TWI465235B - Anti-fatigue agent - Google Patents

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TWI465235B
TWI465235B TW097109103A TW97109103A TWI465235B TW I465235 B TWI465235 B TW I465235B TW 097109103 A TW097109103 A TW 097109103A TW 97109103 A TW97109103 A TW 97109103A TW I465235 B TWI465235 B TW I465235B
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Kayo Saito
Norifumi Tateishi
Akifumi Maeda
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Description

抗疲勞劑
本發明係關於以一般式(I)： (式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、及R6 係分別獨立表示氫原子、碳數1~3之烷基、或R1 與R2 、及/或R4 與R5 一同為伸甲基或伸乙基，接著，n、m、l係表示0或1)所表示之芝麻素等之二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物作為有效成份之抗疲勞劑、及具有抗疲勞作用之醫藥組成物(包含機能性食品)。
疲勞係一般以疲勞感、倦怠感為主要症狀，但伴隨著其他睡眠障礙或意欲降低等各種症狀之疾病。疲勞感或倦怠感係通知身體異常之重要警告訊號之一，即使健康時，進行激烈運動、長時間勞動時或處於過度的壓力狀況時等，變得自覺。如此生理學上的疲勞通常藉由身體休息而恢復正常狀態，不會長久持續。1985年總理府之有關健康 之國民意識調查中，約6成多的人自訴疲勞，但自訴疲勞的人之7成係回答由一夜的睡眠恢復疲勞。然而，因為現代人多處於長時間的勞動或過度壓力的狀況，並且難以取得充分的休息，所以經常難以自疲勞感或倦怠感恢復。依據1999年厚生省疲勞調查研究班實施的疫學調查，報告自覺疲勞的人之比率約6成，雖未改變，但其中6成的人經6個月以上感覺疲勞。亦即，此14年間苦於慢性疲勞的人增加，疲勞的質逐漸改變(非專利文獻1)。
另外，最近慢性疲勞症候群(Chronic Fatigue Syndrome；CFS)所形成之疾病為難病之一，成為話題。歐美雖約於20年前承認發病，但日本終於自1991年左右，厚生省之專門研究班開始進行實態調查之階段。此顯示造成日常生活障礙程度之長期的全身疲勞感、倦怠感、微熱、淋巴節腫脹、肌肉痛、關節痛、精神神經症狀等之基本症狀。另一方面，過勞死成為大的社會問題。過勞死係定義為因長時間過於緊湊的工作而突然死亡。認為過勞死的問題係醫學上、經濟上、社會上非常重要者。
因此，提出可減輕進行激烈運動、長時間勞動時或處於過度的壓力狀況時疲勞之物質，可加快自疲勞恢復成正常狀態之物等之所謂的抗疲勞物質。例如揭示某種胺基酸組成物(專利文獻1)、或左旋肉鹼及組胺酸相關二胜肽(專利文獻2)、山楂萃取物(專利文獻3)等具有體力增強作用。另外，作為因運動等之體力消耗或疲勞時等之營養補給為目的，顯示有效的含抗壞血酸之營養補給組成物(專 利文獻4)。
另外，已知上述之抗壞血酸亦有效地使用於治療慢性疲勞症候群之對症療法(非專利文獻2)，乙醯基左旋肉鹼亦顯示有效地治療慢性疲勞症候群(專利文獻5)。
另一方面，關於芝麻素及/或表芝麻素，依據本申請人，顯示具有自律神經調節作用(專利文獻6)。另外，顯示自酒精或菸中毒脫離時緩和中毒症狀之作用(專利文獻7)。然而，此等任一種文獻皆未揭示關於抗疲勞作用之任何表示。
[專利文獻1]特開平9-124473號公報
[專利文獻2]特開2001-046021號公報
[專利文獻3]特開平8-47381號公報
[專利文獻4]特開平6-327435號公報
[專利文獻5]特開平8-26987號公報
[專利文獻6]國際公開WO2004-105749號公報
[專利文獻7]美國專利第4427694號公報
[非專利文獻1]井上正康、倉恒弘彥、渡邊泰良編、「疲勞之科學」、講談社，222~228頁
[非專利文獻2]In Vivo(1996)Nov-Dec;10(6):585-96
本發明係提供對人類或動物等安全，因此可持續攝取，而且，有效地預防/及治療疲勞之組成物，尤其醫藥組 成物為目的。
本發明者等為解決上述課題，努力檢討的結果係發現芝麻所含成份之芝麻素(Sesamine)等之二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物，具有促進提升持久力、增強體力、減輕疲勞、恢復疲勞之活性，完成本發明。
亦即，本發明係有關如下。
1、具有以一般式(I)： (式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、及R6 係分別獨立表示氫原子、碳數1~3之烷基、或R1 與R2 、及/或R4 與R5 一同為伸甲基或伸乙基，接著，n、m、l係表示0或1)所表示之芝麻素等之二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物作為有效成份之抗疲勞劑。
2、上述1記載之抗疲勞劑，其中上述二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物為芝麻素。
3、上述1或2記載之含抗疲勞劑之醫藥組成物，其係 用以治療或預防疲勞所伴隨之疾病。
4、上述3記載之醫藥組成物，其中疲勞所伴隨之疾病係慢性疲勞症候群。
5、上述1記載之二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物之恢復或預防疲勞用之用途。
6、上述5記載之用途，其中上述二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物係芝麻素。
7、上述5、6記載之用途，其係用以治療或預防疲勞所伴隨之疾病。
8、上述7記載之用途，其中疲勞所伴隨之疾病係慢性疲勞症候群。
因為本發明之抗疲勞劑係具有優異的促進提升持久力、增強體力、減輕疲勞、恢復疲勞之作用，而且，即使投予人類或動物等係安全的，所以可持續攝取。因此，本發明之抗疲勞劑係作為含機能性食品之醫藥組成物，可廣泛地適用。
用以實施發明之最佳型態 (二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物)
作為本發明中使用之二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物，可舉例如芝麻素、芝麻醇、表芝麻素、表芝麻素醇、芝麻素酚、2－(3,4－伸甲基二氧苯基)－6－(3－甲氧基－4－羥苯基)－ 3,7－二氧雜二環[3.3.0]辛烷、2,6－雙－(3－甲氧基－4－羥苯基)－3,7－二氧雜二環[3.3.0]辛烷、2－(3,4－伸甲基二氧苯基)－6－(3－甲氧基－4－羥苯氧基)－3,7－二氧雜二環[3.3.0]辛烷、2－(3－甲氧基－4－羥苯基)－6－(3,4－二羥苯基)－3,7－二氧雜二環[3.3.0]辛烷、2,6－雙(3,4－二羥苯基)－3,7－二氧雜二環[3.3.0]辛烷、2－(3,4－伸甲基二氧苯基)－6－(3,4－二羥苯基)－3,7－二氧雜二環[3.3.0]辛烷等，可單獨使用此等立體異構物或消旋體，或混合使用，但其中可適合使用芝麻素。
另外，本說明書中，所謂芝麻素係表示芝麻素及/或表芝麻素。另外，特開2001－139579號公報記載之芝麻素之代謝體，只要顯示本發明之功效，為本發明之二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物，可使用於本發明。此等本發明使用之化合物及以該化合物作為主要成份之萃取物係可以已知方法，例如特許第3075358號記載之方法而得。
顯示本發明使用之化合物，因為係由傳統食品中所發現之化合物或其類似化合物，所以就安全性面上亦優異。另外，對於7週齡之ICR雄性小鼠，連續投予2.14 g/day/kg之芝麻素2週(經口投予)時，認為並無任何異常症狀，由此亦可顯示。
(抗疲勞作用及劑)
藉由攝取上述芝麻素等之二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物，可得到明顯的抗疲勞作用。在此，所謂疲勞係連續給予身體的或精神的負擔時所見之暫時性身體的及精神的表 現降低之現象，表現降低係指身體的或精神的作業能力的質或量的降低。另外，本發明之疲勞亦包含慢性疲勞症候群或過勞死者。
本發明中抗疲勞作用，亦即作為抗疲勞劑之效果係指減弱上述疲勞之作用或使自疲勞恢復之作用，具體上，提升運動或作用部位(包含腦)運作的持續時間，及抑制於相同運動量或作用量之疲勞物質增加(提升持久力、增強體力)，改善即使運動或作用部份未疲勞而腦或神經等為疲勞感應狀態，以及促進運動或作用部位之疲勞狀態恢復成通常狀態之效果。
另外，所謂本發明之抗疲勞劑目的之慢性疲勞症候群係指造成日常生活影響等之長期全身疲勞感、倦怠感、微熱、淋巴節腫脹、肌肉痛、關節痛、精神神經症狀等之基本症狀。本發明之抗疲勞劑係可治療此慢性疲勞症候群，亦即緩和慢性疲勞症候群之各症狀，使改變成正常狀態。進而，所謂本發明之抗疲勞劑目的之過勞死係指重度之過勞狀態，不僅不能維持身體的活力，亦不能充分感到疲勞，其結果係腦血管疾病或心臟疾病發病，達到永久性不能勞動或死亡之狀態。本發明之抗疲勞劑係可治療慢性疲勞症候群，因此為可預防過勞死者。
作為本發明之抗疲勞劑之效果係可由下述試驗確認。
第一係測定於浸水斷眠試驗中游泳時間。使用如浸水飼育般，不能得到充分的睡眠或休息姿勢，肉體上、精神 上亦不能休息之環境所飼育之小鼠，藉由使負擔重物之狀態下游泳，測定至鼻子沒入水中10秒以上之時間，確認該疲勞度者。因為此動物模式係肉體上及精神上疲勞之模式，所以藉由投予試驗物質，若延長游泳時間時，則可確認減輕身體的及/或精神的疲勞、於原本疲勞狀態，維持身體的活力(體力增強)、提升持久力等之具有對疲勞之抵抗性。
第二係測定於強制運動試驗中之自發運動量。使用投予試驗物質之小鼠，藉由跑步機(treadmill)進行強制運動後，測定動物夜晚期間之自發運動量者。因為此動物模式係運動疲勞(肉體疲勞)模式，所以若由投予試驗物質而自發運動量增加，確認具有對疲勞之抵抗性。
第三係測定血中疲勞物質量。亦即，藉由投予試驗物質，確認有無抑制賦予身體的或精神的負擔時血液中疲勞物質濃度增加之作用者。雖未鑑定關於疲勞的原因物質，但可舉例作為可能物質之一之酮體(乙醯乙酸、3－羥基丁酸及丙酮之總稱)。已知酮體係糖利用性降低時，由脂肪組織所動員之游離脂肪酸被β酸化之結果所產生之代謝產物。酮體產生亢進，超過於肝外組織利用酮體時，引起酮體於血液中堆積，形成酮血症(酮症)。因為乙醯乙酸或3－羥基丁酸係中等程度之強酸，所以超過生物體之緩衝能力而堆積酮體時，血液傾向酸性，亦造成酸中毒狀態，產生疲勞感。(山本隆宣，醫學的發展Vol.204 No.5：325－329,2003)。
使用芝麻素作為二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物時，確認上述之抗疲勞作用之試驗，亦即浸水斷眠試驗、強制運動試驗、測定疲勞物質量中任一項皆對疲勞具有抵抗性。此意謂著芝麻素當然可作為抗疲勞劑，亦可有效地預防或治療慢性疲勞症候群、預防過勞死。另外，因為芝麻素亦抑制血液中疲勞物質(酮體)的增加，所以亦可說有效地使用為酮症改善劑。揭示關於丙胺酸、天冬胺酸、麩胺醯胺減少生物體內血液中酮濃度之效果(Romano Nosadini,Biochem.J.,190,323－332,1980、Eugenio Cersosimo,Am.J.Physiol.,250,E248－E252,1986)，但此等胺基酸係單次投予時之減少酮體的效果係暫時性，因為效果持續時間短，為改善酮症，而有必須多次重複單次投予之問題。但本發明之含芝麻素等之二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物之酮症改善劑係以1天1次，連續攝取2天，可得到減低酮體濃度之作用(參考實施例4)者，就攝取容易度上亦可稱得上為優異之酮症改善劑。
本發明之抗疲勞劑係如上所述，藉由服用此而變得不易疲勞，並且對自疲勞恢復亦有效果。亦即，於運動等之肌肉運動時感到肉體疲勞時，於計算作業等之連續作業時感到精神疲勞時服用，當然可達成自疲勞恢復，但預先服用，亦可預防進行勞動、運動等之疲勞。另外，藉由於進行運動前或中途攝取，可期待提升持久力。另外，藉由日常攝取，亦可預防精神上疲勞或其所伴隨之疾病。
本發明之抗疲勞劑係可作為醫藥品或食品(機能性食 品、健康輔助食品、營養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品等之可經口投予者)。本發明之抗疲勞劑係可於包裝、容器或說明書上表示有效成份的種類、劑的用途、持久力提升及抗疲勞效果等之效能、及/或攝取方法而使用。
使用本發明之抗疲勞劑作為醫藥品使用時，可以單獨的二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物，或同時與藥理學上所容許之載體、稀釋劑或賦形劑等，以液劑、錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、乾式糖漿劑、丸劑等之形態經口投予、或注射劑等之非經口形態投予。投予量或投予形態係依對象、病況或該進行狀況、其他條件而適當選擇，例如選擇芝麻素作為二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物，以人類(成人)為對象，以得到抗疲勞作用為目的，進行經口投予時，一般以1天1~2次程度之頻率連續投予，使每日為1~200 mg，以5~100 mg程度為宜。本發明者等使用小鼠或大鼠之疲勞動物模式，進行檢討的結果，預先服用芝麻素，企圖減輕精神上及肉體上疲勞時，確認服用10~100 mg/kg，以10~80 mg/kg為宜，以12.5~80 mg/kg尤佳，以50~80 mg/kg程度更好，可得到抗疲勞作用。另外，對發生之肉體疲勞，為促進自疲勞恢復而服用芝麻素時，確認服用100 mg/kg以上，以150 mg/kg為宜，以180 mg/kg尤佳，可得到抗疲勞作用。
另一方面，非經口投予時，以1週3次程度之頻率，以2天1次程度之頻率為宜，使每日為0.1~20 mg，以0.5~ 10 mg程度為宜，亦可由靜脈注射投予。
使用本發明之抗疲勞劑作為食品使用時，有效成份之含量只要係可得到芝麻素之抗疲勞作用的量即可，並無特別的限制，由食品的形態(膠囊、錠劑、飲料等)適當選擇即可。雖依二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物之種類而異，但通常為0.001~5重量%，以0.01~5重量%為宜，以0.05~5重量%尤佳。另外，飲料形態時，以0.0005~0.05重量%為宜，以0.002~0.01重量%尤佳。
本發明之抗疲勞劑中只要不損及二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物之效果，亦即不因與二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物配合而發生不適合之相互作用，因應需要，亦可混合其他生理活性成份、礦物質、維生素、激素、營養成份、香料等之其他添加物。此等添加物中任一種皆可使用一般醫藥、食品所使用者。
本發明之抗疲勞劑係不僅對人類，亦對作業用家畜、獵犬、競賽馬、玩賞用動物、其他動物有效。
 [實施例]
由以下實施例，雖可更具體地說明本發明，但本發明並非侷限於此等者。
實施例1.浸水斷眠試驗
作為試驗試樣，使用(芝麻素/表芝麻素混合物，芝麻 素：表芝麻素＝1：1(重量比))。
作為判定對疲勞功效之試驗，實施將Tanaka等之方法(Neurosience,Let.352,159－162,2003)進行部份改變之方法。亦即，使用Balb/c系雄性小鼠(8週齡)作為試驗動物，將小鼠分成5組，各組由12隻所形成，使平均體重成均等。其中，4組作為浸水斷眠組，藉由取代地板舖物(紙片)，改放入水深7 mm之水溫23℃之自來水之飼育箱飼育，使小鼠浸水斷眠。於2天的浸水中，將作為試驗試樣之芝麻素，以1天1次，12.5、50、200 mg/5ml橄欖油/kg體重，強制經口投予2天(浸水飼育芝麻素投予組)。對照組係強制投予橄欖油(5 ml/kg)，1天1次(浸水飼育對照組)。剩餘1組作為一般飼育組，以舖有通常的地板舖物(紙片)之飼育箱飼育，強制投予橄欖油(通常飼育組)，1天1次。2天後，於小鼠尾巴掛上相當體重8%之重物，使於直徑18 cm，水深30 cm之水槽游泳，測定至沒入水中10秒以上之時間。
浸水飼育組小鼠雖比通常飼育組小鼠游泳時間縮短，但藉由對於芝麻素投予組小鼠，可抑制多少的游泳時間縮短，判定對疲勞之功效。結果如圖1所示。(圖中，＊ 係依student’t test，顯示危險率0.05%之有意差。)
如圖1之結果顯示，浸水飼育對照組之游泳時間與通常飼育對組相比較，有意義地縮短。另一方面，浸水飼育芝麻素投予組，明顯地抑制游泳時間縮短。以浸水飼育對照組之游泳時間為100%時，給予12.5 mg/kg芝麻素組之 游泳時間為150%，給予50 mg/kg芝麻素組之游泳時間為300%，給予200 mg/kg芝麻素組之游泳時間為133%，大幅抑制游泳時間縮短。尤其，給予12.5~50 mg/kg之芝麻素時(以給予50 mg/kg之芝麻素為宜時)，大幅抑制游泳時間縮短。由此顯示芝麻素係有意義地減輕因浸水斷眠負擔之疲勞(不易疲勞)，具有自疲勞恢復效果。
實施例2.強制運動試驗
作為試驗試樣係使用與實施例1相同的芝麻素。
於試驗環境下使Sprague Dawley系雄性小鼠(6週齡)馴化1週後，供應顯示順利發育之動物於試驗。試驗開始前天，將小鼠分成5組，各組由8隻形成。全部動物由試驗當天早上成絕食狀態，僅1組未施以運動負擔作為安靜組。對於其他4組動物，由跑步機強制步行裝置(MK－680，室町機械製)，給予3小時之運動負擔。運動負擔結束後，將作為試驗試樣之芝麻素，以20、60、180 mg/kg之用量溶解於橄欖油(5 ml/kg)者，使用插管(sonde)強制經口投予。負擔對照組係以5 ml/kg橄欖油之用量，使用插管(sonde)強制經口投予。之後，將動物移至自發運動測定裝置(Supermex，室町機械製)，測定夜晚期間之自發運動量。
給予強制運動負擔時，由自發運動量判定藉由投予芝麻素，小鼠可以自疲勞恢復多少。結果如圖2所示。由圖2之結果顯示，運動負擔對照組之自發運動量與無負擔對照 組相比較，大幅減少。此顯示此小鼠模式反映運動負擔疲勞狀態之模式。對於此模式動物，芝麻素投予組，給予180 mg/kg時，確認自發運動量增加。藉由投予芝麻素，顯示可促進自運動疲勞的恢復。
實施例3.強制運動試驗
作為試驗試樣係使用與實施例1相同的芝麻素。
於試驗環境下使Sprague Dawley系雄性小鼠(10週齡)馴化1週後，供應顯示順利發育之動物於試驗。將小鼠分成3組，各組由8隻形成後，調製於AIN93G中混合芝麻素，使最終濃度成為0、0.02、0.1%(w/w)之飼料，使自由攝取各飼料1週。之後，由跑步機強制步行裝置(MK－680，室町機械製)，給予3小時之運動負擔。運動負擔結束後，將動物移至自發運動測定裝置(Supermex，室町機械製)，測定夜晚期間之自發運動量。
本實驗中，預先攝取芝麻素時，由小鼠的自發運動量判定，可預防多少因強制運動負擔所引起小鼠的疲勞。結果如圖3所示。以未使攝取芝麻素之運動疲勞對照組之運動量為基準時，相對於0.02%芝麻素混餌攝取組幾乎完全未改變，0.1%芝麻素混餌攝取組，該運動量亢進。0.1%芝麻素之混餌投予若換算體重時，相當於80 mg/kg。由此顯示藉由預先持續攝取芝麻素，可預防肉體疲勞。另外，藉由預防運動前攝取芝麻素以預防肉體疲勞，認為以比實施例2低之用量有效。此乃顯示預先服用或疲勞後服用，有 效量有所差異。
實施例4.測定血液中疲勞物質
以酮體變動作為指標，檢討生物體之代謝物疲勞。為發現對標誌的影響，將實施例1進行若干改變，製作浸水斷眠負擔動物。亦即，使用Balb/c系雄性小鼠(8週齡)作為試驗動物，將小鼠分成3組，各組由7~10隻所形成，使平均體重成均等。其中，2組作為浸水斷眠組，藉由取代地板舖物(紙片)，改放入水深5mm之水溫23℃之自來水之飼育箱飼育，使小鼠浸水。於3天的浸水中，作為試驗試樣係溶解50mg/kg體重之芝麻素用量於5ml/kg體重之橄欖油，1天1次，強制經口投予3天(浸水飼育芝麻素投予組)。對照組係與芝麻素投予組相同頻率，強制投予橄欖油(5ml/kg)(浸水飼育對照組)。剩餘1組作為一般飼育組，以舖有通常的地板舖物(紙片)之飼育箱飼育，與芝麻素投予組相同頻率，強制投予橄欖油(5ml/kg)(一般飼育對照組)。
3天後，使用抽血自小鼠之血液，由酵素法，以生化學自動分析裝置(日立製作所股份有限公司7070型)測定血清中之酮體。
酮體之測定結果如圖4所示。圖中，*係依student’t test，顯示危險率為0.05%，另外，**係顯示為危險率0.01%之有意差。如圖4之結果顯示，浸水飼育對照組(橄欖油)之血清中之酮體濃度與一般飼育對照組(cont)相 比較，有意義地增加。另一方面，水浸飼育芝麻素投予組(芝麻素)係有意義地抑制酮體濃度增加。
由以上結果顯示芝麻素抑制因浸水飼育而產生的酮體，具有減輕疲勞及自疲勞恢復的效果、預防及治療酮症之功效。
[圖1]於強制負擔游泳試驗，顯示因投予芝麻素而縮短抑制游泳時間(減輕疲勞)圖。
[圖2]於強制運動試驗，以自發運動量顯示因投予芝麻素而小鼠之恢復疲勞程度圖。
[圖3]於強制運動試驗，以自發運動量顯示因投予芝麻素而小鼠之預防疲勞程度圖。
[圖4]於血液中疲勞物質之測定，顯示因投予芝麻素而抑制血清酮體濃度之上升圖。

Claims (4)

  1. 一種用途，其係作為用在製備疲勞之治療劑或預防劑之用途，其係下述一般式(1)所表示之二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物， (式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、及R6 係分別獨立表示氫原子、碳數1~3之烷基、或R1 與R2 、及/或R4 與R5 一同為伸甲基或伸乙基，接著，n、m、l係表示0或1)其特徵為前述二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物為芝麻素及/或表芝麻素。
  2. 一種用途，其係包含製備如申請專利範圍第1項之二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物之醫藥組成物之用途，其特徵為前述醫藥組成物為用在伴隨疲勞之疾病的治療劑或預防劑。
  3. 一種用途，其係包含製備如申請專利範圍第1項之二氧雜二環[3.3.0]辛烷衍生物之飲食品之用途，其特徵為前述飲食品為用在疲勞之治療劑或預防劑。
  4. 如申請專利範圍第2項之用途，其中疲勞所伴隨之 疾病係慢性疲勞症候群。
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