TWI589575B - 苯并咪唑衍生物之新穎結晶型及其製備方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種苯并咪唑衍生物之新穎結晶型及其製備方法，該新穎結晶型係藉由特定X射線粉末繞射圖案所定義。
通常而言，當藥物以包括非結晶型、一或複數種結晶型等的各種形式存在時，此項技術中顯而易見的為，諸如溶解度、釋放特性以及生體可用率(bioavailability)之醫藥學上重要的因素可在其諸多形式間有所不同。特定而言，在可存在光學異構物之化合物中，各個異構物可不僅在物理化學性質上而且在藥理學活性及毒性上展現出差異。因此，極為重要的是製造及/或分離高純度的具有高藥理學活性及低毒性之光學異構物。具體而言，關於多形結晶型而言，若在整個調配程序完成後，由於多形結晶型發生變化而混合多個類型結晶型，則可導致最終藥物之醫藥性質的改變，進而誘導非預期的藥物動力學反應。因此，極為重要的是獲得呈純的、單一結晶型的化合物以便確保藥物之再現性。
此外，在各種結晶型中選擇時，或在結晶型與非結晶型之間選擇時，由於非結晶型總體上高的溶解度，非結晶型具有提高醫藥功效並展現快速起效的優點。然而，由於不穩定性，非結晶型具有儲放壽命短以及難以調整藥物之釋放速度及血液濃度的缺點。相反，儘管結晶型具有低溶解度且因此具有每單位重量低的生體可用率，但結晶型亦具有可確保穩定性並製備能夠長效釋放的調配物的優點。就此而論，因為結晶型比非結晶型具有更高穩定性及更低溶解度，故當給與穩定性以絕對優先時，必需犧牲溶解度，而在應首先考慮溶解度時，會犧牲穩定性，因此難於作出如何同時滿足穩定性及溶解度之決定。
因此，本案發明人已作出許多努力來開發具有長期儲存穩定性及工業適用性的化合物形式，以便利用4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯并哌喃(chromen)-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺(以下稱為「式1化合物」)達成調配目的，該甲醯胺化合物為已知具有酸泵抑制活性的苯并咪唑衍生物中之一者。因而，已發現具有特定X射線粉末繞射圖案的化合物之新穎結晶型在長期光應力條件下幾乎不會化學改變及/或物理改變，具有低吸濕性，且具有極其低的靜電誘導能力，並因此有利於調配，且由於結晶型本身之優異穩定性，故對化合物之長期儲存非常有用，進而完成本發明。
本發明之一目的為提供一種式1化合物之新穎結晶型，該新穎結晶型易於製備且具有優異穩定性。
為達成以上目的，本發明提供一種由下式1表示的化合物之結晶型A，該結晶型A具有X射線粉末繞射圖案(X-ray powder diffraction pattern)，該圖案在8.1°、10.0°、12.6°、14.9°、15.6°、16.5°、17.2°、19.6°、23.1°、24.2°、28.1°、30.2°以及31.6°(2θ±0.2°)之繞射角處具有峰(peaks)。
本發明中所提供之新穎結晶型可如本文以下所描述
來進一步指明。
例如，由式1表示的化合物之結晶型A的特徵在於，該結晶型A在微差掃描熱量法(Differential Scanning Calorimeter；DSC)中於220℃與225℃之間的溫度下具有吸熱峰。
此外，由式1表示的化合物之結晶型A的特徵在於，該結晶型A具有紅外(IR)光譜，該光譜在832cm-1、1071cm-1、1127cm-1、1326cm-1、1403cm-1、1440cm-1、1598cm-1、2934cm-1、3062cm-1以及3124cm-1處具有特性吸收峰。
在另一態樣中，本發明提供一種製備由式1表示的化合物之結晶型A的方法，該方法包含使由式1表示的化合物以任何隨機形式懸浮於乙腈或水中；使所得溶液進行熱處理，同時攪拌1小時至24小時；以及使所得溶液冷卻至室溫，接著使晶體熟化，同時攪拌1小時至48小時。
詳言之，隨熱處理之攪拌可藉由使溫度增加至50℃至120℃來執行。
在又一態樣中，本發明提供一種製備由式1表示的化合物之結晶型A的方法，該方法包含使由式1表示的化合物以任何隨機形式溶於C1-4醇或丙酮中；將反溶劑加入所得溶液中而使該化合物結晶；以及使所得晶體熟化，同時在室溫下攪拌6小時至24小時。
詳言之，該C1-4醇可為甲醇，且該反溶劑可為水、異丙醚、乙腈、二乙醚、第三丁基甲基醚或前述各者之一混合物，但不限於此。
如本文所使用，術語「反溶劑(antisolvent)」係指對目標化合物展示低溶解度或不溶性，且可用來藉由將該溶劑加入溶解有目標化合物之溶液中以使目標化合物沉澱的溶劑。因此，在製備根據本發明的結晶型A之方法中，考慮到溶劑類型及化合物於溶劑中之溶解度等等，可藉由將適當反溶劑加入已溶解有化合物的溶液中而使該化合物結晶。產生於溶劑中之晶體可具有X射線粉末繞射圖案、吸熱峰及/或IR(InfraRed；紅外)光譜，該IR光譜具有如上所述的特性吸收峰。
此外，為藉由移除雜質、剩餘溶劑等來獲得具有高純度之產物，該方法可進一步包含過濾或乾燥。過濾及/或乾燥可使用(不限於)此項技術中已知的方法來執行。
相較於非結晶化合物，根據本發明的由式1表示的化合物之結晶型A在長期光應力條件下幾乎不會化學改變及/或物理改變，具有低吸濕性，且具有極其低的靜電誘導能力，因此有利於調配，且由於結晶型本身之優異穩定性，故對化合物之長期儲存非常有用。
圖1呈現根據本發明之示範性實施例的式1化合物之新穎結晶型A的X射線繞射圖。
圖2呈現根據本發明之示範性實施例的式1化合物之新穎結晶型A之IR光譜。
圖3呈現根據本發明之示範性實施例的式1化合物之
新穎結晶型A藉由DSC(示差掃描熱析儀)所得的溫譜圖。
下文中，本發明將參考以下實例來更詳細描述。然而，此等實例僅用於例示性目的，且本發明不應受此等實例限制。
將50g的(-)-4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯并哌喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺加入400mL乙腈中，且將混合溶液加熱，直至其內部溫度達到60℃。在相同溫度下將混合溶液攪拌3小時，且隨後緩慢冷卻至室溫。藉由將混合溶液再攪拌3小時來使晶體熟化，且將所得固體過濾。在真空下將所收穫固體在40℃下乾燥，以獲得45g標題化合物，亦即式1化合物之結晶型A(產率：90%，熔點：222±3℃)。
將50g的(-)-4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯并哌喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺加入100mL甲醇中並溶解。藉由將混合溶液逐滴加入900mL蒸餾水來使化合物結晶。藉由將混合溶液在室溫下攪拌12小時來使晶體熟化，且將所得固體過濾。在真空下將所收穫固體在40℃下乾燥，以獲得46g標題化合物，亦即式1化合物之結晶型A(產率：92%，熔點：222±3℃)。
將50g的(-)-4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯并哌喃
-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺加入250mL淨化水中，且將混合溶液加熱，直至其內部溫度達到100℃。在相同溫度下將混合溶液攪拌12小時，且隨後漸漸冷卻至室溫。藉由將混合溶液再攪拌36小時來使晶體熟化，且將所得固體過濾。在真空下將所收穫固體在40℃下乾燥，以獲得49g標題化合物，亦即式1化合物的結晶型A(產率：98%，熔點：222±3℃)。
將50g的(-)-4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯并哌喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺加入250mL丙酮中並溶解。藉由將混合溶液逐滴加入500mL異丙醚來使化合物結晶。藉由將混合溶液再攪拌12小時來使晶體熟化，且將所得固體過濾。在真空下將所收穫固體在40℃下乾燥，以獲得45g標題化合物，亦即式1化合物的結晶型A(產率：90%，熔點：222±3℃)。
根據在日本專利第4481344號的實例2中所揭示之方法來製備非結晶化合物1。
針對實例1至實例4中所製備的4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯并哌喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺之結晶型A的X射線粉末繞射分析，使用STOE掠角入射繞射量測裝置(STOE grazing incidence diffraction measurement device)來量測及分析光譜(X射線
波長：0.01Å至100Å，掃描速率/秒：0.02)，且代表性結果展示於圖1中。
特定而言，實例1至實例4中所製備的本發明之4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯并哌喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺的結晶型A全部在X射線繞射圖中證實為在8.1°、10.0°、12.6°、14.9°、15.6°、16.5°、17.2°、19.6°、23.1°、24.2°、28.1°、30.2°以及31.6°(2θ±0.2°)之繞射角處具有特性峰(圖1)。
針對實例1至實例4中所製備的式1化合物之結晶型A來執行IR光譜分析。使用傅立葉-IR光譜儀(Bruker公司)來執行光譜量測及分析，且代表性結果展示於圖2中。根據圖2，已證實本發明之實例1至實例4中所製備的式1化合物的全部結晶型A具有IR光譜，該IR光譜在832cm-1、1071cm-1、1127cm-1、1326cm-1、1403cm-1、1440cm-1、1598cm-1、2934cm-1、3062cm-1以及3124cm-1處具有特性吸收峰。
針對實例1至實例4中所製備的式1化合物之結晶型A來執行微差掃描熱量法(Differential Scanning Calorimetry；DSC)。來自TA儀器的DSC熱分析儀用於分析DSC溫譜圖且代表性結果展示於圖3中。根據結果，已證實本發明之實例1至實例4中所製備的式1化合物的全部結晶型A在介於220℃與225℃的溫度之間具有吸熱峰。
根據以上實驗實例，已證實實例1至實例4中所製備的式1化合物之全部結晶型A具有相同特性。因此，使用實例1中所製備的式1化合物的代表性結晶型A來進行其他實驗。
為檢驗實例1中所製備的式1化合物之結晶型A在光應力條件下的穩定性，將化合物暴露在已知試驗條件中，亦即1,200,000勒克司(lux)或更高及200W/m2或更高，且量測該化合物之外觀、光學純度以及相關化合物的含量之變化。此外，藉由肉眼觀測顏色變化，且結果展示於以下的表1中。
如表1中所展示，相較於非結晶型，式1化合物之結晶型A展示出具有優異光學純度。此外，甚至在暴露於光應力條件下4週後，仍未在結晶型A中偵測到光學異構物，亦即維持100%光學純度，而呈非結晶型之光學異構物的含量增加10倍，因而顯著降低該非結晶型之光學純度。此外，當使用肉眼觀測時，非結晶型展示如純化合物的白色，且由於曝光而逐漸變黃，而在相同條件下，未在結晶型A中觀測到明顯的顏色變化。此外，結晶型A不僅在4
週光應力條件下處理時而且在4週光應力條件下處理後均展示維持相關化合物之含量為0.1%或低於0.1%，此即為醫藥用藥認可之標準值，而就化合物本身而言，非結晶型則展示相關化合物含量為0.16%，此高於先前提及之標準值，且在4週曝光後，其相關化合物之含量增加3倍或更多。根據此等結果，明顯的是，就光學純度及相關化合物之含量而言，考慮到習知醫藥用藥自製造至向顧客分銷需要長於一年之儲放壽命，該兩種形式之間將存在顯著不同。
結論為，此等結果說明根據本發明的4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯并哌喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺之結晶型A相較於比較實例1中所製備的非結晶型相同化合物具有優異光穩定性。
具有低吸濕性之化合物有利於製備調配物，且亦有利於儲存。此外，具有高吸濕性之化合物的不利之處在於，該化合物難以調配，且即使調配物可成功達成，亦幾乎不可能獲得可再現結果。在此方面，根據本發明的4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯并哌喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺之結晶型A的吸濕性經量測且與非結晶化合物之吸濕性相比較，且結果展示於以下的表2中。
如表2中所展示，非結晶化合物在初始階段展示1.32之吸濕性，且4週後所量測之吸濕性顯著增加且相對濕度增加。相反，結晶型A化合物本身未展示任何吸濕性，但分別在33%、75%以及93%相對濕度之條件下儲存4週後，該化合物展示吸濕性值之逐漸增加，儘管該等值仍低至低於0.3，對應於非結晶化合物的吸濕性值之5%至9%。根據此等結果，已證實結晶型A化合物之吸濕性明顯低於呈非結晶型之相同化合物之吸濕性，且因此對製備調配物及儲存有用。
考慮到具有高靜電誘導性之材料在醫藥技術條件下，且尤其在針對習知工業生藥的藥理學條件下通常難以操控，且亦不容易作為具有均勻含量之藥物來實現，故本發明的式1化合物之結晶型A之靜電誘導性經檢驗且與非結晶型相同化合物的靜電誘導性相比較，且結果展示於以下的表3中。
如表3中所展示，相較於非結晶化合物之體密度(BD)及振實密度(TD)而言，本發明的式1化合物之結晶型A展
示為分別具有較高體密度及振實密度。藉由以下方程式自此等參數所獲得的CI值在24%至29%範圍變化，大大低於非結晶化合物之41%至42%的CI值，因此相較於非結晶化合物之靜電誘導性及流動性而言，證實本發明的式1化合物之結晶型A具有明顯更低的靜電誘導性及優異流動性。
CI=100×(1-BD/TD)。
根據以上，已證實因為本發明的式1化合物之結晶型A具有降低的靜電誘導性及改良流動性，此不同於非結晶化合物，該非結晶化合物歸因於其低密度及高靜電而難以調配，使用本發明的式1化合物之結晶型A來製備調配物，且該結晶型A具有有利的物理化學性質以改良製備之便利性，且增加調配製程期間的含量均勻性。
最後，執行晶體穩定性試驗以檢驗結晶型本身之穩定性，且結果展示於以下的表4中。
如表4中所展示，由式1所表示的化合物之結晶型A展示為將結晶型A維持為活性醫藥成分(API)形式，其與初始階段以及處理4週後在嚴格穩定性試驗條件(60±2℃，80±5% RH)下的情況相同。此表明藉由式1所表示的化合物之結晶型A可在甚至長期儲存後仍維持該結晶型之物理化學性質，而無結晶質特性之任何變化，因此具有
致能長期儲存之優點。
Claims (9)
- 一種化合物之結晶型A，前述化合物係藉由下式1表示，前述結晶型A具有一X射線粉末繞射圖案，前述圖案在8.1°、10.0°、12.6°、14.9°、15.6°、16.5°、17.2°、19.6°、23.1°、24.2°、28.1°、30.2°以及31.6°(2θ±0.2°)之繞射角處具有峰：
- 如請求項1所記載之化合物之結晶型A，其中前述結晶型A在微差掃描熱量法中於220℃與225℃之間的一溫度下具有一吸熱峰。
- 如請求項1所記載之化合物之結晶型A，其中前述結晶型A具有一紅外光譜，前述紅外光譜在832cm-1、1071cm-1、1127cm-1、1326cm-1、1403cm-1、1440cm-1、1598cm-1、2934cm-1、3062cm-1以及3124cm-1處具有特性吸收峰。
- 一種製備由下式1表示的化合物之結晶型A的方法，前述結晶型A具有一X射線粉末繞射圖案，前述圖案在8.1°、10.0°、12.6°、14.9°、15.6°、16.5°、17.2°、19.6°、23.1°、24.2°、28.1°、30.2°以及31.6°(2θ±0.2°)之繞射 角處具有峰，前述製備方法包含以下步驟：使前述由式1表示的化合物以任何隨機形式懸浮於一溶劑中，前述溶劑選自由以下組成之群組：乙腈、乙酸C1-4烷酯、C1-4二氯烷烴、氯仿、四氫呋喃、甲苯、二(C1-4烷基)醚、(C1-4烷基)(C1-4烷基)醚、C1-4烷基醚、水以及前述各者之一混合物；使所得溶液進行熱處理，同時攪拌1小時至24小時；以及使所得溶液冷卻至室溫，接著使晶體熟化，同時攪拌1小時至48小時：
- 如請求項4所記載之製備由式1表示的化合物之結晶型A的方法，其中前述溶劑為乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、二乙醚、異丙醚、第三丁基甲基醚、水或前述各者之一混合物。
- 如請求項4所記載之製備由式1表示的化合物之結晶型A的方法，其中前述熱處理為使溫度增加至50℃至120℃。
- 一種製備由下式1表示的化合物之結晶型A的方法，前述結晶型A具有一X射線粉末繞射圖案，前述圖案在8.1°、10.0°、12.6°、14.9°、15.6°、16.5°、17.2°、19.6°、23.1°、24.2°、28.1°、30.2°以及31.6°(29±0.2°)之繞射角處具有峰，前述製備方法包含以下步驟：使前述由式1表示的化合物以任何隨機形式溶解於一溶劑中，前述溶劑選自由以下組成之群組：C1-4醇、丙酮以及前述各者之一混合物；將一反溶劑加入所得溶液中而使前述化合物結晶，前述反溶劑選自由以下組成之群組：水、異丙醚、乙腈、二乙醚、第三丁基甲基醚或前述各者之一混合物；以及使所得晶體熟化，同時在室溫下攪拌6小時至74小時：
- 如請求項7所記載之製備由式1表示的化合物之結晶型A的方法，其中前述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、丙酮或前述各者之一混合物。
- 如請求項4或7所記載之製備由式1表示的化合物之結晶型A的方法，其進一步包含過濾或乾燥。
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