BG64391B1

BG64391B1 - Производни на 4"-заместен-9-деоксо-9а-аза-9а- хомоеритромицин а

Info

Publication number: BG64391B1
Application number: BG103945A
Authority: BG
Inventors: Brian Bronk; Michael LETAVIC; Takushi Kaneko; Bingwei YANG; Edward Glazer; Hengmiao Cheng
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1999-12-03
Publication date: 2004-12-30
Also published as: HK1088014A1; CN1172947C; SK168399A3; HU228005B1; GT199800077A; SI0988310T1; PL191601B1; YU58699A; NL300150I2; NZ514871A; US20040180842A1; PE79699A1; NO316911B1; BRPI9810519B8; CZ442199A3; US6777393B2; BRPI9810519B1; TW472060B; HUP0002209A2; AR013086A1

Abstract

Съединенията са антибактериални средства, които могат да се използват при лечение на различни бактериални и протозойни инфекции. Изобретението се отнася до съединения с формула и до фармацевтично приемливи техни соли, до фармацевтични състави, които ги съдържат, до методи за лечение на бактериални и протозойни инфекции, както и до методи за получаване на съединенията и на полезните при получаването им междинни съединения. а

Description

Настоящето изобретението се отнася до нови С-4 заместени производни на 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, които са полезни като антибактериални и антипротозойни средства при бозайниците, включително и при човека, така както и при рибите и при птиците, ТоВа изобретението също така се отнася до фармацевтични състави, съдържащи новите съединения и до методи за лечение на бактериални и протозойни инфекции при бозайници, риби и птици, посредством приложение на новите съединения върху бозайници, риби и птици, които се нуждаят от такова лечение.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Знае се, че макролидните антибиотици са полезни при лечението на широк спектър от бактериални и протозойни ифекции при бозайници, риби и птици. Такива антибиотици включват различни производни на еритромицин А. като например ацитромицин, който е достъпен посредством търговската мрежа и за него се споменава В Американски патенти 4,474,768 и 4,017,359, като и двата са включени тук за справка изцяло.

Подобно на ацитромицина и на други макролидни антибиотици, новите макролидни съединения, съгласно настоящето изобретение, притежават мощна активност срещу различни бактериални инфекции и протозойни инфекции, съгласно даденото по-долу описание.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до производни на 4”-заместен-9-деоксо-9ааза-9а хомоеритромицин А с формула 1:

и до фармацевтично приемливи негови соли, в която:

R¹ е Н, хидрокси или метокси рупа;

R² е хидрокси група

R' означава -CH₂S(O)_nR , където η е цяло число в границите от 0 до 2, или -CH₂NR⁸R¹⁵;

R⁴ е Н, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰ или хидрокси защитна група;

R³ е -SR⁸, -(CH2)nC(O)R⁸, където η е цяло число в границите от 0 до 1, Cj.io алкил, С2.]о алкенил, С₂-ю алкинил, -(СН₂)т(Сб-1о)арил или -(СН₂)_т(5-10 членен хетероарил), където m е цяло число в границите от 0 до 4 и където посочените по-горе R³ групи са по избор заместени с 1 до 3 R¹⁶ групи;

7 всеки R и R независимо е Н, хидрокси, Ci.₆ алкокси, Ci_₆ алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, -(СН2)_т(Сб.₁₀)арил или -(СН₂)_т(5-10 членен хетероарил), където m е цяло число в границите от 0 до 4;

Q всеки R независимо е Н, С].ю алкил, С2-10 алкенил, С2-10 алкинил, (CH2)qCR^HR¹²(CH2)rNR¹³R¹⁴, където всяко едно от q и г независимо е цяло число в границите от 0 до 3, с изключение на това, че q и г не са и двете 0, (СН2)т(Сб-1о)арил или -(СН₂)_т(5-10 членен хетероарил), където m е цяло

Q число в границите от 0 до 4 и където посочените по-горе R групи, с изключение на Н, са по избор заместени с 1 до 3 R¹⁶ групи;

или когато R& е като -CEbNR^R^, R13 _u r8 могат ga се вземат заедно, да образуват 4-10 членен моноцикличен, или полицикличен наситен пръстен, или 5-10 членен хетероарилов пръстен, където посочените наситени и хетероарилови пръстени по избор включват 1, или 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от О, S и -N(R8)-, допълнително към азота, към който са прикрепени R1S и R^, като посоченият пръстен по избор включва 1, или 2 двойни, или тройни връзки въглеродвъглерод, а посочените наситени и хетероарилови пръстени по избор са заместени с 1 до 3 R16 групи;

всеки един от r9 и R10 независимо е Н, или С}_Сб алкил;

всеки един от RH, R12, r13 _u r14 _e независимо избран от групата, състояща се от Н, CrCio алкил, -(СН2)_т(Сб-Сю)арил, и -(СН2)т(5-Ю членен хетероарил), където т е цяло число в границите от 0 до 4, и където посочените по-горе RH, R12, R13 и r14 групи, с изключение на Н, са по избор заместени с* . 1 до 3 R16 групи;

или Rll и R13 са взети заедно, като образуват -(СН2)р-, където р е цяло число в границите от 0 до 3, така че се образува 4-7 членен наситен пръстен, който по избор включва 1 или 2 двойни, или тройни връзки въглерод-въглерод;

или R13 _и r14 _са Взети заедно, като образуват 4-10 членен моноцикличен, или полицикличен наситен пръстен, или 5-10 членен хетероарилов пръстен, където посочените наситени и хетероарилови пръстени по избор включват 1, или 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от О, S и -N(R8)-, допълнително към азота, към който са прикрепени R13 _и r14, като посоченият пръстен по избор включва 1, или 2 двойни, или тройни връзки въглероа-въглероа. а посочените наситени и xemepoapuAoBu пръстени no избор са заместени с 1 до 3 R групи;

R1S е Н, Сф-Сю алкил, C₂-Cjo алкенил, или С₂-СДо алкинил, където посочените по-горе R15 групи са по избор заместени от 1 до 3 независими заместители, избрани от групата, състояща се от халогено и -OR9;

всеки R16 се избира независимо от групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуорметил, азидо, -C(O)R1⁷, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR1⁷, -NR6-C(O)R⁷,

-C(O)NR6R⁷, -NR6r⁷, хидрокси, Сц-Сц) алкил, Сд.Сб алкокси, (СН2)п1(Сб-С1о)арил, и -(СН₂)т(5-10 членен хетероарил), където т е цяло число в границите от 0 до 4, и където посочените арилови и хетероарилови заместители по избор са заместени с 1, или 2 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хало, циано, нитро, трифлуорметил, азидо, -C(O)R1⁷, -C(O)OR1⁷, -C(O)OR1⁷, -OC(O)OR1⁷, -NR6-C(O)R⁷-C(O)NR6r⁷, -NR6r⁷, хидрокси, C]_Cqo алкил u СД.Сб алкокси;

Всеки r1⁷ се избира независимо от групата, състояща се от Н, Cl-Cjo алкил, С₂-Сц) алкенил, или C₂-CjQ алкинил, -(СН₂)т(Сб-С1о)арил, и -(СН₂)_т(5-10 членен хетероарил), къдео т е цяло число в границите от 0 до 4;

при условие, че R& не е Н, когато R3 е -CH₂S(O)_nR8;

Предпочитаните съединения с формула 1 включват такива, в които R1 е хидрокси, R⁷ е хидрокси, R3 е -CHoNR^rS, или -CH₂SR8, a R4 е Н.

Други предпочитани съединения с формула 1 включват такива, в които R1 е хидрокси, R⁷ е хидрокси, R3 е -CH₂NR8r15_? r4 _е н, Всеки един от R13 ц r8 е избран групата, състояща се от Н, Сп-Ск) алкил С.о-С.т ялкенпл или Сл-С.т алкинил, където посочените R13 и групи, с изключение на Н, са по избор заместени с 1, или 2 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, хало и С4-С6 алкокси. Специфични предпочитани съединения, имащи посочената по-гори обща структура включват тези, в които R15 е или Н, или се избира от следващите групи, в които ВЛ е също заместен: метил, етил, алил, п-бутил, изобутил, 2-метоксиетил, циклопентил, 3-метоксипропил, 3-етоксипропил, п-пропил, изопропил, 2-хидроксиетил, циклопропил, 2,2,2-трифлуоретил, 2-пропинил, втор.-бутил, третичен-бутил и п-хексил.

Други предпочитани съединения с формула 1 включват такива, в които R1 е хидрокси, R2 е хидрокси, R^ е -CH2NHR8, R⁴ е Н, a R⁸ е -(СН2)_т(Сб-Сю)арил, където т цяло число в границите от 0 до 4. Специфични предпочитани съединения, имащи посочената по-гори обща структура включват тези, в които R8 е фенил, или бензил.

Други предпочитани съединения с формула 1 включват такива, в които R1 е хидрокси, R2 е хидрокси, R3 е -CH2NR15r8, R⁴ е Н, a R¹⁵ и R^ савзети заедно и образуват наситен пръстен.

Специфични предпочитани съединения, имащи посочената по-горе обща структура включват тези, в които R6 и R& ^савзети заедно, като образуват пиперидинов, триметилениминов, или морфолинов пръстен.

Други предпочитани съединения с формула 1 включват такива, в които R1 е хидрокси, R2 е хидрокси, R3 е -CH2NR15r8_? r4 _е н, a R15 и R^ са взети заедно и образуват хетероарилов пръстен, по избор заместен от 1, или 2 (Cg-C^o) алкилови групи.

Специфични предпочитани съединения, имащи посочената по-гори обща структура включват тези, в които R15 и R8 са взети заедно като образуват пиролидинов, триазолилов или имидазолилов пръсен, където посочените хетероарилови групи по избор са заместени с 1 или 2 метилови групи.

Други предпочитани съединения с формула 1 включват такива, в които R¹ е хидрокси група, R² е хидрокси група и R³ означава -CH2SR⁸, R⁴ е Н, a R⁸ е избран от групата, състояща се от Смо алкил, С2-10 алкенил или С2-10 алкинил, където посочените R групи са по избор заместени с 1 или 2 заместители, независимо избрани от групата състояща се от хидрокси, халоген и Срб алкокси група. Специфични предпочитани съединения, имащи посочената по-горе структура, включват тези, при които R⁸ е метил, етил или 2-хидроксиетил.

Специфични съединения с формула 1 включват такива, в които R' означава:

в която формула X³ е О, S или -N(R¹⁵)- и където групата -OR⁹ може да бъде прикрепена към който и да е подходящ въглероден атом от фениловата група.

Изобретението се отнася също така и до фармацевтичен състав за лечението на бактериална или протозойна инфекция при бозайници, риби или птици, който съдържа лечебноефективно количество от съединение с формула 1 или фармацевтично приемлива негова сол и фармацевтично приемлив носител.

Изобретението се отнася също до използване на съединенията или фармацевтично приемливите им соли съгласно формула 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на бактериална или протозойна инфекция при бозайници, риби или птици, което използване включва прилагане към бозайника, рибата или птицата на лечебноефективно количество от съединение или фармацевтично приемлива негова сол.

Терминът “лечение”, така както се използва тук, освен ако не се посочва друго, означава лечение или предпазване от бактериална инфекция или протозойна инфекция.

Така както се използва тук, освен ако не се посочва друго, термините “бактериална(и) инфекция(и)” и “протозойна(и) инфекция(и)” включват бактериални и протозойни инфекции, които се проявяват при бозайници, риби или птици, така също и заболявания, свързани с бактериални и протозойни инфекции, които могат да се лекуват или да се предотвратяват посредством приложението на антибиотици, каквито са съединенията съгласно изобретението. Такива бактериални и протозойни инфекции и заболявания, свързани с инфекциите, включват следните: пневмония, среден отит, синузит, бронхит, тонзилит и мастоидит свързан с инфекция от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматична треска и гломерулонефрит, свързани със Streptococcus pyrogenes, Groups С and G streptococci, Clostridium diptheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции на дихателните пътища, свързани с инфекция от Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilia, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, или Chlamidia pneumoniae; неусложнени инфекции на кожата и на меките тъкани, абцеси и остеомиелити и следродилна треска, свързани с инфекции от рода Staphylococcus aureus, coagulase-positive staphylococcus (например S. epidermidis, S. haemolyticus, и т.н.), Streptococcus pyrogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal groups C-F (minute-colony streptococci), viridans streptococci, Corinebacterium minutissimum, Clostridium app,, или Bartonella henselae; неусложнени остри инфекции на пикочните пътища, свързани с инфекции от вида Staphylococcus saprophyticus, или Enterococcus spp., уретрити и цервицити; и предавани по сексуален път заболявания, свързани с инфекции от вида Chlamidia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealvticum, или Neiserria gonorrhea; токсични заболявания, свързани c инфекции от вида S. aureus, (хранителни отравяния и синдром на токсичен шок), или стрептококи групи А, В и С; язви, свързани с инфекции от вида Helicobacter pylori; системни фебрилни синдроми, свързани с инфекции от вида Borrelia recurrentis; лаймска болест свързана с инфекции от вида Borrelia burgdorferi; конюнктивити, кератити, и дакроцистити, свързани с инфекции от вида Chlamidia trachomatis, Neiserria gonorrheap S. ayreus, S. pneumoniae, S. pyrogenese, H. influenzae,или Listeria spp.; заболяването дисеминиран комплекс Micobdcterium avium (MAC), свързано c инфекции от вида Micobdcterium aviump или Micobdcterium intracellulare; гастроентерити, свързани c инфекции от вида Campylobacter jejuni; интестинални протозоа, свързани с инфекции от вида Cryptoaporidum spp.; одонтогенни инфекции, свързани с инфекции от вида същински стрептококи; персистираща кашлица, свързани с инфекции om Buga Bordetella pertussia; газова гангрена, свързани с инфекции от вида Clostridium perfringens, или Bacteroides spp.; и атеросклероза, свързана с. инфекции от вида Helicobacter pylori, или Chlamidia pneumoniae. Бактериални инфекции и протозойни инфекции и заболявания, свързани с такива инфекции, които могат да се лукуват, или да се предотвратят при животни включват следните: заболявания на дихателните пътища при говедата, свързани с инфекции от вида Р. haem., Р. multocida, Mycoplasma bovis, или Bordetella spp.; интестинални заболявания при кравите, свързани с инфекции от вида Е. coli, или protozoa (например coccidia, cryptosporidia, и други); мастити при кравите от мандрите, свързани с инфекции от вида Staph, aureus, Strep, uberis, Strep, agalactiae, Strep, disgalactiae, Klebsiella spp., Corinebacterium, или Enterococcus spp.; заболявания на дихателните пътища при свинете, свързани с инфекции от вида A. pleuro, Р. multocida, или Mycoplasma spp.; интестинални заболявания при свинете, свързани с инфекции от вида Е. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, или Serpulina hvodisinteriae; footrot при кравите, свързано c инфекции от вида Fusobacterium spp.; метрит при кравите, свързан с инфекции от вида Е. coli, космати брадавици при кравите, свързани с инфекции от вида Fusobacterium necrophorum, или Bdcteroides nodosus; розови-очи при кравите, свързан с инфекции от вида Moraxella bovis; преждевременно абортиране при кравите, свързано с инфекции от вида protozoa, (например neospfrium); инфекции на пикочните пътища при кучетата и котките, свързани с инфекции от вида Е. coli; инфекции на кожата и на меките тъкани при кучетата и котките, свързани с инфекции от вида Stdph. epidermidis, Stdph. intermedius, coagulase neg. Stdph. или P. multocida; и инфекции на зъбите, или в устата на кучетата и котките, свързани с инфекции от вида Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Pepto streptococcus, Porphyromonas или Prevotella. За други бактериални инфекции и протозойни инфекции и заболявания, свързани с такива инфекции, които могат да се лекуват или да се предотвратяват съгласно настоящето изобретение се докладва в J. Р. Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”, 26* Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

Настоящето изобретение се отнася също така и до метод за получаване на горното съединение с формула 1 или негова фармацевтично приемливои сол, където R означава -CH2S(O)_nR или -CH₂NR R ; където п, R⁸ и R¹⁵ имат посочените по-горе значения, при условие, че R⁸ не е Н, когато R означава -CH₂NR , който се състои в това, че върху съединение с формула 5:

където R1 u R⁴ са съгласно дадената по-горе дефиниция, се действува със съединение с формулата HSR&, HOR.8, или HNR1>r8_; където п, R1S и R^ са съгласно дадената по-горе дефиниция, по избор със следващо оксидиране на заместителя -SR8, като се получава -S(O)R^, или -S(O)2R^В друг аспект на горния метод за получаване на съединение с формула 1, или негова фармацевтически приемлива сол, горното съединение с формула 5 се получава, като върху съединение с формула

където Rl и R⁴ са съгласно дадената по-горе дефиниция, се действува със съединение с формула (СНз)з5(О)_пх2, където п е 0, или 1, а Х2 е хало, -BF4 или -PF5, за предпочитане йод, или -BF4, в присъствие на основа, като например калиев третбутоксид, натриев трет-бутоксид, натриев етоксид, натриев хидрид, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло[5.4.0.]ундек-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0.]нон-5-ен, калиев хаксаметилдисилазид (KHMDS), калиев етоксид, или.натриев метоксид, за предпочитане KTIMDS, или съдържаща натрий основа, като например натриев хидрид.

Настоящето изобретение се отнася също така до горните съединения сформули 4 и 5, които, както е показано погоре, са полезни за получаването на горните съединения с формули 1 и техни фармацевтически приемливи соли.

Терминът хидрокси защитна група, така както се използува тук, с изключение на случаите, когато се посочва друго, означава ацетил, бензилоксикарбонил и различни хидрокси защитни групи, известни на специалистите в областта на техниката, включително групите, посочени в Т. W. Green, Р. G. М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis”, (J. Wiley & Sons, 1991).

Терминът халогено, така, както се използува тук, освен ако не е посочено друго, включва флуоро, хлоро, бромо, или йодо.

Терминът алкил, така, както се използува тук, освен ако не е посочено друго, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали, имащи прави, циклични, или разклонени части, или техни смеси. Разбира се, че когато се касае за цикличните части в посочените алкилови групи, се изискват най-малко три въглеродни атома в посочения алкил. Такива циклични части включват циклопропил, циклобутил и циклофенил.

Терминът алкокси, така, както се използува тук, освен ако не е посочено друго, включва -О-алкилови групи, в които алкил е съгласно дадената по-горе дефиниция.

Терминът арил, така, както се използува тук, освен ако не е посочено друго, включва органичен радикал, производен на ароматен въглеводород, чрез отнемане на един водороден

Терминът 5-10 членен хетероцикъл, така, както се използува тук, освен ако не е посочено друго, включва ароматни хетероциклени групи, съдържащи един, или повече хетероатома, всеки един избран от групата, състояща се от О, S и N, където всяка хетероциклена група има от 5-10 атома в пръстенната си система. Примерите за 5-10 членни хетероциклени групи включват пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, (1,2,2)- и (1,2,4)-триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, окснзолил, пиролил и тиазолил.

Изразът фармацевтично приемлива(и) сол(и), така, както се използува тук, освен ако не е посочено друго, включва киселинни и алкални групи, които могат да присъствуват в съединенията съгласно настоящето изобретение. Съединенията съгласно настоящето изобретение, които са с алкална природа, са способни да образуват голямо разнообразие от соли с различни минерални и органични киселини. Киселините, които могат да се използуват за получаването на фармацевтично приемлиВи киселинни присъединителни соли на такива алкални съединения съгласно настоящето изобретение са тези, които образуват нетоксични киселинни присъединителни соли, тоест, соли, съдържащи фармацевтично приемливи аниони, такива като хидрохлорид, хидробромидни, хидройодидни, нитратни, сулфатни, бисулфатни, фосфатни, кисели фосфатни, изоникотинатни, ацетатни, лактатни, салицилатни, цитратни, кисели цитратни, тартаратни, пантотенатни, битартаратни, аскорбатни, сукцинатни, малеатни, гентизинатни, фумаратни, глюконатни, глюкаронатни, захаратни, форматни, бензоатни, глутаматни, метансулфонатни, етансулфонатни, бензенсулфонатни, р-толуенсулфонатни и памоатни [например, 1,1'-метилен-бис15 (2-хидрокси-З-нафтоат)] соли. Съединенията съгласно настоящето изобретение, които включват амино-част могат да образуват фармацевтично приемливи соли с различни амино киселини, присъединени към киселините споменати по-горе.

Тези съединения съгласно настоящето изобретение, които имат кисела природа, са способни да образуват алкални соли с различни фармацевтично приемливи катийони. Примерите за такива соли включват солите на алкалните метали, или на алкалоземните метали, и по-специално солите на калция, на магнезия, на натрия и на калия, съгласно съединенията на настоящето изобретение.

Някои съединения съгласно настоящето изобретение могат да имат асиметрични центрове, и поради това съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Това изобретение се отнася до използуването на всички оптически изомери и стереоизомери на съединенията съгласно настоящето изобретение и на техни смеси, и до всички фармацевтични състави и методи за лечение, които могат да ги използуват, или да ги съдържат.

Настоящето изобретение включва съединенията съгласно настоящето изобретение и техните фармацевтично приемливи соли, в които един, или няколко водородни, въглеродни, или други атоми са заместени с техни изотопи. Такива съединения могат да бъдат полезни като средства за изследвания и диагностика при изследвание фармакинетиката на метаболизма и при изследвания на свързването.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Съединенията съгласно настоящето изобретение могат

които следват.

СХЕМА 1

СН₃

НО.

^СНз

^СНз 'ΌΗ

СХЕМА 1 продължение

СХЕМА 2

4-1

СХЕМА 3

СХЕМА 3 продължение

Съединенията съгласно настоящето изобретение се получават лесно. Съгласно схемите, илюстрирани по-горе, изходното съединение с формула 2 може да се получи съгласно един, или няколко методи, добре познати на специалистите в тази област наа техниката, включително синтетичните методи, описани в Американски патенти 4,474,768 и 4,517,359, посочени за справка по-горе. В етап 1 на схема 1, хидрокси групата С-2' може да се защити селективно, като на съединението с формула 2 се действува с един еквивалент оцетен анхидрид в дшхлорметан в отсъствие на външна основа за да се получи съединението с формула 3, в което R⁴ е ацетил. Ацетил защитната група може да се отстрени, като на съединението с формула 3 се действува с метанол при 23-65°С в продължение на 10-48 часа. Хидрокси групата С-2' може да се защити с други хидрокси защштнш групи, добре познати на специалистите в тази област на техниката, такива като групата бензилоксикарбонил (Cbz). Амино групата С-9а може също така да изисква защита преди да се осъществяват следващи синтетични модификации. Подходящи защитни групи за амино-части са Cbz и t-бутилоксикарбонил (Вос) групи. За да се защити амино групата С-9а, на макролида може да се действува с t-бутил бикарбонат в безводен тетрахидрофуран (THF), или бензилоксикарбонил N-хидроксисукцинимид естер, или бензилхлороформат, за защита на амино групата като неин t-бутилов, или бензилов карбамат. И С-9а амино групата, и С-2' хидрокси групата могат да бъдат селективно защитени с Cbz групата в един етап, като на съединението с формула 2 се действува с бензилхлороформат в THF и вода. Групата Вос може да се отстрани посредством действие на киселина и Cbz групата може да се отстрани посредством конвенционално каталитично хидро.23 гениране. В следващото описание се приема, че С-9а амино частта и С-2' хидрокси групата са защитени и незащитени както би се сметнало за подходящо на специалистите в тази област на техниката.

В етап 2 на схема 1, хидрокси групата С-2' на съединението с формула 3 се оксидира до съответния кетон посредством методи, добре познати на специалистите в тази област на техниката, включително един, или няколко метода, описани в Journal of Antibiotics, pages 1029-1047. Например, кетонът с формула 4 може да се получи с DMSO и съответно активиращо средство. Характерните реакционни условия за оксидирането включват: (a) Moffatt оксидиране при което се използува Nетил-К'-(Х,Х-диметиламинопропил)карбодиимид и DMSO в присъствие на пиридинов трифлуороацетат; или (b) Swim оксидиране при което след оксалил хлорид и DMSO в ClrbCb се прибавя гприетиламин, или алтернативно след трифлуороцетен анхидриди DMSO в СНаОд се прибавя триетиламин. В етап 3 на схема 1, на съединението с формула 4 се действува с R^MgX^ или cR^-Li и Mg(Xl)2, къд ето Х1 е халогенид, като например хлоро, бромо, в разтворител като THF, етиленгликол диметилов етер (DME), диизопропилов етер, толуен, диетилов етер, или тетраметилетилендиамин (TMEDA), хексани, или смес от два, или няколко от по-горе посочените разтворители, за предпочитане етерен разтворител, при температура в границите от -78°С до около стайна температура (20-25°С), за да осигури съединението с формула 1, в което R2 е хидрокси, a R1, R2 и R⁴ са съгласно дадената по-горе дефиниция.

Схема 2 илюстрира получаването на съединения с формула 1, чрез използуването на епоксидно междинно съединение. В етап 1 на схема 2, съединението с формула 5 може да се получи.

посредством два метода. При един метод (метод А), на съединението с формула 4 се действува с (СНз)з5(О)Х2, където χ2 е халоген, -BF4, или -PF4, за предпочитане йод, в присъствие на основа, такава като калиев третичен-бутоксид, натриев третичен-бутоксид, натриев етоксид, натриев хидрид, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло[5. 4. 0]ундек-7-ен, 1,5-диазабицикло[4. 3. 0]нон-5-ен, калиев етоксид, или натриев метоксид, за предпочитане съдържаща натрий-основа, като натриев хидрид, в разтворител като THF, етерен разтворител, диметилформамид (DMF), или метил сулфоксид (DMSO), или смес от два, или няколко от по-горе посочените разтворители, при температура в границите от 0°С до около 60°С, се получава съединението с формула 5, в което преобладава следната конфигурация на епоксидната част

При Втория метод (метод В), на съединението с формула 4 се действува с (СНз)з8Х2, където χ2 е халоген, -BF4, или -PF4, за предпочитане -BF4, в присъствие на основа, такава като калиев трет-бутоксид, натриев етоксид, натриев третичен-бутоксид, натриев хидрид, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло[5. 4. 0]ундек-7-ен, 1,5-диазабицикло[4. 3. 0]нон-

5-ен, калиев етоксид, калиев хексаметилдисилазид (KHMDS) или натриев метоксид, за предпочитане KHMDS в разтво

при температура В границите от -78°С до около 60°С, се получава съединението с формула 5, в което преобладава следната конфигурация на епоксидната част

В етап 2 на схема 2, съединението с формула 5 може да се конвертира в съединение с формула 1, в което R2 е хидрокси, а R3 е група, която е прикрепена към С-4 въглерод посредством метиленова група, такава, като тази, в която R^ е -CH2NR^5r8_? или CH₂S(O)nR8, където п, R15 и R& са съгласно дадената по-горе дефиниция. За да се получи съединение с формула 1, в което R3 е -CH2NR13r8_{? на} съединението с формула 5 може да се действува със съединение с формула HNRI^rS, където Rl^ и R& са съгласно дадената по-горе дефиниция, в отсъствие, или в присъствие на полярен разтворител, какъвто е вода, метанол, или THF, или или смес от по-горе посочените разтворители, при температура в границите от стайна тем пература до около 100°С, за предпочитане около 60°С, по избор в присъствие на халогениден реактив, такъв като калиев йо дид, литиев перхлорат, магнезиев перхлорат, литиев тетрафлуороборат, пиридин хидрохлорид, или тетраалкиламониево халиден реактив, такъв като тетрабутиламониев йодид. За да се получи съединение с формула 1, в което R-в е -CH2S(O)_nR⁸, където п и R^ са съгласно дадената по-горе дефиниция, на съединението с формула 5 може пя се nencmBvRa със съроннение с формула HSRS, в присъствие на KpCOg, KL или натриев метоксид, В ароматен разтворител, такъв като метанол, бензен, или толуен при температура в границите от около стайна температура до около 120°С. Като подходящо, сярната част може да се оксидира go -SO- или -SO2- съгласно методи, добре известни на специалистите в областта на техниката. За да се получи съединение с формула 1, в което R3 е -CH2SR4 където r8 е -(CH2)qCR¹lR12(CH2)r^^TR1^^R1^’ където замести-телите на посочената група R$ са съгласно дадената по-горе дефиниция, на съединението с формула 5 може да се действува със съединение с формула HS-(CH2)qCR^R^(CH2)r-NPhth, където NPhth представляват фталимидо, и калиев йодид, за получаване на съединението с формула 1, където R³ е -CH2S(CH2)qCR^R12(CH2)rNH2, след отстраняване на фталимидния остатък, което по-нататък може да се модифицира както е необходимо. Като се използува същият, или аналогичен метод, съединение с формула 1, в което R³ е -CH2NR15r8_{? а} r8 е -(CH2)qCR^R12(CH2)_rNR^R^, може да се получи, като на съединението с формула 5 се действува или със съединение с формула HNR9-(CH2)qCRllR12(CH2)rNR¹³R¹⁴, или със съединение с формула H2N-(CH2)qCRliR12(CH2)r'NH2, последвано от редуциращо алкилиране на азотните атоми. Като се използува същият, или аналогичен метод, съединение с формула 1, в което R3 е -CkbOR^, a R8 е съгласно дадената по-горе дефиниция, може да се получи, като на съединението с формула 5 се действува със съединение с формула HOR^.

Схема 3 илюстрира получаването на съединение с формула 1, в което R2 и R3 са взети заедно, за да образуват оксазолилова част. В етап 1 на схема 3, на съединението с формула 5 се действува с натриев азид в присъствие на NH4CI в метанол, или вода, или смес от двата разтворителя, при температура в границите от около 0°С до около 100°С, за предпочитане около 80°С, като се получава съединението с формула 6. В етап 1 на схема 3 съединението с формула 6 може да се конвертира в съответния амин с формула 7 по пътя на конвенционално каталитично хидрогениране. За предпочитане, такова хидрогениране се извършва, като се използува прахообразен Pd (10% върху въглен) в атмосфера от Ь1₂ (1 атм). Полученият амин с формула 7 може да се конвертира в различни съединения с формула 1, където R3 е -CH₂NR^r8, като се изпозуват конвенционани синтетични методи, като например редуциращо аминиране,

В етап 3 на схема 3, съединението с формула 7 може да се конвертира в съединение с формула 1, в което R2 и R3 са взети заедно, както е показано, като на съединението с формула 7 се действува със съединение с формула R-5-CN, R^-C—Х(ОСНз), r5-C-N(OC₂H5), R5-C(O)C1, или R5-CO₂H, където R- е съгласно дадената по-горе дефиниция, с изключение на случаите, когато не е NH₂, в присъствие, или в отсъствиена киселина, като например НС1, или киселина на Люис, като ZnCl? или BF4E3O, или основа, такава като NaOH, или TEA, в разтворител като THF, хлорвъглеводород (като например СН₂С1₂, или хлорбензен), при температура в границите от около стайна температура до температура на кипене под обратен хладник. Алтернативно, съединението с формула 7 може да премине, както е посочено, в етапи 4 и 5 на схема 3. В етап 4 на схема 3, на съединението с формула 7 се действува с трикарбонилдиимидазол в метилен хлорид при температура в границите от около 0°С до около стайна температура, като се получава съединението с формула 13. В етап 5 на схема 3, на съединението с формула 13 се действува с R5-X¹-, където X¹ е халид, като например бром, или йод, и осноВа, като натпиев метоксид В разтворител като метанол, или ацетон, или смес от двата разтворителя, при температура в границите от около 0°С до около стайна температура.

Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да имат асиметрични въглеродни атоми, и поради това съществуват под формата на различни енантиомерни и диастереомерни форми. Такива диастереомерни смеси могат да се разделят на техните отделни диастереомери на базата на техните физико-химични различия, посредством методи, известни в тази област на техниката, например, посредством хроматография, или фракционно изкристализиране. Енантиомерите могат да се разделят посредством конвертиране на енантиомерите смеси в диастереомерна смес посредством взаимодействие с подходящо оптически активно съединение (например, алкохол), разделяне на диастереомерите и конвертиране (например, хидролизиране) на отделните диастереомери в съответните чисти енантиомери. Използуването на всички такива изомери, включително и диастереомерните смеси и чистите енантиомери се смята за част от настоящето изобретение.

Съединенията съгласно настоящето изобретение, които са с алкална природа, са способни да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни минерални и органични киселини. Въпреки че такива соли могат да са фармацевтично приемливи за приложение върху бозайници, често в практиката е желателно първоначално да се изолира съединението съгласно настоящето изобретение от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол, и след това просто да се конвертира последната отново до съединението на свобод29 ната основа, като му се действува с алкален реактив и след това се конвертира последната свободна основа във фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол. Киселинните присъединителни соли на алкалните съединения съгласно това изобретение се получават лесно, като на алкалното съединение му се действува 6 основни линии с еквивалентно количество от избраната минерална, или органична киселина в среда на воден разтворител, или в подходящ органичен разтворител, какъвто е метанол, или етанол. След внимателно изпаряване на разтворителя, се получава лесно желаната твърда сол. Желаната сол може също така да се утаи из разтвор на свободната основа в органичен разтворител, като към разтвора се добавя подходяща минерална, или органична киселина.

Тези съединения съгласно настоящето изобретение, които са с кисела природа, са способни да образуват алкални соли с различни катийони. За съединения, които ще се прилагат върху бозайници, риби, или птици, такива соли трябва да са фармацевтично приемливи. Когато се изисква фармацевтично приемлива сол, може да е желателно първоначално да се изолира съединението съгласно настоящето изобретение от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол, и след това просто да се конвертира последната отново до фармацевтично приемлива сол, чрез метод, аналогичен на този, описан по-горе, отнасящ се до превръщането на фармацевтично неприемливи киселинни присъединителни соли във фармацевтично приемливи соли. Примерите за основни соли включват солите на алкалните метали, или на алкалоземните метали, поспециално солите на натрия и на калия. Всичките тези соли се получават посредством конвенционални технологии.. Химн ческите основи, които се използуват като реактиви за получаване на фармацевтично приемливите основни соли съгласно това изобретение, са тези, които образуват неток< ични алкални соли с киселинните съединения съгласно това изобретение. Такива нетоксични алкални соли включват тези, произлизащи от такива фармацевтично приемливи катийони като натрий, калий, калций и магнезий, розлични аминни катиони и т.н. Тези соли могат да се получат лесно, като се действува на съответните киселинни съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармацевтично приемливи основи с катийони като натрий, калий, калций и магнезий, различни аминни катиони и т.н, и след това полученият разтвор се изпарява до сухо, за предпочитане при понижено налягане. Алтернативно, те могат също така да бъдат получени, като се смесят заедно разтвори на киселинните съединения в по-ниши алкани и алкоксида на желания алкален метал, и след тоВа полученият разтвор се изпарява до сухо по същия начин, както преди. Във всеки един от случаите, за предпочитане е да се използуват стехиометрични количества от реактивите, с цел да се осигури протичане на реакцията до край, и максимален добив от желания краен продукт.

Антибактериалната и антипротозойната активност на съединенията съгласно настоящето изобретение срещу бактериални патогени и срещу патогенни протозо^ е показана посредством способността на съединенията да инхибират растежа на определени щамове от човешки (Изследване I), или от животински (Изследване II) патогени.

ИЗСЛЕДВАНЕ 1

Описаното по-долу изследване 1 използува конвенционална методика и критерии на интерпретиране, и е предназначено да осигури ръководство за химически модификации, които могат да доведат до съединения, които да провалят определени механизми от резистентността на макролидите. В изследване 1, списъкът на бактериални щамове е подбран да включва различни патогенни видове мишени, включително представители на механизми за резистентността на макролидите, които са характеризирани. Използуването на този списък улеснява взаимната връзка химическа структура/активност, която трябва да се определи, като се има предвид силата, спектъра на действие и структурните елементи, или модификации, които могат да са необходими, за да се отстранят механизмите на резистентност. Бактериалните патогени, които се съдържат в: скрининг-списъка са показани на таблицата по-долу. В много случаи и двата щама - и чувствителни към .макролидите родителски щамове, и произлизащи от тях резистентни към макролидите щамове, са в състояние да осигурят по-точна оценка на способността на съединението да пречи на механизма на резистентност. Щамове, които съдържат гена с обозначение егтА/егтВ/егтС са резистентни спрямо макролиди, линкозамиди и стрептограмин В антибиотици, което се дължи на модификации (метилиране) на 23S rRNA молекули посредством Егт метилаза, и чрез това обикновенно предотвратяват свързВането на всичките три структурни класове. Описани са два вида на макролидно изтичане.; msrA кодира съставна част от система на изтичане при стафилококи, която пречи на влизането на макролиди и стрептограмини, докато mefA/E кодира трансмембранен протеин, които изглежда,че изтича са мо макролиди. Инактивирането на макролидните антибиотици може да се появи, и може да се подпомага или от фосфорилирането на 2'- хидроксил (mph), или от разцепване на макроцикличен лактон (естераза). Щамовете могат да се характеризират, като се използува конвенционална технология на полимеразна верижна реакция (PCR) и/или посредством секвиниране на детерминантите на резистентност. Използуването на технологията PCR в тази заявка е описано в J. Sutcliffe et al., Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). Изследването се осъществява в микротитърни плочи и се интерпретира съгласно Performance Standards for Antimicrobial Disk Suseptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, публикуван от The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; използува се минималната концентрация на инхибитора (MIC) за сравняване на щамовете. Съединенията първоначално се разтварят в диметилсулфокид (DMSO) като изходен разтвор 40 mg/ml.

Наименование на щама	Механизъм(и) за резистентност на макролиди
Staphylococcus aureus 1116	чувствителен родител
Staphylococcus aureus 1117	егтВ
Staphylococcus aureus 0052	чувствителен родител
Staphylococcus aureus 1120	егтС
Staphylococcus aureus 1032	msrA, mph, естераза
Staphylococcus haemolyticus 1006	msrA, mph
Streptococcus pyogenes 0203	чувствителен родител
Streptococcus pyogenes 1079	егтВ
Streptococcus pyogenes 1062	чувствителен родител

Наименование на щама	Механизъм(и) за резистентност на макролиди
Streptococcus pyogenes 1061	егтВ
Streptococcus pyogenes 1064	егтВ
Streptococcus agalactiae 1024	чувствителен родител
Streptococcus agalactiae 1023	егтВ
Streptococcus pneumoniae 1016	чувствителен
Streptococcus pneumoniae 1046	егтВ
Streptococcus pneumoniae 1095	егтВ
Streptococcus pneumoniae 1175	mefE
Streptococcus pneumoniae 0085	чувствителен
Haemophilus influenzae 0131	чувствителен
Moraxella catarrhalis 0040	чувствителен
Moraxella catarrhalis 1055	междинна резистентност към еритромицин
Esherichia coli 0266	чувствителен

Изследване II се използува за изпитване на активността срещу Pasteurella multocida, а Изследване III се използува за изпитване на активността срещу Pasteurella haemolytica.

ИЗСЛЕДВАНЕ II

Това изследване се базира на метода на разреждане на течност във формат микролитър. Единична колония от Р. multocida (щам 59А067) се инокулира в 5 ml сърдечномозъчен инфузионен (ВШ) бульон. Изследваните съединения се приготвят като се разтвори 1 mg от съединението в 125 μΐ диметилсулфоксид (DMSO). Разрежданията на изследваното съединение се получават, като се използува инокулираният бульон ΒΗΙ. Използуваните концентрации на изследваното съединение са в границите от 200 pg/rnl go 0,098 pg/ml чрез двукратни серийни разреждания. BHI, инокулиран с Р. multocida се разрежда с неинокулиран бульон BHI, за да се получи 10⁴ клетъчна суспензия на 200 μΐ. Клетъчните суспензии ΒΗΙ се смесват със съответните серийни разреждания на изследваното съединение, и се инкубират при 37°С в продължение на 18 часа. Минималната концентрация на инхибитора (MIC) е равна на концентрацията на съединението,показваща 100 % инхибиране на растежа на Р. multocida, определена посредством сравнение с неинокулирана контрола.

ИЗСЛЕДВАНЕ III

Това изследване се базира на метода на разреждане на агар, използувайки Steers Replicator. Две до пет колонии, изолирани от агарово блюдо се инокулират в бульон BHI и се инкубират в продължение на една нощ при 37°С при разклащане (200 грт). На следващата сутрин, 300 μΐ от напълно прораснала предварителна култура Р. haemolytica се инокулира в 3 ml пресно приготвен бульон BHI и се инкубира при 37°С при разклащане (200 грт). Подходящите количества от изследваното съединение се разтварят в етанол и се приготвят серии от двукратни серийни разреждания. Два ml от съответното серийно разреждане се смесват с 18 ml разтопен агар BHI и се втвърдяват. Когато инокулираната култура Р. haemolytica достигне плътност 0,5 no McFarland, около 5 μΐ от културата Р. haemolytica се инокулира в BHI агарови блюда, съдържащи различни концентрации от изследваното съединение, използувайки Steers Replicator и се инкубират в продължение на 18 часа при температура 37°С. Началните концентрации на изследваното съединение са в границите от 100-200 gg/ml. MIC е равна на кон ценгпрацията на изследваното съединение, която показва 100 % инхибиране на растежа на Р. haemolytica, определено посредством сравнение с неинокулирана контрола.

Активността in vivo на съединенията с формула (1) може да се определи чрез конвенционални изследвания за защита на животни, добре познати на специалистите в областта на техниката, обикновенно осъществявани с мишки.

Мишките се разпределят в кафези (по 10 на кафез) според пристигането им, и се оставят да се аклиматизират в продължение най-малко на 48 часа преди да бъдат използуВани Животните се заразяват с 0,5 ml от 3 х 10^ CFU/ml бактериална суспензия (Р. multocida щам 59А006) интраперитониално. Всеки експеримент има най-малко 3 конролни групи без лекарство, включително една инфектирана с 0,1Х предизвикваща доза и две инфектирани с IX предизвикваща доза; могат също така да се използуват и 10Х предизвикани група данни. Обикновенно, всички мишки в дадено изследване могат да се третират в рамките на 30-90 минути, по-специално ако се използува повтаряща спринцовка (каквато е например спринцовка на Cornwall®) за прилагане на предизвикващата доза. Тридесет минути след като е започнало третирането, се дава първото съединение-лекарство. Може да има нужда от второ лице, което да започне дозирането на съединението, ако не са били третирани всичките животни в края на 30-те минути. Начините на приложение са. подкожно, или орално дозиране. Подкожните дози се прилагат в хлабавата кожа отзад на врата, докато оралните дози се дават посредством захранваща игла. И в двата случая се използува обем от 0,2 ml на мишка. Съединенията се прилагат 30 минути, 4 часа и 24 часа след третирането. Във всеки тест се включва контролно съединение с позната ефикасност, при ложено по същия начин. Животните се наблюдават през деня, и броят на преживелите във всяка група се записва. Наблюдението върху модела на Р. multocida продължава 96 часа (четири дни) след третирането.

PD50 е изчислената доза, при която изследваното съединение предпазва 50 % от групата мишки от смъртност, дължаща се на бактериалната инфекция, която би била смъртоносна в отсъствие на лечение с лекарствено средство.

Съединенията с формула 1 и техните фармацевтично приемливи соли (тук по-долу активните съединения) могат да се прилагат посредством орални, парентерални, или ректални начини при лечението на бактериална инфекция и на инфекция с протозоа. В общи линии, желателно е тези съединения да се прилагат в дози, които са в границите от около 0,2 mg за kg телесно тегло на ден (mg/kg/ден) до около 200 mg/kg ден в единствена, или в отделни единични дози (тоест, от 1 до 4 дози на ден), но все пак трябва да има нужда от варианти, в зависимост от вида, теглото и състоянието на убекта, който ще се лекува, и от специфичния начин на приложение, който е избран. Обаче, най-желателно е да се използува степен на дозиране, която е в границите на около 4 mg'kg/ден до около 50 mg/kg/ден. Независимо от това могат да съществуват варианти, в зависимост от видовете бозайници, риби, или птици, които ще се лекуват, и от техния индивидуален отговор към посоченото лекарство, така както и от вида на фармацевтичната лекарствена форма за приложение, която е избрана, и периодът от време и интервалите през които ще се осъществява такова приложение. В някои моменти нивото на дозиране под най-ниската стойност на по-горе посочената граница може да е повече от адекватно, докато в други случаи още по големи дози могат да се използуват без да предизвикват някакви вредни странични ефекти, при условие, че такива по-голями дози най-напред са разделени на няколко малки дози за приложение през деня.

Активните съединения могат да се прилагат самостоятелно, или в комбинации с фармацевтично приемливиносители, или разредители, посредством предварително показани начини, и такова приложение може да се осъществи чрез единична, или мултиплени дози. По-специално, активните съединения могат да се прилагат в голямо разнообразие от различни форми на дозиране, тоест, те могат да се комбинират с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблетки, капсули, бонбони, пастили, твърди свещи, прахове, спрейове, кремове, мехлеми, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони, помади, водни суспензии, разтвори за инжектиране, еликсири, сиропи и други подобни. Такива пълнители включват твърди разтворители, или пълнители, стерилни водни среди и различни нетоксични органични разтворители, и т.н. Освен това, фармацевтичните състави за орално приложение могат да бъдат допълнително подсладени и/или с подобрени вкусови качества. Най-общо казано, активните съединения в такива форми на дозиране присъствуват в степени на концентрации, които са в границите от около 5,0 % до около 70 % от теглото.

За орално приложение, таблети, съдържащи различни инертни инертни пъ/шители, като микрокристалинна целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двукалциев фосфат и глицин могат да се използуват самостоятелно, с различни дезинтегриращи средства, като нишесте (и за предпочитане царевично, картофено, или нишесте от тапиока), алгинова киселина и някои комплексни силикати, заедно със слепващи средства, какВито са поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. Освен това, често за нуждите на изготвянето на таблетите са полезни мазилни средства, каквито са магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк. Твърди състави от подобен вид могат също така да се използуват като пълнители в желатинови капсули; предпочитаните продукти в това отношение включват също лактоза, или млечна захар, както и полиетилен гликоли е високо молекулно тегло. Когато се желаят водни суспензии и/или еликсири за орално приложение, то тогава активното съединение в тях може да се комбинира с различни омекотяващи, или подобряващи вкуса средства, с оцветяващи продукти, или бои, и, при желание, с емулгиращи средства, или със суспендиращи средства, така както и заедно с някои разтворители като вода, етанол, пропилей гликол, глицерин, и различни комбинации от тях.

За парентерално приложение могат да се използуват разтвори на активно съсъединение или в сусамово масло, или във фъстъчено масло, или във водни разтвори на пропилей гликол. Водните разтворитрябва да са съответно буферирани (за предпочитане pH по-голямо от 8), ако това е необходимо, и течният разтворител най-напред трябва да се направи изотоничен. ТакиВа водни разтвори са подходящи за целите на интравенозно инжектиране. Маслените разтвори са подходящи за интраартикуларно, интрамускулно и подкожно инжектиране. Получаването на всички тези разтвори в стерилни условия се осъществявалесно посредством стандартни фармацев тични технвологии, които са известни наспециалистите в областта на техниката.

Освен това, възможно е активното съединение съгласно настоящето изобретение да се прилага локално, и това може да стане посредством кремове, желета, гелове, пасти, пластири, мехлеми и подобни на тях, съгласно стандартната фармацевтична практика.

За приложение при животни, различни от човека, като едър рогат добитък или домашни животни, активното съединение може да се прилага в храната на животните, или орално като мокър състав.

Активните съединения могат да се прилагат под формата на липозомни системи за доставяне, такива като малки униламеларни (еднослойни) везикули, големи униламеларни (еднослойни) везикули и мултиламеларни (многослойни) везикули. Липозоми могат да се образуват от различни фосфолипиди, като холестерол, стеариламин, или фосфатидилхолини.

Активните съединения също така могат да се присъединяват към разтворили полимери като лекарствени носители, които да са мишени. Т акива полимери могат да включват поливинилпиролидон, пиран съполимер, полихидроксипропилметакриламид фенил, полихидроксиетиласпартамид-фенол, или полиетиленоксид-полилизин заместен с палмитоилови остатъци. Освен това, активните съединения могат да се присъединяват към класа на биоразградни полимери, полезни при улесняване контролираното отделяне на лекарствени средства, например, полимлечна киселина, полигликолова киселина, съполимери на полимлечна и полигликолова киселина, полиепсилон капролактон, полихидрокси маслена киселина, пилиортоестери, поли ацетали, noAuguxugponupanu, полициано-акрилати и мрежести, или амфипатни блок съполимери на хидрогели.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следват,ите примери допълнително илюстрират метода и междинните съединения съгласно настоящето изобретение. Трябва да се има пред вид, че настоящето изобретение не се ограничава ош специфичните подробности на предложените подолу примери.

ТАБЛИЦА 1

Съединенията от примери 1-32 имат общата формула 8 по-долу с R заместители, показани в таблицата по-долу. Съединенията се получават съгласно описанията в състави 1-7 подолу. В таблицата, данните за добива и мас спектрограмите (Мас спектр) са за крайния продукт.

V

н. co

Пример	'“Π R заместител	Получаване	Добив	Мас спектно- X грама
1	п-бутиламино	1	48 %	820
2	2-метоксиетиламино	1	52%	822
л J	пиперидино	1	61%	832
Ч	морфолино	ч 1	39%	~ί 1 т 'X
5	t-бут иламино	1	23%	821
Ζ ο	бенз иламино	1	,1 ГТ7	854
7	циклопентиламино	1	23%	832
8	пропиламино	1	11%	806
η у	анилино	1	21 %	841
10	2-метоксипропил- амино	1 1	46%	835
11	азидо	·-»	46%	790
12	хекс иламино	1	56%	847

13	3-emokcu- пропиламино	1	52%	851
14	диетиламино	2	53%	821
15	N-метилбутиламино	1	76%	835
16	N-метилпропил- амино	2	59%	819
17	етиламино	5	18%	792
18	циклопропиламино	/	50%	804
19	ет илмепшлам ино	2	92%	806
20	2,2,2-трифлуор- етиламино	2	67%	846
2 1 1	а л и л а ми н о	4 J	59%	80*4
79	2-хидрокси- етиламино	6	44%	826
23	диметиламино	1 J	лл nr / 1 ΎΟ	793
24	имидазол-1-ил	4	42%	815
25	бис(2-хидроксиетил)амино	7	91 07, 1 ζν	853
26	пиролидино	2	40%	818
27	2-хидрокси-етил- метиламино	-)	23%	822
28	1,2,3-тр иазо-1 -ил	4	69%	817
29	2-проп иниламино	2	51 %	802
30	2-мет илимид азол- 1-ил	4	14%	829
31	диалиламино	2	29%	844
32	1,2,4-триазол-1 -ил	4	34 %	816

Me mog и на получаване съгласно таблица 1

Съгласно илюстрираната по-горе схема, съединението с формула 11, в което R е Н и КЛ е Н (25 g (34,01 mmol, 1,0 еквив.)) се смесва в разтвор с фенолно червено в 250 mL THF и 125 mL вода. Към този розов разтвор се прибавят бавно 29 mL 204,1 mmol, 1,0 еквив.) бензилхлороформиат u 2N NaOH, за да остане разтвора алкален. Реакцията се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира, за да се отстрани THF и pH на водната фаза се регулира на 9,5, и се екстрахира с 3 х 500 mL EtOAc. Комбинираните органични слоеве се промиват с 500 mL солна луга и след това се сушат над Na2CO3- След филтриране, концентриране на филтрата и сушене се стига до получаване на суров продукт. След това се извършва пречистване посредством колонна хроматография (100 % СТюСН за да се отстранят онечистванията и след това 5 % МеОН/СЕюСю за да се отдели продукта) води до добив 32,6 g (96 %) жълтеникав твърд продукт, който е съединението с формула 11, в което и R и R4 са Cbz (MS (FAB) m/z 1003). 32,6 g (32,49 mmol, 1,0 еквив.) от този продукт се разтварят в 216,6 mL CH2CI2 и 27,3 mL DMSO. Към този разтвор се прибавят 21,2 g (110,5 mmol, 3,4 еквив.) EDC и 24,1 g (124,8 mmol, 3,8 еквив.) PTFA. След разбъркване в продължение на една нощ реакцията се потушава със 150 mL вода и pH се регулира на 9,5, като се прибавя 2N NaOH. Органични слоеве се екстрахират с 3 х 150 mL СНдСЬ и се сушат над Na2SO4. След филтриране, концентриране на филтрата и сушене се стига до получаване на суров жълт продукт. След пречистване посредством колона със силика гел (2 % МеОН/СНС1з) се получават 25,6 g (79 %) жълтеникав твърд продукт, който е съединението с формула 12, в което и R и R4 са Cbz.

g (13,98 mmol, 1,0 еквив.) от съединението с формула 12, получено съгласно даденото по-горе описание, се разтварят в 1 L 2-пропанол и към него се прибавят 14 g 10 % Pd/C. Сместа се хидрогенира при 0.345 мпа β продължение на три дни. Към реакцията се прибавят 14 g 10 % Pd/C и се разбърква в продължение на още един ден. Катализаторът се отстранява посредством филтриране през Целит и след промиване с минимално количество 2-пропанол се стига до добив от 4,8 g (47 %) от съединението с формула 12, в което и R и R^ са Н (MS (APCi) m/z 734).

6,7 g (169,17 mmol, 6,2 еквив.) NH (60 % дисперсия в масло) се промиват със 150 mL хексан, за да се отстрани минералното масло. Твърдият остатък се разтваря в 335 mL DMSO и се прибавят 38,4 g (174,62 mmol, 6,4 еквив.) от MegSOl на три порции. Разтворът се разбърква в продължение на един час, или докато стане бистър. 20 g (27,29 mmol, 1,0 еквив.) от съединението с формула 12, в което и R и R4 са Н се разтварят в 200 mL THF. Кетонът се прехвърля посредством канюла в реакционната колба и се оставя при разбъркване в продължение на 20 минути. Реакцията се прекъсва с 500 mL наситен ИаНСОз, екстрахира се с 4 х 500 mL EtOAc и се суши над Na2SO4. След филтриране, концентриране на филтрата и сушене се стига до получаване на сурово масло. След пречистване посредством 750 g силика гел (5 % МеОН/СНС1з, 0,3 % ΝΉ4ΟΗ) се получават 8,8 g (43 %) бял твърд продукт, който е съединението с формула 13 (MS (TS) m/z 747).

ПолучаВане 1

250-500 mg от горното съединението с формула 13 се разтварят в 1-2 mL амин, съответствуваш, на заместител R, описан в таблица 1. Прибавя се каталитично количество (20 mg) пиридин хидрохлорид и разтворът се нагрява до 50-85 0°С в продължение на един до седем дни, Реакцията се прекъсва с 50 ml наситен КаНСОз, екстрахира се с 3 х 50 mL

CH2CI2 и се суши над N33804. След филтриране, концентриране на филтрата и сушене се стига до получаване на сурово масло, или твърд продукт. След пречистване посредством колона със силикагел (2-4 % MeOH CHCI3, 0,2 % NH4OH) се получава крайният продукт.

Получаване 2

250-500 mg от горното съединението с формула 13 се разтварят в 1-2 mL амин, съответствуваш, на заместител R, описан в таблица 1, в запечатана епруветка. Прибавя се каталитично количество (20 mg) пиридин хидрохлорид и разтворът се нагрява до 50-75 0°С в продължение на един до пет дни.

Реакцията се прекъсва с 50 mL наситен

NaHCC>3, екстрахира се с 3 х 50 mL СНдСЬ и се суши над NagSOg. След филтриране, концентриране на филтрата и сушене се стига до получаване на сурово масло, или твърд продукт. След пречистване посредством колона със силикагел (2-4 % МеОН/СНС-1з, 0,2 % NH4OH) се получава крайният продукт.

Получаване 3

100 mg от горното съединението с формула 13 се разтварят в MeOH/HgO (8:1). Прибавят се натриев азид (7 екв) и амониев хлорид (5,5 екв) и разтворът се нагрява до 60°С в продължение на два дни. Реакцията се прекъсва с 50 ml ' ‘'наситен NaHCOg, екстрахира се с 3 х 50 mL

СНрСЬ и се суши над Na2SC>4. След филтриране, концентриране на филтрата и сушене се стига до получаване на сурово масло, или твърд продукт. След пречистване посредством колона със силикагел (2 % МеОН/СНОз, 0,2 % NH4OH) се получава крайния продукт.

Получаване 4

150-250 mg от горното съединението с формула 13 се разтварят в 1-2 mL МеОН/ЬЬО, или МеОН. Към него се прибавят хетероароматен реактив, съответствуващ на заместител R, описан в таблица 1, (10-50 екв) и каталитично количество (20 mg) пиридин хидрохлорид. Реакционната смес се нагрява при 45-50°С в продължение на един до три дни. След това реакцията се прекъсва със 100 mL наситен NaHCOg, екстрахира се с 3 х 25 mL СЬЪСЬ, суши се над Na2SO4, фил-трира се и се концентрира до твърд продукт. Твърдият продукт се разтваря отново в 100 mL EtOAc и се промива с 3 х 25 mL NaOH, за да се отстрани излишъкът от реактива. След пречистване посредством колона със силикагел (2-5 % МеОН/СНС1з, 0,2 % NH4OH) се получава крайният продукт.

Получаване 5 mg от горното съединението с формула 13 се разтварят в 1 mL амин, съответствуващ на заместител R, описан в таблица 1. Прибавя се малка лопатка неутрален алуминиев оксид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на седем дни. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ (дцатомитоВа пръст) и се концентрира до получаването на суров твърд продукт. След пречистване посредством колона със силикагел (5 % МеОН/СНС1з, 0,2 % NH4OH) се получава крайният продукт.

Получаване 6

270 mg om горното съединението c формула 13 се разтварят в 4 mL бензен. Към него се прибавят К₂СОз и 0,5 mL тиол. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакцията се прекъсва . със 100 mL наситен NaHCC>3, екстрахира се с 3 х 25 mL СН₂С1₂, суши се над Na₂SO4, филтрира се и се концентрира до твърд продукт. След пречистване посредством колона със силикагел (2 %

МеОН СНО3, 0,2 % NH4OH) се получава крайният продукт.

Получаване 7

250 mg от горното съединението с формула 13 се разтварят в 0,5 mL бис(2-хидроксиетил)амин и 2 mL 2-пропанол в запечатана епруветка. Прибавя се каталитично количество (20 mg) пиридин хидрохлорид и разтворът се нагрява до 75 0°С в продължение на седем дни. Реакцията се прекъсва с 50 mL наситен NaHCO3, екстрахира се с 3 х 50 mL СН₂С1₂ и се суши над Na₂SO4- След филтриране, концентриране на филтрата и сушене се стига до получаване на сурово масло, или твърд продукт. След пречистване посредством колона със силикагел (2 % МеОИ/СНС1з, 0,2 % NH4OH) се получава крайния продукт.

Примерите 33-68 по-долу описват получаването на съединения, имащи обща структурна формула 9 дадена по-долу, в която R е съгласно определението в примерите.

Пример 33

Към разтвор на съединението с формула 4, в което R.4 е Н (0,059 g, 0,08 mmol) в THF (2 mL) при 0°С се прибавя алилмагнезиев бромид в Et2O (1,0 М, 0,5 mL). След разбъркване в продължение на 2 часа при 0°С разбъркването продължава при стайна температура в продължение на 12 часа. Реакцията се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 mL) и EtOAc (20 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (2 х 15 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 mL) и солна луга (25 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. След провеждане на хроматография със силикагел с MeOPkCLbCh :ΝΗ4θΗ (6:93:1 до 10:89:1) се получават 0,011 g (18 % добив) от съединението с формула 9, в което R е алил: MS: 776 (TS).

Пример 34

Към разтвор на съединението с формула 4, в което R4 е Н (0,059 g, 0,08 mmol) в DME (3 mL) при 0°С се прибавя винилмагнезиеВ бромид 8 THF (1,0 М, 0.56 mL). След разбъркване в продължение на 1 час при 0°С, и В продължение на 1 час при стайна температура, реакционната смес се разрежда с наситен Воден разтвор на натриеВ бикарбонат (10 mL) и EtOAc (10 mL). След разделяне, Водният слой се промива с EtOAc (3 х 10 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (15 mL) и солна луга (20 mL), сушат се над NapSOg и се концен-трират във вакуум. След провеждане на хроматография със силикагел с MeOHzCHpClpzNHgOH (6:93:1) се получават 0,016 g (26 % добив) от съединението с формула 9, в което R е винил: MS: 762 (FAB).

Пример Зо

Към колба, съдържаща MClp (0,095 g, 1 mmol) в DME (1 mL) при 0°С се прибавя тиенил литий (1,0 М, 1,0 mL). След 0,5 час се внася разтвор на съединението с формула 4, в което R4 е Н (0,073 g, 0,1 mmol) в DME (2 mL) и разбъркването се продължава при 0°С в продължение на 1 час, след това при стайна температура в продължение на 0,5 час. Реакционната смес се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 mL) и EtOAc (15 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 10 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (15 mL) и солна луга (20 mL), сушат се над NapSOg и се концентрират във вакуум. След провеждане на хроматография със силикагел с MeOH.'CHpClpzNHgOH (6:93:1) се получават 0,012 g (15 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 2-тиенил: MS: 817 (TS).

Пример 36

Към разтвор на съединението с формула 4, в което R4 е Н (0,147 g, 0,2 mmol) в DME (10 mL) при 0°С се прибавя е-тшил магнезиев бромид в THF (0,5 М, 2,8 mL). След разбъркване в продължение на 1 час при 0°С, и в продължение на 1 час при стайна температура, реакционната смес се разрежда с вода (20 mL) и EtOAc (35 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 25 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (30 mL) и солна луга (30 mL), сушат се над NaySOg и се концентрират във вакуум. След провеждане на хроматография със силикагел с MeOHiCHpCl^NHgOH (6:93:1 до 10:89:1) се получават 0,068 g (45 % добив) от съединението е формула 9, в което R е етинил: MS: 759 (API).

Пример 37

Към разтвор на съединението с формула 4, в което .А е Н (0,220 g, 0,3 mmol) в DME (15 mL) при 0°С се прибавя 1 -метил- 1-рпропенилмагнезиев бромид в THF (0,5 М, 4,2 mL). След разбъркване в продължение на 3 час при при стайна температура, реакционната смес се разрежда наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 mL) и EtOAc (30 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 10 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтВор на натриев бикарбонат (25 mL) и солна луга (30 mL), сушат се над Na2SOg и се концентрират' във вакуум. След провеждане на хроматография със силикагел е MeOH:CH2Cb:NH4OH (6:93:1 до 10:89:1) се получават (^f,068 g (45 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 1-метил-1-пропенил: MS: 790 (AFT).

Пример 38

Към разтвор на бутилмагнезиев бромид в THF (2,0 М,

1,0 mL) при 0°С се прибавя разтвор на метил пропаргилов етер (0,154 g, 0,2 mmol) в DME (3 mL·).. След разб

продължение на 0,5 час се прибавя разтвор на съединението с формула 4, в което R4 е Н (0,147 g, 0,2 mmol) в DME (7 mL). След разбъркване при 0°С в продължение на 0,5 час и в продължение на 4 час при стайна температура, реакционната смес се разрежда с вода (20 mL) и EtOAc (25 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 20 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 mL) и солна луга (25 mL), сушат се над Na₂SO4 и се концентрират във вакуум. След провеждане на хроматография със силикагел е MeOH:CH₂Cl₂:NH4OH (6:93:1 до 10:89:1) се получават 0,081 g (50 % добив) от съединението с формула 9, в което R е З-метокси-1-пропинил: MS: 803 (API).

Пример 39

Към разтвор на метилмагнезиев бромид в Et₂O (3,0 М,

1,8 mL) при 0°С се прибавя разтвор на 1-диметиламино-2пропин (0,154 g, 0,2 mmol) в THF (5 mL). След разбъркване при 0°С в продължение на 6 часа се прибавя разтвор на съединението с формула 4, в което R13 _е Н (0,147 g, 0,2 mmol) в DME (10 mL), при стайна температура. След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа, реакционната смес се раз-режда с вода (40 mL) и EtOAc (50 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 50 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (40 mL) и солна луга (50 mL), сушат се над Na₂SO4 и се концентрират във вакуум. След провеждане на хромато-графия със силикагел с МеОНЮНдСЬ^ЩОН (6:93:1 до 10:89:1) се получават 0,140 g (57 % добив) от съединението с формула 9, в което R е З-диметила.мино-1-пропинил: MS: 817 (API).

Пример 40

Към разтвор на метилмагнезиев бромид в Е^О (3,0 М,

1,8 mL) и DME (1 mL) при 0°С се прибавя разтвор на 2-етинилпиридин (0,186 g, 1,8 mmol) в DME (2 mL). След разбъркване при 0°С в продължение на 1 час, и при стайна температура в продължение на 1 час, се прибавя разтвор на съединението с формула 4, в което R-4 е Н (0,110 g, 0,15 mmol) при стайна температура. След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа, реакционната смес се разрежда с вода (20 mL) и EtOAc (40 mL). След разделяне, водният слои се промива с EtOAc (3 х 30 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (50 mL), сушат се над NaaSOg и се концентрират във вакуум. След провеждане на хроматография със силикагел с MeOFLCH/C^NHgOH (6:93:1 до 10:89:1) се получават 0,066 g (53 % добиВ) от съединението с формула 9, 8 което R е 2-пиридилетинил: MS: 836 (.API).

Пример 41

Към колба, съдържаща MgBr/ (0,552 g, 3,0 mmol) и пропинил литий (0,069 g, 1,5 mmol) при 0°C се прибавя THF (5 mL). След 4 часа се Внася разтвор на съединението с формула 4, в което R⁴ е Н (0,110 g, 0,15 mmol) в DME (10 mL) при стайна температура и разбъркването се продължава в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (30 mL) и EtOAc (30 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (50 mL), сушат се над Na/SOg и се концентрират във вакуум. След провеждане на хроматография със силикагел с

% добив) от съединението с формула 9, в което R е пропинил: MS: 817 (TS).

Пример 42

Към разтвор на метилмагнезиев бромид в Et2O (3,0 М, 0,6 mL) при 0°С се прибавя разтвор на пропаргилов алкохол (0,346 mL, 0,289 g, 2,25 mmol) в THF (5 mL). След разбъркване при 0°С в продължение на 3 часа, се прибавя разтвор на съединението с формула 4, в което R4 е Н (0,110 g, 0,15 mmol) в DME (10 mL) при стайна температура. След разбъркване при стайна тем-пература в продължение на 2 часа, реакционната смес се раз-режда с вода (35 mL) и EtOAc (50 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 40 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (50 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. След провеждане на хроматография със силика гел с MeOH:CH2C12:NH4OH (6:93:1 до 15:84:1) се получават 0,038 g (32 % добив) от съединението с формула 9, в което R е З-хидрокси-1-пропинил: MS:790 (API).

Пример 43

Към разтвор на съединението съгласно пример 42 в изопропанол (8 mL) се прибавя паладиев катализатор (20 mg, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород 0.345 мпа и се разклаща при стайна температура в продължение на 24 часа. След филтриране на аликвотна част от реакционната смес през ЦелитТМ _и концентриране във вакуум се получава съединението с формула 9, в което R е З-хидрокси-1пропинил: MS:791 (API).

Пример 44

Към останалият разтвор съгласно пример 43 се прибавя паладиев катализатор (20 mg, 10 % Pd/C) и реакционният съд се продухва и се напълва с водород о.здвмпа и се разкляща при стайна температура в продължение на 48 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ _{и се} концентрира във вакуум. След провеждане на хроматография със силика гел с MeOH:CH2C12:NH4OH (6:93:1 до 8:91:1) се получават 0,018 g (57 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 3хидроксипропил: MS:793 (API).

Пример 45

Към разтвор на съединението съгласно заглавието на пример 38 в изопропанол (8 mL) се прибавя паладиев катализатор (15 mg, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород о.здвмпа и се разклаща при стайна температура в продължение на 24 часа. След филтриране на аликвотна част от реакционната смес през ЦелищТМ _и концентриране във вакуум се получава съединението с формула 9, в което R е З-метокси-1-пропинил: MS:806 (API).

Пример 46

Към останалият разтвор съгласно пример 45 се прибавя паладиев катализатор (15 mg, 10 % Pd/C) и реакционният съд се продухва и се напълва с водород о.здвмпа ,и се разкляща при стайна температура в продължение на 48 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ _{и се} концентрира във вакуум. След провеждане на хроматография със силика гел с MeOH:CH2C12:NH4OH (6:93:1 до 7:93:1) се .получават 0,017 g (73 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 3метоксипропил: MS:808 (API).

Пример 47

Към разтвор на съединението с формула 4, в което R4 е бензилоксикарбонил (0,520 g, 0,6 mmol) в DME (6 mL) и TMEDA (2 mL) при -40°С се прибавя пропинил литий (0,414 g, 9,0тто1).

След разбъркване при -40°С в продължение на 2,5 часа, реакционната смес се разрежда наситен воден разтвор на амониев хлорид (30 mL) и EtOAc (30 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 10 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (25 mL) и солна луга (30 mL), сушат се над Na₂SO4 и се концентрират във вакуум. След провеждане на хроматография със силикагел с MeOH-.CHgClp.NHgOH (4:95,6:0,4 до 6:93,6:0.4) се получават 0.157 g (29 % добив) от по-бързо елуиращия се диастереомер, заедно с 0,071 g (ТЗ % добив) от побавно елуиращият се диастереомер и 0,070 g (13 % добив) смес от диастереомерите.

Разтвор от по-бързо елуиращия се диастереомер (0,157 g, 0,17 mmol) в МеОН (5 mL) се оставя при разбъркване при 30°С в продължение на 6 дни. След концентриране във вакуум, хроматография със силикагел с MeORCHpC^NHgOH (4:95,6:0,4 до 6:93,6:0,4) се получават 0,102 g (78 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 1-пропинил, съгласно следната конфигурация на С-4 въглерод (MS:774 (API):

Разтвор от по-бавно елуиращия се диастереомер (0,071 g, 0,078 mmol) в МеОН (3 mL) се оставя при разбъркване при 30°С в продължение на 6 дни. След концентриране във вакуум, хроматография със силикагел с MeOHCHgC^NHgOH (4:95,6:0,4 идентичен на този, описан като съединението съгласно пример 41, който съответстВува на съединението с формула 9, в което R е 1-пропинил, съгласно следната конфигурация на С-4 въглерод (MS:774 (API)):

Пример 48

Към суспензия на триметилсулфоноВ тетрафлуороборат (1,03 g, 6,3 mmol) в THF (40 mL) при -10°С се прибавя KHMDS (1,20 g, 6,0тто1). След разбъркване при температура под 0^сС в продължение на 0,5 час, реакционния съд се охлажда до -78°С и се прибавя разтвор на съединението с формула 4, в което рДЗ _ебензилоксикарбонил (2,60 g, 3 mmol) В DME (10 mL). След 0,5 час реакционната смес се разрежда наситен воден разтвор на амониев хлорид (40 mL) и EtOAc (50 mL). След разделяне, Водният слой се промива с EtOAc (3 х 30 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга (40 mL), сушат се над Na2SOg и се концентрират във вакуум. След провеждане на хроматография със силикагел с МеОЬкС^СЬоКНдОН (2:97,6:0,4 до 4:95,5:0,4) се получават 0,834 g (32 % добив) от съединението с формула 5, в което R⁴ е бензилоксикарбонил (MS:881 (API)).

Пример 49

Разтвор на съединението съгласно пример 48 (0,176 g, 0,2 mmol) в МеОН (5 mL) се разбърква при 50°С В продължение

на 4 дни. След ко

чцентриране и хроматография със силикагел· с

5Ί

MeObLCHgCh’-Nl-lgOH (4:95,6:0,4 go 6:93,5:0,4) се получават 0,107 g (72 % добив) от съединението c формула 5, в което 1Н е водород и епоксидната част при С-4 има следната конфигурация (MS:748 (API)):

Пример 50

Разтвор от съединението съгласно пример 48 (0,176 g, 0,2 mmol), калиев йодид (2,32 g, 14 mmol) и циклопропиламин (2,43 mL, 2,00 g, 35 mmol) в MeOH (30 mL) се разбърква при 50°С в продължение на 2 дена. След концентриране остатъкът се разтваря във вода (50 mL) и EtOAc (100 тж).След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 50 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (40 mL), сушат се над NaoSOg и се концентрират във вакуум. След провеждане на хроматография със силикагел с MeOH.-CHgClgiNHgOH (4:95,6:0,4 до 6:93,5:0,4) се получават 0,377 g (69 % добив) от съединението с формула 9, в което R е циклопропиламинометил съгласно следващата конфигурация на С-43 (MS:805 (API)):

Пример 51

Разтвор от съединението съгласно пример 48 (0,176 g, 0,2 mmol), тетрабутиламониев йодид (0,739 g, 2,0 mmol) и бутиламин (0,395 mL, 0,293 g, 4 mmol) в MeOH (5 mL) се разбърква при 50°С в продължена на 2 дена. След концентриране остатъкът се разтваря във вода (20 mL) и EtOAc (20 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 20 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга (40 mL), сушат се над NT^SOg и се концентрират във вакуум. След хромагпографиране със силикагел . с MeOH:CH2C12:NH4OH (4:95,6:0,4 до 6:93,5:0,4) се получават 0,088 g (54 % добив) от съединението с формула 9, в което R е пропиламинометил съгласно следващата конфигурация на С-4 въглерод (MS:821 (API)):

Пример 52

Към разтвор на съединението с формула 4, в което R⁴ е бензилоксикарбонил и водородът, свързан с С-9а азот е заместен с бензилоксикарбонил (0,500 g, 0,499 mmol) в THE (15 mL) при 0°С се прибавя метилмагнезиев бромид в Et2O (3,0 М, 1,2 mL). След 20 минути реакцията се разрежда с EtOAc (30 mL) и вода (50 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 35 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на щ-т ° ' (100 mL) u солна луга (120 mL), сушат се над Na₂SO4 и се концентрират във вакуум, до получаването на 0,500 g (98 % добив) почти бяла пяна. (MS: 1017 (API)).

Към разтвор на съединението описано по-горе (0,500 g, 0,491 mmol) в изопропанол (50 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,250 g, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород о.345МПа и се разклаща при стайна температура в продължение на 48 часа. Прибавя се допълнително паладиев катализатор (0,250 g, 10 % Pd/C) и хидрогенирането продължава прио.345 мпа в продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ _{и се} концентрира във вакуум. Полученото масло се разтваря в изопропанол (50 mL), прибавя се допълнително паладиев катализатор о.345МПа g, 10 % Pd/C) и хидрогенирането продължава при 50 psi в продължение на 24 часа. Прибавя се допълнително паладиев катализатор (0,170 g, 10 % Pd/C) и хидрогенирането продължава при о.345МПа в продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ _{и се} концентрира във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH₂Cl₂:NH4OH (8:91:1 до 10:89,5:1) се получават 0,120 g (33 % добив) от съединението с формула 9, в което R е метил съгласно следващата конфигурация на С-4 въглерод (MS:749 (API)):

Пример 53

Към разтвор на съединението с формула 4, в което R⁴ е бензилоксикарбонил и водородът, свързан с С-9а азот е заместен с бензилоксикарбонил (0,101 g, 0,101 mmol) в THF (2 mL) при -78°С се прибавя фенилмагнезиев бромид в THF (1,01 М, 1,0 mL). След 15 минути разбъркването продължава при 0°С в продължение на 1 час, след това при стайна температура в продължение на 1 часа. Реакцията се разрежда с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (10 mL) и EtOAc (20 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 15 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (20 mL) и солна луга (25 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12:NH4OH (5:94:1 до 25:74:1) се получават 0,048 g (45 % добив) почти бяла пяна (MS:1080 (LSIMS)).

Към разтвор на съединението описано по-горе (0,024 g, 0,022 mmol) в метанол (15 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,024 g, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород о.здвмпа и се разклаща при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ _{и се} концентрира във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12:NH4OH (5:94,5:1 до 10:89,5:1) се получават 0,010 g (28 % добив) от съединението с формула 9, в което R е фенил: MS:811 (LSIMS).

Пример 54

Към разтвор на изходното съединение, използувано в пример 53 (0,300 g, 0,30 mmol) в THF (3 mL) при 0°С се прибавя п-бутилмагнезиев бромид в THF (2,0 М, 1,5 mL). След 20 минути реакцията се разрежда с EtOAc (20 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 50 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (55 mL), сушат се над Na₂SO4 и се концентрират във вакуум, до получаването на 0,295 g (98 % добив) почти бяла пяна. (MS: 1060 (FAB)).

Към разтвор на съединението описано по-горе (0,087 g, 0,082 mmol) в изопропанол (15 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,087 g, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород (50 psi) и се разклаща при стайна температура в продължение на 24 часа. Прибавя се допълнително паладиев катализатор (0,087 g, 10 % Pd/C) и хидрогенирането продължава прйо.345МПав продължение на 60 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелищТМ _{и се} концентрира във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH₂Cl₂:NH4OH (5:94,5:0,5 до 10:89:1) се получават 0,010 g (28 % добив) от съединението с формула 9, в което R е п-бутил: MS:792 (API).

Пример 55

Към разтвор на изходното съединение, използувано в пример 53 (0,200 g, 0,20 mmol) в THF (2 mL) при 0°С се прибавя етилмагнезиев бромид в THF (1,0 М, 2,0 mL). След 20 минути реакцията се разрежда с EtOAc (20 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 30 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (55 mL), сушат се над Na₂SO4 ^{и се} концентрират във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH₂Cl₂:NH4OH (5:94,5:0,5 до 20:79:1) се получават 0,079 g (38 % добив) от бяла пяна. (MS: 1033 (LSIMS)).

Към разтвор на съединението описано по-горе (0,079 g, 0,077 mmol) в етанол (20 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,035 g, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород о.345мп’а и се разклаща при стайна температура в продължение на 24 часа. Прибавя се допълнително паладиев катализатор (0,036 g, 10 % Pd/C) и хидроаенирането продължава при 0.345 мпа в продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ ц се концентрира във вакуум, като се получават 0,056 g (96 % добив) от съединението с формула 9, в което R е етил: MS:763 (TS).

Пример 56

Към разтвор на изходното съединение, използувано в пример 53 (0,300 g, 0,30 mmol) в THF (3 mL) при 0°С се прибавя етилмагнезиев бромид в THF (0,5 М, 6,0 mL). След 20 минути реакцията се разрежда с EtOAc (20 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 30 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (55 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12'.NH4OH (3:96,9:0,1 до 20:79,9:0,1) се получават 0,063 g (20 % добив) от бяла пяна. (MS: 1045 (LSIMS)).

Към разтвор на съединението описано по-горе (0,150 g, 0,165 mmol) в етанол (30 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,075 g, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород θ-345 мпа ц се разклаща при стайна температура в продължение на 24 часа. Прибавя се допълнително паладиев катализатор (0,075 g, 10 % Pd/C) и хидрогенирането продължава при 0.345 мпа в продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелигфЕМ _{и се} концентрира във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12'-NH4OH (6:93:1 до

10:89:1) се получават 0,024 g от съединението с фор-мула 9, в което R е изопропенил: MS:775 (TS).

Пример 57

Към разтвор на изходното съединение, използувано в пример 53 (0,750 g, 0,75 mmol) в THF (12 mL) при 0°С се прибавя алилмагнезиев бромид в THF (2,0 М, 3,0 mL). След 15 минути реакцията се разрежда с EtOAc (40 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 50 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (100 mL) и солна луга (100 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12:NH4OH (6:93:1 до 15:84:1) се получават 0,530 g (68 % добив) почти бяла пяна (MS: 1044, 910 (API)).

Към разтвор от съединението описано по-горе (0,350 g, 0,335 mmol) в изопропанол (100 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,175 g, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород о.345МПа и се разклаща при стайна тем- ’ пература в продължение на 24 часа. Прибавя се допълнително паладиев катализатор (0,150 g, 10 % Pd/C) и хидрогенирането продължава при 0.345 мпа в продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ _{и се} концентрира във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12:NH4OH (6:93:1 до 10:89:1) се получават 0,148 g (57 % добив) от съединението с формула 9, в което R е пропил: MS:778 (API).

Пример 58

Към разтвор на изходното съединение, използувано в пример 53 (0,750 g, 0,75 mmol) в THF (12 mL) при 0°С се прибавя алилмагнезиев бромид в THF (2,0 М, 3,0 mL). След 15 минути реакцията се разрежда с EtOAc (40 mL). След разделяне, вод ниягп слой се промива с EtOAc (3 х 50 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (100 mL) и солна луга (100 mL), сушат се над NanSOg и се концентрират във вакуум. След хроматографиране със силикагел с MeOH:CH₂Cl₂:NH4OH (6:93:1 до 15:84:1) се получават 0,530 g (68 % добив) почти бяла пяна (MS: 1044 (API)).

Разтвор от съединението описано по-горе (0,104 g, 0,100 mmol) и (15)-(-+)-10-камфор сярна киселина (0.046 g, 0,200 mmol) в МеОН (4 mL) се охлажда до -78°С и му се действува с озон, докато съществува тъмно синьо оцветяване. Реакцията се продухва с кислород, и се прибавят диметилсулфид (0,13 g, 1,76 mmol) и пиридин (0,20 mL,2,42 mmol), като разбъркването продължава 12 часа. Прибавят се СН₂С1₂(30 mL) и 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (10 mL), слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с СН₂С1₂(3 х 30 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (50 mL). сушат се над NapSOg ^{11 се} концентрират във вакуум. След хроматографиране със силикагел с MeOH:CH₂Cl₂:NH4OH (6:93:1 до 10:89:1) се получават 0,024 g (23 % добив) почти бяла пяна (MS:912. (API)).

Към разтвор от съединението описано по-горе (0,022 g, 0,024 mmol) 6 МеОН (1 mL) се прибавя натриев борохидрид (0,001 g, 0,024 mmol). Прибавя се допълнително натриев борохидрид (0,004 g, 1,00 mmol) в продължение на период от 3 часа. Реакционната смес се разрежда с СН₂С1₂ (30 mL) и 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (20 mL). След разделяне, водният слой се промива с СН₂С1₂ (3 х 30 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат'(50 mL) и солна луга (50 mL), сушат се над Na2SC>4 и се концентрират във вакуум, до получаване на 0,022 g (100 % добив) жълта пяна (MS: 1014 (API)).

Към разтвор от съединението описано по-горе (0,022 g, 0,024 mmol) в изопропанол (10 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,012 g, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород 0.345 мпа и се разклаща при стайна температура в продължение на 24 часа. Прибавя се допълнително паладиев катализатор (0,020 g, 10 % Pd/C) и хидрогенирането продължава при 0.345 мпав продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрира трез ЦелитТМ _{и се} концентрира във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12‘NH4OH (8:91:1 до 10:89:1) се получават 0,005 g (23 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 2-хидроксиетил: MS:779 (API).

Пример 59

Към разтвор на изходното съединение, използувано в пример 53 (0,750 g, 0,75 mmol) в THF (12 mL) при 0°С се прибавя алилмагнезиев бромид в THF (2,0 М, 3,0 mL). След 15 минути реакцията се разрежда с EtOAc (40 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 50 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (100 mL) и солна луга (100 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12:NH4OH (6:93:1 до 15:84:1) се получават 0,530 g (68 % добив) почти бяла пяна (MS: 1044 (API))·

Разтвор от съединението описано по-горе (0,104 g, 0,100 mmol) и (15)-(+)-10-камфор сярна киселина (0,046 g, 0,200 mmol) в МеОН (4 mL) се охлажда до -78°С и му се действува с озон, докато има тъмно синьо оцветяване. Реакцията се продухва с кислород, и се прибавят диметилсулфид (0,13 g, 1,76 mmol) и пиридин (0,20 mL, 2,42 mmol), като разбъркването продължава 12 часа. Прибавят се СН₂С1₂ (30 mL) и 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (10 mL), слоевете се разделят и водният слои се екстрахира с СН₂С1₂ (3 х 30 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (50 mL), сушат се над Na₂SC>4 и се концентрират във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH₂Cl₂:NH4OH (6:93:1 до 10:89:1) се получават 0,024 g (23 % добив) почти бяла пяна (MS:912 (API)).

Към разтвор от съединението описано по-горе (0,057 g, 0,063 mmol) в изопропанол (15 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,012 g, 10 %. Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород о.здбгмпа) и се разклаща при стайна температура в продължение на 24 часа. Прибавя се допълнително паладиев катализатор (0,040 g, 10 % Pd/C) и хидрогенирането продължава при 0.345 мпав продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ _{и се} концентрира във вакуум. След хроматографиране ' със силика гел с MeOH:CH₂Cl₂:NH4OH (6:93:1 до 10:89:1) се получават 0,010 g (15 % добив) от съединението с формула 9, в което R е формилметил: MS:777 (API).

Пример 60

Към разтвор на 2-бромпиридин (0,474 g, 3,0 mmol) в THF (5 mL) при -78°С се прибавя п-бутил литий (3,0 М, 1,2 mL). След 40 минути разтворът се прехвърля с помощта на канюла охладена посредством обвивка от сух лед в колба, съдържаща MgCl₂ (0,428 g, 4,5 mmol) и етер (4 mL) при -78°С. След 15 минути се внася разтвор на съединение с формула 4, В което R4 е бензилоксикарбонил (0,260 g, 0,3 mmol) в THF (3 mL) при -78°С и разбъркването продължава,което позволява на реакционната смес да се загрее до стайна температура, В продължение на няколко часа. След 3,5 часа реакционната смес се разрежда с наситен Воден разтвор на натриеВ бикарбонат (20 mL) и EtOAc (30 mL). След разделяне, Водният слой се промива с EtOAc (3 х 50 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (60 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. След хроматографиране със силикагел с MeOLLC^CbiLMgOH (6:93,3:0,7 до 10:89:1) се получават 0,()23 g (9,5 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 2-пиридил: MS:812 ( API).

Пример 61

В облодънна колба, съдържаш,а n-бутил литий (3 М, 1,62 mL) в диетилоВ етер (15 mL) при -78°С, се прибавя леден (-78°С) 3-бромпиридин (0,790 g, 5 mmol) с помощта на канюла охладена посредством обвивка от сух лед. Разбъркването продължава при -78°С, в продължениена 35 минути. С помощта на канюла охлаждана с кожух със сух лед към разтвор на 3-пиридил литий, при -78°С, се прибавя суспензия от MgBrp диетилоВ етерат (0,114 g, 0,440 mmol) в диетилоВ етер (3 mL). Внася се разтвор на съединение с формула 4, в което R⁴ е бензилоксикарбонил (0,347 g, 0,400 тто!) β диетилоВ етер (3 mL) при -78°С с помощта на канюла охлаждана с кожух със сух лед г Разбъркването продължава при -78^сС В продължение на 2 часа и В продължение на 3 часа бавно се затопля до 0°С. Реакционната смес се разрежда с наситен Воден разтвор на натриеВ бикарбонат (20 mL) и EtOAc (30 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 50 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден

сушат се над Na2SC>4 и се концентрират във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12'NH4OH (4:95,4:0,6 до 20:79:1) се получават 0,075 g (26 % добив) от бяла пяна (MS:947, 812 (API)).

Към разтвор от съединението описано по-горе (0,073 g, 0,077 mmol) в изопропанол (30 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,073 g, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород .о.здбМПа ί и се разклаща при стайна температура в продължение на 48 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ _{и се} концентрира във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12^:NH4OH (6:93:1 до 8:91:1) се получават 0,0,032 g (51 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 3-пиридил: MS:812 (API).

Пример 62

Към разтвор на метил магнезиев бромид в диетилов етер (3,0 М, 1,8 mL) при 0°С се прибавя разтвор на 5-хексиннитрил (0,63 mL, 6,00 mmol) в THF (5 mL). След разбъркване при 0°С в продължение на 6 часа, се прибавя разтвор на съединение с формула 4, в което R4 е Н (0,220 g, 0,300 mmol) в DME (10 mL) и разбъркването продължава при 0°С в продължение на 0,5 час, след това при стайна температура, в продължение на 4 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (20 mL) и EtOAc (25 mL), слоевете се разделят и водният слой се промива с EtOAc (3 х 20 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 mL) и солна луга (25 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. След хроматографиране със силикагел с

MeOH:CH2C12:NH4OH (6:93:1 до 10:89:1) се получават 0,035 g (14 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 6-циано-1-фентинил: MS:827 (API).

Пример 63

Към разтвор на съединението съгласно пример 49, с изключение на случая, когато R4 е бензилоксикарбонил (0,101 g, 0,115 mmol) в DME (3 mL) се прибавя на капки LiAIHg (1,0 М, 2,1 mL). След 10 минути на реакционната смес се действува последователно с вода (0,044 mL), 15 % разтвор на NaOH (0,044 rnL) и вода (0,132 mL), след което се разбърква при стайна температура в продължение на 0,5 час. Реакционната смес се разрежда с EtOAc (20 mL) и вода (20 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 30 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (60 mL), сушат се над Na2SOg и се концентрират във вакуум. След хроматографиране със силикагел с МеОНгСРЬСЩНТЩОН (3:96,5:0,5 до 3,5:954:0,5) се получават 0,042 g (49 % добив) от съединението с формула 9, в което R е метил съгласно следващата конфигурация на С-4 въглерод (MS:749 (API)):

Пример 64

Към разтвор на 2-метилимидазол (0,41 g, 4,99 mmol) в THF (5 mL) при -78°С се прибавя п-бутил литий (2,5 М, 2,02 mL). След 45 минути при -78°С разтворът се прехвърля с помощта на cannula в колба, съдържаща MgCb (0,71 g, 7,49 mmol) и TFIF (5 mL) при (FC. След 1,5 часа при 0°С се внася разтвор на изход ното съединение използувано в пример 53 (0,500 g, 0,499 mmol) в DME (2 mL) и разбъркването продължава при 0°С в продъл жение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 mL) и EtOAc (100 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 100 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 mL) и солна луга (100 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум, като се получават 0,660 g жълта пяна (MS:949 (API)).

Към разтвор на описаното по-горе съединение в изопропанол (60 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,700 g, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород 0.345 мпа и се разклаща при стайна температура в продължение на 24 часа. Прибавя се допълнително паладиев катализатор (0,500 g, 10 % Pd/C) и хидрогенирането продължава при 0.345 мпа в продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелищТМ _{и се} концентрира във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12-NH4OH (1:98:1 до 8:91:1) се получават 0,052 g (13 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 1-метилимидазол-2-ил: MS:816 (API).

Пример 65

Към разтвор на фуран (0,34 g, 4,99 mmol) в THF (5 mL) при -78°С се прибавя п-бутил литий (2,5 М, 1,98 mL). След 0,5 часа при -78°С разтворът се прехвърля в колба, съдържаща MgC12 (0,71 g, 7,49 mmol) и THF (5 mL) при 0°C. След 1,5 часа при 0°С се внася разтвор на изходното съединение използувано в пример 53 (0,500 g, 0,499 mmol) в DME (2 mL) и разбъркването продължава при 0°С в продължение на 1 час, след това при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 mL) и EtOAc (100 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 100 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 mL) и солна луга (100 mL), сушат се над Na2SC>4 и се концентрират във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12:NH4OH (1:98:1 до 8:91:1) се получават 0,096 g (24 % добив) от бяла пяна (MS:935 (API)).

Към разтвор на описаното по-горе съединение в изопропанол (15 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,100 g, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород 0.345 мпа и се разклаща при стайна температура в продължение на 72 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ _{и се} концентрира във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12:NH4OH (1:98:1 до 8:91:1) се получават 0,053 g (13 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 12-фурил: MS:802 (API).

Пример 66

Към разтвор на N-метилпирол (0,184 g, 2,31 mmol) в THF (4 mL) при -78°С се прибавя п-бутил литий (2,5 М, 0,93 mL). В продължение на 1 час разтворът се загрява до стайна температура и след това с помощта на канюла се прехвърля в колба, съдържаща MgC12 (0,329 g, 3,46 mmol) и Et2O (4 mL) при стайна температура. След 1 час се внася разтвор на съединение с формула 4, в което R⁴ е бензилоксикарбонил (0,220 g, 0,231 mmol) 6THF (2 mL) и разбъркването продължава при стайна температура в продължение на 45 минути. Реакционната смес се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и EtOAc (50 mL). След разделяне, водният слой се промива с EtOAc (3 х 50 mL). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и солна луга (50 mL), сушат се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум, като се получават 0,293 g жълта пяна (MS:949 (API)).

Към разтвор на описаното по-горе съединение в изопропанол (30 mL) се прибавя паладиев катализатор (0,324 g, 10 % Pd/C). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород 0.345 мпа и се разклаща при стайна температура в продължение на 24 часа. Прибавя се допълнително паладиев катализатор (0,300 g, 10 % Pd/C) и хидрогенирането продължава при 50 psi в продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелитТМ ц се концентрира във вакуум. След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12’.NH4OH (6:93:1 до 8:91:1) се получават 0,033 g (18 % добив) от съединението с формула 9, в което R е 1-метил-2-пиролил: MS:814 (API).

Пример 67

Към разтвор на непречистено съединение, получено съгласно описанието на пример 39 (0,480 g) в изопропанол (40 mL) се прибавя платинов оксид (0,115 g, 0,505 mmol). Реакционният съд се продухва и се напълва с водород (50 psi) и се разклаща при стайна температура в продължение на 24 часа. След филтриране на аликвотна част от реакционната смес през ЦелитТМ _{и се} концентриране във вакуум се получава съединението с формула 9, в което R е З-диметиламино-1пропенил: MS:819 (API).

Пример 68

Към останалия разтвор от пример 67 се прибавя платинов оксид (0,076 g, 0,335 mmol) и реакционният съд се продухва и се напълва с водород о.345МПа , и се разклаща при стайна температура в продължение на 96 часа. Реакционната смес се филтрира през ЦелищТМ _{и се} концентрира във вакуум.

След хроматографиране със силика гел с MeOH:CH2C12:NH4OH (4:95:1 до 6:93:1) се получават 0,069 g (15 % добив) от съединението с формула 9, в което R е З-диметилпропил: MS:821 (API).

ТАБЛИЦА 2

Съединенията съгласно примери 69-81 имат обща структурна формула 10, дадена по-долу, със заместители R, посочени в дадената по-долу таблица. Съединенията съгласно примери 69-82 се получават съгласно методиките съгласно примери 50 и 51, за справка посочени по-горе, с периодичност на реакцията специфицирана в дадената по-долу таблица. В таблицата, данните за добива и за мас спектрограмите (Мас спек) се отна сят за крайни продукти.

з

Пример	R	Реакционно време (часове)	Добив (%)	Мас спек
69	1-имидазолил	77 /	60	816
70	п-пропил- амино	48	55	807

Пример	R	Реакционно време(ч асове)	Добив (%)	Мас спек
71	димешил- амино	24	42	793
72	метиламино	120	55	779
73	етиламино	120	58	793
74	изопропил- амино	48	44	806
75	изобутил- амино	48	27	821
76	триметилен- имино	24	31	804
77	алиламино	24	22	804
78	циклопропил- метиламино	24	34	818
79	N-етил- метиламино	48	16	820
80	t-бутиламино	96	30	821
81	диетиламино	168	25	820
81(a)	Сн	48	75	818,5
81(b)	Сн	96	95	832,6
82	4-метоксибензиламино	48	21,7	884,6

Пример	R	Реакционно време(часове)	Добив (%)	Мас спек
83	4-нитробензиламино	48	8	899,7
84	4-хлорбензил- амино	48	25,5	888,6
85	3,4-дифлуор- бензиламино	48	14,5	890,6
85	3-пиридилметиламино	48	21,0	855,6
86	4-трифлуор- метил- бензиламино	48	16,5	922,6
87	2,6-дифлуор- бензиламино	48	11,0	890,6
88	бензиламино	96	62	854,7
89	4-флуорбензиламино	48	50,9	872,7
90	3-флуорбензиламино	48	32,7	872,7
91	2-флуорбензиламино	48	39,6	872,7
92	2,4-дифлуорбензиламино	48	24,6	890,!
93	2,5-дифлуорбензиламино	48	28,1	890,1
94	3,5-дифлуор- бензиламино	48	35,6	890,1

Пример	R	Реакционно воеме 1 (часове)	Добив (%)	Мас спек
95	1-(4-флуорфенил)пиперазин	48	44,7	927,6
96	2-трифлуор- метилбензил- амино	48	32,7	922,5
97	4-трифлуор- метилбензил- амино	48	28,6	938,1
98	З-трифлуорметилбензил- амино	48	26,2	922,6
99	2-флуорфенилетиламино	48	33,5	886,2
100	3-флуорфенилетиламино	48	28,7	886,2
101	4-пиридил- метиламино	48	46	855,2
102	метил, 3- пиридил- метиламино	72	28,8	869,6
103	4-хидрокси-З- метокси- бензиламино	48	12,0	900,1

Пример	R	Реакционно време (часове)	Добив (%)	Масспектър
104	пиперониламино	48	14.0	898.1
105	3-метокси- бензил амино	48	33.0	884.1
106	2-метокси- бензил амино	48	24.0	884.1
107	2-пиридилметил амино	48	28.9	855.1

Съединението от пример 70 на горната таблица е със структурна формула

представляващо 1 -окса-6-азациклопентадекан-15-он, 13-[[2,6-дидеокси-3-Сметил-3-О-метил-4-С-[(пропиламино)-метил]-а-Ь-рибохексопираноЗил]окси]-2-етил-3,4-10-трихидрокси-3,5,8,10,12,14-хексаметил11-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламино)-р-О-ксило-хексапиранозил]окси],(2R, 3R, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-(9C1).

Claims

1. Производни на 4”-заместен-9-деоксо-9а-аза-9а хомоеритромицин А с формула 1:

R¹ е Н, хидрокси или метокси група;

R² е хидрокси група

R³ означава -CH2S(O)nR⁸, където η е цяло число в границите от 0 до 2, или -CH2NR⁸R¹⁵;

R⁴ e H, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9rW или хидрокси защитна група;

R5 е -SR8, -(CH2)_nC(O)R8, където п е цяло число в границите от 0 до 1, Сф-Суо алкил, С2-СД0 алкенил, С2-С10 алкинил, -(СН2)_т(Сб-С1о)арил, или -(СН2)_т(5-10 членен хетероарил), където т е цяло число в границите от 0 до 4, и където посочените по-горе R³ групи са по избор заместени с. .. 1 до 3 групи R16 ;

всеки един от R6 и R7 независимо е Н, хидрокси, Сф.Сбалкокси, Сф.Сб алкил, С2-Сб алкенил, С2-С6 алкинил, -(СН2)_т(Сб-Сю)- арил, или -(СН2)щ(5-10 членен хетероарил), където т е цяло число в границите от 0 до 4;

всеки R8 независимо е Н, С4-С10 алкил, С2-С10 алкенил, С2-С10 алкинил, -(CH2)qCRllR12(CH2)rNR¹³R¹⁴, където всяко едно от q и г независимо е цяло число в границите от 0 до 3, с изключение на това, че q и г не са и двете 0, -(СН2)т(Сб-Сю)арил, или -(СН2)гп(5-10 членен хетероарил), където т е цяло число в границите от 0 до 4, и където посочените по-горе R8 групи, с изключение на Н, са по избор заместени с.. 1 до 3 R16 групи;

или когато R& е като -CH2NR8r15_; r15 _u r8 могат да се вземат заедно, за да образуват 4-10 членен моноцикличен, или полицикличен наситен пръстен, или 5-10 членен хетероарилов пръстен, където посочените наситени и хетероарилови пръстени по избор включват 1, или 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от О, S и -N^8)-, допълнително към азота, към който са прикрепени R15 и R&, посоченият пръстен по избор включва 1, или 2 двойни, или тройни връзки въглеродвъглерод, а посочените наситени и хетероарилови пръстени по избор са заместени с . 1 до 3 R16 групи;

всеки един om R9 и R10 независимо е Н, или СД.Сб алкил;

всеки един от RH, R12_? r13 _u r14 _e независимо избран от групата, състояща се от Н, С1_Сю алкил, -(СН2)т(Сб~С1о)арил, и -(СН2)т(5-10 членен хетероарил), където т е цяло число в гра-ниците от 0 до 4, и където посочените по-горе RH, R12, R13 и R14 групи, с изключение на Н, са по избор заместени с 1 до 3 R16 групи;

или Rll и R13 са взети заедно, като образуват -(СЕГДр-, където р е цяло число в границите от 0 до 3, така че се образува 4-7 членен наситен пръстен, който по избор включва 1 или 2 двойни, или тройни връзки въглерод-въглерод;

или R13 и R14 _са Взети заедно, като образуват 4-10 членен моноцикличен, или полицикличен наситен пръстен, или 5-10 членен хетероарилов пръстен, където посочените наситени и хетероарилови пръстени по избор вю\ючват 1, или 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от О, S и -N(R^)-, допълнително към азота, към който са прикрепени R13 и R14, като посоченият пръстен по избор включва 1, или 2 тройни връзки въглерод-въглерод, а посочените хетероарилови пръстени по избор са заместени с двойни, или наситени и

1 до 3 R16 групи;

R13 е Н, Сф-Сдо алкил, С2-С10 алкенил, или С2-С10 алкинил, където посочените по-горе R15 групи са по избор заместени от 1 до 3 независими заместители, избрани от групата, състояща се от халогено и -OR9;

всеки R16 _се избира независимо от групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуорметил, азидо, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR17, -OC(O)OR4 -NR6-C(O)R7,

-C(O)NR6r7_? -NR6r7_? хидрокси, Сд.Сю алкил, С}_Сб алкокси, -(СН2)т(Сб-Сю)арил, и -(СН2)т(5-Ю членен хетероарил), къде mo m е цяло число в границите от 0 go 4, и където посочените арилови и хетероарилови заместители по избор са заместени с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуорметил, азидо, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)OR1⁷, -OC(O)OR1⁷, -NR6-C(O)R⁷, -C(O)NR6r⁷, -NR^R⁷, хидрокси, CrCio алкил и Сф.Сб алкокси;

всеки R1⁷ се избира независимо от групата, състояща се от Н, Сф-Сфо алкил, С2-С40 алкенил, С2-С10 алкинил, -(СН2)_т(Сб-Сю)арил и -(СН2)т(5-10 членен хетероарил), където т е цяло число в границите от 0 до 4;

при условие, че R& не е Н когато R³ е -CH2S(O)_nR8;

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R⁴ е Н, ацетил, или бензилоксикарбонил.

3. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е хидрокси, R2 е хидрокси, R³ е -CH2NR15r8, _или-CH2SR8

4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R3 е -CHpNRl^R^, а всеки един от R15 и R$ независимо е избран групата, състояща се от Н, С^-Сю алкил, С2-С10 алкенил, или С2-Суо алкинил, където посочените R15 _и R^ групи, с изключение на Н, са по избор заместени с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, халогено и C^-Cg алкокси.

5. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че R15 и R& независимо са заместени с Н, метил, етил, алил, п-бутил, изобутил, 2-метоксиетил, циклопентил, 3-метоксипропил, 3-етоксипропил, п-пропил, изопропил, 2-хидроксиетил, циклопропил, 2,2,2-трифлуоретил, 2-пропинил, вторичен-бутил, трет.-бутил и п-хексил.

6. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е хидрокси, R2 е хидрокси, R3 е -CH2NHR8, a R& е -(СН2)т(Сб’С10)^аР^ил> където т цяло число в границите от 0 до 4.

7. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че е фенил, или бензил.

8. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е хидрокси, R2 е хидрокси, R3 е -CH2NR15r8_{? а} R15 и R8 са взети заедно и образуват 4-10 членен наситен пръстен.

9. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че R15 ц r8 _са взети заедно и образуват пиперидинов, триметилениминов, или морфолинов пръстен.

10. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е хидрокси, R.2 е хидрокси, R^ е -CH2NR45r8_{? а}r15 _и r8 _са взети заедно и образуват 5-10 членен хетероарилов пръстен, по избор заместен С; · 1, или 2 С^-С^о алкилови групи.

11. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1S и R& са взети заедно и образуват пиролидинов, триазолилов, или имидазолилов пръстен, където посочените хетероарилови групи по избор са заместени с 1, или 2 метилови групи.

12. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е хидрокси, R2 е хидрокси, R3 е -CH2SR8, a R^ се избира от групата, състояща се от Ci-Cjo алкил, С2-С10алкенил, или С2-С10 алкинил, където посочените R^ групи са по избор заместени с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от хидрокси, хало и Су-Сб алкокси.

13. Съединение съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че R^ е метил, етил, или 2-хидроксиетил.

14. Съединение съгласно претенция 2, в което R³ означава

R9 в която X³ е О, S или -N(R^b), R⁹ и R¹⁵ имат значенията съгласно претенция 1, а групата -OR⁹ може да бъде прикрепена към който е да е подходящ въглероден атом от фениловата група.

15. Фармацевтичен състав за лечение на бактериална или протозойна инфекция при бозайници, риби или птици, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.

16. Използване на съединенията или фармацевтично приемливите им соли съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на бактериална или протозойна инфекция при бозайници, риби или птици,

17. Метод за получаване на съединение с формула 1:

или и до фармацевтично приемливи негови соли, в която:

R¹ е Н, хидрокси или метокси група;

R е хидрокси група

3 8

R' означава -CH₂S(O)_nR , където η е цяло число в границите от 0 до 2, CH₂NR⁸R¹⁵;

R4 e H, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰, или xugpokcu защитна група;

R⁵ e -SR⁸, -(CH2)nC(O)R⁸, където n е цяло число В границите от 0 до 1, Сф-Сю алкил, С2-С10 алкенил, С2-С10 алкинил, -(СН2)т(Сб-С10)^аР^ил, или -(СН2)_т(⁵-¹⁰ членен хетероарил), където т е цяло число в границите от 0 до 4, и където посочените по-горе R³ групи са по избор заместени с 1 до 3 групи R16;

всеки един от R6 и R² независимо е Н, хидрокси, СД-Сб алкокси, Су_Сб алкил, C2-Cg алкенил, С2-С6 алкинил, -(СН2)т(СбСю)-^аР^ил _? или -(СН2)т(5-Ю членен хетероарил), където т е цяло число в границите от 0 до 4;

всеки R⁸ независимо е Н, СД-Сю алкил, С2-С40 алкенил, С2-С10 алкинил, -(CH2)qCR¹¹Rl²(CH2)rNR¹³R¹⁴, където всеко едно от q и г независимо са цяло число в границите от 0 до 3, с изключение на това, че q и г не са и двете 0, -(СН2)т(Сб-Сю)арил, или -(СН2)т(5-10 членен хетероарил), където т е цяло число в границите от 0 до 4, и където посочените по-горе R⁸групи, с изключение на Н, са по избор заместени ο 1 до 3 R16 групи;

или когато R⁸ е като -CH2NR⁸R15, R15 и R⁸ могат да се вземат заедно, за да образуват 4-10 членен моноцикличен, или полицикличен наситен пръстен, или 5-10 членен хетероарилов пръстен, където посочените наситени и хетероарилови пръстени по избор включват 1, или 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от О, S и -N(R⁸)-, допълнително към азота, към който са прикрепени R15 _и R⁸, посоченият пръстен по избор включва 1, или 2 двойни, или тройни връзки въглеродвъглерод, а посочените наситени и хетероарилови пръстени по избор са заместени с 1 до 3 R16 групи;

всеки един om R9 и R10 независимо е Н, или Сф_Сб алкил;

всеки един от RH, R12, R13 и R^⁴ е независимо избран от групата,състоящасе от Н, Сф.Сю алкил, -(СН2)т(О)'С10)^аР^ил> и -(СН2)т(5-10 членен хетероарил), където т е цяло число в границите от 0 до 4, и където посочените по-горе RH, R12_;R13 и R^⁴ групи, с изключение на Н, са по избор заместени с 1 до 3 R16 групи;

или R11 и R13 са взети заедно, като образуват -(СН₂)р-, където р е цяло число в границите от 0 до 3, така че се образува 4-7 членен наситен пръстен, който по избор включва 1 или 2 двойни, или тройни връзки въглерод-Въглерод;

или R13 и R1⁴ са взети заедно, като образуват 4-10 членен моноцикличен, или полицикличен наситен пръстен, или 5-10 членен хетероарилов пръстен, където посочените наситени и хетероарилови пръстени по избор включват 1, или 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от О, S и -N(R8)-, допълнително към азота, към който са прикрепени R13 _и R^⁴, като посоченият пръстен по избор включва 1, или 2 двойни, или тройни връзки въглерод-въглерод, а посочените наситени и хетероарилови пръстени по избор са заместени с 1 до 3 R16 групи;

R13 е Н, Ci-Cig алкил, С2-С40 алкенил, или С2-С10 алкинил, където посочените по-горе R13 групи са по избор заместени с 1 до 3 независими заместители, избрани от групата, състояща се от халогено и -OR9;

всеки R16 се избира независимо от групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуорметил, азидо, -C(O)R17_?-C(O)OR17, -C(O)OR17 -OC(O)OR17 -NR6-C(O)R⁷,

-C(O)NR6r7_? -Nr6r7_? хидрокси, (Д.Сфо алкил, Сц.Сб алкокси, -(СН2)т(Сб~С10)^аР^ил! и -(СН2)т(5-10 членен хетероарил), къдеS7 mo m е цяло число в границите от 0 go 4, и където посочените арилови и хетероарилови заместители по избор са заместени е 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуорметил, азидо, -C(O)R17, -С(О)СЖЦ -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6-C(O)R⁷, -C(O)NR6r⁷, -NR^R⁷, хидрокси, Су.Сю алкил и Су.Сб алкокси;

всеки R17 се избира независимо от групата, състояща се от Н, С1-С10 алкил, С₂-Сю алкенил, С₂-Сю алкинил, -(СН₂)_т(Сб-Сю)арил и -(СН₂)_т(5-10 членен хетероарил), където т е цяло число в границите от 0 до 4;

при условие, че R^ не е Н когато R3 е -CH₂S(O)_nR^; характеризиращ се с това, че върху съединение със следната формула където Rl и R4 са съгласно дадената по-горе дефиниция, се действува със съединение с формулата HOR$, HSR^, или HNR15r8_? където п, R15 и R§ са съгласно дадената по-горе дефиниция, където ако се използува посоченото съединение с формула HSR⁸, получената R³ група с формула -CH2SR⁸, се оксидира по избор до -CH2S(O)R⁸, или до -CH₂S(O)₂R⁸.

18. Методът съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че съеинението с формула 3 се получава като върху съединението с формула 4:

в която R¹ и R⁴ имат значенията съгласно претенция 17, се въздейства с (СН3)з8(О)пХ², в която η е 0 или 1, a X² е халоген, -BF4 или -PF6, в присъствие на основа.

19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращсе с това, че X² е йод или -BF₄ , а посочената основа се избира от групата, състояща се от калиев третичен бутоксид, натриев третичен бутоксид, натриев етоксид, натриев хидрид, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, калиев хексаметилендисилазид (KHMDS), калиев етоксид и натриев метоксид.

20. Съединение с формула 5:

или фармацевтично приемлива негова сол, в която:

R¹ е Н, хидрокси или метокси група;

R⁴ е Н, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰ или хидрокси защитна група всеки от R⁹ и R¹⁰ е независимо Н или С]._б алкил.

21. Съединение с формула 4:

R¹ е Н, хидрокси или метокси група;

R⁴ е Н, -C(O)R⁹ , -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁹R¹⁰ или хидрокси защитна група всеки от R⁹ и R¹⁰ е независимо Н или Сфб алкил.

22. Съединение с формула:

представляващо 1 -окса-6-азациклопентадекан-15-он, 13 - [ [2,6-дидеокси-З -Сметил-3-О-метил-4-С-[(пропиламино)-метил]-а-Ь-рибохексопиранозил]окси]-2-етил-3,4-10-трихидрокси-3,5,8,10,12,14-хексаметил11-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламино)-3-О-ксило-хексапиранозил]окси],(2R, 3R, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-(9C1).

23. Използване на съединението съгласно претенция 22 за получаване на лекарствено средство за лечение на бактериална или протозойна инфекция при бозайници, риби или птици;