HU228005B1

HU228005B1 - 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU228005B1
Application number: HU0002209A
Authority: HU
Inventors: Takushi Kaneko; Bingwei Vera Yang; Brian Scott Bronk; Michael Anthony Letavic; Edward Alan Glazer
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1998-05-29
Publication date: 2012-08-28
Also published as: NL300150I1; MA24564A1; TNSN98082A1; CN1172947C; PA8452201A1; ZA985017B; HN1998000086A; BG103945A; DE69818665T2; HRP980314A2; DK0988310T3; SI0988310T1; JP2000514098A; HK1028048A1; ATE251173T1; US6420536B1; CN1566129A; US6777393B2; CZ442199A3; LU91076I9

Description

4^>í«Szubsztituált-9-dezoxo-9A-aza»⁽ ^yületekeT ta rtalmazó gy őg y^ezaíbkészáményeá oeritromiom-származékok és -Á—

A találmány tárgyát az (1) általános képletü á'-szubsztituált-G-dezoxi-Ga-azaSa-homoeritromicin-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. Közelebbről a találmány tárgyát az új, 4^,t-szénafomon szubsztituált 9dezoxo~9a-aza~9a-hömoeritromicin A származékok képezik, amelyek eredményesen alkalmazhatók antibaktenális és antiprotozoa szerként emlősöknél (ideértve a humán betegeket is), valamint halaknál és madaraknál. Ezen új vegyűieteket tartalmazó gyógyászati készítmények eredményesen adhatók bakteriális és protozoa fertőzések kezelésére emlősöknél, halaknál és madaraknál, amely kezelés során az arra rászoruló emlősnek, halnak vagy madárnak hatásos mennyiségben valamely új vegyűletet adunk.

Ismeretes, hogy a makrolid antibiotikumok eredményesen alkalmazhatók széles spektrumé bakteriális és protozoa fertőzések kezelésére emlősöknél, halaknál és madaraknál. Ezen antibiotikumokhoz tartoznak az eritromicin A különböző származékai, mint azltromicin, amely a kereskedelemben beszerezhető, és amelyet a 4474788 és 4517359 számé Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismertetnek.

Ezen leírásokat teljes terjedelmükben találmányunknál referenciaként tekintjük. Az azitromiclnhex és az szerinti ú| makrolld éb makrogyürüs antibiotikumokhoz hasonlóan- a talál? letek is igen hatásosak a különböző bakteriális és o fertőzésekkel szemben az alábbiakban bemutatottak szerint

A találmány tárgyát az (í > általános, képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, hidroxí- vagy metoxicsoport, jelentése hidroxicsoport,

R³ jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos aikenii-, 2-10 szénatomos ah kiníl-, cianocsoport vagy -CH₂S(O'hR⁸ képletö csoport, ahol a képletben értéke 0,1 vagy 2, csoport vagy -{CHsMö-IG tagú m értéke 0,1,2,3 vagy 4, és bNR^sR^í5, -{CH₂,W6-10 szénatomos aril)ilj-csoport, ahol egy-három Él csoportot

R* és R³ jelentése (a) általános képletü oxazolöcsoport, jelentése hidrogénatom, ~C(Ö)R* ~C(O)ÖR^w, ~C(O}RR⁹R^1c' képletü csoport vagy hidroxil védőosoport;

R^s jelentése -SR⁸, képletü csoport, amelyben n értéke ö vagy 1,

1-10 szénatomos slkíh, 2-10 szénatomos aikenii-, 2-1 ö szénatomos alkiniícsoport, -(CH2W6-IO szénatomos aril)- vagy >(CH₂)_m(5-10 tagú heteroarilj-esöport, ahol értéke 0 vagy 1 - töl 4-ig terjedő egész szám , és ahol az R® helyén álló csoportok szubszthuensként adott esetben egy-három

R⁵⁶ csoportot hordozhatnak;

R^Rés R⁷ mindegekének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hldroxik 1-6 szénatomos aikoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos aikinilcsoport, ~(CH₂)m(610 szénatomos ahh-esopod vagy -<CH₂)_m(5-40 tagú haferoarth-csoport, ahol m értéke 0 vagy 1-től 4~lg terjedő egész szám;

R^e mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -1Ö szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-1 ö szénatomos alkinli-, (CHA-jCR ^! R^fCHANR ~’R^: képletű csoport, amelyben r és g értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1-től 34g terjedő egész szám, azzal a feltételiek hogy g és r egyidejűleg nem lehet G, ♦(CH2>is{6~10 szénatomos aril)- vagy -<CH₂)4S~1Ö tagú heteroahl)-csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1 -tői 4-ig terjedő egész szám, és ahol az R® helyén átlő fent említett csoportok a hidrogénatom kivételével szohsztitoensként adott esetben egy-három R^w csoportot hordozhatnak; vagy ahol

R® jelentése -CH₂NR^SR‘⁵, ahol

R^n> és R⁸ együttesen 4-10 tagú monoáklasos vagy policiklosos telített gyűrűt vagy 5-10 tagú heteroahl gyűrűt képezhetnek, ahol ezen telített és heteroartlgyörük ,s>

adott esetben egy vagy két heteroatomot tartalmazhatnak Ö, S és -N(R azon nitrogénatomon túlmenően, amelyhez R'^s és R⁸ ahol ezen telített gyűrű adott esetben egy vagy két szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmazhat, és ahol ezen telített és adott esetben szubsztltnensként egy-három R'⁶ csoportot hordozhatnak;

* és R'^:'' mit gettenüt hl

1-6 szénatomos aikiicsoport;

R'\ R^1z,. R^1á és R¹⁴ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,. 1-10 szénatomos alkllcsoport, -(CHsWe-W szénatomos arll)-csoport vagy -(CH₂)fn{5-íO tagú heferoarlli-csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1-1614~íg terjedő egész szám, és ahol az R’h R¹², R¹° és R^u helyén álló fent említett csoportok a hidrogénatom kivételével adott esetben szobsztlteensként egy-három R^1§ csoportot hordozhatnak; vagy lⁿ és Rⁿ jel p értéke G, 1,2 így 4~7 tagú telített g -szén kettős vagy ;'³és R^u egye vagy 5-10 tagú csoport, emel

Imaz; vagy egy vagy két szénjú monocíklusos vagy poíícikíusos telített csoport ahol a telített és hateroaríicsoporfok adott eO, S és -N(R^S>egy lasztva, azon nlfrogénsiomon túlmenően, amelyhez R¹³ és R' vaamely telíted gyűrű adott esetben egy vagy két szén-szén kettős vagy hármas b és amely telített és heteroartt gyűrűs csoportok adott esetR¹

R'^& jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-1Ö szénatomos atkentl- vagy

2-10 szénatomos alkinilcsoport, ahol az R^ÍS helyén álló csoportok adott esetben szobsztltnensként egy-három haíogénatomot és/vagy -OR^S csoportot hordozhatnál?;

trlfluor-metllegymástól függetlenül halogénatom, ciano-, nitro, -C(O)R¹⁷, -C(O)OR, -C(O)OR¹⁷, -OC{O)OR⁵⁷,

NR^SC(O}RÍ -C(O)NR°R^Z, -NR^R⁷ képletü csoport, hldroxhcsoport, 1~6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos aikoxicsoport, -(CH2X46-IO szénatomos anl)- vagy -(CH-MS-1 Ötágú heteroaril)-csoport, amelyben >z szóm.

amely aril- és heteroanl szobsztitoensek adott esetben magok is

vagy két h nitro-, trifloor-mefi ^:C(O)R\

R^?, -NR^eR⁷ képletü csoportot, hit

1-6 szénatomos alkl és/vagy 1· hordozhatnak;

R'~ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinilcsoport, -(CW2M6-W szénatomos aril)- vagy -(GH₂)_m(5-10 tagú heferoarilj-csoport, amelyben m értéke 0,1, 2,3 vagy 4, azzal a feltétellel, hogy R^s jelentése hidrogénatomtól eltérő, amennyiben R³jelentése -CH^O^R®.

Előnyösek azok az (1) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R' jelentése h id roxilcsoport , R² jelentése hidroxilcsoport, R³ jelentése -CRjNR^R⁸ vagy -CHRBR⁸ és R⁴ jelentése hidrogénatom.

További előnyös vegyűletet képeznek az (1) általános képletü vegyületek közül

Ö azok, amelyek képletében R¹ jelentése hiröroxilosoport, R² jelentése hidroxilcsoport,

Kijelentése -CHgNFfR¹*, és Ff jelentése hidrogénatom, valamint R'~ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-1 ö szénatomos alkinilcsoport,. ahol az R'^& és R^s helyében álló csőa hidrogénatom kivételével adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy két haiogénatommal, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkexlesoportíal.

A fentiek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében

R’^s jelentése hidrogénatom vagy a alábbiakban megadod csoport valamelyike, amevan

Is választva más- jelentésektől függetlenül; metil·, etil·, allll-, n-butil·, izobutil-, S-metoxi-etil·, ciklopentll·, 3-metoxi-propil-, S-etoxl-propil·, n~ propll·, izöpföpil·, 2-hidroxi-etil·, ciklopropil-, 2,2,2-tnfluor-etil·, 2-propinil·, szek-Pufii-, tero-butil· vagy n-hexilcsoport.

Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R? jelentése hidroxi t, R^s jelentése -CHy -{CH₂)m{S-1Ö szénatomos ariijo;

m értéke 0,1,2,3 vagy 4.

eml különösek előnyösek azok, amel képletében R Előnyösek tében R¹1 gy henzílcsöport. az (1) általános , R²jelentése hl

-CH₂NR^ÍSR® és épietü vegyületek, amelyek képlelicsoport, R³ jelentése R '* és R⁸ jelentése együttesen egy telített gyűrű.

létében R⁶ és R^s tnmetilénémino- vagy m lönősen el azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek csoport.

Előnyös vegyüietek továbbá azok, amelyek (1) általános képletében R¹ jelentése hidfoxilesöport, R² jelentése hldroxilesoporí, R³ jelentése -CH₃NR^1&R⁸ és R⁴ jelentése hidrogénatom, valamint és R® együttes jelentése egy heteroaril-gyűrü, amely

3tt esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkteoporttal lehet szobsztítuálva.

Különösen előnyösek azok a vegyüietek, amelyek (1) általános képletében R^1b és R® jelentése együttesen pirrolidlno-, tnazolil- vagy imidazolilesoport, amely heteroaritesoportok adott esetben egy vagy két metifcsoporttal vannak helyettesítve.

ben R¹ jelentése hk

1) általános kép t, R² jelentése hldroxtlcsoporí,. R³ jelentése ~CH₂SR®<

R* jelentése hidrogénatom, valamint R® jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos aíkinilcsoport, ahol az R® helyén álló csoportok adott esetben egy-két sznbsztituenst hordozhatnak, ahol ezek jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alköxicsoport.

Különösen előnyösek azok a vegyüietek, amelyek képletében R⁸ jelentése metii-, etil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport.

Előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyüietek, amelyek képletében R' jelentése hldroxitesoport, R* jelentése hldroxitesoport, R⁴ jelentése hidrogénatom, valamint R³ jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 210 szénatomos alkímtesoport, ahol az R³ helyén álló csoportok adott esetben egy vagy két szubszfitnensf hordozhatnak, ahol a szubsztítuensek jelentése egymástól függetlenül lehet halogénatom, hidroxil-, -C(O)R^U, ~NR®R⁷, ciano-, szidó-„ 5-W-tagú heteroanl- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.

Különösen előnyösek azok a vegyüietek, amelyek képletében R³ jelentése metik, aü-, vinih étink-, l-mehl-l-prc

3~msloxlnll~, 3-dímetil-amÍno-1 propinil-, 2-piridll~etinll~, l-proplml-, 3-hidroxt-1-propinil-, S-hidroxi-l-propenil-, 3-hid~ roxi-propil·-, 3-metoxí-1-propán®-, 3-metöxi-gropik 1-propinil·, n-butíl·,. etil-,, propil-, 2~ -hldroxi-etii-, formll-mefik ö-ciano-l-penfinii-, 3-doetil-awino-l-propenil- vagy 3-dimetii-amino-pröpll-csoport.

Előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyüietek, amelyek képletében R¹ jelentése hidroxilosoport, R² jelentése hidroxilesoport, R⁴ jelentése hidrogénatom és- R³ jelentése ~(ERz)^(3-1Ö-tagu heteroartljcsoport, ahol a képletben m értéke

Q, 1,2, 3 vagy 4,

Különösein előnyösek azok a vegyüietek, amelyek képletében R³ jelentése 2-öenii-, 2-pihdik, 1 -meÜl-2-imidazolil-, 2-fnril· vagy 1-metil-2-pirrolil-csoport.

Az (1) általános képletű vegyüietek közül előnyösek továbbá azok, amelyek képletében R* jelentése hidroxi lesöpört, R² jelentése hidroxilesoport, R⁴ jelentése hidrogénatom, és R³ jelentése ~(ΟΗ₂Μβ~10 szénatomos alcsoport, ahol a képletben m értéke 0,1,2, 3 vagy 4.

amelyek képletében R jelentése fenil

Az (1} általános képletű vegyüietek közül előnyösek azok, amelyek képletében R^z és R³ együttes jelentése (a) általános képletű oxazoHlosoport, ahol a képletben R^sjelentése a fentiekben megadottal azonos.

Megemlítjük Itt azokat az előnyös (1) általános képletű vegyületeket, amelyek

OXK a képletben X³ jelentése i^ÍS)~, és ahol az -OR⁹ csoport a fenilgyűrü bármely

A találmány tárgyát képezik a bakteriális és protozoa fertőzés kezelésére alkalmas· gyógyászati készítmények, amelyek emlősöknek, halaknak vagy madaraknak adhatók, ahol a készítmények hatásos mennyiségben valamely (1) általános képletö

Ά * φ Φ X Φ φ X φ «φ « * * ♦ · φ Φ X φ Φ * ♦ Φ

Λ ΦΦ X X « Φ Φ >ΧΦΦ φ * V ♦ ·* »“* * vegyületet vagy ennek vivöanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti ális és protozoa fertőzés éfeló sóját és gyógyászatilag megfelelő fi készítmények eredményesen adhatók bakterie emlősöknek, halaknak vagy madaraknak, amely kezelés .során a kezelt emlősnek, halnak vagy madárnak, terápiásán hatásos mennyiségben valamely (1) á etet vagy ennek lelő

A leírásban alkalmazott “kezelés nincs egy bakteriális vagy által előidézett megelőzését vagy terápiás gyógykezelését jelenti.

említett bakteriális fertőzés és 7 ett fertőzés olyan bakteriális és protozoa áltat előidézett fertőzéseket jelent, amely emlősöknél, elő, valamint olyan rendellenességeket jelent, amelyek fertőzésekkel kapcsolatosak, amelyek kezelantibíotlkumok, mint a találmány szerinti vegyületek adásával. Ezen bakteriális és protozoa áltat előidézett fertőzések, valamint ezzel kapcsolaa bakteriális és fos rendeli említhetők meg az alábbiak: vlis, mandalag)

IYM1 jyui amelyek Sptreoptococoos pneumoníae, Hemophilus influenzáé, Moraxella catarrhalis, lococeus aoreus vagy el kapcsolatosak;

továbbá fon giomemlonephnbs, amely betegseg

Streptococcus- pyogenes, a C és G csoporthoz tartozó streptococcusok, Clostrldlum íthenae vagy Aotbofeacilfus haemolyticum fertőzéssel kapcsolatosak; a

Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophlla, Streptococcus pneumoniae, Haemophlíus Influenzáé vagy Chlamydia pneumoniae fertőzéssel kapcsolatos légúti megbetegedések; kompltkáclomentes bor- és lágyszővet fertőzések, tályogok és csonfgyuliadás, valamint Staphyiococous aureus, koaqulált pozitív staphylococcusok (így például S. epldernádis, S. bemolyticus, stb.), Streptococcus pyogenes., Streptococcus agalacflae, a C~F Streptococcus csoporttal (kls-koloníás mlnutissímum,

Closé

ÖCOCCUS főzéssel kapcsolatos gyermekágyi láz;

vagy Enterococous spp, fertőzéssel kapcsolatos igycsogyul valamint méhnyakgyulladás; ezenkívül Chlamydia trachomatls, Haemophlíus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealytlcum vagy Nelserrla gonorrheae által előidézett, szexuálisan átvitt fertőzések és betegségek; S. aureus fertőzés által előidézett toxikus betegségek (ételmérgezés és a toxikus sokk tünetegyüttese) az A, 8 és C streptococcus csoportok által előidézett fertőzések; Melicobacter pylori fertőzéssel kapcsolatos fekélyek; Borrelia reourrentis fertőzéssel kapcsolatos, lázzal járó, egész szervezetre kiterjedő tünetegyüttes; Borrelia burgdorferi fertőzés nyomán fellépő lyrne kór; kötöhártyagyulladás, szaruhártyagyutiadás és könnytőmlőgyulladás, amelyek Chlamydia trachomafis, Neisseria gonorrboeae, S. aureus, pneumoniae, $. pyogenes, H. influenzáé vagy tistena spp, fertőzés nyomán lépnek fel; Mycobacterium avium vagy Mycobacferium intracellulare fertőzés nyomán fellépő elszórt Mycobacterium avium komplex betegség (MAC); Campylobacter jejunl által

II előidézett gyomor- és bélgyulladás; Crypfosponölum spp. fertőzéssel kapcsolatos bél protozoa betegség; virtdans streptococous fertőzéssel kapcsolatos íogeredeto megbetegedések; Bordetella pertussls fertőzés nyomán fellépő tartós köhögés; Ciostridium pertringens vagy Baeteroides spp; fertőzéssel kapcsolatos gáz-gangréna; Helicobacter pylori vagy Chlamydla pneumoniae fertőzés áltat előidézett atnerosclerosís. A találmány szerinti megoldással kezelhető vagy megelőzhető bakteriális és protozoa fertőzések és ezzel kapcsolatos megbetegedések közül említhetők meg az alábbiak; a F, haem, P, méltóddá, Mycoplasma bovís vagy Bordetella spp.

zoa (azaz a StapK aureus, Strep.

tűm vagy szarvasmarha légzőszervi betegségek; az E, coli vagy protok stb.) fertőzés nyomán fellépő marha bélbetegség;

écfiae, Strep, dysgalacliae, Klebsiella spp,, fertőzés nyomán a tejelő teheneknél fellépő emlogyulladás; A, pleuro, F, múltoddá vagy Mycoplasma spp, fertőzés nyomán fellépő sertés légzőszerv! megbetegedés; E. coli, lawsonla intracellulans, Salmonella vagy Serpulina hyodyisirtienae fertőzés nyomán jelentkező sertés bélbetegség; Fusobacierium spp. fertőzéssel kapcsolatos marha körömüszkösödés; E, coli fertőzéssel kapcsolatos tebénméhgyulladás; Fusobactenum necrophorum vagy Baeteroides nodosus fertőzéssel kapcsolatos marhaszemölcs; Moraxeila bovis fertőzés nyomán teheneknél fellépő fertőző kotóhártyagydladás; protozoa (igy neosponum) fertőzéssel kapcsolatos korai vetélés teheneknél; E, coli fertőzés nyomán a vizelet! traktusban kutyáknál és macskáknál fellépő megbetegedések; Sfapb. epldermldis, Staph. intenaedíus, coagulase neg, Staph. vagy P, múltoddá fertőzéssel kapcsolatos bőr és lágyszövet megbetegedés kutyánál és macskánál; Alcaligenes

Enterobacter spp.,, Eubacterium, χ * * χ ♦ ♦ * « Κ«»« * X * **j* ιλ_: $

Peptosirepiococeos, Porphyromonas vagy Frevotella fertőzéssel kapcsolatos szájés fogfertőzés kutyánál és macskánál A találmány szerinti megoldással kezelhető vagy megelőzhető egyéb bakteriális és protozoa fertőzések és ezzel kapcsolatos megbetegedések ismertetése a szakirodalomban megtalálható [Sanford d,P. és munkatársai: “The Sanford Gutde to Antlmicrobíal Therapy, 26. kiadás, AntlrnicroPial Therapy, Inc, (1996)].

A találmány tárgyához tartozik továbbá az (1) általános képletű vet ag megfelelő sóinak előállítására szolgáié eljárás, ahol a ve-

R* jelentése -CH

V/fsn. , n, megadottal azonos, azzal a feltétellel, hogy R^s je

R³ jelentése -CH₂S(O)_nR^s;

szerinti eljárás során valamely (5) általános képletű vegyüietet, ⁵ és R⁴ jelentése a fentiekben megadottal azonos, HSR^s,

HOR³ vagy HHR'^SR^S általános képletű vegyölettel kezelünk, ahol a képletekben n, R’⁵ és R³ jelentése a fentiekben megadottal azonos;

majd adott esetben a kapott vegy öleiben a ~SR“^: csoportot oxidációval -S(O)R⁸ vagy ~S(O>2 R⁸ csoporttá alakítjuk, tépezi az (5) általános képletű vegyületek

A, találmány további előállítására szolgáié eljárás is, amelynek során valamely (4) általános képlete vegyüietet, amelynek képletében R⁵ és R⁴ jelentése a fentiekben megadottal azonos, (CH5>3S(O)aX³ általános képletű vegyülettel kezelünk, ahol a képletben n értéke Ö vagy 1 és X² jelentése halogénatom, -BF4 vagy -PF«, előnyösen jódatom -8F4, a névelőiét egy bázis, mint kálium-terc-batcxid, nátrium-terc-butoxid, náfrium-etexid, nátrium-hidrid, 1,1,3,3detrametihgoanldin, 1,3~diazabiciklo{5.4,0Jundéc-7-én, 1,5-diaz.

η cikiG[4.3.Öjnön~5~én, kálium-t^exametil-diszilazid (KHMDS), káilum-etoxln vagy náirium-metoxid. előnyösen KWMDS vagy nátriumtartalmú bázis, mint náírium-hidríd jelenlétében végezzük,

A találmány tárgyát képezik továbbá a fentiek szerint definiált (4) és (5) általános képletű vegyüietek, amelyek eredményesen alkalmazhatók az (1) általános képiéin vegyüietek és ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására.

A leírásban alkalmazott hidroxil védöcsoport, hacsak másképp nincs, feltüntetve, acetil-, benzil-oxí-karbonil-osoportot, valamint a szakember számára egyéb Ismert hidroxil védöcsoportot jelent (Greene T.W., Wuts P.G.M.: Protective Groups ín Organic Synthesls, Wiley J, and Sons, (1991)].

A leírásban alkalmazott balogénatom” megjelölés, hacsak másképp nincs feltüntetve, fluoratomot, klómtomot, bfómatomoí vagy jódatomot jelent.

A leírásban szereplő alkil kifejezés, hacsak másképp nincs megadva, telített egyértékü szénhidrogéncsoportot jelent, amely lehet egyenesláncű, elágazó, gyűrűs vagy ezek elegye. Meg kívánjuk jegyezni, amennyiben gyűrűs csoportokról van szó, legalább 3 szénatomnak kell a csoportban jelen lennie. A gyűrűs alkilosoportok közül megemlítjük a ciklopropíl-, ciklobutíi- és ciklopentllesoporlöt

A leírásban alkalmazott alkoxi kifejezés, hacsak másképp nincs feltüntetve, -O-alkíl-csoportokra vonatkozik, amelyben az alkilcsoport a fentiek szerint definiált,

A leírásban szereplő “ariP kifejezés, hacsak másképp nincs feltüntetve, olyan szerves csoportokat jelöl, amelyeket aromás szénhidrogénekből kapunk egy hidrogénatom eltávolításával, ezekre példaként említjük meg a fenil- vagy naftítcsoportot.

Az 5-10 tagú heteroaril megjelölés, hacsak másképp nincs feltüntetve, olyan aromás heterociklusos csoportokat jelent, amelyek egy vagy több heteroatomot tar• 1 4 t^: « > >χ * v ♦ ♦ * * * X κ γ φ * * ·» * * * »♦♦* X * * »ΧΛ* ·%« * * * ** '♦ falmaznak oxigénatom, kénatom és nitrogénatom közül választva, ahol mindegyik heterociklusos csoport 5-10 atomot tartalmaz a gyürűrendszerhen, A megfelelő 5-10 tagú heferoarilcsoportok közül megemlítjük a piridinil-, imidazolil-, pirimidinil-, pirazolíl-, (1,2,.3)- és (1,2,4)-triazoi-, pirazinil, tetrazolil-, furll-, tienil-, izoxazolil-, oxazol.il-, pirroIK- vagy tiazollicsoportok.

A leírásban alkalmazott gyógyászafilag megfelelő sók kifejezés, hacsak másképp nincs feltüntetve, a találmány szerinti vegyületekben jelenlévő savas vagy bázisos csoportok sóit jelentik. A találmány szerinti bázikus jellegű vegyületek igen sokféle szervetlen vagy szerves savval képesek sót képezni. Á találmány szerinti bázikus vegyületek esetében a gyógyászafilag megfelelő savaddlolós sók képzéséhez olyan savakat alkalmazunk, amelyek nem-toxikus savaddiciös sókat képeznek, vagyis amelyekben farmakológiailag megfelelő anionok vannak jelen, mint például a hidroklorid. hidrohromíd, hidrojodid, nitrát, szulfát hidrogén-szulfát, hidrogén-foszfát, ízoníkotinát, acélát, laktál, szaliciláf, cifrát, hidrogén-cifrát, tartarái, pantotenáf, bifartarát, aszkorhát, szukeinát, maieát, gentízinát, Tamarát, giukonát, glukaronát, szachanái, formát, benzoát, .glutamát, metán-szulfonát, etán-szulfonát, benzolszulfonát. p-toiuol-szulfónát és pamoát [azaz l,r~nietiíén-bisz(2-hídroxi-3-naffoáf)j sók esetében. Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek egy amlnocsoportot hordoznak, a fent említett savakon túlmenően különböző amlnosavakkai is képezhetnek gyógyászafilag megfelelő sókat.

A találmány szerinti savas jellegű vegyületek különböző farmakológiailag megfelelő kationokkal képesek bázikus sókat képezni. Ezen sokra példaként említjük meg az alkálifém- vagy alkállföldfémsökaí, különösen a találmány szerinti vegyületek kalcium- magnézium-, nátrium- és káliumsóit.

A találmány szerinti vegyületek közül némelyikben aszimmetriacentrum van jelen, és ezért különböző enantiomerek és diasztereomerek alakjában képződhetnek.

A találmány tárgyához tartoznak a találmány szerinti vegyületek optikai izomerjei és sztereolzomegei Is, valamint ezek elegye!, továbbá ezen izomereket ás sztereoizomerekeL valamint ezek elegyet tartalmazó gyógyászati készítmények.

A találmány tárgyához tartoznak ezenkívül azon találmány szerinti vegyületek és ezek gyógyászatiíag megfelelő sót amely vegyütetekban egy vagy több hidrogénatomot, szénatomot vagy egyéb atomot izotópok helyettesítenek. Ezen vegyületek eredményesen alkalmazhatok diagnosztikai célra vagy a kutatáshoz a farmakokinetikai metabolizmussal kapcsolatos tanulmányokhoz és kötési vizsgálatokhoz,

A találmány részletes ismertetése:

A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1-3. reakcióvázlat mutatja be.

A találmány szerinti vegyületek egyszerű megoldással állíthatók elő. A reakcióvázlatban bemutatott megoldás szerint kiindulási anyagként (2) általános képletü vegyületet alkalmazunk, e vegyület az Ismert eljárások valamelyikével állítható elő [4474768 és 4517359 számú Amerikai Egyesült Áliamok-bell szabadalmi leírások!. Az 1. reakcióvázlat 1. lépésében a 7-szénatomon lévő hidroxilesoportot szelektív módon védőcsoporttal látjuk el, ennek során a (2) általános képletü vegyüíeteket egy ekvivalens mennyiségű ecefsavanhldriddeí kezeljük diklór-metános közegben bázis hozzáadása nélkül így R⁴ helyében acetllcsoporiot hordozó (3) általános képletü vegyietekhez jutunk. Az aoetil védőcsoport eltávolítható, amennyiben a (3) általános képletü vegyü leteket 23-85 ^ÖC hőmérsékleten 10-48 óra hosszat metanollal kezeljük, A C-2^! helyen álló hídroxllcsoport egyéb, a szakember számára jól ismert hidroxi védő-csoporttal is védhető, igy például erre a célra alkalmazható öenzit-oxí-karhonil16 φ *· X fc ♦ $ Α * φ 0 >' fc V X > * « ♦ * * «>** fc * χ ** * csoport (Cbz). A C-9a helyzetben tévő amínocsoportot is célszerű védőcsoporttal ellátni, mielőtt a vegyüíetet egyéb módosításnak vetnénk alá. Az aminocsoport esetében védőcsoportként alkalmazható Cbz vagy terc-butíl-oxi-karbonil-csoport (Boc). Amennyiben a C~9a aminocsoportra védőcsoportot kívánunk felvinni, ügy a vegyülőtét vízmentes fetrahidrofurános (THF) közegben terc-buöí-dikarbonáttal vagy benziloxi-karhonil-N-hidroxi-szukcinimid-észterrel vagy klór-hangyasav-benzil-észterrel kezeljük, amiköm az ambocsoportot terc-butilcsoporttal vagy benzil-karfeamátcsoporttal védjük. A C-9a helyzetű aminocsoport és a C-2‘ helyzetű hidroxHcsoport egyidejűleg védhető Cbz csoporttal, amennyiben a (2) általános képletü vegyüíetet kiór-hangyasav-benzll-észterrel kezeljük THF és víz jelenlétében. A Boc csoport savas kezeléssel távolítható el, a Cbz csoport eltávolítását szokásos katalitikus hldrogépezéssel végezzük, A leírásban abból indulunk ki, hogy a C-9a helyzetű aminocsoportra és a 02’ helyzetű hidroxilcsoportra a védőcsoport felvitele, valamint a védőosoportok eltávolítása a szakember által megválasztott módon történhet.

Az 1reakciévázlat 2, lépésében a <3) általános képletü vegyület 04 helyzetű hídfoxílcsoportjét megfelelő ketoncsoporttá oxidáljuk, ezen átalakítás a szakember számára jól ismert módon történhet az ismert módszerek valamelyikével [Journal of Antibiotics, 1029-1047, oldalak (1988)]. Így például a (4) általános képletü ketones egy

Az szerint választjuk meg:

(a) Moffalt-féle oxidáció esetében H~efii~N^!~(N,N-dimetil-amÍno-propil)~karbodiimidetés DMSO-t használunk plndlnlum-tritluor-acetát jelenlétében vagy (b) Swem-féle oxidációt végzünk, amikoris oxalil-kloridot és DMSO-t alkalmatank CH₂CI:

adunk, vagy másik leheχ ♦ 4 tőségként tritluor-ecetsav-anbidridet és DMSÖ~t használunk. Cf-feCb közegben, és ezután adunk trietil-amint a reakclöeíegyhez

Az 1, reakciővázlat 3, lépésében a (4) általános képletű vegyületet R^aMgX' vagy R~U és Mg(X*>? általános képletű vegyülettel kezeljük, ahol a képletekben X' jelentése halogénatom», mint klóratom vagy brómatom,. a műveletet egy oldószer jelenlétében végezzük, erre a célra használható THF, etlfén-gllkoL dlmetil-éter (DME), díizopropíl-éter, toluol-díetit-éter vagy tetrametli-etllén-dlamín (TMEDA), hexán vagy ezen oldószerek közül kettő vagy több elegye; előnyösen oldószerként étert használunk, a műveletet mintegy -78 ^aC és mintegy szobahőmérséklet (20-25 ®C) között végezzük, így R² helyében hídroxilcsoporfoí tartalmazó (1) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol a képletben R\, R³ és R⁴ jelentése a fentiekben megadottal azonos,

A 2. reakciővázlat szerint az (1) általános képletű vegyületeket egy epoxld közbenső termékből állítjuk elő. A 2. reakciővázlat 1, lépésében alkalmazott (5) általános képletű vegyületet kétféle módszerrel állíthatjuk elő. Az egyik módszer szerint (A módszer) (4} általános képletű vegyületet <CH₃)₃S(O)X² általános képletű vegyülettel kezelünk, ahol a halogénatom, -8F4 vagy ~PF_e< előnyösen jödatom: a műveletet egy bázis, mint kállum-terc-Putoxid, nátrium-terc-butoxid, nátriumetoxíd, nátrium-hibrid, 1 JAS-tetrarnetíl-guanldín, 1 ,8-díazabiciklo(5.4,0}undee~7~ -én, ,5-díazablcíkio{4.3.01non~5~én, kálium vagy nátrlum-metoxíd, előnyösen egy nátriumtartalmú bázis, mint nátrium-hidrid jeler nálhatö THF, egy éteres oldószer, dimeti

X vagy ezen és mintegy 60 °C közötti

Egy másik megoldás szerint (8 módszer) a (4) általános képletü vegyületeket (CHajsSX^ általános képletü vegyülettei kezeljük, ahol a képletben X² jelentése halogénatom, -BRs vagy -EF_S, előnyösen ~8F₄; az eljárást egy bázis, mint káiiom-fere-hutoxid, nátrium-etoxid, nátrium-terc-butoxid, nátrium-hidrid, 1,1,3,3-tetrametil-gua> H- «<*AV „X· * «ί* $ * V * *

χ. » » * * «· * *· ·» »<»* v Λ X »*« ••í«* y * '* * nítíin, 1 _t8-diazebiclkio{5,4.0]undec-7-én, 1,5-dlazabicÍdo(4..3.0]non-5-én, káiíum-etoxld, káliom-hexametil-diszllazid (KHM DS) vagy náthnm-metoxid, előnyösen KHMOS jelenlétében végezzük, oldószerként használható THF, egy éteres oldószer, Dl vagy DMSO, vagy ezen oldószerek közei kettő vagy több elegye; a reakció hőmérséklete mintegy -78 ^SC és mintegy 60 ^c'C között lehet; ilymódon olyan (5) általános épletü , amelyben az dója túlnyomó részt (d) képletö,

A 2. reakcíövázlat 2. lépésében az (5) általános képletü vegyületeket olyan (1) általános képletü vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R² jelentése hidroxilcsoport és R⁵ jelentése olyan csoport, amely a C-4 helyzetű szénatomhoz egy metiléncsoporton keresztül kapcsolódik, ahol R³ jelentése ~CH2NR'⁵R³ vagy -CH₂S(O)_mR*, amely képletekben n, R’^s és R^$ jelentése a fentiekben megadottal azonos.

Az R⁵ helyében -CHsNR^R⁰ általános képletü csoportot tartalmazó (1) általanos képletü vegyületeket az (5) általános képletü vegyidéiből kiindulva állíthatjuk, elő ez utóbbi vegyületet HNR¹⁵R⁸ általános képletü vegyülettei reagáltatva, ahol a képletben és R⁸ jelentése a fentiekben megadott, ezen reakciót végezhetjük poláros oldószer, mint víz, metanol vagy THF, vagy ezen oldószerek elegyében vagy ezek nélkül mintegy szobahőmérséklet és 100 °C közötti, előnyösen mintegy 60 ^&C hőmérsékleten, adott esetben egy halogenld reagens jelenlétében; halogenld reagensként használható kálium-jodid, h'tiam-perklorát, magnázium-perklorát ütinm-tetrafluor19 borát, pihdinlum-hldroklohd, vagy alkalmazható egy teíraalkit-alumíntum-halogenid reagens, mint tetrabntíl-ammőnlum-jodld. Az R^á helyében »CH₂S(0)_nR⁸ csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket (ahol a képletben n és R® jelentése a fentiekben megadottal azonos) az (5) általános képletű vegyüietekből kiindulva állíthatjuk elő, e vegyületeket HSR® általános képletű vegyülettel kezelve K^-CGa, KI vagy natrium-metöxid jelenlétében; a műveletet aromás oldószerben, mint metanolban,, benzolban vagy toluolban végezzük mintegy szobahőmérséklet és mintegy 120 °C közötti •ékleten. Amennyiben ez indokolt, a vegyületben lévő kénatomot oxidációval )” vagy -SOr csoporttá alakíthatjuk a szakember számára jól ismert módszerrel, .Az R³ helyében -CH₂SR® csoportot tartalmazó (1) általános j8 :

ü vegyületeket, ahol

R“ jelentése ~(CH-^CRⁿR^;2(CH₂)_sMR'³R’⁴ amelyben R⁸ jelentése a fenmegadoftaí azonos, az (5) általános képletű vegyüietekből kiindulva állíthatjuk ele ezen vegyületet HS-(CH₂^CR Ή ‘(uH^NFhth általános kepletü vegyülettel és kálium-jodiddal reagáltatva, ahol a képletben Nphth jelentése ftalimídocsoport· Hy módon a ftalimidocsopert eltávolítása után olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R³ jelentése ~CH2S(CH2^CRⁿR'²(GH2)_fNH₂, amely csoportot kívánt esetben további átalakításnak vetünk alá. Azonos vagy hasonló módszerrel állíthatjuk elő azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R³jelentése ~CH2NR^ÍSR^S> ahol R® jelentése -(CH2XCRⁿR^tz(CH₂)_rNR^t3R^M; a műveletet oly módon végezzük, hogy valamely (5) általános képletű vegyületet

HNR^CCH^QCR^R^CCHsJrNR^R¹' képletű vegyülettel vagy H2N-(CH2)eCR¹W^z{CH2)rNH₂ képletű vegyülettel reagáltatjuk, maid ezután a vegyületben lévő módon eljárva alkílezésnek vetjük alá. Azonos vagy hasonló elő az R³ helyében ~€H₂OR® általános tartalmazó (1) általános képlefü vegyületeket, ahol R⁸ jelentése a fentiekben megadott·, amikor® valamely (5) általános képletű vegyületet HOR* általános képletű vegyü tettel kezelünk.

A 3. reakcióvázlatban szemléltetjük azon (1) általános képletű vegyűietek előállítását, amelyek képletében R² és R együttes jelentése oxazöülcsoport.

A 3. reakcióvázlat 1, lépésében egy (5) általános képletű vegyületet nátrlumaziddal reagáitafunk MRUC-I jelenlétében metanolos vagy vizes közegben, vagy ezen két oldószer ©legyében, a műveletet mintegy 0 °C - 100 °C- közötti, előnyösen mintegy 80 *C hőmérsékleten végezzük, igy a reakció eredményeként (6) általános képletű vegyületet kapunk. A 3. reakcióvázlat 2, lépésében a (8) általános képletű vegyületeket a megfelelő (7) általános képletű am in-származékká alakítjuk át szokásos katalitikus hidrogénezés segítségével. Előnyösen a hidrogénezéshez Pd port (10 %~ os aktív szenes) használunk hidrogén atmoszférában (1x10® Pa nyomáson). Az így kapott (7) általános képletű amin-vegyületeket olyan (1) általános képletű vég)

CH2;NR*⁵R^sr az átalakítást szokásos szintetikus módszerekkel., mint például reduktív aminezéssel végezhetjük.

A 3. reakcióvázlat 3, lépésében a (7) általános képletű vegyületeket olyan (1) általános képletű vegyületekké alakítjuk, amelyekben R² és R³ együtt képez valamely csoportot, a művelet során egy (?) általános képletű vegyületet R^S~CN, R⁵-C^N(OCH3)( R^s-C^R(OC2H_s)₍ R^s-C(O)CI vagy R⁵-CO?H általános képletű vegyületekkel reagálfatunk, ahol a képletekben R? jelentése a fentiekben megadottal azonos, kivéve az NH₂ jelentést; az átalakítást végezhetjük egy sav jelenlétében vagy anélkül, savként használható sósav vagy egy Lewis-sav, mint ZnCh vagy BF^EbO, vagy egy bázis, mint NaOH vagy TEA, a műveletet oldószeres közegben, így THE-ben vagy klór-szénhidrogénben (mini CHcCls-foen vagy klór-benzolban) végezzük, a reakció hőmérséklete mintegy szobahőmérséklet és az elegy forráspontja között van. Egy másik megoldás szedni a (?) általános képletű vegyületek átalakíthatok a 3. reakciőváziat 4. vagy 5. lépése szerint is. A 3. reakciővázlat 4. lépése szerint a (7) általános képleté vegyűieteket tíokarbonil-díimídazolial kezeljük metilén-klorldos közegben mintegy 0 ^cC és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, így (13) általános képletű vegyüietekhez jutunk. A 3. reakcióvázlat 5. lépése szerint a (13) általános képlete vegyűieteket R^S~X’ általános képletű vegyülettel kezeljük, ahol a képletben X¹' jelentése halogénatom, mint brómaíom vagy jődatom, egy bázis, mint náfnummetoxíd jelenlétében oldószeres közegben, igy metanolban vagy acetonban vagy ezek eíegyében: a reakciót mintegy 0 ®C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.

A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak aszimmetnás szénatomokat és ezért különböző enantiomerek és diasztereomerek alakjában képződhetnek. A diasztereomer elegyek a fizikai-kémiai különbségek alapján a szakember számára jól ismert módszerrel egymástői különálló dlasztereomerekké elkülöníthetők, így például erre a célra alkalmazható kromatográfiás művelet vagy frakcíonáit kristályosítás. Az enantiomerek szétválaszthatok oly módon, hogy az enantíomer elegyeket diasztereomer elegyekké alakítjuk át megfelelő optikailag aktív vegyietekkel végzett reakció segítségével (Így például alkohollal reagáltatva), a díasztereomereket ezután elkülönítjük, majd az egyes díasztereomereket átalakítjuk (így például hidrolízissel) a megfelelő tiszta enantíornerekké. Ezen izomerek alkalmazása, ideértve a diasztereomer elegyek és a tiszta enantiomerek alkalmazását is, szintén a találmány tárgyát képezi.

A találmány szerinti bázikus jellegű vegyületek szervetlen és szerves savakkal különféle sókat képezhetnek. Ezen sók az emlősöknek történő beadásnál gyógyászatiiag megfelelőek kell legyenek, azonban gyakran célszerű a reakcióeiegyből a találmány szerinti vegyületet először gyógyászatilag meg nem felelő só formájában elkülöníteni, majd ezután a vegyületet lúgos reagens alkalmazásával egyszerűen szabad bázissá visszaalakítani, majd a szabad bázisból gyógyászatilag megfelelő savaddiciós sót készíteni. A találmány szerinti bázikus vegyületek savaddíciós sóit oly módon állítjuk ele, hogy a bázikus vegyületet lényegében ekvivalens mennyiségű kiválasztott szervetlen vagy szerves savval kezeljük vizes, oldószeres közegben vagy megfelelő szerves oldószerben, így metanolban vagy etanolban. Az oldószer teljes mértékű lepárlása után megkapjuk az előállt int szilárd sót. Az előállítani kívánt bázis szerves oldószerrel készült oldatából is az oldathoz megfelelő mennyiségű szervetlen vagy szerves sav hozzáadásával.

A találmány szerinti savas

I. .Az emlősök, halak és n lésére szánt vegyületek sóitól elvárjuk, hogy gyógyászatilag megfelelőek legyenek. Amennyiben győgyászatiíag megfelelő sóra van szükség, célszerű lehet a találmány szerinti vegyületet a reakcióetegyből először egy gyógyászatilag meg nem felelő só formájában elkülöníteni, majd ezt egyszerű módon a fentiekben ismertetett módon (a gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóknál leírtak szerint) gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítani. A bázissal képzett sókra említjük meg példaként az alkálifém- vagy aíkállföldfémsókat különösen a nátrium-, amin- és káiiumsókat, Ezen sók mind szokásos technológiával állíthatók elő, A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag megfelelő bázissal képzett sóinak előállításához olyan bázisokat használunk, amelyek a találmány szerinti savas vegyüíetekkei nem-toxikus, bázikus sőt képeznek. Ezen nem-toxikus, bázikus sókhoz * * »* tartoznak a gyögyászatilag megfelelő kationokból, így nátrium-, kálium-, kalcium·, magnézium- és különböző amínkationokböl készült sók. Ezen sók egyszerű módon előállítható, amennyiben a megfelelő savas vegyűletet a kiválasztott,gyögyászatilag megfelelő kationt tartalmazó bázis vizes oldatával, így nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, különböző amlnkationok oldatával kezeljük, majd a kapott oldatot előnyösen csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. Másik lehetőségként ügy járunk el, hogy a savas vegyületek rövidszénláncű alkanolos oldatát és az alkalmazni kívánt alkáhfém-aíkoxid alkoholos oldatát elegyítjük, majd a kapott oldatot fentiekben említett módon szárazra betöményitjük, Mindkét esetben előnyösen a reagenseket sztöchiometrikus mennyiségben használjuk annak érdekében, hogy a reakciót teljessé tegyük, és a végterméket maximális hozammal állítsuk elő.

A találmány szerinti vegyületek anlibakteriális és protozoa ellenes hatását a vegyületek azon képességével szemléltetjük, hogy képesek meghatározott humán (I. vizsgálat) vagy állati (II. és Ili. vizsgálat) patogének szaporodását gátolni.

-Az I vizsgálatnál szokásos módszer szerint járunk el, az adatok értékelése is a szokásos kritériumok szerint történik annak érdekében, hogy az eredményekből a vegyületek kémiai átalakításához megfelelő útmutatást kapjunk annak érdekében, hogy olyan vegyűieteket állítsunk elő, amelyekkel szemben nem áll fenn a baktériumok és protozoák rezisztenciája. Az 1, vizsgálatnál kiválasztott baktériumtörzseket gyűjtünk össze, igy különféle cél patogén fajtákat választunk, ideértve azokat is, amelyeknél a makrolid vegyültekkel szemben a rezisztencia mechanizmusa figyelhető meg. A megfigyelőmmé hatás .24 bá a rezisztencia mechanizmus megkerüléséhez szükséges szerkezeti elemek és módosítások szükségességére, A vizsgálathoz használt patogén baktériumokat az alábbi táblázatban soroljuk fel. Számos esetben rendelkezésre áh a makrotídre érzékeny eredeti törzs, valamint az ebből származó makroliddel szemben rezisztens törzs is, amely törzsek lehetővé teszik a vizsgáit vegyületek pontosabb értékelését a rezísztenoia mechanizmus vonatkozásában. Az ermAtermB/ermC jelzésű géneket tartalmazó törzsek, rezisztensek makrolidekkei, llnkozamldokkal és streptogramín B antiezen a 23S fRNS moteléban Erm vannak, amely módosítás áltálé szerkezeti osztály kapcsolódásét. A makro!

kibocsátás átásl) át ismertetik; az msrA a >1, amely meg« ülococcusokban olyan afOux (kiboa makrotidek és streptogramlnok az mefA/E egy olyan transzmembrán kódol, amely át ki.

Ivaiasa a 2 hldroxií (mph) foszforílezése révén vagy pedig a makrolíd laktoncsoport felszakadása (észteráz) nyomán következhet be. A törzseket hagyományos polimeráz láncreakció (PCR) technoiögiá hetiük. A PCR techno!

a rezisztencia determináns szekvenáíésával jellemezógia alkalmazását az irodalomban részletesen ismertetik (Sutcliífe J. és munkatársai: Deteotioo of Erythromycin-Resístant Determinants by , 40(11), 2562-2566 (1996)]. A vízsszerint érté3tibllsty Tests ^>! 6,

fór Antimíorobíal Dlsk

Standards (t

The National Commíttee fór Ciiníca! Laboratory összehasonlításához a gátláshoz szűk-

séges minimális koncentráció értékeket (MIC)· használjuk. A vizsgálati vegyületeket dimetíl-szulfoxldban (DMSO) oldjuk, és 40 mg/mi torzsoldatokat készítünk.

Staphylococcus aureus 1116 Staphylococcus aureus 1117 Staphylococcus aureus 0052 érzékeny törzs

ermB érzékeny törzs ermC

J Staphylococcus aureus 1632	rnsrA. mph, észteráz
i Staphylococcus hemolytlcus 1006 i Streptöcocces pyogenes 0203 I	msrA, mph érzékeny törzs

ermB

1. vizsgálatot a Pastaurella elleni hatás értékeléséhez alkalmazzuk.

Eschehchia coli 0266 [_érzékeny

A Ik vizsgálatot a Pasteufella múltoddá elleni hatás értékelésére használjuk, a * « * * * ♦ < ft V ·’ϊ

IL vizsgálat

E vizsgálatot foiyadékhigításos módszerrel végezzük mikrotíter lemezeken. A P. múltoddá (S9A067 törzs) egyetlen telepét oltjuk be 5 ml agy/szívsejt tartalmú infúziós (BHl) tápközegbe. A vizsgálati vegyüietek előkészítésénél 1 mg vegyűietet 125 μ! dimetoxí-szuífoxiddal (OMSO) szoiubllizálunk. A vizsgálati vegyüietekböl be nem oltott BHl tápközeggel készítünk hígításokat. Kétszeres hígítás! sorozatot készítünk, a vizsgált vegyüietek koncentrációja 200 ug/ml és 0,098 μρ/ml között van. A P, mdbcoda-val beoltott BHI-t be nem oltott BHl tápközeggel megblgitjuk. így 10 sejbSOO μί sejtszuszpenzlőt készítőnk. A BHI-vel készített sejtszuszpenzíókat a vizsgálati vegyűiet megfelelő higitási sorozataival elegyítjük, majd az elegyeket 37 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat Ínkubáljuk. A minimális gátiáskoncentráoiö (MIC) azt a koncentrációt jelenti, amelynél a vizsgálati vegyűiet már 100 %-osan gátolja a P. múltoddá szaporodását a kontrolihoz viszonyítva.

HL vizsgálat

A vizsgálatot agar hlgítasos módszerrel végezzük, ehhez Sieers-féle replikátort használunk. Agarlemezröl elkülönített 2-5 telepet Inokuiálunk BHl tápközegbe, majd az elegyet 37 °C hőmérsékleten rázás közben (200 fordulat/perc) ínkubáljuk. A következő reggelen 300 pl kifejlett P, haemolytica eiötenyészeíef oltunk be 3 ml friss BHl iápkőzeghe, majd ezt 37 °C hőmérsékleten rázás közben (200 fordulat/perc) inkubáljuk, A megfelelő mennyiségű vizsgálati vegyűietet etanolban feloldjuk, és kétszeres higitási sorozatot készítünk. A hígítás! sorozatból 2-2 mi~f 18 ml megömlesztett BHl agarrai elegyítünk, majd hagyjuk megszilárdulni. Amikor a leoltott P. haemolytica íe~ nyészet el ul P. haemolytica tenyészetet oltunk ie olyan BHl agar lemezekre, amelyek a * ♦ * ♦ lönbőzö koncentrációját tartalmazzák; a művelethez Steers-féle replikáiért használunk, a lemezeket 18 óra hosszat 37 ^&C hőmérsékleten ínkubáijuk, A vizsgálati vegyületek kezdeti koncentrációja 100-200 ug/ml. Az MIC értékek azon koncentrációt jelentik, amelynél a vizsgálati vegyület 100 %-os mértékben gátolja a P. haemoiytica szaporodását a kontrolihoz viszonyítva.

A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek in vivő körülmények között mutatott hatását szokásos állatkísérletekkel ellenőrizhetjük. E vizsgálatokhoz általában egereket alkalmazunk.

1Ö-1G egeret ketrecekbe helyezünk megérkezésük alkalmával^ az állatokat legalább 48 óra hosszat hagyjuk akklimalizálódoi a vizsgálatot megelőzően. Az állatokat 0,5 ml 3 x 1Ö³ CFU/ml baktérium szuszpenziövai (59A0Ö8 jelzésű P. múltoddá törzs) inokuláljuk ható-

nem kezelt kontrollcsoport tartozik, az egyiket a fertőző dózis 0,1 -szeres fertőzzük, a másik kettőt a fertőző anyag egyszeres adagjával kezeljük;

beiktathatunk olyan csoportot is, amely a fertőzéshez használt adag tízszeresét kapja. Általában egy adott kisérletsorozatbsn az állatokat 30-90 perc alatt beolthatjuk, különösen ha ismétlő fecskendőt (mint például Comwatí'^R) fecskendőt) használunk. 30 perccel a fertőző tenyészet beadása után kezdjük a vizsgálati vegyülettel történő első kezelést, Amennyiben az állatok fertőzése 30 percen belül nem fejeződött be, úgy célszerű a vizsgálati vegyületek beadásához egy második személyt is igénybe venni, A vizsgálati vegyuleteket szubkután vagy orális úton adjuk be. A szubkután dózisok beadása a nyak hátsó részén a laza bőrbe történik, az orális dózisok beadásához iápiálőíecskendöí használunk. Mindkét esetben 0,2 ml vizsgálati oldatot adunk minden egyes állatnak. A vizsgálati vegyületek beadása a fertőzést követő 30 perc, 4 óra ♦ * ♦♦♦V ¢4 ♦ ♦ »· V · * * '* * * és 24 óra eltelte után történik, Minden egyes kísértetnél ismert hatású, azonos módon beadott kontroll vegyületet Is szerepeltetünk. Az állatokat naponta megszemléljük, a túlélők számát minden egyes csoportban feljegyezzük. A P. múltoddá modell ellenőrzését 96 éra hosszat folytatjuk (4 napig) a fertőzést kővetően.

A PDso érték azt a dózist jelöli, amelyet a vizsgálati vegyüietből beadva az állatok 50- %-át életben tartja olyan bakteriális· fertőzés esetében, amely a gyógyszeres kezelés nélkül letáiis kimenetelű volna.

A találmány szerinti (1) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatiíag megfelelő sói (a továbbiakban hatóanyagok) adhatók orálisan, parenterálisan, helyi ütőn vagy rektálisan a bakteriális és protozoa fertőzések kezelésére. Általában ezen vegyüíeteket előnyösen naponta mintegy 0,2-200 mg/kg testtömeg dózisban adjuk egyetlen dózisban vagy egy nap során több kisebb adagra elosztva (igy például napi

1-4 adagban); azonban a dózis nagysága szükségszerűen függ a választott vegyülettől, a kezeit beteg testtömegétől és állapotától, valamint a választott beadási módtól. Azonban általában előnyös, ha a napi dózis mintegy 4-50 mg/kg testtömeg között van. A dózis nagysága azonban eltérő lehet függően a kezelt emlős, hal vagy madár fajtájától, a kezelt betegnek a gyógyszerre adott egyéni válaszától, a beadott gyógyászati készítmény típusától, valamint a kezelési időtől és gyakoriságától, Némely esetben a fent említett alsó határ alatti dőzisériékek is több, mint elegendőek, ezzel szemben más esetekben a nagyobb dózisok is alkalmazhatók nemkívánatos mellékhatások jelentkezése nélkül, feltéve, ha a nagyobb dózisokat először kisebb adagokra osztva adjuk a nap során több részletre elosztva.

A hatóanyagokat adhatjuk önmagukban vagy gyógyászatiíag megfelelő vivőanyagokkal vagy hígítőszerekkel elegyítve a fentiekben említett beadási módokon, a **· Φ « ♦* 4 * * ♦ * * Κ ·> -» « . « ***» * φ ♦·*<>' *♦♦' * ♦ ** ί hatóanyag beadása történhet egyetlen dózisban vagy több adagban. Közelebbről a hatóanyagot igen sokféle különböző dózisegységek formájában készíthetjük el, azaz. a hatóanyagot különböző, gyógyászatilag megfelelő közömbös vivőanyaggal elegyítve készíthetünk tablettákat, kapszulákat, gyógyoukorkákat, szilárd cukorkákat, porokat, sprsy-t krémeket, kenőcsöket, kúpokat, zselét, pasztákat, lemosó oldatot, krémeket, vizes szdszpenziokaf, injekciós célra szánt oldatokat, elíxíreket, szirupokat és hasonlókat. Vivőanyagként alkalmazható szilárd higítószer vagy töltőanyag, steril vizes közeg vagy különböző, nem-toxikus szerves oldószer és hasonlók. Ezen túlmenően az orális beadásra szánt gyógyászati készítmények célszerűen édesítőszert, és/vagy izanyagot is tartalmazhatnak. Általában ezen dózisalakokban a hatóanyag y 5,0 tömeg% és 70 tömeg% között van.

Az orális beadásra készített tabletták tartalmazhatnak különböző segédanyagokat is, igy mikrokristályos cellulózt, nátnum-cítrátot, kalcium-karbonátot, dikalciummínf >sen vagy tapíóka keményítőt), alginsavat. továbbá szííikái komplexeketMovábbá a granuláláshoz alkalmazhatók kötőanyagok, mint pollCvinil-pirrolldon), szacharóz, zselatin és akácia. Ezenkívül a tablettákhoz használhatók csúsztatószerek, mint magnézium-sztearét, nátrium-lauril-szulfát és talkum. Hasonló típusú szilárd komponensek alkalmazhatók a zselatin kapszulákhoz is töltő t, továbbá magas mól orális beadáshoz vizes hatóanyagot küldi t; erre a célra előnyösen laktózt vagy

-glikoiokat használunk. Amennyiben az elíxíreket kívánunk előállítani, úgy a sgy ízanyagokkal, színezékekkel vagy arra van, emulgeáló és/vagy szuszpen30 délé szert adunk az elegyhez; oldószerként használható víz, etanol,. propilán-gllkol,. glicerin, valamint ezek kombinációja.

Parenteráíis beadásra a .hatóanyagokból készített oldatokhoz használhatunk szezámolajat vagy földimogyoró olajat vagy vizes propííén-gílkoit. A vizes oldatokat célszerűen pufferrei egészítjük ki (előnyösen a pH-t 8 érték felé állítva), amennyiben szükséges, úgy a folyékony higítöszert előzőleg ízotóniássá tesszük. Ezen vizes oldatok alkalmasak intravénás injekció formájában történő felhasználásra,. Az olaj tartalmú oldatokat infraartikuláris, intramuszkuláris vagy szubkután injekciók formájában használjuk fel steril történik a szakember számára jól ismert standard gyógyszerészeti műveletekké;

A hatóanyagokat elkészíthetjük liposzóma rendszer formájában is, így kisméretű unilamelláns vezikulumok, nagyméretű unifameiláns vezikulumok vagy multilamelláris vezikulumok alakjában. A liposzómák készülhetnek különböző foszfolípidekből, így koleszterinből, steahlaminból vagy foszfatídíl-kolinokből

A hatóanyagokat elegyíthetjük oldható polimerekkel is, amelyek vívőanyagként szolgálnak. Ezen polimerek közül említjük meg a ροίί(νοί~ρίσοΙίόοηχ a pírán kopoiimert, poiihídroxi-propll-metakhlamid-feniit, poiihidroxí-etihaszpartamíd-fenoit, valamint a patmitoilcsoporttal szuösztituáll polietilén-oxid-poiílizínf, Ezen túlmenően a ♦ * hatóanyag kapcsolható· biológiailag lebontható polimerekhez is, ily módon biztosítva a hatóanyag szabályozott leadását. Erre a célra alkalmazható politejsav, poligiikolsav, a polttejsav és poligiikolsav kopollmerjei, pcliepszílon-kaprolakton, polthidroxí-vajsav, pollortoészterek, pollacetálok, políbidropiránok, policiano-akrilátok, valamint a hidrogelek keresztkőtéses vagy amfipátiás lomb kopolimeríeí.

A találmány szerinti följárást és a közbenső termékeket az alábbi példák mutatják be. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy az oltalmi kör nem korlátozódik a példákban bemutatott speciális részletekre.

1. táblázat

Az 1-32. példák szerinti vegyületek a (8) általános képlet alá tartoznak, ahol az egyes vegyületekben lévő R szubsztítuens jelentése a táblázatban megadottal azonos, A vegyületek előállítását az 1-7. előállítási példák ismertetik. A táblázatban felhozamérték a végtermékre vonatkoznak. A (8) etü vegyületek előállítását a 4. reakcíóvázlat szemlélteti.

\| Példaszám	R-szubsztítuens J	Előál- lítás	Hozam	\| Tömeg- j ι spektrum \|
i ¹-	n-hutll-amlno-csoport \| 1	48%	i 820 1 1 5 : :5
2,	2-rnetoxl-etil~amino~csoport	1	52%	\| 822 )
3	piperidinocsoport \| §	1	6185	1
\| 4,	^v P J	1	39%	—
5.	terc-butií-amino-csoport 1	1	23%	821
8.	benzil-amino-csoporf i	1	34%	854 \|
7.	Γ X		.........23%........	j 832 )
	propíl-amíno-csoport i	2	11%	808

«*·

9,

11.

13.

anihnocsoport

2-metoxi~pröpü~amino--c

3-eíoxl·

hexh-amino-csoport

-amsno-csoport •arnirso· >3%

15.

-meW-hidh %

1 ^16, I	N-metii-propil-amino-csoport	Γ 2	1 59 %	819
f ΪΪ f 1	elil-amino-csoport	j ⁵	j.......18%........ι	792 .
13. j	ciklopraph-amino-csoport	! ²	j 50 % \|	304 I

29% ^>Χ« * 4 _ν ♦ * ♦ * * * χ * * * « ♦ β « ♦ χ « « Í »χ

Ο*>

1,2,4~friazöM -ll-csoport %

816

Előállítási módszerek az 1. táblázat száméra

A 4. raakoiőváziatban bemutatottak szerint 25 g (34,01 mmól, 1,0 ekvív.) (11) általános képletű vegyületet (ahol a R jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése hidrogénatom) 250 mi THF és 125 ml víz elegyében feloldott vörös fenollal elegyítünk. Az Igy kapott rózsaszínű oldathoz lassan 29 ml <204,1 mmól, 6,0 ekvív.} klór-hangyasav-benzil-észfert és 2 normál NaOH oldatot adunk az oldat meglúgosítására. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítve a THF-et eltávolítjuk, a vizes fázis pH-ját 9,5 értékre állítjuk, majd háromszor 500 mi EtöAc-vai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500 ml nátrium-kioríd oldattal mossuk, majd nátrium-karbonáttal szárítjuk. A szerves fázist szűrjük, a szürletet betöményifjük, szántjuk, így nyers termékhez jutunk, Öszlopkromatográfiás művelettel további tisztítást végzünk (100 % CH^Cb-vel eltávolítjuk a szennyező anyagot, majd 5 % MeOH/CH^Cb-vel kinyerjük a terméket); 32,6 g (11) általános képlet alá tartozó vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában, ahol a képletben R és R⁴ jelentése egyaránt Cbz); hozam: 98 %; (MS/FA8/ m/z 1003), Ezen termékből 32,6 g-t (32,49 mmól, 1 ,Ö ekvív.), 218,6 ml CH₂CE és 27,3 ml DMSO elegyében feloldunk. Az oldathoz 21,2 g <110,8 mmól, 3,4 ekvív.) EDC-f, majd 24,1 g (124,8 mmól, 3,8 ekvív.) PTFA-t adunk, .Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd 160 ml vízzel meghígífjuk, a pM-f 2 normál NaOH oldat hozzáadásával 9,5 értékre állítjuk. A szerves fázist háromszor 150 ml CMzCb-vel extraháljuk, és Na$S0« alkalmazásával szárítjuk. Szűrés, a szőhet beiöményitése és szárítása után sárga színű olaj formájában a nyers terméket kapjuk, Szlíikagélíé! töltött oszlopon további tisztítást végzünk (2 % MeOH/CHCb), így

25,8 g sárga színű szilárd anyaghoz jutunk 79 %~os hozammal, amelynek (12) általános képletében R és R⁴ jelentése Cbz.

g (13,98 mmol, 1,0 ekviv.) fentiek szerint előállított (12) általános képletű vegyöletet 1 liter 2-prepanolban feloldunk, majd az oldathoz 14 g TO % Pd/C-t adunk, Az elegyet 3,4 x 10^s Pa nyomáson 3 napig hidrogénezzük, 14 g 10 % Pd/C hozzáadása után a reakcióelegyet egy további napig keverjük. .Az előbbi lépést megismételve az elegyet még egy napig keverjük. A katalizátort celiten való szűréssel eltávolítjuk, a szűrőn maradt anyagot minimális térfogatú 2-propanoilal átmosva 4,8 g (12) általános képletű vegyüietet kapunk 47 %-os hozammal, ahol a képletben R és R⁴ jelentése ^Λ1/ m/z 7

6,7 g (169,17 mmói, 6,2 ekviv.) NaH-t (olajjal készült 60 %-os diszperzió) 150félszer átmosunk, és így az ásványolajat eltávolítjuk, A kapott szilárd anyagot 335 ml DMSO-val meghigitjyk, majd három részletben 38,4 g (174,62 mmóí, 8,4 ekviv.) Me_sSOl»f adunk hozzá, Az oldatot további óra hosszat tovább keverjük, amíg az fel nem tisztul. 20 g (27,29 mmói, 1,0 ekviv,) (12) általános képletű vegyüietet (ahol a képletben R és R⁴ jelentése egyaránt hidrogénatom) 200 ml THFben feloldunk. A ketont csövön keresztül a lombikba vezetjük, majd az elegyet 20 percig keverjük, A reakciót ezután 500 ml telített NaHCOs hozzáadásával testiítjuk, az elegye! négyszer 500 ml EtöAo-vel extraháljuk, majd Na₂S€á alkalmazásával száriiluk. A szerves c, a szürletet nyers jat kapunk. A kapott olajat 750 g szííikagélen tovább tisztítjuk (5 % MeOH/CHCb, színű

0,3 % NH4OH); igy 8,3 g (13) szí aia eső vegyui l/ m/z 747).

.ο

250-500 mg fenti (13) képletü vegyűletet 1-2 mi olyan aminban oldunk fel, amelyben az 1. táblázat szerinti R szubszfituens van jelen. Az. oldathoz katalitikus mennyiségű (20 mg) piridinlum-bídroklöridöf adunk, majd 7 napig 50-85 °C hőmérsékleten hőkezeijük. A reakciőelegy feldolgozásánál úgy járunk el,, hogy az elegyel 50 ml telített NaHCO» oldattal meghigltjuk, háromszor 50 ml CHs-Ch-vel extraháijuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázist szűrjük, a szurletet betöményitjük, beszárítjuk, igy nyers olajat vagy szilárd anyagot kapunk. Szilikagéllel töltött oszlopon további tisztítást végezve (2-4 % MeOH/CHCb. 0,2 % MhUÖH) az előállítani kívánt végterméket kapjuk.

2, előállítás

250-500 mg fenti (13) általános képletű vegyűletet 1-2 ml amínban feloldunk (amely aminban az 1. táblázat szerinti R szubszfituens van jelen), a műveletet lezárt csőben végezzük. Katalitikus mennyiségű (20 mg) pirid Inlum-hídrokioridot adunk az oldathoz, majd 5 napig 50-75 ^öC-on hőkezeljük. A reakcíóelegyef 50 ml telített NaHCOs oldattal meghigltjuk, háromszor 50 ml ChbCb-veí extraháljuk, és nátriumszulfáttal szárítjuk, A szerves fázist szűrjük, a szűrtetef betöményitjük, szárítás után nyers olajat vagy szilárd anyagot kapunk, Szilikagéllel töltött oszlopon további tisztítást végezve (2-4 % MeOH/CRCh, 0,2 % NH^OH) a végterméket kapjuk.

ben feloldunk. 7 ekviv. nátrium-azid és 5,5 ekviv. ammónium-klorid hozzáadása után az oldatot 2 napig 50 ^öC-on hökezeljuk. A reakeióeíegyet ezután 50 ml telített

NaRCOs oldattal meghigltjuk, háromszor SÖ ml CHsCirvel extraháijuk, és feStd segítségével szárítjuk. A szerves oldatot szűrjük, a szürietet betöményitjük, szárítás tk. Szilíkagéllel töltött oszlopén további

SU, 0,2 % NH4OH.X igy az előállítani kívánt végi » * Λ > « · Κ * X után nyers olajat vagy szilárd tisztítást végzünk (2 % MeOH7 méket kapjuk.

4, előállítás

150-250 mg fenti (13) általános képletű vegyületet 1-2 mi MeOH/H-.Q elegyePen vagy MeOH-ban feloldunk. Az oldathoz olyan heieroaromás reagenst adunk, amely az 1. táblázatban megadott R szubsztiiuensnek felel meg (10-50 ekvív.), az oldathoz katalitikus mennyiségű (20 mg) piridíníum-hidroklondot elegyítünk. A reakcióelegyet 3 napig 45-50 °C hőmérsékletén tartjuk. A reakcióelegyet ezután 100 ml telített NaHCOs oldattal meghig ltjuk, háromszor 25 ml CH₂Cfe-vel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szögük, hetoményítés után szilárd anyagot kapunk. Az így kapott szilárd anyagot 100 ml EtOAc-ben feloldjuk, háromszor 25 ml 2 normál NaOH oldattal mosva a felesleges mennyiségű reagenst eltávolítjuk.

mg fenti (13) általános képletű vegyületet 1 ml, az 1, táblázat R szubsztituensével összhangban álló amínban feloldunk. Kis mennyiségű semleges alumínium-oxidoi adunk az oldathoz, majd az eiegyet szobahőmérsékleten 7 napig keverjük. A reakcióelegyet Celiten⁷'^ (diaiomaíöld) átszűrjük, a szörletet betöményítve nyers szilárd anyagot kapunk. Szilíkagéllel töltött oszlopon további tisztítást végezve (5 % MeOH/CHCb, 0,2 % WH₄OH) a végtermékhez jutunk.

♦ * « « φ χ « φ * » Λ *

270 mg fenti (13) általános képletű vegyületet 4 ml benzolban feloldunk. Az. oldathoz felesleges mennyiségű Κ₂€Ο₃-1 és 0,5 ml tiolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, 100 ml telített NaHCOs oldattal meghig ltjuk, háromszor 25 mi CHzCb-vel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, igy szilárd anyaghoz jutunk, Szilikagéllel töltött oszlopon további tisztítást végezve (2 % MeöH/CHCb, 0,2 % MH4OH) a véterméket

250 mg fenti (13) általános képletű vegyületet 0,5 ml bisz(2~hidroxi~etil}~amin és 2 mi 2-propanoi elegyében feloldunk, a műveletet lezárható esőben végezzük. Karié hozz;

után az elegyet 7 na>ig 75 °C legyet 50 ml telített NaHCOs oldattal megglljuk, háromszor 50 ml CH₂Cb~vel extraháljuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szerves szárítva nyers olajat szilárd anyagot

c. Szilikagéllel töltött oszlopon további tisztítást végezve (2 % MeOH/CHCk 0,2 % NH4OH) a végtermékhez jutunk,

A (9) általános képletű vegyüietek előállítását az alábbi 33-68. példák szemléltetik, R

0,059 g (0,08 mmol) R helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képiéin vegyületet 0 ~'C hőmérsékleten 2 mi THF-ben feloldunk, az oldathoz Et^Ö-val készült allil-magnézium-bromid oldatot (1,0 mól/1,0,5 ml) adagolunk. Az elegyet 2 óra hosszat °C hőmérsékleten tartjuk, majd a keverést szobahőmérsékleten 12 óra hosszat folytatjuk. A reakeióelegyet 10 ml telített vizes nátnum-hidrogén-karbonát oldattal és 20 ♦ a » » ’ » ’ » » X « « # X « X « 0 >

-X * Φ * ♦ * * * mi EtOAc-vet meghígitjuk, Elkülönítés után a vizes fázist kétszer 15 ml EtöAc-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 20 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 25 ml nátrium-klorld oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betóményitjük. Szílikagéilel végzett kromatográfiás művelet után {MeOH/CHsCb/HHviOH 6:93:1 ---» 10:89:1) 0,011 g (8) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben R jelentése alfilesoport; hozam: 18 %; MS: 776(TS).

34, példa

0,059 g (0,08 mmól) R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletü vegyűletet 0 °C hőmérsékleten 3 ml DM£~ben feloldunk, az oldathoz THF-íel készült vinil-magnézium-bromld oldatot adunk (1,0 mői/l_t 0,56 ml). Az elegyet 0 °C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük, ezután 10 ml telített vizes nátrlum-bk of ád 10 ml etil-acetáttal meghk

Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 10 mi EtöAc-vel mossuk, Az egyesített szerves extraktumokat 15 mi telített vizes náthum-hidrogén-karbonát oldattal, majd 20 mi nátrium-klorld oldattal mossuk, ményítjük. Szikagéllel végzett 8:93:1) 0,816 g, R helyén vínllcsoporfoi g hozam: 26 %; MS: 762{FA8), dd vákuumban betöután (MeÖH/CH₂C!₂/NH«ÖH (9) általános képletü vegyűletet

0,095 g (1 mmól) MgCb-t és 1 ml DME-t tartalmazó lombikba 0 °C hőmérsékleten 1,0 ml (1,0 mől/t) 2-tienli-lítiumot adunk. 0,5 óra eltelte után az eíegyhez 0,073 g (0,1 mmél), R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletü vegyüíetnek 2 mi DME-vel készült oldatát adjuk, majd a keverést 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat, ezután szobahőmérsékleten 0,5 óra hosszat folytatjuk, A reakoióelegyet 10 mi telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattak majd 15 ml EtOAc oldattal meghígítjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 10 ml EtOAc-vei mossuk. Az. egyesített szerves extraktumokat 15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 ml náthum-klorid oldattál mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban betöményítjük, Szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás műveletet végezve (MeÖH/CHvCbZNH^ÖH 8:93:1) 0,012 g, R helyében 2-tlenil-csoportot tartalmazó (9) általános képletö vegyölethez jutunk; hozam; 15%; MS: 817(TSX

35, példa

0,147 g (0,2 mmoí) R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletö vegyületet 10 ml DME-ben feloldunk, Ö °C hőmérsékleten az oldathoz THF-fel készült etinil-magnézium-bromidot (2,8 ml, 0,5 mől/í) adagolunk. Az elegyet 0 ^SC hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük, a reakciőelegyet 20 ml vízzel és 35 ml EtOAc-vel meghígítjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 25 mi EiöAc-vei mossuk, az egyesített szerves extraktumokat 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 30 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Szilikagéllel végzett kromatográfiás tisztítás után (MeOH/CHsCb/NH^OH 6:93:1 ~v 10:89:1) 0,068 g, R helyében etimícsoportoí tartalmazó (9) általános képletö vegyülefhez jutunk: hozam: 45 %; MS: 759(API).

37. példa

0,220 g (0,3 mmói), R⁴ helyében hidrogénatomot tartalmazd (4) általános képletö vegyületet 15 ml DME-ben feloldunk, 0 ^eC hőmérsékleten az oldathoz 1-metiM-propenii-magnézlum-bfomidnak THF-fel készült oldatát (4,2 mi, 0,5 móí/l) adagoljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 éra hosszat keverjük, majd 20 ml telített vizes nát40

V φ »*«>>« * φ» * ·♦♦'»·* φ X φ φ » φ * » χαφφ e * * φφ «ΦΦ * « Φ* rium-hidrogén-karbonát oldattal és 30 mi EtöAc-vel meghigítjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 10 ml EtOAe-vei mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 25 ml telített vizes náfhum-hidrogén-karbooáf oldattal majd 30 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Szilíkagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztítást végzünk (MeOH/CHaCVNH^OH 6:93:1 ---» 10:89:1), így 0,083 g, R helyében 1-metil-1~propenil~csoporiot tartalmazó (9) általános képletü vegyülethez jutunk; hozam: 28 %; MS: 790(ARI),

38. példa

THF-fe! készük bufil-magnézium-bromíd oldathoz (1 ,0 ml 2,0 móíő) 0 °C hőmérsékleten 0,154 g (0,2 mmól) mefil-propargil-étemek 3 ml DME-vel készült oldatát adagoljuk. Az elegyet 0 ^aC hőmérsékleten 0,5 óra hosszat keverjük, majd 0,147 g (0.2 mmöl}, R⁴ helyében hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletü vegyületnek 7 ml DME-vel készült oldatát adagoljuk. Az oldatot ö °C hőmérsékleten 0,5 óra hoszszat, majd szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, ezután 20 ml vízzel és 25 mi EtOAc-vel meghigítjuk, Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 20 mi EtÖAc-vel mossuk. Az egyesített szemes extraktumokat 20 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, valamint 25 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betűmén Kjük. Szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztítást végzünk (MeOH/CHzCWNH^OH 8:93:1 -> 10:89:1), 0,081 g (9) általános képletü vegyüíetet kapunk, amelynek képletében R jelentése 3-metoxi-1-propíníl-esopori; hozam: 50 MS; 803(API).

39. példa

Mefit-magnéziurn-bromid díetil-éterret készült oldatához (3,0 mólZI, 1,8 ml) 0 °C hőmérsékleten 0,154 g (0,2 mmól) 1-dímetíl-amino-2-propfn 5 ml THF-fel készült ofdatál adagoljuk. Az elegyet 0 ^eC hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, majd ehhez szobahőmérsékleten 0,147 g (0,2 mmól), R'³ helyében hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletü vegyület 10 mi DME-vel készült oldatát adagoljuk. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 ml víz és 50 ml EtOAc elegyével meghigítjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 50 ml EtÖAe-veí mossuk. Az egyesített szerves extrakfumokat 40 ml telített vizes nátnum-hidrogén-karbonáf oldattal, majd 50 ml nátrium-kloríd oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, Szilikagéllel kromatográfiás műveletet végzünk (MeöK/CHsWNH^ÖR 5:93:1 -> 8:91:1), Így 0,140 g (9) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése 3-dimefii~amíno~1-propíníl~osopon; hozam: 57%; MS:817(A.PI).

40, példa

Metil-magnézium-bromid dietil-éterreí (1,8 mi, 3,0 mói/l) és 1 ml OME-vel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,186 g íí <8 mmól) 2~efinii~píridin 2 ml DME-vel készült oldatát adagoljuk. Az elegyet 0 ®C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük, majd R⁴ helyében hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletü vegyület (0,110 g, 0,15 mmól) 7 ml DME-vel készült oldatát adagoljuk hozzá szobahőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 őrá hosszat keverjük, majd 20 ml vízzel és 40 ml EtOAc-vel meghigítjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 30 ml EtöAe-vel mossuk. Az egyesített szerves extrakfumokat 50 ml telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattal, majd 50 ml nátrium-kloríd oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban beföményítjük. Szilikagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHaCWNH^OH 8:93:1 10:89:1)

0,088 g (9) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése 2plridil-etinii-csoport; hozam: 53 %: MS: 838(AP1).

0,552 g (3,0 mmol) MgBM és 0,060 g (1,5 mmói) propinll-llfiumot tartalmazó aömblombíkba ö ^&C hőmérsékleten 5 ml T (0,15 mmöl) (4) általános képletü vegyület génatom) 10 ml DME-vel készült oldaté

-et adunk. 4 óra eltelte után 0,110 g (amelynek képletében P⁴ jelentése hír az elegyet 3 óra hosszat tovább keverjük. A reakcíóelegyet 30 ml vízzel és 30 ml EtOAo-vel megholtjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 40 ml EtOAo-vel mossuk. Az szerves karbonát oldattal, majd 50 & 50 ml telített vizes nátrium-hidrogénlórid oldattal mossuk; nátrium-szulfáttal szárítSzIlikagéOei végzett kromatográfiás művelet után (MeüH/CHsCyNEUOH 6:93:1 7:92:1) 0,060 g (9) általános képletü vegyület hez jutunk, amelynek 817(TS).

R jelentése l-proplníi-osoport; hozam: 52 %; MS:

készült oldatához (3,0 mol/1, 0,6 ml) 0 °C hőmérsékleten 0,289 g (0,348 mi, 2,25 mmói) propargil-alkohol 5 ml THF-fel készült oldatát adagoljuk. Az elegye! 3 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd szóg (0,15 mmol) (4) képletö vegyület (amelynek kép10 ml DME-vel készült oldatát

Az elegyet 2 óra hosszat rsékleten keverjük, majd 35 mi vízzel és 50

-vei meghlgítjuk, Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 40 ml EtOAo-vel szerves extraktumokat 50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárít «·♦ juk, majd vákuumban betöményítjük. Szilikagéllel végzett kromatográfiás művelet után {MeOH/CHsCb/NH-iOH 6:93:1 ····> 15:84:1} 0,038 g (9) általános képletű vegyülefeí kapunk, amelynek képletében R jelentése 3-bldroxi-1~propínil-csoport; hozam; 32 %; MS: 790ÍAP1).

A 42. példa szerinti vegyület 8 ml izopropanotlal készült oldatához 20 mg palládium-katalizátort (10 %-os Pd/C) adunk, A reakcioedényt hidrogénnel átöblltjük, majd 3,4 χ10^δ Pa nyomású hldrogéngázzal megtöltjük, és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk, A reakdíőelegyből alikvot részt Celherí ^M átszűrünk, a szűrletef vákuumban beföményltve (9) álla;

ame;

jelentése 3-hidroxi-5-propaníl'

44, példa

A 43. példánál megmaradt oldathoz 20 mg palládium-katalizátort (10 %-os Pd/C) adunk, a reakdőedényt hidrogénnel átőbh'tjúk, majd 3,4 χ 10⁵ Pa nyomású hidrogéngázzal megtöltjük, ezután szobahőmérsékleten 48 óra hosszat rázzuk, A reakeiőeiegyet Celifen™ átszűrjük, a szűrietet vákuumban betöményítjük, Szilikagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CH^CyiMH^OH 8:93:1 -» 8:91:1} 0,018 g (9) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése 3-hidroxipropil-osoport; hozam: 57 %; MS: 793(API).

mg palládium-katalizátort (10 % Pd/C) adunk a 38, példa szerint előállított vegyület 3 ml izopropanoilal készült oldatához, A reakcióelegyet tartlamazö tartályt hidrogénnel átőblífjük, majd 3,4 x 10^s Pa nyomású hldrogéngázzal megtöltjük, és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk, A reakcióelegy alikvot részét Cefiten™ át44 ♦ ♦ * * *· * * * * « > * * * ·*·«♦ ♦ » ** * szögük, a szörietet vákuumban belöményítve (9) általános képietö vegyüíetet kapunk, amelynek képletében R jelentése 3-metoxl-1 -propeníl-csoport;. MS; 8Ö8(API).

46, példa mg palládium-katalizátort (10 % Pd/C) adunk a 45. példában megmaradt oldathoz, majd a reakcióedényt hidrogénnel áiöblifjük, és 3,4 χ 10⁵ Pa nyomású hidrogénnel megtöltjük, majd szobahőmérsékleten 48 óra hosszat rázzuk, A reakdóelegyet Celiten™ átszűrjük, a szőrletet vákuumban betöményítjük. Szllikagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHyCb/NHxsOH 6:93:1 -> 7:92:1) 0,017 g (9) általános képletű vegyüíetet kapunk, amelynek képletében R jelentése 3-metoxi-propli-esoport; hozam: 73 %; MS: 603(API).

47, példa

0,520 g (0,6 mmól) R helyében benziPoxi-karbonil-esoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyüíetet 5 mi ÖM£ és 2 mi TMEDA elegyében feloldunk, -40 °C hőmérsékleten az oldathoz 0,414 g (9,0 mmól) proplnii-litiumot adunk. Az elegyet -40 °C hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, majd 30 mi telített vizes ammóniumklorid és 30 ml EtOAc elegyével megholtjuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist háromszor 10 ml EtOAc-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 25 ml telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal és 30 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, Szih'kagéllel töltött oszlopon kromatográfiás műveletet végzünk (MeOH/CH^ClsíIMH^OH 4:95,6:0,4 8:93,6:0.4); 0,157 g gyorsabban eluáiódó diaszlereomert kapunk 29 %-os hozammal, emellett 0,071 g lassabban eluáiódó diaszlereomert kapunk 13 %-os hozammal, egyidejűleg 0,070 g dlasztereomer elegy képződik 13 %-os hozammal.

0,157 g (0,17 mmöl) gyorsabban eluáiódó diaszlereomert 5 ml MeOH-bán fel45 oldjuk, az oldatot 30 °C hőmérsékleten 8 napig keverjük. Az oldatot ezután vákuumban betőményitjük, a maradékot szilíkagéllel végzett kromatográfiás művelettel tísztítjuk (MeOH/CH₂CWNH₄OH 4:95,6:0,4 6:93,8:0,4), igy 0,102 g (9) általános képkefében R jelentése 1-propinil~esopod; a 4^!ibe, (MS:

letű vegyületet kapunk, amelynek szénatomon kialakuló konfiguráek

774(API)).

0,071 g (0,078 mmól) lassabban eluálódó diasztereomert 3 m oldunk, majd az

-bán fe ük, Az oldatot ezután vá~ kuumban betőményitjük, szilíkagéllel végzünk (MeöHZCHsCb/NH^OH 4:95,6:0,4 6:93,6:0,4), igy 0,041 g terméket kapunk, ami a

41, példában ismertetett vegyülettei azonos, vagyis olyan (9) általános képletü vegyületbez jutunk, amelynek képletében R jelentése 1 -propínil-osoport; a é’-szénatom ^:))· ,03 g (6,3 mmol)

ζ. Az clóelegyet °C

-tetrafluor-borátot 40 ml THF-ben szuszi ,20 g (6,0 mmól) KHMDS-f 1,5 óra hosszat keverjük, majd a reakezután 2,60 g (3 mmól), R'³ helyében benzíi-oxi-karbonO-osoportot tartalmazó (4) általános képletü vegyűlet 10 mi DME-vel készült oldatát

Mjuk hozzá, 0,5 óra elteli örsd oldat es 50 ml fc legyet 40 ml telített vizes ammóníummeghigifjuk. Elkülőnhés után a vizes fázist háromszor 30 ml EtOAc-vel um46

-> 4:95,5:0,4); 0.834 g (5) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R⁴ jelentése benzll-öxi-kafbonll-osoporf; hozam: 32 %; MS: 881 (API).

1,176 (6,2 mmól) 48. példa szerinti

-bán feloldunk, maid az oldatot 50 °C hőmérsékleten 4 napig keverjük. Selöményifés után a maradésziiikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk (MeOH/CHaCb/NH^OH 4:95,6:0,4 -> 8:93,5:0,4), így 0,107 g (5) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom (hozam: 72 %); a 4-szénatom konfigurálja be. (MS: 70,176 g (0,2 mmól) 48, példa szennti vegyületet, 2,32 g (14 mmól) kálium-joés 2,43 ml (2,00 g, 35 mmól) ciklopropll-amint 36 ml MeGH-ban feloldunk, az oldatot 56 ^ÖC hőmérsékleten 2 napig keverjük. A betdményliés után a maradékot 50 ml víz és 100 ml EtOAe elegyében feloldjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 50 ml EtGAc-vel mossuk, Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal és mossuk, nátrium-szol fáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, Sziiikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztítást végzünk (MeOH/CHsCb/NH^OH 4:95,6:0,4 8:93,5:0,4); igy

0,377 g (9) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése ciklopropil-amino-metibosoport (hozam: 89 %); a 4^íí-szénatom konfigurációját az (50) képlet szemlélteti (MS: 805(AR)).

§1. példa

0,176 g (0,2 mmöl) 48, példa szennti vegyületet, 0,739 g (2,0 mmoi ammórtium-jödidot és 0,395 ml (0,293 g, 4 mmól) butlt-amint 5 ml MeOH-ban felet

dunk, majd az oldatot 50 ®C hőmérsékleten 2 napig keverjük. Beföményítés után a maradékot 20 ml víz és 20 ml EtOAc elegyében feloldjuk, Elkülönítés után· a vizes fázist háromszor 20 mt ElOAc-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 40 mi nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, maid vákuumban betörné nyűjük. Szílíkagéílel végzett kromatográfiás műveiét után (MeOH/CH^CWKíÖH 4:95,8:0,4 -> 6:93,5:0,4) Ö„Ö88 g (9) általános képletű vegyűietet kapunk, amelynek képletében R jelentése propíl-amino-meíH-csopöd; a 4-szénatom konfigurációját az (51) képlet szemlélteti (hozam: 54 %). (MS: 821 (API)),

0,500 g(ö, jelentése benzik

génatom benzil-oxi-karbonH-csöporttal van szebsziíuáíva, 15 ml THF-ben feloldunk, 0 °C hőmérsékleten az oldathoz 1,2 ml (3,0 mól/l), EfeO-vai készült metibmagnézium-bromíd oldatot adunk, 20 perc eltelte után a reakcióelegyet 30 mi EtOAc és 50 ml víz elegyével meghígiljuk, Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 35 ml EtOAc-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml 10 %~os vizes nátrium-bidrogén-karbonát oldattal ás 120 mi nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betőményítjük; így 0,500 g csaknem fehér színű babszerü terméket kapunk; (hozam: 98 %): MS: 1017, 845 (API).

0,500 g (0,491 mmól) fentiek szerint ismertetett vegyűietet 50 ml ízopropanolban feloldunk, az öl gázzai megtol tán további adac izátort (10 % Pd/C) adunk, A reakx 10® Pa nyomású ?n rázzuk, Ezuadunk az elegyhez, és a hídrogé48 nézést 3,4 χ 1O⁵ Pa nyomáson 24 óra hosszat folytatjuk. A reakcióeiegyet Ceilten^bM:átszűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Az így kapott olajat 50 ml izopropanolban feloldjak, 0,312 g palládium-katalizátort (10 % Pd/C) adunk hozzá, majd a hidrogénézést 3,4 x W⁵ Pa nyomáson 24 óra hosszat folytatjuk. További adag palládiumkatalizátor hozzáadása után (0,170 g, 10 % Pd/C) a hidrogénezést 3,4 x W^b Pa nyomáson 24 óra hosszat folytatjuk. A reakcióeiegyet Célkén™ átszűrjük, és vákuumban betöményitjük, Szilíkagéliel töltött oszlopon kromatográfiás tisztítást végzünk (MeOH/CHsCí/NH^H 8:91:1 ···> 10:89:1), így Q,T2Ö g (S) általános képletű vegyül tat kapunk, amelynek képletében R jelentése metilcsoport; a vegyületben a szénatom konfigurációját az (52) képlet szemlélteti (hozam: 33 %); MS: 749(AP1).

(0,101 mmól) (4) általános képletö vegyületet, amet zll-oxt-karbonll-csoport és a C~9a nitrogénatomhoz kapcsolódó hldrogénatom benzil-oxí-karboníPcsoporttal van szubsztítuálva, 2 ml THF-ben feloldunk, az oldathoz -78 °C hőmérsékleten THF-fel készült fenii-magnézium-bromid oldatot adunk (1,01 mól/l, 1,0 ml). 15 perc eltelte után a keverést 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 12 óra hosszat folytatjuk. A reakcióeiegyet 10 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 20 mí BOAc eíegyével meghígítjuk, elkülönítés után a vizes fázist háromszor 15 ml EtÖAc-veí mossuk. Az egyesített szerves exíraktumokat 20 ml 10 %-os vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal, 25 ml nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Szíiíkagéilel töltött oszlopon kromatográfiás tisztítást végzünk (MeOH/CHsCEV'NH^OH 5:94:1 -» 25:74:1); 0,048 g fehér színű hahszerü terméket kapunk 45 %-os hozammal; MS: löSO(tSlMS).

0,024 g (0,022 mmól) fentiek szerint ismertetett vegyületet 15 ml metanolban feloldunk., az oldathoz 0,024 g palládium-katalizátort (10 % Pd/C adunk·. A reakcióelegyet tartalmazó tartályt hidrogénnel áfohíitjük, majd 3,4 x 10® Pa nyomású hidrogéngázzal megtöltők., és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat rázzuk. A reakcióelegyet ezután Ceten^:M átszűrjük, és vákuumban betöményítjük, Szílikagéllel végzett kromatográfiás tisztítás után (MeOH/CHsCWH^OH 5:94,5:1 -¼ 10:89:1) 0,010 g (8) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése fenllcsoport; (hozam: 28 %);MS:811<L8íMS}.

54. példa

0,300 g (0,30 mmól) az 53, példában alkalmazott kiindulási vegyületet 3 ml THF-ben feloldunk, az oldathoz 0 ^cC hőmérsékleten 1,5 ml, THF-fel készült n-butllmagnézíum-kbrid oldatot (2,0 mólZl) adagolunk. 20 perc eltelte után a reakcióelegyet vízzel és 20 ml EfOAc-vel meghig ltjuk, Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 50 ml HÖAc-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml 10 %-os vizes nátnum-hidrogén-karbonát oldattal és 55 ml nátríum-klorid oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, Igy 0,295 g csaknem fehér színű habszerö terméket kapunk (hozam: 93 %); MS: 1060(FAB).

0,087 g (0,082 mmól) fentiek szerint előállított vegyületet 15 ml izopropanolban feloldunk, az oldathoz 0,087 g palládium-katalizátort (10 % Pd/C) adunk. A reakcióelegyet tartalmazó tartályt hidrogénnel áfőblitjük, majd 3,4 χ 10⁵ Pa nyomású hidrogéngázzal megtöltjük és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk. További adag palládium-katalizátor hozzáadása után (0,087 g, 10 % Pd/C) a hidrogénezést 3,4 x 10® Pa nyomású hidrogénnel 80 óra hosszat tovább folytatjuk, A reakciőelegyet Ceten™ átszűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Szílikagéllel végzett kromatog59 ráfiás tisztítás után (MeOH/CH^CVNH^OH 5:94,5:0,5 ----» 10:89:1) 0,010 g (9) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése n-butil-csoport; (hozam: 28 %); MS: 792(API).

* *

X * 9 * 9 * *

* y » « *

“Í

0,200 g (0,20 mmói) 53, pé alkalmazott kiindulási vegyületet 2 mi ben feloldunk, az oldathoz 0 ^aC hőmérsékleten 2,0 ml, THF-fel készült etíi-magnézium-bromid oldatot adunk (1,0 mól/l koncentrációjú), 20 perc eltelte után az elegye! vízzel és 20 ml EtOAc-vel meghígltjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 30 ml EtOAc-vel mossuk, Az egyesített szerves extrakfumokat 50 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 55 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményífjük, Szítogéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CH^Cb/NH^ÖH 5:94,5:0,5 20:79:1) 0,079 g fehér színű hsbszerö terméket kapunk (hozam: 38 %}; MS: 1033(LSíMS).

0,079 g (0,077 mmói) fentiek szerint előállított vegyületet 20 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 0,035 g palládium-katalizátort (10 % Pd/C) adunk, A reakcióelegyet tartalmazó edényt hidrogénnel étöblítjük, majd 3.4 χ 10⁵ Pa nyomású hidrogéngázzal megtöltjük, és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk. További adag palládium-katalizátor hozzáadása után (0,035 g, 10 % Pd/C) a hidrogénezést 24 óra hosszat 3,4 x T0^s Pa nyomáson tovább folytatjuk. A reakeióelegyet ekkor Celiten™ leszűrjük, majd vákuumban befőményltiük, így 0,056 g (9) általános képiefű vegyülhet kapunk, amelynek képletében R jelentése etöcsoport; (hozam: 95) MS: 763 (TS),

Az 53, példában alkalmazott kiindulási vegyületből 0,300 g-ot (0,30 mmói) 3 mi THF-ben feloldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 8,0 ml, THF-fel készült izoprope51 nil-magnézium-ídond oldatot (0,5 mól/i) adunk. 20 perc után a reakcióelegyet vízzel és ml EtOAc-vel meghigitjuk, Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 30 mi EtOAcvel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml 10 %-os vizes nátriumhidroqén-karbonát oldattal és 55 ml náíhum-ktodd oldattal mossuk, nátrium-szulfát szántjuk, majd vákuumban betoményítjük. Szilíkagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHsGWNH^OH 3:96,9:0,1 20:79,9:0,1) 0,063 g fehér színű habszerű terméket kapunk (hozam: 23 %); MS: 1045{LSIMS).

0,150 g (0,165 mmol) fentiek szennt előállított vegyületet 30 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 0.075 g palládium-katalizátort (10 %-os Pd/C) adunk, A reakcióelegyet tartalmazó edényt hidrogéngázzal átöhiiíjük, majd 3,4 x IQ⁵ Pa nyomású hidrogénnel megtöltjük, és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk. További adag palládium-katalizátor hozzáadása után (0,075 g, 10 % Pd/C) a hidrogénezést 24 óra hosszata 3,4 χ 10⁵ Pa nyomáson tovább folytatjuk, A reakcióelegyet Celiten™ átszűrjük, majd vákuumban hetőményiijük. Szilíkagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHzCls/NHxöH^ 6:93:1 -> 10:89:1) 0,024 g (9) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése izopropenilcsoport (hozam: 19 %);

S:775(TS).

Az 53. példában használt kiindulási vegyületból 0,750 g~ot (0,75 mmol) 12 mi THF-ben feloldunk, a 0 ^eC hőmérsékletre lehűtött oldathoz THF-fel készült allil-magnézium-klorid oldatot (2,0 mol/l, 3,0 ml) adunk. 15 perc eltelte után a reakcióelegyet vízzel és 40 ml EtOAc-vel meghigitjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 50 ml EtOAc-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 mi 10 %-os vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátriumφ φ φφφ # ♦* * ♦ * ♦ ♦ * χ Φ Φ φ ♦ * * *

Φ «ΦΦ* χ * -Φ **»« φ^.φ * Α ** * szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Szíiikagélieí végzett kromatográfiás müveiét után (MeöH/CHsCWNH^ÖH 6:93:1 ™> 15:84:1) 0,530 g csaknem fehér színű habszerü terméket kapunk (hozam: 68 %); MS: 1044, 91O(API).

0,350 g (0,335 mmóí) fentiek szerint előállított vegyüietet 100 ml izopropanolban feloldunk, az oldathoz 0,175 g pafládium-kataílzáfort (10 % Pd/C) adunk. A reakcióeiegyel tartalmazó edényt hidrogénnel átöbíítjűk, majd 3,4 χ 10⁵ Pa nyomású bídrogéngázzal megtöltjük, és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk. További adag palládium-katalizátor hozzáadása után (0,150 g, 10 % Pd/C) a hidrogénezésl 3,4 x 10^s Pa nyomáson 24 óra hosszat tovább folytatjuk. A reakcióelegyet Celiten™ átszűrjük, vákuumban betöményitjük, Szilíkagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeöH/CHsCyNH^OH 6:93:1 -*· 10:80:1) 0,148 g (9) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése propílesoport; (hozam: 57 %) MS: 778

Az 53. példában kiindulási anyagként alkalmazott vegyűlelbol 0,750 g-et (0,75 mmói) 12 ml THF-ben feloldunk, a 0 ^ÖC hőmérsékletre lehűtött oldathoz THF-fel készült allíl-magnézium-klorid oldatot adunk (2,0 mói/l, 3,0 ml), 15 perc eltelte után a reakcióelegyet vízzel és 40 ml EtÖAc-vei meghígitjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 50 ml EtOAe-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Szilíkagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHsCb/NH^CH 6:93:1 -»15:84:1) 0,530 g csaknem fehér színű habszerű terméket kapunk (hozam: 68 %); MS: 1O44(AP1).

0,104 g (0,100 mmói) fentiek szerint előállított vegyüietet és 0,046 g (0,200

SS » Φ **** *9 X χ * * * * * * $ y φ j» ♦ 4 4 *

♦.·♦-* 9 « » »*»* «φχ « 4 »** ⁹ mmöl) (1S)-(+)~10-kámforszulfonsavat 4 ml MeöH-han feloldunk, az oldatot -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ózonnal kezeljük, amin a mélykék szín meg nem marad. A reakcióelegyet oxigénnel áföblítjük, majd 0,13 ml (1,78 mmól) dlmetil-szulfidot és

0,20 mi (2,42 mmól) piridint adunk hozzá, ezután a keverést 12 óra hosszat folytaik 30 ml CH2CI2 és 10 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása után a fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist háromszor 30 ml CHsCh-vel extraháljuk. Az egyesi tett szerves extraktumokat 50 ml 10· %-os vizes nátnum-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betőményítjűk. Szilikagéllel művelet után

r szmu (yeOH/CHzCVNH^H 6:93:1 -e 10:89:1) 0,024 g >); MS: 912(APij.

0,022 g (0,024 mmől) fentiek szerint elöállifott vegyületet 1 ml MeOH-ban feloldunk, az oldathoz 0,001 g (0,024 mmól) náirium-bór-hldrldef adagolunk. Egy 3 órás időtartam alatt további adag nátrium-bór-hldrldet (0,004 g, 1,00 mmól) adunk az eiegyhez, majd ezt 3Q ml CH₂Cb-vel és 20 ml 10 %-os nátnum-hidrogén-karbonát oldattal meghigitjuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist háromszor 30 ml CH2CÍ2vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml 10 %-os vizes nátriumgn-karhonát oldattal, majd 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulszárltjuk, és vákuumban betőményítjűk; 0,022 g sárga színű habszerü terméket kapunk (hozam: 100 %); MS: 914(API).

0.022 g (0,024 mmől) feloldunk, az oldathoz 0,012 szerint előállított vegyületet 10 ml ízopropanoíhan ádium-kaiaiizáiorf adunk (10 %-os Pd/C). A reaktmazó edényt hidrogénnel átöbtitjük, majd 3,4 x 10^s Pa oióel· óra palládium-kafaiízátort (0,020 g, 10 % Pd/C) adunk az eiegyhez, majd a htdrogé'nezést

3,4 χ 10⁵ Pa nyomáson 24 őre hosszat folytatjuk. A reakcíóetegyet Celíten™ átszűrjük, vákuumban betöményitjük. Szílikagéitei végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHsCIi’/HHriOH 8:91:1 10:89:1) 8,005 mg (9) általános képletű vegyűletet kapunk, amelynek képletében R jelentése 2-hídroxí-etií-csoport (hozam; 23 %); MS; 779<APi).

59, példa

Az 53. példában alkamazott kiindulási vegyüíetböl 8,750 g-ot (0,75 mmól) 12 ml THF-ben feloldunk, a 0 ^ÖC hőmérsékletre lehűtött oldathoz THF-fel készült allílmagnézium-kiorid oldatot adunk (2.0 mol/l, 3,0 ml), 15 perc eltelte után az eiegyet vízzel és 40 ml BOAc-vel meghigltjuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist háromszor 50 ml EfOAc-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml 10 %-os vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattal, majd 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményitjük. Szílikagéitei végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CH₂CI₂/NHOOH 8:93:1 15:84:1) 0.530 g csaknem fehér színű habszeru anyagot kapunk (hozam: 08 %); MS: 1O44(AP1).

0,104 g (0.100 mmól) fentiek szerint előállított vegyűletet és 0,048 g (0,200 mmöl) (18)-(+)-10-kámfor-szulfonsavat 4 ml MeOH-ban feloldunk, a -78 °C hőmérsékletre lehűtött oldatot ózonnal kezeljük, amíg a sötétkék szín meg nem marad. A reakcíóetegyet ezután oxigénnel átOblitjük, 0,13 ml (1,78 mmól) dimelíl-szulíídof és 0,20 ml (2,42 mmol) píridint adunk hozzá, majd a keverést 12 óra hosszat folytatjuk. 30 ml CH₂C1₂ és 10 ml 10 %-os vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldat hozzáadása után a fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist háromszor 30 ml CFfeCirvel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml 18 %-os vizes nátrium-hídrogén-karbonát »r * * ♦♦·».·* «< * « Φ * K

». V X « * * * *

Af »«*« * * _* **£* <*«· * * ** ^y íd 50 ml nátnuro-kfond oldattal mossuk, nátnum-szulfáttal szántjuk, és váan betöményítjük. Sziiikagéíiel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHsCb/NH^ÖH 6:93:1 10:89:1) 0,024 g csaknem fehér színű habszerü terméket kapunk (hozam: 23 %}; MS: 912(APi),

0,057 g (0,063 roméi) fentiek szerint előállított vegyületet 15 ml izopropanolban feloldunk, az oldathoz 0,040 g palládium-katalizátort adunk (10 % Pd/C). A reakcióelegyef tartalmazó edényt átöblítjük, 3,4 x 10* Pa nyomású hidrogéngázzai megtoltmajd szobahőmérsékleten 24 óra hosszat rázzuk. További adag palládiumizátor hozzáadása után (0,040 g, 10 % Pd/C) a hidrogénezést 3,4 x 10^s Pa nyomáson 24 éra hosszat folytatjuk. A reakcióelegy bán betöményítjük. Szilikagéllel végzett iten^!M átszűrjük, majd vákuumfiás művelet b/NH₄0H 6:93:1 10:89:1) 0.010 g (9) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R jel e 15 %); I ült oldatához -78 °C bő0,474 g (3,0 mmól) 2-bróm-píridin 5 ml THF-fe mérsékleten n-butlMltium oldatot adunk, 40 perc eltelte után az oldatot csövön keresztül 0,428 g (4,5 mmól) MgCM és 4 rol dietil-étert tartalmazó, -78 °C hőmérsékletű, szárazjégköpennyel hűtött lombikba viszünk. 15 perc eltelte után -78 °C hőmérsékleten 0,260 g (0,3 mmól) R⁴ helyében benzii-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyűlet 3 ml THF-fel készült oldatát visszük a fenti elegyhez, majd az elegyet néhány óra hosszat mindaddig keverjük, amíg a reakcióelegy szobaho, 3,5 óra eltelte után a reakeióelegyet 20 ml telített vizes nátrium-bidrogén-karbonát oldattal és 30 ml EtOAc-vel meghigifjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 50 ml EtOAc-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokal 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 60 ml nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szántluk, majd vákuumban betöményítjük, Szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás műveletet végezve (MeOH/CHzCVHHxOH 6:93,3:0,7 -> 10:89:1) 0,023 g R helyében 2-pirídll-osopodot tartalmazó (9) általános képletö vegyületet kapunk (hozam: 9,5 %); MS: S12(APi).

61, példa

Gömblombikban^ lévő n-butli-litium (3,0 mőí/l, 1,62 ml) díetíl-éterrel készült oldatához (1'5 ml) -78 ^ÖC hőmérsékleten csövön keresztül -78 ^ÖC hőmérsékletű, 0,790 g <5 mmól) 3-bróm-piridlnt adunk, miközben a lombikot szárazjégköpennyel hütjük. A keverést -78 °C hőmérsékleten 35 percig folytatjuk, A S-piridil-litium oldatot tartalmazó lombikba szárazjégköpennyel hűtött csövön keresztül -78 °C hőmérsékleten 0,114 g (0,440 mmél) MgBr-rdietíí-élerát 3 ml dleiit-éterrel készült szuszpenzióját adagoljuk. R⁴ helyében benzll-oxi-karboníl-csoportot tartalmazó (4) általános képletü vegyületnek (0,347 g, 0,400 mmól) 3 ml dietll-éterrei készült oldatát csövön keresztül -78 °C hőmérsékleten fenti oldathoz adjuk. A keverést -78 ^cC hőmérsékleten 2 óra hosszat folytatjuk, majd lassan hagyjuk az elegyet 3 óra alatt 0 °C hőmérsékletre felmelegedni. A reakeióelegyet 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 30 ml

EtOAc-vel mossuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 50 ml EtOAc-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml telített vizes náthum-hídrogénkarbonát oldattal és 80 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szántjuk, majd vákuumban betöményítjük. Szilikagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHsCIa/NH^ÖH 4:95,4:0,8 —> 20:79:1) 0.075 g fehér színű habszerü terméket kapunk (hozam: 28 %): MS: 347, 812(API).

0,073 g palládium-katalizátort (10 %~os Pd/C) adunk 0,073 g (0,077 mmól) fentiek szerint előállított vegyület 30 ml ízoprepanolíai készült oldatához, A reakcióelegyet hldrogéngázzal áföbllfjük, majd 3,4 χ 10^δ Pa nyomású hidrogénnel megtöltjük, és 46 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk, A reakcióelegyet Celiten^:M átszűrjük, és vákuumban hetöményítjük, Sziitkagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHsCb/NH^OH 6:93:1 8:91:1) 9,032 g (9) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése 3-plhdll-csoport (hozam: 51 %): MS: 812 (API),

62, példa

0,83 ml (6,00 mmől) 5-hexin-nltril 5 ml THF-fel készült oldatához 0 ^ÖC hőmérsékleten mefil-magnézium-bromíd dietil-éterrel készült oldatát adjuk (3,0 mől/t, 1,8 ml). Az elegyet 0 ^ÖC hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, majd ehhez 0,220 g (0,300 mmól) R⁴ helyében hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyület 10 ml DME-vel készült oldatát adjuk, majd a keverét 0 °C hőmérsékleten 0,5 óra hosszat, ezután szobahőmérsékleten 4 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet 20 ml vízzel és 25 ml EtÖAc-vel meghig ltjuk, a fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist háromszor 20 mi EtOAo-vei mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 25 ml nátrium-klond oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban befdményítjük, Szifikagéilei végzett kromatográfiás tisztítás után (MeOH/CHzCO/NH^ÖH 8:93:1 10:89:1) 0,035 g (9) általános képletö vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése 6-oíano-1-pentíníl~ csoport (hozam: 14 %}; MS: 827(APl).

63. példa

0,101 g (0,115 mmól) 49. példa szerinti vegyület (kivéve a vegyületet, amely58 ben R⁴ helyén hen^l-oxt-karbonil-csoport áll) 3 mi DME-vel készült oldatéhoz LiAÍH₄oldatot csepegtetünk (1,0 mol/l, 2,1 mi). 10 perc eltelte után a reakcióelegyet egymást követően 0,044 ml vízzel, 0,044 ml 15 %-os NaOH oldattal, majd Ismét 0,132 mi vízzel kezeljük, ezután 0,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 20 ml EtOAc-vel majd 20 ml vízzel meghígitjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 30 mi EtOAc-vel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 60 ml nátrium-klorld oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményltjük. SzilikagéHel végzett kroután (9) általános képletü vegyűletet bCWNH^OH 3:98,5:0,5 -> 3,5:95,0:0,5) 0,042 g

r. 49 %); a 4^íf~szénatom konfigurációját szemi

0,41 g (4,99 mmól) 1-metil-imldazol 5 ml THF-íel készült oldatához -78 ®C hőmérsékleten n-buííMítíem oldatot adunk (2,5 mol/l, 2,02 ml). Az oldatot 45 percig -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd csövön keresztül 0 °C hőmérsékleten 0,71 g (7,49 mmól) MgCIs 5 ml THF-fel készült oldatához adjuk. Az elegyet 1,5 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0,500 g (0,499 mmól) 53, példa szerinti kiindulási vegyület 2 ml DME-vel készült oldatát adjuk hozzá, a keverést 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk, A reakcióelegyet 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml EtOAc-vel meghígitjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 100 mi EtOAc-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml telített vizes náthum-hidrogén-karbonát oldattal majd 100 ml nátrium-klorld oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményltjük; 0,680 g sárga színű habszerű terméket kapunk (MS: 949(AP1)).

Fentiek szerint előállított vegyület 80 mi ízopropanoilal készölt oldatához 0,700 g palládium-katalizátort (10 %-os Pd/C) adunk, A reakciőeiegyet tartalmazó edényt hidrogéngázzal átöbli'tjük, és 3,4 x lö⁵ Pa nyomású hidrogénnel megtöltjük, majd 24 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk. Újabb adag palládium-katalizátort (0,500 g, 10 %-os Pd/C) adunk az elegyhez, majd a hidrogénezést 3,4 x 10^s Pa nyomáson 24 óra hosszat tovább folytatjuk. A reakelóelegyet ezután Celiten™ átszűrjük, és vákuumban betöményítjük. Szllikagellei végzett kromatográfiás művelet után (MeöH/CH-^Cb/MH^OH 1:98:1 6:91:1) 0,052 g (9) általános képletö vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése 1-meffl-imidazol-2-íl-csoport (hozam: 13 %); MS: 818(API).

83. példa

0,34 g (4,99 mmói) (uránnak 5 ml THF-fel készült oldatához -78 ^SC hőmérsékleten n-betíl-Htíum oldatot adunk (2,5 mól/t 1,98 ml). Az elegyet 0,5 óra hosszat -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0.71 g (7,49 mmói) MgCIH és 5 ml THF-t tartalmazó lombikba töltjük 0 ^ftC hőmérsékleten. Az elegyet 1,5 óra hosszat Ö ^ÖC hőmérsékleten tartjuk, majd az 53. példában kiindulási anyagként alkalmazott vegyületből 0,500 g-ot (0,499 mmói) adunk 2 ml DME-ben feloldva hozzá, a keverést 0 ^cC hőmérsékleten 1 őrá hosszat, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk. A reakelóelegyet 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml EtOAo-vel meghlgítjuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist háromszor 100 ml EtOAe-vel mossuk. Az egyesített szemes extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-bidrogén-karbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, Szlíikagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHsCb/MHsOH 1:98:1 8:91:1) 0,096 g fehér színű habszeru terméket ka~ , Öv « Ά 49 9 X 9 * * * * * * * 3 * * £ '«·.«» * '%*·'* '**·'* púnk (hozam; 24 %); MS: 935(AFI).

A fentiek szerint előállított vegyűlet 15 ml izopropanollai készült oldatához 0,100 g palládium-katalizátort (10 %-os Pd/C) adunk, A reakoiőelegyet tartalmazó tartályt hidrogéngázzal átöhlítjük, és 3,4 x 10* Ra nyomású hidrogéngázzai megtöltjük, majd szobahőmérsékleten 72 éra hosszat rázzuk. A reakciőelegyet Celiten™ átszűrjük, és vákuumban betőményitjük. Sziíikagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHaOyNH^OH 1:93:1 ---»3:91:1) 0,053 g (0) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése O-fudbcsopod (hozam: 13 %): MS:

8O2(APh,

0,184 g (2,81 mmől) N-metil-pirroi! 4 mi THF-ben feloldunk, az oldathoz -78 °C hőmérsékleten n-butil-litrum oldatot adunk (2,5 mől/l, 0,93 ml). Az oldatot 1 óra hoszszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd ezt csövön keresztül szobahőmérsékleten 0,329 g (3,46 mmól) MgCM és 4 ml EfeÖ-t tartalmazó lombikba töltjük. 1 óra eltelte után 0,200 g (0,231 mmól) (4) általános képletü vegyűlet (ahol a képletben jelentése benzil-oxi-karbonll-osoport) 2 ml THF-fel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 45 percig folytatjuk, A reakcióetegyet 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml EtOAc-vel meghigifjuk. Elkülönítés után a vizes fázist háromszor 50 ml EtOAC-vel mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betőményitjük, igy 0,293 g

A fentiek szerint előá ll i tott vegyűlet 30 ml izopropanollai készült oldatához

1,324 g adunk. A reakciőelegyet tartalmazó * ♦ «

tartályt hidrogéngázzal átöblitjük, és 3,4 x 1(F Pa nyomású hidrogénnel megtöltjük, majd szobahőmérsékleten 24 éra hosszat rázzuk. További adag palládium-katalizátort adunk az elegyhez (0,300 g, 10 %-os Pd/C), majd a hidrogénezés! 3,4 x 1ö^sPa nyomáson 24 óra hosszat tovább folytatjuk. A reakcióelegyet Celiten™ átszűrjük, és vákuumban betöményítjük. Szilikagéllel végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CH^Cb/NHíOR 8:93:1 8:91:1) 0,033 g (9) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése 1-metik2-plrrolil~csoport (hozam: 18 %); MS: 814 (API).

87, példa

0,480 g 39, példa szerint előállított tísztítatlan vegyületet 40 ml izopropanoiban feloldunk, az oldathoz 0,115 g (0,505 mmél) píatína-oxldot adunk, A reakcióelegyet tartalmazó tartályt hidrogéngázzal átőbh'tjük, 3,4 χ 10⁵ Pa nyomású hidrogénnel megtöltjük, és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk, A reakcióelegyból alíkvot részt kiveszünk, ezt Celiten™ átszűrjük, majd vákuumban betöményítjük, igy (9) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése 3-dlmetil-amlno-Ípropenii-csoporf; MS: 8T9(AP1),

68. példa ~nr.'j~jLrrnnnr^rrrfrrirrrr<r<Wf

A 87, példából visszamaradó oldathoz 0,076 g (0,335 mmól) piatina-oxidof adunk, majd a reakcióelegyet tartalmazó tartályt hidrogéngázzal átöblítjük, 3,4 χ 10⁵Pa nyomású hidrogénnel megtöltjük, ezután az elegyet 96 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk. A reakcióelegyet Celiten™ átszűrjük, majd vákuumban befoményifjük. Szilíkegélíei végzett kromatográfiás művelet után (MeOH/CHsWNh^ÖH 4:95:1 8:93:1) 0,089 g (9) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében R jelentése 3-dimetil-propii»osoport (hozam: 15 %); MS: 821 (API).

A 69-81, példa szerinti vegyületek (10) általános képlet alá tartoznak, az R szuhszliiuensek jelentését a táblázatban mutatjuk be. A 69-82, példa szerinti vegyületekei az. 50. és 51. példában bemutatott művelet szerint állifjuk elő, a reakcióhoz szükséges időt a táblázatban feltüntetjük, A végtermékre vonatkozó hozam és tömeg adatokat a táblázatban szintén bemutatjuk.

818,5 c * · * * * * * * « ψ « * X * *

V * * * * * ♦ * ♦ »««« ♦ * * **3 χχ* « y ** *

I 82.	i 4-Γηοίοχϊ-6οηζΙ9δηιΙηο~θδορο?1	48	‘ 217	884,8
83.	\| 4-tótro-benzH-amtno-csopod 1	48 ......	6	8997
Γ 84. §	\| 4-tdór~beczíbamino-csopod.	48	25,5	888.6
85.	13 ^-difluor-benzíi-amíno-csoport	48	14,5	890,5 j 5
85.	j 3-pibdibmetÍt-aminö~csoport ......i..................................................	48 ........	21,0	855,0 )
88.	H~tn9uoornetít-benzh~amino-	48	18,5	922,6 i
	besöpört
[ 87,	í 2,8-dtfiuor-benzíbamíno-csoport J 48 I 1	11,0	890,5 j
88.	\| benzst-amínocsoport	96	62	854,7 ........... ' 5
; 89. \| 4-floor-benzíl~amlno-csoport	_	50,9	872,7 j
j 90.	\| 3-fiüor-benzh-amtno-csoport $	48	32,7	872,7 ί { {
91. \| 2-flüor-benzíl-amino>csoport	48	39,6 j 872.7 \| )
\| 92.	12 Adífiuor-benzlbaniino-csoport	48	24,8 ί 890,1
83, 12,5-Οί8οοΓ-ΡεηζΗ-8ΓηΙηο-θδθροη l..................£	48	28,1 .........	890,1 j
94.	i;3,5-tíifluo^benzíl»amíno-csopbrí	48	35,8	890,1 \|
95.	1 -(4-buor-fenO j-píperazin-cso-	48	44,7	927,8
	J port		_

327

922,5

7~tnfiuor~matH-banzibammo· -csoport

97.	^trifiaor-meta-benzíFamino- j 48 j 28,8 -csoport j j	938,1
98.	3~tríflyo^metH-benzh~amínc- 48 \| 28,2 -csoport \| i	922,8

a-tor-fenil-etíkamlno-csopoft

33,5

888,2

4~pinda~mafH-amirto~csopod

3-fluor-fenO-et3-amino~csoport j meta-3-pindH-metÜ~amÍno-csoort

4~hidrQxb3~mei0xi-öenzH~8ínl·

287

28,6

12,0

888,1

855,2

869,6

900.1

104. | píperoníi-amino-csoport

105. ί S-rnetoxí-benziPamino-csoport

108. 2-ηΓ5θίοχί-Οθηζ5ί-8ΓΏΐηο-θδοροΠ ϊ ö'7. ] 2- phídH - metii-amino--c»c>port * * * **.«:-*

Claims

1. (1) általános képletü vegyüietek vagy ezek gyógyászatiiag megfelelő sói, ahol a képletben

R' jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxicsoport,

R'^? jelentése hidroxicsoport,

R^s jelentése 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos aikenil··, 2-10 szénatomos· aikinil-, cianocsopon vagy -CrbSiOAFT képletü csoport, ahol a képletben nértéke 0, 1 vagy 2, valamint ~CH₂OR⁸, -CH2N(OR^S)R⁸ -CH2NR⁸R^;iü -(CH₂)4S~10 szénatomos aril)-csoport vagy -íCH₂)_m(5-lö tagú heteroarilj-csoport, ahol rn értéke 0, 1, 2,3 vagy 4, és ahol R* helyén álló fenti csoportok szubszíítuensként egy-három R’^&csoportot hordozhatnak; vagy

R² és R⁹ együttes jelentése (a) általános képletü oxazoíllcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, -C(O)R*, ~C(O)OR^á, -C(O)NR⁹R^iy képletü csoport vagy hldroxli védöcsoport,

R° jelentése -SR⁸, ~{CB₂}_nC'(O)R° képletü csoport, amelyben n értéke ö vagy 1,

1-1Ö szénatomos alkil-, 2-1Ö szénatomos aikenil-, 2-10 szénafomos alkinücsoport, -.(ΟΗ₂Μθ-10 szénatomos anij- vagy -(CH₂)_m(5-1Ö tagú heteroaril)csoport, ahol m értéke 0 vagy 1 -töl 4-ig terjedő egész szám, és ahol az R^s helyén álló csoportok szubsztituenskónt adott esetben egy bárom R ⁰ csoportot hordozhatnak;

R^b és R' mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil··, 18- szénatornos aikoxl, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatornos aikeníl, 2-6 szénatornos aikínilcsoport, -(CH._sly8-1ö szénatomos ahij-csoport vagy (CH₂1-,{5-18 tagú heteroariO-esoport, ahol m értéke 8 vagy 1-től 4-lg terjedő egész szám;

R⁸ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil··, 2-10 szénatomos alkenil, 2-1Ό szénatomos, aikinil, -(CH2^CR^rfR^t<!:(CH2)_?NR^!3R^u képletű csoport., amelyben r és q értéke egymástól függetlenül: 0 vagy 1-töi 3-lg terjedő egész szám, azzal a feltétellé!, hogy q és r egyidejűleg nem lehet 0, ••ÍCK₂)_n(8-1ö szénatomos aril)- vagy -(ΟΗ^χδ-ΙΟ tagú heteroanlj-esoport, ameíyhen m értéke Ö vagy 1 -töl 4-lg terjedő egész szám, és ahol az R helyén álló fent említett: csoportok hidrogénatom kivételével szuhszfituensként adott esetben egy-három R’° csoportot hordozhatnak; vagy ahol

R⁸ jelentése -CHíRRTr’”, ahol R'¹'·’ és R⁸ együttesen 4-10 tagú rnonocíklusos vagy polícikíusos telített gyűrűt vagy 5-10 tagú heteroanl gyűrűt képezhetnek, ahol ezen telített és heteroarilgyörük adott esetben egy vagy két heteroatomot tartalmazhatnak O, S és -NíRl- közül választva azon nitrogénatomon túlmenően, amelyhez R'⁵ és R'^s kapcsolódik, ahol ezen telített gyűrő adott esetben egy vagy két szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmazhat, és ahol ezen telített és heferoaríi gyűrűk adott esetben szubsztltuensként egy-három R^íü csoportot hordozhatnak:

R⁹ és R’^u mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos aikilesoport;

RÁ R'², R^k$és R ^:' mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom.,

1-10 szénatomos alkilcsoport, ~(CH₂)48--1Ö szénatomos aril)-csoport vagy ~(CH:₂)4ő-10 tagú heteroanlj-csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1 -töl 4-ig terjedő egész szám, és ahol az R^!\ RÁ R^:í és R^í9 helyén álló fent említett csoportok a hidrogénatom kivételével adott esetben szubsztltuensként egy-három R^1&csoportot hordozhatnak; vagy

R^; ’ és R’~' jelentése együttesen ~(CH₂V képletű csoport, amelyben p értéke 0, 1,2 vagy 3, így 4-7 tagú telített gyűrűt képeznek, amely adott: esetben egy vagy két szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmaz; vagy

R^1J és R^h együttes jelentése 4-10 tagú monocikiusos vagy policiklusos telített csoport vagy 5-10 tagú heteroaríJosoport, ahol a telített és heteroariiesoportok adott esetben egy vagy két heteroatomot tartalmazhatnak 0,. S és -h^R*)- közül választva, azon nitrogénatomon túlmenően, amelyhez R^:ó és Rⁱ⁴ kapcsolódik, amely telített gyűrű adott esetben egy vagy két szén-szén kettős vagy hármas kötést tartalmazhat, és amely telített és heteroarii gyűrűs csoportok adott esetben szubszátuensként egy-három R ^:t? csoportot hordozhatnak;

R·⁹ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil·,, 2-1Ö szénatomos alkenilvagy 2-íö szénatomos alkinilcsoport:, ahol az R’⁹ helyén álló csoportok adott

Λ g esetben szubsztituensként egy-három haiogénatomot és/vagy -OR* csoportot hordozhatnak;

R'^!ö mindegyikének jelentése egymástól függetlenül halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, azidocsopod, ~C(O)R’^Z, -C(Q)OR^;/, -CfO)OR^1/, ~OC(O)QR^;?, -NR^bC(O)R^z. ~C(O)NR^oRh -MRdR képletű csoport, hidroxitcsoport, 1-6 szénatomos afkiS-,_: 1-6 szénatomos alkoxícsoport,. ~(ΟΗ₂>,(8~10 szénatomos aril)- vagy ~(CH₂)_;«(5~Tö tagé beteroabb-csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1 -tol 4-ig terjedő egész szám, amely árit- és heteroaril szubsztituensek adott esetben szubsztituensként egy vagy két haíogénatomot ciano-, nitro-, trifluor-metil-, azidocsoportot, C(O)R¹⁷, -C(O)OR^Í?, -€(O)OR^;?, -OC(O)OR'⁷, -NR^eC(.O)R⁷, -€(O)RR⁶R⁷', ~ NR*R'' képletű csoportot, hidroxílcsoportot, 1-6 szénatomos alkil- és/vagy 16 szénatomos alkoxlesoportot hordozhatnak;

R^v mmdegylkének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-., 2-10 szénatomos alkeníl·, 2-10 szénatomos aikiniicsoport, -(CHjMS-IO szénatomos aril)- vagy -ίΟΗ^ίδ-ΙΟ tagú heteroarih-csoport amelyben m értéke 0,1, 2, 3 vagy 4, azzal a feltételiéi, hogy R* jelentése hidrogénatomtól eltérő, amennyiben R^;íjelentése ~CH₂S{O)_f,R₈.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

R* jelentése hidrogénatom, acetii- vagy henzii-oxi-kafbonii-csoport .4 V

3.. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek: képletében R¹ jelentése hidroxilcsoport, R® jelentése hidroxilcsoport, R® jelentése -CHjNR^R³ vagy CH>SR^s.

4. A 3, igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

R³ jelentése ~CH₂HR:^ÍSR⁸ és

R¹® és R° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil·,

2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alkinilcsoport, ahol az R¹® és R^s helyén állő csoportok hidrogénatom kivételével adott esetben szubsztituene-kéni egy vagy két hidroxilcsoportot, halogénatomot és/vagy 1~ 6 szénatomos alkcxícsoportot hordozhatnak.

5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metii-, etil-, all Ii- n-butll·, izohütil, 2-metoxí-etü-, ciklopentil-,. ő-metoxi-propi'l·, 3-etoxi-propll·, n-propll·, .izopropil-, 2-bldfoxi-eíil·, ciklopropll-, 2,2,2-frifiuor-etll·, 2-propinil-, szek-butil-, terc-butil- vagy n-hexilcsoport.

6, A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R^: jelentése hidroxilcsoport, R³ jelentése hidroxilcsoport, R® jelentése -CH2NHR⁸ és R^sjelentése -(CH2}_m(ö-10 szénatomos ariljosoport, ahol m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.

vagy benzílosoport.

7, A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R® jelentése fenii kO ό S 4

8, Α 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R’ jelentése hidroxítesoport, R^z jelentése hidroxilcsoport, R' jelentése -CHtNR^R³, valamint

R^!:3 és R* együttesen 4-10 tagú telített gyűrűs csoportot képez.

9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R jelentése együttesen piperidinc·-, trirnetilénímino- vagy morfoünocsoport.

és R^c

10. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése hidroxilosoport, R² jelentése hidroxlicsoport, R'^$ jelentése -CHgNR^R⁰; valamint R^! és R^s együttesen 5-1.0 tagú heteroarii gyűrűs csoportot képeznek, amely adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkiicsöporttaÍ lehet szubsztítuálva.

11. A 10. Igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében és R* együttesen pírrolidlno-, triazolíl- vagy lmIdazoiilesoportot képeznek, amely heteroanicso-portok adott esetben egy vagy két metllcsoporttal lehetnek szubsztítuálva.

12. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R^:’ jelentése xilcsoport, Fc jelentése bidroxiiesoport, R* jelentése -CH₂SR^s és R⁸ jelentése

1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos aikenil- vagy 2-10 szénatomos aíkiniíosoport, ahol az R³ helyén álló csoportok adott esetben szubsztítuensként egy vagy két halogénatomot, hidroxii- és/vagy 1-6 szénatomos aikoxlesoporiot hordozhatnak.

13. A 12. igénypont szerinti vegyüietek, amelyek képletében R° jelentése metil·, etil- vagy '2-hidroxietilcsoport.

14. A 2, igénypont szerinti vegyüietek: amelyek képletében R^! jelentése hidroxi lesöpört, R³ jelentése hidroxilcsopori, és R³' jelentése 1-4-0 szénatomos alkil·, 2-tö szénatomos alkenil- vagy 2-1Ό szénatomos aikinilcsoport, ahol az R³helyén álló csoportok adott esetben szuhsztiuensként egymástól függetlenül egy vagy két hldroxílcsoportot, ~C(G)R'^:\ -NR^R' képletű csoportot, halogénatomot, ciano-, azido-, 5-10 tagú heteroaril· és/vagy 1-5 szénatomos alkoxícsoportot hordozhatnak.

15. A 14. igénypont szerinti vegyüietek, amelyek képletében R³ jelentése metil-, allii-, vinil-, etlnil-, 1-melíl~1-propensk 3-metoxí-1-propinil·, 3-dimetHamino1-proplnll·, 2-pjndil-etin.il;-, 1-propinil-, S-hidroxi-l-propinlk S-hídroxi-l-propenil·, 3hidroxi-proptl··, S-metoxi-l-propenil-, S-metoxi-propsl·, 1-propinil·, n-butll·, etil-, propil-, 2-hídroxÍ-etf!-, azido-mebl·, forrnií-mslik 6-ciano-1-pentínil·, 3-dimetilamino-l-pro-penil- vagy 3-ΡΙηΊΘΐΙΙ··3ΐηΙηο··ρΓορ1Ι-οδοροΡ.

16. A 2. igénypont szerinti vegyüietek, amelyek képletében R' jelentése hidroxílcsoport, R jelentése hidroxílcsoport és R³ jelentése -(CH_a)_m(5-10 tagú heteroarih-csoport, ahol m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.

17. A 18. igénypont szerinti vegyüietek, amelyek képletében R³ jelentése

2-tlenil-, 2-píridll·, 1-metil-2-lmidazoki-, 2-furii- vagy 1-melil~2~pirroklesoport.

18. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R^; jelentése bidroxilcsoport, R'^: jelentése bidroxilcsoport, és R³ jelentése (CH^rtMO szénatomos aril lesöpört, ahol m értéke Ö_{ 1,2, 3 vagy 4,

19, A 18, Igénypont szerinti vegyöletek, amelyek képletében R³ jelentése fenilcsoport.

20. A 2, igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R^ és R' együttes jelentése (a) általános képletű oxazolllcsoport.

21. A 2. Igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése (b) általános- képletű csoport., ahol a képletben X³ jelentése oxigénatom, kénatom vagy -Ν(Ρ’³}~, R’^:1 és Rⁱ⁵ jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, és az -OR³ általános képletű csoport a fenilcsoport bármely szénatomja kapcsolódhat.

22, H-(4-dlmetHarmno-3-hidroxi-5-metiRetrahidropiran~2-iloxi)-2-etii3,4_i1örthhidroxl~4,8'-dimetll)-5-pröpii-aminometil)rtetrahidropiran~2“iiox03,5,3,1 ö, 12, sé-hex-amefil-l~oxa~8-aza-ciklopentadekén--15-on. ²³

23. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként történd alkalmazásra ' .V 'Υ

24. Áz 1-22. igénypontok bármelyike szerinti vegyűietek alkalmazása emlősök, halak vagy madarak bakteriális vagy egy protozoa által okozod fertőzésének kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

25. Gyógyászati készítmény, amely az 1-2:2 Igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy győgyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.

26. A 25. igénypont szerinti készítmény emlősök, halak vagy madarak bakteriális vagy egy protozoa által okozott fertőzésének kezelésére.

27, Eljárás az 1 igénypont szerinti (1) általános képíetű vegyűietek előállítására, amelynek során valamely (5) általános képletű vegyületet, amelyben képletében R¹ és FT jelentése a fentiekkel megadottal azonos, HöR'y HSR^b vagy HNrYR* általános képletű vegyűlettel kezelünk, ahol a képietekben n, R' és R^s jelentése a fentiekben megadottat azonos, amikoris amennyiben a kezeléshez HSR⁸ általános képletű vegyületet alkalmazunk, úgy az R helyén kapott ~CHaSR^s általános képíetű csoportot adott esetben oxidációval ~CH2S(Ö)R* vagy -CH_aS(O)_aR³ általános képletű csoporttá alakítjuk.

28. A 27, Igénypont szerinti eljárás amelynek során az (5) általános képletű vegyületet oly módon szeparáljuk, hogy egy (4) általános képletű vegyületet, ahol a R’ és R⁴ jelentése az 1, igénypontban megadottal azonos, (CHs>3S(O)„X^záltalános képletű vegyűlettel, ahol a képletben n érteke 0 vagy 1 és X^z jelentése halogénatom, ~BF4vagy -PF₈ csoport, reagálhatunk egy bázis jelenlétében.

*

Λ

29. Α 28, igénypont szerinti eljárás, ahol X² jelentése jódatöm vagy -8F4 csoport és bázisként káiiunMerc-hutoxídol nátrium-tere-botoxidot. nátriumetoxldot, nátnom-bidrldet, I.J.S.S-tetrametü-guanidint, 1,8diazabiciklo|5^:.4.Üjdndec~7~ént, 1,5-diazabiciklo{4.3.Öjnon-5-éntI káiiom-hexametiidíszilazidof (KHMDSk káhum-etoxidot vagy nátrium-metoxidot alkalmazunk..

30. Az (5) általános képletű vegyüietek vagy ezek győgyászatílag egfefelő sói. ahol a képletben

R^! jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxlcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, -CíOjRx -C(OjOR⁹, -C(OjNR⁴R'° vagy hidroxi védöcsoport és mindegyik R“‘ és R.‘^u jelentése egymástól függetlené hidrogénatom vagy i -S szénatomos alkilosoport.

31. A (4) általános képletű vegyüietek vagy ezek gyögyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben

R' jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxlosoprot és

R⁴ jelentése hidrogénatom, -C(O)Rh -C(O)OR^S, ~C{O)NR⁹R^W vagy hidroxi védöcsoport; és mindegyik R^;í és R’^e jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.