CN1666985A - 穿心莲内酯及其衍生物、类似物的医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下列通式化合物或其前药的医药用途，具体涉及通式的化合物或其前药在制备TNF－α和/或IL－1β抑制剂中的用途：其中，R1代表氢、烷基、芳基、环烃基或杂环烃基；R2代表(如下排化学式)其中R’代表氢、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤基、氨基或羟基；R”代表氢、烷基、环烃基基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基或卤基。
Description
技术领域
本发明涉及穿心莲内酯及其衍生物、类似物的医药用途，具体涉及穿心莲内酯及其衍生物、类似物和它们的可药用盐、前药在制备TNF-和/或IL-1β抑制剂中的用途。
背景技术
炎症是机体对各种致炎症因子引起的损伤所发生的以防御为主的反应，炎症的局部表现为红，肿，热，痛及功能障碍。这些表现在急性体表炎症时较为明显，而内脏的炎症和慢性炎症则多不明显。炎症不仅表现在局部，而且也常引起全身反应。常见的全身反应有发热，血液中的白细胞数目增多以及心，肝，肾等实质性器官可出现不同程度的变性，坏死等病变。
按病理分类，炎症可分为变质性炎、浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎、卡他性炎、增生性炎和慢性肉芽肿性炎。
TNF-α是一种前体炎症细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，参与许多炎症反应的过程。内毒素(LPS)是TNF-α的诱导剂。研究发现，TNF-α具有多种生物学活性：1)杀伤或抑制肿瘤细胞；2)提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，参与炎症反应；3)抗感染等。据文献报道，TNF-α抑制剂可用于类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱关节病、炎性肠病(克隆病和溃疡性结肠炎)、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏症、艾滋病痴呆综合征、早老性痴呆、抑郁症、脓毒症、坏疽性脓皮病、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、肥胖等多种病症的治疗(Ogata H，Hibi T.et al Curr Pharm Des.2003；9(14)：1107-13；Moller DR.et al J Intern Med.2003 Jan；253(1)：31-40.；Taylor PC.Et alCurr Pharm Des.2003；9(14)：1095-106.；Wilkinson N et al Arch Dis Child.2003Mar；88(3)：186-91.；Nishimura F et al J Periodontol.2003 Jan；74(1)：97-102.；Weinberg JM et al Cutis.2003 Jan；71(1)：41-5.；Burnham E et al Crit Care Med.2001 Mar；29(3)：690-1.；Sack M.et al Pharmacol Ther.2002 Apr-May；94(1-2)：123-35.；Barnes PJ.Et al Annu Rev Pharmacol Toxicol.2002；42：81-98.；MageedRA et al Lupus.2002；11(12)：850-5.；Tsimberidou AM et al Expert Rev AnticancerTher.2002 Jun；2(3)：277-86.；Muller T.et al Curr Opin Investig Drugs.2002 Dec；3(12)：1763-7.；Calandra T et al Curr Clin Top Infect Dis.2002；22：1-23.；Girolomoni G et al Curr Opin Investig Drugs.2002 Nov；3(11)：1590-5.；Tutuncu Zet al Clin Exp Rheumatol.2002 Nov-Dec；20(6 Suppl 28)：S146-51.；Braun J et alBest Pract Res Clin Rheumatol.2002 Sep；16(4)：631-51.；Barnes PJ.Et al NovartisFound Symp.2001；234：255-67；discussion 267-72.；Brady M，et al Baillieres BestPract Res Clin Gastroenterol.1999 Jul；13(2)：265-89.；Goldring MB.et al ExpertOpin Biol Ther.2001 Sep；1(5)：817-29.；Mariette X.Rev Prat.2003 Mar 1；53(5)：507-11.；Sharma R et al Int J Cardiol.2002 Sep；85(1)：161-71.；Wang CX et alProg Neurobiol.2002 Jun；67(2)：161-72.；Van Reeth K et al Vet ImmunolImmunopathol.2002 Sep 10；87(3-4)：161-8.；Leonard BE et al Int J Dev Neurosci.2001 Jun；19(3)：305-12.；Hays SJ et al Curr Pharm Des.1998 Aug；4(4)：335-48.)。
IL-1β是由单核巨噬细胞、树突状细胞、纤维母细胞等产生的一种细胞因子。它能刺激T细胞和B细胞的增殖和分化、刺激造血以及参与炎症反应。据文献报道，IL-1β抑制剂可用于类风湿性关节炎、败血症、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性痴呆、骨性关节炎、细菌感染、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、葡萄膜炎、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、哮喘、抑郁症、硬皮病等多种病症的治疗(Taylor PC.et al CurrPharm Des.2003；9(14)：1095-106.；Dellinger RP et al Clin Infect Dis.2003 May15；36(10)：1259-65.；Takashiba S et al J Periodontol.2003 Jan；74(1)：103-10.；Diwan A，et al Curr Mol Med.2003 Mar；3(2)：161-82.；Lundberg IE，et al RheumDis Clin North Am.2002 Nov；28(4)：799-822.；Makhija R，et al J HepatobiliaryPancreat Surg.2002；9(4)：401-10.；Chung KF.Et al Eur Respir J Suppl.2001 Dec；34：50s-59s.；Hallegua DS，et al Ann Rheum Dis.2002 Nov；61(11)：960-7.；Goldring MB.Et al Expert O pin Biol Ther.2001 Sep；1(5)：817-29.；Mrak RE，Griffin WS.Et al Neurobiol Aging.2001 Nov-Dec；22(6)：903-8.；Brady M，et alBaillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol.1999 Jul；13(2)：265-89.；Van derMeer JW，et al Ann N Y Acad Sci.1998 Sep 29；856：243-51.；Rameshwar P et alActa Haematol.2003；109(1)：1-10.；de Kozak Y et al Int Rev Immunol.2002Mar-Jun；21(2-3)：231-53.；Wang CX et al Prog Neurobiol.2002 Jun；67(2)：161-72.；Van Reeth K et al Vet Immunol Immunopathol.2002 Sep 10；87(3-4)：161-8.；Stirling RG et al Br Med Bull.2000；56(4)：1037-53.；Leonard BE et al IntJ Dev Neurosci.2001 Jun；19(3)：305-12.；Allan SM et al Ann N Y Acad Sci.2000；917：84-93.；Cafagna D et al Minerva Med.1998 May；89(5)：153-61.)。
类风湿性关节炎是一种可导致关节损伤的慢性炎症疾病。细胞因子在类风湿性关节炎发病机理中的作用尚处于研究阶段。白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子(TNF-α)被认为是导致关节炎的关键细胞因子(ChoyE.H.S and Panayi G SN Engl J Med 2001；344：907-916)。目前，很多以细胞因子为靶标的类风湿性关节炎治疗药物如细胞因子抗体、受体抑制剂等正在被广泛的研究，其主要作用对象包括TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10等(MainiRN.，et al.Arthritis Rheum 1997；40：Suppl：S224-S224.；Van den.，et al.ArthritisRheum 1998；41：Suppl：S56-S56；Takagi N.，et al.Arthritis Rheum 1998；41：2117-2121；Van de Putte LBA，et al.Arthritis Rheum 1999；42：Suppl：S400-S400.；Dinarello CA.，et al.Immunol Today 1991；12：404-410)。
穿心莲内酯(Andrographolide)系爵床科植物穿心莲Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有清热解毒、凉血消肿等功能。现代药理研究表明，穿心莲内酯具有抗炎(邓文龙，等.药学学报，1980，15(10)：590)、抗癌(SriramRajagopal et.al.Journal of Experimental Therapeutics and Onclolgy 3：147-158，2003)、保肝(Hahda and Sharma，1990a；Kapil et al.，1993)、抗菌(徐珞珊等，中国药材学(下册)，北京：中国医药科技出版社，1996：1580)、抗病毒(廖世煌，等.中国中医眼科杂志，1992，2(1)：5)等作用。现有文献公开了穿心莲内酯已被用于治疗佐剂性关节炎，但其具体作用靶标及机理并未被揭示(Madav，S.，et al.，Fitoterapia 67，452-458)。
有文献报道，穿心莲内酯可以增加TNF-α的表达，是一种非特异性的免疫功能刺激剂(Rajagopal S.et al，Journal of Experimental Therapeutics andOncology，3，147-158，2003)。但该文所述试验方法存在以下问题：1)PBMC被PHA刺激后的分裂反应是很强烈的，培养基中的TNFa数量会明显增加，但是文章中并没有指出由PHA刺激导致的TNFa的增加量；2)试验目的和设计与目前公认的人和动物自身免疫疾病模型无关；3)试验中高浓度的细胞被培养三天，而培养细胞的状态未知；培养基可能已被耗尽；TNFa产物的动力学变化不清楚；而已知TNFa产生的高峰在24小时以内；4)试验误差过大，因此试验结论存在疑问。
另据文献报道，穿心莲内酯可以抑制由TNF-α诱导的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达和内皮细胞与单核细胞之间的粘付，推测穿心莲内酯的抗炎作用和ICAM-1病理途径有关(Habtemariam S.PHYTOTHERAPY RESEARCH1998；12，37-40)。研究者虽然推测了穿心莲内酯对炎症病理过程的下游因子有作用，但是并没有揭示穿心莲内酯对上游的前体炎症因子TNF-α的直接抑制作用。
此外，最新研究证实，穿心莲内酯的衍生物(或类似物)—新穿心莲内酯在临床上对细菌性痢疾的疗效较氯霉素与痢特灵为优(穿心莲的抗癌作用研究http：//www.hkhk666.com/lunwen/)；14-去氧穿心莲内酯、新穿心莲内酯可抑制蛋清引发的小鼠足肿胀和巴豆油所致炎症反应(Deng，W.L，et al.Chin.Pharm.Bull.17，185-188)并具有诱导癌细胞分化的作用(Matsuda，T et al.，Chem.Pharm.Bull.42，1216-1225)，但该文并未提及上述两种化合物在类风湿性关节炎动物模型和溃疡性结肠炎动物模型上是否有效。
现有文献中未见有关穿心莲内酯及其衍生物、类似物具有抑制TNF-α和IL-1β表达的活性报道。
发明概述
本发明的目的旨在提供穿心莲内酯及其衍生物、类似物以及它们的可药用盐、前药的一种新的制药用途。
本发明的一个方面是涉及穿心莲内酯及其衍生物、类似物在制备TNF-α和/或IL-1β抑制剂中的用途。
本发明涉及下列通式I所示的穿心莲内酯及其衍生物、类似物，特别是14-去氧-11，12-去氢穿心莲内酯、新穿心莲内酯或14-去氧穿心莲内酯等在制备TNF-α和/或IL-1β抑制剂中的用途：
其中，R1代表氢、烷基、芳基、环烃基或杂环烃基；
R2代表
其中R’代表氢、烷基、芳基、杂芳基，烷氧基、卤基、氨基或羟基；R”代表氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基或卤基。
所述“TNF-α抑制剂”可用于治疗下列病症，包括但不限于：脊柱关节病、炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏症、早老性痴呆、抑郁症、艾滋病痴呆综合征、脓毒症、坏疽性脓皮病、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染或肥胖。
所述“IL-1β抑制剂”可用于治疗下列病症，包括但不限于：败血症、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性痴呆、骨性关节炎、细菌感染、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、葡萄膜炎、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、哮喘、抑郁症或硬皮病。
特别是，当所述化合物为穿心莲内酯时，其用途不包括抗关节炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；当所述化合物为新穿心莲内酯时，其用途不包括抗菌；当所述化合物为14-去氧穿心莲内酯时，其用途不包括抗发热。
本发明的另一个方面是涉及穿心莲内酯及其衍生物、类似物在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的用途，所述药物可用于治疗选自下组的一种或多种病症，这些病症包括但不限于：炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏症、早老性痴呆、抑郁症、艾滋病痴呆综合征、脓毒症、坏疽性脓皮病、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、细菌感染或肥胖；特别是，当所述化合物为穿心莲内酯时，其用途不包括抗关节炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；当所述化合物为新穿心莲内酯时，其用途不包括抗菌；当所述化合物为14-去氧穿心莲内酯时，其用途不包括抗发热。
本发明还涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的选自通式的化合物或其前药中的一种或多种及可药用载体。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的其他特点、目的和优势将会更为明显。
附图说明
图1在正常人外周血单核细胞中穿心莲内酯及其衍生物抑制内毒素诱导的前体炎症因子TNF-α及IL1-β表达
图2穿心莲内酯对TNF-α的抑制呈剂量依赖关系
图3穿心莲内酯对IL1-β的抑制呈剂量依赖关系
发明详述
本发明的问世部分是基于这样一个意外的发现：下列通式所示的穿心莲内酯及其衍生物、类似物在体外可显著抑制前体炎症因子TNF-α和IL-1β的表达：
其中，R1代表氢、烷基、芳基、环烃基或杂环烃基；
R2代表
其中R’代表氢、烷基、芳基、杂芳基，烷氧基、卤基、氨基或羟基；R”代表氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基或卤基。
因此，穿心莲内酯及其衍生物、类似物或它们的前药可用于制备TNF-α和/或IL-1β抑制剂。
特别是，本发明的可抑制TNF-α和IL-1β表达的化合物包括14-去氧-11，12去氢穿心莲内酯(R1代表氢、R2代表氢、C11-12为双键、C12-13为单键、C13-14为双键)
穿心莲内酯(R1代表氢、R2代表氢、C11-12为单键、C12-C13为双键、C13-14为单键)
新穿心莲内酯(R1代表葡萄糖基、R2代表氢、C11-12为单键、C12-13为单键、C13-14为双键)
14-去氧穿心莲内酯(R1代表氢、R2代表氢、C11-12为单键、C12-13为单键、C13-14为双键)
等。这些化合物可通过商业途径获得或者使用常规的合成原料和方法制得。
本发明的化合物的前药包括含有该化合物的羧酸酯(可按本领域的常规方法用C1-4的醇浓缩制得)、含有该化合物的羟基酯(可按本领域的常规方法用C1-4的羧酸，C3-6的二羧酸或其酸酐，如马来酸酐，富马酸酐等浓缩制得)、含有该化合物的烯胺(可按7本领域的常规方法用C1-4的醛或酮浓缩制得)或含有该化合物的缩醛或者缩酮(可按本领域的常规方法用氯甲基甲醚或氯甲基乙醚浓缩制得)等(Albert S.Kearney Advanced Drug Reviews.19(1996)：229-234)。
本发明的化合物的可药用盐包括各种无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；各种无机或有机碱盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷(TRIS，tromethane)和N-甲基-葡萄糖胺。
所述“TNF-α抑制剂”可用于治疗下列病症，包括但不限于：脊柱关节病(spondyloarthropathies)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、心力衰竭(heart failure)、糖尿病(diabetes mellitus)、系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus)、硬皮病(scleroderma)、结节病(sarcoidosis)、皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis)、银屑病(psoriasis)、多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)、急性髓型白血病(acute myelogenous leukemia)、帕金森氏症(Parkinson′s disease)、艾滋病痴呆综合征(AIDS dementia complex)、早老性痴呆(Alzheimer′s disease)、抑郁症(depression)、脓毒症(sepsis)、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)、败血症(hematosepsis)、感染性休克(septic shock)、白塞氏病(Behcet′ssyndrome)、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)、葡萄膜炎(uveitis)、Wegener′s肉芽肿(Wegener′s granulomatosis)、休格连氏干燥症(Sjogren′ssyndrome)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、哮喘(asthma)、急性胰腺炎(acute pancreatitis)、牙周病(Periodontal disease)、恶病质(cachexia)、癌症(cancer)、中枢神经系统损伤(central nervous systeminjury)、呼吸道病毒感染(viral respiratory disease)、肥胖(obesity)等。
所述“IL-1β抑制剂”可用于治疗下列病症，包括但不限于：败血症(hematosepsis)、牙周病(Periodontal disease)、心力衰竭(heart failure)、皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis)、急性胰腺炎(acute pancreatitis)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、早老性痴呆(Alzheimer′sdisease)、骨性关节炎(osteoarthritis)、细菌感染(Bacterial infections)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)葡萄膜炎(uveitis)、中枢神经系统损伤(central nervous system injury)、呼吸道病毒感染(viral respiratory disease)、哮喘(asthma)、抑郁症(depression)、硬皮病(scleroderma)等。
特别是，当所述化合物为穿心莲内酯时，其用途不包括抗关节炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；当所述化合物为新穿心莲内酯时，其用途不包括抗菌；当所述化合物为14-去氧穿心莲内酯时，其用途不包括抗发热。。
其中“脊柱性关节病”(spondyloarthropathies)是指一组具有内在联系的多系统炎症性疾病。因此类疾病患者其血中的类风湿因子(rheumatoid factor)为阴性，所以又称为“血清阴性脊柱关节病(seronegative spondyloarthropathies)。本病可累及脊柱、外周关节、关节周围结构或三者均累及，并伴有各种特征性的关节外表现，如急慢性胃肠或泌尿生殖系统炎症(有时可为感染)、眼前部炎症、银屑病性皮肤、指甲损害等。本组疾病主要包括：强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis)、瑞特氏综合症(Reiter′s syndrome)、银屑病性关节炎(Psoriatic arthropathy)、炎性肠病性关节炎(Inflammatory bowel disease arthritis)、未分化型脊柱关节病(Undifferentiated spondyloarthropathy)等。
其中“炎性肠病”(inflammatory bowel disease)是克隆病(Crohn’s disease)、和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)两种非特异性肠炎的统称。
其中“慢性阻塞性肺病”(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是指具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和/或肺气肿(美国胸科学会(ATS)和中华医学会呼吸系统学会定义)。某些支气管哮喘，在疾病进程中发展为不可逆性气流阻塞，当支气管哮喘与慢性支气管炎和(或)肺气肿重叠存在或难以鉴别时，也可列入COPD范围。COPD的主要特征是慢性进行性气流阻塞。
可以理解，本发明的化合物、其可药用盐或前药可用于制备治疗上述炎性病症的药物。术语“炎性病症”是指一组存在炎症反应病理变化的病症，包括但不限于：类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱关节病、炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏症、早老性痴呆、抑郁症、艾滋病痴呆综合征、脓毒症、坏疽性脓皮病、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、细菌感染或肥胖；特别是，当所述化合物为穿心莲内酯时，其用途不包括抗关节炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；当所述化合物为新穿心莲内酯时，其用途不包括抗菌；当所述化合物为14-去氧穿心莲内酯时，其用途不包括抗发热。
应该理解，所述“炎性病症”可能会在日后被证明具有其他的、未必与TNF-α和IL-1β的表达密切相关的发病机理。但这并不影响本发明的化合物、其可药用盐或前药在制备治疗上述病症的药物的应用。
本发明的化合物、其前药或可药用盐可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成份的本发明的化合物、其可药用盐或前药及可药用载体。较佳的，本发明的药物组合物含有0.1-99.9％重量百分比的作为活性成份的本发明的化合物、其前药。“可药用载体”不会破坏本发明的化合物、其前药或可药用盐的药学活性，同时其有效用量，即能够起药物载体作用时的用量对人体无毒。
“可药用载体”包括但不限于：离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温(Tweens)或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活化剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二纳、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙稀酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛酯、环糊精如α-、β-及γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的化合物、其前药或可药用盐的药物传递。
其他可药用辅料如填充剂(如无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖)、粘合剂(如微晶纤维素)、崩解剂(如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联PVP)、润滑剂(如硬酯酸镁)、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂和着色剂等也可加入本发明的药物组合物中。
上述本发明的化合物、其前药或可药用盐以及药物组合物可通过肠道或者非肠道途径给药。非肠道给药制剂包括注射液、霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂等。给药途径包括皮下、皮内、动脉内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注。其给药途径包括口服、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、皮内、粘膜、气管、尿道。本发明的化合物、其前药或前药以及药物组合物还可以通过吸入气雾或植入蓄积或者针刺方式给药。
本发明的化合物、其前药或前药以及药物组合物的口服制剂包括但不限于胶囊、片剂、乳剂、水悬浮剂、溶液、微胶囊、丸剂、锭剂、颗粒剂或粉剂。常用于片剂的可药用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还可加入硬脂酸镁等润滑剂。常用于胶囊剂的可药用载体包括乳糖和干玉米淀粉。当制成口服水悬浮剂和/或乳剂时，所述化合物或其前药、可药用盐可悬浮或溶解于油相里并与乳化剂或悬浮剂相结合。也可以按需加入一些甜味剂和/或香味剂和/或增色剂。
本发明的化合物、其前药或可药用盐以及药物组合物可被制成无菌注射剂，如无菌水相或油相的悬浮液。该悬浮液可按本领域的常规方法即使用适宜的分散剂或湿润剂(如Tween 80)及悬浮剂等制得。所述无菌注射剂还可以是在可肠道外给药的无毒稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。其可用载体或溶剂包括甘露醇、水、林格氏液、等渗氯化钠等。另外，无菌的固定油常被作为溶剂或悬浮剂的媒介，因而各种温和的固定油(blandfixed oil)如合成的甘油单酯或甘油二酯等均适用。脂肪酸，如十八烯酸及其甘油酯衍生物可用于制备所述注射剂，如橄榄油或蓖麻油及其聚氧乙烯基衍生物等。所述油溶液或悬浮液还可包含一种长链的乙醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的分散剂，此类物质常用于制备可药用乳剂和/或悬浮剂。其它一些药物制剂常用的表面活性剂如Tweens或Spans和/或其他类似的乳化剂或生物利用度促进剂等均可用于制备本制剂。
本发明的化合物、其前药或可药用盐以及药物组合物可制成栓剂以直肠给药，方法是将所述化合物、其前药与适宜的非刺激性赋形剂混合，后者在室温下为固体而在直肠温度下为液体，因而该栓剂可融解于直肠中并释放出活性成份。此类赋形剂包括但不限于：可可油、蜂蜡、聚乙二醇。本发明的化合物、其前药或可药用盐以及药物组合物的局部给药制剂(如油膏)可直接应用于患处。该局部制剂含有活性成份及可药用载体，所述可药用载体包括但不限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙稀化合物、乳化腊和水。另外，本发明的化合物、其前药以及药物组合物还可制成洗剂或油剂。其适用的载体包括但不限于：矿物油、山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸腊酯、十六烷醇、2-十八烷醇、苯甲基乙醇和水。本发明的化合物、其前药或可药用盐以及药物组合物还可制成灌肠剂等进行直肠局部给药。局部透皮贴剂亦在本发明的保护范围之内。本发明的化合物、其前药或可药用盐以及药物组合物亦可经鼻喷雾或者吸入给药，即按本领域的常规方法使用苯甲基乙醇或其他防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他增溶剂或分散剂制得盐溶液。
本发明的化合物、其前药或可药用盐以及药物组合物还可通过植入给药。采用植入给药方式可达到在给药对象体内持续、定时释放本发明的化合物、其前药或可药用盐以及药物组合物的效果。另外，植入给药还能在局部组织和器官定位给药(Negrin et al.，Biomaterials 22(6)：563，2001)定时释放技术亦可用于本发明的化合物、其前药或可药用盐以及药物组合物的给药，如基于聚合体技术的定时释药胶囊、缓释技术和制剂包裹技术(如聚合体和脂质体)等。
贴剂同样包括在本发明的范围之内。其包括基层(如聚合体、布、纱和绷带)和本发明的药物组合物。基层的一边可设有一保护层以防止活性成份的流出。 所述贴剂还可含有一用于固定的粘合剂，后者可以是一种自然的或者合成的物质，当其与给药对象的皮肤接触时可暂时粘附于皮肤上。粘合剂可以是防水的。
治疗有效量的本发明的化合物、其前药或可药用盐及药物组合物介于0.001～100mg/kg/d之间。任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量，其中较低剂量介于0.001mg/kg/d和99.999mg/kg/d之间，较高剂量介于0.002mg/kg/d和100mg/kg/d之间。所述“治疗有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物-人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用化合物或其前药、可药用盐的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。
为了便于理解本发明，特列举以下实施例。其作用应被理解为是对本发明的诠释而非对本发明的任何方式的限制。上文所列的各相关文献均以全篇引入本文作为参考。
实施例1 穿心莲内酯及其衍生物抑制前体炎症因子实验研究
实验材料：
1.细胞：正常人外周血单核细胞(PBMC)
受试药物：穿心莲内酯(中国药品生物制品鉴定所)
新穿心莲内酯、14-去氧穿心莲内酯、14-去氧-11，12-去氢穿心莲内
酯(中国药科大学)
2.阳性对照：地塞米松(美国Sigma公司产品)
3.试剂：Ficoll-Paque Plus(Amersham Bioscience)；内毒素(LPS，lipopolysaccharide)和地塞米松(DEX，CalBiochem.)；TNFa E LISA Kit及IL-1βELISA Kit(晶美生物工程公司)；二甲基亚砜(DMSO)为美国Sigma公司产品；细胞培养基及胎牛血清Gibco公司为产品
方法与结果：
新鲜血液以EDTA为抗凝剂，Ficoll分离血细胞，重悬细胞于含有10％胎牛血清的RIMP 1640培养基中。在96孔板中加入100μl密度为1×105细胞/ml新分离的细胞，每孔细胞总数为104个，每个样品作3个孔。
1)在细胞中加入指定浓度的(终浓度分别为3，10，30，100，300ug/ml，加样量为10ul)和阳性对照(地塞米松，10uM)。置于37℃含5％CO2的培养箱中保温15分钟；
2)加入10ul浓度为100ug/ml的LPS，置于37℃含5％CO2的培养箱中保温16小时；
3)与1000rpm离心15分钟，将上清转移入新的板中，测定TNFa及IL-1β浓度；或冻藏于-20℃，避免反复冻融。
4)
实验结果：
表1.穿心莲内酯及其衍生物抑制TNF-α及IL1-β表达
样品 化学成分 抑制TNF-αIC50 抑制IL1-βIC50
编号 (μg/ml) (μg/ml)
1 穿心莲内酯 1.41 0.10
2 14-去氧-11，12-去氢 76.4 84.3
穿心莲内酯
3 14-去氧-穿心莲内酯 19.1 10.0
4 新穿心莲内酯 108.6 142.3
表2.穿心莲内酯抑制TNF-α表达呈剂量依赖关系
穿心莲内酯抑制TNF-α的表达
药物剂量 细胞分泌TNF-α浓度 TNF-α表达抑制率
(μg/ml) (pg/ml) (％)
0.1 124.4±15.2 15.7±10.3
0.3 107.9±20.0 26.8±13.6
1 82.9±27.9 43.8±18.9
3 39.3±19.7 73.4±13.4
30 0.3±6.4 99.3±4.3
LPS 147.5±10.0 /
10uM DEX 39.5±9.0 73.2±6.1
表3.穿心莲内酯抑制IL-1β表达呈剂量依赖关系
穿心莲内酯抑制IL-1β的表达
药物剂量 细胞分泌IL-1β浓度 IL-1β表达抑制率
(μg/ml) (pg/ml) (％)
0.1 69.9±12.6 40.2±10.8
0.3 62.7±10.5 46.4±9.0
1 40.1±2.4 65.7±2.0
3 13.0±3.7 88.8±3.1
LPS 116.9±28.5 /
10uM DEX 20.2±7.0 82.7±6.0
以上实验表明，在正常人外周血单核细胞中穿心莲内酯及其衍生物能明显抑制内毒素诱导的前体炎症因子TNF-α和IL-1β的表达，穿心莲内酯对TNF-α和IL-1β的抑制呈剂量依赖关系。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明之精神与范围的前提下，对上述描述的任何修饰都是允许的。同样，类似的情况也包括在权利要求中。
Claims (11)
1.下述通式的化合物或其前药、可药用盐在制备TNF-α抑制剂中的用途：
其中，R1代表氢、烷基、芳基、环烃基或杂环烃基；
R2代表
其中R’代表氢、烷基、芳基、杂芳基，烷氧基、卤基、氨基或羟基；R”代表氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基或卤基。
2.权利要求1的用途，其中所述化合物选自穿心莲内酯、14-去氧-11，12-去氢穿心莲内酯、新穿心莲内酯或14-去氧穿心莲内酯。
3.权利要求1或2的用途，其中当R’代表氢、烷基、芳基、杂芳基，烷氧基、卤基、氨基或羟基；R”代表氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基或卤基时，所述TNF-α抑制剂可用于治疗选自下组病症中的一种或多种：炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏症、早老性痴呆、抑郁症、艾滋病痴呆综合征、脓毒症、坏疽性脓皮病、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染或肥胖；其特征在于，当所述化合物为穿心莲内酯时，其用途不包括抗关节炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；当所述化合物为新穿心莲内酯时，其用途不包括抗菌；当所述化合物为14-去氧穿心莲内酯时，其用途不包括抗发热。
4.穿心莲内酯在制备TNF-α抑制剂中的用途，其特征在于，所述TNF-α抑制剂可用于治疗选自下组病症中的一种或多种：炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏症、早老性痴呆、抑郁症、艾滋病痴呆综合征、脓毒症、坏疽性脓皮病、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、中枢神经系统损伤或肥胖；且所述TNF-α抑制剂不用于下列用途中的一种或多种：抗关节炎、抗癌、抗菌、抗病毒或保肝。
5.下述通式的化合物或其前药、可药用盐在制备IL-1β抑制剂中的用途：
其中，R1代表氢、烷基、芳基、环烃基或杂环烃基；
R2代表
其中R’代表氢、烷基、芳基、芳基、杂芳基，烷氧基、卤基、氨基或羟基；
R”代表氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基或卤基。
6.权利要求5的用途，其中所述化合物选自穿心莲内酯、14-去氧-11，12-去氢穿心莲内酯、新穿心莲内酯或14-去氧穿心莲内酯。
7.权利要求5或6的用途，其中所述IL-1β抑制剂可用于治疗选自下组病症中的一种或多种：类风湿性关节炎、败血症、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性痴呆、骨性关节炎、细菌感染、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、葡萄膜炎、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、哮喘、抑郁症或硬皮病。其特征在于，当所述化合物为穿心莲内酯时，其用途不包括抗关节炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；当所述化合物为新穿心莲内酯时，其用途不包括抗菌；当所述化合物为14-去氧穿心莲内酯时，其用途不包括抗发热。
8.穿心莲内酯在制备IL-1β抑制剂中的用途，其特征在于，所述IL-1β抑制剂可用于治疗选自下组病症中的一种或多种：败血症、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性痴呆、骨性关节炎、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、葡萄膜炎、中枢神经系统损伤、哮喘、抑郁症或硬皮病；且所述IL-1β抑制剂不用于下列用途中的一种或多种：抗关节炎、抗癌、抗菌、抗病毒或保肝。
9.下述通式的化合物或其前药、可药用盐在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的用途，其中所述自身免疫性疾病选自下组病症中的一种或多种：类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱关节病、炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏症、早老性痴呆、抑郁症、艾滋病痴呆综合征、脓毒症、坏疽性脓皮病、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、细菌感染或肥胖；其特征在于，当所述化合物为穿心莲内酯时，其用途不包括抗关节炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；当所述化合物为新穿心莲内酯时，其用途不包括抗菌；当所述化合物为14-去氧穿心莲内酯时，其用途不包括抗发热：
其中，R1代表氢、烷基、芳基、环烃基或杂环烃基；
R2代表
其中R’代表氢、烷基、芳基、芳基、杂芳基，烷氧基、卤基、氨基或羟基；
R”代表氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基或卤基。
10.一种药物组合物，包括治疗有效量的选自下述通式的化合物或其前药、可药用盐中的一种或多种及可药用载体：
其中，R1代表氢、烷基、芳基、环烃基或杂环烃基；
R2代表
其中R’代表氢、烷基、芳基、杂芳基，烷氧基、卤基、氨基或羟基；R”代表氢、烷基、环烃基、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基或卤基。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述化合物选自穿心莲内酯、14-去氧-11，12-去氢穿心莲内酯、新穿心莲内酯或14-去氧穿心莲内酯。
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