WO2016206534A1 - 阿普斯特的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2016206534A1
WO2016206534A1 PCT/CN2016/085029 CN2016085029W WO2016206534A1 WO 2016206534 A1 WO2016206534 A1 WO 2016206534A1 CN 2016085029 W CN2016085029 W CN 2016085029W WO 2016206534 A1 WO2016206534 A1 WO 2016206534A1
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张德东
李鹏飞
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    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Abstract

本发明提供了一种式（I）所示阿普斯特新晶型B＋，其X-射线粉末衍射图中在2θ±0.2具如下特征吸收峰：11.03、12.97、13.31、13.65、14.52、16.01、17.74、18.54、22.55、26.75。与现有技术相比，本发明提供的阿普斯特晶型B＋粒度大，流动性好，并且稳定性、引湿性和溶解度均较好。本发明还提供了新晶型B＋的制备方法，将阿普斯特溶解在溶剂中，待完全溶解后，降低体系温度，析晶，过滤，固体在烘箱中干燥至恒重，得到阿普斯特的新晶型。

Description

阿普斯特的新晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿普斯特的新晶型及其制备方法。
背景技术
药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物分子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题，全面系统地进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型。
阿普斯特，英文名为Apremilast，化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，CAS号为608141-41-9，其是由Celgene公司研发的PDE-4抑制剂，用于治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者以及能用光学或系统疗法治疗的中重度斑块状银屑病患者，结构如式(Ⅰ)所示：
Figure PCTCN2016085029-appb-000001
式(Ⅰ)
中国专利CN102046167A公开了阿普斯特的A、B、C、D、E、F和G 7种晶型，其中阿普斯特B晶型比较稳定。
发明内容：
本发明解决的技术问题在于提供一种阿普斯特的新晶型B+及其制备方法，与现有技术相比，本发明提供的阿普斯特晶型B+粒度大，流动性好，并且稳定性、引湿性和溶解度均较好。
本发明解决的再一技术问题在于提供所述阿普斯特晶型B+的制备方法。
本发明解决的另一技术问题在于提供一种具有阿普斯特晶型B+的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种式(Ⅰ)所示阿普斯特新晶型B+。
Figure PCTCN2016085029-appb-000002
式(Ⅰ)
其X-射线粉末衍射图中在2θ±0.2具如下特征吸收峰：11.03、12.97、13.31、13.65、14.52、16.01、17.74、18.54、22.55、26.75。
其X-射线粉末衍射图中在2θ±0.2具如下特征吸收峰：11.03、12.97、13.31、13.65、14.52、16.01、17.74、18.54、21.30、21.75、22.55、22.88、25.46、26.34、26.75。
其X-射线粉末衍射图具有以下特征：
Figure PCTCN2016085029-appb-000003
在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
其差示扫描热量法测定阿普斯特新晶型B+大约在144.3℃～152.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值大约在147.9℃。在一些实施例中，其差示扫描量热图基本上如图2所示。
所述阿普斯特新晶型B+从约40℃加热到约300℃时，其热重分析图包含低于约1％的质量损失。在一些实施例中，其热重分析图基本上如图3所示。
在一些实施例中，晶型B+可以通过粒度分布来表征，在一些实施例中，晶型B+的特征为白色粉末，在一些实施例中，晶型B+的样品粒度分布均匀，粒度分布曲线呈正态分布，D(90)值约为120μm。
值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ可能会略有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的。
对于以上所述晶型的DSC的值，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，熔点可能会略有变化，其数值可能相差大约小于等于5℃，或者相差大约小于等于4℃，或者相差大约小于等于3℃，或者相差大约小于等于2℃，因此所给出的数值不能视为绝对的。
针对本发明的第二个技术问题，本发明提供上述阿普斯特新晶型B+的制备方法，制备方法为：将阿普斯特溶解在溶剂中，待完全溶解后，降低体系温度，析晶，过滤，固体在烘箱中干燥至恒重，得到阿普斯特的新晶型。
本发明所述的阿普斯特新晶型的制备方法包括用适当的溶剂溶解阿普斯特，以一定的降温速率降低反应体系温度，在以一定转速搅拌或静止的条件下析出晶体。所述制备方法获得的阿普斯特新晶型是基本上纯净的晶型B+，晶型B+是稳定的，非吸湿的，是一种有利于药物制剂开发的晶型。
本发明所述制备方法可以把任何存在形式的阿普斯特包括原研专利中所述的阿普斯特晶型A、B、C、D、E、F、G转变为阿普斯特晶型B+。
在一些实施例中，将阿普斯特溶于适当的溶剂中，此溶剂可以是单一的溶剂，也可以是两种溶剂的混合溶剂或至少两种溶剂的混合溶剂。优选的，所述溶剂为乙醇、乙腈、甲醇、异丙醇、正丁醇、丙酮单一溶剂，或乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、正丁醇、水中的两种或以上的混合溶剂，溶剂的用量为阿普斯特粗品的1～20倍量(ml/g)，优选10倍量(ml/g)。
优选的，所述混合溶剂各组分的体积比为乙醇/水＝1:9～9:1，优选1:1；或甲醇/水＝1:9～9:1，优选1:1；乙腈/水＝1:9～9:1，优选1:2；丙酮/水＝1:9～9:1，优选1:2。
优选的，溶解阿普斯特的温度为25℃～100℃，优选85℃。
优选的，待粗品完全溶解后，降低体系温度时的降温速率为每小时降低5℃～90℃，优选每小时降低8-12℃，进一步优选10℃。
具体制备方法为：称取阿普斯特粗品，加入到10倍量(ml/g)的乙醇：水＝1:1的混合溶剂中，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流10分钟，然后以每小时约10℃的降温速度降低反应液温度至约30℃，在此温度下以30转/分钟的搅拌速度搅拌3小时，过滤，所得到的固体于约60℃下干 燥过夜，X-射线粉末衍射结果如图1所示，为阿普斯特晶型B+。
针对本发明的第三个技术问题，本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含如权利要求1所述的阿普斯特新晶型B+及药学上可接受的赋形剂或载体。
相关术语定义：
术语“晶型”是指因分子内或分子间键合方式不同，致使分子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
本发明获得的阿普斯特新晶型B+是基本上纯净的，术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其他晶型，其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，还可以混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其他峰的强度与第一强峰的强度的比值。
术语“阿普斯特”是指(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，其1H-NMR谱基本上如下：δ(CDCl3):1.47(t，3H)；2.26(s，3H)；2.87(s，3H)；3.71～3.75(dd，1H)；3.85(s，3H)；4.09～4.13(q，2H)；4.54～4.58(dd，1H)；5.86～5.89(dd,1H)；6.83(d，1H)；7.1(d，2H)；7.48(d，1H)；7.65(t，1H)；9.46(s，1H)，其熔点基本上为144.5℃～147.5℃。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
本发明所述的阿普斯特可以按照已公开的专利或者文献中报道的方法进行制备，比如非限制性的可以根据美国专利号US 7893101公开的方法制备。
附图说明
图1为阿普斯特晶型B+的X-射线粉末衍射图；
图2为阿普斯特晶型B+的差示扫描量热(DSC)图；
图3为阿普斯特晶型B+的热重分析(TG)图；
图4为阿普斯特晶型B+的红外吸收光谱(IR)图；
图5为阿普斯特晶型A的X-射线粉末衍射图；
图6为阿普斯特晶型B的X-射线粉末衍射图；
图7为阿普斯特晶型C的X-射线粉末衍射图；
图8为阿普斯特晶型D的X-射线粉末衍射图；
图9为阿普斯特晶型E的X-射线粉末衍射图；
图10为阿普斯特晶型F的X-射线粉末衍射图；
图11为阿普斯特晶型G的X-射线粉末衍射图；
图12为阿普斯特晶型B+的X-射线粉末衍射图；
图13为阿普斯特晶型B+的X-射线粉末衍射图；
图14为阿普斯特晶型B+高温30天X-射线粉末衍射图；
图15为阿普斯特晶型B+高湿30天X-射线粉末衍射图；
图16为阿普斯特晶型B+光照30天X-射线粉末衍射图；
图17为阿普斯特晶型B+加速6个月X-射线粉末衍射图；
图18为阿普斯特晶型B+长期6个月X-射线粉末衍射图；
图19为阿普斯特晶型B+强压力实验X-射线粉末衍射图；
图20为阿普斯特晶型B+水中溶解速率曲线图；
图21为阿普斯特晶型B+甲醇中溶解速率曲线图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
仪器参数
除非参数中另行规定，所有分析都在环境温度下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)
使用配有具有120°的2θ范围的x′celerator检测器进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。使用Cu-Kα辐射在大约3°2θ开始以0.0167 2θ分辨率收集实时数据。将管电压和安培数分别设定为45kV和40mA。防散射狭缝设定为6.6mm，发散狭缝为1度。显示3～45°2θ的图案。取适量的阿普斯特晶型B+置于零背景样品架圆形凹槽处，用干净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定，即得，将样品置于自动进样装置上，依次进样，样品分析99秒。使用硅参考标样进行仪器校准。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments差示扫描量热计2000进行差示扫描量热法(DSC)。将样品放入铝DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接或保持未压接。将样品池在40℃下平衡并在氮气吹扫下以10℃/min的速率加热至350℃的最终温度。使用铟金属作为校准标样。
实施例1：阿普斯特晶型B+的制备
参照美国专利US 7893101(中国同族CN102046167A，第[0240]段)的方法，将250g(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基)-1-(甲磺酰基)-乙基-2-胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐、121g 3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐、2500ml冰乙酸加入到反应瓶中，加热至回流过夜，冷却，减压蒸除溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，经水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到阿普斯特粗品。
按照CN102046167A的方法分别获得晶型A、B、C、D、E、F和G 7种晶型。方法分别如下：
晶型A制备方法：称取阿普斯特粗品5.0g，加入到30ml丙酮溶液中，加热至回流，全部溶解，回流10分钟，然后将反应瓶置于-20℃，在此温度下以30转/分钟的搅拌速度搅拌3小时，过滤，得到固体于60℃下干燥过夜，X-射线粉末衍射结果显示其晶型为专利CN102046167A所报道的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图5所示。
晶型B制备方法：称取阿普斯特粗品5.0g，加入到15ml丙酮溶液中，加热至回流，全部溶解，再向其中加入30ml无水乙醇，回流10分钟，室温条件下缓慢搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，得到固体于60℃下干燥过夜，X-射线粉末衍射结果显示其晶型为专利CN102046167A所报道的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图6所示。
晶型C制备方法：称取阿普斯特粗品5.0g，加入到20ml丙酮溶液中，加热至40℃，全部溶解，再向其中加入60ml甲苯，在40℃温度下搅拌3小时，有固体析出，过滤，得到固体于60℃下干燥过夜，X-射线粉末衍射结果显示其晶型为专利CN102046167A所报道的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图7所示。
晶型D制备方法：称取阿普斯特粗品5.0g，加入到30ml二氯甲烷溶液中，溶液过4.5μm滤膜，滤液于35℃温度下减压(真空度为-0.09MPa)蒸除溶剂，有固体析出，过滤，得到固体于60℃下干燥过夜，X-射线粉末衍射结果显示其晶型为专利CN102046167A所报道的晶型D，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图8所示。
晶型E制备方法：称取阿普斯特粗品5.0g，加入到50ml乙腈溶液中，溶液过4.5μm滤膜，滤液于40℃温度下减压(真空度为-0.09MPa)蒸除溶剂，有固体析出，过滤，得到固体于60℃下干燥过夜，X-射线粉末衍射结果显示其晶型为专利CN102046167A所报道的晶型E，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图9所示。
晶型F制备方法：称取阿普斯特粗品5.0g，加入到15ml丙酮溶液中，加热回流，全部溶解，向其中再加入15ml水，回流15分钟，室温条件下静置析晶，有固体析出，过滤，得到固体于60℃下干燥过夜，X-射线粉末衍射结果显示其晶型为专利CN102046167A所报道的晶型F，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图10所示。
晶型G制备方法：称取阿普斯特粗品5.0g，加入到15ml乙酸乙酯，加热回流，全部溶解，向其中再加入15ml石油醚，回流15分钟，室温条件下缓慢搅拌析晶，有固体析出，过滤，得到固体于60℃下干燥过夜，X-射线粉末衍射结果显示其晶型为专利CN102046167A所报道的晶型G，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图11所示。
称取阿普斯特粗品或晶型A、B、C、D、E、F和G 5.0g，加入到50ml乙醇：水＝1:1(体积比)的混合溶剂中，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流10分钟，然后以每小时约10℃的降温速度降低反应液温度至约30℃，在此温度下以30转/分钟的搅拌速度搅拌3小时，过滤，所得到的固体于约60℃下干燥过夜，X-射线粉末衍射结果如图1所示，阿普斯特晶型B+峰位置、峰强度如表1所示，为阿普斯特晶型B+。差示扫描热(DSC)图如图2所示，其差示扫描热量法测定阿普斯特新晶型B+大约在144.3℃～152.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值大约在147.9℃。热重分析(TG)图如图3所示，所述阿普斯特新晶型B+热失重小于约1％的质量损失，尤其是小于1％的质量损失。阿普斯特B+的红外吸收光谱图(IR)如图4所示。
表1阿普斯特晶型B+峰位置、晶面间距、峰强度列表
Figure PCTCN2016085029-appb-000004
Figure PCTCN2016085029-appb-000005
实施例2阿普斯特晶型B+的制备
称取阿普斯特粗品5.0g，加入到50ml乙醇：水＝2:1的混合溶剂中，搅拌，升温至回流，全部溶解，回流10分钟，以每小时10℃的降温速率降低反应液温度至约30℃，在此温度下以30转/分钟的搅拌速度搅拌3小时，过滤，所得到的固体于约60℃下干燥过夜，X-射线粉末衍射结果如图12所示，为阿普斯特晶型B+。
实施例3阿普斯特晶型B+的制备
称取阿普斯特粗品5.0g，加入到50ml甲醇：水＝1:1的混合溶剂中，搅拌，升温至回流，全部溶解，回流10分钟，以每小时10℃的降温速率降低反应液温度至约30℃，在此温度下以30转/分钟的搅拌速度搅拌3小时，过滤，所得到的固体于约60℃下干燥过夜，X-射线粉末衍射结果如图13所示，为阿普斯特晶型B+。
实施例4阿普斯特晶型B+的制备
称取实施例1中制备的阿普斯特粗品或或晶型A、B、C、D、E、F和G，将样品加入到相应的溶剂中，加热至回流，再以每小时一定的降温速率降低反应温度，析晶，过滤，所得到的固体于约60℃下干燥过夜，X-射线粉末衍射检测所得到的阿普斯特晶型，具体实验结果如表2所示。
表2阿普斯特晶型B+不同条件制备研究
序号 起始形式 溶剂体系 降温速度 XRPD分析
1 粗品 乙醇：水＝1:1 10℃/h 晶型B+
2 晶型A 乙醇：水＝1:1 10℃/h 晶型B+
3 晶型B 乙醇：水＝1:1 10℃/h 晶型B+
4 晶型C 乙醇：水＝1:1 15℃/h 晶型B+
5 晶型D 乙醇：水＝1:1 10℃/h 晶型B+
6 晶型E 乙醇：水＝1:1 10℃/h 晶型B+
7 晶型F 乙醇：水＝1:1 10℃/h 晶型B+
8 晶型G 乙醇：水＝1:1 10℃/h 晶型B+
9 粗品 乙醇：水＝1:1 15℃/h 晶型B+
10 粗品 乙醇：水＝2:1 10℃/h 晶型B+
11 粗品 甲醇：水＝1:1 10℃/h 晶型B+
12 粗品 乙腈：水＝1:2 10℃/h 晶型B+
13 粗品 丙酮：水＝1:2 10℃/h 晶型B+
14 粗品 乙醇 10℃/h 晶型B+
15 粗品 乙腈 10℃/h 晶型B+
16 粗品 甲醇 10℃/h 晶型B+
17 粗品 异丙醇 10℃/h 晶型B+
18 粗品 正丁醇 10℃/h 晶型B+
19 粗品 丙酮 10℃/h 晶型B+
实施例5粒度分布
将实施例1中阿普斯特晶型B+与原研专利US7893101所报道的晶型B进行粒度分布比较。
采用马尔文激光粒度分析仪，照《中国药典》2010年版二部附录ⅨE第三法测定要求进行测定，以水为分散介质、2％曲拉通为分散剂、超声强度为12、超声时间为4min、扫面范围为0.02～2000μm进行测定，测得结果如表3所示。
表3粒度分布结果
样品 D(10)/μm D(50)/μm D(90)/μm
晶型B 2.85 6.99 18.18
晶型B+ 4.36 14.97 57.39
由以上实验结果可知，阿普斯特晶型B+的粒度比晶型B的粒度大，流动性好，更有利于制剂等工艺研究。
实施例6稳定性实验
(1)影响因素试验(裸露放置)
放置条件：光照：5500lx；高温：60℃；高湿：92.5％
将实施例中制备的阿普斯特晶型B+分别放置于上述条件下，分别于第5、10、30天取样测定样品的晶型和有关物质，结果见表4。
(2)加速试验
仪器：恒温恒湿培养箱
条件：温度40℃±2℃，相对湿度RH75％±5％
将实施例中制备的阿普斯特晶型B+放入恒温恒湿培养箱中，分别于第1、2、3、6个月取样测 定样品的晶型和有关物质，结果见表4。
(3)长期试验
仪器：恒温恒湿培养箱
条件：温度25℃±2℃，相对湿度RH60％±5％
将实施例中制备的阿普斯特晶型B+品放入恒温恒湿培养箱中，分别于第0、3、6、9、12、18、24、36个月取样测定样品的晶型和有关物质，结果见表4。
(4)强压力实验
仪器：压力机
条件：140kgf/cm2超高压力，1分钟
将实施例中制备的阿普斯特晶型B+放入压力机中，给予其140kgf/cm2超高压力，持续1分钟，测定样品的晶型和有关物质，结果见表4。
表4影响因素实验结果
Figure PCTCN2016085029-appb-000006
实施例7引湿性实验
按照《中国药典》2010年版中附录ⅪⅩJ相关项要求规定，设计实验，测得实施例1中的阿普斯特晶型B+的引湿性测得结果约为0.12％，结果显示阿普斯特晶型B+无引湿性，实验过程中称量的具体实验数据如表5所示。
具体的实验过程如下：
(1)取干燥的玻璃称量瓶于实验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器内，精密称定重量(m1)；
(2)取供试品1.0g，平铺于上述称量瓶中，供试品混度约1mm，精密称定重量(m2)；
(3)将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时；
(4)盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。
表5引湿性实验数据
空瓶(m1) 样品 瓶+样(m2) 24小时后瓶+样(m3) 吸湿增重
12.30495g 1.00421g 13.30916g 13.31037g 0.12％
实施例8溶解度实验
按照《中国药典》2010年版二部凡例中溶解度测定要求进行设计实验测定。
将实施例1中的阿普斯特晶型B+研制成粉末，于25℃±2℃加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒钟，依HPLC外标法测定溶解情况。阿普斯特晶型B+溶解度如表6所示。阿普斯特晶型B+水中溶解速率如图20所示；阿普斯特晶型B+甲醇中溶解速率如图21所示。
表6溶解度测定结果
溶剂种类 溶解度
水 9.6μg/ml
异丙醇 0.34mg/ml
甲醇 1.03mg/ml
乙腈 166.67mg/ml
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

  1. 一种式(Ⅰ)所示阿普斯特新晶型B+，
    Figure PCTCN2016085029-appb-100001
    其X-射线粉末衍射图中在2θ±0.2具如下特征吸收峰：11.03、12.97、13.31、13.65、14.52、16.01、17.74、18.54、22.55、26.75。
  2. 根据权利要求1所述的阿普斯特新晶型B+，其特征在于，其X-射线粉末衍射图中在2θ±0.2具如下特征吸收峰：11.03、12.97、13.31、13.65、14.52、16.01、17.74、18.54、21.30、21.75、22.55、22.88、25.46、26.34、26.75。
  3. 根据权利要求2所述的阿普斯特新晶型B+，其特征在于，其X-射线粉末衍射图具有以下特征：
    序号 峰位置 峰强度 1 11.03 64.60％ 2 12.97 58.18％ 3 13.31 49.02％ 4 13.65 33.22％ 5 14.52 100％ 6 16.01 49.61％ 7 17.74 49.86％ 8 18.54 36.33％ 9 21.30 25.69％ 10 21.75 32.86％ 11 22.55 34.00％ 12 22.88 23.46％ 13 25.46 26.07％ 14 26.34 32.24％ 15 26.75 75.79％
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的阿普斯特新晶型B+，其特征在于，其差示扫描热量法测定阿普斯特新晶型B+大约在144.3℃～152.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值大约在147.9℃。
  5. 根据权利要求1-3任一项所述的阿普斯特新晶型B+，其特征在于，所述阿普斯特新晶型B+热失重小于约1％的质量损失。
  6. 权利要求1-5任一项所述的阿普斯特新晶型B+的制备方法，其特征在于，制备方法为：将阿普斯特溶解在溶剂中，待完全溶解后，降低体系温度，析晶，过滤，固体在烘箱中干燥至恒重，得到阿普斯特的新晶型。
  7. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇、乙腈、甲醇、异丙醇、正丁醇、丙酮单一溶剂，或乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、正丁醇、水中的两种或以上的混合溶剂，溶剂的用量为阿普斯特粗品的1～20倍量(ml/g)，优选10倍量(ml/g)。
  8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂各组分的体积比为乙醇/水＝1:9～9:1，优选1:1；或甲醇/水＝1:9～9:1，优选1:1；乙腈/水＝1:9～9:1，优选1:2；丙酮/水＝1:9～9:1，优选1:2。
  9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，待粗品完全溶解后，降低体系温度时的降温速率为每小时降低5℃～90℃，优选每小时降低10℃。
  10. 一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含如权利要求1所述的阿普斯特新晶型B+及药学上可接受的赋形剂或载体。
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