸鹽及 吲哚琳 496.2 118377.doc -120- 1329107 65A4 嗎啉-4-曱酸(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲 酿基)-娘咬-1 -基]-乙基}•環己基)-醯 胺 463.6 {1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-哌啶_ 4-基}-(2,4-二 氣-苯基)-曱 酮鹽酸鹽及 嗎琳 464.2 65A4 吡咯啶-1-甲酸(4-{2-[4-(2,4-二氟·苯 曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己基)-醯胺 447.6 {1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-旅唆-4-基}-(2,4-*一 氟-苯基)-甲 酮鹽酸鹽及 0比哈咬 448.3 實例65A5 喹啉-4-甲酸反（4-{2-【4-(3,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1_基]-乙 基}-環己基）-醯胺 標題化合物係根據實例1自反{1-[2·(4-胺基-環己基）·乙 基]-哌啶-4-基}-(2,4-二氟-苯基）-甲酮及喹啉-4-甲酸來製備 以產生白色固體。（m/e): 506.3 (Μ+Η+)。 其他醯胺衍生物係自反{1-[2-(4-胺基-環己基）-乙基]•哌 • 啶-4-基}-(2,4-二氟-苯基）-曱酮及各別酸來合成。以由乙腈 /水（0.05% EtsN)形成之梯度溶離在逆相管柱材料上以製備 HPLC進行純化。將產物溶離份蒸發產生各別醯胺，其包 含實例65A5至實例65A17。 118377.doc • 121 · 1329107 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值 (M+H)+ 65A5 啥琳-4-曱酸反(4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯基)-哌啶-1_基]-乙基}核·己 基)_醯胺 505.6 反{1-[2-(4-胺 基-壤己基)-乙基]-旅咬-4-基}-(2,4-二 氟-苯基)-甲 _及啥淋-4-甲酸 506.3 65A6 四氫-呋喃-3-甲酸 反(4-{2-[4-(3,4-二 氟-苯曱醯基)-哌 咬-1-基]-乙基}•-壞 己基)-醢胺 448.5 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2,4-二 氟-苯基)-甲 四氫-呋喃-3-甲酸 449.4 65A7 環丙烷羧酸(4-{2-[4-(3,4-二 苯甲 酿基)-娘咬-1-基]-乙基}-環己基)-醯 胺 418.5 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]"派淀_ 4-基}-(2,4-二 氟1 -苯基)-甲 酮及環丙烷 羧酸 419.3 65A8 5-甲烧續酿基-每 吩-2-甲酸（4-{2-[4-(3,4-二 苯甲 酿基)-旅咬-1-基]-乙基}-環己基)-醯 胺 538.6 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]_旅淀_ 4-基}-(2,4-二 氟-苯基)-曱 酮及5-甲烷 5^酿基-嗟吩-2-曱酸 539.5 118377.doc -122- 1329107 65A9 N-反(4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲酿基)_ 痕咬-1_基]-乙基}-環己基)-丁醯胺 420.5 反{1-[2-(4-胺 基-壤己基)-乙基]-略咬-4-基}-(2,4-二 氟-苯基)-曱 酮及丁酸 421.1 65A10 2,2-二氣-壞丙烧 羧酸(4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱酿基)-0底咬_1_基]-乙基}_ 環己基)-醯胺 454.3 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-略咬-4-基}-(2,4-二 氟* -苯基)-曱 酮及2,2-二 氟-環丙烷羧 酸 455.3 65A11 四氫-0比喃-4-甲酸 (4-{2-[4-(3,4-二 氟-苯甲醯基)-哌 咬-1-基]-乙基}-壤 己基)-醯胺 462.5 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-旅咬-4-基}-(2,4-二 氟-苯基)-甲 _及四氫-D比 喃-4-曱酸 463.4 65A12 2-環丙基-N-(4-{2-[4-(3,4-二氣-苯曱 醯基)-哌啶-1·基]-乙基}-環己基)-乙 醯胺 432.5 反{1-[2-(4-胺 基-壞己基)-乙基]-娘咬· 4-基}-(2,4-二 氣-苯基)-曱 酮及2-環丙 基乙醯胺 433.2 65A13 色滿-3-甲酸(4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱 醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-醯 胺 510.6 反{1-[2-(4-胺 基-壤己基)-乙基]-旅咬-4-基}-(2,4-二 氟·-苯基)-曱 酮及色滿-3-甲酸 511.5 118377.doc -123- 65A14 4-氰基-N-反(4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲 酿基)-派咬-1-基]-乙基}-環己基)-苯 甲醯胺 479.5 反{1·[2-(4·胺 基-環己基)-乙基]-旅咬-4-基}-(2,4-二 氟-苯基)-甲 酮及4-氰基 苯甲酸 480.5 65A15 N-反(4·{2-[4-(3,4-二氟-苯甲醯基)-派咬-1-基]-乙基}-壤己基)-4-α比哈-1 -基-苯甲醯胺 519.6 反{1-[2·(4-胺 基-環己基)_ 乙基]•哌啶-4-基}·(2,4·二 氟-苯基)_甲 酮及4-吡咯 苯甲酸 520.2 65A16 Ν-反(4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲醯基)-略咬-1-基]-乙基}-環己基)-4-吡咯-1-基-苯甲醯胺 519.6 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2,4-二 氟-苯基)_甲 酮及4-吡咯 笨甲酸 520.2 65A17 N-反(4-{2-[4-(3,4-二氟-笨曱醯基Ια底咬-1-基]-乙基}-環己基)-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺 539.6 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-娘咬_ 4-基}-(2,4-二 氟-苯基)-曱 酮及4-嗎啉 苯甲酸 540.5 1329107 實例65A18 2_苄氧基-N-反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲醢基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己基）-乙醯胺 步驟1 1-[4-(2·氣_4·氟-苯甲醢基）-哌啶-1-基】-乙嗣 將2-氯-4-氟-1-碘苯（5 g，19 mmol)溶解於THF(3 mL)中 I18377.doc -124- 1329107 且在-10°C下逐滴添加異丙基氯化鎂-氣化裡（2 μ，於THF 中）’且在0°C下將該混合物攪拌30分鐘。在- l〇°C下添 加1-乙酿基-異派咬酿基氣（3 ·3 g，18 mmol)、溶解於 THF(2 mL)中且將該混合物攪拌ι〇分鐘至_10。〇且攪拌4小 時至0°C。添加水且以二氯曱烷萃取反應。以庚烷 /EtOAc(2:l)層析得到呈透明橙色液體狀之所需化合物（18 g, 33%產率）。（m/e): 284.3 (M+H+)。 步驟2 (2-氣-4-氟-苯基）-哌啶-4-基-甲酮；鹽酸鹽 將1-[4-(2-氣-4-氟-苯甲醯基）-娘咬-1·基]_乙酮（is g， 6.5 mmol)溶解於6 N HC1(17 mL)中且添加水17 mL。在回
流下將該混合物授拌隔夜《添加二乙趟（2〇 mL)且萃取反 應。將有機相丟棄且向水中添加氫氧化鈉之水溶液（丨0〇/〇) 直至pH值為11且以*一氣甲烧萃取。移除溶劑得到1.1 g，5 mmol之標題化合物（66%產率）。（m/e): 242.3 (M+H+)。 中間物E及F 反{1-[2-(4-胺基-環己基）-已基】-旅咬_4_基卜(2_氣·4-氟-苯 基）-甲網 標題化合物係遵循實例1中已描述之步驟自（2_氯_4_氟 -苯基）-哌啶-4-基·甲酮及反-[4-(2-側氧基-乙基）_環己基] -胺基曱酸第三丁酯’接著藉由以三氟乙酸處理移除B〇c保 護基來製備。（m/e): 367.4 (M+H+) » 2-苄氧基-N-反（4-{2-[4·(2-氣-4-氟-苯曱醢基）_哌啶·ρ基】-乙基卜環己基）-6醢胺 118377.doc •125· 1329107 標題化合物係如實例1中所述於DMF中自反{ΐ·[2-(4-胺 基-環己基）-乙基]-娘咬_4_基}-(2 -氯-4-氟-苯基）_甲嗣、 2-(1Η-笨幷三唑-1_基）_1，1,3,3_四甲錁四氟硼酸鹽、Ν_乙基 二異丙基胺及2-苄氧基乙酸來製備。（m/e): 515.3 (M+H+) 〇 根據實例65A18之合成所述之程序’自反{i_[2-(4-胺基 -環己基）-乙基]-哌啶_4-基}-(2-氯-4-氟-苯基）-曱酮及相應 酸合成其他衍生物。以由乙腈/水（〇.〇5〇/❶EtsN)形成之梯度 溶離在逆相管柱材料上以製備HPLC進行純化。將產物溶 離份蒸發得到各別醯胺，其包含實例65A18至實例 65A28 ° 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H)+ 65A18 2-苄氧基-N-反(4-{2-[4-(2·氯-4-1 苯曱醯基)-哌啶· 1-基]-乙基}•環己 基)-乙醯胺 515.1 反{1 -[2·(4-胺基_ 環己基)-乙基]-旅咬-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮及2-苄氧基 乙酸 515.3 65A19 N·反（4-{2-[4-(2· 氣-4-氟-苯甲醯 基)-痕咬-1-基]-乙 基}_環己基)-4·嗎 啉-4-基·苯甲醯胺 556.1 反{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-略咬-4-基} -(2-氯-4-象-苯基)_ 甲酮及4-嗎啉苯 甲酸 556.1 118377.doc •126· 1329107 65A20 四氫-呋喃-3-甲酸 反(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲醯基)-略咬-1-基]-乙基}- 環己基)-醯胺 465.1 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-娘唆· 4-基}-(2-氣-4-氟-苯基)- 甲嗣及四氣-呋喃-3-甲酸 465.3 65A21 環丙烷羧酸反(4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯曱醯基)-哌啶-1-基]•乙基}-壤己 基)-醯胺 434.9 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]_痕咬-4-基}-(2-氣-4-氟-苯基)-甲酮及環丙 烷羧酸 435.4 65A22 N-反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲醯 基)-略唆-1-基]-乙 基}-環己基)-丁醯 胺 437.0 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-略咬-4-基}-(2·氣-4-1 -苯基)-甲酮及丁酸 437.4 65A23 N-反（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯甲醯 基)-娘咬-1-基]乙 基}-壞己基)-2-¾ 丙基-乙醯胺 449.0 反{1-[2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-旅咬-4·基}-(2-氯-4-1 -苯基)-曱酮及2-環 丙基-乙酸 449.4 65A24 N-反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯曱醯 基)-°底咬-1-基]-乙 基}-環己基)-丙醯 胺 437.0 反{l-P-(4-胺 基-環己基)· 乙基]-旅咬-4-基}-(2-氯-4- iL -苯基)-甲酮及丙酸 437.4 118377.doc -127- 65A25 四氫-0比咕-4-甲酸 (4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯甲醯基)-哌 唆-1-基]-乙基}-環 己基)-醯胺 479.04 反{H2-(4-胺 基-環己基)-乙基]-哌啶-4-基}-(2-氯· 4-氟-苯基)-曱酮及四氫-0比喃-4-曱酸 479.3 65A26 5-甲烷磺醯基-噻 吩-2-曱酸（4-{2· [4-(2-氯-4-氟-苯 甲醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基)-醯胺 555.1 反{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-略咬-4-基} -(2-氣-4-氟-苯基)-甲酮及5-甲烷磺 龜基-嘆吩-2-甲 酸 555.3 65A27 N-反（4-{2_[4·(2-氣-4-氟-苯曱醯 基)-旅咬-1-基]-乙 基}-環己基)-3·曱 氧基-丙醯胺 453.0 反{1-[2-(4-胺基-環己基)-乙基]-娘 咬 -4- 基 }-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮及3-甲氧 基-丙酸 453.2 65A28 4-氯反(4-{2_ [4-(2-氣-4-氟-苯 曱醯基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基)-苯甲醯胺 505.1 反{1 -[2-(4-胺基-環己基)·乙基]-旅 咬 -4- 基 }-(2· 氯-4-氟·苯基)-曱酮及4-氯苯甲 酸 505.4 1329107 實例65A29 N-反（4-(2-[4-(2-氣-4-氟-苯甲醢基）_哌啶_;ι_基]•乙基卜環己 基）-乙醯胺 如實例36中所述自反{1·[2-(4-胺基-環己基）·乙基]•派 咬-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基）_曱酮及乙酿氯來製備。Mg (m/e): 409.4 (M+H+) 實例66 118377.doc -128- 1329107 4-乙氧基-Ν{4-[4-(4·氟-苯甲醯基）_哌啶基卜丁基}苯甲 醯胺
中間物AC {4·[4-(4-氟-苯甲醯基）_哌啶q•基卜丁基卜胺基甲酸第三丁 酯 將4-(4-氟本甲酿基）η辰咬鹽酸鹽（〇 5 g，2.0〗 mm〇i)懸浮 於乙腈（5 mL)中，添加4_(B〇c_胺基）丁基溴（〇 569 g，2 〇ι mmol)及硪化鈉（0.461 g，3.02 mmol)且在80°C下將該混合 物攪拌隔夜。添加水且以3〇 mL二氯甲烷萃取水相。將合 併之有機相以硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮且使用二氯曱烷 /甲醇（95/0.5)進行矽石管柱層析純化以產生呈棕色固體狀 之0.830 g，（2.1 mmol，1〇〇%產率）的標題化合物。ms (m/e): 379.2 (M+H+)。
中間物AD
【1-(4-胺基-丁基）_錢_4_基】_(4_氣_苯基）甲明；三氟乙酸 鹽 根據反_{1-[2·(4·胺基-環己基）·乙基]_派咬_4_基}_(4_敗 -笨基)-甲_ ’三敗乙酸鹽(中間_之合成所述之程序， 自Η-[4·(4|苯甲喊卜辰咬+朴丁基卜胺基甲酸第三 丁醋及三說乙酸合成標題化合物。Ms (m/e)m (M+H+)。 4-乙氧基·Ν-{4-[4-(4-氟-苯甲酿基）_银咬小基】丁基卜苯甲 醯胺 根據氣-Ν-反-(4-{2·[4_(4·氟·苯甲醯基）娘咬·i•基] 118377.doc •129- 1329107 -乙基}-環己基）-苯甲醯胺之合成（實例1)所述之程序，於 〇厘？中使用2-(111-苯幷三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲錁四氟硼酸 鹽及N·乙基二異丙基胺自反-[1-(4-胺基-丁基）-哌啶-4-基] -(4-氟-苯基）-甲酮；三氟乙酸鹽及4-乙氧基苯甲酸合成標 題化合物。MS (m/e): 427.3 (M+H+) » 遵循實例66之合成所述之程序，自[1-(4-胺基-丁基）_哌 啶-4-基]-(4-氟-苯基）-甲酮；三氟乙酸鹽及各別市售酸合 成其他醯胺衍生物。以由乙腈/水（0.05% Et3N)形成之梯度 溶離在逆相管柱材料上以製備HPLC進行純化。將產物溶 離份蒸發得到各別醯胺，其包含實例66及實例68 » 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值 (Μ+Η)+ 66 4-乙氧基 [4-(4-氟-苯甲醯 基)-哌啶-1-基]-丁基}-苯甲醯胺 426.5 [1-(4-胺基-丁 基)_略咬-4-基]_ (4-氟-苯基)-甲 酮；三氟乙酸鹽 及4-乙氧基苯甲 酸 427.3 67 N-{4-[4-(4-氟·苯 甲酿基)-派咬-1-基]-丁基}-3-(5-曱基41,2,4]噁二 唑-3·基)-苯甲醯 胺 464.5 [1-(4-胺基-丁 基)-β底咬-4-基]-(4-氟-苯基)-曱 酮；三氟乙酸鹽 及3-(5-甲基· [1，2,4]噁二唑-3· 基)-苯甲酸 465.1 68 四氫-呋喃_3_甲 酸{4-[4-(4-氟苯 甲酿基)-〇底咬-1-基l· 丁基}-醯胺 376.4 [1-(4-胺基-丁 基)-β底咬-4-基]-(4-氟-笨基)·曱 酮；三氟乙酸鹽 及四氫夫喃-3-曱酸 377.2 118377.doc -130- 1329107 實例69 1-(4-氣_苯基）_3十_【4(4·氟苯甲醢基）·娘咬小基】丁 基卜脲 標題化合物係根據實例38所述之程序於乙腈中自反 [(4胺基丁基）_n底咬_4基]_(4敦-苯基）甲_ ;三氟乙酸 鹽及異氰酸4-氣苯g旨合成。MS (m/e): 432 〇5 (m+)。 遵循實例59之合成所述之程序，使用各別市售異氰酸酯 合成其他脲。以由乙腈/水（〇〇5%扮小）形成之梯度溶離在 逆相管柱材料上以製備HPLC進行純化。將產物溶離份蒸 發產生各別脲。· 實例 編號 糸統名稱 MW 起始物質 MW實驗值 (M+H)+ 69 1-(4-氣-苯基)-3-{4-[4-(4-氟-苯甲 醯基)·哌啶-1-基]· 丁基}-脲 431.9 [1-(4-胺基-丁 基）-旅咬-4-基]-(4-氟-苯 基)-甲嗣，三 氟乙酸鹽及異 氰酸4-氯苯酯 432.5 70 M4-乙氧基-苯 基)-3-{4-[4-(4-氟-苯甲酿基)-略咬-1-基]丁基}-脲 491.5 [1-(4-胺基-丁 基）-痕咬-4-基]-(4-氟-笨 基)-曱酮；三 氟乙酸鹽及異 氰酸4-4-乙氧 基苯酯 492.4 實例71
喹啉_4_甲酸反_(4_{2_[4_(2_氯-苯甲醯基）_哌啶·l基卜乙 基卜環己基-酿胺 中間物E 118377.doc • 131- 1329107 反_(4-{2-[4-(2-氣-苯曱醯基）-哌啶-1-基]乙基}-環己基）-胺 基甲酸第三丁酯 根據反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-i_基]-乙基}_環 己基）-胺基甲酸第三丁酯之合成（中間物E，實例1)所述之 程序，自4-{2-『4-(2-_氯-芰甲醯基哌啶及反-『4-(2-側氳签 -乙基）-環己基]-胺基甲酸第三丁酯合成標題化合物。MS (m/e): 450.1 (M+H+)。
中間物F 反-{1-[2-(4-胺基-環己基）·乙基]-哌啶-4-基}-(2-氣-笨基） -甲酮；三氟乙酸鹽 根據{1-反-[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-β底咬-4-基}'-(4 -氟 -苯基）-甲酮，三氟乙酸鹽之合成（中間物F，實例1)所述之 程序，自反-(4-{2-[4-(2 -氯-苯曱酿基）-略咬-1-基]-乙基} -環己基）-胺基甲酸第三丁酯及三氟乙酸合成標題化合物。 MS (m/e): 349.5 (Μ+Η+)。 喧琳-4-甲酸反-(4-{2-[4-(2-氣-苯甲酿基）-旅咬-1-基卜乙 基}-環己基）醯胺 根據{4-氯-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱酿基）_〇底咬-1_基]_ 乙基}-環己基）-苯甲酿胺之合成（實例1)所述之程序，於 DMF中使用2-(1Η-苯幷三吐-1-基）-ΐ，ι，3,3-四甲錁四氟棚酸 鹽及N-乙基二異丙基胺自^_dLUL2-(4-胺某-環己臬V乙篡1_ 旅咬-4-基}-(2-氣-苯基甲嗣；三氣乙酸鹽及嗜啦_4-甲酸 合成標題化合物。MS (m/e): 504.4 (M+H+)。 其他醯胺衍生物係自反-{1-丨·2<4·胺某·瑷己某私匕畈 118377.doc • 132- 1329107 氯-苯基）-甲酮；！氟乙酸鹽及各別市售酸合 成。以由乙腈/水（〇·〇5% Ε^Ν)形成之梯度溶離在逆相管柱 材料上以製備HPLC進行純化。將產物溶離份蒸發得到各 別酿胺’其包含實例71至實例72。 實例 編號 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H)+ ~7Γ 喹淋-4-曱酸 反-(4-{2-[4-氣-苯甲醯 基）-略咬-1-基]-乙基環 己基)-醯胺 504.07 反-{1-[2-(4-胺基-環己 基)-乙基]-口底 啶-4·基}-(2-氯-苯基)-甲 酮；三氟乙 酸鹽及喹啉-4-曱酸 504.4 ~7Τ~ Ν_ 反(4-{2-[4· (2-氣-苯甲醯 基）-派咬-1-基]-乙基}•環 己基> 乙醯胺 390.9 反+42-(4-胺基-環己 基)-乙基]-娘 咬-4-基}-(2· 氯-苯基)-曱 酮；三氟乙 酸鹽及乙酸 391.3 &反（4-{2-[4-(2,4-二氣-苯甲醯基）-哌啶-1-基】-乙基}_環己 基）-4-嗎咻-4·基-苯曱醯胺 步驟1 1-[4_(2,4-二氣-苯曱醯基）_哌啶4-基】-乙酮 將1_乙醯基哌啶曱醯氣（8 g，42 mmol)溶解於二氣苯中 且逐份添加氯化铭（11.2 gr，894 mmol)。在反應完成後於 90°C下將該混合物回流4小時。向混合物中添加冰/水，以 118377.doc • 133 - 二氣甲烷將其萃取。以庚烷至EtOAc層析後，獲得呈黃色 油狀之產物（6.3 g，50%)。MS (m/e): 300.2 (M+H+) 步驟2 (2,4-二氣-笨基）·旅咬_4_基-甲酮 如實例65 A18中所述於6 N HC1上回流進行乙醯基保護基 之移除。MS (m/e): 258.0 (M+H+)
中間物E 反（4-{2-[4-(2,4-二氯-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基）-胺基甲酸第三丁酯 標題化合物係如實例1所述自（2,4-二氯-苯基）-哌啶 -4-基-甲酮及反·[4-(2-侧氧基-乙基）-環己基]•胺基甲酸第 三丁酯製備。（m/e): 483.4 (M+H+)
中間物F 反{1-[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-哌啶-4-基}-(2,4-二氣-苯 基）-甲網 標題化合物係如實例1所述自反（4-{2-[4-(2,4-二氯-苯甲 醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯及三 氟乙酸來製備。（m/e): 383.3 (M+H+)。 N-反（4-{2-【4-(2,4-二氯-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基）-4-嗎淋-4-基-苯曱醯胺 標題化合物係如實例1所述於DMF中使用2-(1Η-苯幷三 唑-1-基）-1,1,3,3-四曱錁四氟硼酸鹽及N-乙基二異丙基胺自 反{1-[2-(4-胺基·環己基）-乙基]-哌啶-4-基}-(2,4-二氯-笨 基）-甲酮及4-嗎啉基苯曱酸來製備。（m/e): 572.3 (M+H+) 118377.doc •134· 1329107 實例74 N-反（4-{2_[4_(2,4_二氣_苯甲酿基）_旅咬小基】_乙基}_環己 基）-乙醯胺 如實例36中所述自反{卜[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-哌啶 -4-基}·(2,4-二氯-苯基）·甲酮及乙醯氣來製備。MS (m/e): 425.3 (M+H+) 實例75 N-反（4-{2-[4-(2,5-二氣-苯甲醯基）-哌啶-1-基】-乙基}-環己 基）-乙醯胺 1·[4-(2,5-二氱-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙酮 標題化合物係根據實例65Α18中所述自2,5二氯-1-碘苯、 異丙基氣化鎂-氯化鋰（2 Μ，於THF中）及1_乙醯基-哌啶曱 醯氣製備。（m/e): 301.1 (Μ+Η+)。 (2,5-二氣-苯基）-哌啶-4-基-甲酮 如實例65A18中所述於6 N HC1上回流進行乙醢基保護基 之移除。MS (m/e): 258.1 (M+H+)
中間物E 反（4-{2-[4-(2,5-二氣-苯甲醯基）-哌啶-1-基】-乙基卜環己 基）-胺基甲酸第三丁酯 標題化合物係如實例1所述自（2，5 -二氯-苯基）-派啶 -4-基-甲酮及反-[4-(2-側氧基-乙基）-環己基]•胺基曱酸第 三丁酯製備。（m/e): 483.5 (M+H+)
中間物F 反{1-丨2-(4-胺基-環己基）_乙基】-哌啶-4-基}-(2,5-二氯-苯 H8377.doc -135- 基）-甲酮 標題化合物係如實例1所述自反（4-{2-[4-(2,5-二氯-苯甲 醯基）·略啶-1-基]-乙基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯及三 氟乙酸來製備。（m/e): 383.0 (M+H+)。 N-反（4-{2·丨4-(2,5-二氯-苯甲醯基）-哌啶-1-基】·乙基}-環己 基）-乙酿胺 如實例36中所述自反μ_[2-(4-胺基-環己基）-乙基]-哌啶 -4-基}-(2,4-二氣-苯基）_曱酮及乙醯氣來製備。148(111/6): 425.3 (Μ+Η+)。 實例76 Ν-反（4-{2-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲醯基）-哌啶-1-基】-乙基}-環 己基）-乙酿胺 如實例36所述自反{1-[2·(4·胺基-環己基）·乙基]-哌 咬-4-基}-(4-氟-2-曱基-苯基）-甲酮（以實例65Α18所述之反 1/ {1-[2-(4-胺基-環己基）_乙基]•哌啶_4_基}_(2_氯_4_氟-苯 基）-甲酮及乙醯氣製備）來製備。MS (m/e): 389.1 (M+H+) 〇 用於還原性胺化之通用程序A. 1 在室溫下將胺鹽酸鹽（1.0當量）及醛（1.丨當量）於^-二氣 乙烷（約0.2 M)中之混合物攪拌隔夜。添加Na(Ac〇)3BH(1.5 當罝）且由TLC及MS監測反應。完成後添加NHC〇3飽和水 溶液且以CHzCl2萃取產物。乾燥（Na2S0^MgS04)後將溶 劑蒸發且由急驟層析純化產物。 用於還原性胺化之通用程序A.2 H8377.doc •136- 1329107 在室溫下將胺鹽酸鹽（1.0當量）、醛（1.1當量）及AcOH(2.0 當量）於1，2-二氣乙烷（約0.2 Μ)中之混合物攪拌隔夜。添加 Na(AcO)3BH(1.5當量）且由TLC及MS監測反應。完成後添 加NHCO3飽和水溶液且以CH2C12萃取產物。乾燥（Na2S04 或MgS04)後將溶劑蒸發且由急驟層析純化產物。 用於Boc裂解之通用程序B.1 將以Boc保護之胺（1.0當量）、MeOH(10當量）及4.6 Μ HC1於EtOAc(15當量）中之混合物攪拌直至由TLC及MS不 可偵測到起始物質。將固體產物藉由過濾收集且在HV下 乾燥。 用於Boc裂解之通用程序B.2 向以Boc保護之胺（1,0當量）於CHzCl2(約0.2 M)中之溶液 中添加HC1於EhCKCHzCl2之體積之1/2)中之飽和溶液。將 該混合物攪拌直至由TLC及MS不可偵測到起始物質。藉由 添加Ε^Ο使產物沉殿、藉由過濾收集、以更多Et2〇洗務且 在HV下乾燥。
用於醯胺形成之通用程序C 在A下向酸（1.1當量）於DMF(約0.1 M)中之攪拌溶液中 添加TBTU(1.1當量）及Et3N(3.1當量）。在室溫下攪拌1小時 後，添加胺鹽酸鹽（1.0當量）。繼續攪拌且由TLC及MS監測 反應。完成後添加NHCO3飽和水溶液且以3份EtOAc萃取 產物。乾燥（NaaSO4或MgS〇4)後將溶劑蒸發且由急驟層析 純化粗產物。
通用程序D 118377.doc -137- 1329107 在78 C下於惰性氣氛下將n-BuLi(l.l當量）於己烧中之 1.6 Μ溶液逐滴添加至噻吩（1」當量）於thf(〇丨中之溶 液中。在-78r下攪拌2小時後添加溶解於少量THF中之 4-甲酿基“辰咬」·甲酸第三丁醋（1 〇當量）。在_7代下繼續 授拌2.5小時’隨後使反應混合物溫至室溫、傾人Et〇A。中 且以祕⑺3飽和水溶液洗膝。卩更多EtOAe萃取水層。將 合併之有機層乾燥（NajO4或MgS〇4)，將溶劑蒸發且藉由 急驟層析純化產物β 用於醇之Μη 〇2氧化為明之通用程序El 將Mn〇2(20當量）添加至醇（1.〇當量）於CH2Cl2(〇」m)中 之溶液中。在3(TC下將所得混合物攪拌隔夜。經 濾且蒸發溶劑得到粗產物，藉由急驟層析將其純化。 用於醇之TPAP氧化為鲖之通用程序E 2
將醇（1.0當量）溶解於CH2C12(0.25 M)*，添加粉末狀4 A 分子篩（500 mg/mmol)&NMO，接著添加高釕酸四丙基銨 (0.05备里）。將反應混合物在室溫下授拌且由監測。
凡成後，將該混合物以CHKh稀釋，隨後以i M NajOvK /谷液、鹽水及最後1 M C11SO4水溶液洗滌。乾燥（Na2S〇4或
MgS〇4)且蒸發溶劑得到粗產物，藉由急驟層析將其純 化。 實例77 1^-{反-4-[2-(4-苯甲醯基-哌啶_1_基卜乙基】·環己基卜乙醢胺 步驟1 反-4-[2·(4-苯甲醯基-哌啶-^基）—乙基】_環己基}胺基甲酸 118377.doc -138· 1329107 第三丁酯 由程序A.2自4-苯甲醯基哌啶鹽酸鹽（200 mg)及[反-4-(2-側 氧基·乙基）·環己基]_胺基曱酸第三丁酯（中間物C ’ 235 mg)。產量：181 mg(49%)。灰白色固體。MS415.3 ([M+H]+)。 步驟2 {1-丨2-(反-4-胺基-環己基）-乙基]-哌啶-4-基}-苯基·甲酮二 鹽酸鹽 由程序B.1自{反-4-[2-(4-苯曱醯基-哌啶-1-基）-乙基]-環 己基}-胺基曱酸第三丁酯（172 mg)。產量：148 mg(92%)。 白色固體。MS 315.1 ([M+H]+)。 步驟3 ]^-{反-4-[2-(4-苯甲醯基-哌啶-1-基）-乙基】-環己基}-乙醯胺 由程序C自{1-[2-(反-4-胺基-環己基）-乙基]-哌啶_4-基} -苯基-曱_二鹽酸鹽（138 mg)及乙酸（23 mg)。產量：85 mg(66%)。白色固體。357.3 ([M+H]+)。 實例78 N-(反-4-{2·[4-(4-氣-苯甲醯基）-哌啶-1-基】-乙基環己基）-4-嗎啉-4-基-苯曱醯胺 步驟1 (反-4-{2-[4-(4-氯-苯甲酿基）-旅咬-1-基]-6基}_環己基）_胺 基甲酸第三丁酯 由程序Α.1自（4-氯苯基）(4-裱啶基）甲酮鹽酸鹽（100 mg) 及[反-4-(2-側氧基-乙基）_環己基]-胺基甲酸第三丁醋（中間 118377.doc •139· 1329107 物C，102 mg)。產量：128 mg(74%)。淺黃色固體° MS 449.3 ([M+H]+) 0 步驟2 {l-[2-(反-4-胺基-環己基）_匕基】_哌啶_4_基卜(4_氣-苯基）_ 甲酮二鹽酸鹽 由程序B.2自（4-{2-[4-(4-氯-苯甲醯基）-派啶-1-基]-乙 基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯。產量：100 mg(84%)。白 色固體。MS (m/z入.349.3 ([M+H] + )。 籲步驟3 N-(反-A-(2_[4-(4·氣-苯甲醯基）-哌啶-1-基】-乙基}-環己基）_ 4-嗎啉-4-基-苯曱醯胺 自{1-[2-(反-4 -胺基-環己基）-乙基]-娘咬-4-基}_(4-氣_苯 基）-甲酮二鹽酸鹽（100 mg)及4-嗎啉-4-基·苯曱酸。產量： 56 mg(40%)。MS (^/4: 538.5([M+H]+)。 實例79及80 實例79及80係類似於實例78製備： 實例 編號 系統名稱 "" ~MW~~ ^起始物質 ' 驗值 ^79" 四鼠-0比味-4-甲 酸(反-4-{2-[4-(4- 氯-苯曱醯基)-派 咬-1-基]-乙基}·_ 環己基)-醯胺 461.05 ~T{1-|>(反-4¾ 基-環己基)·乙 基]-β底啶-4-基 (4-氣-苯基)-甲酮 二鹽酸鹽及四氫- 吡喃-4-曱酸 ------ 46L5 -—. ll8377.doc -140- 1329107 80 (尺习-色滿-3-曱 509.09 自{1-[2-(反-4-胺 509.3 酸(反-4-{2-[4-(4- 基-環己基）-乙 氣-苯曱醯基)-哌 基]-痕咬-4-基}- 咬-1·基]•乙基}- (4-氯-苯基)-甲酮 環己基)-醯胺 二鹽酸鹽及(尺5> 3-色滿羧酸
中間物AG N-【反-4-(2-側氧基-乙基）-環己基】-乙醢胺 AE (反-4-乙醯基胺基-環己基）-乙酸乙酯
_ 將（反-4-胺基-環己基）-乙酸乙醋鹽酸鹽（1〇.〇 g，45 mmol，中間物B)溶解於CH2C12(150 ml)中且添加Et3N及 AcC 1(3.89 g，50 mmol)。將反應混合物在室溫下授拌3小 時，隨後以ΗζΟ及鹽水將其洗滌。在乾燥（Na2S04)後將溶 劑蒸發以產生8.42 g(82%，37 mmol)白色固體。MS 228.3 ([M+H]+)。 AF N-[反-4-(2-羥基-乙基）-環己基]-乙醯胺 將 LiAlH4(2.10 g，55 mmol)及 THF(150 ml)置於一乾燥 • 氣球中。將此混合物冷卻至〇°C後，逐滴添加（反_4_乙酿基 胺基-環己基）-乙酸乙酯（8.42 g，37 mmol)於少量THF中之 溶液。將反應攪拌1小時，隨後以H20(5.6 ml)、1 N NaOH(3 χ 5.6 ml)及更多Η2〇(5·6 ml)小心中和。將所得混 合物攪拌隔夜，隨後濾出固體。蒸發溶劑且於高真空下乾 燥得到 5.25 g(76°/〇，28 mmol)淺棕色固體。MS M/y . 186.4 ([M+H+)。 AG N-丨反-4-(2-側氧基-乙基）-環己基卜乙醢胺 118377.doc •14卜 1329107 在-78°C 下將於 CH2C12(20 ml)中之 DMSO(3.68 g，47 mmol)添加至草醯氯（2.9 g，23 mmol)於 CH2C12(100 ml)中 之攪拌溶液中。在-78°C下攪拌1小時後，添加N-[反-4-(2-羥 基-乙基）-環己基]-乙醯胺（2.18 g，12 mmol)於CH2C12(80 ml) 中之溶液，接著在2小時後添加Et3N(7.14 g，71 mmol)。 使該混合物達到室溫且隨後以H20稀釋且以CH2C12萃取。 將合併之有機層乾燥（Na2S04)且將溶劑蒸發以得到粗產 物。層析（CH^Ch/MeOH 95:5)產生 1 _75 g(81 %，9.5 mmol) 淺棕色固體。MS (m/z): 184.3 ([M+H]+)。 實例81 N-(反-4-{2-[4-(噻吩-2-羰基）-裱啶-1-基]-乙基卜環己基）-乙 醢胺 步驟1 4-(羥基-噻吩-2-基-甲基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯 由程序D自噻吩（130 mg)及4-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁
酯（300 mg)。產量：167 mg(40%)。黃色油。MS 298.1 ([M+H]+)。 步驟2 4-(噻吩羰基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯
由程序Ε.1自4-(羥基-噻吩-2-基-曱基）-哌啶-1-甲酸第三 丁酯（127 mg)。產量：117 mg(93%)。黃色油。MS 296.2 ([M+H]+)。 步驟3 哌啶-4-基-噻吩-2-基-甲輞鹽酸鹽 118377.doc -142- 1329107 由程序B.2自4-(噻吩-2-羰基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯 (115 mg)。產量：74 mg(82%)。黃色固體。MS (m/z人. 196.0 ([M+H]+) 〇 步驟4 N-(反-4-{2-[4-(噻吩-2-羰基 >-哌啶-1-基】-乙基}-環己基）-乙 醯胺 自哌啶-4-基-噻吩-2-基-甲酮鹽酸鹽（74 mg)及N-[反-4-(2-側氧基-乙基）·環己基]·乙醯胺（64 mg，中間物AG)。產 量：75 mg(65°/〇)。淺黃色固體。MS (m/z): 363.4 ([M+H].)。 實例82 (R，S)-色滿-3-甲酸（反-4-{2-[4-(3-氣-噻吩-2·羰基）-哌啶-1· 基]-乙基}-環己基）-酿胺 步驟1 4-[(3-氣-噻吩-2-基）-羥基-甲基】-哌啶-1-甲酸第三丁酯 由程序D自3_氣噻吩（612 mg)及4-曱醯基-哌啶-1-曱酸第 三丁酯（1.00 g)。產量：420 mg(27%)。黃色固體。MS (Wz): 332.2 ([M+H]+) 〇 步驟2 4-(3-氣-噻吩-2-羰基）-哌啶-1-甲睃第三丁酯 由程序E.2自4·[(3-氯-噻吩-2-基）-羥基-甲基]-派啶-1-甲 酸第三丁酯（420 mg)。產量：255 mg(61%) »淺黃色油。 MS (Wz)·，330_2 ([M+H]+)。 步驟3 118377.doc -143- (3-氮-噻吩-2-基）·哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽 由程序Β·2自4-(3-氣-噻吩-2-羰基）-哌啶_丨-甲酸第三丁酯 (255 mg)。產量：178 mg(86%)。白色固體。MS ~~.· 230.4 ([M+H]+)。 步驟4 (反-4-{2-[4-(3-氣-噻吩-2-羰基）-哌啶-1-基l·乙基）-環己基）_ 胺基甲酸第三丁酯 由程序A.1自（3-氯-噻吩-2-基）-哌啶-4-基-曱酮鹽酸鹽 (100 mg)及[反-4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-胺基曱酸第三 丁酯（中間物C，91 mg)。產量：85 mg(50%)。白色泡沫。 MS (Wz，· 455.3 ([M+H] + )。 步驟5 {1-[2·(反-4-胺基-環己基）-乙基】-哌啶-4-基}-(3-氣-噻吩 -2-基）-甲酮二鹽睃鹽 由程序Β.2自（反-4-{2-[4-(3-氣-噻吩-2-羰基）-裱啶-1-基] -乙基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯（85 mg)。產量：60 mg (75%)。白色固體。MS (m/z).· 355_3 ([M+H]+)。 步称6 (R，S)-色滿-3-甲酸（反-4-{2-【4·(3-氯-噻吩-2-羰基）-哌啶-1-基】-乙基}-環己基）-醢胺 由程序C自{1-[2-(反-4-胺基-環己基）·乙基]-哌啶-4-基} -(3-氯-噻吩-2-基）·甲酮二鹽酸鹽（30 mg)及（R，S)-色滿羧 酸。產量：1 mg(2_7%)。白色固體。MS 515.3 ([Μ+Η]+)。 118377.doc -144- 1329107 實例83 N-(反-4-{2-[4-(3 -氣-售吩-2-叛基）-旅咬_1-基】-乙基}-環己 基）-乙醯胺 由程序A.1自（3-氣塞吩-2-基)-派咬-4-基-曱酮鹽酸鹽（78 mg) 及N-[反-4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-乙醯胺（54 mg，中間 物 AG)。產量：52 mg(45〇/〇)。白色固體。MS ("w/z人.397_1 ([M+H]+)。 實例84 N-(反-4-{2-[4·(5·氯-噻吩-2-羰基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-乙酿胺 步驟1 4-[(5-氣-噻吩-2-基）-羥基-甲基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯 由程序D自2-氣噻吩（183 mg)及4-甲醯基-哌啶-1-曱酸第 三丁醋（300 mg)。產量：180 mg(38%)。棕色油。MS (w/z): 332.1 ([M+H] + )。 步驟2 4-(5-氣-噻吩-2-羰基）-哌啶-1·甲酸第三丁酯 由程序E.1自4-[(5-氣-噻吩-2-基）-羥基-甲基]-哌啶-1-甲 酸第三丁酯（20 mg)。產量：18 mg(90%)。黃色油》MS fW4·. 330·2 ([M+H]+)。 步驟3 (5-氯-噻吩-2-基）-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽 由程序B.2自4-(5-氣-噻吩-2-羰基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯 (12 mg)。產量：10 mg(i〇〇%)。白色固體。MS fm/z人. 118377.doc -145- 230.3 ([M+H]+)。 步驟4 N-(反-4-{2_【4_(5-氣-嘆吩-2-幾基）_哌啶-1-基1-乙基卜環己 基）-乙醯胺 由程序A.1自（5-氯-噻吩-2-基)-哌啶-4-基-曱_鹽酸鹽（10 mg) 及Ν·[反-4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-乙醯胺（7 mg，中間物 AG)。產量：9 mg(59%)。白色固體。MS (m/z): 397.4 ([M+H]+)。 實例85 苯幷[1，3】二哼唑-5-甲酸（反-4-{2-[4·(5-氱-噻吩-2·羰基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺 步驟1 (反-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰基）·哌啶-1-基】-乙基}_環己基） -胺基甲酸第三丁酯 由程序Α.2自（5-氯-噻吩-2-基）-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽 (5 85 mg)及[反·4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-胺基曱酸第三 丁酯（中間物C，530 mg)。產量：513 mg(51%)…淺黃色固 體。MS〈w/y·· 455.2 ([M+H]+)。 步驟2 {1-[2-(反-4 -胺基-環己基）-乙基】-旅咬-4-基}-(5 -氯-嘆吩 -2-基）-甲酮二鹽酸鹽 由程序B.1自（反-4-{2-[4-(5 -氯-嚷吩-2 -幾基）·派变-1-基] -乙基}-環己基）·胺基甲酸第三丁酯（1.14 g)。產量：970 mg(91%)。淺灰色固體。MS 355.1 ([M+H] + )。 118377.doc -146- 1329107 步驟3 苯幷[1，3]二呤唑_5·甲酸（反_4_{2_[4_(5·氯·噻吩_2·羰基）_哌 咬-1-基】-乙基}-環己基）_酿胺 由程序C自{1-[2-(反-4-胺基-環己基）-乙基]-哌啶-4-基} -(5-氯-噻吩-2-基）-甲酮二鹽酸鹽（1〇0 mg)及苯幷[1，3]二号
唑-5-甲酸（45 mg)。產量：62 mg(52%)。灰白色固體。MS (Wz，.. 503_2 ([M+H] + )。 實例86 N-(反-4-{2-[4-(5-氟-噻吩-2-羰基）-哌啶-1-基卜乙基卜環己 基）-乙醯胺 步驟1 4-[(5-氟·噻吩-2-基）_羥基-甲基】-哌啶-1-甲酸第三丁酯 在Ar下將n-BuLi於己烷中之1.6 Μ溶液（3.71 ml，5.9 mmol)添加至噻吩（500 mg，5·9 mmol)於THF( 15 ml)中之冷 卻（-78°C)溶液中。在-78°C下攪拌30分鐘後，添加N-氣二 苯磺醯亞胺（1.87 g，5.9 mmol)於THF( 10 ml)中之溶液。 在-78°C下繼續攪拌10分鐘，隨後歷經15分鐘之時期將溫 度緩慢升兩至〇c。形成固體沉殿物。將該混合物冷卻至 _78°〇，添加於己燒中之1.6 1^11-：8111^溶液（3.711111，0.59 1111；)， 隨後將其攪拌10分鐘，接著添加於THF(5 ml)中之4-甲酿 基-旅咬-1-甲酸第三丁醋（836 mg，3.9 mmol)。在-78 °C下 攪拌30分鐘後，將該溶液緩慢溫至室溫《添加NH4C1飽和 水溶液（5 ml)，將該混合物以EtOAc( 100 ml)稀釋且以 NH4C1飽和水溶液（1〇〇 ml)、NaHC03飽和水溶液（2 X 1〇〇 118377.doc -147- 1329107 及鹽水（100 ml)洗滌。乾燥（Na2S04)且蒸發溶劑後，藉由 層析（經胺基改質之矽膠，庚烷至EtOAc)純化粗產物以得 到 971 mg(79%)之棕色油。MS (m/z)·. 316.1 ([M+H]+)。 步驟2 4-(5-氟-噻吩-2-羰基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯 由程序E.2自4-[(5-氟-噻吩-2-基）-羥基-甲基]•哌啶-1-甲 酸第三丁酯（968 mg)。將MeCN(0.6 ml)添加至反應混合物 中。產量：577 mg(60%)。淺標色膠狀物。MS 336.4 ([M+Na]+)。 步驟3 (5-氟-噻吩-2-基）-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽 由程序B.1自4-(5-氟-噻吩-2-羰基）-哌啶-1-曱酸第三丁酯 (51 mg)。產量：20 mg(49%)。灰白色固體。MS (m/z)·· 214.1 ([M+H]+)。 步称4 N-(反-4-{2-[4-(5-氟-噻吩-2-羰基）-哌啶-1-基】-乙基}-環己 基）-乙醯胺 由程序A.2自（5-氟-噻吩-2·基)-哌啶-4-基-甲酮鹽酸鹽（17 mg) 及N-[反-4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-乙醯胺（20 mg，中間 物AG)。產量：19 mg(73%)。白色固體。MS 381.3 ([M+H]+)。
實例A 可以習知方式製造含有以下成份之膜包衣錠劑： 118377.doc •148- 1329107 成份 每錠劑 内核： 式(I)之化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 水合乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚乙烯吡咯酮K30 12.5 mg 15.0 mg 乙醇酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (内核重量） 120.0 mg 350.0 mg 薄膜衣： 羥基丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg
將活性成份篩濾且與微晶纖維素混合，且以聚乙烯吡咯 啶酮於水中之溶液將該混合物粒化。將粒狀物與乙醇酸澱 粉鈉及硬脂酸鎂混合且壓製以產生分別為120 mg或350 mg 之内核。以上文提及薄膜衣之水溶液/懸浮液塗覆該等内 核。
實例B 可以習知方式製造含有以下成份之膠囊： 成份 每膠囊 式（I)之化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石 5.0 mg 將該等組份篩濾且混合且填充於2號膠囊中。
實例C 118377.doc -149- 1329107
注射溶液可具有以下組成： 式（I)之化合物 3.0 mg 明膠 150.0 mg 酚 4.7 mg 破酸納 以獲得最終為7之pH值 用於注射溶液之水 補足至1.0 ml 實例D 可以習知方式製造含有以下成份之軟明膠膠囊： 膠囊内含物 式⑴之化合物 5.0 mg 黃色蠟 8.0 mg 氫化大豆油 8.0 mg 部分氫化植物油 34.0 mg 大豆油 110.0 mg 膠囊内含物之重量 明膠膠囊 165.0 mg 明膠 75.0 mg 甘油85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg(乾物質） 一氧化欽 0.4 mg 氧化鐵黃色 1.1 mg 將活性成份溶解於其他成份之熱熔體中且將該混合物填 充入適當尺寸之軟明膠膠囊中 。根據常用程序處理該等經 填充之軟明膠膠囊 118377.doc -150· 1329107
實例E 可以習知方式製造含有以下成份之藥囊
調味添加劑 將活性成份與乳糖、微晶 合’且以聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物粒化 與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填充入藥囊中 式（I)之化合物 乳糖、精細粉末 微晶纖維素（AVICEL PH 102) 羧曱基纖維素鈉 聚乙烯吡咯啶酮K30 硬脂酸鎂 50.0 mg 1015.0 mg 1400.0 mg 14.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 1.0 mg 纖維素及羧甲基纖維素鈉混 。將粒狀物
118377.doc 151 -

Claims (1)

1329107 . 第096105346號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年3月） 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴之化合物：
^為視情況經一至五個取代基取代之芳基或5員至6員 雜芳基，其中該等取代基係選自由氰基、_基、烷 基、烷基、Ci_6烷基磺醯基或Ci·6烷氧基組成之 群； η為 1、2、3或 4 ; Ρ為 1、2、3或 4 ; q為1 ; r為〇、1 ' 2或 3 ; R為每芳基取代之C2·6烯基或c2_6炔基， 或為視情況經一至五個取代基取代之Ci 6烷基，其 中該等取代基係選自由以下各基團組成之群： 鹵基， 羥基， Cl-6烷基， ci-6 燒基， 40(0)-(:,.6 烷基， C3-1Q環烷基， 118377-990312.doc 1329107 視情況經一個、兩個或三個齒基取代或經芳基取 代之cU6烷氧基， 視情況經鹵基或(^.6烷氧基取代之芳基， 視情況經Cw烷基取代之5員至10員雜芳基，及 笨氧基， 或為C!.6烷氧基， 或為視情況經一或多個Ra取代之C3_1G環烷基， 或為視情況經一或多個Ra取代之4員至1 〇員雜環炫 基， （凡 或為視情況經一或多個Ra取代之芳基， 或為視情況經一或多個Ra取代之5員至1〇員雜芳基， 或為-NRbRc，其中R'^H或C〗.6烷基且其中 C1 ·6燒基或視情況經一或多個Ra取代之芳基， 其中Ra係選自： 自基， 氰基， 側氧基， 經基， 鹵基苯續S篮基， 視情況經一個、兩個或三個取代基取代之Ci 6院 基’其中該等取代基係選自由以下各基團組成之 群： 5員至10員雜環炫基，及 視情況經鹵基或匚〗·6烷氧基取代之芳基， 118377-990312.doc .〇 1329107 Ci-6齒烧基， Cb6鹵烷氧基， 視情況經芳基或經視情況經Cl_6烷基取代之5員至 10員雜芳基取代的Cl_6烷氧基， 芳氧基， -ΝΗΚΟΧμ烷基， -CHCCO-Cw 烷基， C〗-6烷基磺醯基， 芳基， 視情況經羥基、C〗-6烷基或側氧基取代之4員至i 〇 員雜環烷基， 視情況經心·6烷基或側氧基取代之5員至1〇員雜芳 基，及 一*(Ci-6)烧基胺基； R2為Η、OH、（^_6烷基或鹵基； 其中雜芳基及雜環烧基各自含有一個、兩個或二個選 自N、Ο或S之環雜原子； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項1之式（I)之化合物，其中： A為視情況經鹵基、Cl·6烷基或Ci^烷氧基取代之— 或5員至6員雜芳基； 方& η為2、3或4 ; ρ為1、2或3 ; q為1 ; 118377-9903I2.doc 1329107 r為0或i ; R1為視情況經一或多個齒基、Cl_6烷氧基或視情況經 鹵基取代之芳基取代之Cw烷基， 二 或為視情況經一或多個Ra取代之C3 1〇環烧基， 或為視情況經一或多個Ra取代之5員至i 〇員雜環产 基， & 或為視情況經一或多個Ra取代之芳基， 或為視情況經一或多個Ra取代之5員至1〇員雜芳其， 或為NRR ’其中r為η或Cb6炫基且其中RC為視情 況經—或多個Ra取代之芳基， 其中Ra係選自： 鹵基， 氰基， 側氧基， _基本續酸基， 視情況經被鹵基取代之芳基取代的Cl 6烧基， Cl-6鹵院基， CK6鹵烷氧基， 視情況經亦視情況經Cl·6烷基取代之5員至6員 雜芳基取代的CN6烷氧基， -N^CCO-Cm 烷基， 5員至6員雜環烷基，及 視情況經c〗_6烧基或側氧基取代之5員至6員雜 芳基； 118377-990312.doc •4- D 1329107 R為Η ' OH或鹵基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 如明求項1之化合物，其具有式（la):
、A、R1及R2係如請求項j或2中所定義。 女°月求項3之式（la)之化合物，其中： ^為視情況經一至五個取代基取代之芳基或5員至6員 雜方基’其中該等取代基係選自由_基或c"烧氧基組 成之群； R為經芳基取代之c2_6炔基， 或為視情況經一至五個取代基取代之c〗_6烷基，其 中該等取代基係選自由以下各基團組成之群： 鹵基， 羥基， ^0(0)-(^.6 烷基， C3-1G環烷基， 視情況經芳基取代之cN6烷氧基， 视情況經i基或Cu烷氧基取代之芳基， 視情況經Ci_6烷基取代之5員至10員雜芳基，及 笨氧基， 或為cN6烷氧基， 或為視情況經一或多個Ra取代之C3-1G環统基，且Ra 118377-990312.doc 係選白i 、 個、兩個、三個Ci·6烧基、經基、c】.6烧氧 基 '側氧基、cK6_烷基及齒基組成之群， 基 C, 由 或為視情況經一或多個Ra取代之4員至1〇員雜環烷 且R係選自由一個、兩個、三個苯基、笨氧基及 •6烧基組成之群， 或為視情況經一或多個Ra取代之芳基，且Ra係選自 以下各基團組成之群： 鼠基， 視情況經5員至6員雜環烷基取代之Cl_6烷基， 鹵基， Cl-6 _烧基， Cl-6鹵燒氧基， 視情況經亦視情況經C,_6烷基取代之5員至6員雜 芳基取代的CN6烷氧基， 視情況經C | _6烧基取代之5員至1 〇員雜芳基， 視情況經羥基、側氧基或Cw烷基取代之4 g 1貝至1 0 員雜環烷基， -NI^CCO-C,—6 烷基， 鹵基苯磺醯基， 苯基，及 二（C丨.6)烷基胺基； 或為視情況經一或多個Ra取代之5員至10員雜芳A 且Ra係選自由以下各基團組成之群： 鹵基， 118377-990312.doc 1329107 視情況經被鹵基取代之芳基取代的cN6烷基， C 1 _6烧氧基’ 側氧基， c 1 _6 ώ烧氧基5 Ci-6烧基續酿基， 視情況經C1 ·6炫基取代之5員至6員雜環燒基，及 芳基， 或為-NRbRc ’其中Rb為11或(：]·6烷基，且其中Rc為 H、Cm烷基或視情況經一或多個Ra取代之芳基，且Ra 係選自由鹵基、C!·6烧基及烧氧基組成之群； R2為Η、oh、Cw烷基或鹵基； 以及其醫藥學上可接受之鹽。 5. 如請求項4之式（la)之化合物’其中Ri為視情況經—或多 個Ra取代之5員至10員雜芳基。 6. 如請求項5之式（la)之化合物，其中其係選自由以下各物 組成之群： 2-甲基-2H-吲哚-3-甲酸反-(4-{2-[4-(4-氟-笨曱醯基） -哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 6-氣-2-曱基-喹啉-3-曱酸反·（4_{2·[4·(4_氟·苯曱醯 基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基醯胺； 5-氯-1-(3,4-二氣-苄基）-6-側氧基-l，6-二氫_吨咬·3_甲 酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）·哌啶_1_基]_乙基卜澤己 基）-S1胺； Ν-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]_乙基卜環己 118377-990312.doc 1329107 基）-6 -曱基-於驗酿胺， [1，8]莕啶-4-甲酸反-(4·{2-[4_(4-氟-苯曱醯基）-哌啶 -1 -基]-乙基}-极己基）-胺， 5-氟-1Η-吲哚-2-曱酸（反-4-{2_[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 咬-l-基]-乙基}-极己基）_S區胺， 5-三氟曱氧基-1H-吲哚-2-甲酸（反-4-{2-[4-(4-氟·苯曱 醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-旅咬-1 -基]-乙基} - ί哀己基）-酿胺， 噻吩-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 3Η-咪唑幷[4,5-b]吡啶-6-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-〇底°定-1 -基]-乙基}-壤己基）-酿胺， 5- 曱烷磺醯基-噻吩-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 6- 氟-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-壞己基）-於驗酿胺， N-反（4-{2-[4-(4 -氣-本甲酿基）-略°定-1 -基]-乙基}-壞己 基）-6-嗎啉-4-基-菸鹼醯胺； 3 -甲基-色滿-3 -曱酸（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶 -1 -基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 咬-1-基]乙基}-壤己基）-酿胺， 6-嗎啉-4-基-嗒畊-3 -曱酸反（4-{2-[4·(4-氟-苯曱醯 118377-990312.doc vS) 1329107 基）-略σ定-1 -基]-乙基}-壤己基）-酸胺， 5-嗎啉-4-基-。比嗪-2-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-派σ定-1 -基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 苯幷[1，3]二嘮唑-5-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 咬-1 -基]-乙基}-壤己基）-酸胺， 3-甲基-異噁唑-5-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 反Ν-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-2-曱氧基-異菸鹼醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-6-嗎啉-4-基-菸鹼醯胺； 2,3-二氫-苯幷[1，4]二崎畊-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯 曱驢基）-娘。定-1 -基]-乙基}-壤己基）-酸胺， 5-(4-曱基-哌嗪-1 -基）-。比啶-2-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯 曱酸基）-略咬-1 -基]-乙基}-极己基）-酿胺， 5-嗎啉-4-基-吡啶-2-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-旅。定-1-基]-乙基}-极己基）-S盘胺， 5-苯基比啶-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}· - ί哀己基）-酿·胺， 喹啉-4-曱酸反-(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯甲醯基）-哌啶 -1-基]-乙基環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸反-{4-[2-(4-苯甲醯基-4-羥基-哌啶-1-基） 118377-990312.doc 1329107 -乙基]-環己基}-醯胺； 喹啉-4-曱酸反-{4-[2-(4-苯曱醯基-4-氟-哌啶-1-基）-乙 基]-環己基}-醯胺； 喹啉-4-曱酸反-(4-{2-[4-(3,4-二氣-苯甲醯基）-哌啶 -1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 2.3- 二氫-吲哚-1-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 6-三氟曱基-2,3-二氫-吲哚-1-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯 曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 1.3- 二氫-異吲哚-2-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 3.4- 二氫-1H-異喹啉-2-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-4-羥基-哌 啶-1-基]-乙基卜環己基）-醯胺； 5-曱烷磺醯基-噻吩-2-甲酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯 基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 色滿-3-甲酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-醯胺； (R) -色滿-3 -甲酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； (S) -色滿-3 -曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌 。定-1-基]-乙基}-壤己基）-3區胺， >^-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 118377-990312.doc -10- 1329107 基}-環己基）-6 -嗎淋-4-基-私驗酿胺； 2,3-二氫-吲哚-1-甲酸（4-{2-[4-(2,4_二氟-苯甲醯基）_哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 喹啉_4_曱酸反（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 5-曱烷磺醯基-噻吩-2-曱酸（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲醯 基）-旅咬-1-基]-乙基}-ί哀己基）-酿胺； 色滿-3-曱酸（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-醯胺； 5-曱烷磺醯基-噻吩-2-甲酸（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲醯 基）-哌啶·1·基]-乙基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-曱酸（4-{ 2-[4-(2-氯-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 色滿-3-曱酸（反-4-{2-[4-(4-氣-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基卜環己基）-醯胺； 色滿-3 -曱酸（反-4-{2-[4-(3 -氯-噻吩-2-羰基）-哌啶 -1-基]-乙基}-環己基）-醯胺；及 笨幷[1，3]二崎唑-5-甲酸（反-4-{2-[4-(5-氯-噻吩-2-羰 基）-哌啶基;]_乙基卜環己基）_醯胺。 7. 如請求項4之式（Ia)之化合物，其中R1為_NRbRc，其中Rb 為Η或C,_6烷基且其中1^為Η、C〗-6烷基或視情況經一或 多個Ra取代之芳基。 8. 如請求項7之式（Ia)之化合物，其中其係選自由以下各物 組成之群： 118377-990312.doc 1329107 反l-(2,4-二氯-苯基）-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-脲； 反1-(4-氯-苯基）-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶 -1 -基]-乙基}-极己基）-脈， 反1-(4-乙氧基-苯基）-3-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯曱醯 基）-旅咬-1-基]-乙基}-琢己基）-脈， 反1-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-3-對曱苯基-脲； 反1-(4-氯-苯基）-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶 -1-基]-乙基}-環己基）-1-曱基-脲； 反_3-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-1，1-二曱基-脲； 反1-(4-氯-苯基）-3-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 17定-1 -基]-乙基} - ί哀己基）-腺， 反1-(4-氯-苯基）-3-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-脲；及 反1-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-3-(4-乙氧基-苯基）-脲。 9. 如請求項4之式（la)之化合物，其中R1為視情況經一或多 個1^取代之芳基。 10. 如請求項9之式（la)之化合物，其中其係選自由以下各物 組成之群： 4-氣-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基卜環己基）-苯曱醯胺； 118377-990312.doc -12- ③ 1329107 4-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基甲氧基）-^[-反-(4-{2-[4-(4-氟 -苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺； N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-嗎啉-4-基-苯曱醯胺； N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-3-(5-曱基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯甲醯胺； N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基）-4-吡咯-1-基-苯曱醯胺； 4-乙氧基-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-苯甲醯胺； 4-乙醯基胺基-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-(3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫比唑-1-基）-苯曱醯胺； 4-氰基-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-苯曱醯胺； N -反-(4-{2-[4-(4 -鼠-苯曱酿基）-派咬-1 -基]-乙基}-壤己 基）-4-吡唑-1-基-苯曱醯胺； 2,4-二氣-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-苯曱醯胺； 4-(4-氣-苯磺醯基）-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； 118377-990312.doc -13 - 1329107 N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-三氟甲氧基-苯甲醯胺； N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-(1,1，2,2-四氟-乙氧基）-苯曱醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-吡啶-3-基-苯曱醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-。比啶-4-基-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-吡啶-2-基-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-酞嗪-1-基-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-3-曱氧基-4-吡啶-2-基-苯甲醯胺； 聯苯-4-曱酸（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 2-氟-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-4-嗎啉-4-基-苯曱醯胺； 4 - ( 3 , 3 -二甲基-2 -側氧基-吖丁啶-1 -基）-N -反 (4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-苯 曱醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 118377-990312.doc -14· 1329107 基）-4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺； 4-第三丁氧基-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶 -1-基]乙基}-极己基）-苯曱酷胺， 4-二甲基胺基-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶 -1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； 4-(1，1-二側氧基-6-硫代嗎啉-4-基）-N-反（4-{2-[4-(4-氟 -苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； 3-氟-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-4-嗎啉-4-基-苯曱醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-(3-羥基比咯啶-1-基）-苯甲醯胺； Ν-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-(4-羥基-哌啶-1-基）-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4 -硫代嗎嚇 - 4 -基-苯甲總胺， N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-哌啶-1-基-苯曱醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基）-2-嗎啉-4-基-苯曱醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-4-羥基-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-3-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯曱醯胺； N-反（4-{ 2-[4-(2,4-二氟·苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-4-乙氧基-苯曱醯胺； N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 118377-990312.doc -15· 1329107 基}-環己基）-3-(5-曱基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯曱醯胺； 4-氯-N-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-苯曱醯胺； 聯苯-4-曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] •乙基}-環己基）-醯胺； N-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺； 4-氰基->^-反（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-4-。比咯-1-基-苯曱醯胺； N-反（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺； N-反（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺； 4-氯-N-反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-苯曱醯胺； 1反（4-{2-[4-(2,4-二氯-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺；及 N-(反-4-{2-[4-(4-氯-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-4-嗎啉-4-基-苯曱醯胺。 11 ·如請求項4之式（la)之化合物，其中R1為視情況經一或多 個Ra取代之C3_1G環烷基。 12.如請求項11之式（la)之化合物，其中其係選自由以下各 118377-990312.doc -16- ③ 1329107 物組成之群： 環丙烷甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）_哌啶_卜基]_乙 基}-環己基）-酿胺； 環己烧甲酸反（4-{2-[4-(4-|t-笨曱酿基）辰咬_ι_基]-乙 基}_環己基）-醯胺； 金剛烷-1-甲酸反（4-{2·[4-(4-氟-苯曱醯基）_哌啶_丨-基] -乙基}-環己基）-醯胺； 2-環丙基-Ν-反（4-{2-[4-(4 -氟-苯曱酿基）_α底咬_ι_基]-乙 基}-環己基）-乙醯胺； 甲基-環丙烧曱酸反（4-{2-[4-(4_氟-苯曱醯基）-〇底 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 4-曱氧基-¾•己院甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-笨甲醯基）-旅 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 4-羥基-環己烷曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-笨甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； (1S，4R)-雙環[2.2.1]庚烷-2-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲 酿基）-旅咬-1-基]-乙基己基）-酿胺； (lR，4R)-7,7_二曱基側氧基-雙環[2.2.1]庚燒-卜甲酸 反（4-{2-[4-(4-敗-苯曱酿基）-略咬-1-基]_乙基卜瓖已 基）-醯胺； 4-三氟曱基-環己烧曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱酿基）-參 啶-1-基]-乙基}·環己基）-醯胺； 1-甲基-環己烷羧酸反（4_ {2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-承 咬-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 118377-990312.doc 17 1329107 4-甲基-環己烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 6-羥基-雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱 醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 1-三氟甲基-環丙烷羧酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基環己基）-醯胺； 3- 氯-環丁烷曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 1-羥基-環丙烷甲酸（反-4-{ 2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 環丁烷曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基]·-壞己基）-酸胺， 4- 羥基-環己烷甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 2,2-二氟-環丙烷甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 咬-1-基]-乙基}-壤己基）-酸胺， 環丙烷甲酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-醯胺； 環丁烷曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-醯胺； 4-三氟甲基-環己烷甲酸反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯 基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 環丙烷曱酸（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-醯胺； 118377-990312.doc -18-
1329107 2,2-二氟-環丙烷甲酸（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲醯基）-哌 σ定-1-基]-乙基}-ί衷己基）-酿胺，及 環丙烷甲酸反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲醯基）-哌啶 -1 -基]-乙基}-壤己基）-酿胺。 13. 如請求項4之式（la)之化合物，其中R1為視情況經一或多 個Ra取代之5員至1 0員雜環烷基。 14. 如請求項13之式（la)之化合物，其中其係選自由以下各 物組成之群： 四氫-。比喃-4 -曱酸反-(4 - {2 - [ 4 - ( 4 -氟-苯曱醯基）-派 。定-1 -基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 四鼠夫喃-3 -曱酸反-(4-{2-[4-(4 -鼠-苯甲酸基）-口底 。定-1 -基]-乙基}-极己基）-酸胺， 嗎啉-4-曱酸反-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-醯胺； 3-苯氧基-吼咯啶-1-曱酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基） -σ定-1 -基]-乙基} - 5辰己基）-酸胺， 1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-甲酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲 酉备基）-。底咬-1 -基]-乙基}-极己基）-酿胺， 四氫-11夫喃-3-曱酸反-(4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯甲酿基）-痕 咬-1 -基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 四氫-0夫喃-3 -曱酸反-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-口底 咬-1 -基]-乙基} - ί哀己基）-臨胺， (S)-四氫-呋喃-3-甲酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基環己基）-醯胺； 118377-990312.doc -19- 1329107 (R)·四氫-呋喃-3-甲酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 4-苯基-哌嗪-1-甲酸反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 嗎啉-4-曱酸（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-醯胺； 吡咯啶-1-曱酸（4-{2-[4-(2,4 -二氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 四氫-呋喃-3-曱酸反（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 四氫-吡喃-4-曱酸（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 四氫-呋喃-3-曱酸反（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 四氫-。比喃-4-曱酸（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺；及 四氫比喃-4-曱酸（反-4-{2-[4-(4-氯-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺。 15.如請求項4之式（la)之化合物，其中R1為視情況經一至五 個取代基取代之Cu烷基，其中該等取代基係選自由以 下各基團組成之群： 鹵基， 搜基， Cj.6烧基， 118377-990312.doc -20- 1329107 _co(0)_Ci 6烷基， C3-i〇環烷基， 視情況經一個、兩個或三個_基取代或經芳基取代之 C!-6烷氧基， 視情況經齒基或CN6烷氧基取代之芳基， 視情况經Ci_6烷基取代之5員至10員雜芳基，及 笨氧基。 16. 如清求項1 5之式（la)之化合物，其中其係選自由以下各 物組成之群： N-反（4-{2-[4-(4-氟-笨甲醯基）_哌啶-1_基]-乙基}_環己 基）-3_甲氧基·丙醯胺； 2- (4-氯-苯基）-N-反-(4_{2_[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌 啶-1-基]·乙基}-環己基）-異丁醯胺； 3- 乙氧基-N-反-(4-{2-[4-(4-氟-笨曱醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-丙醯胺； 3,3,3-三氟卞-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-丙醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基）-丙醯胺； 2,2,2-三氟-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-卜基]-己 基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]·乙基卜環己 基）-丁醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]·乙基卜環己 118377-990312.doc •21 · 1329107 基）-3-曱氧基-丁醯胺； N-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-3-苯氧基-丙醯胺； N-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺； 2-苯幷[d]異噁唑-3-基-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-2-(3-甲基-異噁唑-5-基）-乙醯胺； 2-(3,5-二曱氧基-苯基）->^-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基） -哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-乙醯胺； 2-苯幷[1，3]二崎唑-5-基-N-反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯 基）-略咬-1 -基]-乙基}-壤己基）-乙酿胺， 乙酸反（4-{2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基胺曱醯基）-曱酯； N-反-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-卜基]-乙 基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-氟-4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-卜基]-乙 基}-環己基）-3·曱氧基·丙醯胺； 反N-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）-4-曱基-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基} 118377-990312.doc -22- 1329107 -環己基）-3-甲氧基-丙醯胺； N反-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-丙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -壤己基）-2-(3 -曱基-異α惡。坐-5-基）-乙酿胺， Ν-(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-2-羥基-乙醯胺； (R)-N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-2-甲氧基-丙醯胺； 2-苄氧基-N-反（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶 -1 -基]-乙基} - 己基）-乙酿胺， N-反（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-丁醯胺； 2-環丙基-N-(4-{2-[4-(3,4-二氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基] -乙基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(3,4-二氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基} -ί哀己基）-2-(3 -曱基-異。惡α坐-5-基）-乙酿胺， 2-苄氧基-Ν-反（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯曱醯基）-哌啶 -1 -基]-乙基}-移·己基）-乙酿胺， N-反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-丁醯胺； N-反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 118377-990312.doc -23- 1329107 基}-環己基）-2-環丙基-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯甲醯基）-哌啶-卜基]-乙 基}-環己基）-丙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-3-甲氧基-丙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯曱醯基）-哌啶-卜基]-乙 基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2-氣-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2,4-二氯-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(2,5-二氣-苯甲醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-乙醯胺； N-反（4-{2-[4-(4·氟-2-曱基-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-乙醯胺； 义{反-4-[2-(4-苯甲醯基-哌啶-1-基）-乙基]-環己基}-乙 醯胺； N-(反-4-{2·[4-(3 -氣塞吩-2-幾基）-0底°定-1-基]-乙基} -環己基）-乙醯胺； Ν-(反- 4- {2-[4-(5 -氣-D塞吩-2 -獄基）-派α定-1-基]-乙基} -環己基）-乙醯胺； ΛΚ及-4-{2-[4-(5-氟-噻吩-2-羰基）-哌啶-1-基]-乙基} -環己基）-乙醯胺。 17.如請求項4之式（la)之化合物，其中_6烷氧基。 118377-990312.doc -24· ③ 1329107 如請求項17之式（la)之化合物’其中其係選自由以下各 物組成之群： 反（4-{2-[4-(4-氟-苯甲醯基）_哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-胺基曱酸甲酯；及 4-乙氧基-N-反（4-{2-[4-氟-4-(4-氟·笨曱醯基哌啶 -1-基]-乙基}-環己基）-苯曱醯胺。 19.如請求項4之式（la)之化合物，其中R1為C2_6炔基或視情 況經芳基取代之C2_6炔基。 20·如請求項19之式（ia)之化合物，其中其為3-苯基-丙炔酸 (4-{2_[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基]-乙基}_環己基）-醯 胺。 21.如請求項1之化合物，其具有式（Ib；):
其中A、R及R2係如請求項1或2中關於式⑴所定義。 22.如請求項21之式（Ib)之化合物，其中其係選自由以下各 物組成之群： 2-(4-氣_笨基）_；^{(18,28)_2_[4_(4_敗_苯甲醯基）“底啶 -1-基曱基]-環丁基甲基}•異丁醯胺； 反-2-[4-(4-氟-苯曱醯基）-哌啶-1-基曱基]-環丁基曱 基}-3-(5-曱基-[ι，2,4]噁二唑_3_基）·笨甲醯胺；及 1-(4-氯-笨基）_3-{反_2_[4-(4-氟-笨曱醯基）-哌啶-1-基 118377-990312.doc •25· 1329107 甲基]-環丁基曱基}-脲。 23·如請求項化合物，其具有式（Ic):
其中A、R1及R2係如請求項1或2中關於式⑴所定義。 24_如請求項23之式（Ic)之化合物，其中其係選自由以下各 物組成之群： N_{反_2-[4-(4·氟-苯甲醯基）_派咬基曱基]_環丙基甲 基}-3-(5-曱基_[1,2,4]噁二唑-3-基）-笨甲醯胺； 1- (4-氣-苯基）_3_{反·2_[4-(4-氟-笨甲醯基）_哌啶基 曱基]-環丙基曱基卜脲； 2- (4-氣-苯基）_>1_{反_2_[4_(4_氟_苯曱醯基）_哌啶·ι_基 甲基]-環丙基甲基}_異丁醯胺；及 4-氣七-{反-2_[4_(4_氟_苯曱醯基）_哌啶-：1_基曱基卜環 丙基曱基}-苯甲醯胺。 25. —種含有一或多種如請求項i至24中任一項之化合物及 醫藥學上可接受之賦形劑的藥物，其係用於治療及/或預 防5忍知病症、藥物成癮、抑鬱、焦慮、藥物依賴、癡 呆、記憶障礙、包含精神分裂症、分裂情感性精神障 礙、雙極症、躁症、精神抑鬱及包含妄想狂及 精神病的精神病症。 症 26. -種如請求項β24中任一項之化合物以及其醫藥學上 可接文之鹽，其係用於治療或預防認知病症、藥物成 118377-990312.doc • 26 · 1329107
包含精 、精神 27. —種如請求項1至24中任一項之化合物以及其醫藥學上 可接受之鹽用於製造藥物上的用途，該藥物係供治療 及/或預防認知病症、藥物成癮、抑鬱、焦慮、藥物依 賴、療呆、記憶障礙、包含精神分裂症、分裂情感性精 神障礙、雙極症、躁症、精神抑鬱及包含妄想狂及妄想 症之精神病的精神病症。 118377-990312.doc -27-
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2183245B1 (en) 2007-07-26 2014-07-09 F. Hoffmann-La Roche AG Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
MX2010001195A (es) * 2007-08-09 2010-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzoil-peperidina como moduladores dobles de los receptores 5-ht2a y d3.
BRPI0918949A2 (pt) 2008-09-22 2019-09-24 Hoffmann La Roche moduladores de receptores de 5-ht2a e piperazina d3
US8586579B2 (en) 2010-06-21 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8470828B2 (en) 2010-07-06 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US9302989B2 (en) * 2010-11-15 2016-04-05 Abbvie Inc. NAMPT and rock inhibitors
US8877778B2 (en) * 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8722683B2 (en) 2011-02-17 2014-05-13 Hoffmann La-Roche Inc. Benzodioxole piperazine compounds
US8598357B2 (en) 2011-03-03 2013-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzodioxole piperidine compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
AU2016258192B2 (en) 2015-05-06 2021-07-29 Leidos Biomedical Research, Inc. K-Ras modulators
WO2018195439A2 (en) 2017-04-20 2018-10-25 The Regents Of The University Of California K-ras modulators
JP6948830B2 (ja) * 2017-05-17 2021-10-13 花王株式会社 乳化化粧料
JP7258009B2 (ja) 2017-07-10 2023-04-14 セルジーン コーポレイション 抗増殖化合物及びその使用方法
CA3157843A1 (en) 2019-10-29 2021-05-06 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Modifier of four-membered ring derivative, preparation method and application thereof
EP4056568A4 (en) 2019-11-05 2024-02-28 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. BENZOTHIOPHENE DERIVATIVE REGULATOR, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
CN113277974B (zh) * 2020-02-20 2023-04-07 上海科技大学 2-苯基环丙基甲基胺衍生物及其制备方法和用途
EP4332093A1 (en) 2021-04-28 2024-03-06 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Salt containing piperazine polycyclic derivative, crystal form thereof, preparation method therefor, and use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024264A (en) 1974-08-15 1977-05-17 Ab Ferrosan Diphenylbutylpiperidines
GB1514718A (en) 1974-08-15 1978-06-21 Ferrosan Ab Diphenyl-butylpiperidines
JP2860689B2 (ja) * 1990-03-14 1999-02-24 第一製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5229400A (en) * 1990-10-05 1993-07-20 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine compounds and their use as antiarrhythmic agents
PL350904A1 (en) 1999-03-26 2003-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
HUP0103986A2 (hu) * 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1499607B1 (en) * 2001-12-04 2005-12-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 4-(piperidyl- and pyrrolidyl-alkyl-ureido)-quinolines as urotensin ii receptor antagonists
EP1348434A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-01 Fujisawa Deutschland GmbH Use of pyridyl amides as inhibitors of angiogenesis
TWI263497B (en) * 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
US7186725B2 (en) * 2003-01-03 2007-03-06 Genzyme Corporation Anti-inflammatory compositions and methods
EP2183245B1 (en) * 2007-07-26 2014-07-09 F. Hoffmann-La Roche AG Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
MX2010001195A (es) * 2007-08-09 2010-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzoil-peperidina como moduladores dobles de los receptores 5-ht2a y d3.

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