TW200826940A - Ether derivatives dual modulators of the 5-HT2a and D3 receptors - Google Patents

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Description

200826940 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 洋$之’本發明係關於通式化合物：
O^VRl (1) 〇 其中： A為視情況經以下基團取代之芳基或5至12員雜芳 基： ' 鹵素、 鼠基、 視^况經氣基或C1 烧氧基取代之c丨-6烧基、
Cl-6燒氧基、 AOh-Cw 烷基； R為視情況經以下基團取代之Cw烷基： 一或多個鹵素、Cw烷氧基或視情況經齒素取代 之芳基； 或為視情況經一或多個Ra取代之Csi❹環烧基； 或為視情況經一或多個Ra取代之5至12員雜環烷 基； 或為視情況經一或多個Ra取代之芳基； 或為視情況經一或多個Ra取代之5至12員雜芳基； 或為-NRbRc，其中Rb為11或C】_6烷基且其中…為H、 Cl·6燒基或視情況經一或多個Ra取代之芳基· 125408.doc 200826940 其中Ra係選自： 鹵素、 -8(0)2_(^.6燒基、 氰基、 側氧基、 視情況經經鹵素取代之芳基取代之Ci_6烷基、 C 1 -6 A烧基、
Cl-6 _烷氧基、 視情況經視情況經Ci·6烷基取代之5至6員雜芳 基取代之CN6烷氧基、 -NH(CO)-Ci_6 烧基、 5至6員雜環烷基或 視情況經Cw烷基或側氧基取代之5至6員雜芳 基； R2為Η或OH ; 以及其醫藥學上可接受之鹽。 已驚人地發現，本發明之式⑴化合物為血清素5_町 多巴胺D3受體之雙調節劑。 I、 巴胺D3及血清素（5-羥色胺；
涉及偏狂及妄想之精神病。 本發明之化合物對多巴胺I HT)5-HT2a受體具有高親和力， 礙以及其他疾病，諸如憂鬱症』 症及記憶障礙。精神障礙包括； 125408.doc 200826940 【先前技術】 詳言之，精神分裂症之特徵為複雜症狀學，包括陽性症 狀（亦即妄想及幻想）及陰性症狀（亦即快感缺乏、思維及言 語不流暢且貧乏）。此外，現已公認認知障礙為精神分裂 症之第三大診斷類別，其特徵為工作記憶喪失以及其他缺 失。其他症狀包括攻擊行為、憂鬱症及焦慮症（Stahl，S. Μ. (2000) Essential Psycho pharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press，第2版，Cambridge，UK)。該病症之不同類別及臨 床特徵於診斷方案中界定，諸如DSM-IV(Diagnostic and statistical manual of mental disorders，第 4 版）或10〇-10(International classification of diseases，第 10版）。目前 用於治療精神分裂症、雙極狂躁症及其他精神病之藥物包 括典型性抗精神病藥（D2/D3較佳）或更近期之非典型性抗精 神病藥，其在多個受體（例如D!、D2、D3、D4、5-HT1A、 5-HT2A、5-HT2C、Η!、Mi、M2、M4等）處呈現多藥理學交 互作用（Roth，B. L等人（2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3，353-359) 〇 該 等抗精神病藥儘管治療精神分裂症之陽性症狀相對成功 (某些患者呈現治療抗藥性），但治療陰性症狀、認知障礙 及相關憂鬱症及焦慮症之有效性不足，由此導致患者生活 品質降低及社會經濟問題（Lieberman J. A·等人，Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) 125408.doc 200826940
Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223)。此外，患者順應性因普遍副作用（諸如體 重增加、錐體外症狀（EPS)及心血管效應）而減弱 (Lieberman J. Α·等人，Clinical Antipsychotic Trials of
Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223) o 在本發明中，描述對D3及5-HT2A受體具有高親和力及更大 選擇性的化合物且認為其可治療精神病及其他疾病而相關 副作用較少。 多巴胺（主要兒茶酚胺神經傳遞質）涉及多種功能（包括情 緒、認知、運動功能及正面強化）之調控（Purves，D·等人 (2004) Neuroscience. Sinauer，third edition，Sunderland, Massachusetts)。多巴胺之生物活性係經由G蛋白偶合受體 (GPCR)介導，且在人類中已鑑另ij出五種不同的多巴胺受體 D!-D5，其中D2-樣受體（D2、D3及D4)與G蛋白GaI偶合 (Missale，C.等人.（1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78，189-225)。D3多巴胺受體最 高程度地表現於伏隔核（nucleus accumbens)中（Gurevich， E. V.，Joyce，J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20，60-80)且認為其可調節中腦 125408.doc -10- 200826940 緣路徑，該路徑由腹側被蓋區、海馬區及扁桃體至伏隔核 之神經元突起組成，該等突起突出至前額及扣帶回皮質以 及多種丘腦核。邊緣迴路被認為對情緒行為具重要性且因 此提出d3受體拮抗劑可調節精神病症狀，諸如幻想、妄想 及思維障礙（Joyce，J. N.及Millan M. J·，（2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today， {Drug-Discov-Today} ，7 月 1 日，第 10 卷，第13期，第917-25頁，Issn: 1359-6446)，儘管該等拮 抗劑備用D2調節性紋狀體錐體外系統（與EPS誘導相關）。 此外，據報導，未用藥精神分裂症患者展現變化之D3受體 表現量（Gurevich，Ε· V·等人（1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54，225-232)及多巴胺釋放（Laruelle，M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech· Antipsychotic Action，Chicago)，指明多巴胺之 擾動穩定狀態在精神分裂症症狀之病因學中起重要作用。 神經傳遞質血清素牽涉若干種精神病病狀，包括精神分 裂症（Kandel，E· R·等人（編；2000) Principles of Neural Science 5 第 3版 Appleton & Lange，Norwalk，CT)。多項研 究（包括用可誘導精神分裂症樣症狀（諸如幻想）的精神治療 藥物麥角酸（Lysergic acid)(LSD ;血清素激動劑）治療人類） 認為A清素與精神障礙有關（Leikin，J· B.等人，（1989) 125408.doc -11 - 200826940
Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-3 50)。此外，在精神分裂症患者中已積測到血清素受 體之腦分布變化以及血清素能緊張性變化（Harrison，P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (Di? D3, D4) and 5-HT2a receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38，12-22)。在哺乳動物中，血清素經 由14種5-HT GPCR家族施加其生物活性（Barnes，Ν· M·， Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and their function· Neuropharmacology 38，1083-1 152)。在人類 腦中，5-11丁2八受體最主要表現於前額皮質中且在基底神經 節及海馬區表現量較低（Pompeiano，M·等人（1994) Distribution of the serotonin 5 -HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2a and 5-HT2c receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23，163-178; Pazos，A·，Probst， A.，Palacios，J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21，123-139)，且主要與 G-蛋白 Gaq 偶合（Roth，Β· L·等人（1998) 5-Hydroxytryptamine2·family receptors (5-hydroxytryptamine2A5 5- hydroxytryptamine2B5 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79，231-257)。對精神分裂症之 5-HT2A 多 態現象（Spurlock，G·等人（1998) A family based association 125408.doc -12- 200826940 study of T102C polymorphism in 5HT2a and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol· Psychiatry 3，42-49)以及對抗精神病藥之反應（Arranz， M. J.等人（2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355，1615-1616)的遺傳連鎖研究進一步說 明5-HT2A受體在精神病之治療與病理學方面的作用。此 外，多巴胺能神經傳遞似乎在5-HT2A受體之傳入調控下進 行（Porras，G.等人，5-HT2a and 5-HT2c/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26，311-324-2002) 〇 提 出所有5-11丁2人受體拮抗劑均適於治療與多巴胺能系統功能 障礙相關的病症。此外，已公認5-HT2A受體拮抗作用對精 神病之治療有益（於 de Angelis，L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3，106-112中評論）且實際上5·ΗΤ2Α受體之拮抗作用 為所謂非典型性抗精神病藥之一規定特徵，該等藥物之特 徵在於相對於D2受體而言對5-ΗΤ2Α受體具有高親和力 (Meltzer，Η· Υ·等人（1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1， D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251， 238-246) ° 【發明内容】 如上文中所述，本發明之化合物對多巴胺D3及血清素5- 125408.doc -13- 200826940 1^丁^受體具有高親和力且預期有效治療精神障礙，該等精 神障礙包括精神分裂症、分裂情感障礙、雙極病、狂躁 症、精神病性抑鬱症及包括偏狂及妄想之其他精神病 (Reavill-C 等人（2000) Pharmacological actions of a novel， high-affinity，and selective human dopamine D3 receptor antagonist，SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison，P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (Dl5 D3? D4) and 5-HT2a receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 385 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2a antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3，106-112; Joyce，J. N·及 Millan M. J” (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today，{Drug-Discov-Today}，7月 1 曰，第 10卷，第 13期，第 917-25 頁，Issn: 13 59-6446);藥 物依賴及濫用及戒斷（Vorel，S. R.等人E.L (2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci·，22, 9595-9603; Campos，A. C.等人（2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr·， 322.8; Ashby， C. R.等人（2003). Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-27701 1 - A blocks the acquisition and expression of the 125408.doc •14- 200826940 conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse，48，154-156);焦慮症及憂營症（Reavill-C 等 人（2000) Pharmacological actions of a novel，high-affinity， and selective human dopamine D3 receptor antagonist，SB-277011-A. JPET 294:1 154-1 165; Drescher，K.等人（2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6) o 式（I)化合物可與酸（諸如習知之醫藥學上可接受之酸）形 成酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、 反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、丙酮 酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、杏仁酸鹽、酒石酸鹽及甲烷磺 酸鹽。較佳為鹽酸鹽。此外，式I化合物及其鹽之溶劑合 物及水合物成為本發明之一部分。 式（I)化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以以下形 式存在：光學純對映異構體、對映異構體之混合物（諸如 外消旋體）、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合 物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合 物。該等光學活性形式可例如藉由拆分外消旋體、藉由不 對稱合成或不對稱層析（用對掌性吸附劑或溶離劑層析）獲 得。本發明包括所有該等形式。 應瞭解，本發明之通式（I)化合物可在官能基團處衍生化 以提供能夠在活體内轉化回至親本化合物的衍生物。能夠 在活體内生成通式I之親本化合物的生理學上可接受而代 謝不穩定之衍生物亦屬於本發明之範圍内。 125408.doc -15- 200826940 π芳基’’意謂由單環、— > 環部分。芳基部分之壤方族環組成的單價芳烴 本基、萘基、菲基、站 之 ^ 一— 土、茚基、幷環戊二烯基、萁美、 虱二本基、聯苯基、亞 —— 、土、 _ 亞甲基一本基、胺基二苯基、二笨λ 爪土、一苯基績醯基及- 土 特定說明之彼等芳基二 以及下文中實例 佳為苯基。 ”。較佳方基為苯基及萘基，且更 本發明之芳基部分可一 一或二個取代基取 代，如本文中以下實例特定說明取代之彼等基團。較佳 地’其他環為含有兩個氧原子的5至6員環。該等經取代之 之實例包括（但不限於以·：氫·苯幷叫二氧雜 =夫喃基、苯幷間二氧雜環戊締 土、本幷娘喃基l惡嗪基 '苯㈣仙基、苯幷旅。定 基、苯幷料基、苯幷料《基、苯幷嗎#基以及本文中 以下實例所特定說明之彼等部分。 "C"院基”表示含有個碳原子的直鏈或支鏈基團， 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第 二丁基、戊基、正己基以及本文中以下實例所特定說明之 彼等基團。 nCi·6鹵烷基”表示經一或多個鹵素取代之如上定義之& 烷基。C!_6鹵烷基之實例包括（但不限於）經一或多個以、 F、Br或I原子取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基或正己基，以及本文中以 下實例所特定說明之彼等基團。較佳iCi_C7鹵烷基為二 125408.doc -16 - 200826940 '甲基或二氟乙基或三氟甲基或三氟乙基。 I-6燒氧基表示其中烷基係如上定義且該烷基經由氧 原子連接的基團。 1 6 i燒氧基’表示經一或多個鹵素取代之如上定義之 1 6烷氧基。Cl-6齒烷氧基之實例包括（但不限於）經一或多 個F、&或1原子取代之甲氧基或乙氧基以及本文中以 下：例所特疋况明之彼等基團。較佳之鹵烷氧基為
U 氟甲氧基或一氟乙氧基或三氟甲氧基或三氟乙氧基。 鹵素”表示氯、碘、氟及溴。 C3-U)%烷基表不由一、二或三個具有3至1〇個碳原子 作為環成貢之碳環組成的單價飽和部分，1包括（但不限 於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及多螺基 團，諸如—壤[3.2」]辛烧或金剛烧，以及本文中以下實例 所特定說明之彼等基團。 ’’5至12員雜芳基"意謂具有5至12個環原子之單環或二产 基團，該等基團具有至少-個含有―、二、三或四個選自衣 N、〇或S之環雜原子、剩餘環原子為⑶芳族環，條件是 連接點在含有該(等)雜原子之芳族環部分上。雜芳基環可 視情況如本文中定義經取代。雜芳基部分之實例包括（伸 不限於)視情況經取代之㈣基…惡唾基、異㈣、： 唾基、異㈣基、鳴m。坐基l基、_ 基、本幷噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑美… 咬基、《基、異《基、苯料喃基、笨㈣減、= 幷°惡唾基、苯㈣二録、苯㈣錢1㈣二嗤基、 125408.doc -17- 200826940 苯幷㈣基、”基、異”基、三哇基、三嗪基、喧嗜 啉基、嗓吟基、噎。坐啉基、喧嗪基”奈咬基、㈣"卡 Λ 土氮平基、—氮呼基"丫咬基及其類似基團，以及本 文中以下實例所特定說明之彼等基團。較佳之5至12員雜 芳基為5至6員雜芳基，例如⑴冰惡二唾基、十朵基、喧 吩基：吡啶基以及本文中以下實例所特定說明之彼等基 團車乂仏之5至12員雜芳基為5至1〇員雜芳基，例如[口〆] °惡二"坐基、㈣基、D㈣基、㈣基以及本文中以下實例 所特定說明之彼等基團。 5至12員雜環烷基"意謂由一至三個併有一、二或三或 四個雜原子（選自氮、氧或硫）之環組成的單價飽和部分或 口戸刀不飽和口p刀，條件是連接點在該雜環飽和部分或部分 飽和部分上。較佳地，該等環為三至七員環。如本文中定 義，雜環基環可視情況經取代。雜環基部分之實例包括 (但不限於）視情況經取代之哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、 氮呼基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁 唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、 嗝啶基、噻二唑啶基、苯幷噻唑啶基、苯幷唑啶基、二氫 呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、噻嗎啉 基、噻嗎啉基亞礙、噻嗎啉基颯、二氫喹啉基、二氫異喹 琳基四氧°奎琳基、四氫異喧琳基以及本文中以下實例所 特定說明之彼等基團。較佳之5至12員雜環烷基為5至10員 雜環燒基’例如四氫呋喃基及四氫哌喃基。 側氧基’’表示基團=0。 125408.doc -18 - 200826940 ’’醫藥學上可接受”意謂其可用於製備通常安全無毒且在 生物學上或其他方面無不良效應之醫藥組合物且包括可為 獸醫學以及人類醫藥學用途所接受之彼物。 化合物之”醫藥學上可接受之鹽”意謂為如本文中所定義 之醫藥學上可接受且具有親本化合物之所要藥理學活性的 鹽。該等鹽包括：與無機酸所形成之酸加成鹽，無機酸諸 如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸；或 ( 與有機酸所形成之酸加成鹽，有機酸諸如乙酸、苯磺酸、 苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡 庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基萘酸、2•羥基 乙烧確酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃 酸、甲烷磺酸、黏康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、丁二 酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸以及本文中以下實 例所特定說明之彼等基團。 在本發明之式I化合物中並獨立於Rl&R2，A較佳為視情 ( 〉兄㈣素、氰基或經氰基取代之C"烧基中之-或多者取 代之芳基或為5員或6員雜芳基（例如σ比啶基）。 在本發明之某-實施例中，R1為視情況經-或多個鹵素 或〇〗·6烷氧基取代之Ci·6烷基，例如以下化合物·· . Ν4(4-{2-[4·(4Ι苯氧基）4咬小基]-乙基卜環己基）_ 3-甲氧基-丙醯胺； 及（4-{2-[4-(4-就-苯氧基卜底唆·卜基卜乙基卜環己基）_ 乙醯胺； N-及（4_{2普(2_氣{ i苯氧基）_略。定」·基卜乙基卜環 125408.doc -19· 200826940 己基）-3-甲氧基-丙醯胺； N-及（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧基）_哌啶-1-基]-乙基卜環 己基）-丙醯胺； N -及（4-{2-[4-(2 -氯-4-氣-苯氧基）_旅咬-1-基]-乙基}-壞 己基）-乙醯胺； N -及（4-{2-[4-(2,4-二鼠-苯氧基）-旅。定-1-基]-乙基}-壤己 基）-乙醯胺； N-及（4-{2-[4·(2-氰基-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-3-甲氧基-丙醯胺； N -及（4-{2-[4-(2 -氮基-4 -氣-苯氧基）-略咬-1-基]-乙基}-環己基）-乙醯胺； N -及（4-{2-[4-(2 -鼠基-4-氣-苯氧基）-旅ϋ定-1 -基]-乙基}-環己基）-2,2,2-三氟-乙醯胺； 及Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基）-3-甲氧基-丙醯胺； N-及（4-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-乙酿胺， N-及（4-{2-[4-(2,6-二氯-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-3-甲氧基-丙醯胺； N-及（4-{2-[4-(2,6-二氯-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-乙醯胺； N-及（4-{2-[4-(2,4,5-三氟-苯氧基）-哌啶-1·基]-乙基}-環 己基）-乙醯胺； N-及（4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 125408.doc -20- 200826940 基）-乙醯胺； N-及（4-{2-[4-(4-氣-2-氰基-苯氧基）_哌啶_丨_基]-乙基卜 環己基）-乙醯胺； N-及（4-{2-[4-(3 -氣-2-氰基_苯氧基）·哌啶_丨_基]_乙美》 環己基）-乙醯胺； N-及（4·{2-[4-(3-氯-4-氟-苯氧基）_派咬基]_乙笑}環 己基）-乙酿胺； N-及（4-{2-[4-(2,3,4-二氟-苯氧基基]_乙美丨产 己基）-乙醯胺；及 Ν-(及（4-{2-[4-(吼啶-3-基氧基）-哌啶小基]_乙基卜環己 基）·乙醯胺。 在本發明之另一實施例中’ R1為視情況經一或多個&,取 代之Cm環烷基，其中Ra為C〗·6烷基，例如以下化合物· 環丙烷曱酸及（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）_哌啶―丨-基卜乙基卜 環己基）-醯胺； 環丙烷甲酸及（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基）_哌啶_丨_基]_ 乙基}-環己基）-醯胺； 環丁烧甲酸及（4-{2-[4_(2-氰基_4_氟-苯氧基）_哌咬-卜 基]-乙基}-環己基）-醯胺； 環丙烧甲酸及（4-{2-[4-(2-氰基_4_氟-苯氧基）_哌咬-卜 基]-乙基}-環己基）-醯胺； 2-曱基-環丙烷甲酸及（4- {2-[4-(2-氰基_4_氟_苯氧基）_哌 啶-1-基]•乙基}-環己基）-醯胺； 環丁烷曱酸反（4-{2-[4-(2,3_二氣-笨氧基）_哌啶-^基卜乙 125408.doc -21 · 200826940 基}-環己基）-醯胺； 環丁烷甲酸及（4-{2_[4-(2,6-二氣、4·氟_苯氧基）_哌啶-卜 基卜乙基}_環己基）_醯胺； 環丁烷曱酸及（4-{2-[4-(2,4,6-三氟-苯氧基）·哌啶基]_ 乙基}-環己基）-醯胺； 環丁烷甲酸及（4-{2_[4-(2,4,5-三氟-苯氧基）_哌啶基]_ 乙基卜環己基）-醯胺； 2-甲基-環丙烷甲酸及（442-[4-(2,4,5-三氟-苯氧基）_哌 啶-1-基]-乙基卜環己基醯胺；及 環丙烷甲酸及（4-{2-[4-(4·氯氰基-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己基）_醯胺。 在本發明之另一實施例中，R1為5至12員雜環烷基，例 如以下化合物： 四氫-旅喃-4-甲酸及（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）·哌啶基卜 乙基}-環己基）-醯胺； 四氫-旅喃-4 -甲酸及（4·{2-[4-(2-氣-4-就-苯氧基）-旅咬-1 — 基]-乙基}-環己基）_醯胺； 四氫-哌喃-4-甲酸及（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基）-哌啶-；[_ 基]-乙基}-環己基）·醯胺； 四氫-哌喃-4-甲酸及（4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基）_哌 σ定-1-基]-乙基}-壞己基）-酿胺； 四氫-哌喃-4-甲酸及（4_{2-[4-(2,3-二氣_苯氧基）_哌啶_；μ 基]-乙基}-環己基）_酿胺； 四氫-呋喃-2-甲酸及（4-{2-[4-(2,6-二氣-4-氟-苯氧基）_哌 125408.doc -22- 200826940 啶-1-基]•乙基}-環己基）-醯胺； 四氫-哌喃-4-曱酸及（4-{2-[4-(2,6-二氣-4_氤-苯氧基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 四氫-呋喃-2-甲酸及（4_{2-[4-(2,4,6-三氤-笨氧基）_哌啶-1-基]-乙基}-環己基V醯胺； 四氫-旅喃-4·甲酸反（4-{2_[4-(2,4,5-三氟-苯氧基）_旅咬_ 1-基]-乙基}-環己基）-醯胺；及 四氫-旅喃-4-甲酸及（4-{2-[4-(4-氯-2 -氰基-苯氧基）-旅 咬-1-基]-乙基}-環己基）-酿胺。 在本發明之另一實施例中，R1為視情況經一或多個Ra取 代之芳基，其中Ra係選自鹵素、Cu烷氧基、_S(〇)2-Ci 6烷 基、視情況經C1 _6烧基取代之5至6員雜芳基，例如以下化 合物： 4_氣-N·反（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-派咬小基]_乙基卜環 己基）-苯甲醯胺； N-及（4_{2-[4-(4-氟-苯氧基）-旅唆-1-基卜乙基卜環己基）· 3- (5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯甲醯胺； N-及（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-旅咬-1-基]_乙基卜環己基）_ 4- 甲烷磺醯基-苯甲醯胺； Ν·及（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-笨氧基）_哌啶小基卜乙基卜環 己基）_4-甲烷磺醯基_苯甲醯胺； 4-氯-N-及（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧基）_旅咬小基卜乙 基}-環己基）·苯甲醯胺； N-及（4_{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧基）_哌啶小基卜乙基卜環 125408.doc -23- 200826940 己基）-3-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）·苯甲醯胺； 4-氯-N·及（4-{2-[4-(2·氰基-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙 基卜環己基）-苯甲醯胺； N-及（4-{2-[4-(2-氰基-4·氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基）-4 -甲氧基-苯甲酿胺； 4-甲氧基-N-及（4-{2-[4-(2,4,6-三氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-ί哀己基）-苯甲酿胺， 4 -氣-Ν-及（4-{2-[4-(2,4,6-二氣-苯氧基）-旅 σ定-1-基]-乙 基}-環己基）-苯甲醯胺； 4-甲氧基-Ν-及（4-{2-[4·(2,4,5·三氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-苯曱醯胺； 4-氯-Ν-及（4-{2_[4-(2,4,5-三氟·苯氧基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-苯甲醯胺；及 Ν-及（4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}•環己 基）-4-乙氧基-苯甲醯胺。 在本發明之另一實施例中，R1為5至12員雜芳基，例如 以下化合物： 1H-吲哚-2-甲酸及（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-旅咬-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸及（4_ {2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 喹啉-6-甲酸及（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-曱酸及（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙 125408.doc -24· 200826940 基卜環己基）-醯胺； σ塞吩-2-甲酸及（4-{2-[4-(2-氣基-4-說-苯氧基）-°辰咬-1-基]-乙基}-環己基）_醯胺； σ塞吩-2-甲酸及（4_{2-[4-(2,3-二氣-苯氧基）-旅咬-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 噻吩-2-甲酸及（4-{2-[4-(2,6-二氯-4-氟-苯氧基）·哌啶-1-基]-乙基}-ϊ哀己基）-酿胺， 噻吩-2-甲酸及（4-{2-[4-(2,4,5-三氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 噻吩-2-甲酸及（4-{2-[4-(4-氰基-2-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-壞己基）-酿胺， 喹啉-4-甲酸及（4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基）-哌啶-1-基]•乙 基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸及（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基）-3-羥基·哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； t 喹啉-4-甲酸及（4-{2-[(3R，4R)-4-(2·氯-4-氟-苯氧基）-3-羥 基-哌啶-1_基]-乙基卜環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸及（4-{2-[(3S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯氧基）-3-羥 ’ 基-哌啶-1-基]-乙基卜環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸及（4-{2·[4-(4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸及（4-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸及（4-{2-[4-(3,4-二氯-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙 125408.doc -25- 200826940 基}_環己基）-醯胺；及 啶-1-基]-乙 口圭啉-4-曱酸及（4_(2-[4-(吡啶-4-基氧基）·哌 基卜環己基）-醯胺。 在本發明之另一實施例中，Ri為_NRbRe，其中…為^且 ^為Η、視情況經一或多個Ra取代之芳基，其中Ra為鹵素 或<^_6烷基，例如以下化合物： 1-(4_氣_苯基）-34(Μ2_[4-(4-氣-苯氧基）n小基]-乙 基}-環己基）-脲；
1-及（4-{2-[4-(4·氟-苯氧基）_哌啶-1-基]_乙基卜環己基） 3-對甲苯基-脲； 1及（4-{2 -[4-(2-氣-4 -氟-苯氧基）-旅ϋ定基]_乙基卜環己 基）-3-對甲苯基-脲；及 1-及（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基）-哌啶·丨-基卜乙基環己 基）-3-(4-氯-苯基）_脲。 本發明之另一態樣為製備如本文中以上所定義之式以匕 合物之方法，該方法包含·· a)使式II化合物
其中A、R1及R2如上文中所定義； 與式III之酸 HOOCR1 (III) 在適當溶劑（例如二曱基甲醯胺（DMF)或二噁烷）中在偶 125408.doc •26· 200826940 合試劑（諸如〇-(苯幷三唑-1-基）-队'^山，_四甲基四氟硼酸 錄（TBTU))的存在下在鹼（例如三乙胺或二異丙基乙胺）的 存在下反應，以獲得式（I)化合物：
其中R1為視情況經一或多個鹵素、C16烷氧基、視情況 經_素取代之芳基取代的Cl 6烷基； 或為視情況經一或多個Ra取代之CsiG環烷基； 或為視情況經一或多個Ra取代之5至12員雜環烷基； 或為視情況經一或多個Ra取代之芳基； 或為視情況經一或多個Ra取代之5至12員雜芳基； 或在適當溶劑（例如二甲基甲醯胺（DMF)或乙腈）中，在 鹼（例如一乙胺或二異丙基乙胺）的存在下與異氰酸酯或反 應性中間體（諸如對硝基胺基甲酸酯）反應，以獲得式⑴化
其中R1為-NRbRc，其 情況經一或多個Ra取代: 其中“為《[或Cu烷基且其中Rc為視 且需要時，可 加成鹽。 或多個Ra取代之芳基； 時’可將所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸 本發明之式（I)化合物 可以連續或彙集合成路線進行製 125408.doc -27- 200826940 備。本發明之合成展示於以 應及純化所需之技巧為熟習 反情況，否則以下方法說明 本文中所給定之有效性。 下流程中。執行所得產物之反 此項技術者已知。除非指出相 中所使用之取代基及指數具有 广而言，式⑴化合物可藉由如下方法 '藉由實例所 給定之方法或藉由類似方法製備。個別反應步驟之適當反 應條件為熟習此項技術者已知。初始物質可市購或可藉由 與本文中以下所給方法類似之方法、藉由說明或實例所引 用之翏考文獻中所述之方法或藉由此項技術已知之方法梦 備。 、 在以下流程中，除非另有說明，否則A、Rl&R2如上文 中所述。 流程1 Η
旅咬-4-基氧基·芳基或雜芳基化合物可根據流程1製備。 鱗合成已廣泛描述於文獻中且程序為熟習此項技術者已知 (關於文獻中所述影響該等反應之反應條件，參見例如： Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations，第 2版，^^1^1(1(].1^1*〇。1<:· John Wiley & Sons，New York，1999)。轉化反應可藉由使 用通$用於所明二信反應（Mitsunobu reaction)’’中之反應 條件進行，該三信反應為熟習此項技術者已知且有廣泛描 125408.doc -28- 200826940 述（Hughes，David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions，John Wiley & Sons，New York, 1992, 42 335_ 656)。已發現在常用於該等轉化反應之溶劑（如四氫吱喃 (THF)、甲笨、二氣甲烧及其類似物）中使用膊（如三烧基 膦（諸如三丁基膦（(n-BuhP))或三芳基膦（諸如三苯基膦 (PhP))及其類似物）及重氮化合物（如偶氮二甲酸二乙醋 (DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)(視情況結合聚合 物）、四甲基偶氮二甲醯胺及其類似物）之條件下可方便地 使市購4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯與式芳基醇或雜芳 基醇（視需要市購或藉由參考文獻中所述之方法或藉由此 項技術已知之方法獲取）偶合。對待用溶劑之性質無特定 限制，條件為其對所涉及之反應或試劑無不利影響且其至 少在某種程度上可溶解試劑。反應可在寬溫度範圍内進 行，且精確的反應溫度並非本發明之關鍵。已發現反應可 方便地在環境溫度下進行。&應所需時間亦可廣泛變化， 此視多種因素（特別是反應溫度及試劑性質）而定。然而， 幾小時至-天之時間通常足以產生式。化合物。如流们所 述’保護基可在熟習此項技術者已知之條件下(例如在諸 如二氣甲烷之適當溶劑中用諸如三氟乙酸 除。 ’以 125408.doc -29- 200826940 流程2
具有r、oh之芳基或雜芳基哌啶_4_基氧基化合物可根據 w程2使用芳基或雜芳基經基衍生物B在氫氧化鈉的存在 下在溶劑（如二噁烷）中加熱使外消旋-順-7-氧雜-3-氮雜-二 裱[4.1 ·0]庚烷_3·甲酸第三丁酯斷開來製備。在如流程1所 述之條件下移除保護基，得到r2=〇h之式D化合物。 流程3
此外’含有吸電子基團（諸如鄰位或對位之腈）之結構D 之芳基或雜芳基哌啶-4-基氧基化合物可根據流程3，在極 性溶劑（諸如DMF)中用鹼（諸如NaH)去質子化之後，藉由 用心經基-哌啶-1-甲酸第三丁酯親核性芳族取代相應氟芳 基化合物來製備。在流程1所述之條件下移除保護性基 團’得到式D化合物。 125408.doc -30- 200826940
流程4
3· (B0c)20 DMAP, CH2C12 4.D]BAL-H, 曱苯 -78〇C ·
① 0 R2
NH
i- (式（I)之雜芳基或苯氧基-哌啶-1-基）及-乙基-環己基-醯 胺或反-1，4-環己基乙基衍生物可如流程4所述，使用阮尼 鎳（raney nickel)作為觸媒藉由氫化作用自4_硝基_苯乙酸為 起始來製備。用鎳進行氫化優先產生所要反式異構體（根 據 Wustrow等人，J 〇f Med· Chem·，1998, 41，760-771)。乙 醋可根據熟習此項技術者已知之方法及描述於所提及之文 獻中之方法（例如在諸如HC1之酸的存在下用乙醇處理）製 備’且所要純非對映異構體可藉由結晶為鹽酸鹽而自順/ 反混合物中拆分。獲得反式胺基酯氯化物G。在鹼（如三乙 胺）及觸媒（如二甲基胺基吼tr定）的存在下與二碳酸第三丁酯 反應且在-78°c下在適當溶劑（諸如甲苯）中與二異丁基氫化 鋁（DIB AL-H)還原，得到醛η，其無需純化便可用於下一 125408.doc -31· 200826940 步驟。在溶劑（如U2-二氯乙烷）及還原劑（諸如三乙醯氧基 侧鼠化鈉）的存在下用市購之或藉由參考文獻中所述方 法、本專利所述方法或此項技術已知方法所獲取之式 芳基或雜芳基哌啶-4-基氧基化合物將醛H還原性胺化，得 到中間物J。在適當溶劑（諸如THF)中在酸性條件（諸如三 氟乙酸）下移除Boc保護性基團，得到及-胺基環己基乙基 中間物K(通常為TFA鹽）。胺中間物κ與羧酸（市購或藉由 參考文獻所述方法或此項技術已知方法所獲取）之偶合廣 泛描述於文獻中（例如Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations，弟 2版，Richard C. Larock· John Wiley &
Sons，New York，NY. 1999)，且可藉由在適當溶劑（例如二 甲基曱酿胺（DMF)或二°惡烧）中在驗（例如三乙胺或二異丙 基乙胺）的存在下使用偶合試劑（諸如N，N-羰基二味唾（CDI> 或0_(苯幷三唑小基）-队队:^’^-四甲基四氟硼酸錄 (TBTU))進行’以付到式（I)化合物。在其他情況下，亦』 在溶劑（如二氣甲烷）中在鹼（例如三乙胺或二異丙基乙胺） 的存在下使用酸氯化物。 125408.doc 32- 200826940 流程5
在其他實施例中，亦可如以上流程5所述，在適當溶劑 (例如乙腈或二氣甲烷）的存在下在鹼（例如三乙胺或二異丙 基乙胺）的存在下使中間物κ與異氰酸酯（當RC=H時）或藉由 此項技術已知之方法所製備之反應性中間物（R7H)(諸如
適當酸氯化物或對硝基胺基甲酸酯）反應，以獲得式（1心化 合物。 125408.doc -33 - 200826940 流程6
1.阮尼錄 130°C140 巴 5天 2. HCIE1DH 回流 nh2hci I 3.喹琳-4-甲醯
1. 乙硫酵’ BuLi D於乙氧基乙烷中ih 2. 乙二醯氣，乙硫醇鈉 (在先前#驟1中设備)CH2C12 78% p氣鹽酸鹽
I J Et3N, CH2C12,42% 4· LiOH，THF/水(2A) 〜89%%
〜30%
在一些實施例中，式D之芳基或雜芳基哌啶_4_基氧基化 合物可根據流程6，在還原性胺化步驟中與更加精製之醛N 偶合。在一些情況下，使用喹啉_4_甲酸[4兴2_侧氧基·乙 基）-環己基]-醯胺。在流程6描述，自4-硝基-苯基乙酸F(如 流転3中已描述使用阮尼鎳加以氫化）起始且製備反·胺基乙 酯氯化物G(如流程3亦描述）來製備喹啉_4_甲酸[4_(2•側氧 基-乙基環己基]-醯胺N。在此情況下，不是使〇與二碳酸 第三丁酯反應，而是使胺鹽酸鹽與喹啉碳醯氯在溶气 (諸如二氯甲烷）中在鹼（諸如三乙胺）的存在下反應，以# 得及-{4-[(喹琳-4-羰基）-胺基]-環己基卜乙酸乙酯。在溶巧 混合物（諸如THF :水）中在酸性或鹼性條件（諸如氣氧化 經）下使酯官能基水解，得到相應羧酸L。為還原而製備酸 125408.doc -34- 200826940 衍生物在文獻中已知（例如T. Fukuyama等人，Synthesis 2000，8，1121-1123)。在此情況下，在溶劑（諸如二甲氧基 乙统）中使羧酸與乙硫醇鈉（預先由乙硫醇及鹼（諸如丁基 鐘）製備）反應，得到及-{4-[(喹啉-4-羰基）-胺基卜環己基 硫乙酸S-乙酯Μ，其可在溶劑混合物（如丙酮/二氣甲燒 (1:1)中用鈀/炭及三乙基矽烷加以還原，以獲得所要及-喹 琳-4-甲酸[4_(2_侧氧基_乙基）_環己基醯胺Ν，其可使用還 原劑（諸如三乙醯氧基硼氫化鈉）在溶劑（諸如二氯甲燒）中 用於還原性胺化，以直接獲得及-喹琳·4_甲酸（4_{2·[(雜芳 基或苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）_醯胺（Ib)。 流程7
AdUEtgN CH2C\
LiAIH4, THF 0°C r.a - ~NHAc
Swem
Na(AcO)3BH 1，2_二氣乙規 丫·αΑ。
Q 結構（Ic)之乙酸醯胺衍生物可方便地根據流程7，自化合 物G起始來製備。反應順序在第一步驟中包括在溶劑（諸如 CH2C12)中在鹼（諸如Et3N)的存在下用AcCl處理化合物G， 以獲得式Ο化合物。在0°C下在溶劑（諸如CH/h)中用試劑 (諸如Li AIH4)還原，得到式P化合物。在文獻中已知之若干 125408.doc -35- 200826940 氧化條件中，將醇P進行氧化（A. Mancuso，D. Swern， 5>^^/7以以1981，165-185)得到中間物〇。在溶劑（諸如1，2-二氣乙烷）中在還原劑（諸如Na(AcO)3BH)的存在下使醛Q與 經適當取代之哌啶反應，得到式（Ic)化合物。 使用與選擇性表現於HEK-293 EBNA細胞中之選殖受體 結合的放射性配位體測定該等化合物與5-HT2A、D3&D2受 體結合的能力。 人類D2、人類D3及人類5-HT2A受體之膜製劑 將HEK-293 EBNA細胞分別用編碼人類D2或D3多巴胺或 編碼人類5-HT2A血清素受體之表現質體瞬間轉染。轉染後 4M、時收穫細胞，用冷PBS洗滌三次，且使用前在-80°C下 儲存。將小球懸浮於含有1〇111乂£0丁人化117.4)之5〇111]^冷 Tris-HCl 緩衝液中，且用 Polytron(Kinematica AG，Basel， Switzerland)以 12.000 rpm 勻化 20-30秒。在 4°C 下以 48.000 倍重力離心30分鐘後，將小球再懸浮於含有0.1 mM EDTA(pH 7·4)之10 mM冷Tris-HCl緩衝液中，勻化且如上 離心。將此小球進一步再懸浮於較小體積之含有〇· 1 mM EDTA(pH 7.4)之10 mM冰冷Tris-HCl緩衝液中，且用 Polytron以12.000 rpm勻化20-30秒。根據製造商說明書， 使用γ球蛋白作為標準物，利用Bio-Rad(Bradford)蛋白檢 定（Biorad Laboratories GmbH，Mtinchen, Germany)測定此 勻漿中之蛋白含量。將此勻漿等分試樣在-80°C下儲存且 在臨使用前解凍。 放射性配位體結合檢定條件 125408.doc -36- 200826940 將膜製劑之等分試樣在室溫下解凍，再懸浮於檢定緩衝 液（D2、D3 : 50 mM Tris-HCl、120 mM NaCl、5 mM MgCl2、1 mM EDTA、5 mM KC1、1·5 mM CaCl2， pH=7.4 ; 5-HT2A : 50 mM Tris-HC卜 10 mM MgCl2、1 mM EGTA，pH=7.4)中，用 Polytron 以 12.000 rpm 勻化 20-30 秒、 且調整至最終濃度分別為約7.5 pg蛋白/孔（D2、D3)及15 pg 蛋白 /孔（5-HT2A)。 利用放射性配位體結合來測定化合物之結合親和力 (Ki)。將膜在室溫下以200 μΐ總體積用固定濃度之放射性 配位體（對於D2，最終濃度為約0.7 ηΜ [3Η]-螺哌隆；對於 D3，最終濃度為0.5 ηΜ [3Η]-螺哌隆且對於5-ΗΤ2Α，最終 濃度為1.1 ηΜ [3Η]·氟哌喹酮）及範圍在10 μΜ-0·1 ηΜ内之 十種濃度之測試化合物培育1小時。在培育結束時，經由 FiItermate 196收穫器（Packard BioScience)將反應混合物過 濾至具有結合 GF/C 過濾、器（Packard BioScience，Zurich, Switzerland ;在檢定緩衝液中0.1%聚伸乙亞胺（PEI)裏預培 育1小時）之uni filter 96孔白色微孔板上，且用冷檢定緩衝 液洗滌3次。在10 μΜ未標記螺哌隆的存在下，用同等組成 之反應混合物測定非特異性結合。每孔添加45 μΐ之 Microscint 40(Perkin Elmer, Schwerzenbach，
Switzerland)，將板密封，搖動20分鐘，且在淬滅校正下 Topcount微孔板閃爍計數器（Canberra Packard SA，Ziirich， Switzerland)上計數3分鐘。 數據計算 125408.doc -37- 200826940 將各重複競爭化合物濃度之CPM值取平均（yl)，接著根 據方程式（((yl-非特異）/(總結合-非特異）)xl〇〇)計算特異性 結合％。利用XLfit用特異性結合％作圖，其中XLfit為利用 Levenburg Marquardt演算法對數據描述性作圖的曲線擬合 程式。所用單位點競爭分析方程式為y=A+((B-A)/(l+((x/C)D)))，其中y為特異性結合％，八為7最小值，B 為y最大值，C為IC5G，X為競爭化合物濃度之l〇g1G，且D為 曲線斜率（Hill係數）。自該等曲線，測定IC5〇(50%特異性結 合之放射性配位體被置換時之抑制濃度）及Hill係數。親和 常數（Ki)係利用 Cheng-Prusoff 方程式 Ki=(IC50/l+([L]/Kd) 計算，其中[L]為放射性配位體濃度且Kd為放射性配位體 於受體處之解離常數（如藉由飽和等溫線所測定）。 如下文中活性表所展示，本發明之化合物為血清素5 -HT2aA多巴胺D3受體之選擇性雙調節劑，該表列舉本發明 化合物之一些實例之血清素5-HT2a、多巴胺D3及多巴胺D2 受體的Ki值（以nM表示）： 活性表 實例 3 11 18 51 Ki(nM) D3/5HT2A/D2 48/22/1474 17/2/321 5/2/604 29/36/638 實例 8 13 19 62 Ki(nM) D3/5HT2A/D2 50/31/843 14/3/790 12/3/683 100/43/3323 實例 9 15 21 72 Ki(nM)D3/5HT2A/D2 14/13/574 17/2/556 3/2/697 5/9/319 實例 10 16 24 74 Ki(nM)D3/5HT2A/D2 16/22/592 11/5/553 8/3/453 208/60/3004 125408.doc -38 - 200826940 式i化合物及其醫藥學上可接受之鹽可例如 形式用作荦物。·:蘊制w _ 酉未表劑 柰物西柰I劑可例如以錠劑、包衣錠劑、 丸、硬膠囊及軟膠囊、溶液、乳液或懸浮 ^ & 九市式緩口抵 梁。μ而，投藥亦可例如以栓劑形式經直腸進行， 以注射液形式非經腸進行。 $列如 =物及其醫藥學上可接受之鹽可經用於製備醫率 製Μ之面樂學上之惰性無機或有機載劑處理。 二 澱粉或其衍生物、、、典χ机 玉米 / 硬脂酸或其鹽及其類似物可用 歹·錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬膠囊之該等# a ，囊之適當載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體： 多元醇及其類似物·妙 ’夜體 犬貞似物，然而，視活性物質 膠囊之情況下通常不需要_ 貝而疋，在軟 當載劑為例如水、多元醇;糖用Γ備溶液及糖漿之適 似物^ %庶糖、轉化糖、葡萄糖及其類 似物。诸如醇、多元醇、甘油、植 可用私4、T儿人久八顏似物之佐劑 :::式1化合物之水溶性鹽之水性注射液中，但一般而 蟻，：需丰的。栓劑之適當載劑為例如天然或硬化油、 嘴月曰肪、半液體或滿許农-x·*» 以液體多錢及其類似物。 師，醫«财含㈣腐H㈣ 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑 "'/Π 之_ 、m廉知认 D周味枓、用於改變滲透壓 之现綾衝劑、掩蔽劑或抗氧 上重要之物質。 其亦可含有其他治療 如上所述，含有4ί化合物 治療上惰性之賦形劑的¥物……上可接受之鹽及 該等率物之ml Γ 本發明之目標，同樣製備 方法為本發明之目標，該方法包含使-或多種 125408.doc -39- 200826940 式i化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視需要之一或多種 其他治療上重要之物質連同一或多種治療上惰性之載劑一 起形成蓋侖劑型（galenical d〇sage form)。 劑里可在寬限度内變化，且在各特定情況下當然應適合 於個別要求。通常’經口或非經腸投藥之有效劑量介於 0.01-20毫克/公斤/日之間；對全部所述適應症而言，〇1_ 克/公斤/日之劑量較佳。因此體重70 kg之成人之每曰 劑里介於0.7-1400毫克/曰之間，較佳介於7毫克/日與7〇〇 毫克/曰之間。 【實施方式】 提供以下實例以進一步說明本發明： 實例1 1H-吲哚-2_甲酸及_(4_{2_[4_(4_氟_苯氧基）_哌啶_丨_基]_乙 基卜環己基）-醯胺
中間物C i·1 4-(4-氟-苯氧基）_哌啶卜甲酸第三丁酯 將偶氮一甲g夂一乙酯（512 g，29 mm〇i)添加至三苯基膦 (7.7 g，29 mmol)於四氫呋喃（4〇 mL)中之溶液中，且將溶 液攪拌20分鐘。添加‘氟苯酚（3 g，27 mm〇1)且將混合物 在〇C下再攪拌20分鐘。添加溶於四氫呋喃（2〇 mL)中之Ν· Boc-4-羥基哌啶（5.9 g，29 mm〇1)，且將混合物在室溫下攪 拌隔夜。添加水且將溶液用二氣甲烷萃取三次。將所組合 之有機層用水及鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾燥，過濾且墓 發。藉由石夕膠急驟層析用己烧：乙酸乙醋（1:〇至叫純: 125408.doc 200826940 粗產物，得到4.8 g(60%)白色固體狀之產物。ms (m/e)·· 296.3 (M-H+)。
中間物D 1·2 4-(4-氟-苯氧基）_旅唆 將2g(7mm〇1)之仁（4•敦-苯氧基）·哌啶丨_甲酸第三丁醋溶 於二氣甲烷（12 mL)中，且在ot下添加三氟乙酸（617 mL 54 mmol)且在室溫下將混合物擾拌隔夜。緩慢添加 NaHC〇3直至pH 9為止，且將混合物用二氯甲烷及乙酸乙 酯萃取3次。將溶劑蒸發，得到181 g(58·5 mm〇i，85%)白 色固體，其無需純化便可用於下一步驟。Ms ΐ96·3 (Μ+Η+)。 1·3及-(4·{2-[4-(4-氟-苯氧基）_哌啶基】_乙基}環己基卜胺 基甲酸第三丁醋 中間物G 及-(4-胺基-環己基）_乙酸乙酯 步驟1 : 將（4-硝基-苯基）-乙酸（50 g，276 mm〇l)添加至22 〇8 g 5〇°/〇氫氧化鈉溶液於450 mL去離子水中之授拌溶液中。將 透明黃色溶液轉移至已饋有30 g(511 mmol)水濕潤海綿錄 觸媒的高壓釜内。將高壓釜密封，用氮氣吹洗且接著用氫 氣加壓至115巴。將反應混合物攪拌且加熱至125它歷時48 小時。其時’將高Μ蚤冷卻’排氣且在氮氣下將另外3 〇 g(511 mmol)海綿鎳觸媒饋入。將高壓釜再次用氮氣吹洗 且接著加壓至115巴且將容器在攪拌下加熱至13(rc (觀測 125408.doc -41 - 200826940 到130巴之最高壓力）。使氫化反應在13(rc下持續5曰。接 著將高壓蚤冷卻，排氣且用氮氣吹洗，且將内含物移除且 經由助濾器過濾以移除觸媒。移除溶劑後，獲得74 g粗物 質。此中間物無需純化便可直接用於下一步驟。Ms (m/e): 158.3 (M+H+) 〇 步驟2 : 用25。/。HC1將及-(4_胺基-環己基）_乙酸（74 g，476咖〇1) 之溶液調整至pH 5。將混合物蒸乾且在真空下乾燥隔夜。 將殘餘物懸浮於146 mL 6·5 N HC1乙醇溶液中且在混合物 中添加0.6 L乙醇。4 h回流後，將混合物冷卻且過濾，且 將;慮液在真空下漢縮至乾。將殘餘物溶於乙醇中，用乙鱗 處理且在冰箱中冷卻隔夜，得到白色固體狀之及_(4_胺基-環己基）-乙酸乙酯鹽酸鹽（19.7 g，32%，經由兩步驟），將 其過濾且在真空下乾燥。MS (m/e): 186· 1 (M+H+)。 中間物Η 步驟1 及-第二丁氧基艘基胺基-環己基）_乙酸乙醋 將一碳酸二第三丁 S旨（2.26 g，10 mmol)、三乙胺（0.699 Μ卜7 mmol)及4-二曱基胺基吡啶（0.042 Μ卜0.35 mmol) 添加至及_(4_胺基-環己基）_乙酸乙酯（ι·28 g，7 mmol)於二 氯甲烧（1 5 Ml)中之溶液中。將混合物攪拌§小時直至tlC 指示反應完成為止。添加水且將溶液用二氯甲烷萃取三 次。將所組合之有機層用水及鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾 燥’過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析用己烷：乙酸乙酯 125408.doc •42- 200826940 (4:2至3:2)純化粗產物，得到1·2 g(60%)白色固體狀之產 物。MS (m/e): 284·4 (M-H+)。 步驟2 及-[4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-胺基甲酸第三丁醋 在-78°C 下將 DIBAL-H(5.1 Ml，6 mmol)於甲苯中之 1.2 Μ溶液添加至及-(4-第三丁氧基羰基胺基-環己基）·乙酸乙 酯（1·04 g，4 mmol)於甲苯（10 Ml)中之溶液中。將混合物 在-78°C下攪拌直至0.5小時後TLC指示反應完成為止。添 加水且將溶液用二氯甲烷萃取三次。將所組合之有機層用 水及鹽水洗滌，經由硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。粗產物無 需純化便可用於下一步驟。MS (m/e): 242.3 (M+H+)。 中間物J 及-(4-{2-[4-(4 -氣-苯氧基）-旅咬-1-基]-乙基}-環己基）-胺基 甲酸第三丁酯 在室溫下將4-(4 -氟苯氧基）旅°定（0.150 g，0_485 mmol)、 及-[4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-胺基曱酸第三丁酯（0117 g，0.48 mmol)於 1，2-二氯乙烷（3 Ml)及甲醇（0.500 Ml)中之 混合物攪拌4小時，且添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇175 g， 0.829 mmol)，且將所得溶液攪拌12小時直至TLC指示反應 完成為止。將混合物過滤且濃縮至乾，且使用ch2ci2-CHWh/MeOHO-tl)用矽膠管柱層析加以純化。將產物溶 離份?農縮’得到0· 1 76 g(0.45 mmol，92.5%產率）淡黃色固 體。MS (m/e): 393.4 (M+H+)。
中間物K 125408.doc -43- 200826940 1·4及-(4_{2_[4-(4-氟-苯氧基哌啶基]_乙基丨·環己胺三 氟乙酸酯 將 0.155 g(0.368 mmol)及 _(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）_哌啶- 1-基]-乙基卜環己基）·胺基甲酸第三丁酯溶於二氣甲烷（2 Ml)中且在0°C下添加三氟乙酸（0·230 μ卜3 mmol)，且將 混合物在室溫下攪拌隔夜。緩慢添加NaHC〇3直至ph值為 9，且將混合物用二氯甲烷及乙酸乙酯萃取3次。將溶劑蒸 發，得到0.160 g(〇·368 mmol，100%)白色固體，其無需純 化便可用於下一步驟。MS (m/e): 321.4 (M+H+)。 1·5 1H-吲哚-2-甲酸及苯氧基）_哌啶基卜 乙基卜環己基）-醯胺 在室溫下將1H-吲哚-2-甲酸（0.006 g，OOP mm〇1)、孓 (ΐΗ·苯幷三。坐-1-基四甲基四氟硼酸錁（〇 〇ll g， 0.034 mmol)及 Ν·乙基二異丙基胺（〇 〇2 μ 卜 0·102 mm〇1)於 0·5 Ml DMF中攪拌〇·5小時，且添加及_4_{2·[4-(扣氟·苯氧 基）-旅咬-1-基]-乙基卜環己胺三氟乙酸鹽（〇〇15 g，〇.〇34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮至 乾，且將殘餘物溶解於甲醇中且用逆相製備性hplc以乙 腈/水溶離加以純化。將所組合之含產物溶離份在減壓下 蒸發，得到0.009 g灰白色固體（0.019 mmo卜52.4%)。MS (m/e): 464.2 (M+H+)。 根據對於實例1之合成所述之程序，由個別及_4_{2_[4_ (4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]_乙基}_環己胺及相應酸合成其他 衍生物。其包含實例1至7。 125408.doc -44- 200826940 實 例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗值 (M+H)+ 1 1H-吲哚-2-甲酸 及-(4-{2-[4-(4-|l-苯氧基)_派σ定-1-基]-乙基}-壞己 基)-醯胺 463.5 及-4-{2-[4·(4-氟-苯氧基)-哌啶_1-基]-乙基}-壞己 胺及1Η-吲哚-2-甲酸 464.2 2 四氫-旅喃-4-甲酸 (及-4-{2·[4-(4-氟-苯乳基)-旅。定-1-基]-乙基}-壤己 基)-醯胺 432.6 及-(4-{2-[4-(4- 氟-苯氧基)-σ辰 咬-1-基]-乙基}-環己胺及四氫-旅喃-4·甲酸 433.4 3 Ν-(及-4-{2-[4-(4- 氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}_壤己 基)-3-甲氧基-丙酿 胺 406.53 及-(4-{2_[4-(4- 氟-苯氧基)-旅 口定-1-基]-乙基}-環己胺及3-甲氧 基-丙酸 407.4 4 4-氣-N-及(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-口辰 咬-1-基]-乙基}-壞 己基)-苯甲醯胺 459.0 及 _(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-派 口定-1-基]乙基}-環己胺及4-氣苯 甲酸 459.4 5 N-及(4-{2-[4-(4-敗-苯氧基)-旅σ定-1-基]-乙基卜壤己 基)-3-(5- 甲基-[l，2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酿胺 506.6 及-4-{2·[4·(4-氟- 苯乳基 基]-乙基}-壤己 胺及3-(5- 甲基-l，2,4-噁二哇·3-基)-苯甲酸 507.2 6 環丙烷甲酸(及-4-{2-[4-(4-敗-苯氧 基)-旅σ定-1-基]-乙 基}_環己基)_醯胺 388.5 及 4_{2-[4-(4·氟· 苯氧基)-旅唆-1-基]-乙基}-壞己 胺及環丙烷甲酸 389.3 125408.doc -45- 200826940 N-(4-{2-[4-(4-氟- 及(4-{2-[4-(4-氟- 苯氧基)-旅唆-1- 苯氧基 > 哌啶-1- 7 基]•乙基}-環己 502.6 基]-乙基}-環己 503.1 基)-4-甲烷磺醯基- 胺及4-甲烧石黃醯 苯甲醯胺 基-苯甲酸 實例8 及N-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基】-乙基}•環己基）·乙 醯胺 將及-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己胺 (中間物K，實例1.4)(0.120 g，0.276 mmol)懸浮於二氣甲 烷（2.4 mL)中，且添加三乙胺（0.964 mL，0.690 mmol)，繼 之添加乙醯氣（0.021 mL，0·3 03 mmol)，且將混合物在室 溫下攪拌2小時直至TLC指示反應結束為止。移除溶劑， 且添加DMF(0.8 mL)，且將溶液用逆相製備性HPLC以乙腈 /水（0.05% Et3N)溶離加以純化。將所組合之產物溶離份在 減壓下蒸發，得到0.016 g灰白色固體（〇·〇45 mmol， 16.3%)。MS (m/e): 363.3 (M+H+)。 實例9 及1-(4氣-苯基）-3-(4_{2-[4-(4_氟-苯氧基哌啶小基卜乙 基卜環己基）-脲 將及-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）_哌啶基]•乙基環己胺、 三氟乙酸鹽（中間物K，實例1.4)(0.030 g，〇.〇7 mmol)懸浮 於乙腈（0.600 mL)中，且添加異氰酸4_氯苯酯（〇 〇12 g， 0.077 mmol) ’且將混合物在室溫下攪拌2小時直至tlc指 不反應結束為止。移除溶劑，且將粗物質用層析以二氯甲 125408.doc -46- 200826940 烧/甲醇（1 /0至9/1)溶離加以純化。將所組合之產物溶離份 在減壓下蒸發，得到0.020 g白色固體（0·〇42 mm〇l， 60%)。MS (m/e): 474·1 (M+H+) 〇 根據對實例9之合成所述之程序，由個別及_{1β[2-(4-胺 基-環己基）-乙基]-哌啶-4-基Η4-氟-苯基）·甲酮及相應異氰 酸酯合成其他衍生物。其包含實例9至1 〇。 實 例 號 糸統名稱 MW 起始物質 MW實驗值 (M+H)+ 9 1-(4_氣_苯基)_3·及 (4_{2-[4-(4-氟-苯 氧基)-哌啶小基]-乙基}_環己基)-脲 474.02 及-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌 口定-1-基]-乙基} 環己胺及異氰 酸4-氣苯酯 474.1 10 1 "及(4- {2-[4-(4-敦_ 本氧基)-旅。定-1· 基]-乙基}-環己 基)-3-對甲苯基-脲 453.6 及-4-{2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌 咬-1-基]•乙基}- 環己胺及異氰 酸對甲苯酯 454.5 實例11
喹啉-4-甲酸及（4-{2-[4_(2-氣-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基】-乙 基卜環己基）_醯胺 中間物J 11·3及（4·{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基胺基甲酸第三丁酯 標題化合物係根據實例1中間物J之合成，由4-(2,3-二氯-苯氧基）-哌啶（中間物D，實例1.2)(0.600 g，1.7 mmol)、 125408.doc -47- 200826940 及-[4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-胺基甲酸第三丁酯（〇 .506 g，2 mmol)(中間物Η，實例1)及三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.666 g，3 mmol)於1，2-二氣乙烷（8 mL)中製得。將混合 物過濾且濃縮至乾，且用矽膠管柱層析使用ch2ci2-CH2Cl2/MeOH(l-9:l)加以純化。將產物溶離份濃縮，得到 0.696 g( 1.53 mmo卜 87.5%產率）淡黃色固體。MS (m/e): 467·3 (M+H+)。 中間物Κ II·4及（4-{2-[4-(2-氣-4·氟-苯氧基哌啶β1_基卜乙基卜環己 胺三氟乙酸鹽 標題化合物係根據實例1.4中間物κ之合成，由〇·695 g(1.48 mmol)及（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基）_哌啶―卜基卜乙 基}-壞己基）-胺基甲酸第三丁酯於二氯甲烷（8 mL)及三氟 乙酸（1·05 mL，14 mmol)中製備而得到 〇 6〇3 g(1 3 mm〇1， 84·1%)白色固體狀之標題化合物，其無需純化便可用於下 一步驟。MS (m/e): 355.3 (Μ+Η+)。 II·5喹啉_4_甲酸及（4-{2-[4-(2-氣-4-氟·苯氧基）_哌啶 基]-乙基卜環己基）_醯胺 在室溫下將喧琳·4-曱酸（0.020 g，〇 115 mmQl)、2(ih_ 苯幷三嗤-1-基）-1，1，3,3_四甲基四氟硼酸錁（〇〇35 g，〇.ι〇6 mmol)及Ν-乙基二異丙基胺（〇·〇5虹，〇318腿叫於^ mL DMF中㈣0.5小時，且添加κ{2_[4-(4备苯氧基 哌啶-1-基]-乙基}-環己胺三氟乙酸鹽〇5〇 g mm〇1)。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物濃縮至 125408.doc -48- 200826940 乾，且將殘餘物溶解於甲醇中且用逆相製備性HPLC以乙 腈/水溶離加以純化。將所組合之產物溶離份在減壓下蒸 發，得到 0.054 g灰白色固體（0.101 mmol，54.9%)。MS (m/e): 510.2 (M+H+)。 根據對實例11.5之合成所述之程序，由個別及4-{2-[4· (2 -氣-4-氣·苯乳基）-派σ定-1-基]-乙基}-ί哀己胺二氣乙酸鹽 及相應酸合成其他衍生物。其包含實例11至1 8。 實例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值 (M+H)+ 11 喧琳-4-甲酸 及(4-{2-[4-(2-氯·4_氟-苯 氧基)-旅咬-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 510.2 及 4-{2-[4-(2·氣-4-氟-苯氧基)-派唆-1-基]-乙 基}-環己胺及喹啉-4-甲酸 510.4 12 Ν-及(4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧基)-1[^17定-1-基]-乙基}-壤己 基)-4-甲烧石黃 醯基-苯甲醯 胺 537.09 及 4-{2·[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-旅σ定-1-基]-乙 基}-環己胺及4-甲烷磺 醯基_苯甲酸 538.2 13 N-及(4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基)-3-甲氧 基-丙醯胺 440.9 及 4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基基]-乙 基}-環己胺及3-甲氧 基-丙酸 441.0 125408.doc -49- 200826940 14 4-氯-N-及(4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧 基)-^/^咬_-1-基]-乙基}-環 己基)-苯甲醯 胺 493.45 及4-{2-[4-(2_氣-4-氟-苯氧 基)-旅咬-1-基]•乙基}-壞己 胺及4-氯苯甲酸 493.1 15 四氫-略喃-4-曱酸及(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-旅咬-1-基]-乙基}-環己 基)-醯胺 467.02 及4·{2-[4·(2-氯-4-氟-苯氧 基)-旅淀-1-基]-乙基}-壤己 胺及四氫-略°南-4-甲酸 467.0 16 N-及(4-{2-[4-(2-氣 _4_ 氟-苯氧基)-旅唆-1-基]-乙基}-環己 基)-3-(5-甲 基-[1，2,4]噁 二唑-3-基)-苯甲醯胺 541.06 及-4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧 基)-旅唆-1-基]-乙基}-環己 胺及3-(5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基)-苯曱酸 541.1 17 環丙烷甲酸 及(4-{2-[4-(2-氯-41苯 氧基)-略唆-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 422.9 及4-{2·[4-(2-氯-4-氟·苯氧 基)·旅咬-1-基]-乙基}-環己 胺及環丙烷甲酸 423.3 18 N-及(4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧基)-旅咬-1-基]-乙基}-ί哀己 基)-丙醯胺 410.9 及4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧 基)-旅唆-1-基]-乙基} •環己 胺及丙酸 411.0 125408.doc -50- 200826940 實例19 及（4-{2-[4_(2_氯氟-苯氧基）·哌啶基】·乙基卜環己 基）-乙醯胺 根據N-及（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）_哌啶-1-基]-乙基}•環己 基）-乙醯胺（實例8)之合成’標題化合物係由及4-{2-[4·(2-氯-4_氟·苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己胺及乙醯氣製備。 MS (m/e): 397.0 (Μ+Η+) 0 實例20 及1·(4·{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基】-乙基卜環己 基）-3-(4-氣-苯基）-脲 根據及1-(4-氯-苯基）-3-(4-{2·[4-(4-氟-苯氧基）-哌啶-；ι· 基]-乙基}-環己基）-脲（實例9)之合成，標題化合物係由及 1-(4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基）-哌啶_1-基卜乙基卜環己胺及 異氣酸 4 -氣本 g旨製備。]viS (m/e): 508.3 (Μ+Η+)。
酸S旨合成其他衍生物。 疋一1-基]_乙基}-環己胺及相應異氰 其包含實例20至21。 125408.doc -51. 200826940 實 例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值(M+H)+ 20 1-及(4-{2-[4·(2·氣-4-氟-苯氧基)-旅 啶小基]-乙基}-環 己基)-3-(4-氣-苯 基)-脈 508.4 及 4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧 基)-旅咬-1-基]-乙基}-環 己胺及異氰酸 4-氯苯酉旨 508.3 21 1-及(4-{2-[4·(2·氯- 4|苯氧基)_哌 口定-1-基]-乙基}-環 己基)-3-對甲苯基-脲 488.05 及-4-{2-[4-(4_ 氟-苯氧基)-哌 口定_1·基]-乙 基}_環己胺及 異氰酸對甲苯 酯 488.2 實例22
四氮-哌喃_4_曱酸友（4-{2-[4·(2,4·二氟-苯氧基）·哌啶-1_ 基】-乙基卜環己基）-醯胺 中間物J 22.3及（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基）-哌啶-1·基]-乙基卜環己 基）·胺基甲酸第三丁酯 根據反-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-娘咬-1-基]-乙基}-環己 基）-胺基甲酸第三丁酯（中間物J，實例1.3)之合成，標題化 合物係在1，2-二氯乙烷中在三乙醯氧基硼氫化鈉的存在下 由（2,4-二氟-苯氧基）-哌啶及及-[4·(2-側氧基-乙基）-環己 基]-胺基甲酸第三丁酯製備。MS (m/e): 439.4 (Μ+Η+)。 中間物K： 22.4具有三氟乙酸之及4-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基）-旅咬_1_ 125408.doc •52- 200826940 基〗-乙基厂環己胺化合物 根據及4-{2-[4-(4-—氟·本氧基）_派唆-1·基]_乙基卜壞己 胺（實例1.4)之合成，標題化合物係由及（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基）-哌啶-卜基]-乙基卜環己基）-胺基甲酸第三丁酯及 三氟乙酸製備。MS (m/e): 339.3 (M+H+)。 22·5四氫-哌喃-4-甲酸及（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基）-哌啶-1-基】-乙基}-環己基）-醯胺 根據1H-吲哚-2-甲酸及-(4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-派啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺（實例1)之合成，標題化合物係在 〇]^1?中使用2-(111-本幷二嗤-1_基）<_1，1，3,3_四甲基四氟糊酸 錄及N-乙基二異丙基胺，由及（4-{2_[4-(2,4-二氟-苯氧基）_ 哌啶-1·基]-乙基}-環己胺三氟乙酸鹽及四氫-哌喃_4_甲酸 製備。將殘餘物溶解於甲醇中，且用逆相製備性HPLC以 乙腈/水溶離加以純化。MS (m/e): 451.3 (M+H+)。 根據對實例39之合成所述之程序，由個別及（4_{2_[4_ (以二氣-苯氧基卜底咬小基卜乙基卜環己胺及相應酸合成 其他衍生物。其包含實例22至24。 125408.doc •53· 200826940 實例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值(Μ+Η)+ 22 四氫-旅喃-4-甲酸 及(4-{2-[4-(2,4-二 氟-苯氧基)-旅咬-1-基]-乙基}-ί哀己 基)-醯胺 450.5 ^(4-{2-[4-(254- 二氟-苯氧基)-旅σ定-1-基]-乙 基}•環己胺三 氟乙酸鹽及四 氫-旅喃-4-甲酸 451.3 23 喹啉-6-甲酸及(4-{2-[4-(2,4-二氣-苯 氧基)-略ϋ定-1-基]-乙基}•環己基)-醯 胺 493.6 ^(4-{2-[4-(2,4- 二氟-苯氧基)-派咬-1-基]-乙 基卜環己胺三 氟乙酸鹽及喹 琳-6-甲酸 494.5 24 喹啉-4-甲酸及(4-{2-[4-(2,4-二氟-苯 氧基)-旅淀-1-基]-乙基}-環己基)-醯 胺 493.5 ^(4-{2-[4-(254- 二氟-苯氧基)-派σ定-1-基]-乙 基}-環己胺三 氟乙酸鹽及喹 啉-4-甲酸 494.4 實例25 N-及（4-{2-[4·(2,4·二氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-乙醯胺 根據N-及（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-乙醯胺（實例8)之合成，標題化合物係由及（4-{2-[4-(2,4-二氣-苯氧基底咬-1-基]-乙基}-環己胺三氟i乙酸鹽及 乙醯氯製備。MS (m/e): 381.3 (M+H+)。 實例26 環丁烷甲酸及（4-{2-[4_(2-氰基-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺 125408.doc -54- 200826940 中間物c 26·1 4-(2-氰基-4·氟·苯氧基）-哌啶甲酸第三丁酯 在室温下’在氬氣下將2,5·二氟苯甲腈（1〇〇 g，7.2 mmol)添加至氫化納（55%，207 mg，9 mmol)於 DMF( 10 ml)中之攪拌混合物中。逐份添加4-經基旅咬_丨·甲酸第三 丁酯（3.32 g，17 mmol)。將所得混合物在5〇。〇下攪拌幾小 時後’將其於HW與EtOAc之間分溶。將有機層用飽和 ΝΗβΙ水溶液及鹽水洗滌，且經由MgS〇4乾燥。將溶劑蒸 去’得到 2.24 g(97.2%，7 mmol)淺褐色固體。MS (m/z): 321.1 (M+H+)。
中間物D 26.2 5-氟-2-(哌啶-4-基氧基）-苯曱腈鹽酸鹽 將4-(2-氰基-4-氟·苯氧基）·哌啶-1-甲酸第三丁酯（22 g， 0.7 mmol)於 CH2C12(20 ml)中之溶液用 HC1 於 Et2O(10 ml)中 之飽和溶液處理。3小時後，藉由過濾收集所形成之固 體’且用Et20洗滌，得到1.7 g(95%，0.68 mmol)淺褐色固 體。MS (m/z): 221.3 (M+H+)。 26 ·3及（4· {2· [4-(2-氰基-4-氟-苯氧基）_旅咬-1-基]•乙基卜環 己基）-胺基甲酸第三丁酯 以類似於實例1(1.3)之方式，在三乙醯氧基硼氫化鈉的 存在下在1，2-二氯乙烷中，自5·氟-2-(哌啶-4-基氧基）-苯甲 腈鹽酸鹽及及-[4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-胺基甲酸第三 丁 酯起始製備。MS (m/e): 446.3 (M+H+)。 26.4具有三氟乙酸之及2-{1-[2-(4_胺基-環己基）_乙基]-哌 125408.doc -55- 200826940 咬-4-基氧基}-5 -氟-苯甲腈化合物 以類似於實例1(1.4)之方式，自及（4-{2-[4-(2-氰基-4-氣_ 苯氧基）·旅咬-1-基]-乙基}-環己基）-胺基甲酸第三丁酯及 三氟乙酸起始製備。MS (m/e): 346.2 (M+H+)。 26.5環丁燒甲酸（4-{2-[4-(2-氰基-4_氟-苯氧基）-旅咬-1_基卜 乙基卜環己基）-醯胺 以類似於實例1(1.5)之方式，在〇]\4卩中使用2-(111-苯幷 三唑-1-基）-1，1，3,3 -四甲基四氟硼酸錁及N-乙基二異丙基 胺’自及2-{1-[2-(4-胺基-環己基）·乙基]-派咬_4_基氧基}_ 5 -氟-本甲猜二氟乙酸鹽及J哀丁烧甲酸製備。將殘餘物溶解 於甲醇中，且用逆相製備性HPLC以乙腈/水溶離加以純 化。MS (m/e): 428.0 (M+H+)。 使用相同程序，由個別及2-{l-[2-(4-胺基-環己基）_乙 基]_略淀-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈及相應酸合成其他衍生 物。其包含實例26至33。 實例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H)+ 26 環丁烷甲酸及(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯 氧基)-哌啶-1-基]•乙 基}-壞己基)-酿胺 427.5 及2-{1-[2-(4-胺基-環 己基)-乙基]-派咬-4-基氧基}-5-氣-苯曱猜 及環丁烷甲酸 428.0 27 四氫-略喃-4·甲酸及 (4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-旅唆-1-基l·乙基}-環己基)- 醯胺 457.5 及2-{1_[2-(4-胺基-環 己基)_乙基]-旅咬-4-基氧基}-5-氟-苯甲腈 及四氯-旅喊-4-甲酸 458.3 125408.doc -56- 200826940 實例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實 驗值 (M+H)+ 28 4-氯及(4-{2-[4- (2- fL基-4-氟一苯氧 基)-哌啶小基]-乙 基}-環己基)-苯甲醯 胺 484.0 及2- {1-[2-(4-胺基·環 己基)-乙基]-哌啶冰 基氧基}-5-氟-苯甲腈 及4-氯苯甲酸 484.3 29 N-及(4-{2-[4-(2-氰 基-4-氟-苯氧基)_哌 啶小基]-乙基}-環 己基)-4-甲氧基-苯 甲醯胺 479.6 及2-{1-[2-(4-胺基-環 己基)-乙基]』底咬冰 基氧基}-5-氟-苯甲腈 及4-甲氧基-苯甲酸 480.3 30 N-及(4-{2-[4-(2-氰 基-4-氣-苯氧基)-旅 咬-1-基]-乙基}-環 己基)-3-甲氧基-丙 醯胺 413.5 及2- {1 - [2-(4-胺基-環 己基)-乙基]-娘咬_4-基氧基}-5-氟-苯甲腈 及3-甲氧基-丙酸 414.3 31 環丙烷甲酸及(4-{2-[4-(2-氣基-4-氟-苯 氧基)-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 431.5 及2-{1-[2-(4-胺基-環 己基)-乙基]-哌啶冰 基氧基卜5-敗-苯甲腈 及環丙烷甲酸 432.2 32 2-甲基-環丙烷甲酸 及(4-{2-[4-(2-氰基-4-氧-苯氧基)-哌淀-1-基]-乙基}-環己 基)-醯胺 427.5 及2-{1-[2-(4-胺基-環 己基)-乙基]-旅淀-4-基氧基}-5-敗-苯甲腈 及2-甲基-環丙烷甲酸 428.4 33 噻吩-2-甲酸及(4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基)-哌唆小基]· 乙基哀己基)-&&月女 455.6 及2-{1-[2-(4-胺基-環 己基)-乙基]-旅。定-4_ 基氧基}-5-氣-苯甲腈 及噻吩-2-甲酸 456.3 實例34 反Ν·(4-{2·[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基）-乙醯胺 125408.doc -57- 200826940 根據N-及（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-旅咬-1-基]-乙基}•環己 基）-乙醯胺（實例8)之合成’標題化合物係由及2-{卜[2-(4-胺基-環己基）-乙基旅唆基氧基卜5_氟-苯甲腈三氟乙酸 鹽及乙醯氯製備。MS (m/e): 381·3 (M+H+)。 實例35 及N-(4-{2-[4-(2 -氣基氣-苯氧基旅咬-1 -基】-乙基}-環己 基）·2,2,2-三氟-乙醯胺 標題化合物係由及（4-{2-[4-(2-氰基氟-苯氧基）-旅唆-1-基]-乙基卜環己基）-胺三氟乙酸鹽與乙醯氣之反應（實例 34)作為副產物獲得。MS (m/e):442.3 (Μ+Η+)。 實例36 環丁烷甲酸及（4-{2-[4-(2,3-二氣-苯氧基）-哌啶-1-基卜乙 基卜環己基）-醯胺 根據ΙΗ-叫卜朵-2-甲酸反-(4-{2·[4-(4-氟-苯氧基）-π辰咬 基]-乙基}-環己基）-醯胺（實例1)之合成，標題化合物係在 DMF中使用2-(1Η-苯幷三°坐-1-基）-1，1，3,3 -四甲基四氟爛酸 錁及N-乙基二異丙基胺，由及（4-{2·[4-(2,3-二氯-苯氧基）_ 哌啶-1-基]乙基}-環己基）-胺及環丁烷甲酸製備。將殘餘 物溶解於甲醇中，且用逆相製備性HPLC以乙腈/水溶離加 以純化。MS (m/e): 453.0 (Μ+Η+)。 使用相同程序，由個別及（4-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧基）·旅 啶-1-基]-乙基卜環己基）_胺及相應酸合成其他衍生物。其 包含實例36至39。 125408.doc -58- 200826940 實 例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值 (Μ+Η)+ 36 環丁烷甲酸及(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯 乳基)-旅咬-1_基]-乙基}-環己基)-醯 胺 453.4 及(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧 基)-旅淀-1-基]-乙基}-環己基 胺及環丁烷甲 酸 453.0 37 及 N-(4-{2-[4-(2,3-二氯·苯氧基)-旅 0定-1-基]-乙基}-環 己基)-3-甲氧基-丙 醯胺 457.4 及(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧 基)-旅σ定-1-基]-乙基卜環己基 胺及3-甲氧基-丙酸 457.2 38 噻吩-2-甲酸及(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯 氧基)-喊σ定-1-基]-乙基}-壞己基)-酿 胺 481.4 及(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧 基)-旅唆-1-基]-乙基哀己基 胺及噻吩-2-曱 酸 481.1 39 四氫-旅喃-4-甲酸 及(4-{2-[4_(2,3-二 氯-苯氧基)-娘咬-1-基]-乙基丨-環己 基)-醯胺 483.4 反(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧 基)-旅σ定-1-基]-乙基}-ί辰己基 胺及四氫-哌 喃-4-甲酸 483.3 實例40 N-及（4-{2-[4-(2,3_二氣-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基）-乙醯胺 根據N-及（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基）-乙醯胺（實例8)之合成，標題化合物係由反（4-{2-[4-(2,3-二氣-苯氧基）-0辰咬-1-基]-乙基}-環己基）-胺與乙酿氯 125408.doc -59- 200826940 之反應製備。MS (m/e): 415.3 (M+H+)。 實例41 環丁烷甲酸及（4-{2-[4-(2,6-二氣-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-醯胺 根據實例1之合成，標題化合物係由及（4-{2-[4-(2,6_二 氯-4-氣-苯氧基）-旅咬-1-基]-乙基}-環己基）-胺及環丁烧甲 酸製備。用逆相製備性HPLC層析以乙腈/水溶離得到標題 化合物。MS (m/e): 471·0 (M+H+)。 使用相同程序，合成其他衍生物。其包含實例41至45。 實 例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值(Μ+Η)+ 41 環丁烷甲酸及(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯 氧基)-旅12定-1-基]-乙基}-環己基)-醯 胺 471.4 ^(4-{2-[4-(2,6-二氯-4-氟-苯氧基)-旅σ定-1-基]_乙基}-環 己基)-胺及環 丁烷甲酸 471.0 42 四氫-呋喃-2-甲酸 及(4-{2-[4-(2,6-二 氯-4-敗-苯氧基)-旅σ定-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 487.4 及(4-{2-[4_ (2,6-二氣 _4-氟-苯氧基)-旅π定-1-基]-乙基}-環 己基)-胺及四 氮夫喃-2-甲酸 487.2 43 四氫_派喃-4-甲酸 及(4-{2-[4·(2,6-二 氯-4-氣-苯氧基)-派淀-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 501.4 及(4-{2-[4· (2,6·二氣 _4_ 氟-苯氧基)-旅。定-1-基]-乙基}-環 己基)-胺及四 氫-旅喃-4-甲酸 501.4 125408.doc -60- 200826940 44 N-及(4-{2-[4-(2,6· 二氣-4-氣-本乳 基辰咬-1-基]-乙 基Η裒己基)-3-甲 氧基-丙醯胺 475.4 及(4-{2-[4-(2,6-二氣-4-氟-苯氧基)_旅咬-1-基]-乙基}-環 己基)-胺及3-甲 氧基-丙酸 475.1 45 噻吩-2-甲酸及(4-{2-[4-(2,6-二氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己 基)-醯胺 499.4 及(4·{2-[4-(2,6-«^ 氣-4-氣_ 苯氧基 > 旅咬-1·基]-乙基}-環 己基)-胺及噻 吩-2-甲酸 499.4 實例46 N-及（4_{2-[4·(2,6·二氣-4-氟-苯氧基）-哌啶基卜乙基卜環 己基）-乙酿胺 根據Ν-及（4·{2-[4-(4-氟-苯氧基）-哌啶-ΐ_基]_乙基卜環己 基）-乙醯胺（實例8)之合成，標題化合物係由及（4_{2_[4_ (2,6-二氣-4-氟-苯氧基）_哌啶-丨-基μ乙基卜環己基）_胺及乙 醯氣製備。MS (m/e): 432.3 (Μ+Η+)。 實例47 環丁烷甲酸及（4·{2-[4-(2,4,6-三氟-苯氧基）_哌啶4_基】_乙 基}-環己基）_醯胺 根據實例19之合成，標題化合物係由及（4-{2-[4-(2,4,6-三氟-苯氧基）-哌啶-丨_基]_乙基}_環己基）_胺及環丁烷甲酸 製備用逆相製備性HPLC層析以乙腈/水溶離得到標題化 合物。MS (m/e): 439.0 (Μ+Η+)。 使用相同私序’合成其他衍生物。其包含實例π至$ 〇。 125408.doc -61 - 200826940 實 例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值 (M+H)+ 47 環丁烷甲酸及(4-{2-[4·(2,3-二氯-苯 氧基)-旅σ定-1-基]· 乙基}-環己基)-醯 胺 438.5 及(4-{2-[4-(2,4,6-三氟，苯 氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-壞己 基)-胺及環丁烷 甲酸 439.0 48 四氫-呋喃_2_甲酸 及(4-{2-[4-(2,4,6-二氟-苯氧基)-派 口定-1-基]-乙基}-環 己基)-醯胺 454.5 及(4-{2-[4-(2,4,6_三氟-苯 氧基)-略。定-1-基]-乙基}-環己 基)·胺及四氮-呋喃-2-甲酸 455.4 49 4-甲氧基及(4-{2-[4-(2,4,6-三氟-苯氧ί基)_娘。定-1-基]-乙基} 環己 基)-苯甲醯胺 490.5 及(4-{2-[4_ (2,4,6-三氟-苯 氧基)-旅0定-1-基]-乙基}-環己 基)-胺及4-甲氧 基苯甲酸 491.2 50 4·氯-Ν-及(4-{2_[4· (2,4,6-三氣-苯氧 基)-旅σ定-1-基]-乙 基}-壤己基)-苯甲 醢胺 494.9 及(4-{2-[4-(2,4,6-三氟-苯 氧基1-基]-乙基}-環己 基)-胺及4-氣苯 曱酸 495.2 實例51 四氫-哌喃_4_甲酸及（4_{2_[4-(2,4,5-三氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}_環己基）-醯胺 根據實例19之合成，標題化合物係由及（4-{2-[4-(2,4,5-二亂-苯氧基）-娘淀-1-基]乙基}-環己基）-胺及四氮辰喃-4- 125408.doc -62- 200826940 甲酸製備。用逆相製備性HPLC層析以乙腈/水溶離得到標 題化合物。MS (m/e): 469.5 (M+H+)。 使用相同程序，合成其他衍生物。其包含實例5 1至56。 實例號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值 (Μ+Η)+ 51 四氳-旅喃-4-甲酸及(4-{2-[4-(2,4,5_ 三氟-苯氧基丨-旅淀-1-基]-乙基哀 己基)-酿胺 468.5 及(4-{2-[4-(2,4,5-三 氟-苯氧基)-哌啶小 基]-乙基卜壤己基)-胺 及四氫·旅喃-4-甲酸 469.5 52 環丁烷甲酸及 (4-{2-[4-(2,4,5-三氟-苯氧基)-σ辰咬-1-基]-乙 基}-壞己基)-酸胺 438.5 及(4-{2-[4-(2,4,5-三 氟-苯氧基)-σ辰σ定-1-基]-乙基}-壞己基)-胺 及環丁烷甲酸 439.0 53 2-曱基-環丙烷 甲酸及(4_{2· [4-(2,4,5-三氟-苯氧基)-0辰唆-1-基]-乙基}-環 己基)-醯胺 438.5 及(4·{2-[4-(2,4,5·三 敦-苯氧基)-旅口定-1-基]-乙基}-環己基)-胺 及2-甲基-環丙烷甲酸 439.5 54 4-甲氧基-Ν-及 (4-{2-[4-(2,4,5· 二苯氧基)-旅σ定-1-基]-乙 基}-壤己基)-苯甲醯胺 490.5 及(4-{2·[4_(2,4,5·三 氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-胺 及4-甲氧基苯甲酸 491.2 125408.doc -63· 200826940 實例號 糸統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值 (Μ+Η)+ 55 4-氯-Ν-及(4-{2-[4-(2,4,5-三 氟_苯氧基)-旅 咬-1-基]-乙 基}-環己基)-苯甲醯胺 494.9 及(4-{2-[4-(2,4,5-三 氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-環己基)-胺 及4-氣苯甲酸 495.2 56 嗟吩-2-甲酸及 (4-{2_[4-(2,4,5-三氟·苯氧基)-旅咬-1-基]•乙 基}-環己基)-醯胺 466.5 及(4-{2-[4-(2,4,5-三 氣-苯氧基)-略唆-1-基]-乙基}-環己基)-胺 及噻吩-2-甲酸 467.2 實例57 N_及（4-{2_[4-(2,4,5-三氟-苯氧基）_哌啶_^基卜乙基}_環己 基）-乙醯胺 根據N-及（4-{2-[4-(4 -敗-苯氧基）-α辰咬-；[-基卜乙基卜環己 基）-乙醯胺（實例8)之合成，標題化合物係由及（4-{2-[4-(2,4,5-三氟-苯氧基）_哌啶-1·基]-乙基卜環己基）_胺及乙醯 氯製備。MS (m/e): 399.3 (Μ+Η+)。 實例58 噻吩甲酸及（4-{2-[4-(4·氟基-2-氟-苯氧基）_哌啶_1β_基卜 乙基卜環己基）-醯胺 根據實例1之合成，標題化合物係由及4-{1-[2-(4-胺基_ 環己基）-乙基卜旅啶-4-基氧基}-3-氟-苯甲腈及噻吩甲酸 製備。用逆相製備性HPLC層析以乙腈/水溶離得到標題化 合物。MS (m/e): 456·3 (Μ+Η+)。 125408.doc -64- 200826940 實例59 N-及（4-{2-[4-(2-氱基-苯氧基）_哌啶_i_基卜乙基卜環己基）_ 乙醯胺 59.1 4-(2-氣基-苯氧基）_旅咬甲酸第三丁酯 在室溫下，在氬氣下，將2-氟苯甲腈（2.00 g，17 mmol) 添加至 NaH(60% ’ 793 mg，20 mmol)於 DMF(20 ml)中之擾 拌混合物中。逐份添加4-羥基哌啶-1 ·曱酸第三丁酯（3·32 g，17 mmol)。將所得混合物在5〇°C下攪拌幾小時後，將 其在Ηβ與EtOAc之間分溶。將有機層用飽和nh4C1水溶液 及鹽水洗務’且經由MgS〇4乾燥。蒸去溶劑，得到5.65 g(定量，0.17 mmol)黃色油狀物。MS (m/z): 303.1 (M+H+)。 59·2 2-(哌啶-4-基氧基）-苯甲腈鹽酸鹽 將4_(2_氰基-苯氧基）-旅咬-1-甲酸第三丁酯（5.14 g，17 mmol)於 CH2C12(40 ml)中之溶液用 HC1 於 Et2O(20 ml)中之 飽和溶液處理。2小時後，藉由過濾收集所形成之固體， 且用Et2〇洗務’得到3.38 g(83%，14 mmol)白色粉末。MS (m/z): 202·2 (M+H+) 〇 59·3及-4-{2_[4-(2-氰基-苯氧基）-旅咬-1-基】·乙基卜環己 基）-胺基甲酸第三丁酯 將2-(旅唆-4-基氧基）-苯甲腈鹽酸鹽（255 mg，1.07 mmol)及[及-4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-胺基甲酸第三丁 酯（284 mg，1.18 mmol)於1，2-二氯乙烧（5 ml)中之溶液在 室溫下攪拌隔夜。添加Na(AcO)3BH(340 mg，1.60 mmol) 125408.doc -65- 200826940 且持續攪拌24小時。將混合物在H20與EtOAc之間分溶。 將有機層用NaHC03飽和水溶液及鹽水洗滌。乾燥（MgS04) 之後，蒸去溶劑，且將產物藉由層析（CH2C12至 CHzCh/MeOH 9:1)純化，得到 315 mg(69%，0.74 mmol)灰 白色固體。MS (m/z): 428.4 (M+H+)。 59.4 2-{1-[2-(及-4-胺基·環己基）-乙基]-哌啶-4-基氧基}•苯 甲腈鹽酸鹽 將及-(4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基卜環己 基）-胺基甲酸第三丁酯（305 mg，0.71 mmol)於CH2C12(3 ml)中之溶液用HC1於Et2〇(2 ml)中之飽和溶液處理。2小時 後，藉由過濾收集所形成之固體，且用Et20洗滌，得到 249 mg(960/〇，0.68 mmol)白色粉末。MS (m/z): 328.2 (M+H+)。 59· 5 N-(及-4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基）_旅咬_ι_基】·乙基卜環 己基）-乙酿胺 隨後將 TBTU(111 mg，0.34 mmol)及 Et3N(100 mg，0.98 mmol)添加至 AcOH(21 mg，〇·34 mmol)於 DMF(3 ml)中之 溶液中。在室溫下攪拌90分鐘後，添加2-{1·[2-(及-4-胺 基-環己基）_乙基]-哌啶-4-基氧基}_苯甲腈鹽酸鹽（120 mg，〇_33 mmol)。持續攪拌隔夜，接著蒸去溶劑，且將殘 餘物於HA與EtOAc之間分溶。將有機層用飽和NaHC03水 >谷液及鹽水洗務’且經由M g S Ο 4乾燥。蒸去溶劑，得到 102 mg(84%，0.28 mmol)灰白色固體。MS (m/z): 370.2 (M+H+)。 125408.doc -66 - 200826940 使用相同程序，合成其他衍生物。其包含實例59至60。 實 例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值(M+H)+ 59 N-(及-4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-旅 咬-1-基]-乙基}-壞 己基)-乙醯胺 369.5 2-{1-[2-(及-4-胺基-¾己 基)_乙基]-旅 唆-4-基氧 基}-苯甲腈鹽 酸鹽及乙酸 370.2 60 口奎淋-4-甲酸(及-4-{2-[4-(2-氰基-苯氧 基)-旅咬-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 482.6 2-{1-[2·(及-4- 胺基-環己 基)-乙基]-旅 唆-4·基氧 基}-苯甲腈鹽 酸鹽及啥琳-4-甲酸 483.3 61 N-(及-4-{2-[4-(2· 乱基-苯氧基)-派 口定-1-基]-乙基}-壤 己基)-4-乙氧基-苯 甲醯胺 475.63 2-{1-[2-(及冰 胺基-環己 基)-乙基]-派 咬-4-基氧 基}-苯甲腈鹽 酸鹽及4-乙氧 基-苯甲酸 476.1 實例62 N_及-(4-{2-[4_(4 -氣-2 -氣基-苯氧基）旅咬-1-基】-乙基}-環 己基）-乙醯胺 62.1 2-{1-[2-(及-4-胺基·環己基）-乙基]•旅咬-4-基氧基}·5· 氣-苯甲腈鹽酸鹽 以類似於實例59.4之方式，自5-氯-2-氟苯甲腈起始製 備。MS (m/z): 362.3 (Μ+Η+)。 125408.doc •67- 200826940 62· 1 Ν·(及-4-{2-[4-(4 -氣-2 -氣基-苯氧基）-旅咬-1 -基]-乙 基卜環己基）-乙醯胺 以類似於實例59.5之方式，自2-{1-[2-(及-4-胺基-環己 基）-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5-氯-苯甲腈鹽酸鹽及乙酸製 備。MS (m/z): 404.5 (M+H+)。 使用相同程序，合成其他衍生物。其包含實例62至64。 實例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值(M+H)+ 62 N-(及-4-{2-[4-(4-氣-2-乳基-苯氧 基)-旅咬-1-基]-乙 基}-琢己基)-乙酿 胺 2-{1-[2-(及-4-胺 基-¾己基)-乙基]-旅σ定-4_基乳基}·5-氯-苯甲腈鹽酸鹽 及乙酸 404.5 63 環丙烷甲酸及(4-{2·[4-(4-氯-2-氰 基-苯氧基)-旅咬-1-基]-乙基}-環己 基)-醯胺 2-{1-[2-(及-4-胺 基-環己基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-5- 氯-苯甲腈鹽酸鹽 及環丙烷甲酸 430.5 64 四氫·略喃-4-甲酸 及(4-{2-[4-(4-氯-2-氣基-苯氧基)-旅 口定-1-基]-乙基}-壤 己基)-醯胺 2-{1-[2-(及-4-胺 基-¾己基)-乙基]-旅咬-4-基氧基}-5_ 氯-苯甲腈鹽酸鹽 及四氫-旅喃-4-甲 酸 474.3 實例65 N -及4-{2-[4_(3_氣-2-氣基-苯氧基）-旅咬-1-基]-乙基}•環己 基）-乙醯胺 中間物Ο (及-4-乙醯胺基-環己基）·乙酸乙酯 125408.doc -68- 200826940 將（及-4-胺基-環己基）-乙酸乙酯（10.0 g，45 mmol)溶於 CH2C12(150 ml)中且添加 Et3N 及 AcCl(3.89 g，50 mmol)。 將反應混合物在室溫下攪拌3小時後，用H20及鹽水將其洗 滌。乾燥（Na2S04)之後，蒸去溶劑，得到8.42 g(82%，37 mmol)白色固體。MS (m/z): 228.3 ([M+H] + )。
中間物P N-[及-4·(2-羥基-乙基）-環己基】-乙醯胺 將 LiAlH4(2.10 g，55 mmol)及 THF(150 ml)置放於乾氣 球中。將此混合物冷卻至0°C之後，逐滴添加（及-4-乙醯胺 基-環己基）-乙酸乙醋（8.42 g，37 mmol)於少量THF中之溶 液。將反應物攪拌1小時後，用H20(5.6 ml)、1 N NaOH(3><5.6 ml)及另外H2〇(5.6 ml)小心中和。將所得混合 物攪拌隔夜後，將固體濾出。蒸去溶劑且在高真空下乾 燥’得到 5.25 g(76%，28 mmol)淺褐色固體。MS (m/z): 186.4 ([M+H+])。
中間物Q N-[及-4_(2·側氧基-乙基）_環己基卜乙醯胺 在-78°C 下將 CH2C12(20 ml)中之 DMSO(3.68 g，47 mmol) 添加至乙二醯氣（2·9 g，23 mmol)於CH2Cl2(100 ml)中之攪 拌溶液中。在-78°C下攪拌1小時後，添加N-[及-4-(2-羥基-乙基）-環己基]-乙醯胺（2.18 g，12 mmol)於 CH2C12(80 ml) 中之溶液，繼之2小時後添加Et3N(7.14 g ，71 mmol)。使 混合物達到室溫，且接著用h2o稀釋，且用CH2C12萃取。 將所組合之有機層乾燥（Na2S〇4)且蒸去溶劑以得到粗產 125408.doc •69- 200826940 物。層析（0：1120：12舰6〇1195:5)得到1.75§(81%，9.5 111111〇1) 淺褐色固體。MS (m/z): 184.3 ([Μ+Η]+；)。 65·1 2-氣_6_(哌啶-4_基氧基）-苯甲腈鹽酸鹽 2-氣-6-(哌啶-4-基氧基）-苯甲腈鹽酸鹽以類似於實例 59.2之方式自2-氯_6_氟·苯甲腈及4-羥基-哌啶-1-甲酸第三 丁 酯製備。白色固體。MS (m/z): 237.0 ([M+H]4*)。 65·2 N-及（4·{2-[4-(3-氯-2,氰基·苯氧基）-哌啶_1-基】·乙基}_ 環己基）-乙醯胺 將Ν-[及_4-(2·侧氧基-乙基）-環己基]-乙醯胺（中間物q， 111 mg，0.60 mmol)添加至2-氯-6·(哌啶-4_基氧基）-苯甲腈 鹽酸鹽（131 mg，0.48 mmol)於1，2-二氯乙烧（5 ml)中之混 合物中。在室溫下攪拌8小時後，添加Na(AcO)3BH(152 mg，0·72 mmol)。將反應混合物進一步攪拌7小時後，用 NaHC03飽和水溶液處理。用CH2C12萃取，經由Na2S04乾 燥，蒸去溶劑且層析（胺基改質之矽膠，庚烷至EtOAc)， 得到 114 mg(59%，0.28 mmol)白色固體狀產物。MS (m/z): 404.5 ([M+H]+)。 實例66 N-及（4-{2-[4-(3-氣-4·氟-苯氧基）-哌啶-1·基]-乙基卜環己 基）-乙酿胺 66.1 4-(3-氱-4-氟-苯氧基）-哌啶-1_曱酸第三丁酯 將DEAD(214 mg，1.2 mmol)逐滴添力口至4-經基-旅咬-1· 甲酸第三丁酯（206 mg，1.0 mmol)、3_氣-4-氟苯酚（150 mg，1·〇 mmol)及 PPh3(332 mg，1.3 mmol)於丁 HF(5 ml)中 125408.doc -70- 200826940 之經冷卻（〇。〇之混合物中。將黃色混合物在室溫下攪拌隔 仪蒸去溶劑且將殘餘物藉由層析（庚烧至庚烧：Et〇Ac 4:1)純化，得到2G5 mg(61%，〇·62 mmGl)淺黃色黏性油狀 產物。MS (m/z): 330.3 ([M+H] + )。 66.2 N-及（4-{2-[4_(3-氣氟-苯氧基）_旅啶]•基卜乙基卜環 己基）_乙酿胺 標題化合物係以類似於實例65·2之方式自4_(3_氣_4_氟_ 苯氧基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯起始製備。白色固體。MS (m/z): 397.1 ([M+H]+) 〇 實例67 N-及（4-{2-[4-(2,3,4_三氟·苯氧基）·哌啶基卜乙基卜環己 基）-乙醯胺 標題化合物係以類似於實例66之方式自2,3,4_三氟苯酚 起始製備。白色固體。MS (m/z): 3 99·3([Μ+Η]+)。 實例68 喹啉_4_甲酸（4-{2-[及4-(2-氣-4_氟-苯氧基）-3-羥基-哌啶-1_
基]-乙基卜環己基）-醯胺 中間物C 68.1友4-(2-氣-4·氟-苯氧基）-3-羥基-π底啶_ι_甲酸第三丁酯 將外消旋·順-7-氧雜-3-氮雜-二環[4.1 ·〇]庚烷-3-甲酸第 三丁酯（1 g ’ 5 mmol)溶於二噁烷（5 mL)中，添加2-氯-4-氟 苯酚（1.471 g，1〇 mm〇i)及氫氧化鈉（0.401 g，10 mm〇i)。 20小時回流後，將混合物冷卻，添加氣化銨，且將混合物 用乙酸乙酯萃取三次，將所組合之有機相用硫酸鎂乾燥且 125408.doc •71- 200826940
在真空下濃縮。用庚烷/AcOEt 1:1至1··2庚烷/Ac〇Et急驟層 析後，獲得固體狀之標題化合物（0.778 g，45%產率）。MS
(m/e): 404.5 (M+AcO ) 〇 中間物D 68·2及4-(2 -氣·4·氟"苯氧基）-旅咬醇；三氣乙酸里 將0.126 g(0.36 mmol)及4-(2-氯-4-氟-苯氧基）-3-羥基-哌 唆-1-甲酸第三丁 S旨溶於二氣甲燒（1.5 mL)中且在〇。〇下添 加三氟乙酸（0.25 mL，3 mmol)且在室溫下將混合物擾拌隔 夜。緩慢添加NaHC〇3直至pH值為9，且將混合物用二氯甲 烧及乙酸乙g旨萃取3次。蒸去溶劑，得到0 093 g(〇.26 mmol，71%)白色固體，其無需純化便可用於下一步驟。 MS (m/e): 246·2 (M+H+)。
中間物J 68.3及（4-{2-[ (4-(2-氣-4-氣-苯氧基）-3·經基·旅咬-1-基]•乙 基卜環己基）-胺基甲酸第三丁酯 根據實例1之合成，標題化合物係由反4-(2-氣-4-氟-苯氧 基）-哌啶-3-醇三氟乙酸鹽、及-[4-(2-側氧基-乙基）-環己 基]-胺基甲酸第三丁酯及三乙醯氧基侧氫化鈉製備。MS (m/e): 471.4 (M+H+) 〇
中間物K 68·4及4·{2_[4_(2-氣-4·氣-苯氧基）-3•經基-旅咬-1-基]-乙 基卜環己基）-胺 根據實例1中間物K之合成’標題化合物係由及（4 - {2_ [(4-(2-氣-4-氟-苯氧基）-3-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-125408.doc -72- 200826940 胺基甲酸第三丁酯於二氯甲烷及三氟乙酸中製備。MS (m/e): 371.3 (M+H+) ° 68·5喹啉-4-甲酸（4-{2-[及4-(2_氣-4-氟-苯氧基）-3-羥基-旅 咬-1-基】-乙基環己基）-醯胺 以類似於實例1之方式，在DMF中在2-(1Η-苯幷三唑一 基）-l，l，3,3 -四甲基四氟棚酸錄（〇·〇35 g，0.106 mmol)及] 乙基二異丙基胺的存在下，自及4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧 基）·3-經基-u辰淀-1-基]"乙基}-環己基）-胺及唾琳-4-甲酸製 備。MS (m/e): 527. 3 (Μ+Η+) 0 實例69 喹啉-4·甲酸及（4-{2-[(3R，4R)-4-(2·氣-4-氟·苯氧基）-3_經 基-哌啶-1-基】-乙基}-環己基）-醯胺 69·1 (3R，4R)-4-(2·氣-4-氣-苯氧基）-3-經基-旅咬-1·甲酸第 三丁酯 在 Chiralpak AD 中使用 10% EtOH/庚烷將 0.700 g 及 4·(2-氣-4·氟-苯氧基）-3-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（實例68.1) 分離，獲得0.323 g之（3R，4R)-4-(2-氣-4-氟·苯氧基）-3_羥 基-哌啶-1-甲酸第三丁酯。MS 405.4(M+AcC〇。 啥琳-4_甲酸及（4_{2_[(3r，4R)_4_(2-氣-4_氟_苯氧基）-3_羥 基-旅啶-1-基卜乙基卜環己基醯胺 以類似於實例69之方式，在DMF中在2-(1Η·苯幷三唑-κ 基）-1，1，3,3-四甲基四氟棚酸蘇（〇·〇35 g，0.106 mmol)及 乙基二異丙基胺的存在下，自（3R，4R)-4-(2-氯·4-氟-笨氧 基）_3-羥基-哌啶―丨—基卜乙基卜環己基胺及喹啉_4_甲酸製 125408.doc -73- 200826940 備。MS (m/e): 526.3 (M+H+) 〇 實例70 喹啉-4-甲酸及（4-{2-[(3S，4S)-4-(2-氣_4-氟-苯氧基）·3-羥 基-哌啶-1-基]-乙基卜環己基）-醯胺 70.1 (3S，4S)-4-(2·氣-4-氟-苯氧基）-3-經基-旅咬甲酸第 三丁酯 在 Chiralpak AD 中使用 10% EtOH/庚烧，將 〇·7〇〇 g及 4-(2-氣-4-氟-苯氧基）-3-經基-旅咬-1 -甲酸第三丁醋（實例 69.1)分離，獲得 0.322 g 之（3S，4S)-4-(2氣-4-氟·苯氧基）-3-羥基-哌啶-1·甲酸第三丁酯。MS 405.4(M+AcO_)。 喹啉-4-甲酸及（4_{2_[(3S，4S)-4-(2-氣_4_氟-苯氧基）-3_羥 基-旅咬-1-基】-乙基}_環己基）-酿胺 以類似於實例69之方式，在DMF中在2·(1Η·苯幷三唑 基）-1，1，3,3-四甲基四氟棚酸蘇（0.035 g，0.106 mmol)及Ν· 乙基二異丙基胺的存在下，自（3S，4S)-4-(2-氣-4-氟-苯氧 基）-3-羥基-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-胺及喹啉-4-甲酸製 備。MS (m/e): 526.3 (M+H+)。 實例71
喹啉-4-甲酸及（4-{2_[4-(4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基卜乙基卜環 己基）-醯胺 中間物G 及- (4-胺基-環己基）_乙酸乙醋 步驟1 將（4-硝基_苯基）-乙酸（〇.〇〇5 8，276 111111〇1)添加至22.〇8 125408.doc -74- 200826940 g 50%氫氧化鈉溶液於45〇 mL去離子水中之攪拌溶液中。 將透明的黃色溶液轉移至已饋有3G g(5u職叫水濕潤海 綿鎳觸媒的高壓釜内。將高壓釜密封’用氮氣吹洗且接著 用氫氣加壓至115巴。將反應混合物攪拌且加熱至125。〇歷 時48小時。其時’將高壓爸冷卻，排氣且在氮氣下將另外 g(511 mm〇l)海綿鎳觸媒饋入。將高壓釜再次用氮氣吹 洗且接著加壓至115巴且在攪拌下將容器加熱至13〇。〇(觀測 到130巴之最高壓力）。在^❹乞下持續氫化$曰。接著將高 壓釜冷卻，排氣，且用氮氣吹洗，且將内含物移除且經由 助濾器過濾以移除觸媒。移除溶劑後獲得粗物質。此中間 物無需純化便可直接用於下一步驟。MS (m/e): 158 3 (M+H+) 〇 步驟2 將所得及-(4-胺基-環己基）_乙酸（74 g，476 mm〇i)之溶 液用25% HC1調整至PH值為5。將混合物蒸乾且在真空下 乾燥隔夜。將殘餘物懸浮於146 mL 6·5 N HC1乙醇溶液中 且將〇·6 L乙醇添加至混合物中。回流4小時後，將混合物 冷卻，過濾，且將濾液在真空下濃縮至乾。將殘餘物溶於 乙醇中，用乙醚處理且在冰箱中冷卻隔夜，得到白色固體 狀之及-(4-胺基-環己基）_乙酸乙酯鹽酸鹽（19·7 g，32%， 經由兩步驟），將其過濾且在真空下乾燥。MS ΐ86 ι (M+H+) 〇
中間物L 及-{4-[(啥琳-4-艘基）-胺基]_環己基卜乙緩 125408.doc -75- 200826940 步驟1 {及-4-[(啥琳·4_幾基）_胺基】_環己基卜乙酸乙酯鹽酸鹽 將及-(4_胺基·環己基）-乙酸乙酯鹽酸鹽（3.63 g，17 mmol)之混合物溶於二氯甲烷（115 mL)中，且添加喹啉_4_ 甲&&氯鹽酸鹽（4.1 84 g，1 8 mmol)，繼之在〇°C下緩慢添加 二乙胺（11.3 mL，81 mmol)。將混合物在室溫下欖拌隔夜 且藉由過濾移除所得鹽且萃取濾液。用NaHC03及鹽水洗 務有機層。將有機相乾燥且濃縮，獲得3·8 g粗物質。用庚 烧/AcOEt 4:1至AcOEt急驟層析後，獲得固體，用EtOAc及 正庚烧再結晶，獲得粉紅色固體狀之標題化合物（2.72 g， 42%產率）。MS (m/e): 341.3 (M+H+)。 步驟2 及-{4-[(喹啉-4-羰基）·胺基]•環己基卜乙酸 使4-[(喹啉-4-羰基）-胺基]-環己基}-乙酸乙酯鹽酸鹽（2.7 g，8 mmol)與氫氧化鋰一水合物（3.33 g，79 mmol)於水（65 mL)與THF(130 mL)之混合物中反應，且將混合物在回流 下加熱5小時。將混合物之2/3蒸發且添加37% HC1直至pH 值為7。接著將混合物蒸乾且添加30 mL水且將懸浮液過 濾，獲得固體，將其於曱苯中再結晶（2.2 g，88.6%產 率）。MS (m/e): 313.1 (M+H+)。 中間物Μ 及-{4-[(喹啉-4-羰基）-胺基】-環己基卜硫乙酸s-乙酯 將2.19 g及-{4-[(喹啉-4-羰基）-胺基]-環己基卜乙酸（7 mmol)添加至1300 mL二氯甲烧中。接著添加1.8 mL乙二醯 125408.doc 76- 200826940 氣（21 mmol)。將懸浮液加熱至回流歷時3小時且接著在真 空下將混濁混合物濃縮。將殘餘物吸收於50〇 mL二氣甲烧 中得到懸浮液且添加新製備之乙硫醇鈉（丨.28 g，21 mmol)，該乙硫醇納係在〇°c下由ι·45 mL乙硫醇與12.07 mL 丁基鋰（1·6 Μ，於甲苯中）反應且在室溫下於二甲氧基 乙烧（20 mL)中攪拌1小時製得。將反應混合物攪拌隔夜。 添加NaHC〇3且將有機相用二氣甲烷萃取三次。將有機相 乾燥且濃縮，且將殘餘物用庚烷/AcOEt 1]至八〇0玢層 析，得到固體狀之標題化合物（1·97 g，78.9%產率）。MS (m/e): 357.3 (M+H+)。
中間物N 喧琳-4-甲酸及-[4-(2-側氧基-乙基）·環己基]•醯胺 將及-{4-[(噎琳_4_幾基）-胺基]-環己基}-硫乙酸乙酉旨 (1·87 g，5 mmol)溶於丙酮/二氣曱烷（40/40 mL)中，將 〇.8 g分子師添加至混合物中，且將溶液擾拌〇 · 5小時。接著添 加10%活性炭上之〇 558 g(l mmol)把，繼之添加1.25 mL(8 mmol)三乙基矽烷。將反應物在室溫下攪拌ι·5小時，且再 添加10%活性炭上之0.558 g(1 mmol)鈀及丨.25 mL(8 mm〇1) 三乙基矽烧，且再持續攪拌一小時。將混合物經由矽藻土 過濾且濃縮母液，使用庚烷/Ac0Et i:丨至Ac〇Et 1 · 1層析 後’獲得最終化合物（37.1111111〇卜70.8%產率）。]^8(111化）: 297.3 (M+H+)。 啥琳_4_甲酸及（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）_哌啶·1-基]-乙基卜環 己基）_醯胺 125408.doc -77- 200826940 將4-(4-氟-苯氧基）-哌啶（中間物D，實例1)(0.015 g， 0.076 mmol)溶於1，2-二氣甲烧（0.300 mL)中且添加喧淋- 4-甲酸及-[4-(2-側氧基-乙基）-環己基]-醯胺（0.025 g，0.084 mmol)。添加甲醇（0· 100 mL)以改良溶解性且將混合物檟： 拌隔夜。將三乙醯氧基硼氫化鈉（0.029，0.137 mmol)添加 至透明溶液中，在室溫下攪拌10小時。將混合物濃縮至 乾，且將殘餘物吸收於甲醇中且用逆相製備性HPLC以乙 腈/水溶離加以純化。將所組合之產物溶離份在減壓下蒸 發，得到 0.034 g 白色固體（0.07 mmol，93%)。MS (m/e): 476.2 (M+H+)。 根據對於實例71之合成所述之程序，由個別喹啉-4-甲 酸及-[4 - (2 -侧乳基-乙基）-壞己基]-酿胺及措由本專利說明 之方法所獲得之相應哌啶-4-基氧基-苯基或雜芳基化合物 合成其他衍生物。 實例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值 (Μ+Η)+ 71 唾琳-4-甲酸及 (4_{2-[4_(4-氟-苯氧基定-1-基]-乙基}-環己基)-醯胺 475.6 喹啉-4-甲酸及-[4· (2-側氧基-乙基)-環 己基]-醯胺及4_(4_ 氣-苯氧基)-旅唆 476.2 72 喧琳-4_甲酸及 (4-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-派咬-1-基]-乙 基}-壞己基)-酿胺 526.5 喧淋-4-曱酸及-[4-(2-側氧基-乙基)-環 己基]-醯胺及4_(2,3_ 二氣-苯氧基)-哌啶 526.5 125408.doc -78- 200826940 實例 號 系統名稱 MW 起始物質 MW實驗 值 (M+H)+ 73 喹啉-4-甲酸及 (4-{2-[4-(3,4-二氣-苯氧基)-娘唆-1-基]-乙 基}-環己基)-醯胺 505.06 啥琳-4_甲酸及-[4-(2_側氧基-乙基)-環 己基]-酿胺及4-(3,4- 二氯-苯氧基 > 哌啶 505.3 實例74 喹啉-4-甲酸（及·4-{2-【4-(吡啶-4-基氧基）-哌啶·1-基]-乙 基卜環己基）-醯胺 標題化合物係以類似於實例59之方式自4-(旅咬-4-基氧 基）-σ比咬（CAS# 224178-65-8)起始且執行與唾琳-4 -甲酸之 醯胺偶合反應來製備。橙色晶體。MS (m/z): 459.3 ([M+H] + ) 〇 實例75 Ν-(及（4-{2-[4·(啦啶·3·基氧基）-哌啶-1-基卜乙基卜環己基）_ 乙醯胺 標題化合物係以類似於實例59之方式，自3_(旅唆基 氧基）-°比σ定（CAS# 310881-48-2)起始且執行與乙酸之醢胺 偶合反應來製備。灰白色固體。MS (m/z): 346.2 ([M+H]+) 〇
實例A 含有以下成分之膜衣錠劑可以習知方式製備·· 成分 旋核： --—------——— —-- 125408.doc -79- 200826940 式(I)化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 水合乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚乙烯吡咯酮K30 12.5 mg 15.0 mg 澱粉羥基乙酸鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (錠核重量） 120.0 mg 350.0 mg 膜衣： 羥基丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石粉 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg 將活性成分過篩且與微晶纖維素混合，且用聚乙烯吡咯 啶酮水溶液將混合物造粒。將顆粒與澱粉羥基乙酸鈉及硬 脂酸鎂混合且壓縮，分別得到120或350毫克之錠核。將錠 核用以上提及之膜衣之水溶液/懸浮液塗覆。 實例B 含有以下成分之膠囊可以習知方式製備： 成分 每個膠囊 式(I)化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石粉 5.0 mg 125408.doc -80- 200826940 將該等組分過筛且混合且填入2號膠囊中。
實例C 注射液可具有以下組成： 式(I)化合物 3.0 mg 明膠 150.0 mg 苯盼 4.7 mg 碳酸鈉 獲得最終為7之pH值 用於注射溶液之水 補足1.0 ml 實例D 含有以下成分之軟明膠膠囊可以習知方式製備： 膠囊内含物 式(I)化合物 5.0 mg 黃蠘 8.0 mg 氫化豆油 8.0 mg 部分氫化之植物油 34.0 mg 豆油 110.0 mg 膠囊内含物重量 165.0 mg 明膠膠囊 明膠 75.0 mg 甘油85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg(乾物質) 二氧化鈦 0.4 mg 氧化鐵黃 1.1 mg 將活性成分溶於温熱熔融之其他成分中且將混合物填入 125408.doc -81 - 200826940 適當尺寸之軟明膠膠囊中。所填之軟明膠膠囊根據普通程 序處理。
實例E 含有以下成分之藥囊可以習知方式製備： 式(I)化合物 50.0 mg 乳糖細粉 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0 mg 竣甲基纖維素納 14.0 mg 聚乙烯11比洛咬酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混 合，且用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物造粒。將顆粒與 硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填入藥囊中。
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Claims (1)

  1. 200826940 十、申請專利範圍：
    l 一種通式I化合物 A 2 R2 其中： A為視情況經以下纟團取代之芳基或5至12員雜芳 基： 鹵素、 氰基、 視情況經氰基或C!·6烷氧基取代之Ci_6烷基、 Cw烷氧基、 烷基； R為視情況經以下基團取代之Cle6烷基： 一或多個i素、Cw烷氧基或視情況經鹵素取代 之芳基； 或為視情況經一或多個Ra取代之C31G環烷基； 或為視情況經一或多個Ra取代之5至12員雜環烷 基； 或為視情況經一或多個Ra取代之芳基； 或為視情況經一或多個Ra取代之5至1 2員雜芳基； 或為-NRbRc，其中Rb為Cb6烷基且其中1^為 H Ck院基或視情況經一或多個Ra取代之芳基； 其中Ra係選自： 125408.doc 200826940 鹵素、 -8(0)2-(1^.6烧基、 乱基、 側氧基、 視情況經ii素取代之芳基取代之Cw烷基、 Cl-6 li 烧基、 Cl-6 i烧氧基、
    視h況經視情況經C1 ·6烧基取代之5至6員雜芳 基取代的Cw烷氧基、 -NI^CCO-Cu 烷基、 5至6員雜環烷基或 視情況經Cw烧基或側氧基取代之5至6員雜芳 基； R2為Η或0H ; 以及其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項1之式I化合物，其中Α為視情況經_素、氰基 或經氰基取代之C〗_6烷基中之一或多者取代的芳基，或A 為5或6員雜芳基。 3. 如請求項1或2中任一項之式J化合物，其中Rl為視情況經 一或多個鹵素或Cl_6娱;氧基取代的c1-6燒基。 4. 如請求項3之式j化合物，其中其係選自由以下化合物組 成之群： N及（4_{2-[4-(4-氟_苯氧基）·哌啶_；[_基]•乙基卜環己 基）-3-甲氧基_丙醯胺； 125408.doc 200826940 N-及（4-{2·[4·(4-氣-苯氧基）-旅°定-1-基]-乙基}·ί哀己 基）-乙醯胺； Ν-(4-{2-[4-(2 -氣-4 -氣-苯氧基）-旅唆-1 -基]-乙基}-壞己 基）-3 -甲氧基-丙驢胺， N-及（4-{2-[4-(2-氣-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-丙醯胺； N-及（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-乙醯胺； N-及（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基）_哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-乙醯胺； 1及（4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-3-甲氧基-丙醯胺； N-及（4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基）-哌啶-1·基]-乙基}-環己基）_乙醯胺； N -及（4-{2-[4-(2 -氮基-4-氟-苯氧基）·ϋ底σ定-1-基]-乙基}-環己基）-2,2,2-三氟-乙醯胺； 及Ν-(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-3 -甲乳基-丙酿胺， Ν-及（4-{2-[4-(2,3-二氯-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環 己基）-乙醯胺； Ν-及（4-{2-[4-(2,6-二氯-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙 基}-環己基）-3-甲氧基-丙醯胺； N -及（4-{2-[4-(2,6 -二氣-4-氣-苯氧基）-ϋ辰咬-1-基]-乙 基卜環己基）-乙醯胺； 125408.doc 200826940 N-及（4_{2-[4-(2,4,5-三氟-苯氧基）-哌啶基 環己基乙醯胺； 土 _乙基卜 N-及（4-{2-[4-(2-氰基-苯氧基）·哌啶-:^基]·乙基 基）·乙酿胺； 晨己 基]·乙基μ 及（4 {2-[4_(4 -氯-2-氰基-苯氧基）-旅σ定 環己基）-乙酸胺； 及（4""{2-[4-(3 -氯-2 -氰基-苯氧基）-派咬_1 環己基）-乙醯胺；
    N-及（4]2-[4-(3_氯_4_氟-苯氧基）-哌啶小基1 己基）-乙酿胺； 衣
    已 N_及（4_{2_[4-(2,3,4_三氟-苯氧基）_哌啶.I基]_乙 環己基）-乙醯胺；及 土 N-(及（4-{2-[4-(吼啶_3·基氧基）_哌啶_丨_基]·乙基}产 基）·乙酿胺。 5·如請求項1或2中任一項之式j化合物，其中Rl為視情況經 一或多個Ra取代之C3_10環烷基，其中Ra為Cl-6烷基。 6.如請求項5之式I化合物，其中其係選自由以下化合物組 成之群： 環丙烷曱酸及（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基卜乙 基}-環己基）-醯胺； 環丙烷甲酸及（4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）·醯胺； 環丁烷甲酸及（4_{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基）-哌啶-1· 基]-乙基卜環己基）-醯胺； 125408.doc 200826940 環丙烧甲酸反（4-{2-[4-(2-氰基-心氟-苯氧基）_哌咬β1_ 基]-乙基卜環己基）_醯胺； 2-甲基-環丙烧曱酸及（4-{2_[4_(2_氰基氟-苯氧基）_ 哌啶_1_基]-乙基}-環己基）_醯胺； 環丁烧甲酸及（4-{2-[4-(2,3-二氣_苯氧基）_哌啶―卜基卜 乙基}-環己基）-醯胺； 環丁烷甲酸及（4-{2-[4-(2，^二氣_4_a_苯氧基）_哌啶_丄_ 基]-乙基卜環己基）-醯胺； 環丁烷甲酸及（4-{2-[4-(2,4,6-三氟-苯氧基）_哌啶]_ 基]-乙基}-壤己基）-酿胺； 環丁烷甲酸及（4-{2-[4_(2,4,5_三氟-苯氧基）_哌啶 基]-乙基}-環己基）_酿胺； 2-甲基-環丙烷甲酸及（4-{2-[4-(2,4,5-三氟-苯氧基）_哌 σ定-1-基]-乙基卜環己基）-醯胺；及 環丙烷甲酸及（4-{2-[4·(4-氯-2-氰基-苯氧基）_哌啶-卜 基]-乙基卜環己基）-醯胺。 7·如清求項1或2之式I化合物，其中Ri為5至12員雜環烷 基。 8.如請求項7之式〗化合物，其中其係選自由以下化合物組 成之群： 四氫哌喃-4-甲酸及（4_{2-[4-(4-氟_苯氧基）·哌啶 基]-乙基環己基）-醯胺； 四氫-哌喃-4-甲酸及（4_{2·[4_(2•氯_4_氟-苯氧基）_哌啶_ 1-基]-乙基}_環己基）·醯胺，· 125408.doc 200826940 四氫-派喃-4-甲酸友（4 {2 [4·(2,4-一氟·本氣基）-旅咬- 1-基]-乙基}_環己基）·醯胺， 四氫-哌喃-4-甲酸及（4-{2_[4-(2_氰基·4·氟-苯氧基）-哌 啶-1-基]-乙基}-環己基）_醯胺； 四氣-旅喃-4-甲酸及（4-{2·[4-(2,3 -一氟-笨氧基）_σ底咬_ 1-基]-乙基}-環己基）_醯胺； 四氫-呋喃-2-甲酸及（4-{2-[4·(2,6-二氣-4-氟-苯氧基）_ 哌啶-1-基]-乙基}_環己基醯胺； 四氫-旅喃-4-甲酸及（4-{2_[4-(2,6-二氣-4-氟-苯氧基）-旅σ定-1-基]-乙基}-琢己基）_酿胺， 四氫-呋喃-2-甲酸及（4-{2-[4-(2,4,6-三氟-笨氧基）_口辰 啶-1-基]-乙基卜環己基）-醯胺； 四氫-哌喃_4_甲酸及（4-{2-[4-(2,4,5-三氟-笨氧基）_0辰 σ定-1·基]乙基}-壞己基）-酿胺；及 四氫-哌喃-4-甲酸及（4-{2-[4-(4-氣-2-氰基-笨氧基>派 咬-1-基]-乙基}_壤己基）-酿胺。 9.如請求項1或2中任一項之式I化合物，其中R1為視情況經 一或多個Ra取代之芳基，其中Ra係選自鹵素、c1-6燒氧 基、-SCOh-Ci-6烷基、視情況經Cu烷基取代之5至6員雜 芳基。 10·如請求項9之式I化合物，其中其係選自由以下化合物組 成之群： 4-氣七_及（4-{2-[4-(4_氟苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基卜環 己基）-苯曱醯胺； 125408.doc -6 - 200826940 N-及（4-{2-[4-(4•氣-苯氧基）-旅ϋ定-1 -基]-乙基}-壤己 基）-3-(5-曱基-[1，2,4]噁二唑·3·基）-苯甲醯胺； Ν-及（4-{2-[4-(4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]•乙基}-環己 基）-4-甲烷磺醯基-苯甲醯胺； N -及（4-{2-[4-(2 -氣-4-氣-苯氧基）-旅σ定-1-基]-乙基}-壞 己基）-4-甲烷磺醯基-苯曱醯胺； 4 -氣-N -及（4-{2-[4-(2 -氣-4 -氣-苯氧基）-旅咬-1-基]-乙 基卜環己基）-苯曱醯胺； N-及（4_{2-[4-(2 -氣-4-氣-苯氧基）-旅咬-1 -基]-乙基}*·ί哀 己基）-3-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯甲醯胺； 4·氣-N-及（4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）_苯甲醯胺； N-及（4-{2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-4-甲氧基-苯甲醯胺； 4·甲氧基-N-及（4-{2-[4-(2,4,6-三氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； 4 -氣-N -及（4-{2-[4-(2,4,6-二氟-苯氧基）-略°定-1-基]-乙 基卜環己基）-苯曱醯胺； 4-甲氧基-N -及（4·{2·[4-(2,4,5·二氣-苯氧基）-旅11 定-1_ 基]-乙基}-環己基）-苯甲醯胺； 4 -氣-Ν -及（4-{2-[4-(2,4,5-二氣-苯氧基）-旅唆-1-基]-乙 基}-環己基）-苯曱醯胺；及 Ν -及（4-{2-[4-(2 -氣基-苯氧基）-略咬-1-基]-乙基}-壞己 基）-4-乙氧基-苯甲醯胺。 125408.doc 200826940 11·如請求項1或2中任一項之式I化合物，其中Ri為5至12員 雜芳基。 12·如請求項11之式I化合物’其中其係選自由以下化合物組 成之群： 1H-吲哚-2-甲酸及（4-{2-[4-(4-氟-笨氧基）_旅唆小基]_ 乙基卜環己基）-醯胺； 喹啉_4_甲酸及（4-{2-[4-(2•氣-4-氟-苯氧基 >哌啶-^ 基]-乙基卜環己基）-醯胺； 嗤琳-6-甲酸及（4-{2-[4-(2,4-二氟-笨氧基）-旅17定_1-基]_ 乙基卜環己基）-醯胺； 喹淋-4-甲酸及（4-{2-[4-(2,4-二氟-苯氧基）_派σ定_レ基]-乙基}-環己基）-醯胺； 噻吩-2-甲酸及（4- {2-[4-(2-氰基-4-氟-苯氧基）_哌啶-J _ 基]-乙基}-環己基）-醯胺； 噻吩-2·甲酸及（4-{2-[4-(2,3-二氣-苯氧基）_哌啶-；μ基]_ 乙基卜環己基）-醯胺； 噻吩-2-甲酸及（4-{2-[4-(2,6-二氯-4-氟-苯氧基）_哌啶― 1-基]-乙基卜環己基）-醯胺； 噻吩-2-甲酸及（4-{2-[4-(2,4,5-三氟-苯氧基）_哌啶-^ 基]-乙基卜環己基）_醯胺； 嘆吩-2 -甲酸及（4-{2-[4-(4-氰基-2-敗-苯氧基）_派咬-ΐ_ 基]-乙基}-環己基）_醯胺； 喹啉-4-甲酸及（4-{2-[4-(2_氰基-苯氧基）-哌啶_1_基]•乙 基}-環己基醯胺； 125408.doc 200826940 喹琳-4-甲酸（4-{2-[及4-(2 -氣-4-氟-苯氧基）_3-羥基_旅 啶-1-基l·乙基卜環己基）·酸胺； 喹啉-4-甲酸及（4-{2-[(3R，4R)-4-(2-氣 _4_ 氟-笨氧基）_3_ 羥基-哌啶-1-基l·乙基卜環己基醯胺； 喹啉-4-甲酸及（4-{2-[(3S，4S)-4-(2-氯-4-氟-笨氧基） 經基-喊唆-1-基乙基卜環己基）·酿胺； 喹淋-4-甲酸及（4-{2-[4-(4-氟-笨氧基）·略咬基]•乙 基}-環己基）_醯胺； 喹琳-4-甲酸及（4-{2-[4-(2,3-二氯_苯氧基）_旅17定-1_基]_ 乙基}-環己基）-醯胺； 喹啉-4-甲酸及（4-{2-[4-(3,4-二氯-苯氧基）_哌啶基]_ 乙基}-環己基）-醯胺；及 喹啉甲酸（及-4-{2-[4-(吡啶_4-基氧基）-哌啶-1_基卜 乙基}-環己基）-醯胺。 13. 如請求項1或2中任一項之式I化合物，其中Ri為-NRbRC， 其中…為Η且Rc& Η、視情況經一或多個Ra取代之芳基， 其中1^為鹵素或CN6烷基。 14. 如請求項13之式I化合物，其中其係選自由以下化合物組 成之群： 及1-(‘氯-苯基）-3-及（4-{2-[4-(4-氟_苯氧基）_哌啶 基]-乙基}-環己基）-脲； 及^(4-{2-[4-(4_氟_苯氧基）_哌啶基]_乙基卜環己 基）-3-對甲苯基_脲； 及1 (4-{2-[4-(2·氣-4-氟-苯氧基）_哌啶基]_乙基卜環 125408.doc 200826940 己基）-3-對甲苯基-脲；及 及1_(4_{2-[4_(2-氣-4-氣-苯氧基）娘唆-1-基]•乙基}-環 己基）-3-(4 -氣-苯基）-腺。 15. —種製備如請求項丨之式！化合物的方法其包含以下步 驟： a)使式II化合物
    (II) 與式III之酸 HOOCR1 (Hi) 在偶合試劑的存在下反應，以獲得式〗化合物：
    (I)
    其中A及R2係如請求項1中所定義，且 其中R1為視情況經一或多個鹵素、Cl_6烷氧基、視情 況經鹵素取代之芳基取代的Cl_6烷基； 或為視情況經一或多個Ra取代之C3_1G環烷基； 或為視情況經一或多個Ra取代之5至12員雜環燒 基； 或為視情況經一或多個Ra取代之芳基； 或為視情況經一或多個Ra取代之5至12員雜芳基· 或與異氰酸酯或對硝基胺基甲酸酯反應，以獲得 125408.doc (I)200826940 式π匕合物：
    其中 R1 為-NRbRc，J： φ m /、中R為11或Cw烷基且其中Rc為視 情況經一或多個Ra取代之芳基· 其中R係如請求項1中所定義· r 且而要時，可將所得化合物轉化成醫藥學上可接受之 酸加成鹽。 @ κ 16· 一種樂物’其含有-或多種如請求項1至14中任一項之 化合物及醫藥學上可技為 、 接又之賦形劑，其係用於治療及/或 預防遇知障礙、藥物成具 〜支鬱症、…、慮症、藥物依 賴、癡呆症、記憶障礙、包含精神分裂症、分裂情感障 =、雙極病、狂躁症、精神病性抑鬱症之精神障礙及包 合偏狂及妄想之精神病。 17. 如睛求項1或2之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽，其 係用於治療或預防認知障礙、藥物成瘾、憂鬱症:隹岸 症、藥物依賴、癡呆、斥、々卜土昧 …心、 八列 … Ζ ^ Ρ早礙、包含精神分裂症、 <月’§早礙、雙極病、狂躁症、精神病性抑鬱症之俨 神障礙及包含偏狂及妄想之精神病。卩^正之精 18. :種二請求項1至14中任-項之化合物以及其醫藥學上 之鹽的用途’其係用於製備供治療及/或預防以下 的樂物：認知障礙、藥物成瘾、憂鬱症、隹岸 125408.doc 200826940 症、藥物依賴、癡呆症、記憶障礙 分裂情感障礙、雙極病、狂躁症、 神障礙及包含偏狂及妄想之精神病 、包含精神分裂症、 精神病性抑鬱症之精
    125408.doc -12- 200826940 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    125408.doc
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2498673T3 (es) * 2007-07-26 2014-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Moduladores duales de los receptores 5-HT2a y D3
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
US20110117214A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexyl urea modulators of d2 receptors and/or d3 receptors
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8722683B2 (en) * 2011-02-17 2014-05-13 Hoffmann La-Roche Inc. Benzodioxole piperazine compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1514718A (en) 1974-08-15 1978-06-21 Ferrosan Ab Diphenyl-butylpiperidines
US4024264A (en) * 1974-08-15 1977-05-17 Ab Ferrosan Diphenylbutylpiperidines
JP2860689B2 (ja) 1990-03-14 1999-02-24 第一製薬株式会社 ピリミジン誘導体
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KR20010108394A (ko) 1999-03-26 2001-12-07 다비드 에 질레스 신규 화합물
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HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
ES2254772T3 (es) 2001-12-04 2006-06-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 4-(piperidil-y pirrolidil-alquil-ureido)-quinoleinas como receptores antagonistas de urotensina ii.
EP1348434A1 (en) 2002-03-27 2003-10-01 Fujisawa Deutschland GmbH Use of pyridyl amides as inhibitors of angiogenesis
US7186725B2 (en) 2003-01-03 2007-03-06 Genzyme Corporation Anti-inflammatory compositions and methods
HU227534B1 (en) 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

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