CN104861018A - 一种泰拉菌素的制备方法 - Google Patents

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井丁丁
李旭东
刘爱玲
夏雪林
刘拓
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付春香
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Abstract

本发明采用格氏反应，将羟基保护酮与格氏试剂进行反应，在羰基位置引入氯甲基，羰基还原为羟基。避免了羰基环氧化过程的苛刻反应条件。然后与正丙胺反应制备泰拉菌素。本发明提供的泰拉菌素的制备方法将环氧化反应过程温度控制范围为室温～80℃，而且反应迅速，操作时间缩短15％以上，综合收率提高5％以上，操作简便，易于扩大化生产。

Description

一种泰拉菌素的制备方法
技术领域
本发明属于兽用原料药化学合成领域，具体涉及泰拉菌素的制备方法。
背景技术
泰拉菌素，英文名Tulathromycin，又名泰拉霉素，土拉菌素，拖拉菌素。分子式为C41H79N3O12，分子量为806.23，CAS号：280755-12-6。动物专用的新型大环内酯类抗生素，泰拉菌素在2002年7月被EMEA认可，2005年7月美国FDA批准通过了辉瑞公司的产品瑞可新(10％泰拉菌素注射液)。主要用于胸膜肺炎放线杆菌，巴氏杆菌、副嗜血杆菌，博德特菌，支原体，支气管败血症引起的猪牛呼吸系统疾病以及牛莫拉氏菌引起的牛传染性角膜结膜炎。
根据泰拉菌素的分子结构式(附图一)可以得知，它比其他大环内酯类多三个胺基，因此溶液呈现碱性，在溶液中呈现强的负电性，可穿透强的革兰氏阴性菌的外膜。泰拉菌素具有优良的抗菌活性、吸收迅速，生物利用度高，低残留，超长半衰期和胃肠外单次给药就可提供全程治疗等特点。
泰拉菌素从注射部位吸收后，随着其在肺巨噬细胞和中性粒细胞中的迅速集聚而缓慢释放，由于其对肺有特别的亲和力，所以肺的药物浓度最高而且持久。肌注及皮下注射给药后24h，猪和牛肺组织分别达到峰浓度3470ng/g和4100ng/g，肺组织药时曲线下面积AUC分别是血浆中的61.4倍和73.7倍。泰拉菌素在猪和牛体内的血浆消除半衰期较长，分别为75.6h和66h，在肺中的消除半衰期分别长达6天和8.75天。泰拉菌素有明显低的发病率，能更好地预防牛呼吸系统疾病。
我国农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉菌素在动物生产中使用。泰拉菌素具有用量少、一次给药、低残留和动物专用等众多优点。在我国，大环内酯类药物现行使用较为广泛的是泰乐菌素和替米考星，虽然这2种药物在生产中都取得了良好的效果，但随着使用时间的延长，我国很多地区出现了不同程度的耐药性，导致用量不断增大，但治疗效果却在逐步降低，而泰拉菌素药效强于泰乐菌素和替米考星等市场广泛使用的大环内酯类药物。因此，泰拉菌素在畜禽生产中使用前景非常广阔。
泰拉菌素的化合物结构最早是美国辉瑞公司申报，于1998年5月申请了国际专利，2004年10月在中国通过审定授权。
美国专利98805022(公开日：2000.07.05)以去甲基阿奇霉素为原料，利用乙酰基或者氯甲酸苄酯保护羟基，然后利用二甲基亚砜和三氟乙酸酐将羟基氧化为对应的酮，然后采用三甲基碘化硫将相应的酮转化为环氧化物，最后经过加成反应引入丙胺基团，钯碳催化加氢或者醇碱环境下脱除保护基团而制备获得泰拉菌素。该专利工艺采用钯碳催化加氢，需要昂贵的催化剂和加压反应，安全性欠佳，此外有些反应需要在超低温下进行反应，收率低。
自美国开发出泰拉菌素产品并申请专利以后，国内科研工作者也对泰拉菌素的合成进行了优化改进，主要专利如下：
CN 102295672(公开日：2011.12.28)中提到以苄氧羰酰氯保护阿奇霉素A的羟基，在卤代烃溶剂中经改进的Pfitznor-Moffat方法氧化得到Cbz保护的酮，Cbz保护的酮在溶剂中与Wittig-Horner试剂在碱的催化下反应时生成Cbz保护的烯；然后与氧化剂反应生成环氧化合物；在10％的Pd/C催化下与氢气反应脱保护得到脱保护物；与正丙胺反应生成开环的氨基醇化合物得泰拉菌素。优势为：1)在改进的Pfitznor-Moffat方法氧化过程，由于采用了新的氧化体系，反应温度在-10～10℃，易于实现工业化；2)采用酮转化为烯再经氧化得环化物，避免了超低温下酮与硫叶立德反应的过程，操作简单易于工业化。劣势为：本工艺采用Pb-C催化加氢进行脱保护剂，催化剂价格昂贵，需要在高压釜中反应，碳容易残留。操作流程加长，降低了总的收率。
CN102786569(公开日：2012.11.21)专利，以阿奇霉素A为原料，用二碳酸二叔丁酯保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6’-位氨基，然后进行Swern氧化，与三甲基锍溴化物反应得到4”-位环氧化合物；最后用正丙胺对4”-位环氧化合物进行亲核加成，得到目标化合物泰拉菌素。优势为：以二碳酸二叔丁酯为保护剂，无需催化加氢即可进行保护剂脱除，避免了高压氢气和昂贵的催化剂。劣势为：采用Swern反应，需要在超低温下进行反应，工业化存在安全和成本的问题。二碳酸二叔丁酯价格较高。
CN103073603(公开日：2013-05-01)专利中提到以去甲基阿奇霉素为原料，通过氰化钠引入碳氮基，最后经过还原和加成反应制备泰拉菌素。优势为：通过引入碳氮基，避免了传统的环氧化需要的超低温条件。劣势为：本专利采用了剧毒物质氰化钠，工业应用中的安全性和操作性上存在困难。
从已申请的专利和研究文献中可以获得制备泰拉菌素的路线，主要分为以下3种：
1.去甲阿奇霉素→2’-羟基，6a-氨基保护→4”位羟基氧化为酮→环氧化物→除保护基，开环，加成反应→泰拉菌素产品。
2.去甲阿奇霉素→2’-羟基，6a-氨基保护→4”位羟基氧化为酮→羰基氧化为烯→环氧化物→除保护基，开环，加成反应→泰拉菌素产品。
3.去甲阿奇霉素→2’-羟基，6a-氨基保护→4”位羟基氧化为酮→引入腈基→还原，加成反应→泰拉菌素产品。
这些线路的都包括羟基，氨基保护，氧化反应为酮，以及最后加成反应和脱保护。最主要区别在于氧化为酮之后，采用何种路线引入烷胺基。主要有环氧化物形式和腈基形式。目前采用的这些方法在羟基氧化和环氧化过程中，普遍采用-70～-30℃的反应温度，反应条件苛刻，或者采用具有剧毒的氧化剂进行反应，产物不容易分离纯化，在工业化中应用存在很大的成本和安全问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备泰拉菌素的方法，区别于以前的环氧化反应以及开环等反应过程。
本发明的目的是以如下方式实现的：去甲基阿奇霉素经过乙酰基酯化反应后生成2’-位羟基保护产品(附图二化合物II)，化合物II在经过氧化剂氧化生成相应的羟基保护酮(附图二化合物III)，羟基保护酮与格氏试剂—氯甲烷溴镁进行格氏反应，生成化合物IV(附图二)，最后与正丙胺进行加成反应并脱去酯化保护基团，制备获得最后产品泰拉菌素化合物V(附图二)。
本发明所述泰拉菌素的制备方法采用以下技术方案实现：
A、向反应器中加入有机溶剂，升温30-50℃，优选40℃，然后加入去甲基阿奇霉素搅拌溶解，先加入有机碱，然后加入乙酸酐进行反应，反应1-5小时，优选3小时，反应后加入水洗涤，调节水相pH后，分相，水相用有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，加入环己烷结晶，过滤干燥得羟基保护的去甲基阿奇霉素产品(附图二化合物II)。
B、将步骤A中的化合物II加入反应器中，加入溶剂，搅拌均匀，然后向溶液中加入氧化剂开始反应，反应温度为30-60℃，反应1-5h，加入二氯甲烷萃取，分相，有机相饱和NaCl洗涤，浓缩干燥得固体，干燥得羟基保护的酮(附图二化合物III)。
C、在反应器中加入溴氯甲烷和有机溶剂，干燥氮气保护，开启搅拌，然后加入表面处理好的镁条，升温至回流温度，加入引发剂，开始反应，反应结束后，将步骤B中的羟基保护的酮(附图二化合物III)溶解于有机溶剂中，滴加入反应器，反应结束后，用饱和NH4Cl淬灭反应，吸出溶液，分相，有机相饱和NaCl洗涤，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩干燥获得中间产品化合物IV。
D、在反应器中加入步骤C的化合物IV，然后加入甲醇和碱，室温下搅拌溶解后，调节pH值，升温至回流温度，加入的正丙胺，开始反应，反应结束后，加入有机溶剂进行萃取，分出有机相，饱和NaCl溶液洗涤，取有机相用无水硫酸镁除水，过滤，浓缩，干燥得泰拉霉素。
所述步骤A使用的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃中的一种，溶剂加入体积为去甲基阿奇霉素质量的10倍；有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺中的一种，加入摩尔量为去甲基阿奇霉素的1-5倍，优选2倍；乙酸酐加入摩尔量为去甲基阿奇霉素的1-3倍，反应后调节pH值为9-10。
所述步骤B使用的氧化剂为铬酸酐或者铬酸酐吡啶中的一种；所述化合物II：氧化剂摩尔比例为1:0.2～2.0，优选1:1；使用的溶剂为水，异丙醚，乙酸乙酯中的一种或者几种混合物，优选异丙醚和水的混合物，水：有机溶剂的体积比为1:0.5-5；反应温度为30-50℃,优选40℃；反应时间为1-5小时,优选4小时。
所述步骤C中使用的有机溶剂为无水乙醚，四氢呋喃或者两者的混合物；使用的化合物III：镁条摩尔比为1:1.5-3，溴氯甲烷：镁条摩尔比为1:1-3；反应温度为30-45℃，优选为35℃；反应时间为1-3小时；使用的引发剂为单质碘或者是格氏反应后的镁条。
所述步骤D中使用的有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种；使用的碱为氢氧化钾，碳酸钾，pH值为9-12；使用的化合物IV：正丙胺摩尔比为1:3-10，优选为1:6；反应温度为50-80℃；反应时间为5-24小时。
本发明的有益效果是：采用格氏反应，将羟基保护酮与格氏试剂进行反应，在羰基位置引入氯甲基，羰基还原为羟基。避免了羰基环氧化过程的苛刻反应条件。美国专利98805022和中国专利CN102786569，CN102260306A，CN103497227A等工艺中均采用环氧化反应将羟基保护酮反应引入甲基生成环氧化物，然后与正丙胺反应制备泰拉菌素。环氧化反应，温度要求-60～-70℃，反应条件比较苛刻，能耗大。而本发明则避免了超低温反应过程，反应过程温度范围为室温～80℃，而且反应迅速，操作时间缩短15％以上，综合收率提高5％以上。
具体实施方式
下面是本发明的实施例，可以详细的解释本发明，但是本发明并不局限于下述实施例。
实施例1
((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基--α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(附图二化合物II)的制备：
在1000mL的三口反应瓶中加入二氯甲烷500ml，升温至40℃，加入50g去甲基阿奇霉素，开启搅拌溶解。然后加入三乙胺6.9g，搅拌均匀。然后缓慢加入乙酸酐6.9g，搅拌反应3小时得反应液。反应结束后，向上述反应液中加入80ml水，加入氢氧化钠调节pH值为9，搅拌10分钟，静置分相后，水相加二氯甲烷洗涤，合并有机相，向有机相中加入80mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸钠固体，过滤后，浓缩，环己烷溶析结晶，过滤干燥得化合物II，白色固体粉末47.6g，收率95.2％，含量为97.3％。
实施例2
((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基--α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(化合物II)的制备
在1000mL的三口反应瓶中加入丙酮500ml，升温至30℃，加入50g去甲基阿奇霉素，开启搅拌溶解。然后加入二乙胺9.9g，搅拌均匀。然后缓慢加入乙酸酐20.8g，搅拌反应1小时得反应液。反应结束后，向上述反应液中加入80ml水，加入氢氧化钠调节pH值为9.5，搅拌10分钟，静置分相后，水相加二氯甲烷洗涤，合并有机相，向有机相中加入80mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸钠固体，过滤后，浓缩，环己烷溶析结晶，过滤干燥得化合物II，白色固体粉末45.6g，收率91.2％，含量为95.3％。
实施例3
((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基--α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(化合物II)的制备
在1000mL的三口反应瓶中加入三氯甲烷500ml，升温至50℃，加入50g去甲基阿奇霉素，开启搅拌溶解。然后加入吡啶26.8g，搅拌均匀。然后缓慢加入乙酸酐234g，搅拌反应5小时得反应液。反应结束后，向上述反应液中加入80ml水，加入氢氧化钠调节pH值为10，搅拌10分钟，静置分相后，水相加二氯甲烷洗涤，合并有机相，向有机相中加入80mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸钠固体，过滤后，浓缩，环己烷溶析结晶，过滤干燥得化合物II，白色固体粉末48.3g，收率96.6％，含量为96.5％。
化合物II的色谱条件：色谱柱：C18色谱柱(Thermo，12157250JR2,4.6×150mm，5μm)；流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾(pH7.0)(45:25:30)；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：205nm；进样量：10μl。
实施例4
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-氧代-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧代-6-氮杂环十五烷(15-员大环)。(化合物III)的制备
在500mL的三口反应瓶中加入实施例1中干燥的化合物II 47.6g，然后加入200ml水-异丙醚(体积比1：3)，然后向溶液中加入2.4g铬酸酐，升温至40℃，搅拌溶解，开始反应。反应4小时，反应液加入二氯甲烷萃取，分相后，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相饱和NaCl洗涤，浓缩，干燥，得白色或者类白色固体36.7g，收率77.2％。含量95.7％。
实施例5
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-氧代-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧代-6-氮杂环十五烷(15-员大环)。(化合物III)的制备
在500mL的三口反应瓶中加入实施例2中干燥的化合物II 45.6g，然后加入200ml水，然后向溶液中加入22g铬酸酐-吡啶，升温至30℃，搅拌溶解，开始反应。反应5小时，反应液加入二氯甲烷萃取，分相后，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，浓缩，干燥，得白色或者类白色固体34.7g，收率72.9％。含量98.7％。
实施例6
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-氧代-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧代-6-氮杂环十五烷(15-员大环)。(化合物III)的制备
在500mL的三口反应瓶中加入实施例3中干燥的化合物II 48.3g，然后加入200ml乙酸乙酯-水(体积比1：2)。然后向溶液中加入12.4g铬酸酐，升温至50℃，搅拌溶解，开始反应。反应2小时，反应液加入二氯甲烷萃取，分相后，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相饱和NaCl洗涤，浓缩，干燥，得白色或者类白色固体35.3g，收率74.1％。含量97.2％。
化合物III的色谱分析条件同化合物II的分析条件。
实施例7
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-羟基-C-氯甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(化合物IV)。
在200ml三口烧瓶中，加入9.1g溴氯甲烷，100ml四氢呋喃，干燥氮气保护，搅拌，然后加入表面经过处理的镁条5.5g，升温至回流，加入少量单质碘引发反应。反应2小时后，将实施例4中的化合物III 36.7g溶解在四氢呋喃中，滴加入反应好的格氏试剂中，搅拌反应，反应2小时后，加入饱和NH4Cl淬灭反应，向有机相中加入80mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸钠固体，过滤后，浓缩，溶析结晶，干燥得类白色化合物IV 30.1g，收率82.5％，纯度95.1％。
实施例8
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-羟基-C-氯甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(化合物IV)。
在200ml三口烧瓶中，加入17.2g溴氯甲烷，100ml无水乙醚，干燥氮气保护，搅拌，然后加入表面经过处理的镁条5.2g，升温至回流，加入少量单质碘引发反应。反应3小时后，将实施例5中的化合物III 34.7g，溶解在无水乙醚中滴加入反应好的格氏试剂中，搅拌反应，反应2小时后，加入饱和NH4Cl淬灭反应，向有机相中加入80mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸钠固体，过滤后，浓缩，溶析结晶，干燥得类白色化合物IV 29.3g，收率80.2％，纯度92.9％。
实施例9
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-羟基-C-氯甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(化合物IV)。
在200ml三口烧瓶中，加入15.8g溴氯甲烷，100ml无水乙醚，干燥氮气保护，搅拌，然后加入表面经过处理的镁条2.8g，升温至回流，加入少量单质碘引发反应。反应1小时后，将溶解在四氢呋喃中的化合物III 37g，滴加入反应好的格氏试剂中，搅拌反应，反应2小时后，加入饱和NH4Cl淬灭反应，向有机相中加入80mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸钠固体，过滤后，浓缩，溶析结晶，干燥得类白色化合物IV28.9g，收率79.3％，纯度96.4％。
化合物IV的色谱条件：色谱柱：C18色谱柱(Thermo，12157250JR2,4.6×250mm，5μm)；流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾(pH8.0)(30:15:55)；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：205nm；进样量：10μl。
实施例10
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(泰拉霉素)的制备。
将实施例7格氏反应后的固体化合物30.1g加入反应器，然后加入100ml水，100ml甲醇和11.2g碳酸钾，调节pH值到12，搅拌溶解，升温至60℃，加入正丙胺12.2g，反应5小时。反应结束后加入100ml二氯甲烷萃取水相，水相二氯甲烷萃取后合并有机相，向有机相中加入80mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸镁固体除水，过滤后，浓缩，干燥得泰拉菌素产品22.4g，摩尔收率75.1％，含量96.2％。
实施例11
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(泰拉霉素)的制备。
将实施例8格氏反应后的固体化合物29.3g加入反应器，然后加入100ml水，100ml甲醇和11.2g碳酸钾，调节pH值到9，搅拌溶解，升温至50℃，加入正丙胺6.1g，反应24小时。反应结束后加入100ml三氯甲烷萃取水相，将水相用三氯甲烷萃取后合并有机相，向有机相中加入80mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸镁固体除水，过滤后，浓缩，干燥得泰拉菌素产品21.8g，摩尔收率73.1％，含量95.3％。
实施例12
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(泰拉霉素)的制备。
将实施例9格氏反应后的固体化合物28.9g加入反应器，然后加入100ml水，100ml甲醇和11.2g碳酸钾，调节pH值到11，搅拌溶解，升温至80℃，加入正丙胺20.4g反应2小时。反应结束后加入100ml乙酸乙酯萃取水相，将水相用乙酸乙酯萃取后合并有机相，向有机相中加入80mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸镁固体除水，过滤后，浓缩，干燥得泰拉菌素产品21.2g，摩尔收率71.3％，含量96.5％。
泰拉菌素的色谱条件：色谱柱：C18色谱柱(Thermo，12157250JR2,4.6×250mm，5μm)；流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾(pH8.0)(30:15:55)；流速：2.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：205nm；进样量：10μl。
附图说明
图一、泰拉菌素分子结构
图二、本发明泰拉菌素合成路线。

Claims (8)

1.一种泰拉菌素的合成方法，包括以下步骤：
A、向反应器中加入有机溶剂，升温至30-50℃，然后加入去甲基阿奇霉素搅拌溶解，先加入有机碱，然后加入乙酸酐进行反应，反应1-5小时，反应后加入水洗涤，调节水相pH后，分相，水相用有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤，分相后，有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，加入环己烷结晶，过滤干燥得羟基保护的去甲基阿奇霉素产品(附图二化合物II)；
B、将步骤A得到的化合物II加入反应器中，加入溶剂，搅拌均匀，然后向溶液中加入氧化剂开始反应，反应温度为30-60℃，反应1-5h，加入二氯甲烷萃取，分相，有机相饱和NaCl洗涤，浓缩干燥得固体，固体在40℃下干燥得羟基保护的酮(附图二化合物III)；
C、在反应器中加入溴氯甲烷和有机溶剂，干燥氮气保护，开启搅拌，然后加入表面处理好的镁条，升温至回流温度，加入引发剂，开始反应，反应结束后，将步骤B中的羟基保护的酮(附图二化合物III)溶解于有机溶剂中，滴加入反应器，反应结束后，用饱和NH4Cl淬灭反应，吸出溶液，分相，有机相饱和NaCl洗涤，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩干燥获得中间产品化合物IV(附图二)；
D、在反应器中加入步骤C的化合物IV，然后加入甲醇和碱，室温下搅拌溶解后，调节pH值，升温至回流温度，加入的正丙胺，开始反应，反应结束后，加入有机溶剂进行萃取，然后分出有机相，饱和NaCl溶液洗涤，取有机相用无水硫酸镁除水，过滤，浓缩，干燥得泰拉霉素。
2.根据权利要求1所述的一种泰拉菌素的合成方法，其特征在于所述步骤A中向反应器中加入有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种，有机溶剂加入体积为去甲基阿奇霉素质量的10倍，升温至40℃；使用的有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺中的一种，加入摩尔量为去甲基阿奇霉素的1-5倍；加入乙酸酐进行反应，反应时间为3小时，乙酸酐加入摩尔量为去甲基阿奇霉素的1-3倍；反应后加入水洗涤，调节水相pH为9-10。
3.根据权利要求1所述的一种泰拉菌素的合成方法，其特征在于所述步骤B中使用的氧化剂为铬酸酐或者铬酸酐吡啶中的一种；所述化合物II：氧化剂摩尔比例为1:0.2～2.0；使用的溶剂为水，异丙醚，乙酸乙酯中的一种或者几种混合物，水与有机溶剂的体积比为1:0.5-5；反应温度为30-50℃；反应时间为1-5小时。
4.根据权利要求3所述的一种泰拉菌素的合成方法，其特征在于所述化合物II：氧化剂摩尔比例为1:1；所述反应温度为40℃；所述反应时间为4小时；使用的溶剂为异丙醚和水的混合物。
5.根据权利要求1所述的一种泰拉菌素的合成方法，其特征在于所述步骤C中使用的有机溶剂为无水乙醚，四氢呋喃或者两者的混合物；使用的化合物III与镁条摩尔比为1:1.5-3，溴氯甲烷与镁条摩尔比为1:1-3；反应温度为30-45℃，优选为35℃；反应时间为1-3小时；使用的引发剂为单质碘、格氏反应后的镁条中的一种。
6.根据权利要求4所述的一种泰拉菌素的合成方法，其特征在于所述溴氯甲烷与镁条的反应为35℃。
7.根据权利要求1所述的一种泰拉菌素的合成方法，其特征在于所述步骤D中使用的有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；使用的碱为氢氧化钾、碳酸钾中的一种，pH值为9-12；使用的化合物IV与正丙胺摩尔比为1:3-10，反应温度为50-80℃，反应时间为5-24小时。
8.根据权利要求7所述的一种泰拉菌素的合成方法，其特征在于所述步骤D中使用的化合物IV与正丙胺摩尔比为1:6。
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