KR101444497B1 - 안드로그라폴라이드를 유효 성분으로 하는 항피로제 및 경구 조성물 - Google Patents
안드로그라폴라이드를 유효 성분으로 하는 항피로제 및 경구 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
인간이나 동물 등에 대하여 안전하고, 일상적으로 계속 섭취가 가능하며, 항피로 작용을 갖는, 피로에 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 처치에 유효한 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 안드로그라폴라이드를, 원한다면 
-리포산과 함께 유효 성분으로서 함유하는 항피로제, 그리고 안드로그라폴라이드 및
Description
본 발명은 안드로그라폴라이드 (andrographolide) 를 유효 성분으로 하는 항피로제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 안드로그라폴라이드를 유효 성분으로 하는 피로에 관련된 질환 또는 상태를 예방 또는 처치하기 위한, 의약 조성물 또는 음식물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 안드로그라폴라이드 및 
-리포산을 유효 성분으로 하는 신규 경구 조성물, 그리고 피로에 관련된 질환 또는 상태를 예방 또는 처치하기 위한 항피로제에 관한 것이다.
피로는 일반적으로 피로감, 권태감을 주 증상으로 하고, 그 밖에 수면 장애나 의욕 저하 등 다채로운 증상을 수반하는 상태로, 현대 사회에 살고 있는 많은 사람이 일상적으로 대면하고 있는 현상이다. 피로감이나 권태감은 몸의 이상을 알리는 중요한 알람 신호의 하나로, 건강한 정상 상태에서도 심한 운동이나 장시간의 노동을 한 경우나 과도한 스트레스 상황에 놓인 경우 등에 자각하게 된다. 이러한 생리학적인 피로는 통상, 몸을 휴식시킴으로써 원래의 정상적인 상태로 회복하여, 길게 지속되는 일은 없다. 그러나, 현대인은 장시간의 노동이나 과도 한 스트레스 상황에 놓이는 일이 많고, 또한 충분한 휴식을 취하기가 어렵기 때문에, 피로감이나 권태감의 회복이 곤란해지는 일도 종종 있다. 요 14 년 사이에 만성적인 피로에 고민하는 사람이 증가하여, 피로의 질이 변화되고 있다는 보고도 있다 (비특허 문헌 1).
한편, 현대 일본에서는, 장시간동안 과밀한 지나친 노동에 의한 돌연사로 정의되는 「과로사」도 큰 사회 문제로 되어 있다. 과로사는 의학적, 경제적, 사회적으로도 매우 중요한 것으로 인식되어 있음에도 불구하고 그 발증 메카니즘에 관해서는 거의 해명되어 있지 않지만, 정신적 피로, 육체적 피로의 축적이 그 큰 요인으로 생각되고 있다.
또한, 만성 피로 증후군 (Chronic Fatigue Syndrome ; CFS) 이라는 질환이 난치병의 하나로 화제가 되고 있다. 1988 년에 미국 질환 대책 센터 (CDC) 에 의해 제창된 질환으로, 지금까지 건강하게 생활해 온 사람에게 원인 불명의 심한 전신 피로감과 함께, 미열, 두통, 림프절종창, 근육통, 관절통, 사고력 저하, 집중력 저하, 수면 장애 등의 정신적 증상, 육체적 증상이 일어나고, 장기간 이 상태가 지속되어 건전한 사회 생활을 영위할 수 없게 되는 병이다. 일본에서는 겨우 1991년 경부터 후생성의 전문 연구반이 실태 조사에 착수한 단계로, 그 원인은 알 수 없으며 진단 기준도 충분히 확립되어 있지 않다. 과로사가 사회 문제로 되어 있는 오늘, 만성 피로 증후군도 조기 원인 구명이 요망되고 있지만, 현재로서는 상기한 바와 같이 그 진단 기준도 확립되어 있지 않다.
또한, 피로에는 정신적 요인에 의한 것과 육체적 요인에 의한 것이 있는데, 이들은 밀접하게 결부되어 있는 경우가 많아, 일반적으로 구분하기가 어려운 것으로 여겨지고 있다. 육체적인 피로가 계속되면, 전신 권태감, 탈력감 등 점차로 정신적으로도 피로를 느끼게 되고, 동시에 집중력의 저하나 의욕 상실, 졸음 유발 등을 초래한다. 육체적, 정신적 피로에 의해서 내장 기능이 저하되는, 이른바 장기(臟器) 피로가 유발되는 경우도 있다. 수면 장애와 피로와의 관련도 주목되며, 철야에 의해 불쾌감을 수반하는 피로가 발생하고, 일상 생활에도 악영향을 일으키는 일이 많다.
이러한 배경 가운데, 피로의 경감, 피로로부터 정상적인 상태로의 회복을 목적으로 하여 이른바 「항피로 물질」이 제안되어 있다. 예를 들어, 어떠한 종류의 아미노산 조성물의 체력 증강 작용 (특허 문헌 1), L-카르니틴 및 히스티딘 관련 디펩티드의 체력 증강 작용 (특허 문헌 2), 산사나무 추출물의 지구력 향상, 근육 조직 강화, 근육 피로 회복 촉진 작용 (특허 문헌 3) 등이 보고되어 있다. 또한, 특허 문헌 4 는 운동 등에 의한 체력의 소모나 피로시 등에 있어서의 영양 보급을 목적으로 하여, 인슐린 분비 항진 아미노산 및 항산화 작용을 갖는 식품 소재 (아스코르브산을 함유) 를 함유하는 영양 보급 조성물을 개시한다. 아스코르브산은 만성 피로 증후군을 처치하는 대증 요법에도 유효하다는 보고가 있다 (비특허 문헌 2). 또한, 특허 문헌 5 는 만성 피로 증후군의 환자에서는 혈청 중의 아실카르니틴이 감소되어 있고, 아실카르니틴 대사 이상의 처치에 아세틸-L-카르니틴의 투여가 유효하다는 것을 기재한다 (특허 문헌 5).
한편, 안드로그라폴라이드에 관해서는, 안드로그라폴라이드를 함유하는 것으 로 알려져 있는 식물인 천심련을 1 일에 200 ㎎ 섭취함으로써 한랭기의 감기 예방 효과가 있는 것, 1 일에 1200 ㎎ 이상 섭취함으로써 감기의 여러 증상들을 완화시키는 것으로 여겨지고 있었다. 그리고 안드로그라폴라이드 및 그 유도체가 항암제, 항바이러스약, 항말라리아약, 항세균약, 간(肝)보호약, 면역 조절약 등으로서 사용 가능한 것 (특허 문헌 6), 안드로그라폴라이드가 혈소판 활성화 인자 아세틸 히드라아제의 기능을 조정하는 작용 (특허 문헌 7), 안드로그라폴라이드가 산화 스트레스에 의한 간장 글루타티온 활성 저하를 상승시키는 작용 (비특허 문헌 3) 에 관해서는 보고가 있었지만, 피로 부하에 대한 작용, 항피로 작용에 관해서는 전혀 보고가 없었다.
특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 평9-124473호
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 2001-046021호
특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 평8-47381호
특허 문헌 4 : 일본 공개특허공보 평6-327435호
특허 문헌 5 : 일본 공개특허공보 평8-26987호
특허 문헌 6 : 일본 공표특허공보 2003-522166호
특허 문헌 7 : 일본 공개특허공보 2007-176934호
비특허 문헌 1 : 피로의 과학, 이노우에 마사야스, 구라츠네 히로히코, 와타나베 야스요시, 고단샤, 222-228 페이지, 2001
비특허 문헌 2 : In Vivo (1996) Nov-Dec ; 10(6) : 585-96
비특허 문헌 3 : Biochemical Pharmacology (1993) Vol.46, No.1, pp.182- 185
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
스포츠 선수와 같은 특수한 생활을 영위하는 사람을 위해서 뿐만 아니라, 보통의 생활을 하는 사람이 일상적으로 건전한 생활을 영위하기 위해, 또 동물에 있어서도 경주마 등의 레이스용 동물에서부터 가축, 동물원 등의 시설에서 사육되고 있는 동물, 애완 동물을 포함한 동물을 위해, 항피로 작용이 있는 조성물이 요구되고 있다. 특히 육체적인 피로 뿐만 아니라, 정신적 피로, 장기(臟器) 피로 및 이들의 복합적인 피로에 대하여 효과적인 조성물이 희구(希求)되고 있다. 그러나, 종래의 항피로 물질은 주로 운동에 의한 근육의 피로를 대상으로 하고, 또한, 카페인이나 에틸알코올을 함유하여 흥분, 불면 등을 수반하는 일도 많았다. 또한, 피로를 자각하고 있는 많은 사람들은 밤새 휴식을 취해도 피로가 회복되지 않는다고 대답하고 있어, 그대로 방치하면 과로 상태나 만성 피로 증후군과 같은 병적 피로 상태에 빠질 가능성이 생각된다. 그러나, 어떻게든 일상 생활을 영위할 수 있는 경우에는 날마다의 생활의 번잡합에 쫓겨 병원에 가는 시간을 아깝게 생각하고 그대로 방치하는 경우가 많기 때문에, 일상적으로 계속 섭취 가능한 조성물이 요망되고 있다.
본 발명은 인간이나 동물 등에 대하여 안전하고, 일상적으로 계속 섭취가 가능하며, 항피로 작용을 갖는, 피로에 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 처치에 유효한 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 각종 식품 성분을 예의 탐색한 결과, 안드로그라폴라이드에 항피로 작용, 구체적으로는 정신적 피로, 장기 피로의 부하 경감 작용, 회복 촉진 작용, 육체 피로의 예방 작용, 부하 경감 작용, 회복 촉진 작용 및 그들에 수반되는 지구력의 향상, 체력 증강 등의 작용이 있는 것을 알아내었고, 게다가 피로 부하 전, 피로 부하 중, 피로 부하 후의 어떠한 시기에 투여하여도 항피로 작용을 발휘하는 것을 알아내었으며, 또한 이 항피로 작용은 안드로그라폴라이드와 
-리포산을 조합시킴으로써, 안드로그라폴라이드 단독 또는 
-리포산 단독에서 얻어지는 항피로 작용과 비교하여 증강되는 것도 알아내어 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 안드로그라폴라이드를 유효 성분으로 하는 항피로제를 제공한다.
본 발명은 또한, 피로에 관련된 질환 또는 상태를 예방 또는 처치하기 위한 의약 조성물 또는 음식물인 상기 항피로제를 제공한다.
본 발명은 또, 상기 피로에 관련된 질환 또는 상태가 만성 피로 증후군, 과로사, 과로, 육체적 피로 (예를 들어 근육 피로), 정신적 피로 (예를 들어 수면 부족에서 기인하는 피로) 및 장기 (내장, 특히 간장 및/또는 비장) 피로, 바람직하게는 이들의 2 개 이상의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 상기 항피로제를 제공한다.
본 발명은 또한, 인간을 포함한 동물의 1 일의 섭취량 당, 안드로그라폴라이드를 0.01 ∼ 500 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 0.1 ∼ 50 ㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎/㎏ 체중, 특히 바람직하게는 0.25 ∼ 10 ㎎/㎏ 체중) 함유하는 상기 항피로제를 제공한다.
본 발명은 또, 인간 (성인) 1 일의 섭취량 당, 안드로그라폴라이드를 0.1 ∼ 100 ㎎ (바람직하게는 0.1 ∼ 50 ㎎, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎, 특히 바람직하게는 0.25 ∼ 10 ㎎) 함유하는 상기 항피로제를 제공한다.
1 일의 섭취는 1 회 또는 복수 회 (예를 들어 2 또는 3 회) 로 나누어 실시할 수 있다. 즉 본 발명은 또한, 인간 (성인) 1 회의 섭취량 당, 안드로그라폴라이드를 0.03 ∼ 50 ㎎ (바람직하게는 0.05 ∼ 25 ㎎, 보다 바람직하게는 0.03 ∼ 5 ㎎, 특히 바람직하게는 0.13 ∼ 5 ㎎) 함유하는 상기 항피로제를 제공한다.
본 발명은 또한, 항피로 유효 성분로서 안드로그라폴라이드와 
-리포산을 함유하여, 안드로그라폴라이드 또는 
-리포산을 단독 유효 성분으로 하는 경우보다 우수한 항피로 작용을 발휘하는 경구 조성물을 제공한다. 본 발명의 경구 조성물은 항피로제로서 사용할 수 있다.
그리고 본 발명은 상기한 피로에 관련된 질환 또는 상태가 정신적 피로 또는 수면 부족에 의한 피로에 관련된 질환 또는 상태인 상기 항피로제를 제공한다.
또 본 발명은 경구용인 상기 항피로제를 제공한다.
또한 본 발명은 피로에 관련된 질환 또는 상태를 예방 또는 처치하는 의약 조성물 또는 음식물의 제조를 위한, 안드로그라폴라이드 또는 안드로그라폴라이드와 
-리포산의 사용에 관한 것이다.
그리고 본 발명은 안드로그라폴라이드 또는 안드로그라폴라이드와 
-리포산을 투여하는 것을 포함하는, 피로에 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 처치 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은 안드로그라폴라이드 또는 안드로그라폴라이드와 
-리포산을 유효 성분으로서 함유하는, 항피로 작용을 갖는 의약 조성물 또는 음식물을 제공한다.
나아가 본 발명은 상기 항피로제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 피로에 관련된 질환 또는 상태를 예방 또는 처치하기 위한 의약 조성물 또는 음식물을 제공한다.
그리고 본 발명은 캡슐제 또는 보충제 또는 음료의 형태인 상기 항피로제를 제공한다.
또한 본 발명은 안드로그라폴라이드 또는 안드로그라폴라이드와 
-리포산을 피로 부하 중에 적어도 1 회 투여하는 것을 포함하는, 정신적 피로, 육체적 피로 및/또는 장기 피로의 부하를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은 안드로그라폴라이드 또는 안드로그라폴라이드와 
-리포산을 피로 부하 후에 적어도 1 회 투여하는 것을 포함하는, 정신적 피로 및/또는 육체적 피로 (특히 육체적 피로) 회복을 촉진하는 방법에 관한 것이다.
그리고 본 발명은 안드로그라폴라이드 또는 안드로그라폴라이드와 
-리포산을 피로 부하 전에 적어도 1 회 투여하는 것을 포함하는, 육체적 피로 (근육 피로) 의 부하를 예방 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
발명의 효과
본 발명의 항피로제, 구체적으로는 피로에 관련된 질환 또는 상태를 예방 또는 처치하기 위한 의약 조성물 또는 음식물은 우수한 항피로 작용을 갖고, 게다가 인간이나 동물 등에 투여하여도 소량으로 효과가 얻어지며 안전하기 때문에, 일상적으로 계속 섭취가 가능하다. 본 발명의 항피로제는 투여 시기를 가리지 않고 피로를 느꼈을 때에 복용하여 피로의 조기 회복을 도모하는 것, 미리 복용하고 나서 노동, 스포츠 등을 함으로써 피로를 예방할 수 있다. 또한, 스포츠를 하기 전이나 도중에 섭취함으로써 지구력 향상을 기대할 수 있다. 상기 효과에는 즉효성도 기대할 수 있다. 그리고, 일상적으로 섭취함으로써, 육체적 피로, 정신적 피로, 장기 피로에 관련된 질환 또는 상태를 예방할 수 있다. 그리고, 본 항피로제는 피로에 의해 초래되는 주름이나 피부 거칠어짐을 예방할 수 있다.
본 발명에 있어서, 유효 성분으로서 안드로그라폴라이드를 
-리포산과 함께 사용하는 양태에 의하면, 상기 항피로 효과를 안드로그라폴라이드 또는 
-리포산의 단독 사용에 의해 얻어지는 효과와 비교하여 상승(相乘)적으로 향상시킬 수 있다. 여기서, 항피로 효과의 상승적인 향상이란, 각각 단독으로 사용한 경우에는 인정되지 않은 효과 (상승 효과) 가 얻어지는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서의 실시예 5 에 있어서, 통상 사육군의 유영 (遊泳) 시간에서, 물에서 사육하는 사육 대상군의 유영 시간을 뺀 시간을 100 % 로 하였을 때, 각 약제 투여군의 유영 시간의 증가율은 안드로그라폴라이드 단독 투여군에서는 5% 증가하고, 또한 
-리포산 단독 투여군에서는 13% 증가한 데 반하여, 안드로그라폴라이드와 
-리포산을 조합하여 투여한 군에서는 51% 증가하였기 때문에, 2 성분의 병용에 의해 상승적인 효과의 향상이 얻어진다고 말할 수 있다.
도 1 은 실시예 1 에 있어서의, 안드로그라폴라이드의 투여 (도 1(A) : 0.5, 2.0, 8.0 ㎎/㎏ 체중/일(日), 도 1(B) : 0.25 ㎎/㎏ 체중/일, 도 1(C) : 200 ㎎/㎏ 체중/일) 와 수침 (水浸) 사육 후의 추 부하 강제 수영 시험에서의 유영 시간과의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 실시예 2 에 있어서의, 안드로그라폴라이드의 투여와, 수침 사육 후의 혈청중 GOT 량 (A), 혈청중 GPT 량 (B) 및 간장 TBARS 량 (C) 의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 실시예 3 에 있어서의, 안드로그라폴라이드의 투여와 강제 운동 후의 자발 운동량 (0 ∼ 2 시간의 측정치 : 탐색 행동 (A), 2 ∼ 14 시간의 측정치 : 암기 (暗期) 자발 운동 (B)) 의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 실시예 4 에 있어서의, 안드로그라폴라이드의 투여와 강제 운동 후의 혈중 크레아틴 키나아제 (creatine kinase) 활성의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 실시예 5 에 있어서의, 안드로그라폴라이드 및/또는 
-리포산의 투여와 수침 사육 후의 추 부하 강제 수영 시험에서의 유영 시간의 관계를 나타내는 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
(안드로그라폴라이드)
본 발명의 항피로제, 의약 조성물 또는 음식물 (이하, 간단히 「본 발명의 조성물」이라고 하는 경우도 있다.) 에 유효 성분으로서 함유되는 안드로그라폴라이드 (3-[2-decahydro-6-hydroxy-5-(hydroxyl-methyl)-5,8a-dimethyl-2-methylenenaphthyl]ethylidene)dihydro-4-hydrofuran-2(3H)-one) 는 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 공지의 화합물이다.
[화학식 1]
본 명세서 중에 있어서, 「안드로그라폴라이드를 유효 성분으로서 함유한다」라고 할 때에는, 원하는 효과를 발휘하는 한, 상기 안드로그라폴라이드, 안드로 그라폴라이드 유도체, 그 입체 이성체, 다형체 (이하, 「안드로그라폴라이드류」라고 하는 경우도 있다) 를 단독으로 또는 2 종 이상 혼합하여 함유할 수 있다.
안드로그라폴라이드는 예를 들어 쥐꼬리망초과 (Acanthaceae) 식물인 천심련 (穿心蓮, 안드로그라피스 파니큘라타, Andrographis paniculata) 으로부터 추출, 정제하거나, 시판품을 구입함으로써 용이하게 얻을 수 있다. 안드로그라폴라이드를 얻기 위한 구체적인 추출, 정제 방법으로는, 건조시킨 천심련을 분쇄하고, 메탄올, 헥산 등으로 순차적으로 추출하여 추출물을 얻고, 이것을 다시 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제하는 방법을 예시할 수 있다. 또한, 시판품의 구체예로서는, 와코쥰야쿠, 알드리치사, 시그마사, 칼바이오켐사로부터 공급되고 있는 「안드로그라폴라이드」를 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 안드로그라폴라이드류로는, 상기한 추출, 정제품, 합성품 및 시판품 중 어느 것을 사용해도 되고, 안드로그라폴라이드류를 함유하는 식물의 추출물 등을 사용해도 된다. 예를 들어, 상기 서술한 천심련에는, 잎에 안드로그라폴라이드, 데옥시안드로그라폴라이드, 네오안드로그라폴라이드, 호모안드로그라폴라이드, 안드로그라판, 안드로그라폰, 안드로그라포스테린 등이, 뿌리에 안드로그라폴라이드, 안드로그라핀 등이, 전초(全草)에 14-데옥시-11-옥소안드로그라폴라이드, 14-데옥시-11,12-디데히드로안드로그라폴라이드가 함유되는 것이 알려져 있다 (츄야꾸 대사전 제3권 1985년 12월 10일 초판 제1쇄 발행).
본 발명의 조성물에 함유되는 안드로그라폴라이드류는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용해도 되고, 체내에서 안드로그라폴라이드가 되는 형태 (프로드러 그) 로 사용해도 된다. 그와 같은 염을 형성하는 산으로서, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 붕산 등의 무기산 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 갈산, 아스파르트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 들 수 있고, 그 1 종 또는 2 종 이상을 사용할 수 있다.
(
-리포산)
본 발명의 조성물에 유효 성분으로서 함유시키면 좋은 
-리포산 (티옥토산, 1,2-디티오란-3-펜탄산) 은 의약 또는 음식물로서 복용 또는 식용 가능한 것으로서, 안드로그라폴라이드와 조합한 경우에 항피로 작용 증강 효과를 발휘하는 것이면, 그 유래 및 제조 방법에 하등 한정되지 않는다. 또한, D 체, L 체 및 라세미체 중 어느 것이어도 되고, 간편하게 입수 가능한 시판되는 라세미체 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유되는 
-리포산은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용해도 되고, 체내에서 
-리포산이 되는 형태 (프로드러그) 로 사용해도 된다. 또, 각종 유도체로서 사용할 수도 있다. 그와 같은 
-리포산의 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 외에, 아민염, 암모늄염 등을 들 수 있다. 또한, 
-리포산의 유도체로는, 알킬 또는 알케닐에스테르류, 아미드류, 환원체인 디히드로리포산 또는 그 알킬 또는 알케닐에스테르 및 아미드 등을 들 수 있다. 본 발명에서는, 상기의 1 종 또는 2 종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명자들은 상기한 안드로그라폴라이드를 섭취하면 현저한 항피로 작용이 얻어지고, 또한 그 항피로 작용이 추가로 소정량의 
-리포산을 조합하여 섭취함으로써 상승적으로 증강되는 것을 알아내었다. 항피로 작용을 갖는 조성물은 피로에 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 처치에 유용하다.
본 발명에 있어서, 「피로」란, 육체적 및/또는 정신적 부하를 연속적으로 부여했을 때에 볼 수 있는 일시적인 육체적, 정신적 및/또는 장기의 퍼포먼스 저하 현상으로, 이 퍼포먼스의 저하는 육체적, 정신적 및/또는 장기의 작업 능력의 질적 또는 양적 저하를 의미한다. 육체적 피로에 수반되는 정신적 피로 (예를 들어 전신 권태감, 탈력감, 집중력 저하, 의욕 상실, 졸음 유발 등), 정신적 피로에 수반되는 장기 피로 등, 이들이 복합하여 발생되는 상기 퍼포먼스의 저하 현상도 상기 피로에 포함된다.
본 발명에 의해 제공되는 「항피로제」는 「항피로 작용」을 갖는 조성물이다. 본 명세서 중에 있어서, 「항피로 작용」이란 상기 피로를 예방, 경감, 회 복하는 작용을 말하고, 구체적으로는, 운동이나 작용한 부위 (작용한 부위란, 기능을 완수하기 위해 활동한 뇌, 내장을 포함한 몸의 부위를 의미한다) 의 활동의 지속 시간을 연장시키는 것 (지속 시간의 단축을 막는 것), 동일한 운동량이나 작용량에서의 피로 물질의 변동을 억제하는 것 (지구력 향상, 체력 증강, 피로 경감), 운동이나 작용한 부위가 피로하지 않음에도 불구하고 뇌나 신경, 내장 등이 피로 감지 상태로 되어 있는 것을 개선하는 것, 및 운동이나 작용한 부위의 피로 상태에서 통상 상태로의 회복을 촉진시키는 것을 포함한다. 여기서, 지구력이란 육체적 지구력, 정신적 지구력 및 장기의 지구력 모두를 포함하고, 어떤 일정한 운동 상태를 계속해서 실시할 수 있는 능력을 말한다. 항피로 작용에 의해, 예를 들어, 「장기간 수영을 계속해서 할 수 있다」 「장시간 일을 하고 있어도 피로하지 않다」 「매일의 생활에서 피로가 남지 않는다」등이 가능해진다.
본 명세서 중에 있어서, 「피로에 관련된 질환 또는 상태」란 상기 서술한 피로에 관련된 질환 또는 상태로서, 육체적 피로, 정신적 피로 및 장기 피로에 관련된 것을 포함하고, 예를 들어 만성 피로 증후군, 과로, 근육 피로, 수면 부족에서 기인하는 피로, 스트레스에서 기인하는 피로, 간장 피로 등을 들 수 있으며, 이들의 2 개 이상의 조합도 포함한다. 여기서, 만성 피로 증후군이란, 일상 생활에 지장을 미치는 정도의 장기적인 전신 피로감, 권태감, 미열, 림프절종창, 근육통, 관절통, 정신 신경 증상 등을 기본적인 증상으로 하고, 미국 질병 대책 센터 (CDC) 의 만성 피로 증후군 (CFS) 진단 기준에 있어서는 : 미열 내지 오한 ; 목구멍의 통증 ; 목 또는 겨드랑이의 림프절 부종 ; 원인 불명의 탈력감 ; 근육의 통증 또는 불쾌감 ; 가볍게 움직인 것만으로도 그 후 24 시간 이상 계속되는 전신 권태감 ; 두통 ; 관절의 통증 ; 정신 신경 증상 (수명 (羞明), 일과성 암점 (暗點), 건망증, 이(易)자극성, 착란, 사고력 저하, 집중력 저하, 억울) ; 수면 장애 (불면이나 과면) ; 등의 육체적 증상, 정신적 증상을 수반하는 것이 병적인 만성 피로의 특징으로 생각되고 있다. 따라서, 이들 증상도, 본 발명에서의 「피로에 관련된 상태 또는 질환」에 포함된다.
본 명세서 중에 있어서, 질환 또는 상태를 예방 또는 처치한다란, 그 질환 또는 상태의 악화를 막는 것, 그 질환 또는 상태를 개선, 완화시켜 정상적인 상태로 이행시키는 것, 및 그 질환 또는 상태를 예방하는 것을 포함한다.
피로에 대한 피험 물질의 효과는 피험 물질의 투여와 조합하여, 지구력을 측정하는, 감각적 피로 회복의 문진 등 당업자에게 알려진 다양한 방법으로 확인할 수 있는데, 본 발명자들은 본 발명의 조성물의 피로에 대한 효과를 다음과 같은 시험에 의해 확인하였다.
첫째로, 후술하는 실시예 1 에 상세히 서술하는, 수침 단면 (斷眠) 시험에 있어서의 유영 시간의 측정이다. 수침 사육과 같이, 충분한 수면이나 휴식 자세를 취할 수 없이, 육체적으로나 정신적으로도 휴식할 수 없는 환경에서 사육된 마우스를 사용하여, 추를 부하시킨 상태에서 유영시켜서 10 초 이상 코가 물에 잠길 때까지의 시간을 측정함으로써 (추 부하 강제 수영 시험), 그 피로도를 확인하는 것이다.
다양한 가벼운 피로의 부하에 대해 동물은 꽤 높은 적응을 나타내며, 매일의 계속되는 가벼운 복합 피로의 부하로는 피로 내성 동물이 발생하여, 피로 모델 동물 형성이 매우 어렵다는 보고가 있는데, 수침 사육한 래트에서는, 전두엽 등 국한된 뇌 부위에서의 글루코스 소비의 저하, 뇌의 모노아민 레벨의 변화 (뇌 21 (2004) Vol.7, No.1, pp.41-45), 뇌나 간장에서의 피로 관련 유전자의 변동 등이 관찰되어, 피로 모델로서 확립되어 있다 (Journal of Neurochemistry (2005) 95, 1156-1166) (Biochemical and Biophysical Research Communications (2007) 353, 1068-1073). 또한, 이 수침 사육 래트를 통상 사육으로 복귀시키고자 회복 과정을 조사한 결과, 수침 사육 래트의 휴식 시간 (통상 사육 시간) 의 연장에 비례하여 추 부하 강제 수영 시험에서의 유영 시간의 연장이 확인되고, 이에 대응하는 뇌 분획 모노아민량의 변동도 확인되었다.
즉, 이 동물 모델은 육체적 및 정신적 피로 모델, 그리고 이하에 설명하는 장기 피로 모델이므로, 피험 물질을 투여함으로써 유영 시간이 연장되면, 육체적 및/또는 정신적 피로에 대한 항피로 작용이 확인된다. 이러한 항피로 작용은 피로의 부하의 경감, 피로 상태 하에서의 육체적 활력의 유지 (체력 증강), 지구력 향상 등에도 관여하는 것으로 생각된다.
둘째는, 후술하는 실시예 2 에 상세히 기재하는, 간장 피로의 측정이다. 수침 사육과 같이, 충분한 수면이나 휴식 자세를 취할 수 없는 환경에서 사육된 상기 서술한 모델에서는, 전신에 피로 증상이 인정된다. 이 모델의 간장에서는, 통상 사육군과 비교하여 혈중의 GOT 및 GPT 량이 증가되어 있었다. 간 세포가 손상을 받으면, 간장 세포 중에 존재하는 효소 GOT (glutamic oxalacetic transaminase), GPT (glutamic pyruvic transaminase) 가 혈액 중으로 일탈하는 것이 알려져 있다. 따라서, 혈중의 GOT, GPT 를 측정함으로써 간장의 손상도가 명백해진다. 또한, 이 모델에 있어서 간장의 과산화 지질이 증가하는 것이 명백해졌다 (TBARS : Thiobarbituric acid reactive substances 양에 의해 측정). 장기간의 전신성 피로 상태로 인해 간장 기능의 변조, 산화 환원계 밸런스의 파탄 등에 의해서 과산화 지질이 축적된 것으로 추찰되어, 본 모델이 장기 피로 모델임을 지지하는 것으로 생각된다.
즉, 이 동물 모델은 장기 피로 모델이기도 하므로, 피험 물질을 투여함으로써 예를 들어 상기한 GOT, GPT, TBARS 등, 장기 피로 마커의 변동을 정상치로 되돌리는 것, 장기 마커의 변동을 억제하는 것이 확인되면, 장기 피로에 대한 항피로 작용이 확인된다. 이러한 항피로 작용은 내장 전반의 활동을 정상으로 하여 대사를 조절하고, 그것에 의해, 육체적, 정신적 피로의, 부하 경감, 활력 유지, 지구력 향상 등에도 관여하는 것으로 생각된다.
셋째로, 후술하는 실시예 3 에 상세히 기재하는, 강제 운동 시험에 있어서의 자발 운동량의 측정이다. 래트를 사용하여 트레드밀에 의한 강제 운동을 시키고, 그 후 피험 물질을 투여하여 동물의 자발 운동량을 측정하는 것이다. 이 동물 모델은 운동 피로 (육체 피로) 모델이므로, 피험 물질의 투여에 의해서 자발 운동량이 증가하면 육체 피로에 대한 항피로 작용이 확인된다. 이러한 항피로 작용은 지구력 향상, 운동 퍼포먼스 향상에도 관여하는 것으로 생각된다.
넷째로, 후술하는 실시예 4 에 상세히 기재하는, 피로 물질량의 측정이다. 즉, 육체적 또는 정신적 부하를 부여했을 때의 피로 물질량에 대한, 피험 물질 투여의 영향을 확인하는 것이다. 피로 물질에 대해서는, 부하되는 피로의 종류, 강도, 지속 시간 등에 따라서 변동하기 때문에 지표로서 명확하게는 확정되어 있지 않지만, 후보 물질의 하나로서 혈중의 크레아틴 키나아제를 들 수 있다. 크레아틴 키나아제는 크레아틴인산으로부터 고에너지 인산기를 ADP 로 전이하는 반응을 촉매하는 효소로, 생체내 에너지계에 있어서, 순발적인 단시간 운동을 실시할 때의 골격근의 수축 운동 등, 에너지 대량 소비시에 크레아틴인산을 소비하여 ATP 를 공급하는 생리적 기능을 담당하는 것으로 생각되고 있다. 또한, 생체내 각 조직에 있지만 특히 근육에 대량으로 함유되어서, 근육 피로시에 물리적 및 화학적 (예를 들어 활성 산소) 부하에 의해서 근육 세포가 손상되어, 근육 세포로부터 크레아틴 키나아제가 혈액 중으로 일탈하는 것이 알려져 있다. 따라서 혈중 크레아틴 키나아제 활성을 측정함으로써 근육의 손상도가 명백해진다고 여겨진다. 즉, 피험 물질을 투여함으로써 혈중 크레아틴 키나아제 활성의 상승의 억제가 확인되면, 육체적 피로, 특히 근육 피로에 대한 항피로 작용이 확인된다. 이러한 항피로 작용에 의해 근육의 손상이 경감되고, 그것에 의해 체력 증강, 근력 증강으로도 이어지는 것으로 생각된다.
또한, 어떠한 시험에 있어서도, 투여 시기와 피로 부하 시기를 적절히 설정함으로써 피험 물질의 항피로 작용을 여러 가지 관점에서 확인할 수 있다. 즉 : (i) 피로 부하 중에 피험 물질을 투여함으로써, 피험 물질이 피로 부하를 경감시키는지 여부를 확인할 수 있고 : (ii) 피로 부하 후에 피험 물질을 투여함으로 써, 피험 물질이 피로 회복을 촉진시키는지 여부를 확인할 수 있고 : (iii) 피험 물질 투여 후, 피로 부하를 부여함으로써 피험 물질이 피로를 예방, 경감시키는지 여부를 확인할 수 있다.
안드로그라폴라이드를 섭취하면, 상기 시험, 즉 수침 단면 시험, 장기 피로의 측정, 강제 운동 시험, 피로 물질량 측정의 모두에 있어서 항피로 작용이 확인되었다. 나아가, 안드로그라폴라이드와 소정량의 
-리포산을 조합하여 섭취하면, 수침 단면 시험에 있어서 상승적으로 항피로 작용이 향상되는 것이 확인되었다. 이것은 안드로그라폴라이드 및 안드로그라폴라이드와 
-리포산의 조합이, 항피로 작용, 즉 피로 예방 작용, 피로 경감 작용 및 피로 회복 작용을 갖는 것은 물론이고, 예를 들어 만성 피로 증후군의 예방이나 치료 등 피로에 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 처치에도 유용하다는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 후술하는 실시예로부터 알 수 있듯이, 피로 부하 중에 섭취하여 피로의 부하를 경감시키는 것, 피로 후에 섭취함으로써 피로 회복을 촉진시키는 것, 피로 부하 전에 섭취하여 피로의 부하를 예방, 경감시키는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 조성물의 투여 시기는 얻고자 하는 효과에 따라서 적절히 결정할 수 있어, 효과의 발휘를 바라는 경우마다 섭취해도 되고, 일상적으로 섭취하여 효과를 발휘시키는 것도 가능하다. 즉, 스포츠 등의 근육 운동시에 있어서 육체 피로를 느꼈을 때, 계산 작업 등의 연속 작업시에 있어서 정신 피로를 느꼈을 때에 복용하여 피로 회복의 촉진을 도모할 수 있음은 물론이지만, 미리 복용하고 나서 노동, 스포츠 등을 행함으로써 피로를 예방할 수도 있다. 또한, 스포츠를 하기 전이나 도중에서 섭취함으로써 지구력 향상을 기대할 수 있다. 그리고, 일상적으로 섭취함으로써 피로나 그것에 따른 질환도 예방할 수 있다.
안드로그라폴라이드를 함유하는 천심련은 예로부터 경구 섭취되고, 안전성이 높은 것으로 여겨져, 마우스에 천심련을 매일 0.5 g/㎏ 씩 10 일간 계속해서 내복시켜도 성장, 식욕, 배변, 정신 상태, 적혈구 및 백혈구의 수, 헤모글로빈 및 백혈구의 분류 수치 모두에 있어서 이상(異常)이 관찰되지 않음이 확인되었다. 단 마우스 2 마리의 복강 내에 천심련을 달인 약제 (0.5 g/마리) 또는 수(水) 추출물 (생약 1 g/마리) 을 주사하면, 24 시간 이내에 사망한 것도 보고되어 있다 (츄야꾸 대사전 초판 제3권). 안드로그라폴라이드에 관해서, 본 발명자들은 마우스에 대하여 1000 ㎎/㎏ 체중 투여해도 이상이 관찰되지 않았음을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 조성물 중에 있어서의 안드로그라폴라이드는 안전성이 높은 유효 성분이기 때문에, 원하는 작용을 나타내고 독성을 보이지 않는 양인 한 그 배합량은 특별히 제한되지 않고, 대상, 병태나 그 진행 상황, 맛에 미치는 영향 (약간 쓴맛 있음) 기타 조건에 따라서 적절히 선택하면 된다.
본 발명자들이 마우스나 래트의 피로 동물 모델을 사용하여 검토한 결과, 안드로그라폴라이드를 미리 복용하거나 또는 피로 부하 중에 복용하여 정신적, 육체적 및 장기 피로의 예방, 경감을 도모하는 경우에는, 0.25 ∼ 200 ㎎/㎏ 체중을 복용함으로써 원하는 항피로 작용이 발휘되었다. 또한, 발생한 육체적 피로에 대하여 피로 회복을 촉진시키기 위해 안드로그라폴라이드를 복용하는 경우에는, 0.5 ∼ 8 ㎎/㎏ 체중에 의해 원하는 항피로 작용이 발휘되었다. 따라서, 본 발명의 조성물 중에 있어서의 안드로그라폴라이드의 함유량은 인간을 포함한 동물 1 일 섭취량 당, 대상의 체중에 대하여 0.01 ∼ 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.1 ∼ 50 ㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎/㎏ 체중, 특히 바람직하게는 0.25 ∼ 10 ㎎/㎏ 체중이 된다. 특히 인간 (성인) 을 대상으로 항피로 작용을 얻는 것을 목적으로 하여 안드로그라폴라이드를 경구 투여하는 경우에는, 일반적으로 1 일의 섭취량 당 0.1 ∼ 100 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 50 ㎎, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎, 특히 바람직하게는 0.25 ∼ 10 ㎎ 이 되도록 투여하면 된다.
또, 안드로그라폴라이드를 그 유도체 또는 그들의 염 등으로서 배합하는 경우에는, 대응하는 안드로그라폴라이드량으로 환산하여 상기 양을 참조함으로써, 그 배합량을 결정할 수 있다.
본 발명자들이 마우스의 피로 동물 모델을 사용하여 검토한 결과, 
-리포산을 단독으로 또는 안드로그라폴라이드와 조합하여 피로 부하 중에 복용하여 정신적 및 육체적 피로의 예방 및/또는 경감을 도모하는 경우에는, 50 ㎎/㎏ 체중을 복용함으로써, 단독에 의한 항피로 효과 및 안드로그라폴라이드 (0.25 ㎎/㎏ 체중) 와 의 상승적 항피로 효과가 발휘되었다.
이상의 점에서, 본 발명의 조성물 중에 있어서의 
-리포산의 함유량은 1 일 섭취량 당, 대상의 체중에 대하여 1 ∼ 200 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 1 ∼ 100 ㎎/㎏ 체중 투여하는 것이 바람직할 것이다. 특히 인간 (성인) 을 대상으로 항피로 작용을 얻는 것을 목적으로 하여 
-리포산을 경구 투여하는 경우에는, 일반적으로 1 일의 섭취량 당 10 ∼ 400 ㎎, 바람직하게는 10 ∼ 200 ㎎, 보다 바람직하게는 10 ∼ 100 ㎎ 정도가 되도록 투여하면 된다.
즉, 본 발명의 조성물은 인간을 포함한 동물의 1 일의 섭취량 당, 안드로그라폴라이드를 0.01 ∼ 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.1 ∼ 50 ㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎/㎏ 체중, 특히 바람직하게는 0.25 ∼ 10 ㎎/㎏ 체중 함유하고, 추가로 각각의 경우에 있어서, 
-리포산을 1 ∼ 200 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 1 ∼ 100 ㎎/㎏ 체중 함유한다. 또는, 인간 (성인) 1 일의 섭취량 당, 안드로그라폴라이드를 0.1 ∼ 100 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 50 ㎎, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎, 특히 바람직하게는 0.25 ∼ 10 ㎎ 함유하고, 추가로 각각의 경우에 있어서, 
-리포산을 10 ∼ 400 ㎎, 바람직하게는 10 ∼ 200 ㎎, 보다 바람직하게는 10 ∼ 100 ㎎ 함유한다.
1 일의 섭취는 1 회 또는 복수 회 (예를 들어 2 또는 3 회) 로 나누어 실시할 수 있다. 즉 본 발명의 조성물은 인간 (성인) 1 회의 섭취량 당, 안드로그라폴라이드를 0.03 ∼ 50 ㎎, 바람직하게는 0.05 ∼ 25 ㎎, 보다 바람직하게는 0.03 ∼ 5 ㎎, 특히 바람직하게는 0.13 ∼ 5 ㎎ 함유하고, 추가로 각각의 경우에 있어서, 
-리포산을 3 ∼ 200 ㎎, 바람직하게는 3 ∼ 100 ㎎, 보다 바람직하게는 3 ∼ 50 ㎎ 함유한다.
또, 
-리포산을 그 유도체, 그 염 등으로서 배합하는 경우에는, 대응하는 
-리포산량으로 환산하여 상기한 양을 참조함으로써 그 배합량을 결정할 수 있다.
또, 본 발명의 조성물은 인간 뿐만 아니라, 작업용 가축, 사냥개, 경주마, 애완 동물, 그 밖의 동물에게도 항피로 작용을 갖는다.
안드로그라폴라이드는 pH, 수분, 산화, 빛, 열 등에 대한 안정성이 충분히 높다. 따라서, 안드로그라폴라이드는 그대로 본 발명의 조성물 중에 사용해도 되고, 목적에 따라서 당업자에게 공지된 수법을 사용하여 음식품, 조미료, 알코올 음료, 기능 식품, 의약품 등의 각종 형태로 할 수도 있다. 특히 본 발명의 조성물은 경구 투여용 의약품, 식품 (기능성 식품, 건강 보조 식품, 영양 기능 식품, 특별 용도 식품, 특정 보건용 식품, 영양 보조 식품, 건강 식품, 식사 요법용 식품, 종합 건강 식품, 보충제 등) 으로 할 수 있다.
그들의 구체적 형태로는 고형상, 반(半)유동상, 유동상 등을 들 수 있다. 고형상 식품으로는, 캔디, 드롭스, 트로키, 검, 비스켓상, 시트상, 타블렛이나 캡슐 등의 정제, 과립분말 등의 형태의 일반 식품 및 건강 식품을 들 수 있다. 반유동상 식품으로는 페이스트상, 젤리상, 겔상 등의, 또한 유동상 식품으로는 쥬스, 청량음료, 차, 드링크제 (예를 들어, 스포츠 드링크), 주류 등의 형태의 일반 식품 및 건강 식품을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물이 추가로 
-리포산을 함유하는 경우, 
-리포산을 안드로그라폴라이드와 같은 투여 단위 중에 함유해도 되고, 또는 이들 유효 성분을 별도의 투여 단위 중에 함유해도 된다.
본 발명의 조성물은 필요에 따라서 상기 안드로그라폴라이드류 및 
-리포산 외에 임의의 첨가제, 통상적인 의약 조성물이나 음식물에 사용되는 임의의 성분을 함유할 수 있다. 이들 첨가제 및/또는 성분의 예로서는, 비타민 E, 비타민 C 등의 비타민류, 당류, 부형제, 붕괴제, 유화제, 긴장화제 (등장화제), 완충제, 용해 보조제, 방부제, 안정화제, 항산화제, 착색제, 향료, 응고제, pH 조정제, 증점제, 엑기스 분말, 생약, 무기염 등을 들 수 있다.
또, 본 발명의 조성물에는, 포장, 용기 또는 설명서에 유효 성분의 종류, 그 구체적인 용도 (예를 들어, 지구력 향상을 위해, 체력 증강을 위해, 피로 경감을 위해, 피로 회복 촉진을 위해, 만성 피로 완화를 위해, 장기 피로 완화를 위해, 건강 유지를 위해 등) 및/또는 그 구체적인 사용법 (예를 들어, 섭취량, 섭취 횟수, 섭취 방법) 을 표시할 수 있다.
후술하는 실시예로부터 알 수 있듯이, 본 발명자들은 안드로그라폴라이드 및 안드로그라폴라이드와 
-리포산의 조합이 육체적 피로 뿐만 아니라 정신적 피로, 장기 피로에 대해서도 효과를 갖는 것을 확인하였다. 따라서, 안드로그라폴라이드 또는 안드로그라폴라이드와 
-리포산의 조합을, 예를 들어 특허 문헌 1 ∼ 5 에 기재된 종래의, 체력 증강 작용이나 피로 회복 촉진 작용을 갖는 조성물, 피로 시 등의 영양 보급을 목적으로 한 조성물과, 동시에 또는 따로따로, 조합하여 경구 섭취함으로써, 각종 체력 증강 작용, 지구력 향상 작용, 항피로 작용의 상가(相加)적 또는 상승적 발휘를 기대할 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유할 수 있는 다른 유효 성분으로는, 예를 들어 : 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 니코틴산, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 판토텐산 등의 비타민류 ; 발린, 류신, 이소류신, 티로신, 트립토판, 알라닌, 글루타민, 아르기닌 등의 필수 아미노산류 ; 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리 등의 미네랄류 ; 
-리놀렌산, EPA, DHA, 아라키돈산, 옥타코사놀, 타우린, 글루크론산, 테아닌, γ-아미노부티르산, CoQ10, L-카르니틴, 폴리페놀류, 카테킨류, 크산틴 유도체, 펩티드류, 단백류 등을 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 피로가 원인으로 야기되는 주름이나 피부 거칠어짐 등의 미용을 위해서도 사용할 수 있다. 피로의 축적은 신진 대사의 저하를 초래하고, 그 결과, 주름이나 피부 거칠어짐 등을 야기하는 것이 알려져 있다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
수침 단면 시험 (유영 시간의 측정)
Tanaka 들의 방법 (Neuroscience Let.352, 159-162, 2003) 을 일부 개변한 방법을 사용하여, 수침 단면 피로에 대한 안드로그라폴라이드의 효과를 조사하였다. 즉, 피험 동물로서 8 주령의 수컷 Balb/c 마우스를 사용하여, 평균 체중이 균등해지도록 마우스를 5 군으로 나누었다 (1 군 5 ∼ 10 마리). 그 중, 4 군은 수침 사육군으로서, 마루바닥 대신에 수온 23 ℃ 의 수돗물을 수심 7 ㎜ 가 되도록 사육 케이지에 넣고 사육함으로써, 마우스를 수침 단면시켰다. 2 일간의 수침 사육 중, 안드로그라폴라이드 (알드리치사, 순도 98%) 를 1 일 1 회, 0.5, 2, 8 ㎎/㎏ 체중의 양으로 강제 경구 투여하였다 (수침 사육 안드로그라폴라이드 투여군). 2 일간의 수침 사육 중, 1 일 1 회 증류수를 강제 경구 투여한 것을 대조군으로 하였다 (수침 사육 대조군). 나머지 1 군은 통상 사육군으로서, 통상적인 마루 바닥을 깐 사육 케이지에서 사육하고, 2 일간의 사육 중, 1 일 1 회 증류수를 강제 경구 투여하였다 (통상 사육 대조군). 2 일 후, 마우스의 꼬리에 체중의 8% 에 상당하는 추를 달고, 직경 18 ㎝, 수심 30 ㎝ 의 수조에서 강제 유영시켜, 마우스가 10 초 이상 물에 잠기기까지의 시간 (유영 시간) 을 측정하였다 (추 부하 강제 수영 시험).
수침 사육군의 마우스는 수침 단면에서 기인하는 피로에 의해, 통상 사육군의 마우스와 비교하여 유영 시간이 단축된다. 안드로그라폴라이드를 투여한 경우에 수침 사육군의 마우스에 있어서의 유영 시간의 단축이 얼마만큼 회복되는지를 조사함으로써, 수침 단면 피로에 대한 안드로그라폴라이드의 효과를 판정하였다. 결과를 도 1(A) 에 나타낸다. 도면 중, * 는 스튜던트 t 검정에 의해 위험률 0.05% 이고, 또한, ** 는 위험률 0.01% 로 유의한 차임을 나타낸다.
도 1(A) 의 결과로부터 알 수 있듯이, 수침 사육 대조군의 유영 시간은 통상 사육 대조군과 비교하여 유의하게 단축되었다. 한편, 수침 사육 안드로그라폴 라이드 투여군에 있어서는, 유영 시간의 단축이 용량 의존적으로 억제되었다. 이것으로부터, 안드로그라폴라이드를 수침 단면 부하 중에 투여하면, 수침 단면 부하에 의한 피로가 유의하게 경감되는 것으로 생각되었다.
또한, 안드로그라폴라이드의 양을, 1 일 1 회, 0.25 ㎎/㎏ 체중으로 하는 것 외에는 상기와 동일하게 하여 시험한 결과를 도 1(B) 에 나타낸다. 0.25 ㎎/㎏ 체중의 양에서도 유영 시간의 단축이 억제되는 것이 확인되었다. 또한, 안드로그라폴라이드의 양을, 1 일 1 회, 200 ㎎/㎏ 체중으로 하는 것 외에는 상기와 동일하게 하여 시험한 결과를 도 1(C) 에 나타낸다. 200 ㎎/㎏ 체중의 양에서도 유영 시간의 단축이 억제되는 것이 확인되고, 마우스에 대한 독성은 보이지 않았다.
실시예 2
간장 피로의 측정
Tanaka 들의 방법 (Neuroscience Let.352, 159-162, 2003) 을 일부 개변한 방법을 사용하여, 수침 단면 피로에 대한 안드로그라폴라이드의 효과를 조사하였다. 즉, 피험 동물로서 8 주령의 수컷 Balb/c 마우스를 사용하여, 평균 체중이 균등해지도록 마우스를 3 군으로 나누었다 (1 군 5 ∼ 10 마리). 그 중, 2 군은 수침 사육군으로서, 마루바닥 대신에 수온 23 ℃ 의 수돗물을 수심 7 ㎜ 가 되도록 사육 케이지에 넣고 사육함으로써, 마우스를 수침 단면시켰다. 2 일간의 수침 사육 중, 안드로그라폴라이드 (알드리치사, 순도 98%) 를 1 일 1 회, 8 ㎎/㎏ 체중의 양으로 강제 경구 투여하였다 (수침 사육 안드로그라폴라이드 투여군). 2 일간의 수침 사육 중, 1 일 1 회 증류수를 강제 경구 투여한 것을 대조군으로 하였다 (수침 사육 대조군). 나머지 1 군은 통상 사육군으로서, 통상적인 마루 바닥을 깐 사육 케이지에서 사육하고, 2 일간의 사육 중, 1 일 1 회 증류수를 강제 경구 투여하였다 (통상 사육 대조군). 2 일 후, 마우스로부터 혈액 및 간장을 채취하였다. 혈액으로부터 혈청을 분취하고, 혈청 중의 GOT (glutamic oxalacetic transaminase) 및 GPT (glutamic pyrucvic transaminase) 를 소형 생화학 자동 분석 장치 (주식회사 히타치 제작소 7070 형) 로 측정하였다. 또한, 간장으로부터는 과산화 지질을 TBARS (Thiobarbituric acid reactive substances) 량에 의해 측정하였다. TBARS 는 간장 중량 당 4(w/v) 배량의 1.15% KCl 용액을 첨가하여 피스코트론 (니치온 이과 기계 제작소 제조) 을 사용하여 시료 호모지네이트를 조제하고, Ohkawa et al. Anal. Biochem. 95. 351-358, 1979 의 방법에 준하여 TBARS 값을 산출하였다. 결과를 도 2(A) ∼ (C) 에 나타낸다. 도면 중, * 는 스튜던트 t 검정에 의해 위험률 0.05% 이고, 또한 ** 는 위험률 0.01% 로 유의한 차인 것을 나타낸다.
도 2 의 결과로부터 알 수 있듯이, 수침 사육 대조군의 혈청중 GOT 량 (도 2(A)), 혈청중 GPT 량 (도 2(B)) 및 간장 TBARS 량 (도 2(C)) 은 통상 사육 대조군과 비교하여 유의하게 증가하였다. 한편, 수침 사육 안드로그라폴라이드 투여군에 있어서는, 이들 마커의 증가가 억제되었다. 이것으로부터, 안드로그라폴라이드를 수침 단면 부하 중에 투여하면, 수침 단면 부하에 의한 간장 피로가 유의하게 경감되는 것으로 생각되었다.
실시예 3
강제 운동 시험
피험 동물로서 6 주령의 수컷 Sprague Dawley 계 래트를 사용하였다. 시 험 개시 전날에 래트를 각 군 8 마리로 이루어지는 5 군으로 나누고, 시험 당일 아침부터 모든 래트를 절식 상태로 하였다. 그 중, 4 군은 운동 부하군으로서, 트레드밀 강제 보행 장치 (MK-680, 무로마치 기계 제조) 에 의해 운동 부하 (벨트 속도 10 m/분, 경사각 5% 도 오르막, 3 시간) 을 부여하였다. 운동 부하 종료 후, 안드로그라폴라이드 (알드리치사, 순도 98%) 를 0.5, 2, 8 ㎎/㎏ 체중의 양으로 강제 경구 투여하였다 (운동 부하 안드로그라폴라이드 투여군). 운동 부하 종료 후, 증류수를 강제 경구 투여한 것을 대조군으로 하였다 (운동 부하 대조군). 나머지 1 군은 운동 부하를 실시하지 않고서 증류수를 강제 경구 투여하였다 (운동 무(無)부하 대조군). 그 후, 래트를 적외선 센서에 의한 자발 운동 측정 장치 (Supermex, 무로마치 기계 제조) 로 옮겨, 0 ∼ 2 시간 (탐색 행동), 2 ∼ 14 시간 (암기) 의 자발 운동량을 측정하였다.
운동 부하군의 래트에서는, 운동 무부하군의 래트보다 탐색 행동 (신규 환경에 대한 탐색 행동) 및 암기 (암기 활동기의 자발 행동) 의 자발 운동량이 감소된다. 이것은 이 래트 모델이 운동 부하 피로 상태를 반영한 모델인 것을 나타내는 것으로 생각된다. 안드로그라폴라이드를 투여한 경우에 운동 부하군 래트에 있어서의 자발 운동량의 감소가 얼마만큼 회복되는지를 조사함으로써, 운동 부하 피로에 대한 안드로그라폴라이드의 효과를 판정하였다. 결과를 도 3 에 나타낸다. 도면 중, ** 는 스튜던트 t 검정에 의해 위험률 0.01% 로 유의한 차인 것을 나타낸다. 도 3(A) 는 0 ∼ 2 시간 (탐색 행동) 의 자발 운동량을, 도 3(B) 는 2 ∼ 14 시간 (암기) 의 자발 운동량을 나타낸다. 측정 개시로부터 2 시간 의 사이에는 탐색 행동과 함께 투여한 소재의 흥분 작용도 측정에 영향을 미치는 것으로 생각되기 때문에, 2 시간 후 ∼ 14 시간 후의 측정과 구별하였다.
도 3 의 결과로부터 알 수 있듯이, 운동 부하 대조군의 자발 운동량은 어느 기간에서도 운동 무부하 대조군과 비교하여 유의하게 감소하였다. 한편, 운동 부하 안드로그라폴라이드 투여군에 있어서, 안드로그라폴라이드를 2 ㎎/㎏ 투여하였을 때, 자발 운동량의 증가가 확인되었다. 이것으로부터, 안드로그라폴라이드를 운동 부하 후에 투여하면, 운동 부하에 의한 피로의 회복을 촉진하는 것으로 생각되었다.
실시예 4
혈중 피로 물질의 측정
생체의 근육 피로를 혈중 크레아틴 키나아제량의 변동을 지표로 하여 검토하였다. 피험 동물로서 6 주령의 수컷 Sprague Dawley 계 래트를 사용하고, 실시예 3 을 약간 개변하여 강제 운동 부하 동물을 작성하였다. 강제 운동 부하 개시 2 일 전에 래트를 각 군 8 마리로 이루어지는 5 군으로 나누었다. 그 중 3 군에 대해서, 안드로그라폴라이드 (알드리치사, 순도 98%) 를 0.5, 2, 8 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1 일 2 회, 강제 운동 부하 당일도 포함하여 합계 5 회, 강제 운동 부하 개시 전에 강제 경구 투여하였다 (운동 부하 안드로그라폴라이드 투여군). 나머지 2 군은 대조군으로서, 동일하게 증류수를 강제 경구 투여하였다. 강제 운동 부하 당일은 모든 동물을 피험 샘플 투여 후부터 절식 상태로 하고, 대조군 중 1 군은 운동 부하를 행하지 않고, 증류수를 강제 경구 투여하였다 (운동 무부하 대조군). 그 외의 4 군의 동물에 대하여, 트레드밀 강제 보행 장치 (MK-680, 무로마치 기계 제조) 에 의해 운동 부하 (벨트 속도 15 m/분부터 1 m/분 씩 점증 후, 25 m/분으로 20 분, 경사각 10% 오르막) 를 부여하였다. 채혈은 운동 부하 직후에 꼬리정맥에서 실시하고, 혈장 중의 크레아틴 키나아제 활성을 효소법에 의해 생화학 자동 분석 장치 (주식회사 히타치 제작소 7070 형) 로 측정하였다.
운동 부하군의 래트에서는, 운동 무부하군의 래트보다 크레아틴 키나아제 활성이 상승한다. 이것은 이 래트 모델이 운동 부하에 의해 근육 피로가 발생하고 있음을 나타내는 것으로 생각된다. 안드로그라폴라이드를 투여한 경우에 운동 부하군 래트에 있어서의 크레아틴 키나아제 활성의 상승이 얼마만큼 억제되는지를 조사함으로써, 근육 피로에 대한 안드로그라폴라이드 투여의 효과를 판정하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다.
도 4 의 결과로부터 알 수 있듯이, 운동 부하 대조군의 크레아틴 키나아제 활성은 운동 무부하 대조군과 비교하여 크게 상승하였다. 한편, 운동 부하 안드로그라폴라이드 투여군에 있어서, 안드로그라폴라이드를 2 ㎎/㎏ 투여하였을 때, 크레아틴 키나아제 활성의 저하가 확인되었다. 이것으로부터, 안드로그라폴라이드를 운동 부하 전에 투여하면, 운동 부하에 의한 근육 피로를 억제하는 것으로 생각되었다.
실시예 5
안드로그라폴라이드 및/또는
-리포산 투여하에서의 수침 단면 시험
실시예 1 에 기재된 수법에 준하여, 안드로그라폴라이드 및 
-리포산을 각각 단독으로 또는 조합하여 마우스에 투여하였을 때의, 수침 단면 피로에 대한 효 과를 조사하였다. 피험 동물로서 8 주령의 수컷 Balb/c 마우스를 사용하여, 평균 체중이 균등해지도록 마우스를 5 군으로 나누었다 (1 군 5 ∼ 6 마리). 그 중, 4 군은 수침 사육군으로서, 마루바닥 대신에 수온 23 ℃ 의 수돗물을 수심 7 ㎜ 가 되도록 사육 케이지에 넣고 사육함으로써, 마우스를 수침 단면시켰다. 2 일간의 수침 사육 중, 안드로그라폴라이드 (알드리치사, 순도 98%) 및/또는 
-리포산을 1 일 1 회, 2 일간 강제 경구 투여하였다. 증류수를 1 일 1 회 강제 경구 투여한 것을 대조군으로 하였다 (수침 사육 대조군). 나머지 1 군은 통상 사육군으로서, 통상적인 마루 바닥을 깐 사육 케이지에서 사육하고, 2 일간의 사육 중, 1 일 1 회 증류수를 강제 경구 투여하였다 (통상 사육 대조군). 2 일 후, 실시예 1 과 동일한 수법을 사용하여 추 부하 강제 수영 시험을 실시하였다.
실시예 5 : (5a) 안드로그라폴라이드 0.25 ㎎/㎏ 체중, (5b) 
-리포산 50 ㎎/㎏ 체중, (5c) 안드로그라폴라이드 0.25 ㎎/㎏ 체중 ＋ 
-리포산 50 ㎎/㎏ 체중
실시예 5 의 결과를 도 5 에 나타낸다. 수침 사육 대조군의 유영 시간은 통상 사육 대조군과 비교하여 유의하게 단축되고, 한편, 수침 사육 안드로그라폴라이드 0.25 ㎎/㎏ 체중의 단독 투여군 (5a), 또는 
-리포산 50 ㎎/㎏ 체중 (5b) 의 단독 투여군 각각에 있어서, 유영 시간의 단축이 억제되었다. 그리고 안드로그라폴라이드 및 
-리포산의 조합 투여군에서는, 안드로그라폴라이드 (0.25 ㎎/㎏ 체중) 와 
-리포산 (50 ㎎/㎏ 체중) 의 조합 (5c) 에 있어서, 상승적으로 유영 시 간의 단축이 억제되었다. 즉, 통상 사육 대상군의 유영 시간에서 물에서 사육한 사육 대상군의 유영 시간을 뺀 시간을 100% 로 하였을 때, 각 약제 투여군의 증가율은 안드로그라폴라이드 단독 투여군에서는 5% 증가하고, 또 
-리포산 단독 투여군에서는 13% 증가한 데 반하여, 안드로그라폴라이드와 
-리포산을 조합하여 투여한 군에서는 상승적으로 51% 증가하였다.
실시예 6
처방예
(제제예 1) 캡슐제 (인간 성인 1 일당 1 알 섭취한다.)
하기 성분 (1) ∼ (3) 을 각각 칭량하여, 합계 200 ㎎ 을 캡슐에 충전하였다.
(성분) (㎎)
(1) 안드로그라폴라이드 (알드리치사 제조, 순도 98%) 50
(2) 덱스트린 145
(3) 이산화규소 5
(제제예 2) 음료 (인간 성인 1 일당 1 병 섭취한다.)
하기 성분 (1) ∼ (5) 를 성분 (6) 에 용해하여, 120 mL 씩 갈색병에 분주(分注)한 후에 레토르트 살균 (121 ℃, 15 분) 하여, 안드로그라폴라이드 함유 음료를 얻었다.
(성분) (%)
(1) 안드로그라폴라이드 (알드리치사 제조, 순도 98%) 0.25
(2) 웨이 펩티드 (DVM JAPAN 사 제조 WE80B) 1.77
(3) 아스코르브산나트륨 0.12
(4) 자당 2.65
(5) 시트르산 0.21
(6) 정제수 95.0
(제제예 3) 동물용 사료
하기 성분 (1) 을 (8) 을 배합하여, 안드로그라폴라이드 함유 동물용 사료를 얻었다.
(성분) (중량%)
(1) 옥수수 10 ∼ 50
(2) 고량 5 ∼ 30
(3) 보리 0 ∼ 20
(4) 대두유박(粕) 0 ∼ 40
(5) 밀기울 0 ∼ 20
(6) 미네랄 0 ∼ 5
(7) 비타민 0 ∼ 3
(8) 안드로그라폴라이드 (알드리치사 제조, 순도 98%) 0.001 ∼
0.05
Claims (11)
- 안드로그라폴라이드 및-리포산을 유효 성분으로 하는, 피로에 관련된 질환 또는 상태를 처치하기 위한 항피로제로서,
상기 피로에 관련된 질환 또는 상태가 과로, 정신적 피로 및 장기 피로로 이루어지는 군에서 선택되고,인간을 포함한 동물 1 일의 섭취량 당, 안드로그라폴라이드를 0.25 ∼ 500 ㎎/㎏ 체중 및-리포산을 1 ∼ 200 ㎎/㎏ 체중 함유하는 항피로제.
- 안드로그라폴라이드 및-리포산을 유효 성분으로 하는, 피로에 관련된 질환 또는 상태를 처치하기 위한 항피로제로서,
상기 피로에 관련된 질환 또는 상태가 과로, 정신적 피로 및 장기 피로로 이루어지는 군에서 선택되고,인간 성인 1 일의 섭취량 당, 안드로그라폴라이드를 0.25 ∼ 100 ㎎ 및-리포산을 10 ∼ 400 ㎎ 함유하는 항피로제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,1 회 섭취, 복수 회 섭취 또는 일상적 섭취를 하기 위한 항피로제.
- 제 1 항에 있어서,동물용 의약, 동물용 사료 또는 동물용 음료의 첨가물, 동물용 사료 또는 동물용 음료이고, 상기 동물이 인간을 제외한 동물인 항피로제.
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