KR20140006953A - 벤조다이옥솔 피페라진 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 5-HT2A 및 D3 수용체의 신규의 이중 조절자뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00106

상기 식에서,
n, Y, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기술된 바와 같다.

Description

벤조다이옥솔 피페라진 화합물{NOVEL BENZODIOXOLE PIPERAZINE COMPOUNDS}
본 발명은 5-HT2A 및 D3 수용체의 이중 조절자, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
특히, 정신분열증은 복잡한 증상, 예컨대 양성 증상(즉, 망상 및 환각) 및 음성 증상(즉, 무쾌감증, 사고 및 언어의 제한된 유창성 및 생산성)을 특징으로 한다. 또한, 인지 손상이 작업 기억의 상실뿐만 아니라 기타 결핍을 특징으로 하는 정신분열증의 제 3의 주요 진단 범주라고 현재 널리 인식되어 있다. 기타 증상은 공격성, 우울증 및 불안을 포함한다(문헌[Stahl , S. M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications (2000) 2 nd edition , Cambridge University Press , Cambridge , UK]).
주요 카테콜아민 신경전달물질인 도파민은 감정, 인지, 운동 기능 및 긍정적 강화를 포함하는 다양한 기능의 조절과 관련되어 있다. 도파민의 생물학적 활성은 G 단백질-결합 수용체(GPCR)를 통해 매개되고, 인간에서 5종의 상이한 도파민 수용체인 D1 내지 D5가 동정되었으며, D2-유사 수용체(D2, D3 및 D4)는 G-단백질 Gαl과 커플링된다. D3 도파민 수용체는 중격의지핵(nucleus accumben)에서 가장 많이 발현되며, 복측 피개 영역(ventral tegmental area), 해마 및 편도체에서 중격의지핵으로의 뉴런 투사(전전두엽 및 대상엽뿐만 아니라 다양한 시상핵으로 투사됨)로 이루어진 중뇌변연계(mesolimbic) 경로를 조절하는 것으로 제안되어 있다. 변연계 회로는 정서적인 행동에 중요한 것으로 여겨지며, 따라서 D3 수용체 길항제는 정신병적 증상, 예컨대 환각, 망상 및 사고 장애를 조절하는 것으로 제안되어 있다(문헌[Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925]). 또한, 투여력이 없는 정신분열증 환자에서 D3 수용체 발현(문헌[Gurevich E. V. et al ., Arch . Gen . Psychiatry (1997) 54, 225-232]) 및 도파민 방출(문헌[Laruelle M., Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia : Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action , Chicago , IL , 2000])의 변경된 수준이 나타난다는 것이 보고되어 있으며, 이는 도파민의 교란된 항상성이 정신분열증 증상의 병인론에서 중요한 역할을 수행함을 나타낸다.
신경전달물질인 세로토닌(5-하이드록시트립트아민; 5-HT)은 정신분열증을 포함하는 몇몇의 정신 질환과 관련되어 있다(문헌[Kandel E. R. et al . ( eds .), Principles of Neural Science (2000) 3 rd edition , Appleton & Lange , Norwalk , CT]). 세로토닌과 정신병적 장애의 관련성은 정신분열증-유사 증상, 예컨대 환각을 유발시킬 수 있는 항정신성 의약품인 리세르그산(Lysergic acid, LSD; 세로토닌 작용제)을 이용한 인간의 치료를 포함하는 수많은 연구에 의해 제안되었다(문헌[Leikin J. B. et al ., Med . Toxicol . Adverse Drug Exp . (1989) 4:324-350]). 또한, 세로토닌 수용체의 변경된 뇌 분포뿐만 아니라 변경된 세로토닌 활성(tone)이 정신분열증 환자에서 검출되었다(문헌[Harrison P. J., Br . J. Psychiatry Suppl . (1999) 38:12-22]).
포유류에서, 세로토닌은 14종의 5-HT GPCR로 이루어진 계열을 통해 이의 생물학적 활성을 발휘한다. 5-HT2A 수용체는, 인간의 뇌에서, 전전두엽 피질에서 가장 두드러지게 발현되고 기저핵 및 해마에서 보다 낮은 수준으로 발현되며, 대부분 G-단백질 Gαq와 커플링된다. 또한, 5-HT2A 다형성(polymorph)과 정신분열증의 유전 연관 연구(문헌[Spurlock G. et al ., Mol . Psychiatry (1998) 3:42-49])뿐만 아니라 항정신병 약물에 대한 반응성(문헌[Arranz , M. J. et al., Lancet (2000) 355:1615-1616])은 정신병의 치료 및 병리학 둘 다에 있어서 5-HT2A 수용체의 역할을 암시한다. 또한, 도파민성 신경전달물질은 5-HT2A 수용체의 구심성 조절하에 있는 것으로 보인다(문헌[Porras G. et al ., Neuropsychopharmacolo-gy (2002) 26:311-324]). 전반적으로, 5-HT2A 수용체 길항제가 기능장애 도파민성 시스템과 관련된 장애의 치료에 적절하다는 것이 제안되어 있다. 또한, 5-HT2A 수용체 길항작용은 정신병의 치료에 이로운 것으로 인지되어 있다(문헌[de Angelis L., Curr . Opin . Investig . Drugs (2002) 3:106-112]).
D3 및 5-HT2A 수용체는, 상기 언급된 정신병적 장애 외에, 편집증 및 망상을 포함하는 기타 정신병(문헌[Reavill C. et al ., JPET (2000) 294:1154-1165]; 및 문헌[Harrison P. J., Br . J. Psychiatry Suppl . (1999) 38:12-22)]), 약물 의존성, 남용 및 금단증상(문헌[Vorel S. R. et al ., J. Neurosci . (2002) 22:9595-9603]; 문헌[Campos A. C. et al ., Soc . Neurosci . Abstr ., (2003) 322:8]; 및 문헌[Ashby C. R. et al ., Synapse (2003) 48:154-156]), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)(문헌[Retz W. et al ., J. Neural . Tansm . (2003) 110:531-572]; 및 문헌[Levitan R.D. et al ., J. Affective Disorder (2002) 71:229-233])뿐만 아니라, 불안 및 우울증(문헌[Reavill C. et al ., JPET (2000) 294:1154-1165]; 및 문헌[Drescher K. et al . Am . Soc . Neurosci . (2002) 894:6])과 연관되어 있다고 추가로 보고되어 있다.
정신분열증, 양극성 조증 및 기타 정신병을 치료하기 위해 현재 사용되는 약제는 다수의 수용체(예컨대, D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, M2, M4 등)에 상호작용하는 다중 약리활성을 나타내는 전형적(바람직하게는 D2/D3)인 약제 또는 보다 최신의 이례적인 약제 둘 다를 포함한다(문헌[Roth B. L. et al ., Nat . Rev . Drug Discov . (2004) 3:353-359]). 이러한 항정신병 약물은 정신분열증의 양성 증상의 치료에서는 비교적 성공적이지만(일부 환자는 치료 내성을 보임), 음성 증상, 인지 결핍 및 관련 우울증 및 불안의 치료에서는 효과가 보다 덜하며, 이러한 것 모두는 환자의 삶의 질을 감소시키고 사회경제적 문제를 야기한다. 또한, 환자의 순응도가, 만연된 부작용, 예컨대, 체중 증가, 추체외로 증상(EPS) 및 심혈관계 효과에 의해 손상된다(문헌[Lieberman J. A. et al ., N. Engl . J. Med . (2005) 353:1209-1223]).
본 발명에, D3 및 5-HT2A 수용체에 대한 높은 친화성 및 개선된 선택성을 갖는 화합물이 기술되어 있고, 관련 부작용을 보다 적게 나타내면서 정신병 및 기타 질환을 치료하는 것이 제안되어 있다. 본 발명의 화합물은 5-HT2A 및 D3 수용체의 이중 조절자이고, D2 수용체에 선택적이다.
항정신병 약물 치료는, 흑질(substantia nigra)에서 선조체(corpus striatum)로의 도파민성 투사의 길항작용으로부터 야기되는 추체외로 증후군 또는 파킨슨 증후군에서 현저한, 광범위한 D2 길항작용의 심각한 부작용에 의해 종종 복잡해진다. D2 수용체의 차단은 강경증을 유발시키며, 인지에 대한 부정적 효과와 연관된다. 또한, D3 대 D2 수용체의 우선적 차단은 인지 기능을 보존하고/하거나 향상시키고, 전두엽 피질의 콜린성 신경전달을 증가시킨다(문헌[Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925, Moore N.A. et al., European Journal of Pharmacology (1993) 237:1-7]; 문헌[Barth V.N., Typical and atypical antipsychotics : Relationships between rat in vivo dopamine D(2) receptor occupancy assessed using LC / MS and changes in neurochemistry and catalepsy . Dissertation Indiana University (2006)]; 문헌[Millan M.J. et al ., Fr . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 324:1212-1226]; 및 문헌[Wiecki T.V. et al ., Psychopharmacology (2009) 204:265-277]).
현재, 시장에서 전형적인 항정신병 약물은 D2 길항작용을 나타내고, 대부분 추체외로 부작용(EPS), 예컨대 가성 파킨슨증 및 지연성 운동장애를 갖는다(문헌[Howard H.R., Seeger T.F., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1993) 28:39)]). 선택적 결합 실험에 의해, D2 수용체는, 사고 체계를 담당하는 대뇌 변연 영역보다 운동 조절을 담당하는 뇌의 선조 영역에 보다 집중되어 있는 것으로 나타났다. D3 수용체는 선조 영역보다 대뇌 변연 영역에 보다 집중되어 있는 것으로 나타났다. 따라서, 선택적 D3 리간드는 D2 수용체의 차단과 연관된 EPS의 유발 없이 정신분열증 증상을 경감시킬 수 있다고 여겨진다(문헌[Gackenheimer S.L. et al ., J. Pharmacol . Exp . Ther .(1995) 274:1558, Belliotti T.R., Bioorg . Med . Chem . Lett .(1997) 7:2403]).
본 발명은 5-HT2A 및 D3 수용체의 이중 조절자로서 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, n 및 Y는 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 도파민 D3 및 세로토닌 5-HT2A 수용체 둘 다에 대해 높은 친화성 및 선택성을 갖고, 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여, 정신병적 장애뿐만 아니라 기타 질환, 예컨대 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억력 손상의 치료 또는 예방에 효과적이며, 관련 부작용을 보다 적게 나타낸다. 정신병적 장애는 다양한 질환, 예컨대, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 기타 정신병을 포괄한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술적이고 과학적인 용어는 모두 본 발명이 속한 기술 분야의 통상적인 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 이에 상당하는 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 물질이 이하에 기술된다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌을 그 전체로 본원에 참고로 인용한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법을 기초로 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타난 임의의 개방 원자가는 수소의 존재를 나타낸다.
본원에 기술된 정의는 해당 용어들이 단독으로 또는 함께 나타나는 지와는 무관하게 적용된다. 본원에 기술된 정의가 화학적-관련 조합, 예컨대 "헤테로사이클로알킬-아릴", "할로알킬-헤테로아릴", "아릴-알킬-헤테로사이클로알킬" 또는 "알콕시-알킬"을 형성하기 위해 부가될 수 있음을 고려한다. 조합의 최종 멤버는 역순으로 조합의 다른 멤버로 치환된 라디칼이다.
치환기의 개수를 나타낼 때, "하나 이상"이라는 용어는 하나의 치환기로부터 최고로 가능한 치환기 개수에 이르는 범위, 즉 하나의 수소를 치환기로 대체하는 것으로부터 모든 수소를 치환기로 대체하는 것에 이르는 범위를 나타낸다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 그 후에 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 필요는 없지만, 그러한 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우들을 포함하는 용어이다.
용어 "치환기"는 모(parent) 분자 상의 수소 원자를 치환하는 원자 또는 원자단을 나타낸다.
용어 "치환된"은 특정 기가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 나타낸다. 임의의 기가 다중 치환기를 갖고 여러 가능한 치환기가 제공되는 경우, 이들 치환기는 독립적으로 선택되고 같을 필요는 없다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "임의적으로 치환된"은 가능한 치환기 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 것을 의미한다. 치환기 개수를 나타낼 때, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환기로부터 최고로 가능한 치환기 개수에 이르는 범위, 즉 하나의 수소를 치환기로 대체하는 것으로부터 모든 수소를 치환기로 대체하는 것에 이르는 범위를 나타낸다.
용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염)을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 작용기에서 유도되어 생체 내에서 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 또한, 생체 내에서 본 발명의 모 화합물을 생성할 수 있는, 생리학적으로 허용되고 대사작용에 의해 변하기 쉬운 유도체가 본 발명의 범주 내에 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환된 본 발명의 화합물의 유도체를 나타내며, 이때, 카복시 기는 -C(O)O-, 메틸-, 에틸-, 메톡시메틸-, 메틸티오메틸-을 의미하고, 피발로일옥시메틸에스터는 이러한 적절한 에스터의 예이다. 또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 하이드록시 기가 무기 또는 유기산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 갖는 상응하는 에스터로 전환되고 생물체에 비독성인 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산; 및 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환형, 카복실 및 설폰 부류로부터 선택된 유기산으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 유기 또는 무기 염기로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 허용되는 무기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.
본원에 사용된 입체화학 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 광학 활성 화합물의 기재 시, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심에 대한 분자의 절대적 배열을 나타내기 위해 사용된다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸, 인골드 앤드 프리로그의 시퀀스 룰(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog)(문헌[Cahn et al . Angew . Chem . Inter . Edit . 1966, 5, 385; errata 511])에 따라 순위가 매겨진다. 접두사 D 및 L 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의해 평면-편광의 회전 부호를 나타내기 위해 사용되며, (-) 또는 L은 화합물이 좌선성임을 나타낸다. 접두사 (+) 또는 D로 표시된 화합물은 우선성이다.
용어 "트랜스-구조"는 한 쌍의 치환기가 입체이성질체 기의 맞은 편에 부착된 분자 내 구조를 나타낸다.
용어 "보호기"는 다작용성 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 합성 화학에서 통상적으로 이와 연관되어 있는 것을 의미하는 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 시점에 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다.
용어 "아미노-보호기"는 아미노 기를 보호하기 위해 의도된 기를 나타내며, 벤질, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카보닐), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 3급-부트옥시카보닐(BOC) 및 트라이플루오로아세틸을 포함한다. 이러한 기의 추가의 예가 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts , " Protective Groups in Organic Synthesis", 2 nd ed ., John Wiley & Sons , Inc ., New York , NY , 1991, chapter 7]; 문헌[E. Haslam , " Protective Groups in Organic Chemistry ", J. G. W. McOmie, Ed ., Plenum Press , New York , NY , 1973, Chapter 5]; 및 문헌[T.W. Greene, " Protective Groups in Organic Synthesis ", John Wiley and Sons , New York, NY , 1981]에서 발견된다. 용어 "보호된 아미노 기"는 아미노-보호기로 치환된 아미노 기를 나타낸다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 플루오로 및 클로로이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 특히 1 내지 7개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 3급-부틸을 나타낸다. 특정 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'의 기를 나타내며, 이때, R은 알킬 기이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특정 알콕시는 메톡시이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐, 특히 플루오로 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예컨대 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특정 할로알킬은 트라이플루오로메틸이다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기를 나타내되, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 대체된 것을 나타낸다. 특정 하이드록시알킬은 하이드록시메틸이다. 용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시, -에톡시 또는 -프로폭시, 예컨대 3,3,3-트라이플루오로프로폭시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시를 포함한다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기, 특히 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 하나 이상의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어진 것을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부타닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵타닐 또는 바이사이클로[2.2.2]옥타닐이다. 특정 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 가장 특히 사이클로알킬은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸프로필 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 1가 포화 또는 부분 불포화 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 이환형은 2개의 고리 원자를 공통으로 갖는 2개의 환으로 이루어진 것, 즉, 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합이거나 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄인 것을 의미한다. 일환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제파닐, 다이아제파닐, 호모피페라지닐 또는 옥사제파닐이다. 이환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴뉴클리디닐, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸리닐, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리디닐 또는 다이하이드로피라닐이다. 특정 헤테로사이클로알킬은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1,6-티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모폴리닐 및 다이옥사닐이다. 가장 특히 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로피라닐 및 다이옥사닐이다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 문헌[IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에 정의된 방향족성의 통상적인 개념을 나타낸다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특정 아릴은 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 1가 방향족 헤테로환 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트라이아지닐, 아제피닐, 다이아제피닐, 이속사졸릴, 벤조퓨라닐, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐을 포함한다. 특정 헤테로아릴은 이속살릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 2,3-다이하이드로-인돌릴, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 퀴놀리닐, 크로마닐, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐이다. 가장 특히 헤테로아릴은 이속살릴, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 퀴놀리닐, 크로마닐, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐이다.
용어 "옥소"는 2가 산소 원자 =O를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한, 약학 조성물의 제조에 유용하고 수의학 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용되는 물질의 속성을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 치료 활성을 갖지 않고 비독성인 임의의 성분, 예컨대 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충액, 긴장제(tonicity agent), 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 또는 약학 생성물을 제형화하는데 사용되는 윤활제를 나타낸다.
용어 "약학 조성물(또는 조성물)"은 치료를 필요로 하는 포유류, 예컨대 인간에게 투여되는 치료 효과량의 활성 약학 성분과 함께 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.
용어 "최대 반감 억제 농도(IC50)"는 시험관내에서 생물학적 진행의 50%가 억제되는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값은 pIC50 값(-log IC50)으로 지수적으로 변환될 수 있으며, 보다 높은 값은 기하급수적으로 보다 큰 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대값이 아니며, 실험적 조건, 예컨대 사용된 농도에 의존한다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식(문헌[Biochem . Pharmacol . (1973) 22:3099])을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 변환될 수 있다.
용어 "해리 상수(Kd)"는 착물(예컨대, 리간드와 수용체 사이)이 평형 조건하에서 가역적으로 해리하려는 경향을 나타낸다.
용어 "억제 상수(Ki)"는 수용체에 대한 특정 억제제의 절대 결합 친화성을 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석을 사용하여 측정되고, 경쟁적 리간드(예컨대, 방사성리간드)가 존재하지 않는 경우, 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지할 때의 농도와 동일하다. Ki 값은 pKi 값(-log Ki)으로 지수적으로 변환될 수 있으며, 보다 높은 값은 기하급수적으로 보다 큰 효능을 나타낸다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터, 및 이의 중수소화된 유사체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR7R8, -C(O)-NR7R8 또는 -S(O)2-R7이고; 이때, 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R5로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R5는 시아노, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 이때, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환되고;
R6은 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 옥소, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 할로겐-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 및 이의 중수소화된 유사체이다.
또한, 본원에 기술된 특정 잔기 n, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8에 관한 모든 실시양태는 본원에 기술된 또 다른 잔기 n, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8에 관한 임의의 또 다른 실시양태와 결합될 수 있음이 이해되어야 한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R1은 수소, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR7R8, -C(O)-NR7R8 또는 -S(O)2-R7이고; 이때, 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R5로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R5는 시아노, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 이때, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환되고;
R6은 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 옥소, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
상기 식에서,
n, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기술된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R1은 수소, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때, 알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R5로 치환되고, 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소이고;
R5는 하이드록시 또는 알콕시이고;
R6은 할로겐, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 분자 골격의 중심 사이클로헥실 잔기에서 2개의 마주보는 치환기인 아미딜 잔기 및 피페라지닐-에틸 잔기가 트랜스-구조로 배향되어 있는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I'의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I']
Figure pct00004
상기 식에서,
n, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I''의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I'']
Figure pct00005
상기 식에서,
n, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, n은 0이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, n은 2이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, n은 3이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Y는 -C(O)-이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Y는 -S(O)2-이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR7R8 또는 -S(O)2-R7이고; 이때, 알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R5로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환되고; R5, R6, R7 및 R8은 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 수소, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 이때, 알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R5로 치환되고; 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 시아노, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 이때, 알킬은 임의적으로 1개의 하이드록시 또는 알콕시로 치환되고; 사이클로알킬은 임의적으로 1개의 하이드록시로 치환되고; 헤테로아릴은 임의적으로 하나의 알킬로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 수소, 플루오로, 시아노, 에틸, 하이드록시-에틸, 메톡시-에틸, 하이드록시-n-프로필, 이소프로필, 하이드록시-이소프로필, 메톡시-이소프로필, 하이드록실-이소부틸, 메톡시-이소부틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 사이클로프로필, 다이플루오로-사이클로프로필, 하이드록시-사이클로프로필, 메톡시-사이클로프로필, 사이클로부틸, 클로로-사이클로부틸, 하이드록시-사이클로부틸, 하이드록시메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 하이드록시-사이클로펜틸, 메톡시-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시-사이클로헥실, 메톡시-사이클로헥실, 옥세타닐, 메틸-옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로-1,6-티오페닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1,6-티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 피라지닐, 메틸-피페라지닐, 피페리디닐, 메틸-피페리디닐, 모폴리닐, 다이옥사닐, 페닐, 플루오로-페닐, 시아노-페닐, 모폴리닐-페닐, 이속사졸릴, 메틸-이속사졸릴, 이미다졸릴, 메틸-이미다졸릴, 피리디닐, 2,3-다이하이드로-인돌릴, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 퀴놀리닐, 크로마닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐, 클로로페닐아민, 다이메틸아민 또는 메틸설포닐이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 수소, 시아노, 에틸, 메톡시-에틸, 이소프로필, 하이드록시-이소프로필, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 사이클로프로필, 다이플루오로-사이클로프로필, 하이드록시-사이클로프로필, 사이클로부틸, 하이드록시-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시-사이클로헥실, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 다이옥사닐, 페닐, 이속사졸릴 또는 메틸-이속사졸릴이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 시아노, 메톡시-에틸, 하이드록시-이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 하이드록시-사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 다이옥사닐, 페닐 또는 메틸-이속사졸릴이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R4는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 하이드록시 또는 알콕시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 하이드록시 또는 메톡시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 할로겐, 시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 또는 알콕시, 옥소 또는 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 할로겐, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시, 또는 메톡시, 옥소 또는 모폴리닐이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 플루오로, 메틸, 하이드록시 또는 메톡시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 메틸 또는 하이드록시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 및 할로겐-치환된 아릴로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸 및 클로로페닐로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 개별적인 화합물로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스터에 관한 것이다. 또한, 하기 특정 실시예에서 발견되는 치환기는 개별적으로 본 발명의 각각의 특정 실시양태를 구성한다.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(R)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(테트라하이드로-푸란-2-일)-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-사이클로프로필-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-벤즈아마이드;
트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-카밤산 메틸 에스터;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-시아노-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-이소부티르아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-메틸-부티르아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-부티르아마이드;
트랜스-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 {4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-메톡시-부티르아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-옥세탄-3-일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
트랜스-(S)-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-(R)-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-하이드록시-3-메틸-부티르아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(1-하이드록시-사이클로부틸)-아세트아마이드;
트랜스-1-하이드록시-사이클로프로판카복실산 {4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-테트라하이드로-피란-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(R)-테트라하이드로-피란-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-테트라하이드로-피란-3-일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(R)-테트라하이드로-피란-3-일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-메탄설폰아마이드; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-하이드록시-사이클로부탄카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
1-하이드록시-사이클로펜탄카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
1-하이드록시-사이클로헥산카복실산-트랜스-N{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-부티르아마이드;
(R)-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-3-메틸-부티르아마이드;
(S)-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-3-메틸-부티르아마이드;
1-메톡시-사이클로헥산카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
(R)-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-프로피온아마이드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
테트라하이드로-푸란-2-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-4-모폴린-4-일-벤즈아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-4-플루오로-벤즈아마이드;
퀴놀린-4-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-니코틴아마이드;
2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
크로만-3-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
1,1-다이옥소-테트라하이드로-1,6-티오펜-3-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드;
사이클로부탄카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메탄설폰일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
1-메틸-피페리딘-4-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
3-메틸-옥세탄-3-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-4-시아노-벤즈아마이드;
3-클로로-사이클로부탄카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아마이드;
1-메톡시-사이클로프로판카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-2-메틸-프로피온아마이드;
R-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-3-메틸-부티르아마이드;
(S)-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-3-메틸-부티르아마이드;
2,2,2-트라이플루오로-에탄설폰산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
N-트랜스{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드;
N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
N-트랜스-3-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-1,1-다이메틸-우레아;
N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-플루오로-아세트아마이드;
N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(3-하이드록시메틸-사이클로부틸)-아세트아마이드;
N-트랜스-1{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-(4-클로로-페닐)-우레아;
N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-N,N-다이메틸-설프아마이드;
모폴린-4-설폰산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
N-트랜스 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-아세트아마이드;
N-트랜스 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-이소부티르아마이드;
N-트랜스 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
R-N-트랜스 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시프로판아마이드; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-벤즈아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
트랜스-(R)-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-프로피온아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(R)-테트라하이드로-피란-2-일-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-메탄설폰아마이드;
1-하이드록시-사이클로펜탄카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
1-하이드록시-사이클로헥산카복실산-트랜스-N{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
퀴놀린-4-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
크로만-3-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
N-트랜스 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
N-트랜스 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
또한, 본 발명은
(a) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R1(CH2)nC(O)OH, R1(CH2)nC(O)OR 또는 R1(CH2)nS(O)2Cl(이때, R1은 상기 정의한 바와 같고, R은 알킬임)의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 V]
Figure pct00006
[화학식 II]
Figure pct00007
[화학식 VI]
Figure pct00008
상기 식에서,
n, Y, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
특히, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 또는 2에 따른 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에 따라, 제 1 단계에서, 환원 아미노화 조건하에, 예컨대 메탄올(MeOH) 또는 산, 예컨대 아세트산(AcOH)의 존재하에 용매, 예컨대 1,2-다이클로로에탄중에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(Na(AcO)3BH)를 사용하여 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 알데하이드와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조한다. 알데하이드 III의 아미노 잔기가 아미노-보호기, 예컨대 Boc 잔기로 보호된다. 제 2 단계에서, 화학식 IV의 화합물을 탈보호하여 화학식 V의 화합물을 제조한다. 아미노-보호기가 Boc 작용기인 경우, 적절한 용매 혼합물, 예컨대 에틸아세테이트(AcOEt) 및 MeOH중에서 화학식 IV의 화합물이 산, 예컨대 HCl과 반응하여 HCl 염(V)으로서 단리되는 1차 아민이 제조될 수 있다.
제 3 단계에서, 화학식 V의 화합물은 수많은 상이한 친핵성 시약과 반응하여 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다. 예컨대, 커플링제, 예컨대, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 염기, 예컨대 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드(DMF)중의 휴니그(Hunig) 염기(N,N-다이이소프로필에틸아민, DIPEA)의 존재하에 화학식 V의 화합물이 화학식 R1(CH2)nC(O)OH의 카복실산과 반응하여 화학식 I'의 화합물이 제조된다. 일부 예에서, 화학식 R1(CH2)nC(O)OR(이때, R은 알킬임)의 에스터가 시약, 예컨대 LiOH와 같은 염기 또는 순한 시약, 예컨대 용매, 예컨대 다이클로로메탄(DCM)중의 칼륨 트라이메틸실라놀레이트(KOSiMe3)와 비누화 반응하고, 이어서, 모든 용매가 완전히 증발됨으로써 화학식 R1(CH2)nC(O)OH의 카복실산 또는 이의 염이 제조되고, 조질 물질이 상기 아마이드 커플링 단계에 직접 사용되어 화학식 I'의 화합물이 제조될 수 있다.
또 다른 예로, 용매, 예컨대 DCM중의 염기, 예컨대 트라이에틸아민(Et3N)의 존재하에 화학식 V의 화합물이 화학식 R1(CH2)nS(O)2Cl의 적절한 시약과 반응하여 화학식 I''의 화합물이 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00009
상기 식에서,
n, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고;
Z는 아미노-보호기이고;
R은 알킬이다.
1차 아민에서의 유도체화가 최종 단계에서 반드시 수행될 필요는 없지만, 환원 아미노화 단계 이전에 이미 발생할 수도 있으므로, 아미노-보호기의 사용을 피할 수 있다. 반응식 2에 따라, 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 조건하에 화학식 II의 화합물이 화학식 VI의 알데하이드와 환원 아민화되어 화학식 I의 아마이드가 직접 제조된다. 상기 단계를 위한 적절한 조건의 예는 MeOH 또는 산, 예컨대 AcOH의 존재 또는 부재하에 용매, 예컨대 1,2-다이클로로에탄 중의 Na(AcO)3BH를 사용하는 것이다. 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다(예컨대, WO 2007/093540).
[반응식 2]
Figure pct00010
상기 식에서,
x, n, Y, A, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
일부의 경우에, 출발 물질 II가 상업적으로 입수될 수 없기 때문에 합성될 필요가 있을 수 있다. 중수소화 물질을 제조하기 위해, 다이올을 상응하는 D2-다이브로모메탄으로 처리할 필요가 있다. 반응식 3에 따라, 화학식 VII(이때, X는 할로겐, 특히 브롬임)의 화합물이 예를 들면 화학식 VIII(이때, Z는 아미노-보호기, 특히 Boc임)의 화합물과 커플링됨으로써 화학식 II의 화합물이 제조될 수 있다. 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물 사이의 커플링은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 조건하에, 예를 들면 용매(특히, 톨루엔) 중의 염기(특히, 세슘 카보네이트)의 존재하에 리간드(특히, 라세믹-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)의 존재 하에 촉매(예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트)를 사용하는 부흐발트-하트비그(Buchwald-Hartwig) 조건하에 수행되어 화학식 IX의 화합물을 제조한다. 다르게는, 2-(다이-3급-부틸포스피노) 바이페닐을 리간드로서, 나트륨 3급-부톡사이드를 염기로서 사용할 수 있다. 다른 커플링 조건이 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 제 2 단계에서, 적절한 용매 혼합물, 특히 다이옥산 및 MeOH 중에서, 화학식 IX(이때, Z는 아미노-보호기, 특히 Boc임)의 화합물이 산, 특히 HCl과 반응하여 HCl 염으로서 단리되는 화학식 II의 1차 아민이 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00011
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고;
X는 할로겐이고;
Z는 아미노-보호기이다.
당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법, 예를 들면 화학식 I의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 중에 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써, 산을 갖는 화학식 I의 화합물의 상응하는 염을 제조할 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은, 예를 들면, 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)를 사용하여 분자 내에 존재하는 적절한 하이드록시 기를 적절한 카복실산으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 모든 중간체 생성물은, 그 제조가 실시예에 기술되지 않는 한, 상기된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수될 수 있거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 당해 분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조되는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는, 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물 또는 약제, 및 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 명세서에서 고려되는 요소는, 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유류, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 계획 및 의사에게 공지된 기타 요소를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 방법, 예컨대 경구, 국소(협측 및 설하 등), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하 조직, 복강내, 폐내, 진피내, 경막내 및 경막외 및 비강내, 및, 국소 요법이 필요한 경우, 병변내로 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제조에 통상적인 성분, 예컨대, 희석제, 담체, pH 조절제, 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미 증진제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제, 산화방지제 및 추가 활성제를 포함할 수 있다. 또한, 이는 기타 치료적으로 중요한 물질을 더 포함할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적절한 담체 및 부형제가 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel H.C. et al ., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott , Williams & Wilkins , Philadelphia]; 문헌[Gennaro A.R. et al ., Remington : The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott , Williams & Wilkins , Philadelphia] 및 문헌[Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press , Chicago]에 상세하게 기술되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미 증진제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우수한 외양을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 주기 위한 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론, 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞아야 한다. 일반적으로, 경구 투여인 경우, 필요한 경우 하기 상한치를 또한 넘을 수 있지만, 한 사람당 약 0.1 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량이 적정량이다.
적절한 경구 투여 형태의 예는, 약 30 내지 90 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트와 함께 배합된 약 100 mg 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 포함하는 정제이다. 분말화된 성분이 먼저 함께 혼합되고, 이어서 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 전통적인 장비를 사용하여 압축되어 정제 형태로 될 수 있다.
에어로졸 제형의 예는, 예컨대, 10 내지 100 mg의 본 발명의 화합물을 적절한 완충액, 예컨대 포스페이트 완충액에 용해시키고, 필요에 따라 긴장제, 예컨대 염, 예컨대 나트륨 클로라이드를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 용액은 불순물 및 오염 물질을 제거하기 위해, 예컨대 0.2 μm 필터를 사용하여 여과될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 중요한 약리학적 특성을 가지며, 5-HT2A 및 D3 수용체의 이중 조절자인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여, 5-HT2A 또는 D3 수용체의 리간드에 의해 조절되는 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 이러한 질환은 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 기타 정신병을 포함하는 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억력 손상을 포함하되, 이에 국한되지는 않는다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 약제, 특히 5-HT2A 또는 D3 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방, 특히 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 기타 정신병을 포함하는 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억력 손상의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 사용하기 위한 상기 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT2A 또는 D3 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법, 특히 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 기타 정신병을 포함하는 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억력 손상의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 5-HT2A 또는 D3 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방, 특히 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 기타 정신병을 포함하는 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억력 손상의 치료 또는 예방을 위한 상기 정의된 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 5-HT2A 또는 D3 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제, 특히 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 기타 정신병을 포함하는 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억력 손상의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 화합물을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물은 정신분열증뿐만 아니라 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상을 포함하는 정신병적 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이들 실시예로 본 발명의 범주가 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
중간체
중간체 A:
트랜스-4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로 헥실아민 하이드로클로라이드
Figure pct00012
단계 A: 3급-부틸 4-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -4-일)피페라진-1- 카복실레이트
3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.11 g, 5.97 mmol)를 톨루엔(15.0 ml) 중의 4-브로모벤조[d][1,3]다이옥솔(1 g, 4.97 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤 스트림을 사용하여 가스를 제거하였다. 이 혼합물에 세슘 카보네이트(2.27 g, 558 μl, 6.96 mmol), 라세믹-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(232 mg, 373 μmol, 0.075 당량) 및 팔라듐 (II) 아세테이트(55.8 mg, 249 μmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 80 ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헵탄중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 3급-부틸 4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)피페라진-1-카복실레이트(1.15 g, 75%)를 수득하였다. MS (ISP) m/z = 307.4 [(M+H)+].
단계 B: 1-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -4-일)피페라진 하이드로클로라이드
50 ml 플라스크 내에서, 3급-부틸 4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)피페라진-1-카복실레이트(1.145 g, 3.74 mmol)를 다이클로로메탄(20 ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 염산 용액(다이옥산 중의 4 M, 9.34 ml, 37.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 다이이소프로필에터(15 ml)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 회수하고, 다이이소프로필에터(2 ml)로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물(0.955 g, 100%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 207.4[(M+H)+].
단계 C: 트랜스-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}- 카밤산 3급-부틸 에스터
상업적으로 수득할 수 있는 트랜스-3급-부틸-4-(2-옥소에틸)-사이클로헥실카바메이트(1.23 g, 5.09 mmol) 및 트라이에틸아민(0.376 g, 0.518 ml, 3.72 mmol)을 다이클로로메탄(38 ml) 및 메탄올(7.6 ml) 중의 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)피페라진 하이드로클로라이드(0.950 g, 3.91 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 용액을 120분 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보론 하이드라이드(1.49 g, 7.05 mmol)를 분할하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(75 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH 0% 내지 10%)로 정제하여 백색 고체로서 트랜스-{4-[2-(4-벤조푸란-4-일-피페리딘-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터(1.53 g, 91%)를 수득하였다. MS (ISP) m/z = 432.5 [(M+H)+].
단계 D: 트랜스-4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드
염산 용액(다이옥산 중의 4 M, 8.69 ml, 34.8 mmol)을 실온에서 다이클로로메탄(20 ml) 중의 트랜스-{4-[2-(4-벤조푸란-4-일-피페리딘-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터(1.53 g, 3.48 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 다이이소프로필 에터(15 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 회수하고, 다이이소프로필 에터로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물(1.3 g, 100%)을 수득하였다. MS(ISP) m/z = 332.2 [(M+H)+].
중간체 B:
4-[2-(4- 벤조 (2,2- D2 )-[1,3] 다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실아민 하이드로클로라이드
Figure pct00013
단계 A: 4- 브로모 (2,2- D2 )-1,3- 벤조다이옥산
100 mL 환저 플라스크에, 3-브로모벤젠-1,2-다이올(500 mg, 2.65 mmol, 당량: 1.00)을 DMF(10 ml)와 합쳐서 무색 용액을 수득하였다. 다이브로모메탄-D2(698 mg, 3.97 mmol, 당량: 1.5) 및 Cs2CO3(2.15 g, 6.61 mmol, 당량: 2.5)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 mL H2O에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20, 헵탄 중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 무색 액체로서 4-브로모(2,2-D2)-1,3-벤조다이옥산(423 mg, 78.8%)을 수득하였다. MS (GC-EI-MS) m/z = 202.0.
단계 B: 4- 벤조 (2,2- D2 )-[1,3] 다이옥솔 -4-일-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
중간체 A로부터의 단계 A에 따라 4-브로모(2,2-D2)-1,3-벤조다이옥산 (200 mg, 0.985 mmol) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 백색 고체로서의 표제 화합물(244 mg, 80.3%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 309.1 [(M+H)+].
단계 C: 1- 벤조 (2,2- D2 )-[1,3] 다이옥솔 -4-일-피페라진 하이드로클로라이 드
중간체 A로부터의 단계 B에 따라 4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(240 mg, 0.778 mmol)를 사용하여 백색 고체로서의 표제 화합물(200 mg, 105%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 209.1 [(M+H)+].
단계 D: {4-[2-(4- 벤조 (2,2- D2 )-[1,3] 다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 카밤산 3급-부틸 에스터
중간체 A로부터의 단계 C에 따라 1-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진 하이드로클로라이드(195 mg, 0.797 mmol) 및 트랜스-3급-부틸-4-(2-옥소에틸)-사이클로헥실카바메이트를 사용하여 백색 고체로서의 표제 화합물(244 mg, 70.6%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 434.4 [(M+H)+].
단계 E: 4-[2-(4- 벤조 (2,2- D2 )-[1,3] 다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실아민 하이드로클로라이드
중간체 A로부터의 단계 B에 따라 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터(240 mg, 0.554 mmol)를 사용하여 백색 고체로서의 표제 화합물(238 mg, 116%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 334.1 [(M+H)+].
실시예
실시예 1:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아세트아마이드
Figure pct00014
N,N-다이이소프로필에틸아민(62 mg, 0.0831 ml, 0.476 mmol), 아세트산(9.8 mg, 9.33 μl, 0.163 mmol) 및 TBTU(52.4 mg, 0.163 mmol)를 DMF(1 ml)중의 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 A)(50 mg, 0.136 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 얼음물(0.5 ml)에 부었다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(1 x 10 ml)으로 용해시키고, 다이클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 20% MeOH)로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물(53 mg, 62%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 374.3 [(M+H)+].
실시예 2:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-3- 메톡시 - 프로피온아마이드
Figure pct00015
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(50 mg, 0.136 mmol) 및 3-메톡시프로피온산으로부터 회백색 고체로서의 표제 화합물(36 mg, 64%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 418.4 [(M+H)+].
실시예 3:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-[1,4] 다이옥산 -2-일- 아세트아마이드
Figure pct00016
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(50 mg, 0.136 mmol), 및 문헌[Tetrahedron Vol. 45, 1989, pp. 69-76]에 보고된 바와 같이 제조된 라세미체 [1,4]다이옥산-2-일-아세트산 에틸 에스터의 비누화 반응으로부터 수득된 rac-(1,4-다이옥산-2-일)-아세트산으로부터 회백색 고체로서의 표제 화합물(39 mg, 63%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 460.5 [(M+H)+].
실시예 4:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-(S) 또는 (R)-[1,4] 다이옥산 -2-일- 아세트아마이드
Figure pct00017
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(20 mg, 0.0543 mmol), 및 rac-[1,4]다이옥산-2-일-아세트산 벤질 에스터의 키랄 분리(헵탄 중의 25% EtOH를 갖는 키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼을 사용함) 및 벤질 에스터를 제거하기 위한 수소화로부터 수득된 키랄 (S) 또는 (R)-2-(1,4-다이옥산-2-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(10 mg, 41%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 459.6 [(M+H)+].
실시예 5:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-(R) 또는 (S)-[1,4] 다이옥산 -2-일- 아세트아마이드
Figure pct00018
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(20 mg, 0.0543 mmol), 및 rac-[1,4]다이옥산-2-일-아세트산 벤질 에스터의 키랄 분리(헵탄 중의 25% EtOH를 갖는 키랄팩 AD 칼럼을 사용함) 및 벤질 에스터를 제거하기 위한 수소화로부터 수득된 키랄 (S) 또는 (R)-2-(1,4-다이옥산-2-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(9 mg, 36%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 460.5 [(M+H)+].
실시예 6:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2-일)- 아세트아마이드
Figure pct00019
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(20 mg, 0.0543 mmol) 및 2-(테트라하이드로퓨란-2-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(11 mg, 44%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 444.4 [(M+H)+].
실시예 7:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 프로피온아마이드
Figure pct00020
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(20 mg, 0.0543 mmol) 및 프로피온산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(10 mg, 48%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 388.3 [(M+H)+].
실시예 8:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 사이클로프로필 - 아세트아마이드
Figure pct00021
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(20 mg, 0.0543 mmol) 및 2-사이클로프로필아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(11.5 mg, 51%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 414.3 [(M+H)+].
실시예 9:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 메톡시 - 아세트아마이드
Figure pct00022
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(20 mg, 0.0543 mmol) 및 2-메톡시아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(10.3 mg, 47%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 404.5 [(M+H)+].
실시예 10:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클 로헥실}-2- 하이드록시 - 아세트아마이드
Figure pct00023
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A) (20 mg, 0.0543 mmol) 및 2-하이드록시아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(11 mg, 50 %)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 390.3 [(M+H)+].
실시예 11:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클 로헥실}- 벤즈아마이드
Figure pct00024
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(20 mg, 0.0543 mmol) 및 벤조산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(17 mg, 72%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 436.3 [(M+H)+].
실시예 12:
트랜스-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로 헥실}- 카밤산 메틸 에스터
Figure pct00025
다이클로로메탄(1mL) 중의 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25 mg, 0.068 mmol) 및 트라이에틸아민(20.6 mg, 28.4 μl, 204 μmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 상기 혼합물에 메틸 카보노클로리데이트(7.06 mg, 5.78 μl, 0.075 μmol)를 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고 포화 NaHCO3(4mL)로 급냉시켰다. 수성 층을 DCM(1 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10g, 다이클로로메탄 중의0% 내지 15% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(9 mg, 34%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 390.3 [(M+H)+].
실시예 13:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-(3- 메틸 - 이속사졸 -5-일)- 아세트아마이드
Figure pct00026
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 2-(3-메틸-이속사졸-5-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(17 mg, 54%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 455.5 [(M+H)+].
실시예 14:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 시아노 - 아세트아마이드
Figure pct00027
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산으로부터 회백색 고체로서의 표제 화합물(9 mg, 32%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 399.5 [(M+H)+].
실시예 15:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-(1- 하이드록시 - 사이클로헥실 )- 아세트아마이드
Figure pct00028
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 2-(1-하이드록시사이클로헥실)아세트산으로부터 회백색 고체로서의 표제 화합물(13.4 mg, 40%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 472.5 [(M+H)+].
실시예 16:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-3,3,3- 트라이플루오로 - 프로피온아마이드
Figure pct00029
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A) (25.8 mg, 0.070 mmol) 및 3,3,3-트라이플루오로프로판산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(11 mg, 35%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 442.3 [(M+H)+].
실시예 17:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-이소부티르아마이드
Figure pct00030
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 이소부티르산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(10 mg, 35%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 402.4 [(M+H)+].
실시예 18:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-3- 메틸 - 부티르아마이드
Figure pct00031
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 3-메틸부탄산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(8.2 mg, 28%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 416.5 [(M+H)+].
실시예 19:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 부티르아마이드
Figure pct00032
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 부티르산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(9 mg, 31%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 402.3 [(M+H)+].
실시예 20:
트랜스-2,2- 다이플루오로 - 사이클로프로판카복실산 {4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00033
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(5 mg, 15%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 436.3 [(M+H)+].
실시예 21:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-3- 메톡시 - 부티르아마이드
Figure pct00034
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 메톡시부탄산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(8 mg, 26%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+].
실시예 22:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클 로헥실}-2- 옥세탄 -3-일- 아세트아마이드
Figure pct00035
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 WO 2010/031735(실시예 47)에 보고된 바와 같은 옥세탄-3-일리덴-아세트산 메틸 에스터로부터 제조된 메틸 2-(옥세탄-3-일)아세테이트로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(15.4 mg, 51.2%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 430.5 [(M+H)+].
실시예 23:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-((1R,3R)-3- 메톡시 - 사이클로펜틸 )- 아세트아마이드
Figure pct00036
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 메틸 2-((1R,3R)-3-메톡시사이클로펜틸)아세테이트로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(14 mg, 42%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 472.6 [(M+H)+].
실시예 24:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로피온아마이드
Figure pct00037
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 2-하이드록시-2-메틸프로판산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(11.2 mg, 38.3%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 418.5 [(M+H)+].
실시예 25:
트랜스-(S)-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 메톡시 - 프로피온아마이드
Figure pct00038
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 (S)-2-메톡시프로판산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(10.2 mg, 35%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 418.5 [(M+H)+].
실시예 26:
트랜스-(R)-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 메톡시 - 프로피온아마이드
Figure pct00039
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 (R)-2-메톡시프로판산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(21 mg, 72%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 418.3 [(M+H)+].
실시예 27:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-3- 하이드록시 -3- 메틸 - 부티르아마이드
Figure pct00040
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25.8 mg, 0.070 mmol) 및 3-하이드록시-3-메틸부탄산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(15 mg, 49.7%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+].
실시예 28:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-(1- 하이드록시 - 사이클로부틸 )- 아세트아마이드
Figure pct00041
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25 mg, 0.068 mmol) 및 1-하이드록시-사이클로프로판-카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(21 mg, 69.7%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 444.3 [(M+H)+].
실시예 29:
트랜스-1- 하이드록시 - 사이클로프로판카복실산 {4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00042
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(100 mg, 0.272 mmol) 및 1-하이드록시사이클로프로판카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(78 mg, 69.1%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 416.3 [(M+H)+].
실시예 30:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클 로헥실}-2-(S) 또는 (R)- 테트라하이드로 -피란-2-일- 아세트아마이드
Figure pct00043
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25 mg, 0.068 mmol), 및 rac-(테트라하이드로-2H-피란-2-일) 벤질 에스터의 키랄 분리(헵탄 중의 25% EtOH를 갖는 키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼을 사용함) 및 벤질 에스터를 제거하기 위한 수소화로부터 수득된 키랄 (S) 또는 (R)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(22.4 mg, 78%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 458.3 [(M+H)+].
실시예 31:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클 로헥실}-2-(R) 또는 (S)- 테트라하이드로 -피란-2-일- 아세트아마이드
Figure pct00044
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25 mg, 0.068 mmol), 및 라세믹 혼합물의 키랄 분리로부터 수득된 키랄 (R) 또는 (S)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(22.5 mg, 72.3%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 458.4 [(M+H)+].
실시예 32:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클 로헥실}-2-(S) 또는 (R)- 테트라하이드로 -피란-3-일- 아세트아마이드
Figure pct00045
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25 mg, 0.068 mmol), 및 rac-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일) 벤질 에스터의 키랄 분리(헵탄 중의 25% EtOH를 갖는 키랄팩 AD 칼럼을 사용함) 및 벤질 에스터를 제거하기 위한 수소화로부터 수득된 키랄 (S) 또는 (R)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(22.6 mg, 72.6%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 458.5 [(M+H)+].
실시예 33:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클 로헥실}-2-(R) 또는 (S)- 테트라하이드로 -피란-3-일- 아세트아마이드
Figure pct00046
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25 mg, 0.068 mmol), 및 키랄 분리로부터 수득된 키랄 (R) 또는 (S)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(21.6 mg, 69.4%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 458.4 [(M+H)+].
실시예 34:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 메탄설폰아마이드
Figure pct00047
5 mL 환저 플라스크에서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25 mg, 0.068 mmol)를 다이클로로메탄(500 μl)에 용해시켜 백색 현탁액을 수득하였다. N,N-다이이소프로필아민(26.3 mg, 35.6 μl, 0.204 mmol)을 첨가하고, 10분 후에 교반하고, 메탄설포닐 클로라이드(11.7 mg, 7.89 μl, 0.102 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 15 mL의 포화 NaHCO3로 급냉하고, 다이클로로메탄(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 다이클로로메탄 중의 10% 내지 15% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(18 mg, 64.3%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 410.3 [(M+H)+].
실시예 35
1- 하이드록시 - 사이클로부탄카복실산? ?＝?N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥 솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00048
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 68.1 mmol) 및 1-하이드록시사이클로부탄카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(15 mg, 48.7%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 430.2 [(M+H)+].
실시예 36:
1- 하이드록시 - 사이클로펜탄카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00049
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 68.1 mmol) 및 1-하이드록시사이클로펜탄카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(17 mg, 53.5%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 444.3 [(M+H)+].
실시예 37:
1- 하이드록시 - 사이클로헥산카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00050
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 68.1 mmol) 및 1-하이드록시사이클로헥산카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(20 mg, 61%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 458.3 [(M+H)+].
실시예 38:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 하이드록시 - 부티르아마이드
Figure pct00051
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 트라이하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 68.1 mmol) 및 2-하이드록시부탄산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(15 mg, 50.1%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 418.3 [(M+H)+].
실시예 39:
(R)-트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 하이드록시 -3- 메틸 - 부티르아마이드
Figure pct00052
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 (R)-2-하이드록시-3-메틸부탄산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(12.1 mg, 34.4%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+].
실시예 40:
(S)-트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 하이드록시 -3- 메틸 - 부티르아마이드
Figure pct00053
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 (S)-2-하이드록시-3-메틸부탄산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(9 mg, 25.6%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+].
실시예 41:
1- 메톡시 - 사이클로헥산카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00054
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 1-메톡시사이크로헥산-1-카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(17.4 mg, 40.8%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 472.1 [(M+H)+].
실시예 42:
(R)-트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 하이드록시 - 프로피온아마이드
Figure pct00055
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(200 mg, 544 mmol) 및 (R)-2-하이드록시프로판산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(88.4 mg, 40.3%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 404.4 [(M+H)+].
실시예 43:
테트라하이드로 -피란-4- 카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00056
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(29.5 mg, 81.6%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 444.3 [(M+H)+].
실시예 44:
테트라하이드로 -푸란-2- 카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00057
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 테트라하이드로푸란-2-카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(24.3 mg, 69.4%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 430 [(M+H)+].
실시예 45:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-4- 모폴린 -4-일- 벤즈아마이드
Figure pct00058
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 4-모폴리노벤조산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(16.3 mg, 38.4%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 421.4 [(M+H)+].
실시예 46:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-4- 플루오로 - 벤즈아마이드
Figure pct00059
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 4-플루오로벤조산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(23.8 mg, 64.4%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 454.3 [(M+H)+].
실시예 47:
퀴놀린-4- 카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00060
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(x mg, x mmol) 및 퀴놀린-4-카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(14.2 mg, 35.8%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 487.4 [(M+H)+].
실시예 48:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 니코틴아마이드
Figure pct00061
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 니코틴산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(18.3 mg, 51.4%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 437.3 [(M+H)+].
실시예 49:
2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -6- 카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00062
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(19 mg, 47.2%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 494.3 [(M+H)+].
실시예 50:
크로만 -3- 카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00063
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 크로만-3-카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(26 mg, 64.9%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 492.3 [(M+H)+].
실시예 51:
2- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아세트아마이드
Figure pct00064
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(26 mg, 64.6%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 494.3 [(M+H)+].
실시예 52:
1,1- 다이옥소 - 테트라하이드로 -1,6-티오펜-3- 카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00065
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(22.4 mg, 57.5%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 478.1 [(M+H)+].
실시예 53:
N-트랜스-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-(테 트라하이드 로-피란-4-일)- 아세트아마이드
Figure pct00066
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(21 mg, 56.3%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 458.3 [(M+H)+].
실시예 54:
사이클로부탄카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00067
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 사이클로부탄카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(22.1 mg, 65.5%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 414.2 [(M+H)+].
실시예 55:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 메탄설폰일 - 아세트아마이드
Figure pct00068
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol), 및 2-(메틸설포닐)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(22.6 mg, 61.4%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 452.1 [(M+H)+].
실시예 56:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-(4-메톡시- 사이클로헥실 )- 아세트아마이드
Figure pct00069
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 (트랜스-4-메톡시사이클로헥실)아세트산(WO 2009/013212 p.73에 기술된 바와 같이 합성됨)으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(27.1 mg, 68.4%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 486.4 [(M+H)+].
실시예 57:
1- 메틸 -피페리딘-4- 카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00070
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 92.5 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(26.2 mg, 67.5%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+].
실시예 58:
3- 메틸 - 옥세탄 -3- 카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00071
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(19 mg, 52%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 430.2 [(M+H)+].
실시예 59:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-4-시 아 노- 벤즈아마이드
Figure pct00072
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 4-시아노벤조산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(22.6 mg, 60.2%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 461.3 [(M+H)+].
실시예 60:
3- 클로로 - 사이클로부탄카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00073
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 3-클로로사이클로부탄카복실산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(13 mg, 35.6%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 448.2 [(M+H)+].
실시예 61:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 아세트아마이드
Figure pct00074
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(22.5 mg, 58.5%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 472.3 [(M+H)+].
실시예 62:
1- 메톡시 - 사이클로프로판카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00075
THF(500 μl) 중의 트랜스-1-하이드록시-사이클로프로판카복실산 {4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드(20 mg, 48.1 μmol, 당량: 1.00)에 NaH (3.37 mg, 84.2 μmol, 당량: 1.75) 및 메틸 요오다이드(17.1 mg, 7.52 μl, 120 μmol, 당량: 2.5)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물(300 μl)로 희석하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 5 mL 포화 NaHCO3에 의해 현탁시키고 다이클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10g, 다이클로로메탄 중의 0% 내 15% MeOH)로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물(12.1 mg, 58.5%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 430.2 [(M+H)+].
실시예 63:
트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-메 톡 시-2- 메틸 - 프로피온아마이드
Figure pct00076
실시예 62의 일반적인 방법에 따라서, N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드 (20 mg, 47.9 mmol) 및 메틸 요오다이드로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(3 mg, 13.1%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 432.4 [(M+H)+].
실시예 64:
(R)-트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 메톡시 -3- 메틸 - 부티르아마이드
Figure pct00077
실시예 62의 일반적인 방법에 따라서, (R)-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-3-메틸-부티르아마이드(11.5 mg, 26.6 mmol) 및 메틸 요오다이드로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(6 mg, 50.5%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 446.3 [(M+H)+].
실시예 65:
(S)-트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 메톡시 -3- 메틸 - 부티르아마이드
Figure pct00078
실시예 62의 일반적인 방법에 따라서, (S)-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-3-메틸-부티르아마이드(8 mg, 18.5 mmol) 및 메틸 요오다이드로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(5.7 mg, 69%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 446.4 [(M+H)+].
실시예 66:
2,2,2- 트라이플루오로 - 에탄설폰산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00079
다이클로로메탄(500 μl) 중의 N-트랜스-4-[2-(4-벤조 [1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 mmol, 당량: 1.00)의 교반된 혼합물에 N,N-다이이소프로필에틸아민(31.6 mg, 42.7 μl, 245 μmol, 당량: 3) 및 2,2,2-트라이플루오로메탄설포닐 클로라이드(22.3 mg, 122 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조질 반응물을 포화 NaHCO3(5 ml)으로 희석하고, DCM(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(16 mg, 41.1%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 478.1 [(M+H)+].
실시예 67:
N-트랜스-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-벤젠설폰아마이드
Figure pct00080
실시예 66의 일반적인 방법에 따라서, N-트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 μmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(24 mg, 62.4%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 472.3 [(M+H)+].
실시예 68:
N-트랜스-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-4- 플루오로 - 벤젠설폰아마이드
Figure pct00081
실시예 66의 일반적인 방법에 따라서, N-트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 μmol) 및 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(22 mg, 55.1%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 490.1 [(M+H)+].
실시예 69:
1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 설폰산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00082
실시예 66의 일반적인 방법에 따라서, N-트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민(중간체 A)(30 mg, 81.5 μmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(23 mg, 59.3%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 476.1 [(M+H)+].
실시예 70:
N-트랜스-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2,2,2- 트라이플루오로 - 아세트아마이드
Figure pct00083
트라이에틸아민(16.5 mg, 22.7 μl, 163 μmol, 당량: 2) 및 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(85.6 mg, 56.7 μl, 408 μmol, 당량: 5)을 다이클로로메탄(500 μl) 중의 N-트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 μmol, 당량: 1.00)의 교반된 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10 ml)으로 급냉시키고, DCM(3 x 15 ml)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(23 mg, 66%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 428.1 [(M+H)+].
실시예 71:
2,3- 다이하이드로 -인돌-1- 카복실산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00084
N,N-다이이소프로필에틸아민(110 mg, 148 μl, 850 μmol, 당량: 10) 및 트라이포스겐(27.7 mg, 93.5 μmol, 당량: 1.1)을 DCM(1 ml)중의 N-트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(31.1 mg, 85 μmol)의 교반된 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 인돌린(12.2 mg, 102 μmol, 당량: 1.2)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10 ml)으로 급냉시키고, DCM(3 x 15 ml)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM중의 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(27.6 mg, 68.1%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 477.2 [(M+H)+].
실시예 72:
N-트랜스-3-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-1,1- 다이메틸 - 우레아
Figure pct00085
실시예 71의 일반적인 방법에 따라서, N-트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(31.1 mg, 85 μmol) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(14.7 mg, 42.9%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 403.5 [(M+H)+].
실시예 73:
N-트랜스-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 플루오로 - 아세트아마이드
Figure pct00086
다이옥산(1 ml) 중의 메틸 2-플루오로아세테이트(11.3 mg, 122 μmol, 당량: 1.5) 및 KOSiMe3(20.9 mg, 163 μmol, 당량: 2)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N-트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(42.2 mg, 57.0 μl, 326 μmol, 당량: 4) 및 TBTU(39.3 mg, 122 μmol, 당량: 1.5)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(1 x 10 ml)으로 용해시키고, 다이클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 다이클로로메탄중의 0% 내지 20% MeOH)로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물(17.2 mg, 53.9%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 392.3 [(M+H)+].
실시예 74:
N-트랜스-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-(3-하 이드록시 메틸- 사이클로부틸 )- 아세트아마이드
Figure pct00087
실시예 73의 일반적인 방법에 따라서, N-트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 μmol) 및 트랜스-(3-하이드록시메틸-사이클로부틸)-아세트산 메틸 에스터로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(8.8 mg, 17.5%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 458.3 [(M+H)+].
실시예 75:
N-트랜스-1-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레아
Figure pct00088
1-클로로-4-이소시아네이토벤젠(12.7 mg, 83.0 μmol, 당량: 1.1)을 아세토니트릴(800 μl) 중의 트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(25 mg, 75.4 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(1 x 10 ml)으로 용해시키고, 다이클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 20% MeOH)로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물(28.3 mg, 77.4 %)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 485.2 [(M+H)+].
실시예 76:
N-트랜스-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-N,N- 다이메틸 - 설프아마이드
Figure pct00089
다이메틸설파모일 클로라이드(18.4 mg, 128 μmol, 당량: 1.5) 및 DABCO(33.4 mg, 298 μmol, 당량: 3.5)를 아세토니트릴(1 ml) 중의 N-트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(31.3 mg, 85 μmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(1 x 10 ml)으로 용해시키고, 다이클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 다이클로로메탄 중의 0% 내지 20% MeOH)로 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물(22.8 mg, 61.2 %)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 439.3 [(M+H)+].
실시예 77:
모폴린 -4- 설폰산 -트랜스-N-{4-[2-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 아마이드
Figure pct00090
실시예 76의 일반적인 방법에 따라서, N-트랜스-4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 A)(30 mg, 81.5 μmol) 및 모폴린-4-설포닐 클로라이드로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(24.6 mg, 60.2%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 481.2 [(M+H)+].
실시예 78:
N-트랜스-{4-[2-(4- 벤조 (2,2- D2 )-[1,3] 다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2-(S)-[1,4] 다이옥산 -2-일- 아세트아마이드
Figure pct00091
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 B) (70 mg, 189 μmol), 및 rac-[1,4]다이옥산-2-일-아세트산 벤질 에스터의 키랄 분리(헵탄 중의 25% EtOH를 갖는 키랄팩 AD 칼럼을 사용함) 및 벤질 에스터를 제거하기 위한 수소화로부터 수득된 키랄 (S)-2-(1,4-다이옥산-2-일)아세트산으로부터 백색 고체로서의 표제 화합물(66.8 mg, 72.7%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 462.4 [(M+H)+].
실시예 79:
N-트랜스-{4-[2-(4-벤조(2,2- D2 )[1,3] 다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 메톡시 - 아세트아마이드
Figure pct00092
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 B)(25 mg, 67.6 μmol) 및 2-메톡시아세트산으로부터 회백색 고체로서의 표제 화합물(16.8 mg, 58.2%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 406.4 [(M+H)+].
실시예 80:
N-트랜스-{4-[2-(4-벤조(2,2- D2 )[1,3] 다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 이소부티르아마이드
Figure pct00093
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 B)(25 mg, 67.6 μmol) 및 이소부티르산으로부터 회백색 고체로서의 표제 화합물(16.1 mg, 56.1%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 404.3 [(M+H)+].
실시예 81:
N-트랜스-{4-[2-(4- 벤조 (2,2- D2 )-[1,3] 다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로피온아마이드
Figure pct00094
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 B)(95 mg, 257 μmol) 및 2-하이드록시-2-메틸프로판산으로부터 회백색 고체로서의 표제 화합물(65.6 mg, 57.8%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 420.4 [(M+H)+].
실시예 82:
(R)-N-트랜스{4-[2-(4- 벤조 (2,2- D2 )-[1,3] 다이옥솔 -4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }-2- 메톡시프로판아마이드
Figure pct00095
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 B)(70 mg, 189 μmol) 및 (R)-2-메톡시프로판산으로부터 회백색 고체로서의 표제 화합물(57.9 mg, 69.3%)을 수득하였다. MS (ISP) m/z = 420.3 [(M+H)+].
생화학적 분석
5-HT2A, D3 및 D2 수용체에 결합하는 본 발명의 화합물의 능력을, HEK-293 EBNA 세포에서 선택적으로 발현된 복제된 수용체에 결합하는 방사성리간드를 사용하여 측정하였다.
막 준비
HEK293 EBNA 세포를 인간 D2 또는 D3, 또는 인간 5-HT2A 수용체를 각각 암호화하는 발현 플라스미드로 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염으로부터 48시간 경과 후, 상기 세포를 회수하고, 냉각된 PBS로 3회 세척하고, 사용하기 전까지 -80℃에 저장하였다. 펠렛을 EDTA(pH 7.4, 10 mM)가 함유된 냉각된 트리스-HCl 완충액(50 mM)에 현탁시키고, 12,000 rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론(Polytron, 스위스 바젤 소재 키네마티카 아게(Kinematica AG))으로 균질화시켰다. 4℃에서 30분 동안 48,000 X g로 원심분리한 후, 펠렛을 EDTA(pH 7.4, 0.1 mM)가 함유된 냉각된 트리스-HCl 완충액(10 mM)에 재현탁시키고, 상기와 같이 균질화시키고 원심분리하였다. 상기 펠렛을 EDTA(pH 7.4, 0.1 mM)가 함유된 보다 작은 부피의 빙냉 트리스-HCl 완충액(10 mM)에 추가로 재현탁시키고, 12,000 rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시켰다. 상기 균질화물의 단백질 함량을, 감마 글로불린을 표준물로서 사용하여 바이오-래드(Bio-Rad) (브래드포드) 단백질 분석(독일 뮌헨 소재 바이오래드 래보라토리스 게엠바하(Biorad Laboratories GmbH))으로 제조사의 지시에 따라 측정하였다. 상기 균질화물을 분취액 형태로 -80℃에 저장하고, 사용하기 직전에 해동시켰다.
방사성리간드 결합 분석
막 준비물의 분취액을 실온에서 해동시키고, 분석 완충액(D2, D3: 50 mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, pH=7.4; 5-HT2A: 50 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, pH=7.4)에 재현탁시키고, 12,000 rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시키고, 최종 농도를 약 7.5 μg 단백질/웰(D2, D3) 및 15 μg 단백질/웰(5-HT2A)로 각각 조정하였다.
본 발명의 화합물의 결합 친화성(Ki)을 방사성리간드 결합을 사용하여 측정하였다. 막을 고정된 농도의 방사성리간드(최종 농도는, D2의 경우 약 0.7 nM [3H]-스피페론이고, D3의 경우 0.5 nM [3H]-스피페론이고, 5-HT2A의 경우 1.1 nM [3H]-케탄세린임), 및 10 μM 내지 0.1 nM의 10개 농도의 시험 화합물로 총 200 μl의 부피로 하여 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 말기에, 반응 혼합물을, 필터메이트(Filtermate) 196 회수기(스위스 취리히 소재 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))와 결합된 GF/C 필터(패커드 바이오사이언스, 분석 완충액 중의 0.1% 폴리에틸렌이민(PEI) 중에서 1시간 동안 예비항온처리됨)로 유니필터 96-웰 백색 마이크로플레이트상에서 여과하고, 냉각된 분석 완충액으로 3회 세척하였다. 비특이적 결합을 비표지된 스피페론(10 μM)의 존재하에 동일하게 구성된 반응 혼합물로 측정하였다. 1개의 웰당 45 μl의 마이크로신트(Microscint) 40(스위스 슈베르첸바흐 소재 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 20분 동안 진탕하고, 소광 보정된 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(Topcount Microplate Scintillation Counter, 스위스 취리히 소재 칸베라 패커드 사아(Canberra Packard SA))상에서 3분 동안 계수하였다.
데이터 계산
일정 농도의 경쟁 화합물의 중복 샘플 각각에 대한 CPM 값의 평균(y1)을 계산하고, 이어서, 특이적 결합(%)을 하기 수학식 1에 따라 계산하였다. 레벤베르크-마르쿠아르트(Levenberg-Marquardt) 알고리즘을 사용하여 데이터를 반복적으로 작도하는 곡선 피팅 프로그램인 XL피트(fit)를 사용하여 특이적 결합(%)을 그래프 형태로 작도하였다. 하기 수학식 2의 단일 부위 경쟁 분석 방정식을 사용하였다. 상기 곡선으로부터, IC50(방사성리간드의 50%의 특이적 결합이 나타나는 억제 농도) 및 힐(Hill) 계수를 측정하였다. 하기 수학식 3의 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 친화성 상수(Ki)를 계산하였다:
[수학식 1]
Figure pct00096
[수학식 2]
Figure pct00097
[상기 식에서,
y는 특이적 결합(%)이고;
A는 최소 y이고;
B는 최대 y이고;
C는 IC50이고;
x는 경쟁 화합물 농도의 log10이고;
D는 곡선의 기울기(힐 계수)이다]
[수학식 3]
Figure pct00098
[상기 식에서,
[L]은 방사성리간드의 농도이고;
Kd는 포화 등온선에 의해 측정된, 수용체에서의 방사성리간드의 해리 상수이다].
본 발명의 화합물은 하기 표 1 에 나타난 바와 같이, 5-HT2A 및 D3 수용체의 선택적인 이중 조절자이다. 실시예의 화합물을 상기 분석으로 시험하였으며, 약 0.1 nM 내지 약 1 μM의 Ki 5-HT2A 값 및 약 0.1 nM 내지 약 1 μM의 Ki D3 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 특정 화합물은 약 1 nM 내지 약 100 nM의 Ki 5-HT2A 값 및 약 1 nM 내지 약 200 nM의 Ki D3 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 가장 특정한 화합물은 약 1 nM 내지 약 35 nM의 Ki 5-HT2A 값 및 약 1 nM 내지 약 30 nM의 Ki D3 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 특정 화합물은 D2 수용체보다 5-HT2A 수용체에 대해 5배 이상, 더욱 특히 10배 이상, 가장 특히 25배 이상 더 선택적으로 결합하는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 특정 화합물은 D2 수용체보다 D3 수용체에 대해 5배 이상, 더욱 특히 10배 이상, 가장 특히 50배 이상 더 선택적으로 결합하는 것으로 밝혀졌다.
[표 1]
대표적인 실시예의 인간(h) 수용체를 발현하는 HEK293 EBNA 세포에 대한 결합 친화성
Figure pct00099
Figure pct00100

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 또는 이의 중수소화된 유사체:
    [화학식 I]
    Figure pct00101

    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR7R8, -C(O)-NR7R8 또는 -S(O)2-R7이고; 이때, 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R5로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환되고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
    R5는 시아노, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 이때, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환되고;
    R6은 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 옥소, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 할로겐-치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 0, 1, 2 또는 3이고;
    Y가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    R1이 수소, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR7R8, -C(O)-NR7R8 또는 -S(O)2-R7이고; 이때, 알킬, 할로알킬 및 알콕시는 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R5로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환되고;
    R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
    R5가 시아노, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 이때, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환되고;
    R6이 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 옥소, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R7 및 R8이 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00102

    상기 식에서,
    n, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0 또는 1인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -C(O)-인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -S(O)2-인, 화합물.
  7. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR7R8 또는 -S(O)2-R9이고; 이때, 알킬은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R5로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2 또는 3개의 독립적인 R6으로 치환되고; R5, R6, R7, R8 및 R9는 제 1 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  8. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 플루오로, 시아노, 에틸, 하이드록시-에틸, 메톡시-에틸, 하이드록시-n-프로필, 이소프로필, 하이드록시-이소프로필, 메톡시-이소프로필, 하이드록실-이소부틸, 메톡시-이소부틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 사이클로프로필, 다이플루오로-사이클로프로필, 하이드록시-사이클로프로필, 메톡시-사이클로프로필, 사이클로부틸, 클로로-사이클로부틸, 하이드록시-사이클로부틸, 하이드록시메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 하이드록시-사이클로펜틸, 메톡시-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시-사이클로헥실, 메톡시-사이클로헥실, 옥세타닐, 메틸-옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로-1,6-티오페닐, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1,6-티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 피라지닐, 메틸-피페라지닐, 피페리디닐, 메틸-피페리디닐, 모폴리닐, 다이옥사닐, 페닐, 플루오로-페닐, 시아노-페닐, 모폴리닐-페닐, 이속사졸릴, 메틸-이속사졸릴, 이미다졸릴, 메틸-이미다졸릴, 피리디닐, 2,3-다이하이드로-인돌릴, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 퀴놀리닐, 크로마닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐, 클로로페닐아민, 다이메틸아민 또는 메틸설포닐인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4가 수소인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 하이드록시 또는 알콕시인, 화합물.
  11. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 할로겐, 시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 알콕시, 옥소 또는 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  12. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시, 메톡시, 옥소 또는 모폴리닐인, 화합물.
  13. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8이 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로겐-치환된 아릴인, 화합물.
  14. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8이 독립적으로 수소, 메틸 및 클로로페닐로부터 선택된, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-메톡시-프로피온아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(R)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(테트라하이드로-푸란-2-일)-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-프로피온아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-사이클로프로필-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-벤즈아마이드;
    트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-카밤산 메틸 에스터;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-시아노-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-이소부티르아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-메틸-부티르아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-부티르아마이드;
    트랜스-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산 {4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-메톡시-부티르아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-옥세탄-3-일-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-((1R,3R)-3-메톡시-사이클로펜틸)-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
    트랜스-(S)-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-프로피온아마이드;
    트랜스-(R)-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-프로피온아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-하이드록시-3-메틸-부티르아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(1-하이드록시-사이클로부틸)-아세트아마이드;
    트랜스-1-하이드록시-사이클로프로판카복실산 {4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-테트라하이드로-피란-2-일-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(R)-테트라하이드로-피란-2-일-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-테트라하이드로-피란-3-일-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(R)-테트라하이드로-피란-3-일-아세트아마이드; 및
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-메탄설폰아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-하이드록시-사이클로부탄카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    1-하이드록시-사이클로펜탄카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    1-하이드록시-사이클로헥산카복실산-트랜스-N{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-부티르아마이드;
    (R)-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-3-메틸-부티르아마이드;
    (S)-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-3-메틸-부티르아마이드;
    1-메톡시-사이클로헥산카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    (R)-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-프로피온아마이드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    테트라하이드로-푸란-2-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-4-모폴린-4-일-벤즈아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-4-플루오로-벤즈아마이드;
    퀴놀린-4-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-니코틴아마이드;
    2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    크로만-3-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
    1,1-다이옥소-테트라하이드로-1,6-티오펜-3-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-아세트아마이드;
    사이클로부탄카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메탄설폰일-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    1-메틸-피페리딘-4-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    3-메틸-옥세탄-3-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-4-시아노-벤즈아마이드;
    3-클로로-사이클로부탄카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아마이드;
    1-메톡시-사이클로프로판카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-2-메틸-프로피온아마이드;
    R-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-3-메틸-부티르아마이드;
    (S)-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-3-메틸-부티르아마이드;
    2,2,2-트라이플루오로-에탄설폰산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    N-트랜스{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-벤젠설폰아마이드;
    N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-4-플루오로-벤젠설폰아마이드;
    1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
    2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    N-트랜스-3-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-1,1-다이메틸-우레아;
    N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-플루오로-아세트아마이드;
    N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(3-하이드록시메틸-사이클로부틸)-아세트아마이드;
    N-트랜스-1{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-3-(4-클로로-페닐)-우레아;
    N-트랜스-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-N,N-다이메틸-설프아마이드;
    모폴린-4-설폰산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
    N-트랜스 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-아세트아마이드;
    N-트랜스 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-이소부티르아마이드;
    N-트랜스 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드; 및
    R-N-트랜스 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시프로판아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-벤즈아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(1-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드;
    트랜스-(R)-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-메톡시-프로피온아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(R)-테트라하이드로-피란-2-일-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-메탄설폰아마이드;
    1-하이드록시-사이클로펜탄카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    1-하이드록시-사이클로헥산카복실산-트랜스-N{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    퀴놀린-4-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    크로만-3-카복실산-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아마이드;
    2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    트랜스-N-{4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-(S)-[1,4]다이옥산-2-일-아세트아마이드; 및
    N-트랜스 {4-[2-(4-벤조(2,2-D2)-[1,3]다이옥솔-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-사이클로헥실}-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  18. (a) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R1(CH2)nC(O)OH, R1(CH2)nC(O)OR 또는 R1(CH2)nS(O)2Cl(이때, R1은 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, R은 알킬이다)의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 V]
    Figure pct00103

    [화학식 II]
    Figure pct00104

    [화학식 VI]
    Figure pct00105

    상기 식에서,
    n, Y, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 18 항의 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 기타 정신병을 포함하는 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억 손상의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 기타 정신병을 포함하는 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억력 손상의 치료 또는 예방 방법.
  24. 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 기타 정신병을 포함하는 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억력 손상의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 수반하는 기타 정신병을 포함하는 정신병적 장애, 우울증, 불안, 약물 중독, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 치매 및 기억력 손상의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 본원에 전술된 발명.
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